RU2679623C2 - Соли вольфрама (vi) для применения в лечении инфертильности, для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего, а также для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий - Google Patents
Соли вольфрама (vi) для применения в лечении инфертильности, для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего, а также для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий Download PDFInfo
- Publication number
- RU2679623C2 RU2679623C2 RU2017105257A RU2017105257A RU2679623C2 RU 2679623 C2 RU2679623 C2 RU 2679623C2 RU 2017105257 A RU2017105257 A RU 2017105257A RU 2017105257 A RU2017105257 A RU 2017105257A RU 2679623 C2 RU2679623 C2 RU 2679623C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tungsten
- salt
- mammal
- composition
- fertility
- Prior art date
Links
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 64
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- FZFRVZDLZISPFJ-UHFFFAOYSA-N tungsten(6+) Chemical class [W+6] FZFRVZDLZISPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 230000035558 fertility Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title abstract 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 title description 30
- 230000036512 infertility Effects 0.000 title description 29
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 title description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 48
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 21
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 15
- -1 tungsten (VI) anion Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 4
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 claims description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 abstract description 17
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 102100025092 Insulin receptor substrate 2 Human genes 0.000 description 29
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 29
- 101001077600 Homo sapiens Insulin receptor substrate 2 Proteins 0.000 description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 7
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 7
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 150000003657 tungsten Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 6
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 5
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 5
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710201820 Insulin receptor substrate 2 Proteins 0.000 description 4
- 101100287085 Mus musculus Irs2 gene Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000027046 diestrus Effects 0.000 description 4
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 4
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 4
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- PBYZMCDFOULPGH-UHFFFAOYSA-N tungstate Chemical compound [O-][W]([O-])(=O)=O PBYZMCDFOULPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000015071 dressings Nutrition 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 3
- 235000008960 ketchup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000005644 metestrus Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 3
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000281702 Dioscorea villosa Species 0.000 description 2
- 235000000504 Dioscorea villosa Nutrition 0.000 description 2
- 201000005948 Donohue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001949 Taraxacum officinale Species 0.000 description 2
- 235000005187 Taraxacum officinale ssp. officinale Nutrition 0.000 description 2
- 244000274883 Urtica dioica Species 0.000 description 2
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 2
- 244000063464 Vitex agnus-castus Species 0.000 description 2
- CZIMGECIMULZMS-UHFFFAOYSA-N [W].[Na] Chemical compound [W].[Na] CZIMGECIMULZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 235000009347 chasteberry Nutrition 0.000 description 2
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009402 cross-breeding Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000012459 muffins Nutrition 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 2
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000906543 Actaea racemosa Species 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- 241000382455 Angelica sinensis Species 0.000 description 1
- 208000028685 Asherman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 244000018436 Coriandrum sativum Species 0.000 description 1
- 235000002787 Coriandrum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033206 Early menarche Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 101150029468 Irs2 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000005183 Lantana involucrata Species 0.000 description 1
- 235000013628 Lantana involucrata Nutrition 0.000 description 1
- 241001425930 Latina Species 0.000 description 1
- 208000035369 Leprechaunism Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 235000006677 Monarda citriodora ssp. austromontana Nutrition 0.000 description 1
- 208000034702 Multiple pregnancies Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 208000011707 Ovulation disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 208000016140 Rabson-Mendenhall syndrome Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000006754 Taraxacum officinale Nutrition 0.000 description 1
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 1
- 235000015724 Trifolium pratense Nutrition 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000000143 Turnera diffusa Species 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000001667 Vitex agnus castus Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFRYTYJESLXSNO-UHFFFAOYSA-N [Na+].[W+6] Chemical compound [Na+].[W+6] HFRYTYJESLXSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 201000001389 adhesions of uterus Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005301 cimicifuga racemosa Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 235000013409 condiments Nutrition 0.000 description 1
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 235000015897 energy drink Nutrition 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026826 estrous cycle phase Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 235000015141 kefir Nutrition 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000020166 milkshake Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010604 prepared salads Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000013526 red clover Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000021404 traditional food Nutrition 0.000 description 1
- 235000004952 turnera diffusa Nutrition 0.000 description 1
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 235000015192 vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 230000003820 β-cell dysfunction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/52—Adding ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G41/00—Compounds of tungsten
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G41/00—Compounds of tungsten
- C01G41/02—Oxides; Hydroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Powder Metallurgy (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Electroplating And Plating Baths Therefor (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к ветеринарии и медицине. Предложены: способ поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего или повышения эффективности вспомогательной репродуктивной технологии у млекопитающего, включающий введение пациенту соли вольфрама (VI) или его сольвата; способ изготовления лекарственного средства указанного назначения, применение композиции, содержащей соль вольфрама (VI) или ее сольват в концентрации, равной по меньшей мере 850 мг/кг, и по меньшей мере одно фармацевтически или ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество или носитель, для изготовления лекарственного средства того же назначения; применение композиции, содержащей соль вольфрама (VI) или ее сольват в концентрации, равной 100 мг/кг или более, и по меньшей мере одно вспомогательное вещество или носитель для изготовления пищевой композиции для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего. Технический результат: восстановление нормального эстрального цикла, повышение эффективности вспомогательной репродуктивной технологии, обусловленной содействием прилипанию эмбриона и имплантации. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 табл., 11 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к солям вольфрама (VI) и композициям, их содержащим, для их применения в лечении инфертильности, для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего, а также для повышения эффективности вспомогательной репродуктивной технологии, применяемой к млекопитающему.
Сведения о предшествующем уровне техники
Фертильность у млекопитающих представляет собой многоступенчатый процесс, который не является полностью эффективным естественным путем. Факторы, такие как возраст, привычки питания или образ жизни, помимо прочих, модулируют успех этого процесса. В этой связи известно, например, что уровень беременности у женщин в возрасте от 20 до 24 лет составляет около 86%, однако он снижается до 50% у женщин в возрасте от 35 до 32 лет [Management of the Infertile Woman by Helen A. Carcio; The Fertility Sourcebook by M. Sara Rosenthal, ASAS Summary of FAIR 2012]. Другие факторы, такие как избыточный вес или недостаточный вес, также являются причиной задержек в достижении беременности естественным путем или даже невозможности ее достижения [Fertil Steril 2013;100:631–7]. По имеющимся оценкам, около 66% пар не могут зачать ребенка естественным путем в течение первых 3 месяцев незащищенного полового контакта. Этот показатель снижается до 15% пар в течение первого года незащищенного полового контакта. Инфертильность определяется (WHO, ASRM, NICE) как неспособность зачать ребенка через 12 месяцев регулярного незащищенного полового контакта. Термин «недостаточность репродуктивной функции» также был введен в обращение, в частности, в Европе, для выявления тех пар, которые имеют любую форму или степень пониженной фертильности, приводящей к задержке зачатия [Gnoth C et al Definition and prevalence of subfertility and infertility, Human reproduction 2005;20(5):1144-1147].
Основные причины инфертильности среди женщин включают нарушения овуляции, патологии репродуктивного тракта, пониженное качество ооцитов и истощение фолликулярного аппарата, свойственное старению. Однако существует также значительный процент женщин с не поддающейся объяснению инфертильностью, также называемой идиопатической инфертильностью, одна из возможных причин которой относится к дефицитам процесса имплантации.
Развитие фолликулов, овуляция, миграция незрелого яйца (ооцита), а также последующее зачатие и имплантация зиготы на стенку матки регулируется выделениями гормонов определенных эндокринных органов, таких как, например, гипофиз, гипоталамус и щитовидная железа. Среди различных биологических причин инфертильности у женщин могут быть также отмечены причины, связанные с нарушениями гормонального стимула, регулирующего весь этот процесс.
Известны различные способы лечения женской инфертильности, включающие, среди прочих, введение лекарственных средств (таких как, например, кломифен цитрат или гонадотропины) для лечения гормональных проблем, в том числе нарушения овуляции. Аналогично этому, некоторые благоприятные эффекты отмечались при использовании различных терапий, основанных на приеме витаминных добавок, в частности витамина В, витамина С, витамина Е и фолиевой кислоты, минеральных добавок, таких как комплексы, содержащие селен, цинк или железо, или солей, незаменимых жирных кислот (омега-3), а также экстрактов растений, таких как витекс священный (Vitex agnus-castus), дамиана, солодка, цветы красного клевера, Авраамово дерево, клопогон кистневидный, дягиль лекарственный (Angelica sinensis), дикий ямс или сладкий картофель (Dioscorea villosa), корень хамелириума лютеума, зеленый чай, крапива (Urtica dioica), овес пустой (Avena sativa), одуванчик лекарственный (Taraxacum officinale), и т.д., хотя эффективность любой из этих терапий не была четко доказана.
