KR102127251B1 - 피지디움 조개 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

피지디움 조개 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 대조군(sham)과 비교했을 때 난소적출군은 골다공증에 해당하는 골 지표인자 수치값을 보이는 반면 난소적출 생쥐에 피지디움 조개(Pisidium coreanum)를 경구 투여한 군(OVX + Pisidium coreanum)은 약 50% 이상 수준에서 골 손실 억제효과가 있는 것으로 확인하였다. 또한, 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 복용은 폐경으로 유도되는 골다공증 진행을 억제하여 골 손실의 진행속도를 더디게 할 수 있는 것으로 확인되었다. 이에, 본 발명의 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말은 골다공증 치료에 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

피지디움 조개 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating osteoporosis comprising Pisidium coreanum powder}
본 발명은 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
뼈는 주로 칼슘과 인과 같은 무기질 성분으로 구성된 단단한 기관으로 몸을 지탱하는 역할을 수행한다. 골격으로서 기능이 떨어진 오래된 뼈는 파골세포(osteoclast)의 용해 및 흡수 활성으로 제거되고, 동시에 조골세포(osteoblast)에 의해서 생성되는 리모델링 과정으로 유지되는 역동적인 기관이다. 파골세포 활성으로 뼈로부터 해리된 다양한 무기질(칼슘, 인 등)은 연조직을 이루는 세포로 공급됨으로써 생체 내 무기질 항상성을 유지한다. 또한, 두개골 및 가슴뼈 등은 내부 장기(뇌, 심장 등)를 보호하고, 뼈의 안쪽 공간인 골수는 조혈 및 면역 관련 전구세포인 줄기세포의 생성과 더불어 이들 세포를 보관하는 저장고 역할을 수행한다.
대부분의 골 질환은 조골세포에 비해 평균수명이 짧은 파골세포 활성에 의해서 좌우된다. 파골세포 분화 혹은 활성 감소로 상대적인 조골세포 활성증가는 골화석증(osteopetrosis)을 유도하고, 반면에 조골세포에 비해 파골세포 활성증가는 골다공증(osteoporosis)을 초래한다. 골다공증은 골 조직 내의 골밀도 감소로 골수강이 넓어지는 현상으로 작은 충격에도 쉽게 골절이 일어나는 현상을 일컫는다. 대사성 질환과 호르몬이상 노화 등의 질환으로 골다공증이 유발되고 이의 결과로 인체 내 칼슘 결여는 신경과 근육 등의 다양한 기관에 기능장애를 유발한다. 특히 노화는 골 조직 내의 칼슘 양 감소를 유도하는 주된 인자 중의 하나이다. 따라서 초고령화 시대에 직면한 한국은 골 질환자의 급격한 증가로 삶의 질이 떨어질 뿐만 아니라 심각한 경제적 손실이 유발될 것으로 예측된다. 골다공증으로 인한 골절 발생 유병률을 분석한 국민건강보험공단의 청구자료 (2008년-2013년)에 따르면, 한국인의 골다공증 환자는 지난 2008년 약 61만명에서 2013년 80만명까지 증가하여 매년 5.6%씩 상승하였으며, 50대 이상 여성 10명 가운데 8명, 남성 10명 중에 5명이 골감소증 혹은 골다공증 환자로 보고되고 있다. 50대 이상에서 높은 유병률을 보이는 골다공증은 고령화가 급격히 진행 중인 한국에서 지속적으로 증가하는 추세에 있다.
골다공증은 약물의 단기 투여만으로는 치료할 수 없으며 약물의 장기 투여가 필수적이다. 지금까지 개발된 대부분의 골다공증 치료제(비스포스프네이트 계열)의 장기 투여는 메스꺼움, 소화불량 등의 부작용을 유발한다. 따라서 골다공증 예방 및 치료 목적으로 약물의 장기 투여 시에 부작용이 없고 독성이 적은 제제 개발이 절실히 요구된다.
