ES2940465T3 - Sales de tungsteno (VI) para estimular la fertilidad y la reproducción y para mejorar la eficacia de las técnicas de reproducción asistida - Google Patents
Sales de tungsteno (VI) para estimular la fertilidad y la reproducción y para mejorar la eficacia de las técnicas de reproducción asistida Download PDFInfo
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Abstract
Sales de tungsteno (VI) para su uso en el tratamiento de la infertilidad en un mamífero hembra no diabético, para favorecer la fertilidad y la reproducción normal en un mamífero hembra no diabético, o para aumentar la eficacia de una técnica de reproducción asistida aplicada a un mamífero, así como composiciones que las contienen y métodos de tratamiento con las mismas.
Description
DESCRIPCIÓN
Sales de tungsteno (VI) para estimular la fertilidad y la reproducción y para mejorar la eficacia de las técnicas de reproducción asistida
Descripción
La presente invención se refiere a sales de tungsteno (VI) y a composiciones que las contienen, para su uso para favorecer la fertilidad y la reproducción normales en un mamífero hembra no diabético, así como para mejorar la eficacia de una técnica de reproducción asistida aplicada a un mamífero, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Técnica anterior
La fertilidad en mamíferos es un proceso multietápico que de forma natural no es totalmente eficiente. Factores tales como la edad, los hábitos alimenticios o el estilo de vida, entre otros, modulan el éxito de este proceso. En este sentido, se conoce, por ejemplo, que la tasa de embarazo en mujeres de 20 a 24 años es de aproximadamente el 86%, mientras que en mujeres de 35 a 32 años decae hasta un 50% [Management of the Infertile Woman por Helen A. Carcio; The Fertility Sourcebook por M. Sara Rosenthal, ASAS Summary of FAIR 2012]. Otros factores, tales como el sobrepeso o el bajo peso, también son responsables de retrasos en la consecución de un embarazo de forma natural o incluso de la imposibilidad de su consecución [Fertil Steril 2013;100:631-7], Se estima que aproximadamente un 66% de las parejas no conciben de forma natural durante los 3 primeros meses de relaciones sexuales sin protección. Esta cifra disminuye hasta el 15% de las parejas durante el transcurso del primer año de relaciones sexuales no protegidas. Infertilidad se define (WHO, ASRM, NICE) como la incapacidad de concebir después de 12 meses de relaciones sexuales regulares sin protección. También se ha acuñado, especialmente en Europa, el término “subfertilidad” para definir a aquellas parejas con alguna forma o grado de fertilidad reducida, que conlleva un retraso en la concepción [Gnoth C et al Definition and prevalence of subfertility and infertility Human reproduction 2005;20(5):1144-1147].
Las principales causas de infertilidad entre las mujeres incluyen disfunciones ovulatorias, patologías del tracto reproductivo, reducción en la calidad de los oocitos y la depleción folicular inherente al envejecimiento. Sin embargo, también existe un porcentaje considerable de mujeres con infertilidad inexplicada, también denominada infertilidad idiopática, de la que una de las posibles causas está relacionada con deficiencias en el proceso de implantación. El desarrollo folicular, la ovulación, la migración del óvulo inmaduro (oocito), así como la posterior concepción e implantación del cigoto en la pared uterina se encuentra regulado por secreciones hormonales de determinados órganos endocrinos tales como, por ejemplo, la hipófisis, el hipotálamo y la glándula tiroidea. Entre las diferentes causas biológicas de la infertilidad en la mujer se pueden destacar también las causas ligadas a trastornos de los estímulos hormonales que regulan todo este proceso
Se conocen diferentes tratamientos para la infertilidad femenina, entre otros, la administración de medicamentos para tratar problemas hormonales que implican alteraciones de la ovulación (tales como, por ejemplo, citrato de clomifeno o gonadotropinas). Asimismo se han postulado algunos efectos beneficiosos con numerosos tratamientos en base a la ingesta de suplementos vitamínicos, especialmente vitamina B, vitamina C, vitamina E y ácido fólico, suplementos minerales tales como sales o complejos de hierro, zinc, o selenio, ácidos grasos esenciales (omega 3), así como extractos de plantas tales como sauzgatillo (Vitex agnus chastus), damiana, regaliz, flor de trébol rojo, baya de sauzgatillo, cohosh negro, dong quai (Angelica sinensis), ñame o batata silvestre (Dioscorea villosa), raíz de unicornio falso, té verde, ortigas (Urtica dioica), avena salvaje (Avena sativa), diente de león (Taraxacum officinale), etc. aunque para ninguno de estos tratamientos se ha podido demostrar claramente su eficacia.
El porcentaje de embarazos conseguidos mediante los tratamientos mencionados anteriormente presentan limitaciones. En este sentido, por ejemplo, se ha observado que el tratamiento de mujeres cuya ovulación es irregular o ausente mediante la administración de citrato de clomifeno, un fármaco de la familia de los estilbenos, permite el restablecimiento de la ovulación en un porcentaje elevado, pero la tasa de embarazo continúa siendo baja, aproximadamente igual o inferior al 50%.
Los tratamientos de fecundación in vitro son muy efectivos en la etapa de fecundación del oocito. Sin embargo, la tasa de implantación de los embriones en la pared uterina es baja. Esto promueve las transferencias múltiples de embriones por cada ciclo de fecundación in vitro, con la consecuencia de un porcentaje mayor de embarazos múltiples considerados de riesgo.
Por último, es conocido que los trastornos metabólicos tales como la diabetes o la obesidad conllevan una limitación de la fertilidad. Se conoce que la recuperación parcial o total de la glucemia, la insulinemia y/o el peso corporal de ratones hembra diabéticos u obesos con la función reproductora dañada, comporta una mejora de la fertilidad. Diferentes tratamientos farmacológicos, tales como la metformina o sales de tungsteno (VI), o incluso cambios en el
estilo de vida, han demostrado mejorar la diabetes o trastornos en la insulina, tales como, por ejemplo, la deficiencia o la resistencia a la insulina, consiguiendo recuperar la función reproductora total o parcialmente, cuando la infertilidad es debida a la diabetes o trastornos en la insulina.
