KR20090036579A - 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 약품 - Google Patents

손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 약품 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간을 비롯한 동물의 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분의 용도, 및 이러한 추출물 또는 이의 휘발성 성분을 함유하는 식이 보충제, 식품, 사료 또는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 약품{NOVEL AGENTS FOR THE TREATMENT OF DISORDERS CONNECTED TO IMPAIRED NEUROTRANSMISSION}
본 발명은 손상된, 즉 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 약품으로서 오레가노 추출물 및/또는 오레가노 추출물의 휘발성 성분의 용도에 관한 것이다. 또한, 이러한 오레가노 추출물 및/또는 이의 휘발성 성분을 함유하는 식이 및 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 추출물이 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제 및 도파민 재흡수 억제제인 것이 밝혀졌다. 따라서, 이들은 이중 흡수 억제제 및 삼중 흡수 억제제인 제약의 작용을 모방할 수 있다. 따라서, 이러한 추출물 및 이의 휘발성 성분은 기분 장애, 예컨대 우울증, 및 불안을 치료하는데 특히 효과적이고, 인간의 생체 리듬을 조절하는데 사용될 수 있다. 이들은 또한 많은 수의학적 용도를 가지고, 스트레스의 거동적인 또는 생리적인 예후를 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
국제특허공개공보 제WO95/05838호는 말초 신경계의 해로운 변화(예컨대, 조 직의 형태, 구조 및 양)를 제거하도록 하는, 정향, 육두구, 후추, 백리향, 파프리카, 오레가노, 마조람, 바질 및 타라곤, 및 이들의 성분(예컨대, 백리향 오일로부터의 티몰, 리나룰, 투존, 캠펜 및 카르바크롤)으로부터 유도된 식물 휘발성 오일의 용도를 개시한다. 뇌에서의 생화학적인 과정에 영향을 주는 이러한 물질의 용도에 대해서는 교시하지 않는다.
국제특허공개공보 제WO01/45780호는 신경과민과 조합된 수면 장애를 치료하기 위한, 선택적으로 오리가눔이 하나의 가능한 구성요소인 방향 요법과 조합된 광선 요법의 용도를 개시한다. 따라서, 이러한 조성물은 후각적인 수단에 의해 투여된다.
본 발명은 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 조성물의 제조에 있어서, 오레가노 추출물 및/또는 이의 휘발성 성분의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 하나의 양상은 하나 이상의 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분중 하나를 포함하는, 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 식이 또는 약학, 또는 수의학 조성물에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 오레가노 추출물 및 이의 휘발성 성분이 세로토닌 재흡수 억제제로서 작용하고, 이에 따라 세로토닌이 신경전달에 이용가능한 시간을 연장함이 밝혀졌다. 이는 기분 균형 및 스트레스 완화 효과를 야기한다. 또한, 본 발명의 오레가노 추출물 및 이의 휘발성 성분은 노르아드레날린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 및/또는 세로토닌, 노르아드레날린 및/또는 도파민의 이중 재흡수 억제제, 또는 노르아드레날린, 세로토닌 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제로서도 효과적이다. 따라서, 이들은 세로토닌 또는 노르아드레날린 신경전달, 또는 이들의 조합에 의해 조정되는, 우울증, 불안 또는 이들의 조합의 치료에 특히 유용하다. 이들은 또한 다른 질병, 예컨대 우울증과 관련된 신경학적 통증 및 비뇨생식기 질병(스트레스 및 절박 요실금의 치료를 위함), 또는 흡수 억제제인 제약에 의해 고전적으로 치료되는 다른 이상상태의 치료에 유용할 수 있다.
주요한 신경전달 물질은 세로토닌, 도파민, 노르아드레날린, 아세틸콜린, 글루타메이트, 감마-아미노-부티르산이 있다. 기분-관련된 질환에 특히 관련성이 있는 신경전달 물질은 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민이다. 신경전달의 증가는 연접 틈새에서의 신경전달 물질의 농도를 증가시키고, 이에 따라 연접전 신경 말단으로의 재흡수의 억제를 통해 증가되거나 연장된 신경전달을 가능하도록 하거나, 또는 모노아민 산화 효소 A 및 B와 같은 효소의 열화의 억제에 의한 신경전달 물질 분해를 예방함으로써 달성될 수 있다.
용어 "손상된 신경전달" 및 "감소된 신경전달"은 본원 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다. 이들은 당업자에게 널지 공지된 이들의 의미에 따라 본원에 사용되고, 신경전달 물질 생합성, 처리, 저장, 방출, 재흡수 및 수용체 결합의 단계에 발생할 수 있는, 신경전달의 탈조절 상태와 관련된다. 손상된 신경전달, 특히 신경전달의 감소는 예를 들어, 다양한 유형의 우울증중 하나인 거동, 감정, 기분 및 사고 과정의 장애로서 인간을 비롯한 동물에게 나타날 수 있다.
용어 "오레가노 추출물 및/또는 이의 휘발성 성분"은 추출가능한 화합물의 완전한 혼합물뿐만 아니라, 단독으로 취해지거나, 서로의 임의의 조합인 식물의 휘발성 성분만을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 오레가노 추출물의 가장 중요한 휘발성 성분은 카르바크롤, 티몰, 티모퀴논 및 티모퀴놀이다. 오레가노 추출물의 부가적인 휘발성 성분의 예는 4-t-부틸페놀, 2,3-다이이소프로필-5-메틸페놀, 2,4-다이이소프로필-3-메틸페놀, 2,4-다이이소프로필-5-메틸페놀, 2,5-다이이소프로필-3-메틸페놀, 2,5-다이이소프로필-4-메틸페놀, 2,6-다이이소프로필-3-메틸페놀 및 p-멘트-3-엔-1-올이다. 본 발명의 표현 "오레가노 추출물"은 차는 단지 미량의 휘발성 성분을 함유하므로, 오레가노(Oregano) 종의 신선하거나 건조된 잎 또는 임의의 다른 부분으로부터 제조된 고온 수성 추출물 또는 차를 포괄하지는 않는다.
그러나, 증기 증류에 의해 수득된 추출물은 본 발명의 한 양상이다. 이러한 추출물은 용이하게 분해되지 않는 휘발성 화합물을 일반적으로 함유한다. 증류된 오일은 임의의 티모퀴논 및 다른 휘발성 성분이 거의 없는데, 이는 이들이 증기 증류하는 동안 더욱 빨리 분해되기 때문이다. 그러나, 이들은 많은 양의 카르바크롤을 함유할 수 있다. SFCO2 추출물은 이의 안정성(밀폐된 용기에서 5년 이하)에 기인하여 특히 바람직하다.
"동물"은 인간을 포함하고, 포유동물, 어류 및 조류를 포괄한다. 인간, 애완 동물 또는 반려 동물, 농장 동물, 및 모피 산업에 사용되는 동물이 바람직하다.
"농장 동물"은 어류, 예컨대 연어 및 숭어, 수산 동물, 예컨대 새우, 돼지, 말, 반추 동물(소, 양, 염소) 및 가금류(예컨대 거위, 닭, 영계, 산란용 닭, 메추라기, 오리 및 칠면조)를 포함한다. 가금류, 소, 양, 염소 및 돼지가 바람직하다.
"애완 동물" 또는 "반려 동물"은 개, 고양이, 조류, 수족관 어류, 기니아 피그, (잭) 토끼, 산토끼 및 흰족제비를 포함한다. 개와 고양이가 바람직하다.
"모피 산업에 사용되는 동물"은 밍크, 여우 및 산토끼를 포함한다.
"식이 조성물"은 임의 유형의 영양 제품, 예컨대 (강화) 식품/사료 및 음료를 포함하고, 또한 임상적인 영양 제품, 및 식이 보충제를 포함한다.
"강화"는 하나 이상의 오레가노 추출물 또는 이의 하나 이상의 휘발성 성분이 식품/사료 또는 음료를 제조하는 동안 첨가된 것을 의미한다.
인간에 있어서, 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환, 및 이에 따라 본 발명의 약제에 의해 치료되거나 예방되는 질환은 우울증, 불안, 흥분, 불행/불만, 슬픔, 불쾌, 강박성 거동, 불면증, 및 생체 리듬 이상(혼란한 일주기 리듬)을 포함한다.
따라서, 본 발명의 약제는 기분 균형제, 기분/생기 개선제, 스트레스 완화제, 불안 감소제, 긴장 감소제, 이완제, 수면 개선제 및 생체 리듬 정상화제를 포함한다.
신경전달 물질 조절제인 많은 약학 조성물이 다양한 기분-관련된 질환에 유용한 것으로 판명되었다. 본 발명의 추출물은 동일하거나 유사한 생화학적 경로를 사용하여 작용하는 것으로 밝혀졌고, 또한 결과적으로 흡수 억제제로서 유사한 조건에 유용할 수 있다.
따라서, 뇌에서의 신경전달 물질 수준을 증가시키고, 이에 따라 이의 신경전달을 강화시키는 화합물은 항우울 특성, 및 다른 다양한 정신 질환에 유리한 효과를 나타낼 수 있다(문헌[Neurotransmitters, Drugs and Brain function, R.A. Webster(ed), John Wiley & Sons, New York, 2001, p. 187-211, 289-452, 477-498]).
