WO2020013086A1 - 精子の妊孕力増進剤 - Google Patents

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WO2020013086A1
WO2020013086A1 PCT/JP2019/026748 JP2019026748W WO2020013086A1 WO 2020013086 A1 WO2020013086 A1 WO 2020013086A1 JP 2019026748 W JP2019026748 W JP 2019026748W WO 2020013086 A1 WO2020013086 A1 WO 2020013086A1
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WO
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sperm
salt
pyrroloquinoline quinone
agent according
extract
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PCT/JP2019/026748
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English (en)
French (fr)
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昌之 島田
Original Assignee
国立大学法人広島大学
ロート製薬株式会社
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
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    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts

Definitions

  • the present invention relates to a sperm fertility enhancer.
  • male infertility which has a major cause on the male side, is said to account for about 50% of the total.
  • male infertility include oligospermia with a low sperm concentration in sperm, asthenozoospermia with poor sperm motility, and the like.
  • assisted reproductive medicine such as artificial insemination, in vitro fertilization, and microinsemination, using sperm collected from semen has been applied (for example, Patent Document 1).
  • such treatment is burdensome on the body and mind of the patient and is not economically easy.
  • Semen is composed of seminal plasma and sperm.
  • Seminal plasma is a mixture of secretions from the accessory gonads such as seminal vesicle gland and prostate.
  • Sperm do not move in the epididymis, but begin to move by being mixed with seminal plasma at the time of injection. Therefore, in order to enhance fertility, not only the motor ability that sperm can potentially have, but also the function of seminal plasma itself is important. The sperm swims while vibrating the head using flagella.
  • testosterone is a type of male hormone, and is produced by Leydig cells in the testis and secreted into the blood. Testosterone levels in the testes are higher than in the blood, and this high level is essential for spermatogenesis.
  • the main physiological actions of testosterone in adult men include spermatogenesis and promotion of anabolic actions in skeletal muscle and the like. (Patent Documents 2 and 3)
  • a decrease in testosterone secretion not only affects infertility in men, but also as symptoms of age-related male hypogonadism syndrome, such as cognitive decline, hot flashes, depression, sleep disorders, muscle weakness, glucose metabolism and lipids. It leads to deterioration of metabolism, increase in visceral fat, osteoporosis, etc., and also significantly lowers QOL in men. Testosterone replacement therapy is known as a way to cope with this.However, high-level clinical research has not yet been conducted, and its effectiveness and risks / benefits are being discussed. It has been demanded. (Non-Patent Documents 1, 2, and 3)
  • a decrease in fertility due to a decrease in sperm motility is a problem not only in humans but also in domestic animals such as cattle and pigs.
  • domestic animals such as cattle and pigs.
  • artificial insemination has been widespread, but many individuals whose sperm motility is significantly reduced when semen is stored for a long time are recognized. Therefore, development of a method for increasing fertility by increasing sperm motility is desired for non-human animals as well as humans.
  • An object of the present invention is to provide a fertility enhancer for sperm.
  • the present inventors have found that pyrroloquinoline quinone or a salt thereof increases sperm rectilinear motility and also enhances sperm fertility.
  • the present invention is based on this new finding.
  • the present invention provides, for example, the following inventions.
  • An agent for enhancing fertility of sperm comprising pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • An agent for suppressing a decrease in sperm rectilinear motility comprising pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • An agent for improving sperm rectilinear motility comprising pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • An agent for improving prostate function or preventing prostate disease comprising pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • [12] A method for increasing fertility of sperm by ingesting a composition containing pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • [13] A method for suppressing a decrease in sperm rectilinear motility by ingesting a composition containing pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • [14] A method for enhancing the straight-line motility of sperm by ingesting a composition containing pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • [15] A sperm preservation solution containing pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • [2-7] The agent according to [8] or [2-3], which improves or prevents aging male hypogonadism syndrome.
  • [2-8] The agent according to any one of [8] and [2-3] to [2-7], which improves spermatogenesis ability.
  • [2-12] The method according to [12], wherein the linear motility of the sperm is enhanced.
  • [2-13] Use of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof in the manufacture of a composition for enhancing fertility of sperm.
  • a sperm fertility enhancer can be provided.
  • 4 is a graph showing the straight-line motility of sperm when a pyrroloquinoline quinone was added to a Hiros wine medium in Test Example 1.
  • 4 is a graph showing the linear movement speed of sperm when a pyrroloquinoline quinone was added to a Hiros wine medium in Test Example 1.
  • 10 is a graph showing testosterone concentration in each male mouse in Test Example 7.
  • A) and (B) are photographs taken of PSR staining of seminal cyst gland cells of WT mice in Test Example 8.
  • C) and (D) are photographs of PES-stained seminal vesicle cells of control (KO) in Test Example 8.
  • (E) and (F) are photographs obtained by performing PSR staining on seminal vesicle gland cells of mice (KO) to which PQQ disodium salt was administered in Test Example 8.
  • (A), (C) and (E) are observations at a magnification of 40 times, and
  • (B), (D) and (F) are enlargements of a part of the observation image at a magnification of 40 times. is there.
  • the sperm fertility enhancer contains pyrroloquinoline quinone or a salt thereof (also referred to as “(A) component”).
  • “fertility of sperm” means fertility (fertility, fertility) of sperm.
  • Sperm fertility is affected by factors such as sperm concentration in sperm, sperm motility, functions of accessory gonads such as prostate and seminal vesicles, and spermatogenesis.
  • the fertility of spermatozoa is reduced due to a decrease in the function of the accessory gonads, a decrease in spermatogenesis, a decrease in testosterone concentration in testis and blood, and the like.
  • the pyrroloquinoline quinone or a salt thereof has an effect of suppressing a decrease in the sperm's straight-moving motility or increasing the sperm's straight-moving motility.
  • a sperm straight-moving motility decrease inhibitor or a sperm straight-moving motility improving agent containing pyrroloquinoline quinone or a salt thereof are provided.
  • spermatozoa having motility spermatozoa that perform rectilinear movement have high fertility, and in particular, spermatozoa having a higher linear movement speed have higher fertility.
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof has an effect of improving prostate function, seminal vesicle function, and accessory gonad function, an effect of improving or preventing age-related male hypogonadism syndrome, and an effect of preventing prostate disease. . Therefore, as one embodiment of the present invention, containing pyrroloquinoline quinone or a salt thereof, a prostate function improving agent or a prostate disease preventing agent, seminal vesicle gland function improving agent, accessory gonad function improving agent, or age-related male hypogonadism An ameliorating or preventing agent for the syndrome is provided.
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof has an effect of promoting testosterone production, an effect of improving spermatogenesis, and an effect of improving in vitro fertilization rate. Therefore, as one embodiment of the present invention, a testosterone production promoter, an agent for improving spermatogenesis, an agent for improving or preventing male infertility, or an agent for improving in vitro fertilization rate, which contains pyrroloquinoline quinone or a salt thereof, is provided. .
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof having these effects has an effect of enhancing fertility of sperm and an effect of improving or preventing male infertility. Therefore, as one embodiment of the present invention, there is provided an agent for enhancing fertility of sperm, or an agent for improving or preventing male infertility, comprising pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • the agent containing pyrroloquinoline quinone or a salt thereof according to each of the above embodiments is also collectively referred to as “the agent according to the present embodiment”.
  • Prostate function includes, for example, secretion of prostate fluid.
  • Examples of the “prostate disease” include, for example, neoplastic disease, inflammatory disease, pyuria, and dysuria.
  • Examples of neoplastic diseases include benign prostatic hyperplasia and prostate cancer.
  • Examples of inflammatory diseases include acute prostatitis, chronic prostatitis.
  • Prostate disease symptoms include, for example, dysuria, hematuria, pollakiuria, and blood semen. The agent according to the present embodiment can improve or prevent these symptoms by improving prostate function.
  • “Seminal vesicle function” includes, for example, seminal vesicle secretion.
  • examples of the “semen cyst gland disease” include seminal cystitis, seminal vesicle dysplasia, semen reflux, and semen leak.
  • Symptoms of seminal vesicle disease include, for example, dysuria, hematuria, pollakiuria, blood semen, and infertility. The agent according to this embodiment can improve or prevent these symptoms by improving seminal vesicle gland function.
  • Adrenal glands include, for example, prostate, seminal vesicles, epididymis, and urethral glands.
  • the accessory gonad function includes, for example, the secretion of seminal plasma.
  • Symptoms of "aged male hypogonadism syndrome” include, for example, decreased muscle strength and associated muscle pain, hot flashes, sweating, headache, dizziness, decreased feeling of well-being, anxiety, dizziness These include frustration, depression, insomnia, decreased concentration and memory associated with these symptoms, decreased libido (sexual arousal), and frequent urination.
  • the agent according to the present embodiment can improve or prevent these symptoms by promoting the production of testosterone, and is an alternative therapy for testosterone replacement therapy, which is expensive and whose safety and efficacy are not sufficiently secured. obtain. It is also known that blood flow improves when testosterone production is promoted.
  • Blood flow disorders include arteriosclerosis, atherosclerosis, varicose veins, embolism, myocardial infarction, cerebral infarction, headache, hypertension, dementia, depression, renal failure, glomerulonephritis, ischemic hepatitis, acute pancreatitis, ischemic bile duct Pyrrolo, which can cause or worsen disability, Berger's disease, Raynaud's disease, edema, joint pain, tinnitus, hearing loss (senile deafness, noise deafness), dizziness, Meniere's disease, hair loss, erectile dysfunction, difficulty urinating, etc. Quinolinequinone or a salt thereof has an effect of preventing or ameliorating symptoms caused by these blood flow disorders.
