KR101377478B1 - 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 - Google Patents
골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 골다공증 억제능이 있는 건강기능식품에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 골 흡수를 억제하며 파골세포 분화 관련 유전자의 발현을 감소시켜 골다공증의 발생 억제 및 치료에 효과적인바, 이를 포함하는 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 및 골다공증 억제능이 있는 건강기능식품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 개선된 효능이 있는 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 골다공증 억제능이 있는 건강기능식품에 관한 것이다.
골은 파골 세포에 의한 골흡수, 골아세포에 의한 골형성과 휴지기를 포함하여 약 120에서 150일간으로 사이클을 반복하고 있다(리모델링이라 함). 건강한 성인의 경우, 골흡수와 골형성은 엄밀하게 컨트롤되고, 종합 골량은 거의 변화하지 않는다. 그러나 골량 저하 관련 질환에서는 양자의 균형이 무너져 골질량의 저하, 골조직의 열화가 생긴다. 골질량의 저하는 20 내지 30%에 이르고, 골절하기 쉽게 되며, 이것이 원인이 되어 병들어 눕게 되거나, 신체가 변형되거나, 고관절 골절 등 골절 부위에 따라서는 사망에 이르는 경우도 있다.
골량 저하 관련 질환의 대표적인 것에 골다공증이 있다. 골다공증은 골질량의 저하, 골조직의 열화를 주증상으로 하는 전신질환이다.
골다공증은 골 조직의 석회가 감소되어 뼈의 치밀질이 엷어지고 그로 인해 골수강이 넓어지는 상태로, 증세가 진전됨에 따라 뼈가 약해지기 때문에 작은 충격에도 골절되기 쉽다. 골량은 유전적 요인, 영양섭취, 호르몬의 변화, 운동 및 생활 습관의 차이 등 여러 가지 요인들에 의해 영향을 받으며, 골다공증의 원인으로는 노령, 운동부족, 저체중, 흡연, 저칼슘 식이, 폐경, 난소 절제 등이 알려져 있다. 한편 개인차는 있지만 백인보다는 흑인이 골 재흡수 수준이 낮아 골량이 더 높으며, 대개 골량은 14~18세에 가장 높고 노후에는 1년에 약 1%씩 감소한다. 특히 여성의 경우 30세 이후부터 골 감소가 지속적으로 진행되며, 폐경기에 이르면 호르몬 변화에 의해 골 감소가 급격히 진행된다.
이와 같이 골다공증은 정도에 차이는 있으나, 노년층, 특히 폐경기 이후의 여성에게 있어서는 피할 수 없는 증상으로, 선진국에서는 인구가 노령화됨에 따라 골다공증 및 그 치료제에 대한 관심이 점차 증가되고 있다. 또한 전 세계적으로 골 질환 치료와 관련되어 약 1300억 달러의 시장이 형성되어 있는 것으로 알려져 있으며, 앞으로 더 증가할 것으로 예상되기 때문에 세계적인 각 연구기관과 제약회사에서는 골 질환 치료제 개발에 많은 투자를 하고 있다.
뼈는 손상되었거나 오래된 뼈를 새로운 뼈로 대체하는 골의 재형성 과정을 통해 건강한 상태로 유지된다. 골의 재형성 과정은 조골세포와 파골세포에 의해 이루어진다. 조골세포는 새로운 뼈를 생성하는 골 형성 과정에, 파골세포는 낡은 뼈를 파괴하는 골 흡수에 관여한다. 그러나 폐경에 의해 여성호르몬의 결핍이 나타나면 이런 골의 재형성과정에 관여하는 조골세포와 파골세포에 직접, 간접적으로 영향을 미쳐 골 손실이 유발된다. 즉, 폐경 후 골의 재형성이 활발해지고 골 흡수 정도가 골 생성 정도보다 많아져 골 손실을 유발하게 된다.