손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 약제는 항우울제, 기분 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제, 불안 감소제 및 강박성 거동 감소제를 포괄한다. 이들은 모두 특히 중추 신경계에서의 생리적인 신경전달을 개선, 강화 및 지속시키고, 이에 따라 정신적인 기능부전을 완화시킨다.
삼환형 항우울제 화합물(TCA), 예컨대 이미프라민, 아미트립틸린 및 클로미프라민은 세로토닌, 노르아드레날린 및/또는 도파민의 재흡수를 억제한다. 이들은 이용가능한 가장 효과적인 항우울제로서 널리 간주되지만, 다수의 뇌 수용체, 예를 들어 콜린 수용체와 부가적으로 상호작용하므로 다수의 단점을 가진다. 가장 중요하게는, TCA는 과량으로 복용되는 경우, 빈번하게 급성 심장독성을 나타내므로 위험하다.
다른 부류의 항우울 약물은 소위 SSRI(선택적인 세로토닌 재흡수 억제제), 예컨대, 세로토닌 전달체(SERT)를 차단하는 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람 및 플루복사민, 세로토닌 신경전달을 세로토닌의 재흡수에 의해 종결시키는 고 친화성 나트륨 클로라이드-의존 신경전달 물질 전달체이다. 이들은 우울증 및 불안의 치료에 효과적인 것으로 판명되었고, 통상적으로 TCA보다 더욱 양호한 내성이 있다. 이러한 약제는 전형적으로 낮은 투여량에서 출발하여, 이들이 치료적 수준에 도달할 때까지 증가될 수 있다. 통상적인 부작용은 구역질이다. 다른 가능한 부작용은 감소된 식욕, 건조한 구강. 발한, 감염, 변비, 하품, 진전, 졸음 및 성기능 장애를 포함한다.
또한, 체계적인 검토 및 위약-조절된 무작위 임상 실험(RCT)은 일부 SSRI(에스시탈로프람, 파록세틴 및 세르트랄린), SNRI 벤라팍신, 일부 벤조다이아제핀(알프라졸람 및 다이아제팜), 삼환형 항우울제 이미프라민, 및 5-HT1A 부분 작용제 부스피론이 모두 급성 치료에 효능이 있음을 나타낸다. 일반적으로, 치료 효과는 종종 완화되고, 증상이 치료 기간이 중단된 경우 재발한다. 따라서, SSRI보다 더 작은 부작용을 갖는 화합물을 사용하는 연속적인 장기 치료 또는 예방이 약물 치료에 바람직할 수 있는 장기 기간에 걸쳐 취해질 수 있다. 이는 필요한 사람에게 식이 보충제의 형태인 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분을 공급함으로써 달성될 수 있다.
따라서, 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한, 공지된 항우울제의 부정적인 부작용을 나타내지 않는 화합물이 여전히 필요하다. 많은 환자는 공지된 약물의 복용과 관련된 부작용이 적거나 없는 대체적인 요법에 관심이 있다. 중증의 우울증은 장기간 지속되고, 재발하는 질병으로서, 통상적으로 잘 진단되지 않는다. 또한, 많은 환자는 가볍거나 중간 정도의 중증 우울증으로 고통받는다. 따라서, 위험한 환자에서, 정신 질병/질환, 예컨대 우울증의 발병을 치료하거나 예방하고, 기분을 안정화시키는데 사용될 수 있는 화합물, 및 약학 및/또는 식이 조성물의 개발에 대한 관심이 증가하고 있다.
또한, 모노아민 산화 효소(MAO) A 및 B를 억제함으로써, 더욱 광범위한 신경전달 물질의 분해를 예방하는 화합물, 소위 MAO-억제제(MAOI)는 항우울 효과를 나타낸다. MAO는 아민 기-함유 신경전달 물질, 예컨대 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민의 산화를 촉매화한다.
또한, 신경전달의 조절제는 정신적이고 인지적인 기능에 대해 다면발현성 효과를 발휘한다. 우울증 외에, 다른 인간 이상상태의 예는 하기 열거된 바와 같다.
일반적인 불안 장애(GAD) 및 다른 불안 장애
손상된 신경전달, 예를 들어, 낮은 신경전달 물질 수준이 다양한 정신적인 질병 및 이상상태, 예컨대 우울증 및 일반화된 불안 장애(GAD)와 관련되어 있음은 널리 공지되어 있다. 환자는 종종, 우울증과 동반이환으로서 또는 단독으로, 일반화된 불안 증후군 또는 일반화된 불안 장애로 고통받는다. GAD는 1차 진료에서 매우 유행하는 불안 상태 및 만성 질병이다(환자의 약 10%)(문헌[Wittchen et al, 2005 Eur. Neuropsychopharm. 15: 357-376]). 환자는 이의 1차 진료 의사에게 다중의 신체적인 증상을 보여준다. GAD는 무력하고 억제불가능하며, 특징적인 과다경계 증후군을 수반하는, 만성 긴장, 근심스러운 걱정 및 긴장(6개월 초과)에 의해 특징지어 진다(안절부절, 근육 긴장 및 수면 문제를 포함함). 치료되지 않는 경우, GAD는 만성적인 변동 과정으로 진행되고, 나이에 따라 더욱 심각해지는 경향이 있다. GAD 환자는 서브-신드롬(sub-syndrom) 우울증으로 고통받는다. GAD 환자는 모든 불안 및 우울 장애중에서 가장 높은 전반적인 직접 및 간접 건강 경제적인 부담을 갖는 높은 이용자로서 분류된다. 높은 GAD 발병률에도 불구하고, 소수의 환자가 진단되고, 약물 처방을 받거나, 또는 정신과 의뢰를 받고, 환자가 인지 및 모니터링하도록 도움을 주는 간단한 진단 도구가 필요하다. 특정 진단과 상관 없이, 의사는 효과적인 GAD-증상 치료를 요구한다. SSRI, 예컨대 파록세틴은 GAD 치료에 효과적이다(문헌[Stocchi et al., 2003, J Clin Psychiatry 63(3): 250]).
다수의 SSRI가 불안 장애의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다:
플루옥세틴 OCD, PD
세르트랄린 OCD, PD, PTSD, SAD
파록세틴 OCD, PD, SAD, GAD, PTSD
에스시탈로프람 GAD
플루복사민 OCD
OCD: 강박성 장애, PD: 공황 장애, PTSD: 외상 후 스트레스 장애, SAD: 사회 불안 장애, GAD: 일반화된 불안 장애
공격성
병리적인 충동 공격성은 PET를 사용하여 증명된 바와 같이, 앞 대상 피질내의 낮은 세로토닌 신경분포와 관련될 수 있고, 이때 [11C]McN 5652 결합이 이러한 뇌 영역에서 상당히 감소되는 것으로 보여진다(문헌[Frankle et al., 2005, Am. J. Psych, 162: 915-923]). 이러한 양상에서, 세로토닌 기능부전이 충동적이고 폭력적인 범죄 거동, 알콜 남용 및 자살 시도와 관련되며, 공격적인 거동 때문에 수용된 아동에게서 보고됨을 또한 주의하여야 한다.
실험실 상황에서 트립토판의 식이적인 소모가 공격적인 반응의 증가를 야기하는 반면, 트립토판의 증가가 공격적인 반응의 감소를 야기함이 증명되었다. 따라서, 생각컨대, 아마도 감소된 세로토닌은 공격성의 증가와 관련되는 것으로 추정된다(문헌[Marsh et al., 2002, Neuropsychopharm 26: 660-671]).
주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD)
하나 이상의 모노아민의 재흡수에 영향을 주는 다수의 항우울제가 또한 ADHD의 치료에 효과적이고, 통상적으로 사용되는 하기 자극성 약제에 대한 양호한 대체물이다: (1) 삼환형 항우울제(TCA), 예컨대 이미프라민, 데시프라민 및 아미트립틸린(이의 활성 기전은 노르아드레날린 및 세로토닌 재흡수의 차단, 및 β-아드레날린 수용체의 하향 조절을 포함함); (2) 이중 재흡수 억제제, 예컨대 부프로피온(도파민/노르아드레날린 재흡수 억제제) 및 벤라팍신(SNRI); (3) 단일 재흡수 억제제, 예컨대 아토목세틴 및 토목세틴(전전두엽 연접전 노르아드레날린 전달체의 차단)(문헌[Greydanus 2005. Ind. J. Ped., 72: 953-960; Chouinard 2005, J. Psych. & Neuro., 31(3): 168-176]).