Процент беременностей, достигнутых с помощью вышеуказанных терапий, имеет ограничения. В этой связи, например, наблюдалось, что лечение женщин с нерегулярной овуляцией или ее отсутствием путем введения кломифена цитрата, лекарственного средства, принадлежащего семейству стилбенов, позволяет восстановить овуляцию с высоким процентом, но уровень беременности остается низким, равным примерно 50% или ниже.
Способы лечения, основанные на оплодотворении in vitro, являются высокоэффективными на стадии оплодотворения ооцита. Однако уровень имплантации эмбриона на стенку матки является низким. Это способствует многократным переносам эмбрионов за каждый цикл оплодотворения in vitro, что может привести к более высокому проценту рискованных многоплодных беременностей.
В заключение, известно, что метаболические нарушения, такие как диабет или ожирение, вызывают ограничение фертильности. Известно, что частичное или полное восстановление гликемии, инсулинемии и/или массы тела у диабетических или имеющих ожирение мышиных самок с поврежденной репродуктивной функцией приводит к улучшению фертильности.
Различные фармакологические способы лечения, например, метформином или солями вольфрама (VI), или даже изменения в образе жизни вызывают улучшение диабета или нарушений в работе инсулина, таких как инсулиновая недостаточность или резистентность к инсулину, например, полное или частичное восстановление репродуктивной функции, когда инфертильность вызвана диабетом или нарушениями в работе инсулина.
В конкретном случае вольфрамата натрия известно, что крысы с диабетом и инсулинопенией, индуцированной инъекцией стрептозотоцина, частично восстанавливают уровни циркулирующего инсулина после длительного лечения (10 недель) вольфраматом натрия в результате частично регрессирующего диабета. В последующем, когда крысиные самки, частично восстановившиеся от диабета, спариваются со здоровыми крысиными самцами, наблюдается, что одновременно с частичным восстановлением от диабета они частично восстанавливают свою репродуктивную способность. В частности, наблюдалось, что процент рождений, соответствующий количеству положительных тестов после выскабливаний у мышиных самок, которые частично восстановились от диабета после лечения вольфраматом натрия, увеличился до 66%, более низкого процента, чем у недиабетических мышиных самок, у которых процент рождений составляет 100%. (cf. J. Ballester et. al., “Tungstate administration improves the sexual and reproductive function in female rats with streptozotocin-induced diabetes”, Human Reproduction, 2007, том 22, стр. 2128-2135). Однако не наблюдалось и не предполагалось, что соли вольфрама (VI) оказывают воздействие на недиабетических самок животных.
Вольфрам обнаруживается в следовых количествах у животных и растений. Например, было описано, что содержание вольфрама в растениях составляет до максимум 100 мг/кг [Gbaruko B.C. & Igwe J.C. Global Tungsten: Occurrence, Chemistry, Environmental and Health Exposure Issues. Journal of Environmental Research 2007;1(1):27-32].
В виду вышеуказанного, несмотря на широкие исследования и прогресс в понимании и управлении репродуктивным процессом у млекопитающих и, в частности, у человека, до сих пор существует множество пар, которые не получают положительного эффекта от применения различных доступных на сегодняшний день подходов для повышения фертильности, поскольку они являются неэффективными. Таким образом, все еще существует потребность в нахождении новых альтернатив для повышения естественной репродуктивной эффективности и/или лечения женской инфертильности, которые обеспечивают более высокую эффективность.
Описание изобретения
Было обнаружено, что введение соли вольфрама (VI) или сольвата указанной соли является эффективным для лечения инфертильности у недиабетической самки млекопитающего, для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего, и для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий, применяемых к млекопитающему. Несмотря на то, что известно, что вольфрамат натрия частично устраняет нарушения репродуктивной функции у диабетических мышиных самок за счет нормализации уровней глюкозы в крови, не было описано или предложено применение вольфрамата натрия, воздействующего на функцию женской репродуктивной системы у недиабетических самок млекопитающих, для лечения инфертильности и/или поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетических самок млекопитающих. Эффективность введения соли вольфрама для лечения инфертильности или для улучшения или нормализации фертильности была продемонстрирована с помощью животной модели, в частности, мышиных самок IRS2-/-, как показано в примерах по настоящему изобретению. Влияние солей вольфрама на имплантацию эмбриона также было продемонстрировано на тех же самых моделях животных, которые указаны выше, а также положительное влияние на прилипание эмбриона к эндометрию по данным анализа in vitro, результаты которого также представлены в примерах.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к соли вольфрама (VI) или ее сольвату для их применения в лечении инфертильности у недиабетической самки млекопитающего или для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего.
Второй аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей соль вольфрама (VI) или ее сольват при концентрации более 100 мг/кг, а также по меньшей мере одно фармацевтически или диетически приемлемое вспомогательное вещество или носитель, для лечения инфертильности у недиабетической самки млекопитающего или для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего.
Третий аспект изобретения относится к применению соли вольфрама (VI) или ее сольвата, как определено выше, для изготовления лекарственного средства для лечения инфертильности у недиабетической самки млекопитающего или для поддержания фертильности у недиабетической самки млекопитающего.
В четвертом аспекте изобретение относится к способу лечения инфертильности или для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего, который включает введение терапевтически эффективного количества соли вольфрама (VI) или ее сольвата, как определено выше.
Подробное описание изобретения
Как указано выше, в соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к соли вольфрама (VI) или ее сольвату для лечения инфертильности у недиабетической самки млекопитающего или для поддержания и/или содействия нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего.
Термин «поддержание нормальной репродуктивной функции и фертильности» или «содействие нормальной репродуктивной функции и фертильности» относится к содействию нормальной репродуктивной функции и фертильности или улучшению нормальной репродуктивной функции и фертильности (сокращению сроков достижения беременности), при этом «нормальная репродуктивная функция и фертильность» означает состояние фертильности, при котором беременность достигается согласно приведенным выше определениям:
*в ситуации недостаточности репродуктивной функции: беременность достигается за период, составляющий 12 месяцев регулярного незащищенного полового контакта; и
*в ситуации инфертильности: беременность достигается после периода, составляющего 12 месяцев регулярного незащищенного полового контакта. Необходимость восстановления и/или стимулирования овуляции; улучшение качества ооцита и эмбриона; увеличение имплантации зигота в стенку матки; регулирование нарушения оси гипоталамус-гипофиз-яичник, включая синдром поликистозных яичников; метаболический синдром, гиперпролактинемия; эндометриоз; гипотиреоз; множественный склероз; ревматоидный артрит; красная волчанка; цирроз; ревматоидный артрит; глютеновая болезнь; хроническая почечная недостаточность; идиопатические причины; и расстройство пищевого поведения, такое как нервная анорексия и булимия, включены в настоящий документ.
В контексте настоящего изобретения термин «вспомогательные репродуктивные технологии» охватывает любую вспомогательную репродуктивную технологию или искусственное оплодотворение, которое понимается как группа биомедицинских технологий или способов, содействующих или заменяющих по меньшей мере один из естественных процессов, протекающих во время воспроизводства. Они включают, но без ограничения, индукцию овуляции, искусственное оплодотворение (включая оплодотворение донорской спермой) и оплодотворение in vitro (включая оплодотворение донорской яйцеклетки или оплодотворение донорской спермой). Таким образом, вспомогательные репродуктивные технологии могут применяться по причинам инфертильности или пониженной фертильности, как у самки млекопитающего (как определено выше), так и у самца млекопитающего (например, изменения сперматозоидов, отраженные в семинограмме, такие как изменения подвижности сперматозоидов, изменения жизнеспособности сперматозоидов, а также изменения морфологии сперматозоидов). Также, вспомогательную репродуктивную технологию можно применять у женщин, которые несмотря на отсутствие проблем per se, связанных с фертильностью, вынуждены прибегать к указанной технологии по разным причинами, например (но без ограничения), женщин, у которых нет партнера, которым требуется донация спермы; пар, которые вынуждены прибегать к донации яйцеклетки и/или спермы вследствие генетической несовместимости или несовместимости другого типа; или сельскохозяйственных животных, которым требуется перенос эмбриона для улучшенной продуктивности. Эти вспомогательные репродуктивные технологии обычно имеют пониженный показатель успеха, составляющий менее 50% или даже 40%. Это обусловлено тем, что использованию вспомогательных репродуктивных технологий свойственно снижение эффективности репродуктивного процесса. Одна из основных причин этой низкой эффективности репродуктивности при использовании вспомогательных репродуктивных технологий связана с трудностями процесса прилипания эмбриона и имплантации.