En el caso concreto del tungstato sódico, se conoce que ratas con diabetes e insulinopenia inducida por la inyección de estreptozotocina, recuperan parcialmente los niveles de insulina circulantes después de un tratamiento prolongado (10 semanas) con tungstato sódico como consecuencia de revertir parcialmente la diabetes. Posteriormente, cuando las ratas hembra parcialmente recuperadas de la diabetes se aparean con ratas macho sanas, se observa que, de forma paralela a la recuperación parcial de la diabetes, han recuperado parcialmente su capacidad reproductora. En particular, se observa que el porcentaje de partos con respecto al número de raspados positivos en los ratones hembra que habían sido parcialmente recuperadas de la diabetes después de un tratamiento con tungstato sódico aumenta hasta el 66%, porcentaje inferior a las hembras que no padecían diabetes donde el porcentaje es del 100%. (véase, J. Ballester et al., “Tungstate administration improves the sexual and reproductive function in female rats with streptozotocin-induced diabetes”, Human Reproduction, 2007, vol. 22, págs.
2128-2135). No obstante, no se observó ni postuló efecto alguno de las sales de tungsteno (VI) en animales hembra no diabéticos.
El tungsteno se encuentra en cantidades traza en animales y plantas. Por ejemplo, en plantas se han descrito contenidos hasta un máximo de 100 mg/kg [Gbaruko B.C. & Igwe J.C. Global Tungsten: Occurrence, Chemistry, Environmental and Health Exposure Issues. Journal of Environmental Research 2007;1(1):27-32],
En vista de todo lo anterior, a pesar de la intensa investigación y los avances la comprensión y manejo del proceso reproductivo de los mamíferos y de los humanos en particular, todavía numerosas parejas no se benefician de las diferentes aproximaciones disponibles en la actualidad para incrementar la fertilidad por serles ineficaces. Por tanto, todavía hay una necesidad de encontrar nuevas alternativas para la mejora de la eficiencia reproductiva natural y/o el tratamiento de infertilidad femenina que den una mayor eficacia.
Divulgación de la invención
Se ha encontrado ahora que la administración de una sal de tungsteno (VI), o un solvato de dicha sal es efectiva para tratar la infertilidad en un mamífero hembra no diabético, para favorecer la fertilidad y la reproducción normales en un mamífero hembra no diabético, y para aumentar la eficacia de las técnicas de reproducción asistida aplicadas a un mamífero. A pesar de que era conocido que el tungstato sódico puede revertir parcialmente las alteraciones en la función reproductora en ratones hembra diabéticas debido a que produce una normalización de los niveles de glucosa en sangre, no se ha descrito ni se ha sugerido que el tungstato sódico pueda tener un efecto sobre la función del sistema reproductor femenino en mamíferos hembra no diabéticos, presentándose como un tratamiento para la infertilidad y/o favoreciendo la fertilidad y la reproducción normales en mamíferos hembra no diabéticos. Se ha demostrado ahora la eficacia de la administración de una sal de tungsteno para tratar la infertilidad o para mejorar o normalizar la fertilidad, a través de un modelo animal, concretamente ratones hembra IRS2-/-, tal como queda reflejado en los ejemplos de la presente invención. Asimismo se ha demostrado un efecto de las sales de tungsteno sobre la implantación embrionaria, en el mismo modelo animal anteriormente indicado, así como un efecto positivo sobre la adherencia embrionaria en el endometrio, en base a un ensayo in vitro, cuyos resultados también se indican en los ejemplos.
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a una sal de tungsteno (VI) o a un solvato de la misma, para su uso en un método terapéutico para mejorar la fertilidad y la reproducción normales en un mamífero hembra no estéril no diabético, o en un método terapéutico para mejorar la eficacia de una técnica de reproducción asistida en un mamífero, en la que el método para mejorar la eficacia de una técnica de reproducción asistida no es un método para su uso en el tratamiento de la infertilidad femenina en mamíferos no diabéticos asociada con inseminación intrauterina o una técnica de fecundación in vitro, y en la que la sal de tungsteno (VI) o un solvato de la misma se administra a dicho mamífero.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende una sal de tungsteno (VI) o un solvato de la misma a una concentración mayor de 100 mg/kg, así como al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente o dietéticamente aceptable, para su uso en un método terapéutico para mejorar la fertilidad y la reproducción normales en un mamífero hembra no diabético o en un método terapéutico para mejorar la eficacia de una técnica de reproducción asistida aplicada a un mamífero, y en la que la composición se administra a dicho mamífero.
Divulgación detallada de la invención
Tal como se indicó anteriormente, según un primer aspecto, la presente invención se refiere a una sal de tungsteno (VI) o a un solvato de la misma, para su uso en un método terapéutico para mejorar la fertilidad y la reproducción normales en un mamífero hembra no estéril no diabético, o en un método terapéutico para mejorar la eficacia de una técnica de reproducción asistida en un mamífero, en la que el método para mejorar la eficacia de una técnica de reproducción asistida no es un método para su uso en el tratamiento de la infertilidad femenina en mamíferos no
diabéticos asociada con inseminación intrauterina o una técnica de fecundación in vitro.
El término “favorecer la fertilidad y la reproducción normales” o “contribuir a la fertilidad y la reproducción normales” se refiere a una contribución a la fertilidad y reproducción normales, o mejorar la fertilidad y la reproducción normales (reduciendo los tiempos para lograr un embarazo), entendiendo por “fertilidad y reproducción normales” un estado de fertilidad en el cual se logra, siguiendo las definiciones proporcionadas previamente:
* en una situación de subfertilidad: se logra un embarazo en un periodo de 12 meses de relaciones sexuales regulares y sin protección; y
* en una situación de infertilidad: se logra un embarazo después de un periodo 12 meses de relaciones sexuales regulares y sin protección. Se incluyen en el presente documento la necesidad de restablecer y/o potenciar la ovulación, mejorar la calidad del oocito y del embrión, aumentar la implantación del cigoto en la pared uterina, regular una alteración del eje hipotalámico-hipofisario-ovárico, incluyendo síndrome de ovario poliquístico, síndrome metabólico, hiperprolactinemia, endometriosis, hipotiroidismo, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus eritematoso, cirrosis, artritis reumatoide, celiaquía, fallo renal crónico, causas idiopáticas y trastornos alimentarios, tales como anorexia nerviosa y bulimia.