  • spermatogenesis ability refers to the ability to form healthy spermatozoa, and specifically includes, for example, testosterone producing ability, ability to increase sperm count in semen, ability to reduce sperm malformation rate.
  • Pyrroloquinoline quinone has the following formula: It is a known compound represented by
  • Examples of the salts of pyrroloquinoline quinone include alkali metal salts, alkaline earth metal salts and ammonium salts.
  • Examples of the alkali metal salt include a sodium salt, a potassium salt and a lithium salt.
  • Examples of the alkaline earth metal salt include a calcium salt and a magnesium salt.
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof an alkali metal salt of pyrroloquinoline quinone is preferable, a sodium salt of pyrroloquinoline quinone is more preferable, and a disodium pyrroloquinoline quinone salt is more preferable.
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof a commercially available product can be used. Further, as the pyrroloquinoline quinone or a salt thereof, for example, those containing pyrroloquinoline quinone or a salt thereof, such as natto, soybean, cocoa powder, cacao mass, cacao, parsley, and peppers may be used.
  • the content of the component (A) in the agent according to this embodiment is determined based on the total amount of the agent according to this embodiment, from the viewpoint of the stability of the formulation to be administered, based on the total amount of the agent according to this embodiment. Is preferably 0.01 to 30% by weight, more preferably 0.2 to 10% by weight, still more preferably 1 to 5% by weight, and 1.3 to 3% by weight. It is particularly preferred that the content is% by weight.
  • the content of the component (A) in the agent according to the present embodiment is based on the total amount of the agent according to the present embodiment, and the total content of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof is It is preferably 0.01 to 0.3% by weight, more preferably 0.02 to 0.2% by weight.
  • the daily intake of the component (A) may vary depending on the condition (body weight, age, sex, etc.) of the individual to be ingested, the form of preparation, and the like. From the viewpoint of ease of ingestion as a single dose, the effectiveness of physiological action based on the component (A), and the viewpoint of safety, preferably 7 to 100 mg, more preferably 10 to 40 mg, and still more preferably 20 to 40 mg. When used for non-human animals, it is preferably 1 to 30 mg / kg, more preferably 2 to 20 mg / kg.
  • the agent according to this embodiment may further contain a polyamine (also referred to as “component (B)”) and a crude drug (also referred to as “component (C)”).
  • component (B) a polyamine
  • component (C) a crude drug
  • Polyamine is an aliphatic hydrocarbon containing two or more primary amino groups in the molecule.
  • polyamines include, for example, putrescine, cadaverine, ethylenediamine, trimethylenediamine, hexamethylenediamine, spermidine, cardin, homospermidine, aminopropyl cadaverine, spermine, theremin, thermospermine, canabalmin, aminopentyl norspermidine, aminopropyl Homospermine, canabalmin, homospermine, cardopentamine, homocardopentamine, aminopropylcanabalmine, bis (aminopropyl) homospermine, bis (aminopropyl) norspermine, aminobutylcanabalmine, aminopropylhomospermine, Homopentamine, cardohexamine, homocardohexamine, sermohexamine, homosermohexamine.
  • the polyamine from the viewpoint of ease of use, spermidine, spermine and putres
  • a commercially available polyamine can also be used.
  • the polyamine one kind may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • an extract from a plant such as soybean (preferably soybean germ), wheat (preferably wheat germ) or rice (preferably rice germ), an extract from seafood (preferably milt), dried sake
  • a composition containing a polyamine such as yeast also referred to as a “polyamine composition”
  • the polyamine composition is an extract from a plant, water, an organic solvent such as ethanol, a mixed solvent thereof, or the like can be used as the extraction solvent.
  • an extract from a plant is preferable, and an extract from soybean (preferably, soybean germ) is more preferable.
  • polyamine compositions include, for example, “Soiporia” (manufactured by Combi Corporation), “Orizapolyamine-P” (manufactured by Oriza Yuka Co., Ltd.), “Orizapolyamine-LC” (manufactured by Oriza Yuka Corporation), “Phytopolyamine-S” (manufactured by Toyobo Co., Ltd.), “Phytopolyamine-SP” (manufactured by Toyobo Co., Ltd.), “Elion SP” (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) and the like can be mentioned.
  • the content of the component (B) in the agent according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type of the component (B), the type and content of other compounding components, the formulation, and the like.
  • the content of the component (B) is, for example, based on the total amount of the agent according to the present embodiment, from the viewpoint of the stability of the preparation and the effect of reducing the odor of the component (B). Is preferably 0.001 to 10% by weight, more preferably 0.01 to 0.1% by weight, and still more preferably 0.02 to 0.05% by weight. .
  • the content of the polyamine composition is not particularly limited, and the type of the polyamine composition, the type and content of other compounding components, and the preparation It is set appropriately according to the form and the like.
  • the content of the polyamine composition from the viewpoint of the stability of the preparation, the viewpoint of the effectiveness of the physiological action based on the component (B), the viewpoint of safety, and the viewpoint of reducing the influence of the odor of the component (B),
  • the total content of the polyamine composition is preferably 5 to 35% by weight, more preferably 10 to 30% by weight, and 14 to 23% by weight. % Is more preferable.
  • the content ratio of the component (B) to the component (A) is not particularly limited, and the types of the components (A) and (B), the types and contents of the other components, and the formulation It is set appropriately according to the above.
  • the content ratio of the component (B) to the component (A) is, for example, with respect to 1 part by weight of the total content of the component (A) contained in the agent according to the present embodiment, from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention.
  • the total content of the component (B) is preferably 0.001 to 0.1 part by weight, more preferably 0.01 to 0.03 part by weight, and 0.015 to 0.02 part by weight. More preferably, it is part by weight.
  • the content ratio of the polyamine composition to the component (A) is not particularly limited, and the type of the component (A) and the polyamine composition, and the like. Is appropriately set in accordance with the type and content of the compounding component, the formulation, and the like.
  • the content ratio of the polyamine composition to the component (A) is, for example, from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, based on 1 part by weight of the total content of the component (A) contained in the agent according to the present embodiment.
  • the total content of the polyamine composition is preferably 5 to 15 parts by weight, more preferably 7 to 10 parts by weight.
  • the weight ratio of spermine to spermidine is not particularly limited, and the types of the components (A) and (B) and other components may be used. It is set appropriately according to the type, content, formulation form, and the like.
  • the weight ratio of spermine to spermidine is, for example, preferably 0.01 to 10, more preferably 0.1 to 2, and more preferably 0.2 to 0 from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention. Is more preferably 0.5.
  • the daily intake of the component (B) may vary depending on the condition (body weight, age, sex, etc.) of the individual to be ingested, the form of the preparation, and the like.
  • the amount is preferably 0.001 to 20 mg, more preferably 0.01 to 2 mg, and still more preferably 0.1 to 2 mg.
  • the amount is from 1 to 0.7 mg, particularly preferably from 0.3 to 0.4 mg.
  • the daily intake of the polyamine composition depends on the condition of the ingesting individual (body weight, age, sex, etc.), formulation, and the like. Although it may vary depending on the type, it is preferably 50 to 400 mg, more preferably 100 to 300 mg, still more preferably 200 to 250 mg, and particularly preferably 201 to 220 mg.
  • Crude drugs are those that have been subjected to simple processing, such as drying all or a part of natural products such as plants, animals, and minerals, for the purpose of making them medicinal.
  • the crude drug may be in the form of, for example, a crude drug itself (a crude drug); a crude drug powder obtained by drying and powdering the crude drug; a crude drug or a crude drug powder in an organic solvent such as water or ethanol; And a crude drug extract extracted with a mixed solvent.
  • a crude drug extract is preferable from the viewpoint of more remarkably exerting the effects of the present invention.
  • the crude drug extract may be an extract as it is (tincture, liquid extract, etc.), a diluted or concentrated extract (soft extract, etc.), or powdered after drying the extract. Alternatively, it may be a paste (such as a dry extract).
  • the crude drug extract include, for example, ginger extract, maca extract, licorice extract, oak extract, chimpanzee extract, peonies extract, panax ginseng extract, turmeric extract, Chinese citrus extract, cinnamon extract, elephantwood extract, hawthorn extract, dioe extract, touki extract , Saw palmetto extract, Ginkgo biloba extract, Psycho extract, Ginger extract, Sanyak extract, Tissou extract, Sandalwood extract, Soujutsu extract, Reishi extract, Lokujo extract, Tongkat ant extract, French pine bark extract, European oak extract, Geosgenin Contained yam extract, kanka extract, garlic extract, eleuthero extract, mukuna extract, gardenia extract, shilajit extract, cordyceps mycelia powder, black ginger extract, black hu Extract.
  • ginger extract maca extract
  • licorice extract oak extract
  • chimpanzee extract peonies extract
  • panax ginseng extract turmeric extract
  • Chinese citrus extract cinnamon
  • maca extract, panax ginseng extract, saw palmetto extract, ginger extract, tongkat ant extract, French pine bark extract, European oak extract are preferable, and maca extract, panax ginseng extract Is more preferred.