В контексте настоящего изобретения термин «повышение» в выражении «повышение эффективности вспомогательной репродуктивной технологии» относится к повышению доли успеха таких вспомогательных репродуктивных технологий. Таким образом, если доля успеха в возрастном диапазоне пары млекопитающих, в отношении которой применяется вспомогательная репродуктивная технология, согласно предыдущим статистическим данным составляет, например 43%, то доля выше 44% будет означать повышение эффективности такой технологии. Это улучшение обусловлено, главным образом, содействием прилипанию эмбриона и имплантации в результате введения солей вольфрама (VI).
Даже если вспомогательная репродуктивная технология применяется из-за изменения фертильности самца пары млекопитающих путем улучшения прилипания эмбриона и имплантации, соли вольфрама (VI) вводят по меньшей мере самке млекопитающего. Альтернативно, соли вольфрама (VI) можно вводить обоим, как самке, так и самцу млекопитающего.
Млекопитающее в контексте настоящего изобретения может представлять собой любое млекопитающее, включая, но без ограничения, человека, мышей, крыс, собак, кошек, морских свинок, хомячков, коров, лошадей, свиней, овец, коз и т.д. В соответствии с конкретным вариантом осуществления млекопитающее представляет собой человека.
В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления указанную соль вводят в суточной дозе от 0,001 мг до 1000 мг соли вольфрама (VI) на кг массы тела самки млекопитающего.
В другом конкретном варианте осуществления соль вольфрама (VI) включает анион вольфрама (VI) и фармацевтически или ветеринарно-приемлемый катион. «Фармацевтически или ветеринарно-приемлемый катион» относится к любому приемлемому, нетоксичному, органическому или неорганическому катиону, который способен образовывать терапевтически эффективную соль вольфрама (VI) и является подходящим для применения в лекарственной или ветеринарной терапии. Катион предпочтительно представляет собой щелочной или щелочноземельный катион. Более предпочтительно катион выбран из группы, состоящей из натрия, калия, магния, кальция и цинка. В соответствии с конкретным вариантом осуществления катион представляет собой натрий. В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления катион представляет собой цинк.
Анион вольфрама (VI) в соли вольфрама (VI) предпочтительно выбран из ионов WO4 2−, HWO4 −, W2O7 2− и HW2O7 −. Предпочтительно анион представляет собой WO4 2−.
В соответствии с дополнительным конкретным вариантом осуществления сольват соли вольфрама (VI) представляет собой гидрат, более предпочтительно дигидрат.
Все признаки, перечисленные индивидуально для различных элементов изобретения могут быть комбинированы друг с другом, при этом все возможные комбинации включены в объем настоящего изобретения. Например, в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления сольват соли вольфрама (VI) представляет собой дигидрат, и катион представляет собой катион натрия. Аналогичным образом предполагается, что остальные возможные комбинации также включены в объем настоящего изобретения.
Дополнительный аспект изобретения представляет собой композицию, содержащую соль вольфрама (VI) или ее сольват, как определено выше, при концентрации, равной или больше 100 мг/кг, и по меньшей мере одно фармацевтически, ветеринарно или диетически приемлемое вспомогательное вещество или носитель, для лечения инфертильности у недиабетической самки млекопитающего, для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего, или для повышения эффективности вспомогательной репродуктивной технологии, применяемой к млекопитающему.
Термин «фармацевтически, ветеринарно или диетически приемлемое вспомогательное вещество или носитель» относится к вспомогательным веществам или носителям, подходящим для их применения в фармацевтических, ветеринарных или пищевых технологиях для приготовления композиций. Эти компоненты, вспомогательные вещества или носители должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции. Также, они должны быть подходящими для их применения при контакте с тканью или органом человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других иммуногенетических проблем или осложнений при разумном соотношении польза/риск. Они представляют собой вещества, лишенные фармакологической активности при концентрациях, в которых они присутствуют в фармацевтической форме. Вспомогательные вещества или носители применяют для обеспечения характеристик фармацевтической или ветеринарной формы, которые гарантируют стабильность, биодоступность, приемлемость и легкость введения одного или нескольких активных ингредиентов. Что касается степени влияния вспомогательных веществ на высвобождение активного ингредиента, то они смогут модифицировать величину и временной профиль фармакологической активности лекарственного средства посредством изменений его биодоступности. Вспомогательные вещества также используют для получения препарата, имеющего подходящую форму или консистенцию. Примеры типов вспомогательных веществ: солюбилизирующие агенты, разрыхлители или дезинтегрирующие агенты, эмульгаторы (эмульгирующие агенты), красители, вкусовые добавки, связывающие вещества, антиоксиданты, смазывающие вещества, консерванты, загустители и т.п.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления вспомогательное вещество или носитель является фармацевтически или ветеринарно-приемлемым, и композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения инфертильности у недиабетической самки млекопитающего или для повышения эффективности вспомогательной репродуктивной терапии, применяемой к млекопитающему.
Фармацевтическая композиция предпочтительно представлена в форме драже, таблетки, пастилки, капсулы, порошка, облатки, шипучего порошка или таблеток, раствора, суспензии, сиропа или гранул.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления композиция представляет собой пищевую композицию для содействия нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего.
Пищевая композиция может представлять собой жидкую композицию или напиток, твердую композицию или пищевую добавку или дополнительную добавку (также называемую диетической или пищевой добавкой или дополнительной добавкой). В контексте настоящего изобретения термин «пищевая композиция» охватывает любой твердый или жидкий пищевой продукт, обогащенный солью вольфрама (VI), а также любую пищевую добавку или дополнительную добавку, содержащую по меньшей мере одну соль вольфрама (VI).
Пищевая композиция может представлять собой жидкую композицию, то есть напиток, в соответствии с условиями, обычно используемыми в обществе. В контексте настоящего изобретения такая жидкая композиция включает, но без ограничения, любой напиток, выбранный из группы, состоящей из молока животного или растительного происхождения, а также любого продукта на его основе, такого как, например, молочные коктейли, йогурт, кефир и т.д.; фруктовых и/или овощных соков; чистой воды или газированной воды, или ароматизированной или подслащенной (с помощью калорийных сахаристых веществ (сахарозы, фруктозы и т.п.) или искусственных подсластителей) воды или напитков; приправ, таких как, например, любой острый соус, заправка, кетчуп, масло, уксус или уксусные составы; алкогольных напитков любого типа; чая, кофе; а также всех типов освежающих напитков или безалкогольных напитков, или энергетических напитков.
Пищевая композиция может также представлять собой твердую композицию. Такая твердая композиция может быть выбрана, например, но без ограничения, из группы, состоящей из молочных продуктов животного или растительного происхождения, таких как сыр, масло, маргарин и тофу; любого типа хлеба, включая свежий, упакованный или замороженный хлеб, нарезанный хлеб, цельнозерновой хлеб, хлеб с пряностями, сладкий хлеб, соленый хлеб и т.д.; пасты, изготовленной из любой зерновой муки, такой как пшеничная муки или мука грубого помола (макароны, спагетти, лапша и т.д.); выпечки, включая кексы, выпечку, маффины, донаты и т.д.; настоев, чая или кофе, россыпью или в пакетиках для приготовления напитков; желе, конфет, в том числе жевательных конфет, больше известных как «мягкие фруктовые конфеты», а также любого типа твердой приправы, например, орегано, соль, кориандр, чеснок, базилик и т.д., или их смесей.
И наконец, пищевая композиция может также представлять собой питательную, диетическую или пищевую добавку или дополнительную добавку, при этом любой из этих терминов используется в контексте настоящего изобретения эквивалентным образом. Эти термины обычно используют для композиций, употребляемых перорально, которые содержат ингредиент, предназначенный для дополнения диеты, в случае настоящего изобретения, солью/солями вольфрама (VI). Они никогда не заменят традиционную пищу или никогда не будут единственным компонентом пищи или диеты. Они могут содержаться в различных формах, таких как пастилки, драже, таблетки, капсулы, мягкие желатиновые капсулы, желатиновые капсулы, облатки, шипучие таблетки, жидкости (раствор, суспензия, сироп), гранулы и порошки, все из которых включены в виде конкретных вариантов осуществления в объем настоящего изобретения. Диетически или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества являются очевидными для специалиста в отношении получения любой из указанных форм и включены в объем настоящего изобретения.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления любая из указанных композиций (фармацевтическая композиция, твердая композиция, жидкая композиция или питательная добавка/дополнительная добавка) содержит в своем составе по меньшей мере одно калорийное сахаристое вещество, такое как сахароза или фруктоза. Прием внутрь этих калорийных сахаристых веществ должен находиться под контролем и быть ограничен у диабетических пациентов, таким образом, пищевая композиция, включающая такое калорийное сахаристое вещество, будет противопоказана для диабетических млекопитающих или по меньшей мере учтена при контроле их диеты.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления недиабетическая самка млекопитающего выбрана из группы, состоящей из самок млекопитающих, которым требуется восстановление и/или стимулирование овуляции, улучшение качества ооцита и эмбриона, увеличение имплантации зигота на стенке матки, регулирование нарушения по оси гипоталамус-гипофиз-яичник, включая синдром поликистозных яичников, метаболический синдром, гиперпролактинемию, эндометриоз, гипотиреоз, множественный склероз, ревматоидный артрит, красную волчанку, цирроз, ревматоидный артрит, глютеновую болезнь, хроническую почечную недостаточность, идиопатические причины и расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия и булимия.