En el contexto de la presente invención, el término “técnica de reproducción asistida” engloba cualquier técnica de reproducción asistida o de fecundación artificial, entendiéndose como el conjunto de técnicas o métodos biomédicos, que facilitan o sustituyen a al menos uno de los procesos naturales que se dan durante la reproducción. Se incluyen, aunque no se limitan a, inducción de la ovulación, inseminación artificial (incluyendo la inseminación con esperma de donante) y la fecundación in vitro (incluyendo la fecundación de un óvulo de donante o la fecundación con esperma de donante). Así, la técnica de reproducción asistida puede ser aplicada debido a causas de infertilidad o de fertilidad reducida, tanto del mamífero hembra (tales como los definidos anteriormente) como del mamífero macho (por ejemplo, alteraciones en los espermatozoides, reflejados en un seminograma, tales como alteraciones de la movilidad de los espermatozoides, alteraciones de la vitalidad de los mismos, así como alteraciones en su morfología). La técnica de reproducción asistida también puede ser aplicada a mujeres que a pesar de no tener per se ningún problema de fertilidad tengan que recurrir a ellas por diversas causas, por ejemplo (pero no limitado a), mujeres sin pareja que requieren la donación de esperma, parejas que han de recurrir a la donación de óvulos y/o esperma por incompatibilidades genéticas o de otro tipo, o animales de ganadería que requieren transferencia de embriones en busca de mejoras de productividad En general, estas técnicas de reproducción asistida tienen una tasa de éxito reducida, inferior al 50%, o incluso del 40%. Esto es debido a que el uso de técnicas de reproducción asistida tiene una inherente disminución de la eficiencia del proceso reproductivo. Una de las principales causas de esta baja eficiencia de la reproducción con el uso de técnicas de reproducción asistida, se relaciona con dificultades en el proceso de adhesión e implantación embrionario.
En el contexto de la presente invención, el término “mejorar” en la expresión “mejorar la eficacia de una técnica de reproducción asistida” se refiere a aumentar la tasa de éxito de tales técnicas de reproducción asistida. Así, si por ejemplo en la franja de edad de la pareja de mamíferos sobre la que se aplica la técnica de reproducción asistida, la tasa de éxito fuera del 43%, según estadísticas previas, una tasa superior, a partir del 44%, supondría una mejora de la eficacia de tal técnica. Esta mejora se debe principalmente a un favorecimiento de la adhesión e implantación embrionaria debido a la administración de sales de tungsteno (VI).
Aunque la técnica de reproducción asistida se aplique debido a una alteración de la fertilidad del mamífero macho de la pareja, al mejorar la adhesión e implantación embrionaria, la administración de las sales de tungsteno (VI) se realizará al menos al mamífero hembra. Alternativamente, tanto al mamífero hembra como al mamífero macho pueden administrárseles sales de tungsteno (VI).
El mamífero en el contexto de la presente invención puede ser cualquier mamífero, incluyendo, pero no limitado a, humanos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, cobayas, hámsteres, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc. Según una realización particular, el mamífero es humano.
Según otra realización particular, dicha sal se administra en una dosis diaria de entre 0,001 mg y 1000 mg de sal de tungsteno (VI) por cada kg de peso corporal del mamífero hembra.
En otra realización particular, la sal de tungsteno (VI) comprende un anión de tungsteno (VI) y un catión farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. “Catión farmacéuticamente o veterinariamente aceptable” se refiere a cualquier catión no tóxico orgánico o inorgánico aceptable, que sea capaz de formar una sal terapéuticamente efectiva de tungsteno (VI) y sea apropiado para su uso en terapia farmacéutica o veterinaria. Preferiblemente, el catión es un catión alcalino o alcalinotérreo. Más preferiblemente, el catión se selecciona del grupo que consiste en sodio, potasio, magnesio, calcio y zinc. Según una realización particular, el catión es sodio. Según otra realización particular, el catión es zinc.
Preferiblemente, en la sal de tungsteno (VI) el anión de tungsteno (VI) se selecciona de los iones WO42-, HWO4- , W2O72- y HW2O7- . Preferiblemente, el anión es WO42-.
Según una realización particular adicional, el solvato de la sal de tungsteno (VI) es un hidrato, más preferiblemente un dihidrato.
Todas las características enumeradas de manera individual para diferentes elementos de la invención pueden ser combinadas entre sí, quedando todas las combinaciones posibles incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, según una realización preferida, el solvato de la sal de tungsteno (VI) es un dihidrato y el catión es un catión sódico. De manera similar, el resto de combinaciones posibles también se pretende estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Un aspecto adicional de la invención es una composición que comprende una sal de tungsteno (VI) o un solvato de la misma según se ha definido anteriormente, a una concentración igual a o mayor de 100 mg/kg y al menos un excipiente o vehículo farmacéutica, veterinaria o dietéticamente aceptable, para el tratamiento de infertilidad en un mamífero hembra no diabético, para favorecer la fertilidad y la reproducción normales en un mamífero hembra no diabético, o para aumentar la eficacia de una técnica de reproducción asistida aplicada a un mamífero.
El término “excipiente o vehículo farmacéutica, veterinaria o dietéticamente aceptable” se refiere a los excipientes o vehículos apropiados para su uso en las tecnologías farmacéuticas, veterinarias o alimentarias, para la preparación de las composiciones. Estos componentes, excipientes o portadores, deben ser compatibles con los otros ingredientes de la composición. También debe ser adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas de inmunogenicidad o complicaciones a una razonable relación beneficio/riesgo. Son sustancias que, a las concentraciones presentes en una forma farmacéutica, carecen de actividad farmacológica. Los excipientes o vehículos se emplean con el fin de dotar la forma farmacéutica o veterinaria de características que aseguren la estabilidad, biodisponibilidad, aceptabilidad y facilidad de administración de uno o más principios activos. En la medida en que los excipientes afectan la liberación del principio activo, podrán modificar la magnitud y el perfil temporal de la actividad farmacológica del producto medicamentoso, mediante cambios en su biodisponibilidad. Los excipientes sirven, además, para dar forma o consistencia adecuada a una preparación. Ejemplos de tipos de excipientes: solubilizantes, desintegrantes o disgregantes, emulsificantes (emulsionantes), colorantes, saborizantes, aglutinantes, antioxidantes, lubrificantes, conservantes, espesantes, etc.
Según una realización preferida, el excipiente o vehículo es farmacéuticamente o veterinariamente aceptable, y la composición es una composición farmacéutica para el tratamiento de infertilidad en un mamífero hembra no diabético o para aumentar la eficacia de un tratamiento de reproducción asistida aplicada a un mamífero.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se presenta en forma de píldora, comprimido, pastilla, cápsula, polvo, oblea, polvo o comprimidos efervescentes, disolución, suspensión, jarabe o gránulos.
Según otra realización preferida, la composición es una composición alimentaria para favorecer la fertilidad y la reproducción normales en un mamífero hembra no diabético.