골다공증의 치료는 일반적인 요법과 약물요법이 있다. 일반적인 요법에는 칼슘과 비타민 D의 섭취, 운동 및 생활습관의 변화를 요구하고 있으며, 악물요법에는 호르몬 보충요법, 알렌드로네이트, 칼시토닌, 라톡시펜, Na-F, 칼시트리올, 비스포스포네이트 제제를 투여한다. 골다공증 치료는 장기적인 치료기간을 요구하여, 종래의 약물을 장기 복용하는 경우 요로결석, 자궁내막암, 유방암 등과 같은 부작용이 초래되어 인체에 부작용이 없는 새로운 골다공증 치료제를 개발하는 것이 필요하다.
현재 골다공증 치료제로 사용되고 있는 물질로는 에스트로젠, 앤드로제닉 아나볼릭 스테로이드, 칼슘제제, 인산염, 불소제제, 이프리플라본, 비타민 D3 등이 있다. 또한 1995년 미국 머크사에서는 아미노비스포스포네이트를 1997년 미국 릴리사에서는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절기로서의 역할을 하는 랄록시펜을 골다공증에 대한 신약으로 개발한 바 있다.
한편, 종래 골다공증 치료제는 대부분 에스트로겐 계통의 물질로서, 에스트로겐 계통의 물질은 장기 투여할 경우 암, 담석, 혈전증 등의 부작용이 나타나는 것으로 알려져 있다. 그러나 골다공증은 약물의 단기 투여만으로는 치료할 수 없으며 약물의 장기 투여가 필수적이므로, 약물을 장기 투여할 때에도 상기와 같은 부작용이 없고, 에스트로겐을 대체할 수 있을 만큼 우수한 약효를 갖는 새로운 물질을 개발이 절실히 필요한 상황이다.
한국공개특허 제 1997-0705397호(1997. 10. 9 공개)에는 골다공증 치료를 위한 에스트로젠 화합물 및 부갑상선 호르몬이 기재되어 있다.
본 발명은 골 흡수를 억제하며 파골세포 분화 관련 유전자의 발현을 감소시켜 개선된 효능을 갖는 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 골다공증 억제능이 있는 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
2. 위 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 주석산염저항 산성인산분해효소(TRAP), 칼시토닌 수용체 및 카텝신 K로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현을 억제하는 것인 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
3. 위 1 또는 2에 있어서, 골량 저하 관련 질환은
나이가 듦에 따른 원발성 골다공증, 폐경에 따른 원발성 골다공증 및 난소 적출술에 따른 원발성 골다공증으로 이루어지는 원발성 골다공증;
글루코코르티코이드 유발성 골다공증, 갑상선 기능 항진성 골다공증, 고정 유발성 골다공증, 헤파린 유발성 골다공증, 면역 억제 유발성 골다공증, 신부전에 따른 골다공증, 염증성 골다공증, 쿠싱 증후군에 따른 골다공증 및 류머티스성 골다공증으로 이루어지는 2차성 골다공증; 및
암골전이, 고칼슘혈증, 베제트병, 골결손(치조골결손, 하악골결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 골괴사로 이루어지는 골질환
으로 이루어지는 군에서 선택된 질환인 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
4. 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 골다공증 억제능이 있는 건강기능식품:
[화학식 1]
5. 위 4에 있어서, 유제품, 제과물, 조미료, 음료 및 드링크제, 스낵, 캔디류, 아이스크림 및 냉동용 디저트, 아침 곡물류, 영양바, 스낵 바 초콜렛 제품, 가공 식품, 곡물 제품 및 파스타, 스프, 소스 및 드레싱, 과자 제품, 오일 및 지방 제품, 유제품 음료 (dairy drink) 및 우유 음료, 두유 및 콩 유제품 (soy dairy-like product), 냉동식품, 조리 음식 및 대체 음식, 육류 제품, 치즈, 요구르트, 빵 및 롤빵, 효모 제품, 케이크, 쿠키 및 크래커로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것인 골다공증 억제능이 있는 건강기능식품.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 골 흡수를 억제하며 파골세포 표적유전자 관련 mRNA의 발현을 약 2 내지 5배정도 감소시켜 파골세포의 분화를 억제하며 어떠한 독성 신호도 나타내지 않는다.