В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления недиабетическая самка млекопитающего выбрана из группы, состоящей из самок млекопитающих, обладающих резистентностью к инсулину (также известной как резистентность к инсулину или инсулиновая резистентность); в случае, когда резистентность к инсулину возникает вместе с гипергликемией, она может привести к развитию диабета, хотя сама по себе резистентность к инсулину диабет не вызывает. Самки млекопитающих, имеющие резистентность к инсулину, предпочтительно выбраны из группы, состоящей из самок млекопитающих, имеющих одно или несколько из следующих состояний: ожирение или лишний вес, метаболический синдром, предрасположенность к диабету, синдром поликистозных яичников, гипертензию, сердечно-сосудистое заболевание, гиперлипидемию или дислипидемию, гипертиреоз, гиперпаратиреоз, гиперлептинемию или резистентность к лептину, малоподвижный образ жизни, нарушения пищевого поведения, синдром обструктивного апноэ сна, недостаточность питания плода, синдром Прадера-Вилли, синдром Рабсона-Менденхолла, жировую дистрофию печени, лепречаунизм, патологии, связанные с избыточной секрецией глюкокортикоидов (например, акромегалия), резистентность к инсулину, вызванную фармакологическими терапиями (например, глюкокортикоиды, диуретическое средство тиазидной структуры, бета-блокаторы), стресс или раннее менархе [Egas Béjar, Daniela et. al Insulinorresistencia/Insulin resistance. Medicina (Guayaquil);10(2):159-166, April 2005; Graves, Thomas K. WHY ISN’T THIS INSULIN WORKING? Western Veterinary Conference 2013 (SA113); Ximena Gaete V. Adelanto de la pubertad en Chile y el mundo. Rev Chil Pediatr 77 (5); 456-465, 2006; Leszek Szablewski Glucose Homeostasis and Insulin Resistance (eISBN: 978-1-60805-) Bentham e-books]. Многие из этих признаков были описаны как не связанные с инфертильностью, включая предрасположенность к диабету [Acta Diab. Latina 4, 507, 1967].
В композициях согласно изобретению соль или соли вольфрама (VI), или их сольваты присутствуют при концентрации по меньшей мере 100 мг/кг. В соответствии с конкретными вариантами осуществления соль или соли вольфрама (VI) включены в композицию при концентрациях по меньшей мере 150 мг/кг, по меньшей мере 200 мг/кг, по меньшей мере 250 мг/кг, по меньшей мере 300 мг/кг, по меньшей мере 350 мг/кг, по меньшей мере 400 мг/кг, по меньшей мере 450 мг/кг, по меньшей мере 500 мг/кг, по меньшей мере 550 мг/кг, по меньшей мере 600 мг/кг, по меньшей мере 650 мг/кг, по меньшей мере 700 мг/кг, по меньшей мере 750 мг/кг, по меньшей мере 800 мг/кг, по меньшей мере 850 мг/кг, по меньшей мере 900 мг/кг или по меньшей мере 850 мг/кг.
В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления общая концентрация солей вольфрама (VI) составляет 1000 мг/кг или менее.
В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления пищевая композиция будет подходящей для введения солей вольфрама в суточной дозе от 0,001 мг на кг массы самки млекопитающего (в настоящем документе мг/кг/день) и максимальной переносимой дозе для самок млекопитающих соответствующих видов.
В соответствии с более конкретным вариантом осуществления максимальная суточная доза составляет 1000 мг/кг/сутки; в соответствии с дополнительными конкретными вариантами осуществления введение проводят в дозах, составляющих по меньшей мере 0,001 мг/кг/сутки, по меньшей мере 0,01 мг/кг/сутки, по меньшей мере 0,1 мг/кг/сутки, по меньшей мере 0,5 мг/кг/сутки, по меньшей мере 10 мг/кг/сутки, по меньшей мере 25 мг/кг/сутки, по меньшей мере 50 мг/кг/сутки, по меньшей мере 100 мг/кг/сутки, по меньшей мере 200 мг/кг/сутки, по меньшей мере 300 мг/кг/сутки, по меньшей мере 400 мг/кг/сутки, по меньшей мере 500 мг/кг/сутки, по меньшей мере 600 мг/кг/сутки, по меньшей мере 700 мг/кг/сутки, по меньшей мере 800 мг/кг/сутки или по меньшей мере 900 мг/кг/сутки.
Третий аспект изобретения относится к применению соли вольфрама (VI) или ее сольвата, как определено выше, для изготовления лекарственного средства для лечения инфертильности у недиабетической самки млекопитающего или для поддержания фертильности у недиабетической самки млекопитающего.
Четвертый аспект изобретения относится к способу лечения инфертильности или поддержки нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего, который включает введение терапевтически эффективного количества соли вольфрама (VI) или ее сольвата, как определено выше.
Все определения и предпочтительные значения, представленные выше, в отношении первого аспекта изобретения применимы к другим аспектам изобретения. Таким образом, например, соль вольфрама (VI) будет содержать анион вольфрама (VI) и диетически или фармацевтически приемлемый катион, который предпочтительно будет представлять собой щелочной или щелочноземельный катион, предпочтительнее катион натрия, калия, магния и кальция, и цинка. В частности, соль будет представлять собой натриевую соль вольфрама (VI). Анион вольфрама (VI) представляет собой анион, выбранный из ионов WO4 2−, HWO4 −, W2O7 2− и HW2O7 −, предпочтительно WO4 2−, и в случае, если представлен в форме сольвата, указанный сольват предпочтительно представляет собой гидрат, в частности, дигидрат. Остальные конкретные варианты осуществления, представленные выше в отношении первого аспекта, также относятся к другим аспектам.
Серии неограничивающих иллюстративных примеров настоящего изобретения представлены ниже.
Примеры
Пример 1. Описание животной модели (мышиные самки IRS2 -/-)
Мышиную модель использовали для определения активности солей вольфрама (VI) в отношении поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у мышей с нокаутом гена Irs2, IRS2-/- [Burks et. al., “IRS-2 pathways integrate female reproduction and energy homeostasis”, Nature, 2000, vol. 407, pp. 377-382]. Делеция гена Irs2 обуславливает четкий половой диморфизм в отношении фертильности и углеводного обмена.
Мышиные самцы этой модели имеют резистентность к инсулину и тяжелую гипергликемию, которая начинается в раннем возрасте. Напротив, мышиные самки остаются относительно эугликемичными в раннем возрасте и развивают легкую резистентность к инсулину, которая сохраняется до более позднего возраста (4-5 месяцев). Мышиные самки IRS2-/- в раннем возрасте примерно 10 недель демонстрируют низкое развитие фолликулов и устойчивое отсутствие овуляции, сопровождающееся отсутствием эстрального цикла у большинства мышей. Уровень беременности у мышиных самок IRS2-/- составляет 9% по сравнению с уровнем, составляющим 100%, у мышиных самок IRSwt (дикого типа IRS-2+/+). При условии, что мышиные самки в этом возрасте остаются эугликемичными и развивают лишь легкую резистентность к инсулину, значительное нарушение фертильности не является прямым следствием отклонений в метаболизме глюкозы.