한국산 쌍각류 민물조개는 Sphaerium japonicum과 피지디움 조개 [Pisidium (Neopisidium) coreanum] 2종으로 동정되었다. 피지디움 조개(Pisidium coreanum)는 Mollusca(문), Bivalvia(강), Veneroida(목), Sphaeriidae(과)에 속한다. Sphaerium japonicum 조개의 패각은 둥근 사각형이고 각정은 대부분 등면 중앙에 위치하며, 입수관과 출수관이 뚜렷하다. 반면 피지디움 조개(Pisidium coreanum)의 패각은 난삼각형이고, 각정은 돌출되어 있지 않고 패각 뒤쪽에 기울어 있으며, 출수관은 뚜렷하나 입수관은 있거나 혹은 없다. 피지디움 조개(Pisidium coreanum)는 깨끗한 물이 흐르는 강원도 설악산 지역과 충청북도 소백산 자락에서 서식하는 것으로 밝혀졌다. 대부분의 3-5 mm 크기의 피지디움 조개(Pisidium coreanum)는 용출수가 샘솟는 산속 맑은 샘에 서식하며, 서식지의 하상 구조는 낙엽 및 모래가 섞인 진흙이다. 자웅동체인 피지디움 조개(Pisidium coreanum)는 난태생으로 유패를 형성하고, 아가미에서 최대 19마리 정도까지 서식하며 성숙과정을 거친다. 현재까지 전임상 및 임상수준에서 피지디움 조개(Pisidium coreanum)의 골 재생 효능은 보고된 바 없으며, 뿐만 아니라 이의 효능이 검증되지 않았다.
한국공개특허 10-2012-0028357 (2012.03.22. 공개)
본 발명의 목적은 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 대조군(sham)과 비교했을 때 난소적출군은 골다공증에 해당하는 골 지표인자 수치값을 보이는 반면 난소적출 생쥐에 피지디움 조개(Pisidium coreanum)를 경구 투여한 군(OVX + Pisidium coreanum)은 약 50% 이상 수준에서 골 손실 억제효과가 있는 것으로 확인하였다. 또한, 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 복용은 폐경으로 유도되는 골다공증 진행을 억제하여 골 손실의 진행속도를 더디게 할 수 있는 것으로 확인되었다. 이에, 본 발명의 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말은 골다공증 치료에 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 준비 및 골다공증 효능 검증 결과를 나타낸다. A. 피지디움 조개(Pisidium coreanum)의 골다공증 효능 검증에 대한 모식도. B. 분말 형태 피지디움 조개(Pisidium coreanum)의 주사전자현미경(SEM) 이미지.
도 2는 난소적출 골다공증 생쥐모델을 이용한 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 효능 평가 결과를 나타낸다. 두 군데의 다른 곳으로부터 획득한 피지디움 조개(Pisidium coreanum)(250 mg/kg)를 난소적출 골다공증 생쥐에 2일 간격으로 6주 동안 경구투여 후 골 회복 정도를 μCT로 분석하였다. A. 정강이 뼈 해면질골의 측면(상단) 및 단면(하단) 이차원적 μCT 이미지. Scale bar, 0.5 mm. B. 골 지표인자 분석. 실험이 완료된 sham, 난소적출(OVX), 난소적출 생쥐에 피지디움 조개(Pisidium coreanum)를 투여한 군(OVX + Pisidium coreanum)에 대한 골 지표인자(BMD, BV, BV/TV, Tb.Th, Tb.Sp, Tb.N) 분석. * P < 0.01; † P < 0.05.
도 3은 정강이 뼈 치밀골에서 피지디움 조개(Pisidium coreanum)의 골다공증 효능 평가 결과를 나타낸다. 정강이 뼈 치밀골의 단면 이차원적 μCT 이미지(상단). Scale bar, 200 μm. 치밀골에 대한 골 지표인자(BMD, Ct.Ar/Tt.Ar, Cs.Th, Ct.Th, Ct.Ar, Ecc) 분석(하단). * P < 0.01; † P < 0.05.