또한 두개골의 조직학적인 소견으로도 골 흡수 모델에 비해 뼈 손상 정도가 현저히 감소하여 본 발명의 골량 저하 관련 질환의 발생 억제 또는 치료에 효과적임을 확인한 바, 이를 포함하는 조성물은 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적인 의약품과 식품으로 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 마우스 골수로부터 얻은 대식세포에 파골세포 분화제(M-CSF와 RANKL)와 함께 화학식 1의 화합물을 농도별로 처리하여 9일 동안 배양한 후 분화된 파골세포의 수를 TRAP 염색으로 확인한 현미경 사진이다.
도 2는 마우스 골수로부터 얻은 대식세포에 파골세포 분화제 (M-CSF와 RANKL)와 함께 화학식 1의 화합물을 농도별로 처리하여 9일 동안 배양한 후 분화된 파골세포로의 분화정도를 나타낸 그래프이다. A는 파골세포수 B는 TRAP 활성도측정을 통해 정량화한 그래프이다.
도 3은 마우스 골수로부터 얻은 대식세포에 파골세포 분화제 (M-CSF와 RANKL)와 함께 화학식 1의 화합물을 농도별로 처리하여 9일 동안 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite)가 코팅된 웰 플레이트에서 배양한 후 골흡수된 면적을 확인한 결과이다. A는 현미경 사진, B는 피트 면적, C는 흡수된 피트 수를 나타낸 그래프이다.
도 4는 마우스 골수로부터 얻은 대식세포에 파골세포 분화제 (M-CSF와 RANKL)와 함께 화학식 1의 화합물을 농도별로 처리하여 9일 동안 배양한 후 얻은 세포의 파골세포 표적유전자 관련 mRNA 발현을 분석한 그래프이다. A는 TRAP, B는 칼시토닌 수용체(calcitonin receptor), C는 카텝신 K(cathepsin K) 관련 mRNA 발현을 분석한 그래프이다.
도 5는 LPS-유도 골흡수 동물모델에서 화학식 1의 화합물을 10mg/kg 로 6일 동안 매일 주사한 후 얻은 두개골을 마이크로 전산화 단층 촬영(micro-computed tomography scan)하고 3차원적으로 재구성한 이미지 사진이다.
도 6은 LPS-유도 골 흡수 동물모델에서 화학식 1의 화합물을 10mg/kg로 6일 동안 매일 주사한 후 얻은 두개골의 단면을 TRAP 염색한 사진(A)과 파골세포염색부위의 면적을 정량화한 그래프(B)이다.
도 7은 난소적출동물모델에서 화학식 1의 화합물을 10mg/kg로 2일 간격으로 복강에 24회 주사한 후 얻은 대퇴골의 골 분석 그래프이다. A는 지주골량, B는 지주골 두께, C는 지주골수, D는 지주공간 면적 나타내는 그래프이다.
도 2는 마우스 골수로부터 얻은 대식세포에 파골세포 분화제 (M-CSF와 RANKL)와 함께 화학식 1의 화합물을 농도별로 처리하여 9일 동안 배양한 후 분화된 파골세포로의 분화정도를 나타낸 그래프이다. A는 파골세포수 B는 TRAP 활성도측정을 통해 정량화한 그래프이다.
도 3은 마우스 골수로부터 얻은 대식세포에 파골세포 분화제 (M-CSF와 RANKL)와 함께 화학식 1의 화합물을 농도별로 처리하여 9일 동안 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite)가 코팅된 웰 플레이트에서 배양한 후 골흡수된 면적을 확인한 결과이다. A는 현미경 사진, B는 피트 면적, C는 흡수된 피트 수를 나타낸 그래프이다.
도 4는 마우스 골수로부터 얻은 대식세포에 파골세포 분화제 (M-CSF와 RANKL)와 함께 화학식 1의 화합물을 농도별로 처리하여 9일 동안 배양한 후 얻은 세포의 파골세포 표적유전자 관련 mRNA 발현을 분석한 그래프이다. A는 TRAP, B는 칼시토닌 수용체(calcitonin receptor), C는 카텝신 K(cathepsin K) 관련 mRNA 발현을 분석한 그래프이다.
도 5는 LPS-유도 골흡수 동물모델에서 화학식 1의 화합물을 10mg/kg 로 6일 동안 매일 주사한 후 얻은 두개골을 마이크로 전산화 단층 촬영(micro-computed tomography scan)하고 3차원적으로 재구성한 이미지 사진이다.