Мышиных самок IRS2-/- использовали в возрасте от 6 до 8 недель. В публикации Burks et al, “IRS-2 pathways integrate female reproduction and energy homeostasis”, Nature, 2000, том. 407, стр. 377-382 описано, что мышиные самцы IRS2-/- уже в возрасте 6 недель имели высокую непереносимость глюкозы, тогда как у мышиных самок IRS2-/- исходные уровни глюкозы сохранялись на уровне 120-160 мг/дл вплоть до 4-5-месячного возраста (страница 378, колонка 1, конец второго параграфа). Кроме того, в этой же публикации описывается, что мышиные самки в возрасте менее 10 недель являются относительно эугликемичными и имеют легкую резистентость к инсулину. Таким образом, значительное нарушение фертильности в этой животной модели не является прямым следствием отклонений в метаболизме глюкозы у мышиных самок IRS-2-/-. Исходные уровни глюкозы в крови, составляющие 120-160 мг/дл, считаются нормальными уровнями [“Ciencia y Tecnologia en protección y experimentación animal”, Ed McGraw-Hill/interamericana de España (2001). ISBN:84-486-0310-9 (стр. 27): нормальные уровни у мышей находятся в диапазоне между 63 и 176 мг/дл)].
В других более поздних исследованиях, проводимых с использованием мышей IRS2-/-, изучали указанные различия, существующие между мышиными самцами и самками; например, в Biochemical Pharmacology 2011, 81, 279-288 описано, что циркулирующие уровни инсулина значительно не различались между мышами дикого типа и мышиными самками IRS2-/- и в ответ на несколько концентраций глюкозы, при этом ответ мышиных самок IRS2-/- в условиях секреции инсулина был идентичным ответу контрольных животных, мышей дикого типа (страница 281, колонка 2, параграф 1; и страница 284, колонка 2, параграф 1 раздела, озаглавленного «Обсуждение»), тогда как секреция инсулина у мышиных самцов IRS2-/- увеличилась по сравнению с контролями дикого типа.
Другие исследования, проведенные с использованием этой животной модели, показали, что IRS2 выполняет важные и прямые функции в отношении яичников, в частности, влияет на развитие фолликулов и овуляцию путем регулирования ключевых компонентов механизма клеточного цикла, вовлеченных в клеточную пролиферацию и координацию дифференциации, четко и непосредственно связывая отсутствие экспрессии IRS2 с инфертильностью [Biology of Reproduction 2007, 76, 1045-1053].
Животная модель IRS2-/- в первую очередь представляет собой модель с дисфункцией бета-клеток [Am J Physiol Endocrinol Metab 2014, 306, E36-E47)]. Описывается, что прогрессирующая потеря бета-клеток вследствие повышенного числа апоптотических бета-клеток определяет прогрессирование в диабет в этой животной модели (смотри страницу Е36, колонку 2, параграф 2), только в пожилом возрасте. Постепенное сокращение бета-клеток вначале компенсируется повышенной активностью сохранившихся клеток, и только в пожилом возрасте уменьшение количества клеток не может компенсироваться сохранившимися клетками, вызывая развитие гипергликемии и последующее развитие диабета.
Фертильность представляет собой сложный механизм, в который вовлечены различные факторы. Не существует «идеальной» животной модели, а скорее множество животных моделей, например тех, которые предлагаются Jackson Laboratories (http://jaxmice.jax.org/list/ra861.html).
Важным фактором, влияющим на фертильность, является гормон лептин, который необходим для фертильности у мужчин и женщин. Лептин влияет на циклы овуляции у женщин, и уровни лептина, выходящие за рамки нормального диапазона, могут негативно влиять на качество яйцеклетки. Мыши IRS2-/- имеют высокие уровни циркулирующего лептина, что возможно является еще одним фактором, влияющим на фертильность.
Таким образом, эта животная модель охватывает серии важных связанных с инфертильностью факторов и является подходящей моделью для изучения эффективности соединений на инфертильность у самок млекопитающих.
Пример 2. Исследованием овуляции, имплантации и беременности
А. Животные
Десять мышиных самок IRS2-/- в возрасте 6-8 недель.
Шесть мышиных самцов «дикого типа» (IRS2wt) в возрасте 6-8 недель.
Мышиных самок и самцов размещали отдельно в нормальных условиях, то есть в условиях 12-часового цикла свет/темнота и при контролируемой температуре и влажности. Животные имели неограниченный доступ (также называемый как ad libitum) к стандартной диете.
В. Способ
Стадия предварительной обработки
После периода акклиматизации мышиных самок IRS2-/- размещали группами по 4-6 мышей в клетки. Во время стадии предварительной обработки (2 недели) животным давали питьевую воду, не содержащую вольфрамат.
Стадия обработки
Вольфрамат натрия вводили в питьевую воду (ad libitum) посредством раствора дигидрата вольфрамата натрия при концентрации 2 мг/мл (предлагаемый Carlo Erba) в дистиллированной воде после стадии предварительной обработки (день 0 лечения) и вплоть до 4 недель до умерщвления животных. Суточная доза вольфрама натрия, потребляемая мышами, составила около 180 мг/кг массы тела.
Скрещивание
После первых трех недель обработки мышиных самок IRS2-/- помещали в клетки в парах с мышиными самцами IRS2wt.
Мышей наблюдали ежедневно на наличие признаков беременности или рождения.
Через 4 недели мышиных самцов меняли между клетками и содержали в них еще в течение 4 недель.
Введение вольфрамата проводили в течение 8 недель, в течение которых мышиные самцы и самки содержались вместе. После 8 недель обработку прекращали и мышиных самцов и самок помещали вместе еще на 4 дополнительных недели.
Умерщвление
После этого периода мышиных самок умерщвляли и проводили биопсию на признаки беременности.
С. Результаты
Результаты исследования овуляции
Во время периода предварительной обработки и во время первых 3 недель обработки брали мазок из влагалища у 6 случайным образом выбранных мышиных самок на дни -8; -5; -2; -1; 7; 8; 14; 15 и 22 для определения фазы эстрального цикла, в которой они находились.
Во влагалище мышей вводили 1-2 мл солевого раствора с помощью пипетки Пастера. Вагинальный экссудат собирали этой же пипеткой и наносили на предметное стекло. После сушки на воздухе его фиксировали и окрашивали по Папаниколау.
Окрашивание по Папаниколау включает окрашивание вагинального экссудата, фиксированного на предметном стекле, следующим образом:
- 10 погружений в 50% об./об. спирт;
- Погружение в раствор гематоксилина Харриса на 3 минуты;
- Споласкивание проточной водой;
- 10 погружений в кислый спирт (1% соляная кислота);
- Споласкивание проточной водой;
- 10 погружений в 95% об./об. спирт;
- Погружение в раствор OG-6 на 30 секунд;
- 10 погружений в 95% об./об. спирт;
- Погружение в раствор эозина на 1 минуту;
- 10 Погружений в 96% об./об. спирт;
- 10 Погружений в 86% об./об. спирт; и
- 10 Погружений в ксилол.
Препараты анализировали опытные специалисты с использованием кодирования односторонним слепым образом для устранения необъективности наблюдателя.
Образцы идентифицировали в следующих фазах: диэструс, проэструс, эструс, метэструс, анэструс или не поддающиеся оценке. Циклическая природа четырех фаз в периодах, составляющих 4-6 дней, являются признаком нормального цикла эструса, тогда как отсутствие этой циклической природы и персистентность в фазах анеструса, диэструса или проэструса является признаком отсутствия цикла эструса.
В таблице 1 приведены фазы цикла эструса 10 мышиных самок, подвергнутых исследованию, в мазках из влагалища, выполненных у 6 из этих мышиных самок IRS2-/-.
Таблица 1
Мышь No. | Время (дни) | ||||||||
-8 | -5 | -2 | -1 | 7 | 8 | 14 | 15 | 22 | |
72 | A | A | P | D | E | E-M | E | E | A |
898 | D | D | P | P | E | E | E-M | M | M |
926 | D | D | P | P | E-M | E-M | D | E | P |
928 | D-P | D | P | P | E | E | E-M | M | A |
942 | A | D | P | P | E | E-M | E-M | A | D |
972 | D | D | - | P | M | M | - | D | D |
Фазы эстрального цикла представляют собой следующие: А: Анеструс; D: Диэструс; Р: Проэструс; Е: Эструс; и М: Метэструс.
Фазы эстрального цикла, обнаруженные в мазках из влагалища мышиных самок IRS2-/-, представленных в таблице 1, показывают, что во время периода предварительной обработки все мыши находились в фазе проэструса (Р) или диэструса (D), то есть с отсутствием цикла эструса.
Однако после начала введения вольфрамата наблюдалось, что мышиные самки IRS2-/- находятся в поздних фазах эстрального цикла, то есть фазах эструса (Е) и метэструса (М), что является показателем восстановления нормального эстрального цикла.
Эти результаты указывают на то, что введение соли вольфрама (VI) обеспечивает быстрое восстановление (на седьмой день лечения) эстрального цикла у инфертильных недиабетических мышиных самок IRS2-/- у 100% подвергнутых анализу мышей.