본 발명은 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
상세하게는, 상기 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말은 피지디움 조개(Pisidium coreanum)를 건조시켜, 액체질소와 섞어 분쇄한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 약학조성물은 해면질골 또는 치밀골에서 골 손실을 억제할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 골다공증은 폐경에 의한 골다공증일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스, siRNA 올리고뉴클레오타이드 및 천연물 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 또는 복합 제제는 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 피복정, 정제, 캡슐제, 좌제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 및 활성 화합물의 서방출형 제제 등이 될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 예방 또는 치료 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대, 성인의 경우, 1일 1회 내지 수회 투여시, 본 발명의 조성물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 화합물일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 안티센스 뉴클레오타이드, siRNA, shRNAi, miRNA일 경우 0.01ng/kg~10g/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상세하게는, 상기 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 분말은 피지디움 조개(Pisidium coreanum)를 건조시켜, 액체질소와 섞어 분쇄한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 건강기능식품 조성물은 해면질골 또는 치밀골에서 골 손실을 억제할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 골다공증은 폐경에 의한 골다공증일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽, 음료 또는 환의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품 조성물은 본 발명의 유효성분 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물에 함유된 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실험예 >
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1. 피지디움 조개( Pisidium coreanum )의 준비
피지디움 조개(Pisidium coreanum)는 충청북도 단양군 소재에 자생하는 다른 두 곳으로부터 구입하였다. 피지디움 조개(Pisidium coreanum)는 증류수로 세척 후 60℃로 셋팅된 건조기에서 3일 동안 건조하였다. 건조된 피지디움 조개(Pisidium coreanum)를 막자사발에서 액체질소와 섞어 분쇄하여 얻어진 약 38 μm 평균크기의 분말을 Dulbecco's phosphate buffered saline (DPBS)로 현탁하여 생쥐 모델에 적용하였다.
2. 실험동물
골다공증 모델에 사용된 7주령 C57BL/6 암컷생쥐는 샘타코바이오코리아 (경기도 오산)로부터 구입하여 실험 종료 시까지 온도 (22±2℃)와 명암 (12 시간 주기)을 조절한 환경에서 표준 식이요법 (Purina Mills, St. Louis, MO, USA)으로 사육하였다. 생쥐는 각 케이지 당 3~4마리씩 수용하고 실험동물용 고형사료와 정수장치를 통과한 수도수를 자유롭게 섭취할 수 있는 조건에서 일주일 동안 적응기간을 거쳤다. 전임상 단계 실험은 영남대학교 의과대학 동물실험윤리위원회 방침 및 동물실험 관련 법규에 따라 진행하였다.
3. 골다공증 생쥐모델 제작 및 피지디움 조개( Pisidium coreanum ) 경구투여
폐경 골다공증 생쥐모델은 난소적출술로 형성하였다. 복강 내 마취제(avertin; 300 mg/kg) 주입으로 생쥐를 마취하고, 양 등쪽 난소 부위에 알코올 분무로 소독한 후 5 mm 정도로 피부, 복근, 복막을 순차적으로 절개하고 핀셋으로 난소를 노출시켜 이를 절제하였다. 피지디움 조개(Pisidium coreanum)의 골다공증 회복능은 복막까지만 절개한 가장수술을 시행한 대조군(sham)과 난소를 제거한 난소적출군 (ovariectomized group; OVX군)을 이용하여 200μl DPBS와 피지디움 조개(Pisidium coreanum)(250 mg/kg)를 Sham과 OVX 군의 생쥐에 2일 간격으로 6주 동안 경구 투여하여 평가하였다.
4. 실험군
실험군은 sham 및 OVX 군과 난소적출 생쥐에 각각 다른 지역에서 서식하는 피지디움 조개(Pisidium coreanum)를 투여한 (OVX + Pisidium coreanum #1, OVX + Pisidium coreanum #2) 두 가지 군을 포함하여 총 4개 그룹으로 구성하였다. 실험결과에 대한 통계적 유의성을 확보하기 위해서 각 그룹당 7마리 생쥐를 사용하였다.