도 6은 LPS-유도 골 흡수 동물모델에서 화학식 1의 화합물을 10mg/kg로 6일 동안 매일 주사한 후 얻은 두개골의 단면을 TRAP 염색한 사진(A)과 파골세포염색부위의 면적을 정량화한 그래프(B)이다.
도 7은 난소적출동물모델에서 화학식 1의 화합물을 10mg/kg로 2일 간격으로 복강에 24회 주사한 후 얻은 대퇴골의 골 분석 그래프이다. A는 지주골량, B는 지주골 두께, C는 지주골수, D는 지주공간 면적 나타내는 그래프이다.
본 발명은 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 골다공증 억제능이 있는 건강기능식품에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 골 흡수를 억제하며 파골세포 분화 관련 유전자의 발현을 감소시켜 골다공증의 발생 억제 및 치료에 효과적인바, 이를 포함하는 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 및 골다공증 억제능이 있는 건강기능식품에 관한 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따라서, 본 발명은 화학식 1로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물로서 LG생명과학사의 제품을 구매하여 사용할 수 있으며, 이 외의 여러 시약 제조사의 제품을 구매하여 사용할 수도 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용되는 염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 시트르산염, 옥살산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 캄파-술폰산염 , 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등의 무기 염기염, 트리에틸암모늄염, 트리에탄올암모늄염, 피리디늄염 및 디이소프로필암모늄염 등이 있으나, 이에 한정하는 것은 아니며 당해 기술 분야에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 주석산염저항 산성인산분해효소(TRAP), 칼시토닌 수용체 및 카텝신 K로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현을 억제하는 효능이 있다.
본 발명에서 말하는 골량 저하 관련 질환이란, 골밀도의 저하, 골조직의 열화 등의 증상을 수반하는 골량 저하가 발생하는 질환을 말한다. 골량 저하 관련 질환으로서는, 예컨대,
1) 원발성 골다공증(예컨대, 나이가 듦에 따른 원발성 골다공증, 폐경에 따른 원발성 골다공증, 난소 적출술에 따른 원발성 골다공증 등),
2) 2차성 골다공증(예컨대, 글루코코르티코이드 유발성 골다공증, 갑상선 기능 항진성 골다공증, 고정 유발성 골다공증, 헤파린 유발성 골다공증, 면역 억제 유발성 골다공증, 신부전에 따른 골다공증, 염증성 골다공증, 쿠싱증후군에 따른 골다공증, 류머티스성 골다공증 등),
3) 암골전이, 고칼슘혈증, 베제트병, 골결손(치조골결손, 하악골결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 골괴사 등과 같은 골질환을 들 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 전체 약학조성물에서 0.001 내지 50중량%, 바람직하게는 0.01 내지 20중량% 포함될 수 있다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 전체 약학 조성물에서 상기 약학 조성물이 투여되는 개체의 1kg당 적정량이 투여될 수 있도록 함량을 조절할 수 있다. 예를 들어, 상기 투여되는 개체가 래트(Rat)인 경우 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 화합물은 50mg/kg 내지 150mg/kg, 바람직하게는 80mg/kg 내지 120mg/kg의 함량으로 투여될 수 있도록 약학 조성물에 포함되는 함량이 조절될 수 있다. 또한, 상기 투여되는 개체가 인간인 경우 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 0.0001 내지 500mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 500mg/kg, 보다 바람직하게는 0.001 내지 300mg/kg의 함량으로 투여될 수 있도록 약학 조성물에 포함되는 함량이 조절될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약효를 증가시키지는 않으나, 약학조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 비타민 B1, B2, B6, C, E, 니아신, 카르니친, 베타인, 엽산 판토텐산, 비오틴, 아연, 철, 칼슘, 크롬, 마그네슘 및 이들의 혼합물 등의 무기 또는 유기 첨가물들을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 단독 사용하거나 기존에 사용된 골량 감소 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 활성을 가지는 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고 경구 또는 비경구용의 인체 또는 