La composición alimentaria puede ser una composición líquida o bebida, una composición sólida o un suplemento o complemento nutricional (también denominado dietético o alimenticio). En el contexto de la presente invención, el término “composición alimentaria” englobaría cualquier alimento, sólido o líquido, enriquecido con sal de tungsteno (VI), así como cualquier suplemento o complemento nutricional que contenga al menos una sal de tungsteno (VI). La composición alimentaria puede ser una composición líquida, es decir, una bebida según términos más generalmente usados en la sociedad. Tal composición líquida, en el contexto de la presente invención, incluye, pero no se limita a, cualquier bebida seleccionada del grupo que consiste en leche de origen animal o vegetal, así como cualquier derivado de la misma, tales como, por ejemplo, batidos, yogur, kéfir, etc.; zumos de frutas y/o hortalizas; agua sin gas o con gas, o agua o bebidas aromatizadas o edulcoradas (mediante edulcorantes nutritivos (sacarosa, fructosa...) o artificiales); condimentos, tales como por ejemplo cualquier salsa, aliño, kétchup, aceite, vinagre o preparados de vinagre; bebidas alcohólicas de cualquier tipo; té, café; así como todo tipo de bebidas refrescantes o refrescos, o bebidas energizantes.
La composición alimentaria también puede ser una composición sólida. Por ejemplo, tal composición sólida puede seleccionarse, pero no se limita a, el grupo que consiste en derivados de leche de origen animal o vegetal, tales como queso, mantequilla, margarina y tofu; cualquier tipo de pan, incluyendo pan recién hecho, envasado o congelado, de molde, integral, especiado, dulce, salado, etc.; pasta preparada a partir de cualquier harina de cereal, tal como harina de trigo o sémola (macarrones, espaguetis, tallarines, etc.); productos de bollería, incluyendo bizcochos, galletas, magdalenas, rosquillas, etc.; infusiones, té o café, a granel o en bolsitas, para preparar bebidas; gelatinas, caramelos, incluyendo los de goma, más conocidos como “gominolas de frutas”; así como cualquier tipo de condimento sólido, por ejemplo orégano, sal, cilantro, perejil, albahaca, etc., o mezclas de los mismos.
Por último, la composición alimentaria también puede ser suplemento o complemento nutricional, dietético o alimenticio, empleándose en el marco de la presente invención cualquiera de estos términos de manera equivalente.
Estos términos se usan habitualmente para composiciones consumidas por vía oral, las cuales contienen un ingrediente destinado a complementar la alimentación, en el caso de la presente invención la(s) sal(es) de tungsteno (VI). Nunca serán un sustituto de un alimento convencional ni un componente único de una comida o de la dieta alimenticia. Pueden darse en diferentes presentaciones, tales como pastillas, píldoras, comprimidos, cápsulas, cápsulas blandas de gelatina, cápsulas de gelatina, obleas, comprimidos efervescentes, líquidos (disolución, suspensión, jarabe), gránulos y polvos, todas ellas se incluyen como realizaciones particulares en el ámbito de la presente invención. Excipientes dietéticamente o farmacéuticamente aceptables son evidentes para el experto para la obtención de cualquier de las presentaciones anteriores, y se pretenden incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Según una realización particular, cualquiera de las composiciones anteriores (composición farmacéutica, composición sólida, composición líquida o suplemento/complemento nutricional) comprende en su composición al menos un edulcorante nutritivo, tal como la sacarosa o la fructosa. La ingesta de estos edulcorantes nutritivos debe ser controlada y limitada en pacientes diabéticos, por tanto, una composición alimentaria que incluya tal edulcorante nutritivo estaría contraindicada en mamíferos diabéticos o al menos debería tenerse en cuenta durante el control de su dieta.
Según una realización particular, el mamífero hembra no diabético se selecciona del grupo que consiste en mamíferos hembra que necesitan restablecer y/o potenciar la ovulación, mejorar la calidad del oocito y del embrión, aumentar la implantación del cigoto en la pared uterina, regular una alteración del eje hipotalámico-hipofisarioovárico, incluyendo síndrome de ovario poliquístico, síndrome metabólico, hiperprolactinemia, endometriosis, hipotiroidismo, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus eritematoso, cirrosis, artritis reumatoide, celiaquía, fallo renal crónico, causas idiopáticas y trastornos alimentarios, tales como anorexia nerviosa y bulimia.
Según otra realización particular, el mamífero hembra no diabético se selecciona del grupo que consiste en mamíferos hembra que presentan insulinorresistencia (también conocida como resistencia a la insulina o resistencia insulínica); la insulinorresistencia, cuando se presenta junto con una hiperglicemia, puede conducir al desarrollo de diabetes, no obstante la insulinorresistencia sola no conduce a un estado diabético. Preferiblemente, los mamíferos hembra que presentan insulinorresistencia se seleccionan del grupo que consiste en hembras mamíferos que presentan una o más de las siguientes condiciones: obesidad o sobrepeso, síndrome metabólico, prediabetes, síndrome del ovario poliquístico, hipertensión, enfermedad coronaria, hiperlipidemias o dislipemia, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, hiperleptinemia o resistencia a la leptina, sedentarismo, trastornos alimentarios, síndrome de la apnea obstructiva del sueño, malnutrición fetal, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Rabson-Mendenhall, esteatosis hepática, leprechaunismo, patologías asociadas al exceso de secreción de glucocorticoides (por ejemplo, acromegalia), insulinorresistencia causada por tratamientos farmacológicos (por ejemplo, glucocorticoides, diuréticos tiazídicos, betabloqueantes), estrés o menarquía precoz [Egas Béjar, Daniela et al. Insulinorresistencia / Insulin resistance. Medicina (Guayaquil);10(2):159-166, abr. 2005; Graves,Thomas K. WHY ISN'T THIS INSULIN WORKING? Western Veterinary Conference 2013 (SA113); Ximena Gaete V. Adelanto de la pubertad en Chile y el mundo. Rev Chil Pediatr 77 (5); 456-465, 2006; Leszek Szablewski Glucose Homeostasis and Insulin Resistance (eISBN: 978-1-60805-) Bentham e-books]. Muchas de estas indicaciones se ha descrito que no están relacionadas con la infertilidad, incluyendo la prediabetes [Acta Diab. Latina 4, 507, 1967],
En las composiciones de la invención, la sal o sales de tungsteno (VI) o un solvato de las mismas están presentes a una concentración de al menos 100 mg/kg. Según realizaciones particulares, la sal o sales de tungsteno (VI) están comprendidas en la composición a concentraciones de al menos 150 mg/kg, al menos 200 mg/kg, al menos 250 mg/kg, al menos 300 mg/kg, al menos 350 mg/kg, al menos 400 mg/kg, al menos 450 mg/kg, al menos 500 mg/kg, al menos 550 mg/kg, al menos 600 mg/kg, al menos 650 mg/kg, al menos 700 mg/kg, al menos 750 mg/kg, al menos 800 mg/kg, al menos 850 mg/kg, al menos 900 mg/kg o al menos 850 mg/kg.