일주기 리듬 혼란
기분 장애 및 직업적인 스트레스는 일주기 리듬(소위 생체 리듬)의 혼란을 야기할 수 있다. 이러한 이상상태는 종종 만성적이고 지속적이다. 또한, 장거리 비행(제트-랙), 또는 교대 근무에 의해 유발된 일주기 리듬의 탈조절은 유사한 증상 및 고통을 야기할 수 있다. 따라서, 정상적인 일주기 리듬(동물 또는 인간에게 익숙한)을 유지하고/하거나 혼란한 일주기 리듬과 관련된 증상, 예컨대 인지 기능 및 기억력의 손상, 정신적인 피로 및 신체적인 피로를 완화하고 예방하기 위한 식이 보충제를 사용하는 치료는 전반적인 삶의 질을 개선시키고, 이를 필요로 하는 개인의 생명 에너지에 유익함을 보증한다.
수면 장애, 불면증 및 만성 피로 증후군
수면과 우울증은 밀접하게 관련된다. 수면 EEG 이상은 우울증에서 통상적이고, 불면증은 우울증을 야기할 수 있다. 수면 변형은 우울증과 관련되는 다른 생체적인 리듬에 영향을 준다(문헌[Vogel et al., 1990, Neurosci Biobehav Rev 14: 49-63; Mc Carley 1982, Am J Psych. 139: 565-570]). 항우울제는 수면 연속성을 개선시키고, 급속 안구 운동(REM) 수면을 감소시키고, 서파(SWS) 수면을 연장시킬 수 있다(문헌[Sraner et al., 2006, in Clinical Pharmacology of Sleep. S.R. Pandi-Perumal et al(eds). Birkhauser, Basel, pp 103-124]).
TCA는 만성 피로 증후군의 치료에 통상적으로 사용된다. TCA는 4 단게 비-급속 안구 운동 수면을 촉진하는 것으로 여겨진다(문헌[Craig, et al., 2002, Am. Fam. Physician, 65: 1083-1090]).
강박성 장애(OCD)
5-HT2 수용체에서의 강화된 신경전달은 OCD에서의 SSRI의 치료 활성과 관련될 수 있고, 안와전두엽, 꼬리핵 머리 및 시상 사이의 신경 루프내의 과다활동은 안와전두엽내의 억제성 5-HT2 수용체의 증가된 활성에 기인하여 SSRI에 의해 약화될 수 있다(문헌[Blier et al., 2001, J. Psych & Neuro. 26(1): 37-43]). SSRI, 예컨대 지멜딘, 플루옥세틴 및 세르트랄린은 OCD의 치료에 효과적인 것으로 증명되었다(문헌[Chouinard, 2005, J. Psych & Neuro. 31(3): 168-176]).
통증
상이한 작용 기전을 갖는 항우울제가 또한 통증의 치료에 효과적일 수 있다. 예를 들어, 강력한 5-HT2 길항제인 아미트립틸린 및 미안세린은 만성 통증의 조절에 사용된다(문헌[Blier, et al., 2001, J. Psych & Neuro, 26(1): 37-43]). 노르아드레날린/세로토닌/도파민 재흡수 억제제인 둘록세틴은 당뇨병성 말초 신경병증과 관련된 신경병성 통증의 치료에 효능이 있다(문헌[Chouinard, 2005, J. Psych & Neuro. 31(3): 168-176]). 이러한 유형의 통증은 염증과 관련된 통증과는 상이하다. 본 발명에 따라서, 통증은 염증을 감소시키는 것과는 상이한 기전을 사용하여 감소된다.
따라서, 본 발명은 효과량의 오레가노 추출물 또는 하나 이상의 이의 휘발성 성분을 이를 필요로 하는 동물(인간을 포함함)에게 투여함을 포함하는, 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
따라서, 항우울제로서, 오레가노 추출물 및 이의 휘발성 성분, 및 이들을 함유하는 조성물/약제는 정신적, 거동적 및 감정적/정서적, 신경성, 신경계 퇴행성, 섭식 및 스트레스 관련된 질환, 예컨대 단극성 우울증, 양극성 우울증, 급성 우울증, 만성 우울증, 아만성 우울증, 기분저하증, 산후 우울증, 월경전 불쾌/증후군(PMS), 갱년기 우울 증후군, 공격성, 주의력 결핍 장애(ADS), 사회 불안 장애, 계절성 공격 장애, 불안/일반화된 불안 장애(GAD), 섬유근육통 증후군, 만성 피로, 수면 장애(불면증), 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 강박성 장애, 하지 불편 증후군, 신경과민, 편두통/1차 두통 및 일반적인 통증, 입덧, 폭식, 신경성 식욕부진, 폭식 장애, 위장관 장애, 탈진 증후군, 흥분 및 피곤을 치료하기 위한 약제이다.
항우울제로서, 오레가노 추출물 및 이의 휘발성 성분, 및 이를 함유하는 조성물/약제는 또한 신경인지 손상의 1차 및 2차 예방 및/또는 치료를 위한 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 만성 질병, 예컨대 심장혈관 질병, 뇌졸중, 암, 알츠하이머병 및 파킨슨병의 동반이환으로서 발생하는 불안한 신경전달과 관련된 우울증 증상 또는 다른 증상의 치료에 효과적이다. 본 발명에 따라서, 오레가노 추출물 및 이의 휘발성 성분, 및 이를 함유하는 조성물/약제는 심장혈관 질병, 뇌졸중, 암, 알츠하이머병 및 파킨슨병 자체를 치료하는데 사용되지는 않지만, 이러한 질병에 의해 유발되는 우울증의 치료에는 사용된다.
오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분은 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 이들은 기분 균형제, 기분/생기 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제, 불안 감소제, 긴장 감소제, 슬픔 감소제, 불행/불만 감소제, 흥분 감소제, 불쾌 감소제, 강박성 거동 감소제, 이완제, 수면 개선제 및/또는 불면증 완화제로서 사용하기 위한 조성물의 제조에 추가로 사용될 수 있다.
"기분 개선제", "생기 개선제" 또는 "감정적인 건강 촉진제"는 이를 사용하여 치료되는 개인의 기분 또는 생기가 강화되고, 개인의 자존심이 증가되고/되거나 부정적인 생각 및/또는 부정적인 긴장, 슬픔, 불행/불만 및 흥분, 및 불쾌가 감소되게 하는 것을 의미한다. 이는 또한 감정이 균형이 잡히게 되고/되거나 일반적인, 특히 정신적인 건강 및 생기가 개선되거나 유지되고, 기분의 두드러진 변화의 위험이 줄어들고, 긍정적인 기분이 계속 유지되고 개인이 활기와 의욕을 느끼게 하는 것을 의미한다.
"긴장 감소제, 슬픔 감소제, 불행/불만 감소제, 흥분 감소제, 불쾌 감소제"는 (만성) 긴장 및 걱정이 감소되거나 완화되는 것을 의미한다. 과다각성 증후군, 예컨대 안절부절 및 근육 긴장이 또한 감소되거나 완화된다. 사회적인 공포 및 다른 공포가 또한 적어도 부분적으로 해소된다. 일반적으로, 사회적인 환경은 덜 위협적인 것으로 경험된다. 개인은 감정적으로 이완되고, 편안함을 경험하고, 교제를 즐기고, 다른 사람과 접촉한다. 일반적으로, 개인은 일상 업무를 수행하기 위한 활기와 의욕을 느낀다.
"이완제"는 제트-랙 또는 교대 근무에 의해 불안하게 된 개인의 일주기 리듬(생체 리듬)을 완전히 또는 부분적으로 교정하는 작용을 한다. 이완제는 이러한 혼란, 즉 인지 기능 및 기억력의 손상, 정신적인 피로 및 신체적인 피로와 관련된 증상을 적어도 부분적으로 예방하거나 완전히 없애고, 전반적인 삶의 질 및 생명 에너지를 개선한다. 따라서, 오레가노 추출물 또는 하나 이상의 이의 휘발성 성분은 인지 기능 및 기억력의 손상을 예방하고/하거나 완전히 없애고, 정신적인 피로 및 신체적인 피로를 예방하고/하거나 완전히 없애고, 전반적인 삶의 질 및 에너지를 개선하는데 사용될 수도 있다.
본 발명의 추가의 양태는 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분의 용도, 및 "이상상태 개선제", 즉 질병을 앓거나 정상적으로 건강한 개인의 흥분 및 피곤을 감소시키고, 신체적인 피로 및 정신적인 피로를 감소시키거나, 예방하거나 완화하고, 평정한 수면을 즐기고, 즉 불면증 및 수면 장애에 대한 작용을 하고, 수면을 개선하고, 더욱 일반적인 용어로 에너지를 증가시키고, 특히 뇌 에너지 생성을 증가시키는 수단으로서 이를 함유하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 이러한 "이상상태 개선제"는 일반적으로 인지 개선, 특히 주의력 및 집중력, 기억력, 및 기억 능력, 학습 능력, 언어 처리, 문제 해결 및 지적 기능의 유지 및 개선, 단기 기억력의 개선, 정신적인 각성의 증가, 집중력 및 정신적인 예리함의 증가, 정신적인 각성의 강화, 정신적인 피로의 감소, 인지 건강의 지속, 균형이 잡힌 인지 기능의 유지, 허기 및 포만의 조절, 및 운동 활동의 조절에 사용된다.