  • Crude drugs may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the component (C) in the agent according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type of the component (C), the type and content of other compounding components, the dosage form, and the like.
  • the content of the component (C) from the viewpoint of more remarkably exhibiting the effects of the present invention, for example, the total content of the component (C) is 0.1 to 100% based on the total amount of the agent according to the present embodiment. It is preferably 70% by weight, more preferably 1 to 10% by weight, even more preferably 2 to 4% by weight.
  • the content ratio of the component (C) to the component (A) is not particularly limited, and the types of the components (A) and (C), the types and contents of the other components, and the formulation form It is set appropriately according to the above.
  • the content ratio of the component (C) to the component (A) is, for example, with respect to 1 part by weight of the total content of the component (A) contained in the agent according to the present embodiment, from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention.
  • the total content of the component (C) is preferably 0.1 to 3 parts by weight, more preferably 0.5 to 2.5 parts by weight, and more preferably 1 to 1.5 parts by weight. Is more preferred.
  • the content ratio of the component (C) to the component (B) is not particularly limited, and the types of the components (B) and (C), the types and the contents of other components, and the formulation form It is set appropriately according to the above.
  • the content ratio of the component (C) to the component (B) is, for example, based on 1 part by weight of the total content of the component (B) contained in the agent according to the present embodiment from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention.
  • the total content of component (C) is preferably from 50 to 250 parts by weight, more preferably from 80 to 200 parts by weight, even more preferably from 100 to 170 parts by weight.
  • the agent according to the present embodiment can contain a pharmacologically active ingredient or a physiologically active ingredient other than the components (A), (B) and (C) as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • pharmacologically active ingredients or physiologically active ingredients include, for example, ubiquinone (coenzyme Q10), vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, vitamin D, vitamin A, vitamin E, niacin, calcium pantothenate, taurine, Carnosine, anserine, varenin, citrulline, ⁇ -aminobutyric acid, valine, leucine, isoleucine, glycine, arginine, ornithine, glutamic acid, glutamine, creatine, carnitine, luteolin, quercetin, genistin, cyanidin, resveratrol, diosgenin, isoflavone aglycone, lipo Acid, zinc, iron, calcium, selenium, as
  • ubiquinone coenzyme Q10
  • vitamin B12 vitamin C
  • vitamin E astaxanthin
  • astaxanthin zinc
  • carnitine ubiquinone (coenzyme Q10)
  • Astaxanthin and zinc are more preferred.
  • the pharmacologically active ingredient or the physiologically active ingredient one kind may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • the agent according to the present embodiment may include various additives in addition to the above components as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • additives include, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, sugars, sugar alcohols / polyhydric alcohols, and high sweetness.
  • Excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, gelatin, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and the like.
  • Disintegrators include dried starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose and the like.
  • Lubricants include talc, stearates, borax, polyethylene glycol and the like.
  • Flavoring agents include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • the saccharide include sugars such as sucrose, isomerized sugar, glucose, fructose, palatinose, trehalose, lactose, and xylose.
  • sugar alcohols / polyhydric alcohols include sorbitol, xylitol, erythritol, lactitol, palatinit, reduced starch syrup, reduced maltose syrup, glycerin, propylene glycol and the like.
  • the high-intensity sweetener include aspartame, stevia, acesulfame potassium, sucralose and the like.
  • fats and oils examples include safflower oil (safflower oil), grape seed oil, sunflower oil (sunflower oil), olive oil, corn oil, sesame oil, soybean oil, rapeseed oil, perilla oil, and the like.
  • emulsifier examples include sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, lecithin and the like.
  • thickener examples include carrageenan, xanthan gum, guar gum, pectin, locust bean gum and the like.
  • As the acidulant, citric acid, lactic acid, malic acid and the like can be mentioned.
  • Juices include lemon juice, orange juice, berry juice and the like.
  • One type of additive may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the additive preferably contains an oil or fat from the viewpoint of the stability of the components (A) and (B) at the time of formulation.
  • the dosage form of the agent according to the present embodiment is not particularly limited, and examples thereof include tablets (including orally disintegrating tablets, chewable tablets, and troche tablets), granules, powders, soft capsules, hard capsules, troches, and jellies.
  • Oral preparations such as preparations or liquids (including suspensions, emulsions, syrups and the like); external preparations such as ointments, suppositories, patches, sprays and the like; injections and the like.
  • oral preparations such as preparations or liquids (including suspensions, emulsions, syrups and the like); external preparations such as ointments, suppositories, patches, sprays and the like; injections and the like.
  • internal preparations are preferable, and tablets, granules, soft capsules, and hard capsules are more preferable.
  • the agent according to the present embodiment can be used, for example, as a component of pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, and foods and beverages (drinks, foods). Further, the agent according to this embodiment includes, for example, pharmaceutical preparations, quasi-drug preparations, foods for specified health use, nutritional functional foods, foods for the aged, special use foods, functionally labeled foods, health supplements (supplements), It can also be used as a food preparation (eg confectionery tablets), obviously food. Furthermore, the agent according to the present embodiment can be used, for example, as a veterinary drug, a feed additive, a frozen semen diluent, or an artificial insemination diluent.
  • the food may be a general food in which pyrroloquinoline quinone or a salt thereof and, if necessary, other components are blended.
  • Preferred examples of such foods include cookies, biscuits, snacks, jelly, gummy, chocolate, gum, candy, cheese, and the like that can be stored for a long period of time.
  • Liquid foods such as nutritional drinks, juices, tea drinks, coffee drinks and milk drinks may also be used.
  • the agent according to the present embodiment is a target requiring an action of enhancing fertility of sperm (for example, human; cow, pig, horse, sheep, goat, dog, rabbit, mouse, rat, guinea pig, gerbil, hamster And non-human animals such as ferrets).
  • the target is preferably a human from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention.
  • non-human animals, cattle, pig, and horse are preferable, and pig is more preferable.
  • Pyrroloquinoline quinone or a salt thereof has an effect of suppressing a decrease in sperm motility and an effect of increasing sperm motility.
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof has an effect of suppressing a decrease in sperm's straight-moving motility or increasing sperm's straight-moving motility, thereby enhancing fertility of sperm.
  • a method for suppressing a decrease in the sperm's straight-moving motility and a method for suppressing a decrease in the sperm's straight-moving motility, which takes 3) a composition containing pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • the spermatozoa may be human spermatozoa or non-human animal spermatozoa such as cows, pigs, horses, sheep, goats, dogs, rabbits, mice, rats, guinea pigs, gerbils, hamsters and ferrets.
  • Spermatozoa are preferably human spermatozoa from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention. From the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention, among spermatozoa of non-human animals, bovine sperm, pig sperm, and horse sperm are preferable, and pig sperm is more preferable.
  • the type of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof in the composition, the content and the daily intake, etc., the types of other components, the content and the daily intake, etc. see [1. Sperm fertility enhancer].
  • a sperm preservation solution containing pyrroloquinoline quinone or a salt thereof is provided.
  • the type of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof in the sperm preservation solution according to the present embodiment is [1. Sperm fertility enhancer].
  • the content of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof in the sperm preservation solution according to the present embodiment is 0.000000000033 to 0.00033% by weight based on the total amount of the sperm preservation solution. , Preferably 0.000000033 to 0.000033% by weight, and more preferably 0.0000033% by weight.
  • the sperm stock solution according to the present embodiment may further contain at least one selected from the group consisting of lactose, galactose, sucrose, glycine, and lactic acid. Thereby, the effect of the present invention is more remarkably exhibited.
  • the sperm preservation solution according to the present embodiment can contain a pharmacologically active ingredient or a physiologically active ingredient other than the above components as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • pharmacologically active ingredients or physiologically active ingredients include, for example, antibiotics such as amikacin, gentamicin, kanamycin, streptomycin, polymyxin B, penicillin; and various amino acids.
  • antibiotics such as amikacin, gentamicin, kanamycin, streptomycin, polymyxin B, penicillin
  • the pharmacologically active ingredient or the physiologically active ingredient one kind may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • the sperm preservation solution according to the present embodiment can contain various additives in addition to the above components as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • additives include, for example, glucose; buffers such as citric acid, carbonic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, acetic acid, phosphoric acid or salts thereof, and tris (hydroxymethyl) aminomethane; ethylenediamine Chelating agents such as tetraacetic acid (EDTA) and glycol ether diamine tetraacetic acid (EGTA); cryoprotective substances such as glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, and dimethyl sulfoxide; and water.
  • EDTA tetraacetic acid
  • EGTA glycol ether diamine tetraacetic acid
  • cryoprotective substances such as glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, and dimethyl sulfoxide; and water.
  • One type of additive may be used alone, or
  • the sperm preservation solution according to the present embodiment can be prepared by mixing pyrroloquinoline quinone or a salt thereof with other components.
  • the sperm preservation solution according to the present embodiment can also be prepared using a known preservation solution. For example, it can be adjusted by adding pyrroloquinoline quinone or a salt thereof to a known storage solution.
  • the known storage solution is not particularly limited as long as it is a liquid commonly used in this field.
  • a modena solution components: glucose, sodium citrate, sodium hydrogen carbonate, citric acid, EDTA-2Na, tris (hydroxy Methyl) aminomethane, penicillin and water.
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof and, if necessary, other components may be added to the Modena solution at a predetermined ratio and mixed.