Según otra realización particular, la concentración total de sales de tungsteno (VI) es igual o inferior a 1000 mg/kg. Según otra realización particular, la composición alimentaria será adecuada para la administración de sales de tungsteno en una dosis diaria de entre 0,001 mg por cada kg de peso corporal del mamífero hembra (a continuación en el presente documento, mg/kg/día) y la dosis máxima tolerada para la especie de mamífero hembra correspondiente.
Según una realización más particular, la dosis máxima diaria será de 1000 mg/kg/día; según realizaciones particulares adicionales, la administración se realizaría en dosis de al menos 0,001 mg/kg/día, de al menos 0,01 mg/kg/día, de al menos 0,1 mg/kg/día, de al menos 0,5 mg/kg/día, de al menos 1 mg/kg/día, de al menos 10 mg/kg/día, de al menos 25 mg/kg/día, de al menos 50 mg/kg/día, de al menos 100 mg/kg/día, de al menos 200 mg/kg/día, de al menos 300 mg/kg/día, de al menos 400 mg/kg/día, de al menos 500 mg/kg/día, de al menos 600 mg/kg/día, de al menos 700 mg/kg/día, de al menos 800 mg/kg/día o de al menos 900 mg/kg/día.
Todas las definiciones y significados preferidos proporcionados anteriormente en relación al primer aspecto de la invención son aplicables al resto de aspectos de la invención. Así, por ejemplo, la sal de tungsteno (VI) comprenderá un anión de tungsteno (VI) y un catión dietéticamente o farmacéuticamente aceptable, el cual preferiblemente será
un catión alcalino o alcalinotérreo, aún más preferiblemente un catión sodio, potasio, magnesio y calcio y zinc. Particularmente, la sal será la sódica de tungsteno (VI). Una vez más, el anión de tungsteno (VI) se selecciona de los iones WO42-, HWO4- , W2O72- y HW2O7- , preferiblemente WO42-, y en caso de presentarse en forma de solvato, el mismo preferiblemente será el hidrato, más concretamente el dihidrato. El resto de las realizaciones particulares proporcionadas anteriormente para el primer aspecto se refieren también al resto de aspectos.
A continuación se incluyen una serie de ejemplos ilustrativos, no limitativos de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1. Descripción del modelo animal (ratones hembra IRS2 -/-)
El modelo de ratón empleado para determinar la actividad de sales de tungsteno (VI) para favorecer la fertilidad y la reproducción normales, es un ratón con inactivación del gen Irs2, IRS2'/_ [Burks et al., “IRS-2 pathways intégrate female reproduction and energy homeostasis”, Nature, 2000, vol. 407, págs. 377-382], La deleción del gen Irs2 se traduce en un claro dimorfismo sexual en relación a la fertilidad y al metabolismo de los hidratos de carbono.
Los machos de este modelo presentan resistencia a la insulina y una grave hiperglicemia iniciada desde edades tempranas. Por contra, en edades tempranas, las hembras se mantienen relativamente euglicémicas y desarrollan una ligera resistencia a la insulina, que se mantiene hasta edades avanzadas (4-5 meses). Las hembras IRS2'/_ en edades tempranas, alrededor de 10 semanas de edad, muestran un bajo desarrollo folicular y una anovulación persistente, acompañada de la ausencia del ciclo estral en la mayoría de los ratones. La tasa de embarazos de los ratones hembra IRs2'/-es del 9% frente a una tasa del 100% en ratones hembra IRSw (IRS-2+/+ tipo natural). Dado que en estas edades las hembras se mantienen euglicémicas y que únicamente desarrollan una ligera resistencia a la insulina, la profunda alteración en la fertilidad no es una consecuencia directa de las anomalías en el metabolismo de la glucosa.
Los ratones IRS2-/- hembra usados tienen edades de entre 6 y 8 semanas. En la publicación Burks et al., “IRS-2 pathways integrate female reproduction and energy homeostasis”, Nature, 2000, vol. 407, págs. 377-382, se describe que, mientras ratones macho IRS2-/- ya eran fuertemente intolerantes a glucosa a la edad de 6 semanas, ratones hembra IRS2-/- mantenían niveles de glucosa iniciales en el intervalo de 120-160 mg/dl hasta los 4-5 meses de edad (página 378, primera columna, final del segundo párrafo). Adicionalmente, en la misma publicación se describe que ratones hembra de menos de 10 semanas son relativamente euglicémicas y ligeramente resistentes a la insulina. Por tanto, la profunda afectación de la fertilidad en este modelo animal no es una directa consecuencia del metabolismo anómalo de la glucosa en los ratones hembra IRS-2-/-. Niveles en sangre iniciales de glucosa de 120-160 mg/dl son considerados niveles normales [“Ciencia y Tecnologia en protección y experimentación animal”, Ed McGraw-Hill/interamericana de España (2001). ISBN:84-486-0310-9 (pág. 27): los niveles normales en ratones se indican están entre 63 y 176 mg/dl).
Otros estudios más recientes realizados con ratones IRS2-/-, han estudiado las mencionadas diferencias existentes entre machos y hembras; por ejemplo, Biochemical Pharmacology 2011, 81, 279-288, describe que los niveles circulantes de insulina no eran significativamente diferentes entre ratones de tipo natural y ratones hembra IRS2-/-, y, en respuesta a varias concentraciones de glucosa, la respuesta de ratones hembra IRS2-/- en cuanto a secreción de insulina fue idéntica a la de los animales control, ratones de tipo natural (página 281, segunda columna, primer párrafo; y página 284, segunda columna, primer párrafo del apartado titulado “Discussion”), mientras que en ratones macho iRS2-/- se incrementó la secreción de insulina en comparación con los controles de tipo natural.
Otros estudios realizados con este modelo animal han mostrado que IRS2 tiene funciones críticas y directas en el ovario, particularmente en desarrollo folicular y en la ovulación, mediante la regulación de componentes clave del mecanismo del ciclo celular, involucradas en la coordinación de la proliferación y diferenciación celular, relacionando claramente y directamente la ausencia de expresión de IRS2 con infertilidad [Biology of Reproduction 2007, 76, 1045-1053].