Результаты исследования имплантации и беременности
После периода скрещивания согласно способу раздела В, мышиных самок умерщвляли и собирали биопсии для выявления признаков беременности.
В таблице 2 приводится возраст на момент обработки, независимо от наличия или отсутствия беременности, и количество эмбрионов на мышиную самку.
Таблица 2
Мышь No. | Возраст (месяцы) на начало |
Беременность | Количество имплантированных эмбрионов или рождений потомства | |
обработки | скрещивания | |||
72 | 10 | 12 | да | 1 детеныш |
942 | 10 | 12 | да | 8 детенышей |
928 | 10 | 12 | да | 7 эмбрионов |
931 | 10 | 12 | да | 3 детенышей |
898 | 10 | 12 | да | 7 эмбрионов |
900 | 10 | 12 | нет | - |
921 | 10 | 12 | да | 6 эмбрионов |
926 | 10 | 12 | да | 8 детенышей |
972 | 8 | 10 | нет | - |
973 | 8 | 10 | да | 7 эмбрионов |
Результаты в таблице 2 показывают, что, несмотря на то, что уровень беременности у необработанных мышиных самок IRS2-/- составляет 9%, уровень беременности у мышиных самок IRS2-/-, обработанных вольфраматом, повысился до 80%.
Кроме того, эти результаты также показывают, что средний показатель детенышей/имплантированных эмбрионов на беременную мышиную самку равен 5, показатель, который может считаться сравнимым с количеством детенышей мышиной самки.
Таким образом, результаты, представленные в таблицах 1 и 2, показывают, что соль вольфрама (VI) является эффективным лечением для восстановления овуляции и/или увеличения имплантации ооцита. Следовательно, введение соли вольфрама (VI), как определено в настоящем изобретении, является эффективным для лечения инфертильности у недиабетических самок млекопитающих.
Пример 3. Исследование гликемии и массы тела
А. Животные
Шесть мышиных самок IRS2-/- в возрасте 6-8 недель.
Мышиных самок размещали в нормальных условиях, то есть в условиях 12-часового цикла свет/темнота, и контролируемой температуре и влажности. Животные имели неограниченный доступ (также называемый как ad libitum) к стандартной диете.
В. Способ
Стадии обработки
После периода акклиматизации вольфрамат натрия вводили в питьевую воду (ad libitum) в виде раствора дигидрата вольфрамата натрия при концентрации 2 мг/мл (предлагаемого Carlo Erba) в дистиллированной воде после фазы предварительной обработки (день 0 лечения) и в течение 12 дней.
С. Результаты
Массу тела контролировали на дни 0, 2, 5, 7, 9 и 12 лечебного периода и содержание глюкозы в крови определяли через 6 часов после кормления в каждый из вышеуказанных дней путем взятия крови из хвостовой вены и с помощью сенсора глюкозы (AccuTrend glucose sensor, Roche, Mannheim, Germany).
В таблице 3 приведены уровни глюкозы, выраженные в мг/дл, и в таблице 4 приведена масса тела мышей, подвергнутых исследованию, выраженная в граммах.
Таблица 3
Гликемия (мг/дл) | R1327 | R1345 | R1347 | R1354 | R1376 | R1381 | Среднее |
День 0 | 146 | 129 | 115 | 126 | 141 | 112 | 128,17 |
День 2 | 136 | 128 | 118 | 110 | 105 | 107 | 117,33 |
День 5 | 125 | 142 | 114 | 111 | 137 | 105 | 122,33 |
День 7 | 140 | 110 | 106 | 89 | 133 | 135 | 118,83 |
День 9 | 125 | 153 | 109 | 108 | 131 | 125 | 125,17 |
День 12 | 136 | 116 | 111 | 86 | 123 | 141 | 118,83 |
Таблица 4
Масса тела (г) | 1327 | 1345 | 1347 | 1354 | 1376 | 1381 | Среднее |
День 0 | 22,7 | 15,33 | 18,21 | 16,5 | 13,99 | 15,45 | 17,03 |
День 2 | 22,9 | 14,84 | 18,98 | 17,01 | 14,18 | 16,04 | 17,33 |
День 5 | 22,61 | 14,89 | 18,2 | 16,61 | 13,79 | 15,72 | 16,97 |
День 7 | 22,42 | 15,07 | 17,81 | 16,35 | 13,74 | 15,66 | 16,84 |
День 9 | 22,85 | 15,56 | 17,9 | 16,89 | 14,5 | 16,39 | 17,35 |
День 12 | 23,15 | 15,91 | 18,24 | 17,19 | 14,92 | 16,89 | 17,72 |
Результаты в таблицах 3 и 4 показывают, что во время введения вольфрамата натрия не наблюдалось отклонений в массе тела или в гликемии в первые 12 дней лечения, такой же период, в течение которого успешно восстанавливалась овуляция у тестируемых мышиных самок с 7 дня лечения (см. таблицу 1).
Таким образом, результаты, представленные таблицах 1-4, показывают, что соль вольфрама (VI) является эффективным лечением для восстановления овуляции и/или увеличения имплантации ооцита, несмотря на изменения массы тела и углеводный обмен. Таким образом, показано, что введение соли вольфрама (VI), как определено в настоящем изобретении, или композиции, содержащей соль вольфрама (VI), имеет прямое воздействие на женскую репродуктивную систему и, следовательно, является эффективным для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетических самок млекопитающих.
Пример 4. Исследование внутриматочного прилипания эмбриона
А. Модель
Модель «in vitro» прилипания эмбрионов человек-человек, состоящую из клеточной линии рака эндометрия HEC1-A и клеточной линии трофобласта JEG-3, использовали для определения эффекта вольфрамата натрия на состояние имплантационной готовности.
Использование моделей in vitro и особенно модели на основе указанных клеточных линий (HEC-1A и JEG-3) считается стандартной моделью для исследования состояния имплантационной готовности и, в частности, прилипания трофобласта к эндометрию (Fertility and Sterility 2011; 96,522-529; Methods in Enzymology 2006;420:3-18 or FASEB J.201;26:3715–3727).
Клеточная линия JEG-3, которая имитирует трофэктодермальные клетки эмбриона человека, представляет собой клетки, которые растут в монослоях в лаборатории с использованием планшетов с низкой адгезией и способны формировать сфероиды, имитирующие эмбрион человека; она является одной из самых широко используемых клеточных линий для проведения анализа in vitro прилипания эмбрионов.
В. Способ
Клеточные линии приобретали коммерческим путем (American Type Culture Collection (ATCC); Rockville, MD, USA) для проведения экспериментов по прилипанию эмбрионов к эндометрию. Клетки оттаивали и размножали за 4 пассажа для получения достаточного количества клеток для выполнения всех анализов.
Клетки HEC1-A засевали на 24-луночные планшеты и культивировали с культуральной средой McCoy 5A, дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки и 0,1% антибиотиков (фунгизон и пенициллин), до достижения 90% конфлюэнтности. После достижения конфлюэнтности в культуральную среду добавляли вольфрамат натрия при конечной концентрации 10 мкМ, а также витаферин А (в качестве контроля, соединение, которое предотвращает прилипание эмбриона), или в культуральную среду (исходные данные по прилипанию), не содержащую какого-либо дополнительного компонента, в течение 24 часов.
Клетки JEG-3 засевали в планшеты с низкой адгезией, содержащие минимальную эссенциальную среду Игла (EMEM), дополненную 10% фетальной бычьей сыворотки и 0,1% антибиотиков (фунгизон и пенициллин). За двадцать четыре часа до анализа прилипания происходило формирование из этой культуры сфероидов трофобластов JEG-3. Для этого клетки JEG-3, содержащиеся в описанной выше среде, суспендировали в колбе Эрленмейера при перемешивании при концентрации 6х105 клеток/6 мл. Полученные сфероиды собирали для анализа прилипания.
Для анализа прилипания через 24 часа после культивирования клеток HEC-1A с культуральной средой, с добавлением вольфрамата натрия, витаферина А или без добавления какого-либо агента, культуральную среду заменяли свежей культуральной средой, не содержащей агентов, подвергаемых исследованию. Трофектодермальные сфероиды добавляли на монослой клеток HEC-1A, нанося от 6 до 10 сфероидов на лунку. Прилипание сфероидов измеряли через 60 минут, подсчитывая сфероиды, которые свободно перемещались в культуральной среде в виде неприлипшего сфероида, и сфероиды, которые свободно не перемещались в виде прилипшего сфероида. Анализ проводили с помощью инвертированного микроскопа (Nikon Diaphot 300; Nikon Corp., Tokyo, Japan). Анализ проводили в трех повторах.