  • the sperm preservation solution according to the present embodiment is a human sperm, or a non-human animal (preferably bovine, preferably bovine, pig, horse, sheep, goat, dog, rabbit, mouse, rat, guinea pig, gerbil, hamster, ferret, etc.) It can be used as a preservative for sperm of pigs and horses.
  • the sperm preservation solution according to the present embodiment can be used, for example, as a diluent for frozen semen or a diluent for artificial insemination.
  • mice to which PQQ disodium salt was administered increased in vitro fertilization rate as compared to control sperm to which PQQ disodium salt was not administered. That is, it was confirmed that the administration of PQQ disodium salt enhanced the fertility of sperm.
  • the normal or malformed sperm is determined according to the Nissan Women's Journal (Vol. 61, No. 6, FIG. E-4-2-1 of N-189), in which part of the sperm head is missing. Malformed spermatozoa having abnormal sperm appearance, such as a sperm head having a circular morphology, a bent sperm tail, or a missing sperm tail, were determined. 200 spermatozoa were observed for each individual, and the percentage of malformed sperm in the 200 spermatozoa was calculated as the sperm malformation rate (%). Table 3 shows the results.
  • the sperm collected from the epididymis of a 6-month-old wild-type mouse (WT mouse) was cultured using the mixture, and the linear movement velocity ( ⁇ m / sec) of the sperm after 2 hours was analyzed.
  • the analysis was performed using an apparatus (CASA).
  • CASA an apparatus
  • By analyzing the sperm rectilinear motility at this time it is possible to examine the effects on the prostate function, seminal vesicle function and accessory gonad function. Table 4 shows the results.
  • the sperm cultivated in the seminal plasma of the mice to which PQQ disodium salt was administered was compared with the control sperm cultivated in the seminal plasma of the mouse to which PQQ disodium salt was not administered. Speed improved. Therefore, it was confirmed that the administration of PQQ disodium salt improved the secretion of prostatic fluid, seminal vesicle fluid and seminal plasma, ie, improved prostate function, seminal vesicle function and accessory gonad function.
  • the seminal vesicle gland of the mouse to which PQQ disodium salt was administered increased in weight compared to the seminal vesicle gland of the control to which PQQ disodium salt was not administered. That is, it was confirmed that the administration of PQQ disodium salt improved seminal vesicle gland function.
  • the testosterone concentration of the mice to which PQQ disodium salt was administered was significantly improved as compared to the testosterone concentration of the control to which PQQ disodium salt was not administered, and was comparable to that of normal mice.
  • the testosterone concentration was improved. That is, it was confirmed that administration of PQQ disodium salt promoted testosterone production and improved spermatogenesis ability.
  • Reduced testosterone has been shown to prevent or ameliorate menopause, age-related male hypogonadism (LOH syndrome), and dysfunction of the accessory gonads, including the prostate. was done.
  • FIG. 4 shows the results.
  • (A) and (B) are PSR-stained photographs of WT mouse seminal vesicle cells
  • (C) and (D) are PSR-stained control (KO) seminal vesicle cells.
  • (E) and (F) are photographs of PSM-stained gland cells of mice (KO) to which PQQ disodium salt was administered, which were taken by PSR staining.
  • (A), (C), and (E) are observations at a magnification of 40 times
  • (B), (D), and (F) are magnifications of a part of the observation image at a magnification of 40 times. is there.
  • Example of sperm preservation solution formulation The components shown in Table 7 are mixed according to a conventional method to produce a sperm preservation solution of Formulation Example 1. The unit of each component in Table 7 is mg (milligram).

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Abstract

本発明は、ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精子の妊孕力増進剤に関する。

Description

精子の妊孕力増進剤
　本発明は、精子の妊孕力増進剤に関する。
　不妊症のうち、男性側に主たる原因がある男性不妊症は、全体の約５０％を占めると言われている。男性不妊症としては、例えば、精液中の精子濃度が低い乏精子症、精子の運動能力が乏しい精子無力症等が挙げられる。男性不妊症に対しては、例えば、精液から回収した精子を使用する、人工授精法、体外受精法及び顕微授精法等の生殖補助医療が適用されている（例えば、特許文献１）。しかし、このような治療は患者の心身的負担が大きく、経済的にも容易なものではない。
　精液は、精漿と精子とで構成される。精漿は、精嚢腺、前立腺等副生殖腺からの分泌液の混合物である。精子は、精巣上体中では運動しておらず射出時に精漿と混合されることで運動を開始する。そのため、妊孕力を高めるには、精子が潜在的に持ちうる運動能のみならず、精漿自身の機能も重要となる。なお、精子は、鞭毛を利用して頭部を振動させながら遊泳する。
　ところで、テストステロンは男性ホルモンの一種であり、精巣中のライディッヒ細胞で産生されて血中に分泌される。精巣内のテストステロン濃度は血中よりも高く、この高濃度が精子形成には必須である。成人男性におけるテストステロンの主な生理作用としては、精子形成および骨格筋などにおけるタンパク同化作用の促進などがある。（特許文献２、３）
　男性においては、加齢とともにテストステロンの分泌量が減少することが知られており、テストステロンが顕著に低下している４５歳以上の男性は全体の４０％に達すると報告されている。このテストステロンの減少は精巣のライディッヒ細胞の不全に端を発していると言われ、男性の性機能においては、性欲減少、精子形成能低下、男性更年期障害、加齢男性性腺機能低下症候群（ＬＯＨ症候群）、前立腺肥大及び肥満のリスクを増大させることが知られている。これらの症状は、性機能障害の一つである勃起障害（ＥＤ）とも相関する。すなわち、加齢によるテストステロン分泌量の低下は、精子運動性とは無関係に、結果的に妊孕力を低下させることになる。このように、テストステロン分泌量の減少は男性の不妊に影響を及ぼすだけでなく、加齢男性性腺機能低下症候群の症状として、認知力低下、ほてり、抑うつ、睡眠障害、筋力低下、糖代謝・脂質代謝の悪化、内臓脂肪の増加、骨粗鬆症等をもたらし、男性のＱＯＬをも著しく低下させる。この対処方法としてテストステロン補充療法が知られているが、まだ高いレベルの臨床研究がなされておらず、その有効性、リスク・ベネフィットについて議論がなされている段階であり、安全かつ有効な解決手段が求められている。（非特許文献１、２、３）
　精子の運動性の低下による妊孕力の低下は、ヒトのみならず、ウシやブタ等の家畜においても問題となっている。例えば、養豚業においては人工授精の普及が図られているが、長期間精液を保存した場合に精子の運動性が著しく低下する個体が多く認められている。そのため、ヒトに加えて非ヒト動物に対しても、精子の運動性を高めることで、妊孕力を高める方法の開発が望まれている。
特開２０１２－２２８５１８号公報 特開２００５－３０６７５４号公報 特開２００６－００６３１１号公報
日本泌尿器科学会雑誌、２００４年、第９５巻、p．７５１ 綜合臨牀、２０１１年、第６０巻、p．４５３ 治療、２０１７年、第９９巻、p．１１３２