El modelo animal IRS2-/- es principalmente un modelo de fallo de la célula beta [Am J Physiol Endocrinol Metab 2014, 306, E36-E47)]. Se describe que la pérdida progresiva de células beta debido al número incrementado de células beta apoptóticas, determinan la progresión hacia diabetes en este modelo animal (véase la página E36, segunda columna, segundo párrafo), solamente a edades elevadas. La reducción gradual de las células beta se ve inicialmente compensada por una mayor actividad de las células que persisten, y solamente en edades avanzadas, el descenso en el número de células no puede ser compensado por las células persistentes, dando lugar a la aparición de la hiperglicemia y el desarrollo posterior de la diabetes.
La fertilidad es un mecanismo complejo que implica diversos factores. No existe un modelo animal “ideal”, sino existen numerosos modelos animales, por ejemplo, los comercializados por Jackson Laboratories (http://jaxmice.jax.org/list/ra861.html).
Un factor importante que influye en la fertilidad es la hormona leptina, la cual es necesaria tanto para la fertilidad en
machos como en hembras. Los ciclos de ovulación en hembras están afectados por leptina, y niveles de leptina fuera del intervalo ideal puede tener un efecto negativo sobre la calidad de los óvulos. Los ratones IRS2-/- tienen niveles de leptina circulantes elevados, lo cual probablemente es otro factor que influye la fertilidad.
Por tanto, este modelo animal abarca una serie de factores importantes relacionados con infertilidad y como tal es un modelo adecuado para estudiar la eficacia de compuestos en infertilidad de mamíferos hembra.
Ejemplo 2. Estudio de ovulación, implantación y embarazo
A. Animales
10 ratones hembra IRS2-/'de edades comprendidas entre 6 y 8 semanas.
6 ratones macho “de tipo natural” (IRS2wt) de edades comprendidas entre 6 y 8 semanas.
Los ratones hembra y macho se alojaron por separado en condiciones normales, es decir, ciclo luz/oscuridad 12 h y temperatura y humedad controladas. Los animales se alimentaron a voluntad (también denominado ad libitum) con dieta de pienso convencional.
B. Método
Fase de pretratamiento
Después de un periodo de aclimatación, los ratones hembra IRS2'/_ se alojaron en grupos de 4-6 ratones/jaula. Durante la fase de pretratamiento (2 semanas), a los animales se les administro el agua de bebida sin sal de tungstato.
Fase de tratamiento
Se administró tungstato sódico en el agua de bebida (ad libitum) mediante una disolución de 2 mg/ml de tungstato sódico dihidratado (comercializado por Carlo Erba) en agua destilada después de la fase de pretratamiento (día 0 de tratamiento) y hasta 4 semanas antes del sacrificio de los animales. La dosis diaria de tungstato sódico ingerida por los ratones fue aproximadamente de 180 mg/kg de peso corporal.
Cruce
Después de las tres primeras semanas de tratamiento, los ratones hembra IRS2'/_ se alojaron en jaulas por parejas junto a un ratón macho IRS2wtde forma continua.
Los ratones se observaron diariamente en busca de signos de embarazo o parto.
Después de 4 semanas se intercambiaron los machos entre las jaulas y se mantuvieron durante 4 semanas más. La administración de tungstato se mantuvo durante las 8 semanas en las que machos y hembras se alojaron conjuntamente. Después de estas 8 semanas se retiró el tratamiento y los ratones macho y hembra se alojaron juntos durante 4 semanas adicionales.
Sacrificio
Después de este periodo, los ratones hembra se sacrificaron y se llevó a cabo una biopsia en busca de indicios de embarazo.
C. Resultados
Resultados del estudio de ovulación
Durante el periodo de pretratamiento y durante las 3 primeras semanas de tratamiento se realizaron frotis vaginales a 6 ratones hembra elegidos al azar en los días -8; -5; -2; -1; 7; 8; 14; 15 y 22, para determinar la fase del ciclo estral en que se encontraban.
Se introdujo en la vagina de los ratones entre 1 y 2 ml de solución salina con una pipeta pasteur. Con la misma pipeta se recogió el exudado vaginal y se extendió en un portaobjetos. Una vez secado al aire, se fijó y se tiñó con la técnica de Papanicolau.
La técnica de Papanicolau comprende realizar la tinción de los frotis vaginales fijados en el portaobjetos de la siguiente manera:
-10 inmersiones en alcohol al 50% v/v;
- sumergir en disolución de hematoxilina de Harris durante 3 minutos;
- enjuagar con agua corriente;
-10 inmersiones en alcohol ácido (ácido clorhídrico al 1%);
- enjuagar con agua corriente;
-10 inmersiones en alcohol al 95% v/v;
- sumergir en disolución OG-6 durante 30 segundos;
-10 inmersiones en alcohol al 96% v/v;
- sumergir en disolución de eosina durante 1 minuto;
-10 inmersiones en alcohol al 96% v/v;
-10 inmersiones en alcohol al 86% v/v; y
-10 inmersiones en xilol
Las preparaciones se analizaron por personal entrenado y utilizando una codificación y a ciego simple para eliminar el sesgo del observador.
Las muestras se identificaron en las siguientes fases: diestro, proestro, estro, metaestro, anestro o no evaluable. La ciclicidad de las cuatro fases en periodos de 4 a 6 días, son indicadores de un ciclo estral normal, mientras que la ausencia de esta ciclicidad y la persistencia en fases anestro, diestro o proestro son indicadores de la ausencia del ciclo estral.
De los 10 ratones hembra sometidos a estudio, en la tabla 1 se resumen las fases del ciclo estral de los frotis vaginales realizadas a 6 de estos ratones hembra IRS2'A
Tabla 1
Las fases del ciclo estral son las siguientes: A: anestro; D: diestro; P: proestro; E: estro; y M: metaestro.
Las fases del ciclo estral encontrados en los frotis vaginales de los ratones hembra IRS2'Ade la tabla 1 muestran que durante el periodo de pretratamiento todos los ratones se encontraban en fase proestro (P) o diestro (D), es decir, en ausencia de ciclo estral.
Sin embargo, después de comenzar la administración de tungstato, se observa que los ratones hembra IRS2'A se encuentran en fases tardías del ciclo estral, es decir, estro (E) y metaestro(M), lo que es indicador de la recuperación del ciclo estral normal.
Estos resultados indican que la administración de una sal de tungsteno (VI) permite la recuperación rápida (al séptimo día de tratamiento) del ciclo estral en ratones hembra infértiles IRS2'A no diabéticas en el 100% de ratones analizados.