따라서, 바람직한 양상에서, 본 발명은 기분 균형제 및/또는 스트레스 완화제로서의 오레가노 추출물 및 이의 휘발성 성분의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분은 인간의 일주기 리듬의 유지, 인간의 혼란한 일주기 리듬과 관련된 증상의 완화 및/또는 예방에 사용된다. 따라서, 기분이 안정화되고, 감정적인 균형이 달성되어 일상 생활 스트레스에 대처하고, 신체적인 성능 및 심리적인 성능을 유지하도록 한다. 또한, 혼란한 일주기 리듬과 관련된 증상, 예컨대 인지 기능 및 기억력의 손상, 및 정신적인 피로 및 신체적인 피로가 완화되고/되거나 예방되어 전반적인 삶의 질이 개선된다. 이러한 개인은 또한 생명 에너지 유지의 이익을 갖는다. 또한, 장거리 비행(제트-랙) 및 교대 근무에 의해 유발된 일주기 리듬의 탈조절 및 이와 관련된 증상이 완화되고/되거나 예방된다.
본 발명의 바람직한 양상은 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분의 용도, 조성물의 제조, 항우울제로서의 용도에 관한 것이다.
본원에서, "치료"는 또한 병용-치료 및 예방을 포괄한다. "예방"은 제 1 발병의 예방(1차 예방) 또는 재발의 예방(2차 예방)일 수 있다. 예방은 또한 손상된 신경전달, 또는 불안정한 기분 또는 스트레스를 앓는 위험이 감소되는 것을 의미한다. 용어 "예방"은 특히 혼란한 일주기 리듬과 관련된 특정 증상이 발병하는 위험 또는 빈도를 감소시킴을 포괄한다.
다른 양태에서, 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분의 효과적인 투여량이 정신적인 건강의 유지, 균형이 잡힌 인지 기능의 유지, 긍정적인 기분, 이완의 지속을 위한 도움, 및 인지 건강의 지속에 특히 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물 또는 이의 휘발성 성분은 특히 중추 신경계에서의 생리적인 신경전달을 개선시키고, 강화시키고, 지속시키고, 이에 따라 정신적인 기능부전을 완화시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 카르바크롤의 혈장 수준을 인간내에서 10ng/㎖ 이상으로 증가시킴으로써, 바람직하게는 카르바크롤의 혈장 수준을 인간내에서 10ng/㎖ 내지 51000ng/㎖의 범위내로 증가시킴으로써, 인간의 손상된 신경전달과 관련된 질환을 예방하거나 치료하는 방법이다. 혈장 수준은 실시예에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
수의학적 용도
본 발명의 다른 양상은 오레가노 추출물 및/또는 이의 휘발성 성분의 수의학적 용도이다. 동물은 스트레스가 많은 상황에 대해 반대 거동 및/또는 생리적인 반응을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 대량 생산 환경에서 사육되거나, 수송된 동물은 고기 또는 유즙 양 또는 질이 감소될 수 있다. 스트레스를 받은 가금류는 식우증을 나타내고, 감소된 산란을 하고, 동족을 먹는 경향이 있다. 많은 동물은 공격적으로 되거나, 강박성 거동을 나타낼 수 있다. 본 발명의 추출물 및 휘발성 성분은 신경전달 물질에 작용함으로써 동물의 상기 원치 않는 거동 및 생리 기능을 완화시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분은 대량 생산 가축 축산에서 도살장으로 수송되는 동안의 농장 동물의 스트레스를 예방하고/하거나 도살장으로 수송되는 동안의 농장 동물의 고기 질의 손실을 예방하기 위해 투여된다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분은 스트레스가 많은 조건하에, 예컨대 주인의 별거, 변경 또는 사망 시에, 소위 "동물 호텔"에서의 휴일 별거 및 축산 시에, 동물 수용소 또는 은신처에서의 축산 시에 나타나는 스트레스, 긴장 및 공격성 및 강제적인 거동의 감소를 위해 애완 동물 또는 반려 동물에 투여된다.
특히, 애완 동물 및 농장 동물은 강화되거나 개선된 신경전달이 필요한 조건에 있을 수 있다. 이러한 조건은, 예를 들어 포획되거나 수송된 후, 또는 사육되면서 동물이 유사한 질환을 발병하고, 고통받거나 공격성인 경우, 또는 상투적인 거동, 또는 불안, 긴장, 슬픔, 불행/불만 및 흥분, 불쾌 및 강박성 거동을 나타내는 경우 발생한다.
따라서, 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분, 및 상기한 바와 같은 선택물은 인간을 비롯한 동물, 바람직하게는 인간 및 다른 포유동물, 특히 애완 동물 및 농장 동물에 항우울제로서 일반적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 효과적인 투여량의 오레가노 추출물 또는 하나 이상의 이의 휘발성 성분을 이를 필요로 하는 농장 동물에게 투여함을 포함하는, 도살장으로 수송되는 동안 대량 생산 가축 축산에서 농장 동물의 스트레스를 예방하고/하거나 도살장으로 수송하는 동안 상기 농장 동물의 고기의 질적 손실을 예방하는 방법이다. 농장 동물은 바람직하게는 가금류, 소, 양, 염소 및 돼지이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분은, 예를 들어 고기 품질 및 산란의 손실을 야기하는 식우증 및 동족을 먹는 행위를 예방하기 위해, 가금류에게 투여된다. 따라서, 본 발명의 다른 양상은 효과적인 투여량의 오레가노 추출물 또는 하나 이상의 이의 휘발성 성분을 이를 필요로 하는 가금류에게 투여함을 포함하는, 가금류중에서 수송 스트레스에 기인한 산란의 손실, 식우증 및 동족을 먹는 행위 및 고기 품질의 손실을 예방하는 방법이다.
본 발명의 다른 양상은 효과적인 투여량의 오레가노 추출물 또는 하나 이상의 이의 휘발성 성분을 이를 필요로 하는 어류 또는 새우와 같은 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 수산에서의 스트레스를 예방하고/하거나 완화하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양상은 효과적인 투여량의 오레가노 추출물 또는 하나 이상의 이의 휘발성 성분을 이를 필요로 하는 애완 동물, 특히 이를 필요로 하는 고양이 및 개에게 투여하는 단계를 포함하는, 스트레스가 많은 조건하에, 예컨대 주인의 별거, 변경 또는 사망 시에, 소위 "동물 호텔"에서의 휴일 별거 및 축산 시에, 동물 수용 장소에서의 축산 시, 및 밀집한 축산 및 사육의 다른 조건하에 나타나는 애완 동물의 스트레스, 긴장 및 공격성 및/또는 강제적인 거동을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양상은 모피 산업에 사용되는 동물, 바람직하게는 밍크, 여우 및/또는 산토끼의 스트레스가 많은 조건과 관련된 증상을 예방하고/하거나 감소시키는 방법이다.
동물의 경우, 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분은 바람직하게는 강화 사료 또는 강화 음료로서 투여된다(예를 들어, 음료수에 첨가함).
오레가노 추출물 및 이의 휘발성 성분
오레가노 추출물은 추출가능한 화합물, 특히 휘발성 화합물의 농축물의 형태로서, 오리가눔(Origanum) 속, 예컨대 오리가눔 불가레(Origanum vulgare) 및 티무스(Thymus) 속, 예컨대 티무스 불가리스(Thymus vulgaris)에 속하는 식물(전체 식물 또는 이의 부분)로부터의 임의의 유래일 수 있다. 용어 "오레가노"에 의해 보호되는 오리가눔 속으로부터의 식물의 추가의 예는 O. 마조라나(O. majorana), O. 딕타무스(O. dictamus), O. 크레티쿰(O. creticum), O. x 마조리쿰(O. x majoricum), O. 아우레움(O. aureum), O. 콤팍투스(O. compactus), O. 시리아카(O. syriaca), O. 티탄툼(O. tytthantum), O. 헤라클레오티쿰(O. heracleoticum), O. 스미르나에움(O. smyrnaeum) 및 O. 비렌스(O. virens)이다. 용어 "오레가노"에 의해 보호되는 티무스 속으로부터의 식물의 추가의 예는 T. 헤르부스-바로나(T. herbus-barona), T. 시트리오도루스(T. citriodorus), T. 마스티키아나(T. mastichiana), T. 풀레기오이데스(T. pulegioides), T. 세르필룸(T. serpyllum), T. 팔라시아누스(T. pallasianus) 및 T. 프라에콕스(T. praecox)이다. 농축물은 추출에 사용된 용매를 여전히 함유할 수 있거나, 용매가 없을 수 있거나, 특정 담체 물질로 전달될 수 있다. 추출물은 당업계에 널리 공지된 방법, 예를 들어, (a) 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 다이에틸에터, n-헥산, 메틸렌클로라이드와 같은 용매, 또는 이산화 탄소(순수하거나 알콜과 같은 다른 용매와의 혼합물임) 또는 산화 이질소와 같은 초임계 유체를 사용하는 추출 , (b) 정유(essential oil)를 수득하기 위한 수증기 증류, 또는 (c) 질소와 같은 고온 기체를 사용한 추출/증류에 의해 수득될 수 있다.