С. Результаты
Полученные результаты представлены в таблице 5. Более высокий процент прилипания эмбрионов наблюдался в условиях, когда линии HEC-1A обрабатывали вольфрамом натрия, по сравнению с теми, в которых они не были обработаны. Прилипания не наблюдалось в клетках, обработанных витаферином А в качестве отрицательного контроля (C-).
Таблица 5
Показатели абсолютного прилипания | ||||
Эксп. 1 | Эксп. 2 | Эксп. 3 | Среднее | |
Исходное прилипание | 12% | 48% | 31% | 30% |
10 мкМ вольфрамата натрия | 31% | 65% | 35% | 44% |
Витаферин A (C-) | 0% | 0% | 0% | 0% |
Конкретные композиции согласно изобретению
Пищевые композиции согласно изобретению приготовлены ниже в качестве примера. Они не должны рассматриваться ни в коей мере как ограничивающие объем изобретения.
Пример 5
Готовили заправку для салата, обогащенную солью вольфрама. Na2WO4 (100 мг/кг) в количестве 25 мг добавляли в 250 грамм коммерчески доступной заправки и механически перемешивали в течение 30 минут.
Пример 6
Готовили соус типа кетчупа. Для этого 170 мг CaWO4 добавляли в 200 грамм коммерчески доступного кетчупа и механически перемешивали в течение 1 часа.
Пример 7
Готовили молоко, обогащенное солью вольфрама. Для этого в 1 кг цельного коровьего молока добавляли 150 мг ZnWO4 и механически перемешивали в течение 20 минут. Рекомендуется встряхивание упаковки непосредственно перед употреблением.
Пример 8
Готовили фруктовый сок, обогащенный солью вольфрама. 500 мг MgWO4 добавляли в 1 кг коммерческого сока и механически перемешивали в течение 10 минут. Рекомендуется встряхивание упаковки непосредственно перед употреблением.
Пример 9
Готовили таблетки, содержащие оболочку, имеющие следующий состав:
Микрокристаллическая целлюлоза РН200 (разбавитель/скользящий агент) 250,00 мг
Диоксид кремния коллоидный безводный (скользящий агент/адсорбент) 3,00 мг
Стеарат магния (смазывающее вещество) 5,00 мг
Тальк (смазывающее вещество) 7,00 мг
Opadry® white (Opadry® и-1-7000 White)(*) (пленочное покрытие) 8,00 мг
Вольфрамат натрия дигидрат 200,00 мг
(*) смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 6000 и диоксида титана (Е-171)
Пример 10
Готовили шипучие таблетки, имеющие следующий состав:
Сорбитол, аспартам, сукралоза и ксилитол (подсластители) 0,025 мг на 10 мг
Карбонат кальция 0,350 мг на 10 мг
Лимонная кислота (подкислитель) 0,650 мг на 10 мг
Бикарбонат натрия (регулятор кислотности) 0,350 мг на 10 мг
Вкусовая добавка апельсин 0,25 мг на 10 мг
Соль вольфрама
Пример 11
Готовили желатиновые капсулы, имеющие следующий состав:
Нифедипин 6 мг
Ксантановая камедь 6 мг
Вкусовая добавка апельсин 0,3 мг
Лимонная кислота 0,4 мг
Гелуцир 44/14 90 мг
Микрокристаллическая целлюлоза РН10 (разбавитель) 92,00 мг/капсула
Вольфрамат натрия дигидрат 100,00 мг/капсула
Claims (20)
1. Способ поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего или для повышения эффективности вспомогательной репродуктивной технологии у млекопитающего, включающий введение пациенту соли вольфрама (VI) или его сольвата.
2. Способ по п. 1, в котором млекопитающее представляет собой человека.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором указанную соль вводят в суточной дозе от 0,001 мг до 1000 мг соли вольфрама (VI) на кг массы тела млекопитающего.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором сольват представляет собой дигидрат.
5. Способ изготовления лекарственного средства для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего или для повышения эффективности вспомогательной репродуктивной технологии у млекопитающего, где указанное лекарственное средство содержит соль вольфрама (VI) или ее гидрат и где указанная соль содержит анион вольфрама (VI) и где лекарственное средство содержит фармацевтически или ветеринарно приемлемый катион.
6. Способ по п. 5, при котором катион представляет собой щелочной или щелочноземельный катион.
7. Способ по любому из пп. 5, 6, при котором катион выбран из группы, состоящей из натрия, калия, магния, кальция и цинка.
8. Способ по п. 7, при котором катион представляет собой натрий.
9. Способ по п. 7, при котором катион представляет собой цинк.
10. Способ по любому из пп. 5-9, при котором анион вольфрама (VI) выбран из ионов WO4 2−, HWO4 −, W2O7 2− и HW2O7 −.
11. Способ по п. 10, при котором анион представляет собой WO4 2−.
12. Способ по любому из пп. 5-11, при котором сольват представляет собой дигидрат.
13. Способ по любому из пп. 5-12, при котором млекопитающее выбрано из группы млекопитающих, которым требуется восстановление и/или стимулирование овуляции, улучшение качества ооцитов или эмбрионов, увеличение имплантации зигота на стенке матки, регулирование нарушения по оси гипоталамус-гипофиз, включая синдром поликистозный яичников, метаболический синдром, гиперпролактинемию, эндометриоз, гипотериоз, множественный склероз, ревматоидный артрит, красную волчанку, цирроз, ревматоидный артрит, глютеновую болезнь, хроническую почечную недостаточность, идиопатические причины и нарушения пищевого поведения, такие как нервная анорексия и булимия.
14. Применение композиции, содержащей соль вольфрама (VI) или ее сольват при концентрации, равной по меньшей мере 850 мг/кг, и по меньшей мере одно фармацевтически или ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество или носитель, для изготовления лекарственного средства, для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего или для повышения эффективности вспомогательной репродуктивной технологии, применяемой к млекопитающему.
15. Применение по п. 14, при этом лекарственное средство представлено в форме драже, таблетки, пастилки, капсулы, порошка, облатки, шипучего порошка или таблеток, раствора, суспензии, сиропа или гранул.
16. Применение композиции, содержащей соль вольфрама (VI) или ее сольват при концентрации, равной 100 мг/кг или больше, и по меньшей мере одно вспомогательное вещество или носитель для изготовления пищевой композиции для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего.
17. Применение по п. 16, при котором композиция представляет собой жидкую композицию или напиток.
18. Применение по п. 16, при котором композиция представляет собой твердую композицию.
19. Применение по п. 16, при котором пищевая композиция представляет собой пищевую добавку или дополнительную добавку.