　本発明は、精子の妊孕力増進剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、ピロロキノリンキノン又はその塩が精子の直進運動性を高めるとともに、精子の妊孕力を高めることを見出した。本発明はこの新規な知見に基づくものである。
　本発明は、例えば、以下の各発明を提供する。
［１］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精子の妊孕力増進剤。
［２］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精子の直進運動性低下抑制剤。
［３］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精子の直進運動性向上剤。
［４］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、副生殖腺機能改善剤。
［５］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、前立腺機能改善剤又は前立腺疾患予防剤。
［６］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精嚢腺機能改善剤。
［７］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、加齢男性性腺機能低下症候群に対する改善剤又は予防剤。
［８］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、テストステロン産生促進剤。
［９］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精子形成能改善剤。
［１０］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、男性不妊の改善剤又は予防剤。
［１１］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、体外受精率改善剤。
［１２］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する組成物を摂取することで、精子の妊孕力を高める方法。
［１３］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する組成物を摂取することで、精子の直進運動性低下を抑制する方法。
［１４］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する組成物を摂取することで、精子の直進運動性を高める方法。
［１５］
　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精子保存液。
［１６］
　精子の妊孕力を増進させることを特徴とする、［１５］に記載の精子保存液。
［２－１］
　精子の直進運動性低下を抑制する、［１］に記載の剤。
［２－２］
　精子の直進運動性を向上させる、［１］に記載の剤。
［２－３］
　テストステロンの産生を促進させる、［１］に記載の剤。
［２－４］
　副生殖腺機能を改善する、［１］、［８］及び［２－３］のいずれかに記載の剤。
［２－５］
　前立腺機能を改善又は前立腺疾患を予防する、［８］、［２－３］及び［２－４］のいずれかに記載の剤。
［２－６］
　精嚢腺機能を改善する、［８］、［２－３］及び［２－４］のいずれかに記載の剤。
［２－７］
　加齢男性性腺機能低下症候群を改善又は予防する、［８］又は［２－３］に記載の剤。
［２－８］
　精子形成能を改善する、［８］及び［２－３］～［２－７］のいずれかに記載の剤。
［２－９］
　男性不妊を改善又は予防する、［１］に記載の剤。
［２－１０］
　体外受精率を改善する、［１］に記載の剤。
［２－１１］
　精子の直進運動性低下を抑制することを特徴とする、［１２］に記載の方法。
［２－１２］
　精子の直進運動性を高めることを特徴とする、［１２］に記載の方法。
［２－１３］
　精子の妊孕力を高める組成物の製造における、ピロロキノリンキノン又はその塩の使用。
　本発明によれば、精子の妊孕力増進剤を提供することができる。
試験例１において、ヒロスワイン培地にピロロキノリンキノンを添加したときの精子の直進運動性を示すグラフである。 試験例１において、ヒロスワイン培地にピロロキノリンキノンを添加したときの精子の直線運動速度を示すグラフである。 試験例７において、各雄マウスにおけるテストステロン濃度を示すグラフである。 （Ａ）及び（Ｂ）は、試験例８において、ＷＴマウスの精嚢腺細胞についてＰＳＲ染色したものを撮影した写真である。（Ｃ）及び（Ｄ）は、試験例８において、コントロール（ＫＯ）の精嚢腺細胞についてＰＳＲ染色したものを撮影した写真である。（Ｅ）及び（Ｆ）は、試験例８において、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与したマウス（ＫＯ）の精嚢腺細胞についてＰＳＲ染色したものを撮影した写真である。なお、（Ａ）、（Ｃ）及び（Ｅ）は４０倍の倍率で観察したものであり、（Ｂ）、（Ｄ）及び（Ｆ）は４０倍の観察像の一部を拡大したものである。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
〔１．精子の妊孕力増進剤〕
　本実施形態に係る精子の妊孕力増進剤は、ピロロキノリンキノン又はその塩（「（Ａ）成分」ともいう。）を含有する。
　本明細書において「精子の妊孕力」とは、精子の生殖能力（受精能、受胎能）を意味する。精子の妊孕力は、精液中の精子濃度、精子の運動能力、前立腺や精嚢腺などの副生殖腺の機能、精子形成能等の要因に影響され、精子濃度の低下、精子の運動能力欠乏、副生殖腺の機能低下、精子形成能の低下、精巣中及び血中のテストステロン濃度低下等により、精子の妊孕力が低下する。ここで、ピロロキノリンキノン又はその塩は、精子の直進運動性低下を抑制し、又は精子の直進運動性を高める効果を奏する。よって、本発明の一実施形態として、ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精子の直進運動性低下抑制剤、又は精子の直進運動性向上剤が提供される。なお、運動性を有する精子の中でも、直進運動をする精子は受精能が高く、中でも直線運動速度が高い精子ほど受精能がより高くなる。
　また、ピロロキノリンキノン又はその塩は、前立腺機能、精嚢腺機能、及び副生殖腺機能を改善する効果、加齢男性性腺機能低下症候群を改善又は予防する効果、並びに前立腺疾患を予防する効果を奏する。よって、本発明の一実施形態として、ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、前立腺機能改善剤又は前立腺疾患予防剤、精嚢腺機能改善剤、副生殖腺機能改善剤、或いは加齢男性性腺機能低下症候群に対する改善剤又は予防剤が提供される。
　さらに、ピロロキノリンキノン又はその塩は、テストステロンの産生を促進する効果、精子形成能を改善する効果、及び体外受精率を改善する効果を奏する。よって、本発明の一実施形態として、ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、テストステロン産生促進剤、精子形成能改善剤、男性不妊の改善剤又は予防剤、或いは体外受精率改善剤が提供される。
　したがって、これらの効果を併せ持つピロロキノリンキノン又はその塩は、精子の妊孕力を増進する効果、及び男性不妊を改善又は予防する効果を奏する。よって、本発明の一実施形態として、ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精子の妊孕力増進剤、或いは男性不妊の改善剤又は予防剤が提供される。なお、上記各実施形態に係る、ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する剤をまとめて「本実施形態に係る剤」ともいう。
　「前立腺機能」としては、例えば、前立腺液の分泌が挙げられる。また、「前立腺疾患」としては、例えば、腫瘍性疾患、炎症性疾患、膿尿、排尿障害が挙げられる。腫瘍性疾患の例としては、前立腺肥大症、前立腺癌が挙げられる。炎症性疾患の例としては、急性前立腺炎、慢性前立腺炎が挙げられる。前立腺疾患の症状としては、例えば、排尿障害、血尿、頻尿、血精液が挙げられる。本実施形態に係る剤は前立腺機能を改善することで、これらの症状を改善又は予防することができる。
　「精嚢腺機能」としては、例えば、精嚢腺液の分泌が挙げられる。また、「精嚢腺疾患」としては、例えば、精嚢腺炎、精嚢腺異常拡張症、精液逆流症、精液漏が挙げられる。精嚢腺疾患の症状としては、例えば、排尿障害、血尿、頻尿、血精液、不妊が挙げられる。本実施形態に係る剤は精嚢腺機能を改善することで、これらの症状を改善又は予防することができる。
　「副生殖腺」としては、例えば、前立腺、精嚢腺、精巣上体、尿道球腺が挙げられる。副生殖腺機能としては、例えば、精漿の分泌が挙げられる。
　「加齢男性性腺機能低下症候群」にみられる症状としては、例えば、筋力の低下やそれに伴う筋肉痛、ほてり（ホットフラッシュ）、発汗、頭痛、めまい、健康感の減少を感じる、不安感、ささいなことでイライラする、抑うつ、不眠、これらの症状に伴う集中力の低下や記憶力の低下、性欲（性的興奮）の減退、頻尿が挙げられる。本実施形態に係る剤はテストステロンの産生を促進することで、これらの症状を改善又は予防することができ、高価で安全性及び有効性が十分に担保されていないテストステロン補充療法の代替療法になり得る。また、テストステロンの産生が促進されると血流が改善することが知られている。血流障害は、動脈硬化、アテローム硬化症、静脈瘤、塞栓症、心筋梗塞、脳梗塞、頭痛、高血圧、認知症、抑うつ、腎不全、糸球体腎炎、虚血性肝炎、急性膵炎、虚血性胆管障害、バージャー病、レイノー病、浮腫、関節痛、耳鳴り、難聴（老人性難聴、騒音性難聴）、めまい、メニエール病、脱毛、勃起不全、排尿困難等の原因や悪化要因となることから、ピロロキノリンキノン又はその塩は、これら血流障害に由来する症状を予防又は改善する効果を有する。
　本明細書において「精子形成能」とは、健常な精子を形成する能力を意味し、具体的には、例えば、テストステロン産生能、精液中の精子数向上能、精子の奇形率低下能が挙げられる。
　ピロロキノリンキノンは、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される公知の化合物である。
　ピロロキノリンキノンの塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩及びリチウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
　ピロロキノリンキノン又はその塩としては、ピロロキノリンキノンのアルカリ金属塩が好ましく、ピロロキノリンキノンのナトリウム塩がより好ましく、ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩が更に好ましい。
　ピロロキノリンキノン又はその塩は、市販されているものを使用することもできる。また、ピロロキノリンキノン又はその塩として、例えば、納豆、大豆、ココアパウダー、カカオマス、カカオ、パセリ、ピーマンなど、ピロロキノリンキノン又はその塩を含有するものを使用してもよい。
　ヒトに使用する場合、本実施形態に係る剤における（Ａ）成分の含有量は、投与する製剤の安定性の観点から、本実施形態に係る剤の総量を基準として、ピロロキノリンキノン又はその塩の総含有量が、０．０１～３０重量％であることが好ましく、０．２～１０重量％であることがより好ましく、１～５重量％であることが更に好ましく、１．３～３重量％であることが特に好ましい。また、非ヒト動物に使用する場合、本実施形態に係る剤における（Ａ）成分の含有量は、本実施形態に係る剤の総量を基準として、ピロロキノリンキノン又はその塩の総含有量が、０．０１～０．３重量％であることが好ましく、０．０２～０．２重量％であることがより好ましい。
　本実施形態に係る剤において、（Ａ）成分の一日あたりの摂取量は摂取する個体の状態（体重、年齢、性別等）、製剤形態等に応じて異なりうるが、ヒトに使用する場合、１回量としての摂取しやすさの観点、（Ａ）成分に基づく生理作用の有効性の観点、安全性の観点から、好ましくは７～１００ｍｇ、より好ましくは１０～４０ｍｇ、更に好ましくは２０～２５ｍｇであり、非ヒト動物に使用する場合、好ましくは１～３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは２～２０ｍｇ／ｋｇである。