수의용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물을 제제화하는 경우 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제한다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 본 발명에서 사용된 용어, “약제학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 화합물을 포함하는 조성물의 투여방법은 경구투여 또는 정맥투여가 바람직하다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 성별, 연령, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여 방법, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 골량 저하 관련 질환의 억제를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예로서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 포함하는 골다공증 억제능이 있는 건강기능식품일 수 있다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 예로는 유제품, 제과물, 조미료, 음료 및 드링크제, 스낵, 캔디류, 아이스크림 및 냉동용 디저트, 아침 곡물류, 영양바, 스낵 바 초콜렛 제품, 가공 식품, 곡물 제품 및 파스타, 스프, 소스 및 드레싱, 과자 제품, 오일 및 지방제품, 유제품 음료 (dairy drink) 및 우유 음료, 두유 및 콩 유제품 (soy dairy-like product), 냉동식품, 조리 음식 및 대체음식, 육류 제품, 치즈, 요구르트, 빵 및 롤빵, 효모 제품, 케이크 및 쿠키 및 크래커로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나 이에 한정되지는 않으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강기능식품은 이는 캡슐, 정제, 분말, 액상 현탁액, 환제 및 과립제 등으로 제형화하여 사용할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
정제 형태의 건강기능식품은 그대로 또는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 다른 첨가제를 넣어 고르게 섞은 것을 적당한 방법으로 과립상으로 한 다음 활택제 등을 넣어 압축 성형하여 조제하거나 정제 형태의 건강기능식품을 그대로 또는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 다른 적당한 첨가제를 넣어 고르게 섞은 것을 직접 압축 성형하여 만들거나 또는 미리 만든 과립에 건강기능식품을 그대로 혹은 적당한 첨가제를 넣어 고르게 섞은 다음 압축 성형하여 조제하거나 건강기능식품에 부형제, 결합제 또는 다른 적당한 첨가제를 넣어 고르게 섞은 분말을 용매로 습윤시키고, 습윤 된 분말을 저압으로 틀에 넣어서 성형한 후, 적당한 방법으로 건조하여 조제한다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품에 필요에 따라 교미제 등을 넣을 수 있으며, 적당한 제피제로 제피 가능하다.
캡슐 형태의 건강기능식품 중 경질 캡슐제는 보통 캡슐에 건강기능식품 또는 건강기능식품에 적당한 부형제 등을 고르게 섞은 것 또는 적당한 방법으로 입상으로 한 것 또는 입상으로 한 것에 적당한 제피제로 제피한 것을 그대로 또는 가볍게 성형하여 충전하여 조제하며, 연질 캡슐제는 보통 캡슐에 건강기능식품 또는 건강기능식품에 적당한 부형제 등을 넣은 것을 젤라틴 등 적당한 캡슐기제에 글리세린 또는 소르비톨 등을 넣어 소성을 높인 캡슐기제로 피포하여 일정한 형상으로 성형하여 조제하며, 필요에 따라 상기 캡슐기제에 착색료 보존료 등을 첨가할 수 있다.
환 제형의 건강기능식품은 보통 건강기능식품에 부형제, 결합제, 붕해제 등을 고르게 섞은 다음 적당한 방법으로 구상으로 성형하여 조제하며, 필요에 따라 백당이나 다른 적당한 제피제로 제피를, 또는 전분, 탈크 또는 적당한 물질로 환의를 입힐 수도 있다.
과립 제형의 건강기능식품은 보통 건강기능식품을 그대로 또는 건강기능식품에 부형제, 결합제, 붕해제 등을 넣어 고르게 섞은 다음 적당한 방법으로 입상으로 만들고 될 수 있는 대로 입자를 고르게 한 것이며, 필요에 따라 착향료, 교미제 등을 넣을 수 있다.
음료 제형의 건강기능식품은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 녹용추출물, 배변활동과 칼슘의 흡수를 도와주는 프락토올리고당, 아카시아꿀, 천연보존제인 복합황금추출물 및 침전개선 점증제인 젤란검 등의 기능성 원료도 부가할 수 있으나, 이에 한정하지는 않고 건강기능식품에 적합한 성분을 적절하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 식품 조성물 100㎖ 당 일반적으로 약 0.001 내지 0.4g, 바람직하게는 약 0.002 내지 0.03g 이다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
제조예
. 마우스 복강 투여용 화학식 1의 화합물의 화합물 주사액 제조
본 실험에서 화학식 1의 화합물은 LG생명과학사에서 구입하였다.