Resultados del estudio de implantación y embarazo
Después del periodo de cruce del método de la sección B, las hembras se sacrificaron y se llevaron a cabo biopsias en busca de indicios de embarazo.
En la tabla 2 se resume la edad en el momento del tratamiento, si hubo embarazo y el número de embriones por hembra.
Tabla 2
Los resultados de la tabla 2 muestran que mientras que la tasa de embarazo de los ratones hembra IRS2-/-sin tratar es del 9%, la tasa de embarazo de los ratones hembra IRS2-/-tratados con tungstato se incrementa hasta el 80%. Además, estos resultados también muestran que la media de crías/embriones implantados por ratón hembra embarazo es de aproximadamente 5, número que se puede considerar comparable al número de crías de un ratón hembra.
Así, los resultados de las tablas 1 y 2 demuestran que una sal de tungsteno (VI) es un tratamiento eficaz para la recuperación de la ovulación y/o el aumento de la implantación del oocito. Así, la administración de una sal de tungsteno (VI) tal como se define en la presente invención es eficaz para el tratamiento de la infertilidad en mamíferos hembras no diabéticos.
Ejemplo 3. Estudio de glucemia y peso corporal
A. Animales
6 ratones hembra IRS2-/-de edades comprendidas entre 6 y 8 semanas.
Los ratones hembra se alojaron en condiciones normales, es decir, ciclo luz/oscuridad 12 h y temperatura y humedad controladas. Los animales se alimentaron a voluntad (también denominado ad libitum) con dieta de pienso convencional.
B. Método
Fase de tratamiento
Después de un periodo de aclimatación, se administró tungstato sódico en el agua de bebida (ad libitum) mediante una disolución de 2 mg/ml de tungstato sódico dihidratado (comercializado por Carlo Erba) en agua destilada después de la fase de pretratamiento (día 0 de tratamiento) y durante 12 días.
C. Resultados
En los días 0, 2, 5, 7, 9 y 12 del periodo de tratamiento se monitorizó el peso corporal, y tras las 6 horas de ayuno de cada uno de los días mencionados anteriormente se determinó la glucosa en sangre, mediante la extracción de sangre de la vena caudal y con un sensor de glucosa (sensor de glucosa AccuTrend, Roche. Mannheim, Alemania).
En la tabla 3 se resumen los niveles de glucemia expresados en mg/dl, y en la tabla 4 se resume el peso corporal de los ratones en estudio expresada en gramos.
Tabla 3
Tabla 4
Los resultados de las tablas 3 y 4 muestran que durante la administración de tungstato sódico no se observan variaciones en el peso corporal ni en la glucemia en los primeros 12 días de tratamiento, el mismo periodo durante el cual a partir del 7 día de tratamiento ya se consigue la restablecer de la ovulación en los ratones hembra sometidos a prueba (véase la tabla 1).
Así, los resultados de las tablas 1 a 4 demuestran que una sal de tungsteno (VI) es un tratamiento eficaz para la recuperación de la ovulación y/o el aumento de la implantación del oocito, de manera independiente de cambios en el peso corporal y cambios en el metabolismo de los hidratos de carbono. Así, se demuestra que la administración de una sal de tungsteno (VI) tal como se define en la presente invención o una composición que contiene tal sal de tungsteno (VI) tiene un efecto directo sobre el sistema reproductor femenino y por lo tanto es eficaz para favorecer la fertilidad y la reproducción normales en mamíferos hembra no diabéticos.
Ejemplo 4. Estudio de la adherencia embrionaria en el endometrio
A. Modelo
Para determinar el efecto del tungstato sódico sobre la receptividad endometrial, se usó un modelo de adhesión embrionaria humano-humano “in vitro”, compuesto de la línea celular endometrial HEC1-A y la línea celular de trofoectodermo humano JEG-3.
El uso de modelos in vitro, y en concreto el modelo en base a las citadas líneas celulares (HEC-1A y JEG-3), se considera un modelo convencional para el estudio de la receptividad endometrial y especialmente la adhesión del trofoblasto al endometrio (Fertility and Sterility 2011; 96,522-529; Methods in Enzymology 2006;420:3-18 o FASEB J.201;26:3715-3727).
La línea celular JEG-3 que simula las células del trofoectodermo de un embrión humano, son células que se hacen crecer en monocapas en el laboratorio, usando placas de baja adherencia, son capaces de formar esferoides que simulan al embrión humano; esta es una de las líneas celulares más usadas para realizar ensayos de adhesión embrionaria in vitro.
B. Método
Las líneas celulares se adquirieron comercialmente (Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC); Rockville, MD, EE.UU.) para realizar los experimentos de adherencia embrionaria en el endometrio. Se descongelaron y
expandieron durante 4 pases para disponer de suficientes células para realizar todos los ensayos.
Las células HEC1-A se sembraron en placas de 24 pocillos y se cultivaron con medio de cultivo McCoy 5A, suplementado con 10% suero fetal bovino y 0,1% de antibióticos (fungizona y penicilina), hasta llegar a una confluencia del 90%. Después de alcanzar la confluencia se añadió al medio de cultivo tungstato sódico, a una concentración final de 10 |iM, así como witaferina A (como control, compuesto que evita la adhesión embrionaria) o medio de cultivo (datos de adhesión de nivel inicial), sin ningún componente adicional, durante 24 horas.
Las células JEG-3 se sembraron en placas de baja adhesividad con medio de cultivo esencial mínimo de Eagle (EMEM), suplementado con 10% suero fetal bovino y 0,1% de antibióticos (fungizona y penicilina). 24 horas antes del ensayo de adhesión se realizó la formación de los esferoides trofoblásticos JEG-3 a partir de este cultivo. Para ello, se suspendieron en un Erlenmeyer en agitación células JEG-3 en el medio previamente descrito a una concentración de 6x105 células/6 ml. Los esferoides resultantes se recogieron para el ensayo de adhesión.
Para el ensayo de adhesión, 24 h después del cultivo de las células HEC-1A con medio de cultivo añadiendo tungstato sódico, witaferina A o sin añadir ningún tratamiento, se cambió el medio de cultivo por medio de cultivo recién preparado sin tratamientos en estudio. Se añadieron los esferoides de trofoectodermo sobre la monocapa de células HEC-1A, colocando de 6 a 10 esferoides por pocillo. La adhesión de los esferoides se midió después de 60 minutos, contabilizando como esferoide no adherido aquel que se encontraba flotando en el medio de cultivo y esferoide adherido el que no se encontraba flotando. El examen se realizó con un microscopio invertido (Nikon Diaphot 300; Nikon Corp., Tokio, Japón). El ensayo se realizó por triplicado.