　本実施形態に係る剤は、ポリアミン（「（Ｂ）成分」ともいう。）、及び生薬（「（Ｃ）成分」ともいう。）を更に含有してもよい。これにより、本発明による効果がより顕著に奏される。
　ポリアミンは、分子内に第一級アミノ基を２つ以上含む脂肪族炭化水素である。ポリアミンの具体例としては、例えば、プトレスシン、カダベリン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、スペルミジン、カルジン、ホモスペルミジン、アミノプロピルカダベリン、スペルミン、テルミン、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノペンチルノルスペルミジン、アミノプロピルホモスペルミン、カナバルミン、ホモスペルミン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、アミノプロピルカナバルミン、ビス（アミノプロピル）ホモスペルミン、ビス（アミノプロピル）ノルスペルミン、アミノブチルカナバルミン、アミノプロピルホモスペルミン、ホモペンタミン、カルドヘキサミン、ホモカルドヘキサミン、セルモヘキサミン、ホモセルモヘキサミンが挙げられる。ポリアミンとしては、利用しやすさの観点から、スペルミジン、スペルミン、プトレスシンが好ましく、スペルミジン、スペルミンがより好ましく、スペルミジンが更に好ましい。
　ポリアミンは、市販のものを用いることもできる。ポリアミンは、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、ポリアミンとして、大豆（好ましくは大豆胚芽）、小麦（好ましくは小麦胚芽）又は米（好ましくは米胚芽）等の植物からの抽出物、魚介類（好ましくは白子）からの抽出物、乾燥清酒酵母などのポリアミンを含有する組成物（「ポリアミン組成物」ともいう。）を用いることもできる。ポリアミン組成物が植物からの抽出物である場合、抽出溶媒としては、水、若しくはエタノール等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。ポリアミン組成物としては、利用しやすさの観点から、植物からの抽出物が好ましく、大豆（好ましくは大豆胚芽）からの抽出物がより好ましい。市販のポリアミン組成物としては、例えば、「ソイポリア」（コンビ株式会社製）、「オリザポリアミン－Ｐ」（オリザ油化株式会社製）、「オリザポリアミン－ＬＣ」（オリザ油化株式会社製）、「ファイトポリアミン－Ｓ」（東洋紡株式会社製）、「ファイトポリアミン－ＳＰ」（東洋紡株式会社製）、「エリオンＳＰ」（三菱瓦斯化学株式会社製）などが挙げられる。
　本実施形態に係る剤における（Ｂ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分の含有量としては、製剤の安定性の観点、（Ｂ）成分の有する臭気の影響を小さくする観点から、例えば、本実施形態に係る剤の総量を基準として、（Ｂ）成分の総含有量が、０．００１～１０重量％であることが好ましく、０．０１～０．１重量％であることがより好ましく、０．０２～０．０５重量％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る剤において、（Ｂ）成分としてポリアミン組成物を含有する場合、ポリアミン組成物の含有量は特に限定されず、ポリアミン組成物の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。ポリアミン組成物の含有量としては、製剤の安定性の観点、（Ｂ）成分に基づく生理作用の有効性の観点、安全性の観点、（Ｂ）成分の有する臭気の影響を小さくする観点から、例えば、本実施形態に係る剤の総量を基準として、ポリアミン組成物の総含有量が、５～３５重量％であることが好ましく、１０～３０重量％であることがより好ましく、１４～２３重量％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る剤における、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る剤に含まれる（Ａ）成分の総含有量１重量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、０．００１～０．１重量部であることが好ましく、０．０１～０．０３重量部であることがより好ましく、０．０１５～０．０２重量部であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る剤において、（Ｂ）成分としてポリアミン組成物を含有する場合、（Ａ）成分に対するポリアミン組成物の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びポリアミン組成物の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するポリアミン組成物の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る剤に含まれる（Ａ）成分の総含有量１重量部に対して、ポリアミン組成物の総含有量が、５～１５重量部であることが好ましく、７～１０重量部であることがより好ましい。
　本実施形態に係る剤において、（Ｂ）成分がスペルミジンとスペルミンとを含む場合、スペルミジンに対するスペルミンの重量比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。スペルミジンに対するスペルミンの重量比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、０．０１～１０であることが好ましく、０．１～２であることがより好ましく、０．２～０．５であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る剤において、（Ｂ）成分の一日あたりの摂取量は摂取する個体の状態（体重、年齢、性別等）、製剤形態等に応じて異なりうるが、（Ｂ）成分に基づく生理作用の有効性の観点、安全性の観点、（Ｂ）成分の有する臭気の影響を小さくする観点から、好ましくは０．００１～２０ｍｇ、より好ましくは０．０１～２ｍｇ、更に好ましくは０．１～０．７ｍｇ、特に好ましくは０．３～０．４ｍｇである。
　本実施形態に係る剤において、（Ｂ）成分としてポリアミン組成物を含有する場合、ポリアミン組成物の一日あたりの摂取量は摂取する個体の状態（体重、年齢、性別等）、製剤形態等に応じて異なりうるが、好ましくは５０～４００ｍｇ、より好ましくは１００～３００ｍｇ、更に好ましくは２００～２５０ｍｇ、特に好ましくは２０１～２２０ｍｇである。
　生薬は、薬用にする目的をもって、植物、動物、鉱物等の天然物の全部又は一部をそのまま、又はこれを乾燥する等の簡単な加工を施したものをいう。本実施形態に係る剤において、生薬の形態としては、例えば、生薬そのもの（原生薬）；原生薬を乾燥、粉末化した生薬末；原生薬又は生薬末を水、若しくはエタノール等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒等で抽出した生薬抽出物などが挙げられる。これらの中でも、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、生薬抽出物が好ましい。生薬抽出物は、抽出液そのまま（チンキ、流エキスなど）であってもよく、抽出液を希釈又は濃縮したもの（軟エキスなど）であってもよく、又は抽出液を乾燥した後、粉末化若しくはペースト状としたもの（乾燥エキスなど）であってもよい。
　生薬抽出物の具体例としては、例えば、ショウガエキス、マカエキス、カンゾウエキス、オウギエキス、チンピエキス、シャクヤクエキス、オタネニンジンエキス、ウコンエキス、ニクジュヨウエキス、ケイヒエキス、エゾウコギエキス、サンザシエキス、ジオウエキス、トウキエキス、ノコギリヤシエキス、イチョウ葉エキス、サイコエキス、ショウマエキス、サンヤクエキス、タイソウエキス、ビャクジュツエキス、ソウジュツエキス、レイシエキス、ロクジョウエキス、トンカットアリエキス、フランス海岸松樹皮エキス、ヨーロッパオークエキス、ジオスゲニン含有山芋エキス、カンカエキス、ニンニクエキス、エゾウコギエキス、ムクナエキス、クチナシエキス、シラジットエキス、冬虫夏草菌糸体末、黒ショウガエキス、黒胡椒抽出物が挙げられる。生薬抽出物としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、マカエキス、オタネニンジンエキス、ノコギリヤシエキス、ショウガエキス、トンカットアリエキス、フランス海岸松樹皮エキス、ヨーロッパオークエキスが好ましく、マカエキス、オタネニンジンエキスがより好ましい。
　生薬は、市販されているものを使用してもよい。生薬は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る剤における（Ｃ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る剤の総量を基準として、（Ｃ）成分の総含有量が、０．１～７０重量％であることが好ましく、１～１０重量％であることがより好ましく、２～４重量％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る剤における、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る剤に含まれる（Ａ）成分の総含有量１重量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、０．１～３重量部であることが好ましく、０．５～２．５重量部であることがより好ましく、１～１．５重量部であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る剤における、（Ｂ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る剤に含まれる（Ｂ）成分の総含有量１重量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、５０～２５０重量部であることが好ましく、８０～２００重量部であることがより好ましく、１００～１７０重量部であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る剤は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を含むことができる。このような薬理活性成分又は生理活性成分の具体例としては、例えば、ユビキノン（コエンザイムＱ１０）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ナイアシン、パントテン酸カルシウム、タウリン、カルノシン、アンセリン、バレニン、シトルリン、γアミノ酪酸、バリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、グルタミン、クレアチン、カルニチン、ルテオリン、ケルセチン、ゲニスチン、シアニジン、レスベラトロール、ジオスゲニン、イソフラボンアグリコン、リポ酸、亜鉛、鉄、カルシウム、セレン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、βカロテン、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、プラセンタエキス、ピクノジェノールが挙げられる。薬理活性成分又は生理活性成分としては、本発明による効果をより一層高める観点から、ユビキノン（コエンザイムＱ１０）、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、アスタキサンチン、亜鉛、カルニチンが好ましく、ユビキノン（コエンザイムＱ１０）、アスタキサンチン、亜鉛がより好ましい。薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る剤は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の添加剤を含むことができる。このような添加剤の具体例としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、糖類、糖アルコール・多価アルコール類、高甘味度甘味料、油脂、乳化剤、増粘剤、酸味料、果汁類等が挙げられる。賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、硅酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。糖類としては、ショ糖、異性化糖、グルコース、フラクトース、パラチノース、トレハロース、ラクトース、キシロース等の糖等が挙げられる。糖アルコール・多価アルコール類としては、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、パラチニット、還元水飴、還元麦芽糖水飴、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。高甘味度甘味料としては、アスパルテーム、ステビア、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。油脂としては、紅花油（サフラワー油）、ブドウ種子油、ひまわり油（サンフラワー油）、オリーブ油、コーン油、ゴマ油、大豆油、菜種油、シソ油等が挙げられる。乳化剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、レシチン等が挙げられる。増粘剤としては、カラギーナン、キサンタンガム、グァーガム、ペクチン、ローカストビーンガム等が挙げられる。酸味料としては、クエン酸、乳酸、リンゴ酸等が挙げられる。果汁類としてはレモン果汁、オレンジ果汁、ベリー系果汁等が挙げられる。添加剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。添加剤としては、製剤化時の（Ａ）成分と（Ｂ）成分の安定性の観点から、油脂を含むことが好ましい。