바람직하게는, 초임계 이산화 탄소를 사용한 추출에 의해 수득된 오레가노 추출물이 사용된다. 이러한 추출물은 어떠한 유기 용매, 단백질 및 중금속도 함유하지 않는 이점을 가진다. 필요에 따라, 초임계 이산화 탄소를 사용한 추출은 제 2 초임계 유체 CO2-추출 단계를 거쳐 왁스를 제거하고, 선택적으로 휘발성 성분을 강화시킨다.
오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분은 천연 또는 합성 또는 혼합(즉, 부분적으로 천연, 부분적으로 합성) 유래일 수 있고, 즉, 이들은 식물의 추출 및 분별에 의해 수득되는 것과는 별도로, 화학적으로 합성되고, 필요에 따라 임의의 목적 양으로 함께 혼합될 수 있다. 이들은 임의의 목적 순도 및 농도, 예를 들어 10%(w/w) 이하, 또는 거의 100%(w/w) 이하의 농도로 이들을 함유하는 용액으로서 제조되고 사용될 수 있다.
오레가노 추출물의 휘발성 성분중 하나 이상을 높은 비율로 함유하는 오레가노 추출물이 바람직하다. 추출물의 총 중량을 기준으로, 총 70중량%의 상기한 바와 같은 휘발성 성분을 함유하는 오레가노 추출물이 더욱 바람직하다. 완전히 천연인 오레가노 추출물은 하나 이상의 이의 특정 휘발성 성분으로 강화될 수 있다.
본 발명의 범위내에 있는 바람직한 오레가노 추출물은 오레가노 추출물의 중량을 기준으로, 30중량% 이상의 카르바크롤을 포함하는 오레가노 추출물, 50중량% 이상의 카르바크롤을 포함하는 오레가노 추출물, 더욱 바람직하게는 60중량% 이상의 카르바크롤을 포함하는 오레가노 추출물, 가장 바람직하게는 65중량% 이상의 카르바크롤을 포함하는 오레가노 추출물이다.
또한 바람직한 오레가노 추출물은 오레가노 추출물의 중량을 기준으로, 0 내지 30중량%의 범위의 양인 티모퀴논을 포함하는 오레가노 추출물, 바람직하게는 1중량% 이상의 티모퀴논을 포함하는 오레가노 추출물, 더욱 바람직하게는 2중량% 이상의 티모퀴논을 포함하는 오레가노 추출물, 더욱 더 바람직하게는 5중량% 이상의 티모퀴논을 포함하는 오레가노 추출물, 가장 바람직하게는 5 내지 30중량%의 범위인 티모퀴논을 포함하는 오레가노 추출물이다.
다른 바람직한 오레가노 추출물은 오레가노 추출물의 중량을 기준으로, 50중량% 이상의 카르바크롤 및 0 내지 25중량%의 티모퀴논을 포함하는 오레가노 추출물, 바람직하게는 50중량% 이상의 카르바크롤 및 1중량% 이상의 티모퀴논을 포함하는 오레가노 추출물, 더욱 바람직하게는 55중량% 이상의 카르바크롤 및 2중량% 이상의 티모퀴논을 포함하는 오레가노 추출물, 더욱 더 바람직하게는 60중량% 이상의 카르바크롤 및 5중량% 이상의 티모퀴논을 포함하는 오레가노 추출물, 가장 바람직하게는 65중량% 이상의 카르바크롤 및 5 내지 25중량%의 범위인 티모퀴논을 포함하는 오레가노 추출물이다.
카르바크롤, 티모퀴논, p-사이멘, 티모퀴놀, 리모넨, 리나룰, 보르네올, 4-터피네올, 티몰 및 카리오필렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 휘발성 성분 또는 이의 혼합물을 사용하는 방법이 또한 바람직하다. 바람직하게는, 휘발성 성분은 카르바크롤, 티모퀴논 및 p-사이멘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 휘발성 성분은 카르바크롤 및/또는 티모퀴논이고, 가장 바람직하게는 휘발성 성분은 카르바크롤이다.
필수적인 양의 로스마린산, 유게놀, 유게놀 염, 유게놀 이성질체, 효모 세포 벽 또는 1-피페로일피페리딘과 같은 구성요소중 하나인 친수성 추출물을 함유하지 않는 오레가노 추출물이 더욱 더 바람직하다. 본원에 사용된 "필수적인 양"은 적어도 조금이라도 존재하는 경우 임의의 상기 성분의 총 양이 상기 오레가노 추출물, 오레가노 물질 또는 휘발성 성분의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 0.5중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.2중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.1중량% 미만인 것을 의미한다.
또한, 식물 추출물의 특정 조합, 예컨대 오레가노 추출물, 및 아가리쿠스 블라제이(Agaricus blazei), 쐐기풀, 아티초크, 크라타에구스(Crataegus), 레오무루스(Leonurus), 통상적인 서양가새풀, 겨우살이, 크라타에그(Crataeg), 헤르바 비올라 트라이칼라(Herba viola tricolor), 스쿠텔라리아에 바이칼렌시스(Scutellariae bicalensis), 심황, 황련, 매자나무의 조합은 본 발명에서 바람직하지 않다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 영양 조성물, 예컨대 강화 식품, 강화 사료 또는 강화 음료의 형태, 또는 인간을 비롯한 동물을 위한 강화 액체 식품/사료의 형태이다.
본 발명에 따른 식이 및 약학 조성물은 인간 신체를 비롯한 동물 신체에 투여하기에 적합한 임의의 생약 형태, 특히 경구 투여를 위한 통상적인 임의의 형태, 예를 들어 고체 형태, 예컨대 식품 또는 사료(를 위한 첨가제/보충제), 식품 또는 사료 프리믹스, 강화 식품 또는 사료, 정제, 환제, 과립, 당제, 캡슐 및 비등성 제형, 예컨대 분말 또는 정제, 또는 액체 형태, 예를 들어 용액, 유화액 또는 현탁액, 예컨대 음료, 페이스트 및 유성 현탁액일 수 있다. 페이스트는 경질 또는 연질 껍질 캡슐로 캡슐화될 수 있고, 이에 의해 캡슐은 젤라틴(어류, 돼지, 가금류, 손)의 매트릭스, 식물 단백질 또는 리그닌설폰에이트를 특징으로 한다. 식이 및 약학 조성물은 제어된(지연된) 방출 제형의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 비강 투여되지 않는다.
본 발명의 식이 조성물은 보호성 하이드로콜로이드(예컨대, 검, 단백질, 개질된 전분), 결합제, 막형성제, 캡슐화제/캡슐화 물질, 벽/껍질 물질, 매트릭스 화합물, 코팅제, 유화제, 표면 활성제, 가용화제(오일, 지방, 왁스, 레시틴 등), 흡수제, 담체, 충전제, 공화합물(co-compound), 분산제, 습윤제, 가공 보조제(용매), 유동화제, 맛가리움제, 가중제, 젤리화제, 겔형성제, 산화방지제 및 항균제를 추가로 함유할 수 있다.
식품의 예는 시리얼 바, 낙농 제품, 예컨대 요거트, 및 제과 품목, 예컨대 케이크 및 쿠키이다. 강화 식품의 예는 시리얼 바, 및 제과 품목, 예컨대 빵, 롤빵, 베이글, 케이크 및 쿠기이다. 식이 보충제의 예는 정제, 환제, 과립, 당제, 캡슐 및 비등성 제형, 비알콜성 음료의 형태, 예컨대 청량 음료, 과일 쥬스, 레몬에이드, 니어워터 음료, 차 및 유계 음료, 액체 식품의 형태, 예컨대 수프 및 낙농 제품(뮤즐리 음료)이다.
음료는 비알콜성 및 알콜성 음료, 및 음료수 및 액체 식품에 첨가되는 액체 제제를 포괄한다. 비알콜성 음료는, 예를 들어 청량 음료, 스포츠 음료, 과일 쥬스, 야채 쥬스(예: 토마토 쥬스), 레몬에이드, 차 및 유계 음료를 포괄한다. 액체 식품은, 예를 들어 수프 및 낙농 제품(예: 뮤즐리 음료)이다.
하나 이상의 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분중 하나 이외에, 본 발명의 약학 조성물은 비제한적으로 물, 임의 유래의 젤라틴, 식물성 검, 리그닌설폰에이트, 활석, 당, 전분, 아라비아 검, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 향미제, 보존제, 안정화제, 유화제, 완충액, 윤활제, 착색제, 습윤제, 충전제 등을 비롯한 통상적인 약학 첨가제 및 보조제, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 담체 물질은 경구/비경구/주사 투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질일 수 있다.
본 발명의 목적을 위한 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분의 인간에 대한 적합한 일일 투여량은 일 당 0.001 내지 약 100mg/kg 체중의 범위내일 수 있다. 약 0.01 내지 약 10mg/kg 체중의 일일 투여량이 더욱 바람직하고, 약 0.05 내지 5.0mg/kg 체중의 일일 투여량이 특히 바람직하다.