본 발명에 의한 골량 저하 관련 질환의 치료용 주사액은 화학식 1의 화합물을 전자저울을 이용해 필요한 양만큼 칭량 후 DMSO에 녹이고 10% DMSO가 되도록 멸균된 PBS에 희석하여 제조하였다. 이 주사액을 LPS-유도 골파괴 동물모델의 머리덮개뼈 부위에 10mg/kg씩 1일에 1회 간격으로 6일간 총 6회 주사, 난소절제 동물모델의 복강에 10 mg/kg씩 2일에 1회 간격으로 8주간 총 24회 주사하였다.
실시예
1. 화학식 1의 화합물의 파골세포 형성 억제 실험
1) 골수세포의 배양 및 파골세포 분화
골수세포는 6~8주령의 Balb/c 마우스의 다리뼈 (대퇴골, 정강이골) 주위의 근육 조직을 깨끗이 떼어내어 클린 벤치로 옮기고, 대퇴골의 양끝을 자르고, 주사기 바늘을 꽂은 뒤 골수가 완전히 빠질 때까지 배지로 씻어 내렸다. 골수를 모아 2000rpm으로 5분간 원심 분리하여 세포를 얻고, 이것을 10% FBS가 포함된 알파-엠이엠(α-MEM) 배지에 재현탁시켜 배양접시에 분주한 후 37℃, 습식조건인 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 24시간 뒤 부착되지 않은 세포들을 수집하여 2000rpm, 5분간 원심 분리하여 세포를 모으고, 이것을 M-CSF(50ng/ml), 10% FBS가 포함된 알파-엠이엠 배지에서 3일 동안 배양하여 대식세포로 분화시켰다. 3일후 부착세포들을 모아서 M-CSF(50ng/ml), RANKL(50ng/ml), 10% FBS가 포함된 알파-엠이엠 배지에서 배양하여 파골세포로의 분화를 유도하였다.
2) 파골세포에 미치는 영향 확인
상기 배양방법으로 수득한 대식세포를 48-웰 플레이트에 접종하고 화학식 1의 화합물을 각 농도별로 웰에 첨가한 후 9일간 배양하였다. 세포를 10% 포름알데히드로 고정하고 파골세포를 확인할 수 있는 세포 화학적 표지효소인 주석산염저항 산성인산분해효소(TRAP) 염색을 실시하였다. 파골세포의 수는 TRAP을 발현하는 다핵세포의 수를 세어 측정하였다(도 1 참조). 염색은 시판되는 kit(Sigma사, 미국)를 사용하였으며, 3개 이상의 핵을 같은 TRAP-양성 세포수와 TRAP 활성도를 측정하였다(도 2 참조).
실험결과 도 1 및 도 2와 같이, 화학식 1의 화합물의 처리에 의해 농도 의존적으로 파골세포의 형성이 감소됨을 확인할 수 있었다.
3)
골흡수(피트 형성)에
미치는 영향 확인
상기 배양방법으로 수득한 대식세포를 하이드록시아파타이트(수산화인회석)가 코팅되어있는 웰 플레이트 (Biologic, BD) 접종하고 화학식 1의 화합물을 각 농도별로 웰에 첨가한 후 9일간 배양하였다. 상기 하이드록시아파타이트 슬라이드 상에 형성된 피트의 면적을 측정하여, 대조군과 비교하였다.
실험결과 재흡수면적(resorbed area)이 약 6~7배 차이가 나고, 피트의 개수가 약 10배 이상 차이가 나는 것으로 보아 화학식 1의 화합물의 처리에 의해 골 흡수가 감소함을 확인할 수 있었다(도 3 참조).
4) 파골세포 표적 유전자 관련
mRNA
의 발현 감소 확인
상기 배양방법으로 수득한 세포에서 RNA를 추출하여 TRAP, 칼시토닌 수용체와 카텝신 K를 생성하는 파골세포 표적유전자 관련 mRNA의 발현이 억제되는 것을 역전사 효소 PCR법 을 이용하여 관찰하였다.