　本実施形態に係る剤の剤形としては特に限定されず、例えば、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、トローチ錠等を含む）、顆粒剤、散剤、ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤、トローチ剤、ゼリー剤又は液剤（懸濁剤、乳剤、シロップ剤等を含む）等の内服剤；軟膏剤、坐剤、貼付剤、噴霧剤等の外用剤；注射剤等が挙げられる。これらの中でも、取り扱いやすさの観点、本発明による効果をより一層高める観点から、内服剤であることが好ましく、錠剤、顆粒剤、ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤であることがより好ましい。
　本実施形態に係る剤は、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品（飲料、食品）の成分として使用することができる。また、本実施形態に係る剤は、例えば、医薬製剤、医薬部外品製剤、特定保健用食品、栄養機能食品、老人用食品、特別用途食品、機能性表示食品、健康補助食品（サプリメント）、食品用製剤（例、製菓錠剤）、明らか食品として使用することもできる。さらに、本実施形態に係る剤は、例えば、動物用医薬品、飼料添加物、凍結精液用希釈液、人工授精用希釈液として使用することもできる。
　また、本実施形態に係る剤が食品として使用される場合、当該食品は一般食品にピロロキノリンキノン又はその塩、及び必要に応じてその他の成分を配合したものであってもよい。このような食品としては、クッキー、ビスケット、スナック菓子、ゼリー、グミ、チョコレート、ガム、飴、チーズ等の長期保存できるものが好ましく挙げられる。また、栄養ドリンク、ジュース、茶飲料、コーヒー飲料、乳飲料などの液体食品であってもよい。
　本実施形態に係る剤は、精子の妊孕力を増進する作用を必要とする対象（例えば、ヒト；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、スナネズミ、ハムスター、フェレット等の非ヒト動物）に好適に使用することができる。対象としては、本発明による効果をより一層高める観点から、ヒトが好ましい。また、本発明による効果をより一層高める観点から、非ヒト動物の中でもウシ、ブタ、ウマが好ましく、ブタがより好ましい。
〔２．精子の妊孕力を高める方法、精子の直進運動性低下を抑制する方法及び精子の直進運動性を高める方法〕
　ピロロキノリンキノン又はその塩は、精子の直進運動性低下を抑制する作用、及び精子の直進運動性を高める作用を有している。また、ピロロキノリンキノン又はその塩は、精子の直進運動性低下を抑制し、又は精子の直進運動性を高めることで、精子の妊孕力を高める作用を有している。したがって、本発明の一実施形態として、１）ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する組成物を摂取する、精子の妊孕力を高める方法、２）ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する組成物を摂取する、精子の直進運動性低下を抑制する方法、及び３）ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する組成物を摂取する、精子の直進運動性低下を抑制する方法が提供される。精子は、ヒトの精子であってもよく、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、スナネズミ、ハムスター、フェレット等の非ヒト動物の精子であってもよい。精子としては、本発明による効果をより一層高める観点から、ヒトの精子が好ましい。また、本発明による効果をより一層高める観点から、非ヒト動物の精子の中でもウシの精子、ブタの精子、ウマの精子が好ましく、ブタの精子がより好ましい。
　なお、これらの実施形態における、組成物中のピロロキノリンキノン又はその塩の種類、含有量及び一日あたりの摂取量等、その他の成分の種類、含有量及び一日あたりの摂取量等、組成物の製剤形態等については、〔１．精子の妊孕力増進剤〕で説明したとおりである。
〔３．精子保存液〕
　ピロロキノリンキノン又はその塩は、精子の妊孕力を高める作用を有している。そのため、ピロロキノリンキノン又はその塩は、妊孕力が高められた精子を保存するための精子保存液としても用いることができる。したがって、本発明の一実施形態として、ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精子保存液が提供される。
　本実施形態に係る精子保存液におけるピロロキノリンキノン又はその塩の種類は、〔１．精子の妊孕力増進剤〕で説明したとおりである。
　本実施形態に係る精子保存液におけるピロロキノリンキノン又はその塩の含有量は、精子保存液の総量を基準として、ピロロキノリンキノン又はその塩の総含有量が、０．００００００００３３～０．０００３３重量％であることが好ましく、０．００００００３３～０．００００３３重量％であることがより好ましく、０．０００００３３重量％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る精子保存液は、ラクトース、ガラクトース、スクロース、グリシン、及び乳酸からなる群より選択される少なくとも１種を更に含有してもよい。これにより、本発明による効果がより顕著に奏される。
　本実施形態に係る精子保存液は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を含むことができる。このような薬理活性成分又は生理活性成分の具体例としては、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ポリミキシンＢ、ペニシリン等の抗生物質；各種アミノ酸が挙げられる。薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る精子保存液は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の添加剤を含むことができる。このような添加剤の具体例としては、例えば、グルコース；クエン酸、炭酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、リン酸又はこれらの塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の緩衝剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、グリコールエーテルジアミン四酢酸（ＥＧＴＡ）等のキレート剤；グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド等の凍結保護物質；水が挙げられる。添加剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る精子保存液は、ピロロキノリンキノン又はその塩と、他の成分とを混合することで調製することができる。また、本実施形態に係る精子保存液は、公知の保存液を利用して調製することもできる。例えば、公知の保存液に、ピロロキノリンキノン又はその塩を添加することで調整することができる。公知の保存液としては、本分野で通常用いられる液体であれば特に限定されないが、例えば、モデナ液（構成成分：グルコース、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ－２Ｎａ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ペニシリン及び水）が挙げられる。この場合、モデナ液中に、ピロロキノリンキノン又はその塩、及び必要に応じてその他の成分を所定の割合で添加して混合すればよい。
　本実施形態に係る精子保存液は、ヒトの精子、又はウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、スナネズミ、ハムスター、フェレット等の非ヒト動物（好ましくはウシ、ブタ、ウマ）の精子の保存液として使用することができる。また、本実施形態に係る精子保存液は、例えば、凍結精液用希釈液、人工授精用希釈液として使用することもできる。
　以下、実施例等に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、以下の試験例はすべて、広島大学動物実験倫理委員会の承認のもと、実施した。
〔試験例１：精子の直進運動性及び直線運動速度の解析〕
　３７℃のウォーターバスにて、種々の量のピロロキノリンキノン二ナトリウム塩（ＰＱＱ二ナトリウム塩）を添加したヒロスワイン培地（ＨＩＲＯ　ＳＷＩＮＥ　Ｂ液、株式会社クライオプリザベーションサービス製）とＰＱＱ二ナトリウム塩を添加していないヒロスワイン培地にそれぞれブタ精子を懸濁させ、サンプルとした。続いて該サンプルを３７℃で２～６時間培養した。次に該サンプル５μＬを精子運動性解析装置（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　Ａｉｄｅｄ　Ｓｐｅｒｍ　Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＣＡＳＡ）　ｓｙｓｔｅｍ）を用いて解析した。なお、精子の直進運動性については、観測される全精子中において直進運動している精子の数の割合を百分率で解析し、精子の直線運動速度については、直進運動している精子の平均速度を解析した。結果を図１及び２に示す。
　図１に示すように、ＰＱＱ二ナトリウム塩を添加した培地で培養した精子では、ＰＱＱ二ナトリウム塩を添加していない精子と比較して、直進運動性が向上していた。また、図２に示すように、ＰＱＱ二ナトリウム塩を添加した培地で培養した精子では、ＰＱＱ二ナトリウム塩を添加していない培地で培養した精子と比較して、直進運動している精子の平均速度が向上していた。以上より、ＰＱＱ二ナトリウム塩を添加することで、精子の直進運動性及び直線運動速度が向上することが確認された。
〔試験例２：ピロロキノリンキノンの投与による雄マウスの妊孕力への影響〕
　６か月齢のライディッヒ細胞特異的ＮＲＧ１欠損雄マウス（ＫＯ）に、ＰＱＱ二ナトリウム塩を２週間飲水投与（２ｍｇ／ｋｇ／日）した。なお、水のみ２週間投与した雄マウスをコントロールとした。その後、ｈＣＧ（胎盤性性腺刺激ホルモン）を投与した発情期の雌マウスと１時間同居させ、交尾を試みた。これを１匹の雄に対して３匹の雌と別々に行った。１時間同居させた後、雌マウスに膣栓が形成されていることをもって交尾の確認とし、交尾率（％）を算出した（ｎ＝３）。また、ｈＣＧ（胎盤性性腺刺激ホルモン）を投与してから６時間経過後に、交尾が確認された雌マウスの卵管から卵を回収し、受精率を計測した。受精の判定は、倒立型システム顕微鏡（ＩＭＴ－２、オリンパス社製）下で観察した際に、前核が２個生じている卵を受精卵とした。受精率は以下の式１で算出した。