20. Применение по любому из пп. 14-19, при котором композиция содержит сахарозу.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/ES2014/070586 WO2016012632A1 (es) | 2014-07-21 | 2014-07-21 | Sales de tungsteno (vi) para su uso en el tratamiento de la infertilidad, para favorecer la fertilidad y la reproducción normal en un mamífero hembra no diabético, así como para mejorar la eficacia de las técnicas de reproducción asistida |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017105257A RU2017105257A (ru) | 2018-08-21 |
RU2017105257A3 RU2017105257A3 (ru) | 2018-08-21 |
RU2679623C2 true RU2679623C2 (ru) | 2019-02-12 |
Family
ID=55162540
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017105257A RU2679623C2 (ru) | 2014-07-21 | 2014-07-21 | Соли вольфрама (vi) для применения в лечении инфертильности, для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего, а также для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10376540B2 (ru) |
EP (1) | EP3173382B1 (ru) |
JP (1) | JP6534439B2 (ru) |
KR (1) | KR102282865B1 (ru) |
CN (1) | CN106715332B (ru) |
AR (1) | AR101252A1 (ru) |
AU (1) | AU2014401750B2 (ru) |
BR (1) | BR112017001287A2 (ru) |
CA (1) | CA2955914C (ru) |
DK (1) | DK3173382T3 (ru) |
ES (1) | ES2940465T3 (ru) |
FI (1) | FI3173382T3 (ru) |
HR (1) | HRP20230223T1 (ru) |
HU (1) | HUE061726T2 (ru) |
IL (1) | IL250212B (ru) |
LT (1) | LT3173382T (ru) |
MX (1) | MX2017000927A (ru) |
PL (1) | PL3173382T3 (ru) |
PT (1) | PT3173382T (ru) |
RS (1) | RS64025B1 (ru) |
RU (1) | RU2679623C2 (ru) |
SG (1) | SG11201700485VA (ru) |
SI (1) | SI3173382T1 (ru) |
TW (1) | TWI709407B (ru) |
UY (1) | UY36222A (ru) |
WO (1) | WO2016012632A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201701241B (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4368577A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-15 | Oxolife, S.L. | Process for the preparation of tungsten (vi) salt hydrates |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1487397A (en) * | 1973-07-27 | 1977-09-28 | Anvar | Heteropolyanions having antiviral properties |
RU2202314C2 (ru) * | 2001-04-11 | 2003-04-20 | Алексей Иванович Ступко | Способ подготовки пациентки к искусственному оплодотворению |
US20040131697A1 (en) * | 2001-05-16 | 2004-07-08 | Ramon Gomis De Barbara | Oral compositions for the treatment of obese non-diabetic mammals, including humans |
WO2007003007A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Adelaide Fertility Centre Pty Ltd | Methods and compositions for improving pregnancy outcome |
RU2363479C2 (ru) * | 2003-10-17 | 2009-08-10 | Гельсингфорс Инститьюшн Фёр Биоиммунтерапи Аб | Фармацевтический агент, содержащий стронций, аминокислоту и неорганический агент, и способ лечения рака |
RU2635507C2 (ru) * | 2013-01-22 | 2017-11-13 | Оксолайф С.Л. | Применение солей вольфрама (vi) для лечения женского бесплодия у млекопитающих, не страдающих диабетом |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4328134A (en) * | 1980-05-06 | 1982-05-04 | Schally Andrew Victor | Anorexigenic peptides |
ES2108642B1 (es) | 1995-07-26 | 1998-08-16 | Quimica Farm Bayer Sa | Composiciones de tungsteno (vi) para el tratamiento oral de la diabetes mellitus. |
CA2500897A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Long-acting gonadotropin-releasing hormone analogs and methods of use thereof |
JP4682152B2 (ja) * | 2003-12-31 | 2011-05-11 | ザ・ペン・ステート・リサーチ・ファンデーション | 卵巣がんの化学療法に対する抵抗性を予測および克服するための方法ならびに結腸がんの発生を予測するための方法 |
CN101237875B (zh) * | 2005-07-29 | 2011-07-13 | 巴塞罗纳大学 | 用于治疗神经退行性障碍特别是阿尔茨海默病或精神分裂症的含钨盐(vi)的药物组合物 |
US20060100154A1 (en) * | 2005-10-13 | 2006-05-11 | Yeda Research And Development Co | Long-acting gonadotropin-releasing hormone analogs and methods of use thereof |
BRPI0717439A2 (pt) * | 2006-10-18 | 2013-11-19 | Periness Ltd | Composição farmacêutica, e, métodos para tratar subfertilidade masculina, para determinar um estado de fertlidade em um indivíduo do sexo masculino, para a reprodução assistida, para selecionar uma técnica de reprodução assistida e para selecionar células de esperma em uma população de células de esperma para uso em uma técnica de reprodução auxiliada. |
ES2551828B1 (es) * | 2014-05-21 | 2016-09-12 | Oxolife S.L. | Composiciones alimentarias que comprenden sales de tungsteno (VI) |
-
2014
- 2014-07-21 PT PT148981731T patent/PT3173382T/pt unknown
- 2014-07-21 AU AU2014401750A patent/AU2014401750B2/en active Active
- 2014-07-21 SI SI201432020T patent/SI3173382T1/sl unknown
- 2014-07-21 US US15/327,292 patent/US10376540B2/en active Active
- 2014-07-21 RS RS20230179A patent/RS64025B1/sr unknown
- 2014-07-21 MX MX2017000927A patent/MX2017000927A/es unknown
- 2014-07-21 LT LTEPPCT/ES2014/070586T patent/LT3173382T/lt unknown
- 2014-07-21 HR HRP20230223TT patent/HRP20230223T1/hr unknown
- 2014-07-21 HU HUE14898173A patent/HUE061726T2/hu unknown
- 2014-07-21 WO PCT/ES2014/070586 patent/WO2016012632A1/es active Application Filing
- 2014-07-21 EP EP14898173.1A patent/EP3173382B1/en active Active
- 2014-07-21 RU RU2017105257A patent/RU2679623C2/ru active
- 2014-07-21 JP JP2017502966A patent/JP6534439B2/ja active Active
- 2014-07-21 FI FIEP14898173.1T patent/FI3173382T3/fi active
- 2014-07-21 KR KR1020177004653A patent/KR102282865B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-21 CN CN201480082106.9A patent/CN106715332B/zh active Active
- 2014-07-21 BR BR112017001287-1A patent/BR112017001287A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-07-21 CA CA2955914A patent/CA2955914C/en active Active
- 2014-07-21 SG SG11201700485VA patent/SG11201700485VA/en unknown
- 2014-07-21 DK DK14898173.1T patent/DK3173382T3/da active
- 2014-07-21 PL PL14898173.1T patent/PL3173382T3/pl unknown
- 2014-07-21 ES ES14898173T patent/ES2940465T3/es active Active
-
2015
- 2015-07-20 AR ARP150102288A patent/AR101252A1/es unknown
- 2015-07-20 UY UY0001036222A patent/UY36222A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-07-21 TW TW104123580A patent/TWI709407B/zh active
-
2017
- 2017-01-22 IL IL250212A patent/IL250212B/en active IP Right Grant
- 2017-02-20 ZA ZA2017/01241A patent/ZA201701241B/en unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1487397A (en) * | 1973-07-27 | 1977-09-28 | Anvar | Heteropolyanions having antiviral properties |
RU2202314C2 (ru) * | 2001-04-11 | 2003-04-20 | Алексей Иванович Ступко | Способ подготовки пациентки к искусственному оплодотворению |
US20040131697A1 (en) * | 2001-05-16 | 2004-07-08 | Ramon Gomis De Barbara | Oral compositions for the treatment of obese non-diabetic mammals, including humans |
RU2363479C2 (ru) * | 2003-10-17 | 2009-08-10 | Гельсингфорс Инститьюшн Фёр Биоиммунтерапи Аб | Фармацевтический агент, содержащий стронций, аминокислоту и неорганический агент, и способ лечения рака |
WO2007003007A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Adelaide Fertility Centre Pty Ltd | Methods and compositions for improving pregnancy outcome |
RU2635507C2 (ru) * | 2013-01-22 | 2017-11-13 | Оксолайф С.Л. | Применение солей вольфрама (vi) для лечения женского бесплодия у млекопитающих, не страдающих диабетом |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BALLESTER J. et al. Tungstate administration improves the sexual and reproductive function in female rats with streptozotocin-induced diabetes. Hum.Reprod. 2007 Aug; 22(8): 2128-35 [он лайн] [найдено 26.03.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17588954). * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6441345B2 (ja) | 雌の受胎能を促進するために有用な組成物 | |
US11116781B2 (en) | Composition, containing Loganin or a derivative thereof as an active ingredient for preventing, remedying, or treating female climacteric syndrome | |
RU2635507C2 (ru) | Применение солей вольфрама (vi) для лечения женского бесплодия у млекопитающих, не страдающих диабетом | |
KR101802675B1 (ko) | 착상 증진 효능을 갖는 배란착상방 추출물 및 이의 용도 | |
RU2679623C2 (ru) | Соли вольфрама (vi) для применения в лечении инфертильности, для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего, а также для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий | |
AU2015263221B2 (en) | Food compositions comprising tungsten (VI) salts | |
WO2018084224A1 (ja) | 非アルコール性脂肪性肝疾患治療又は予防剤及び非アルコール性脂肪性肝疾患予防用食品 | |
US20220296534A1 (en) | Scyllo-inositol and b-cell mediated disorders | |
NZ728467B2 (en) | Tungsten (vi) salts used to treat infertility, for stimulating fertility and normal reproduction in a non-diabetic female mammal, and for improving the effectiveness of assisted reproduction techniques | |
US20240207366A1 (en) | Food composition and pharmaceutical composition for preventing or alleviating sarcopenia, containing low-molecular-weight collagen as active ingredient | |
ES2639588B1 (es) | Uso de una sal de tungsteno (VI) para favorecer la fertilidad y la reproducción normal en un mamífero hembra no diabético | |
KR101877443B1 (ko) | 로가닉산 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
OA20806A (fr) | Complément alimentaire à base de plantes médicinales pour les troubles de la fécondité, les disfonctionnements érectiles et autres affections. | |
KR20160007724A (ko) | 피퍼롱구민을 유효성분으로 함유하는 지방간 예방용 식품 조성물, 지방간 치료용 약학 조성물, 지방간 치료용 동물 의약품 및 사료 조성물 | |
KR101377478B1 (ko) | 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 | |
El-Sherbeny et al. | A Study on the Effects of Dietary Lactose on Ovarian Function and Body Weight in Normal and Obese Female Albino Rats |