실험결과 TRAP 관련 mRNA의 발현이 약 4배, 칼시토닌 수용체 관련 mRNA의 발현이 약 2배, 카텝신 K 관련 mRNA의 발현이 약 4~5배 정도 억제되는 것으로 나타나 파골세포 분화 관련 유전자의 발현을 감소시키는 효능이 있는 것으로 나타났다(도 4 참조).
실시예
2.
LPS
-유도
골흡수
마우스 모델을 이용한 골다공증 치료 효과 실험
LPS-유도 골흡수 동물모델용으로 C57BL/6 암컷 20-25g 마우스를 효창사이언스㈜에서 구입하여 실험에 이용하였다. 본 실험은 온도 18~22도, 상대습도 40~60%, 조명시간 12시간 (낮과 밤 주기)로 설정된 사육환경이 갖춰진 부산대학교 약학대학 동물 사육실에서 실시되었다.
LPS-유도 골흡수 마우스 모델은 인간의 골다공증 유사한 특징을 지닌 골다공증 모델로서, 하기와 같이 제조하였다.
LPS(리포폴리사카라이드)는 PBS에 녹여서 12.5mg/kg로 마우스의 두정부에 주사하고, 골흡수 마우스 모델을 제작하였다. 화학식 1의 화합물은 PBS에 10mg/kg 로 녹여서 마우스 두정부에 매일 1회씩, 6일 동안 총 6회 주사하였다. 한편, 비히클(vehicle) 투여군의 경우는 PBS만을 두정부에 주사하였다. 6회의 주사 이후 마우스의 두개골을 적출하고 3차원적으로 분석하기 위하여 적출된 두개골을 마이크로 전산화단층 촬영(micro-computed tomography scan) 장치로 촬영한 후, 소프트웨어 프로그램으로 3차원 재구성 하였다.
실험결과 비히클을 투여한 마우스의 두개골에서 뼈의 소실이 나타나는 전형적인 골다공증 소견을 보였고, 화학식 1의 화합물을 처리한 마우스에서는 정상마우스와 유사한 소견이 관찰되어, 골다공증의 치료효과가 육안으로 확인되었다(도 5 참조).
또한, 마우스 각각의 두개골을 분리하여 10% 중성 완충포르말린(neutral buffered formalin ; NBF) 고정액에 고정하고, 10% EDTA 용액을 이용하여 칼슘제거과정(decalcification)을 거친 후에 파라핀에 포매하였다. 이후 4㎛의 조직 절편을 만들고 TRAP 염색을 수행하였다.
실험결과 화학식 1의 화합물을 처리한 실험군의 경우 LPS만을 투여한 대조군에 비해 Bone area가 약 2배 정도 차이가 나는 것으로 보아 골 흡수가 억제됨을 알 수 있었다(도 6 참조). 또한 화학식 1의 화합물은 어떠한 독성 신호도 나타내지 않았으며, 치사율도 관찰되지 않았다.
실시예
3. 난소적출 동물모델을 이용한 골다공증 치료효과 실험 및 골 분석
난소적출 동물모델은 C57BL/6 암컷 20~25g 마우스를 중앙실험동물(주)에서 구입하여 2주일간 검역과 순화사육을 거쳐 적응성을 나타내는 건강한 동물만을 실험에 이용하였다. 본 실험은 온도 18~22도, 상대습도 40~60%, 조명시간 12시간(낮과 밤 주기)로 설정된 사육환경이 갖춰진 양산 부산대학교병원 실험동물센터 무특이병원체(specific pathogen free ; SPF) 동물사육실에서 실시되었다. 모든 마우스에 실험동물용 고형사료 및 멸균된 상수도(음수)를 자유 섭취시켰다.
난소적출 동물모델은 인간의 골다공증 유사한 특징을 지닌 골다공증 모델로서, 하기와 같이 제조하였다.
난소적출모델의 경우, 중앙실험동물(주)에서 정상대조군인 sham 모델과 함께 구입하였다.