　（式１）受精率（％）＝｛（受精していた卵の数）／（回収した卵の総数）｝×１００
　なお、ライディッヒ細胞のＮＲＧ１が欠損すると、ライディッヒ細胞の増殖不全となり、血中のテストステロン濃度が低下し、精子形成に異常をきたすことが知られている。また、ライディッヒ細胞のＮＲＧ１が欠損すると、受精能が低下することが知られている。さらに、ＮＲＧ１欠損マウスにテストステロンを投与すると、交尾率が上昇することが知られている（Ｅｎｄｏｃｌｉｎｏｌｏｇｙ，１５７（１２），ｐ４８９９－４９１３，２０１６）。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１に示すように、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与したマウスでは、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与しないコントロールと比較して、交尾率及び受精率どちらも増加し、特に、交尾率の増加が顕著であった。すなわち、ＰＱＱ二ナトリウム塩の投与によって雄マウスの妊孕力が増進されるとともに、性欲（性的興奮）の減退が改善されたことが確認された。
〔試験例３：ピロロキノリンキノンの投与による体外受精率への影響〕
　６か月齢のライディッヒ細胞特異的ＮＲＧ１欠損雄マウス（ＫＯ）に、ＰＱＱ二ナトリウム塩を２週間飲水投与（２ｍｇ／ｋｇ／日）した。なお、水のみ２週間投与した雄マウスをコントロールとした。その後、雄マウスの精巣上体から成熟精子を回収し、体外受精に供試した。媒精６時間後、卵を回収し、体外受精率（％）を計測した。受精の判定は、倒立型システム顕微鏡（ＩＭＴ－２、オリンパス社製）下で観察した際に、前核が２個生じている卵を受精卵とした。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２に示すように、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与したマウスの精子では、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与しないコントロールの精子と比較して、体外受精率が増加した。すなわち、ＰＱＱ二ナトリウム塩の投与によって精子の妊孕力が増進されたことが確認された。
〔試験例４：ピロロキノリンキノンの投与による精子形成能への影響〕
　６か月齢のライディッヒ細胞特異的ＮＲＧ１欠損雄マウス（ＫＯ）に、ＰＱＱ二ナトリウム塩を２週間飲水投与（２ｍｇ／ｋｇ／日）した。なお、水のみ２週間投与した雄マウスをコントロールとした。その後、雄マウスの精巣上体から成熟精子を回収し、精子の塗抹標本を作成後、メタノールで固定し、ヘマトキシリン・エオシン染色を行ったものを、倒立型システム顕微鏡（ＩＭＴ－２、オリンパス社製）下で観察した。正常精子又は奇形精子の判定は、日産婦誌（第６１巻、第６号、Ｎ－１８９の図Ｅ－４－２－１）に準じて、精子の頭部が一部欠損している、精子頭部の形態が円形である、精子の尾部が折れ曲がっている、精子の尾部が欠損している等、精子の外観に異常があるものを奇形精子とした。各個体あたり２００個の精子を観察し、当該２００個の精子中における奇形精子の割合を精子の奇形率（％）として算出した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３に示すように、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与したマウスの精子では、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与しないコントロールの精子と比較して、精子の奇形率が半数にまで顕著に減少した。すなわち、ＰＱＱ二ナトリウム塩の投与によって精子の形成能が向上することが確認された。
〔試験例５：ピロロキノリンキノンの投与による前立腺機能、精嚢腺機能及び副生殖腺機能への影響〕
　６か月齢のライディッヒ細胞特異的ＮＲＧ１欠損雄マウス（ＫＯ）に、ＰＱＱ二ナトリウム塩を２週間飲水投与（２ｍｇ／ｋｇ／日）した。なお、水のみ２週間投与した雄マウスをコントロールとした。その後、雄マウスの副生殖腺（前立腺、精嚢腺及び精巣上体）から液成分を回収し、各液成分を混合した。該混合液を用いて、６か月齢野生型マウス（ＷＴマウス）の精巣上体から回収した精子を培養し、２時間経過後の精子の直線運動速度（μｍ／秒）を、精子運動性解析装置（ＣＡＳＡ）を用いて解析した。
　前立腺、精嚢腺及び精巣上体からの液成分を混合することで、疑似的に精漿を再現することができ、該混合液を精子と接した環境下において精子を培養することで、疑似的に精液を再現することができる。そして、この時の精子の直進運動性を解析することで、前立腺機能、精嚢腺機能及び副生殖腺機能への影響を調べることができる。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表４に示すように、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与したマウスの精漿で培養した精子では、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与しないマウスの精漿で培養したコントロールの精子と比較して、精子の直線運動速度が向上した。したがって、ＰＱＱ二ナトリウム塩の投与により、前立腺液、精嚢腺液及び精漿の分泌が改善すること、すなわち、前立腺機能、精嚢腺機能及び副生殖腺機能が改善することが確認された。
〔試験例６：ピロロキノリンキノンの投与による精嚢腺重量への影響〕
　６か月齢のライディッヒ細胞特異的ＮＲＧ１欠損雄マウス（ＫＯ）に、ＰＱＱ二ナトリウム塩を２週間飲水投与（２ｍｇ／ｋｇ／日）した。なお、水のみ２週間投与した雄マウスをコントロールとした。その後、精嚢腺を摘出し、その重量を測定した。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表５に示すように、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与したマウスの精嚢腺は、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与しないコントロールの精嚢腺と比較して、重量が増加した。すなわち、ＰＱＱ二ナトリウム塩の投与によって精嚢腺機能が改善されることが確認された。
〔試験例７：ピロロキノリンキノンの投与によるテストステロン濃度への影響〕
　６か月齢のライディッヒ細胞特異的ＮＲＧ１欠損雄マウス（ＫＯ）に、ＰＱＱ二ナトリウム塩を２週間飲水投与（２ｍｇ／ｋｇ／日）した。また、６か月齢のライディッヒ細胞特異的ＮＲＧ１欠損雄マウス（ＫＯ；コントロール）と６か月齢野生型マウス（ＷＴマウス）に対して、水のみをそれぞれ２週間投与した。その後、各マウスから採血し、続いて血清５０μｌを分取した。Ｒｏｄｅｎｔ　ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ　ＥＬＩＳＡ　ｋｉｔ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；競合法）を用いてテストステロンを定量した。結果を表６及び図３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表６及び図３に示すように、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与したマウスのテストステロン濃度は、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与しないコントロールのテストステロン濃度と比較して、顕著に向上し、正常なマウスと同程度のテストステロン濃度にまで改善した。すなわち、ＰＱＱ二ナトリウム塩の投与によってテストステロンの産生が促進されること、及び精子形成能が改善することが確認された。テストステロンの減少は男性更年期障害、加齢男性性腺機能低下症候群（ＬＯＨ症候群）、ならびに前立腺を始めとする副生殖腺の機能不全の原因となっているため、これらの症状を予防又は改善することも確認された。
〔試験例８：ピロロキノリンキノンの投与による精嚢腺細胞への影響〕
　６か月齢のライディッヒ細胞特異的ＮＲＧ１欠損雄マウス（ＫＯ）に、ＰＱＱ二ナトリウム塩を２週間飲水投与（２ｍｇ／ｋｇ／日）した。また、６か月齢のライディッヒ細胞特異的ＮＲＧ１欠損雄マウス（ＫＯ；コントロール）と６か月齢野生型マウス（ＷＴマウス）に対して、水のみをそれぞれ２週間投与した。その後、精嚢腺を摘出、パラホルムアルデヒドによって固定し、次いで切片を得た。これをＰＡＳ染色し、倒立顕微鏡（キーエンス製）を用いて４０倍の倍率で観察した。結果を図４に示す。なお、（Ａ）及び（Ｂ）は、ＷＴマウスの精嚢腺細胞についてＰＳＲ染色したものを撮影した写真であり、（Ｃ）及び（Ｄ）は、コントロール（ＫＯ）の精嚢腺細胞についてＰＳＲ染色したものを撮影した写真であり、（Ｅ）及び（Ｆ）は、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与したマウス（ＫＯ）の精嚢腺細胞についてＰＳＲ染色したものを撮影した写真である。また、（Ａ）、（Ｃ）及び（Ｅ）は４０倍の倍率で観察したものであり、（Ｂ）、（Ｄ）及び（Ｆ）は４０倍の観察像の一部を拡大したものである。
　図４に示すように、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与しないコントロールでは、精嚢腺細胞（（Ｄ）において、囲って示したものに代表される細胞）が小さく委縮していた一方、ＰＱＱ二ナトリウム塩を投与したマウスの精嚢腺細胞（（Ｆ）において、囲って示したものに代表される細胞）は、正常なマウスと同程度の大きさにまで改善した。すなわち、ＰＱＱ二ナトリウム塩の投与によって委縮していた精嚢腺細胞が回復するため、精嚢腺機能が改善されることが確認された。
　試験例１～８の結果より、ピロロキノリンキノン又はその塩は精子の妊孕力を増進する作用を有していることが確認された。すなわち、男性不妊を改善することが確認された。
〔精子保存液の処方例〕
　表７に記載の各成分を常法に従い混合して、処方例１の精子保存液を製造する。表７中における各成分の単位はｍｇ（ミリグラム）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008

Claims (16)

  1. 　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精子の妊孕力増進剤。
  2. 　精子の直進運動性低下を抑制する、請求項１に記載の剤。
  3. 　精子の直進運動性を向上させる、請求項１に記載の剤。
  4. 　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、テストステロン産生促進剤。
  5. 　副生殖腺機能を改善する、請求項１又は４に記載の剤。
  6. 　前立腺機能を改善又は前立腺疾患を予防する、請求項４又は５に記載の剤。
  7. 　精嚢腺機能を改善する、請求項４又は５に記載の剤。
  8. 　加齢男性性腺機能低下症候群を改善又は予防する、請求項４に記載の剤。
  9. 　精子形成能を改善する、請求項４～８に記載の剤。
  10. 　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、男性不妊の改善剤又は予防剤。
  11. 　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、体外受精率改善剤。
  12. 　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する組成物を摂取することで、精子の妊孕力を高める方法。
  13. 　精子の直進運動性低下を抑制することを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
  14. 　精子の直進運動性を高めることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
  15. 　ピロロキノリンキノン又はその塩を含有する、精子保存液。
  16. 　精子の妊孕力を増進させることを特徴とする、請求項１５に記載の精子保存液。
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