인간을 위한 고체 투여 단위 제제에서, 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분은 투여 단위 당 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg의 양으로 적절히 존재한다. 본원에 언급한 바와 같은 이상상태와 관련된 증상의 완화를 위하여, 오레가노 추출물 또는 임의의 이의 휘발성 성분은 1주 이상 및 6 내지 12개월 이하의 기간 동안 식사와 함께 일 당 1 또는 2회 복용된다. 본원에 언급한 바와 같은 이상상태와 관련된 증상의 발병의 예방, 및 일반적으로 이완된 상태의 유지를 위하여, 규칙적인 소비가 적합하다.
식이 조성물, 특히 인간을 위한 식품 및 음료에서, 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분은 식품 또는 음료의 총 중량을 기준으로 약 0.0001(1mg/kg) 내지 약 5중량%(50g/kg), 바람직하게는 약 0.001(10mg/kg) 내지 약 1중량%(10g/kg), 더욱 바람직하게는 약 0.01(100mg/kg) 내지 약 0.5중량%(5g/kg)의 양으로 적절히 존재한다. 상기 정의된 바와 같은 이상상태와 관련된 증상의 완화를 위하여, 식품 제품은 1 내지 3주 이상 동안 일 당 1회 또는 2회, 또는 규칙적으로, 즉 일 당 1회 이상 복용된다.
본 발명의 바람직한 양태의 식품 및 음료에서, 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분의 양은 1회 섭취 당 10 내지 30mg, 즉 120mg/kg 식품 또는 음료이다. 식품 제품은 1 내지 3주 이상 동안 일 당 1회 또는 2회, 바람직하게는 일 당 1회 이상 규칙적으로 복용된다.
인간을 제외한 동물의 경우, 본 발명의 목적을 위한 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분의 적합한 일일 투여량은 일 당 0.001 내지 약 1000mg/kg 체중의 범위내일 수 있다. 약 0.1 내지 약 500mg/kg 체중의 일일 투여량이 더욱 바람직하고, 특히 약 1 내지 100mg/kg 체중의 일일 투여량이 바람직하다. 스트레스가 많은 조건, 예컨대 대량 생산 가축 축산 및 모피 산업 축산 또는 수산과 관련된 증상을 예방하고 감소시키기 위하여, 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분을 함유하는 제품은 도살장까지 동물이 살아 있는 동안에 계속 제공된다. 특히, 농장 동물, 예컨대 가금류, 소, 양, 염소 및 돼지, 특히 소 및 돼지가 도살장으로 수송되는 경우, 이들은 추출물 및/또는 휘발성 성분이 바람직하게는 수송하는 동안에, 더욱 바람직하게는 수송하기 3일 이상 전 및 수송하는 동안 약 3 내지 800mg/kg 체중의 일일 투여량이 투여되어야 한다.
애완 동물의 경우, 동물 은신처 농장 또는 애완 동물 가게에서와 같은 스트레스가 많은 조건하에서는, 제품은 1 내지 3주 이상 동안, 또는 전체 축산 기간에 걸쳐 제공되어야 한다. 휴일 별거, 동물 "휴일 호텔"에서의 축산, 동물 병원으로의 방문 및 재원과 같은 단기 스트레스의 조건하에서는, 제품은 스트레스가 많은 행사 전에 3일, 바람직하게는 7일 이상 동안 제공될 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1
2개의 O. 불가레 추출물의 제조
하기 실시예에서 "-se"는 페놀 유형 오레가노 추출물 1을 지칭하고, "-to"는 터피네올 유형 오레가노 추출물 2를 지칭하되, 둘다 독일 소재의 플라벡스(Flavex)로부터 수득하였다.
O. 불가레의 말린 잎을 분쇄하고, 초임계 이산화 탄소를 사용하여 추출하였다. 추출 변수는 45℃의 온도, 300바(-to) 또는 100바(-se)의 작업 압력을 사용하고, 식물 물질 1kg 당 17kg(-to) 또는 15kg(-se)의 이산화 탄소가 필요하며, 추물물을 압력을 30℃에서 60바로 조절함으로써 분별기내에서 수득하였다. 식물 물질의 25kg(-to) 또는 50kg(-se)은 각각 1kg의 추출물을 생성하였다.
추출물 1은 하기 조성을 가졌다(기체 크로마토그래피에 의해 분석됨): 정유의 총 함량은 83%이었고(나머지 부분은 식물 왁스이었다), 휘발성 성분은 터피넨 0.2%, 사이멘 2.6%, 4-터피네올 1.5%, 티모퀴논 23%, 티몰 0.3%, 카르바크롤 62%, 카리오필렌 1.5%이었다.
추출물 2(RV141-23)는 정유의 총 함량을 기준으로 트랜스 베타 터피네올 35 내지 50%, 시스 베타 터피네올 5 내지 10%, 4-터피네올 8 내지 12%를 포함하는 높은 함량의 터피네올, 및 상대적으로 적은 양의 페놀, 예컨대 티몰 5 내지 12%, 카르바크롤 1% 미만을 포함하는 80 내지 90%의 정유를 함유하였다.
실시예 2
오레가노 추출물 3의 제조
오리가눔 불가레 잎을 부피 비 9:1인 메틸 t-부틸 에터 및 메탄올의 용매 혼합물을 사용하여 추출하였다.
실시예 3
오레가노 추출물 4(플라벡스)의 제조 및 조성
오레가노 잎을 실시예 1(추출물 1)에 따라 제조하였다. 상이한 수확 부지에 기인하여, 조성은 추출물 1과는 약간 상이하였다. 정유의 총 함량은 89.5%이었고(나머지 부분은 식물 왁스이었다), 휘발성 성분은 사이멘 7.8%, 4-터피네올 1.2%, 티모퀴논 12.1%, 티몰 0.22%, 카르바크롤 68.5%, 카리오필렌 1.6%, 리모넨 0.1%, 리나룰 0.77%, 보르네올 2.6%이었다.
실시예 4
오레가노 추출물의 상세한 조성
추출물을 오레가노 잎의 증기 증류에 의해 제조하였다. GC/MS 분석 방법에 따른 조성은 다음과 같았다:
GC/MS GC/MS GC/MS
카르바크롤(w/w) 티모퀴논(w/w) 티몰(w/w)
추출물 5 (오레가노 드래곤 스파이스(Oregano Dragon Spice)) 61.6 - 9.0
추출물 6 (야파(Yafa) 허브/모로코(Morocco)) 30.7 - 21.6
추출물 7 (아이선(Aysun)/데리얼 터키(Derial Turkey)) 64.9 - 0.3
실시예 5
오레가노 추출물에 의한 세로토닌 흡수 억제
인간 세로토닌 재흡수 전달체(hSERT)를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포를 미국 반더빌트 대학의 알. 블레이클리(R. Blakely)로부터 수득하였다. 세포를 스위스 알슈빌 소재의 바이오컨셉트(Bioconcept)로부터 구입한, 10% 소 태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민 및 항생제 G418을 함유하는 둘베코스 모디파이드 이글스 미디엄(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)에서 일상적으로 성장시키고, 트립신 효소 전처리를 거쳤다. 분석하기 1일 전에, 세포를 상기 매질에 시딩(seeding)하였다. 분석하기 직전에, 매질을 시그마 케미칼스 리미티드(Sigma Chemicals Ltd.)에서 구입한, 35μM 파길린, 2.2mM CaCl2, 1mM 아스코르브산 및 5mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산("헤페스(Hepes)" 완충액)이 보충된, 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 바이카본에이트 완충액으로 대체하였다. 세포로의 세로토닌 흡수를 방사선-표지된(3H) 세로토닌(영국 슬라우 소재의 아머샴 바이오사이언시스 지이 헬스케어(Amersham Biosciences GE Healthcare))을 20nM의 농도로 첨가하고, 실온에서 30분 동안 배양함으로써 측정하였다. 상기 완충액을 사용하여 적당히 3회 세척하여 혼입되지 않은 표지를 제거한 후, 혼입된 세로토닌을 액체 섬광 계수에 의해 정량하였다.
전달체를 통한 세로토닌 흡수는 투여 의존 방식으로 오레가노 추출물에 의해 억제되었다. 3개의 오레가노 추출물에 의한 세로토닌 흡수의 억제에 대해 측정된 IC50 값은 하기 표 1에 제시되어 있다.
하기 표 1은 오레가노 추출물 1, 2 및 3, 및 이의 휘발성 성분 티몰, 카르바크롤 및 티모퀴놀에 의한, 형질감염된 HEK-293 세포로의 세로토닌 흡수의 억제에 대해 측정된 IC50 값을 나타낸다. 데이터는 평균 ± 표준오차로서 제시되고, IC50은 단일 화합물에 대해 μM로, 추출물에 대해 ㎍/㎖로 나타낸다.