Sham군을 제외한, PBS 투여군과 화학식 1의 화합물 투여군의 모든 마우스에서 양측 난소 적출술을 시행하였다. 마취된 마우스의 하복부의 털을 제거하고 수술부위를 소독한 후, 무균조작 하에서 수술을 시행하였다. 피부, 복근 및 복막을 절개하고, 소독된 핀셋으로 난소를 노출시켜 난관을 견사로 결찰한 후 좌우 난소를 적출하였다. 항생제를 복강 내에 주입하여 감염을 방지하였으며, 흡수성 봉합사로 복막, 복근 및 피부를 봉합하였다.
실험과정은 크게 난소 적출의 시행, 적출 후 회복기 과정, 화학식 1의 화합물(10mg/kg) 24회 복강 투여 후 Sham 마우스, 난소적출 골다공증 유도 마우스와 난소적출 골다공증 유도 후 화학식 1의 화합물을 투여한 마우스 각각의 대퇴골을 분리하고 골분석(지주골량, 지주골두께, 지주골수, 지주공간면적 측정)을 실시하였다(도 7 참조).
실험결과 화학식 1의 화합물을 처리한 실험군의 경우, 지주골량, 지주골두께, 지주골수, 지주공간면적의 4가지 모든 지표에서 약 20% 내지 60%정도 효과가 있는 것으로 보아 화학식 1의 화합물 투여군의 골다공증 회복효과를 관찰할 수 있었다.
상기 실험 결과를 통해, 골다공증 마우스에 비해 화학식 1의 화합물 투여군은 골 흡수가 감소하였고, 파골세포의 수도 감소하였다. 또한 두개골의 조직학적인 소견으로도 골 흡수 모델에 비해 뼈 손상 정도가 현저히 감소하여 본 발명의 골량 저하 관련 질환의 발생 억제 또는 치료에 효과적임을 확인할 수 있었다.
Claims (5)
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 주석산염저항 산성인산분해효소(TRAP), 칼시토닌 수용체 및 카텝신 K로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현을 억제하는 것인 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 골다공증은
나이가 듦에 따른 원발성 골다공증, 폐경에 따른 원발성 골다공증 및 난소 적출술에 따른 원발성 골다공증으로 이루어지는 원발성 골다공증; 및
글루코코르티코이드 유발성 골다공증, 갑상선 기능 항진성 골다공증, 고정 유발성 골다공증, 헤파린 유발성 골다공증, 면역 억제 유발성 골다공증, 신부전에 따른 골다공증, 염증성 골다공증, 쿠싱 증후군에 따른 골다공증 및 류머티스성 골다공증으로 이루어지는 2차성 골다공증;
으로 이루어지는 군에서 선택된 질환인 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 유제품, 제과물, 조미료, 음료 및 드링크제, 스낵, 캔디류, 아이스크림 및 냉동용 디저트, 아침 곡물류, 영양바, 스낵 바 초콜렛 제품, 가공 식품, 곡물 제품 및 파스타, 스프, 소스 및 드레싱, 과자 제품, 오일 및 지방 제품, 유제품 음료 (dairy drink) 및 우유 음료, 두유 및 콩 유제품 (soy dairy-like product), 냉동식품, 조리 음식 및 대체 음식, 육류 제품, 치즈, 요구르트, 빵 및 롤빵, 효모 제품, 케이크, 쿠키 및 크래커로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것인 골다공증 억제능이 있는 건강기능식품.
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---|---|---|---|
KR1020120049909A KR101377478B1 (ko) | 2012-05-10 | 2012-05-10 | 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 |
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Citations (2)
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KR20090075638A (ko) * | 2008-01-04 | 2009-07-08 | 주식회사 엘지생명과학 | 세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체 |
KR20120116520A (ko) * | 2011-04-11 | 2012-10-23 | 인제대학교 산학협력단 | NecroX―5를 유효성분으로 포함하는 미토콘드리아 기능 조절용 조성물 |
-
2012
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Patent Citations (2)
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KR20090075638A (ko) * | 2008-01-04 | 2009-07-08 | 주식회사 엘지생명과학 | 세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체 |
KR20120116520A (ko) * | 2011-04-11 | 2012-10-23 | 인제대학교 산학협력단 | NecroX―5를 유효성분으로 포함하는 미토콘드리아 기능 조절용 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
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논문1(ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH) * |
Also Published As
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