C. Resultados
Los resultados obtenidos están recogidos en la tabla 5. Se observó un mayor porcentaje de adhesión embrionaria en las condiciones en las que las líneas HEC-1A se trataron con tungstato sódico frente a aquellas en las que no lo estuvo. No se observa ninguna adhesión en las células tratadas con el control negativo (C-), witaferina A.
Tabla 5
Composiciones particulares de la invención
A continuación se preparan composiciones alimentarias según la invención, a modo ilustrativo. En ningún caso deben ser interpretadas como limitativas del alcance de la invención.
Ejemplo 5
Se prepara un aliño de ensalada enriquecido con una sal de tungsteno. Se añade a 250 g de un aliño disponible comercialmente una cantidad de 25 mg de Na2WO4 (100 mg/kg) y se agita mecánicamente durante 30 minutos. Ejemplo 6
Se prepara una salsa tipo kétchup, enriquecida con una sal de tungsteno. Para ello se añaden 170 mg de CaWO4 a 200 g de kétchup comercialmente disponible y se agita mecánicamente durante 1 h.
Ejemplo 7
Se prepara leche enriquecida con una sal de tungsteno. Para ello se dispone 1 kg de leche de vaca entera, se añaden 150 mg de ZnWO4 y se agita mecánicamente durante 20 minutos. Inmediatamente antes de su consumo se recomienda agitar el envase.
Ejemplo 8
Se prepara un zumo de fruta enriquecido con una sal de tungsteno. Se añaden 500 mg de MgWO4 a 1 kg de zumo comercial y se agita mecánicamente durante 10 minutos. Inmediatamente antes de su consumo se recomienda agitar el envase.
Ejemplo 9
Se preparan comprimidos recubiertos con la siguiente composición:
Celulosa microcristalina PH200 (diluyente/deslizante) 250,00 mg
Sílice coloidal anhidra (deslizante/adsorbente) 3,00 mg
Estearato de magnesio (lubricante) 5,00 mg
Talco (lubricante) 7,00 mg
Opadry® blanco (Opadry® y-1-7000 White)(*) (película de recubrimiento) 8,00 mg Tungstato sódico dihidratado 200,00 mg
(*) Mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 6000 y dióxido de titanio (E-171) Ejemplo 10
Se preparan comprimidos efervescentes con la siguiente composición:
Sorbitol, aspartamo, sucralosa y xilitol (edulcorantes) 0,025mg por cada 10 mg Carbonato cálcico 0,350mg por cada 10 mg
Ácido cítrico (acidulante) 0,650mg por cada 10 mg
Carbonato ácido de sodio (corrector de la acidez) 0,350 mg por cada 10 mg Aroma de naranja 0,25 mg por cada 10 mg
Sal de tungsteno
Ejemplo 11
Se preparan cápsulas de gelatina con la siguiente composición:
Nifedipina 6 mg
Goma xantana 5 mg
Aroma de naranja 0,3 mg
Ácido cítrico 0,4 mg
Gelucire 44/1490 mg
Celulosa microcristalina PH10 (Diluyente) 92,00 mg/cápsula
Tungstato sódico dihidratado 100,00 mg/cápsula
Claims (16)
- REIVINDICACIONESi. Sal de tungsteno (VI) o solvato de la misma, para su uso en un método terapéutico para mejorar la fertilidady la reproducción normales en un mamífero hembra no estéril no diabético, o en un método terapéutico para mejorar la eficacia de una técnica de reproducción asistida en un mamífero, en la que el método para mejorar la eficacia de una técnica de reproducción asistida no es un método para su uso en el tratamiento de infertilidad femenina en mamíferos no diabéticos asociada con inseminación intrauterina o una técnica de fecundación in vitro, y en la que la sal de tungsteno (VI) o un solvato de la misma se administra a dicho mamífero.
- 2. Sal de tungsteno (VI) para su uso según la reivindicación 1, en la que el mamífero es un humano.
- 3. Sal de tungsteno (VI) para su uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicha sal se administra en una dosis diaria de entre 0,001 mg y 1000 mg de sal de tungsteno (VI) por cada kg de peso corporal del mamífero.
- 4. Sal de tungsteno (VI) para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha sal comprende un anión de tungsteno (VI) y un catión farmacéutica, veterinaria o dietéticamente aceptable.
- 5. Sal de tungsteno (VI) para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el catión es un catión alcalino o alcalinotérreo, opcionalmente el catión se selecciona del grupo que consiste en sodio, potasio, magnesio, calcio y zinc, preferiblemente sodio o zinc.
- 6. Sal de tungsteno (VI) para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el anión de tungsteno (VI) se selecciona de los iones WO42-, HWO4- , W2O72- y HW2O7- , opcionalmente WO42-.
- 7. Sal de tungsteno (VI) para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el solvato es dihidrato.
- 8. Composición que comprende una sal de tungsteno (VI) o un solvato de la misma a una concentración igual a o mayor de 100 mg/kg y al menos un excipiente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable, para su uso en un método terapéutico para mejorar la fertilidad y la reproducción normales en un mamífero hembra no diabético o en un método terapéutico para mejorar la eficacia de una técnica de reproducción asistida aplicada a un mamífero, y en la que la composición se administra a dicho mamífero.
- 9. Composición para su uso según la reivindicación 8, en la que el mamífero es un humano.
- 10. Composición para su uso según las reivindicaciones 8 ó 9, en la que dicha sal se administra en una dosis diaria de entre 0,001 mg y 1000 mg de sal de tungsteno (VI) por cada kg de peso corporal del mamífero.
- 11. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que dicha sal comprende un anión de tungsteno (VI) y un catión farmacéutica, veterinaria o dietéticamente aceptable.
- 12. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en la que el catión es un catión alcalino o alcalinotérreo, opcionalmente el catión se selecciona del grupo que consiste en sodio, potasio, magnesio, calcio y zinc, preferiblemente sodio o zinc.
- 13. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizada porque el anión de tungsteno (VI) se selecciona de los iones WO42-, HWO4- , W2O72- y HW2O7- , opcionalmente WO42-.
- 14. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en la que el solvato es dihidrato.
- 15. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, caracterizada porque se presenta en forma de píldora, comprimido, pastilla, cápsula, polvo, oblea, polvo o comprimidos efervescentes, disolución, suspensión, jarabe o gránulos.
- 16. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, caracterizada porque comprende sacarosa.
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