물질 삼중수소 세로토닌 흡수에 대한 IC50 [μM 또는 ㎍/㎖]
오레가노 추출물 1 3.2㎍/㎖ ± 1.4
오레가노 추출물 2 15.31㎍/㎖ ± 5.3
오레가노 추출물 3 66.3㎍/㎖ ± 3.0
오레가노 추출물 4 1.95㎍/㎖ ± 0.94(n=3)
오레가노 추출물 5 7.8㎍/㎖
오레가노 추출물 6 5.8㎍/㎖
오레가노 추출물 7 4.1㎍/㎖
티몰 5.0μM ± 0.4
카르바크롤 9.5μM
티모퀴놀 26.6μM
실시예 6
오레가노 추출물 1에 의한 모노아민 산화 효소 억제
유기 아민 p-티라민 또는 벤질아민을 각각 모노아민 산화 효소 A(MAO-A) 및 B(MAO-B) 효소를 위한 물질로서 사용하였다. 이러한 반응에 의해 생성된 과산화 수소(H2O2)는 겨자무 과산화 효소(HRP)에 의해 촉매화된 바닐산과의 반응에 의해 정량화되었다.
반응을 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. MAO 효소(최종 농도 2U/㎖)를 0.2M 인산 칼륨 완충액(pH 7.6)중 발색성 용액(최종 농도가 각각 0.25mM, 0.125mM 및 1U/㎖인 바닐산(플루카(Fluka)), 4-아미노안티피린(플루카) 및 겨자무 과산화 효소(시그마)를 함유함), 및 적절한 벤질아민(시그마, 최종 농도 0.5mM) 또는 p-티라민(시그마, 최종 농도 0.5mM)과 혼합하였다. 이어서, 마이크로타이터 플레이트 흡광도 판독기, 예를 들어 스펙트라맥스(Spectramax) M5(몰리큘러 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corporation))에서 반응시켰다. 495nm에서의 흡광도 판독을 40분 동안 매 15초마다 수행하였고, 소프트맥스프로(SOFTmaxPro; 몰리큘러 디바이시스 코포레이션)를 사용하는 선형 회귀분석에 의해 초기 반응 속도를 계산하였다.
모노아민 산화 효소에 대한 오레가노 추출물 1의 효과를 물질과 함께 배양하기 10분 전 및 배양하는 동안 0.03 내지 100μM의 농도 범위에서 분석내의 이의 포접에 의해 측정하였다. 반응의 HRP 촉매화된 부분에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위하여, MAO 효소를 H2O2(몰리큘라 프로브스(Molecular Probes); 최종 농도 0.2mM)로 대체하였다. MAO-A 및 -B를 함유하는 반응은 투여 의존 방식으로 오레가노 추출물 1에 의해 둘다 억제되는 반면, 대조 반응은 영향을 받지 않았다. 오레가노 추출물 1에 의한 모노아민 산화 효소 활성의 억제에 대해 측정된 IC50 값은 하기 표 2에 제시되어 있다.
하기 표 2는 오레가노 추출물 1에 의한 모노아민 산화 효소-A 및 -B의 억제에 대해 측정된 IC50 값을 나타낸다. 데이터는 평균 ± 표준오차로서 제시된다.
물질 MAO-A의 억제에 대한 IC50 [㎍/㎖] MAO-B의 억제에 대한 IC50 [㎍/㎖]
오레가노 추출물 1 2.7㎍/㎖ ± 0.8(n=2) 13.4㎍/㎖ ± 3.6(n=2)
실시예 7
마우스의 1차 관찰(어윈(Irwin)) 시험에서의 오레가노 추출물 1의 효과
제 1 독성 투여량, 활성 투여량-범위 및 거동 및 생리적인 기능에 대한 시험 물질의 주요한 효과를 검출하는 방법은 어윈의 문헌[Irwin S., 1968, Psychopharma. 13: 222-257]에 기재된 방법에 따른다.
시험 물질을 마우스에 투여하고, 비히클이 제공된 대조군과 동시에 비교하여 관찰하였다(비맹검 조건(non-blind condition)). 3개의 치료군을 동일한 대조군과 임의의 시간에 동시에 비교하였다. 치료군내의 모든 동물을 동시에 관찰하였다.
거동 변화, 생리적인 증상 및 신경독성 증상, 동공 직경 및 직장 온도를 어윈의 그리드로부터 유래하는 표준 관찰 그리드에 따라 기록하였다. 그리드는 하기 항목을 포함한다: 치명적임*, 경련*, 진전*, 스트라웁(Straub)*, 진정 작용, 들뜸, 비정상 보행*(구르기, 발끝으로 서기), 점프*, 협조 운동 부전*, 뒤틀기*, 털세움*, 상동증*(냄새맡기, 씹기, 머리 운동), 머리 연축*, 긁기*, 호흡*, 공격성*, 공포, 접촉에 대한 반응성, 근육 긴장, 직립 반사의 손실, 안검하수증, 눈돌출증, 쥐기의 손실, 무운동증, 강경증, 당김의 손실, 각막 반사의 손실, 진통, 배변, 침분비, 누루, 동공 직경(단위 1/45mm) 및 직장 온도.
관찰을 시험 물질의 투여 후 15, 30, 60, 120 및 180분, 및 또한 24시간 후에 수행하였다. *로 표지된 증상은 투여 후 0 내지 15분에 연속적으로 관찰되었다. 군 당 5마리의 마우스를 연구하였다. 오레가노 추출물 4를 염수(0.9%(w/v) NaCl)중 3%(v/v) 트윈(Tween) 80, 3%(v/v) DMSO에 용해시키고, 마우스에 복강내(i.p.) 주사하였다.
결과
- 3mg/kg인 오레가노 추출물 1은 비히클과 비교하여, 부가적인 거동 변화를 유발하지 않았다.
- 10mg/kg에서, 3마리의 마우스에서 약간의 진정 작용을 유발하였고, 5마리의 모든마우스에서 15 내지 30분 공포를 감소시켰다.
- 30mg/kg에서, 오레가노 추출물 1은 4 또는 5마리의 마우스에서 15 내지 60분 약간의 진정 작용을 유발하였고, 3 또는 4마리의 마우스에서 15 내지 60분 공포를 감소시켰고, 1 내지 5마리의 마우스에서 30 내지 60분 근육 긴장을 감소시켰다.
- 100mg/kg에서, 오레가노 추출물은 4 또는 5마리의 마우스에서 15 내지 180분 약간 내지 현저한, 그리고 1마리 마우스에서는 24시간에 약간 진정 작용을 유발하였다. 4 또는 5마리의 마우스에서 15 내지 180분 공포를 감소시켰고, 4마리의 마우스에서 60 내지 180분 접촉에 대한 반응성을 감소시켰고, 3 또는 4마리의 마우스에서 30분 내지 24시간 근육 긴장을 감소시켰다.
따라서, 오레가노 추출물 1은 투여량-의존성의 중간 정도의 진정 및 이완 효과 및 감소된 공포를 나타냈다.
실시예 8
포르솔트(Porsolt)의 수영 시험
"거동적인 절망 시험(Behavioural Despair Test)" 또는 "포르솔트의 강제된 수영 시험(Porsolt's Forced Swim Test)"은 우울증에 대해 실증된 동물 모델이다(문헌[Nagatsu, 2004, NeuroTox., 25: 11-20, and Porsolt et al., 1977 Arch. Int. Pharmacodyn 229: 327-336]). 이러한 시험은 세로토닌, 도파민 및 노르아드레날린을 비롯한 다수의 신경전달 물질의 신경전달의 강화에 감응한다.
항우울 활성을 검출하는 상기 시험을 상기 포르솔트 등의 문헌에 기재된 바와 같이 수행하였다. 마우스가 탈출할 수 없는 상황에서 수영하도록 강제된 마우스는 신속하게 부동 상태가 되었다. 항우울제는 부동의 지속 시간을 감소시켰다.
마우스가 탈출할 수 없는, 10cm 물(22℃)을 함유하는 실린더(높이 24cm, 직경 13cm)에 마우스를 개별적으로 위치시켰다. 마우스를 6분 동안 물에 위치시키고, 마지막 4분 동안 부동의 지속 시간을 측정하였다.
4개의 각각의 군 당 15마리의 마우스를 연구하였다. 시험을 맹검 상태로 수행하였다(즉, 실험을 수행하는 개인은 마우스에 주사한 개인과는 상이하고, 이에 따라 각각의 마우스가 4개의 군중 어느 군에 속하는 지를 알지 못했다).
오레가노 추출물 1을 시험 30분 전에 복강내 투여된, 3개의 투여량(10, 30 및 60mg/kg)에서 평가하고, 동일한 방식으로 비히클을 투여한 대조군과 비교하였다. 이렇게 투여된 오레가노 추출물 4를 비히클(3%(v/v) DMSO 및 3%(v/v) 트윈(등록상표명) 80을 함유하는 염수 용액)에 용해시켰다. 비교 물질로서 벤라팍신(16mg/kg; 복강내), 및 기준 화합물로서 이미프라민(32mg/kg, 복강내)을 동일한 실험 조건하에 투여하였다.
짝이 없는 스튜턴트(Student) t-시험을 사용하여 치료군을 대조군과 비교함으로써 데이터를 분석하고, 하기 표 3에 제공하였다.
하기 표 3은 오레가노 추출물 1의 농도가 증가함에 따른 "부동 시간"의 감소를 나타낸다.