5. 골 지표 인자 분석
실험이 종료된 생쥐는 이산화탄소 인큐베이터에서 안락사 하였다. 골 지표인자 분석을 위해서 양쪽 정강뼈(tibiae)를 분리 채취하고, 3.7% 포르말린으로 24 시간 동안 고정한 후 골 분석 전까지 DPBS에 보관하였다. 골 이미지 형상화 및 골 지표인자 정량화는 micro-computed tomography (μCT; 1076 μCT System, Skyscan, Aartselaar, Belgium)를 이용하여 분석하였다. 정강이 뼈의 골 지표인자는 μCT로 해면질골(trabecular bone)과 치밀골 (cortical bone)을 촬영한 후 CTan 소프트웨어 (Skyscan, Belgium)로 분석하였다. 골의 정량적 수치는 해면질골의 골 지표인자인 골밀도 [bone mineral density; BMD (g/cm3)], 골 부피 [bone volume; BV (mm3)], 골 체적비 [bone volume/total volume; BV/TV (%)], 해면질골 두께 [trabecular thickness; Tb.Th (mm)]. 해면질골 사이 거리 [trabecular separation; Tb.Sp (mm)], 해면질골 개수 [trabecular number; Tb.N (1/mm)]를 분석하고, 치밀골에서 골밀도 [bone mineral density; BMD (g/cm3)], 골 체적비 [cortical bone area/total area; Ct.Ar/Tt.Ar (%)], 골 단면두께 [cortical cross-sectional thickness; Cs.Th (mm)], 골 두께 [cortical thickness; Ct.Th (mm)], 골 면적 [cortical bone area; Ct.Ar (mm2)], 이심률 (eccentricity; Ecc) 측정으로 확인하였다.
6. 통계 분석
수치화된 결과는 평균 ± 표준편차로 표현하였다. Sham 군과 OVX 군 사이의 통계적 유의성에 대한 다중 비교는 SPSS 통계프로그램을 이용하여 post hoc을 포함한 ANOVA 실행으로 분석하였다. P < 0.05값을 통계학적으로 유의한 것으로 판단하였다.
< 실시예 >
건조한 피지디움 조개(Pisidium coreanum)를 일련의 과정으로 분쇄 후 주사전자현미경(SEM)으로 확인한 결과 약 38 μm 평균 크기의 불규칙적인 분말형태로 관찰되었다(도 1). 피지디움 조개(Pisidium coreanum)를 2일 간격으로 6주 동안 난소적출 생쥐에 경구투여 후 μCT 분석으로 정강뼈의 해면질골 측면 및 단면의 이차원 이미지를 형상화하고 골 지표인자를 산출하였다(도 2). 피지디움 조개(Pisidium coreanum)의 골다공증 효능에 대한 골의 질적 수준은 해면질골의 골 지표인자(BMD, BV, BV/TV, Tb.Th, Tb.Sp, Tb.N) 분석으로 평가하였다. 대조군(sham)과 비교했을 때 난소적출군은 골다공증에 해당하는 골 지표인자 수치값을 보이는 반면 난소적출 생쥐에 피지디움 조개(Pisidium coreanum)를 경구 투여한 군(OVX + Pisidium coreanum)은 약 50% 이상 수준에서 골 손실 억제효과가 있는 것으로 확인되었다. 또한, 해면질골보다 골다공증으로 인한 골 손실 변화량이 더딘 치밀골에 대한 골 지표인자(BMD, Ct.Ar/Tt.Ar, Cs.Th, Ct.Th, Ct.Ar)는 해면질골의 골 지표인자의 변화량 보다 미비하나 변화패턴은 유사하였다(도 3). 피지디움 조개(Pisidium coreanum) 복용은 폐경으로 유도되는 골다공증 진행을 억제하여 골 손실의 진행속도를 더디게 할 수 있는 것으로 확인되었다.
본 발명의 종합된 결론은 피지디움 조개(Pisidium coreanum)의 골 개선 효과를 전임상단계인 골다공증 동물모델에서 검증하였다.

Claims (8)

  1. 피지디움 코레아눔(Pisidium coreanum) 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 피지디움 코레아눔(Pisidium coreanum) 분말은 피지디움 코레아눔(Pisidium coreanum)를 건조시켜, 액체질소와 섞어 분쇄한 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약학조성물은 해면질골 또는 치밀골에서 골 손실을 억제하는 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 골다공증은 폐경에 의한 골다공증인 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. 피지디움 코레아눔(Pisidium coreanum) 분말을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 피지디움 코레아눔(Pisidium coreanum) 분말은 피지디움 코레아눔(Pisidium coreanum)를 건조시켜, 액체질소와 섞어 분쇄한 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 건강기능식품 조성물은 해면질골 또는 치밀골에서 골 손실을 억제하는 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 골다공증은 폐경에 의한 골다공증인 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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