Figure 112009007504267-PCT00001
따라서, 오레가노 추출물 1은 대조군과 비교하여 중간 및 최고 투여량 군에서 각각 17% 및 24%만큼 부동 시간이 상당히 감소하였다. 종합적으로, 오레가노 추출물 1은 유의한 투여량-의존 효과가 있었다. 동일한 실험 조건하에 투여된 이미프라민(32mg/kg, 복강내) 및 벤라팍신(16mg/kg, 복강내)은 비히클 대조군(각각 -70% 및 -51%, p<0.001)과 비교하여 부동 거동을 상당히 감소시켰다.
이러한 결과는 오레가노 추출물 1(60mg/kg, 복강내)이 우울증과 관련된 거동을 상당히 감소시키는 능력을 갖는, 삼환형 항우울제, 이미프라민 및 SNRI와 유사한 효능을 가짐을 나타낸다.
실시예 9
불안 유사 거동 또는 강박성 거동에 대한 시험으로서 구슬 묻기 시험(Marble Burying Test)
"방어적인 묻기" 거동은 불쾌한 맛의 액체로 충전된 드링킹 스파우트(drinking spout)(문헌[Wilkie et al., J. Exp. Anal. Behavior 1979, 31: 299-306]) 또는 쇼크 프로드(shock prod)(문헌[Pinel et al., 1978, J. Comp. Physiol. Psych. 92: 708-712])와 같은 유해한 물체를 묻는 래트에 의해 원래 측정되었다. 구슬 묻기 시험은 상기 시험의 변형으로서 고안되었다. 폴링(Poling) 등은 래트를 각각 25개의 구슬을 함유하는 개별적인 우리에 10 또는 21일 동안 연속적으로 매일 노출시켰다(문헌[Poling et al., 1981, J. Exp. Anal. Behavior 1981, 35: 31-44]). 10일 기간의 각각의 날, 또는 21일 노출 후 24시간에 묻힌 구슬의 수를 계수하였다. 상기 저자들은 구슬 묻기가 신기로움에 의해, 또는 임의의 유해한 자극에 기인하여 결정되지 않음을 보고하였다.
마우스에 의한 구슬 묻기 거동은 진정 작용을 유발하지 않는 투여량의, SSRI(예컨대, 플루복사민, 플루옥세틴, 시탈로프람), 삼환형 항우울제(예컨대, 이미프라민, 데시프라민) 및 선택적인 노르아드레날린 흡수 억제제(예: 레복세틴)뿐만 아니라, 일정 범위의 2류(예: 다이아제팜) 및 1류(예: 할로페리돌) 신경안정제(문헌[Broekkamp et al., 1986, Eur J Pharmacol. 126: 223-229])에 민감한 것으로 보고되었다. 상기 모델은 불안 유사 거동 또는 강박성 거동을 초래할 수 있다(문헌[De Boer et al., 2003, Eur. J. Pharma 463: 145-161] 참조).
본원에 적용된 방법은 상기 브로엑캄프(Broekkamp) 등의 1986년 문헌에 기재된 방법을 따른다. 마우스(치료군 당 15마리)를 바닥에 5cm의 톱밥을 갖고, 우리의 중앙에 25개의 구슬(직경 1cm)이 모여있는 투명한 플라스틱 우리(33 x 21 x 18cm)에 개별적으로 위치시켰다. 뒤집힌 2번째 우리는 뚜껑의 역할을 하였다. 톱밥으로 덮힌 구슬(2/3 이상 덮힘)의 수를 30분 시험 기간의 말단에 계수하였다. 시험을 약물 치료 프로토콜에 대해 모르는 연구자에 의해 수행하였다.
시험 전에, 10마리의 투약되지 않은 마우스를 각각의 우리에 15분 동안 방치함으로써, 모든 시험 우리 및 구슬을 보급하였다.
오레가노 추출물 1을 10, 30 및 60mg/kg으로 평가하고, 시험 30분 전에 복강내 투여하고, 비히클 대조군과 비교하였다. 오레가노 추출물 1을 3%(v/v) DMSO 및 3%(v/v) 트윈(등록상표명) 80 "비히클"을 함유하는 염수 용액에 용해시켰다. 대조군에 비히클을 동일한 방식으로 투여하면서, 동일한 실험 조건하에 투여된 플루옥세틴(32mg/kg)을 기준 물질로서 사용하였다. 짝이 없는 스튜던트 t-시험을 사용하여 치료군을 비히클 대조군과 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
결과
하기 표 4는 마우스의 구슬 묻기 시험에서의 오레가노 추출물 1 및 플루옥세틴의 효과를 나타낸다.
Figure 112009007504267-PCT00002
시험 30분 전에 복강내 투여된 오레가노 추출물 1(10, 30 및 60mg/kg)은 비히클 대조군과 비교하여 덮힌 구슬의 수가 투여량 의존적으로 감소하였다(각각 -40%, p<0.05, -73%, p<0.001 및 -67%, p<0.001).
동일한 실험 조건하에 투여된 플루옥세틴(32mg/kg, 복강내) 및 벤라팍신(16mg/kg, 복강내)은 비히클 대조군과 비교하여 구슬 묻기가 거의 없었다(각각 -93% 및 -98%, p<0.001).
이러한 결과는 오레가노 추출물 1이 불안/강박성 거동을 유의적으로 감소시키는 능력을 갖는 SSRI, 플루옥세틴 및 SNRI, 벤라팍신과 유사한 효능을 가짐을 나타낸다.
실시예 10
마우스의 광 암 상자(Light Dark Box)에서의 오레가노 추출물 1의 효과
불안 완화 활성을 검출하는 방법은 문헌[Crawley, 1981, Pharmacol. Biochem. Behav., 15: 695-699]에 기재된 방법을 따른다. 불안 완화는 광 구획에서 소비하는 시간을 증가시킨다.
동물을 하나의 1/2의 개방된 광 구획(25 x 27 x 27cm) 및 다른 1/2의 밀폐된 암 구획(20 x 27 x 27cm)을 갖는 2-구획 상자의 광 구획에 위치시켰다. 각각의 구획에서 소비한 시간, 및 동물이 한 측면에서 다른 측면으로 건너간 횟수를 3분 시험 동안 점수매겼다. 군 당 15마리의 마우스를 연구하였다. 시험을 맹검 상태로 수행하였다.
오레가노 추출물 1을 3개의 투여량(10, 30 및 60mg/kg)으로 평가하고, 시험 30분 전에 투여하고, 비히클 대조군과 비교하였다. 오레가노 추출물 1을 3%(v/v) DMSO 및 3%(v/v) 트윈(등록상표명) 80("비히클")을 함유하는 염수 용액에 용해시켰다. 대조군에 비히클을 투여하고, 벤라팍신(16mg/kg, 복강내)을 비교 물질로서 사용하고, 클로바잠(16mg/kg, 복강내)을 기준 물질로서 사용하고, 모두 시험 30분 전에 복강내 투여하였다.
하기 표 5는 마우스의 광 암 상자의 결과를 나타낸다.
Figure 112009007504267-PCT00003
10 및 60mg/kg의 오레가노 추출물 1은 비히클 대조군과 비교하여 광 구획에서 소비한 시간을 증가시켰다(각각 +28% 및 +35%, p=0.0506, 거의 유의함). 10mg/kg에서는 건너간 횟수를 증가시키는 경향이 있지만(+51%, p=0.0888), 30 및 60mg/kg에서는 명백한 효과를 가지지 않는다. 따라서, 오레가노 추출물 1은 마우스의 광 암 상자 시험에서 측정된 바와 같이 중간 정도의 불안 완화 효과를 가지는 것으로 추정될 수 있다.
실시예 11
아만성 경구 섭식 후, 마우스의 포르솔트 강제된 수영 시험에서의 오레가노 추출물 4의 효과
항우울 활성을 검출하는 본 시험을 화합물을 투여하는 경로와 투여량이 상이한 점을 제외하고는 실시예 7에 기술된 시험과 동일한 방식으로 수행하였다. 오레가노 추출물 4를 3개의 투여량(75, 150 및 300mg/kg)으로 평가하고, 시험 24, 5 및 1시간 전에 경구(o.p.) 투여하고, 비히클 대조군과 비교하였다. 이렇게 투여된 오레가노 추출물 1을 토코페롤-스트리핑(stripping)된 옥수수 오일("비히클")에 용해시켰다. 시험 24, 5 및 1시간 전에, 대조군에 비히클을 경구 투여하고, 이미프라민(32mg/kg, 경구; 물에 용해됨)을 기준 화합물로서 별개의 군에 투여하였다.
마우스가 탈출할 수 없는, 13.5cm 물(22℃)을 함유하는 실린더(높이 24.5cm, 직경 19.5cm)에 마우스를 개별적으로 위치시켰다. 마우스를 물에 6분 동안 위치시키고, 비디오 카메라를 통해 자동적으로 관찰하고, 시판중인 소프트웨어 시스템(비데오모트2(VideoMot2), 독일 소재 티에스이 시스템스 게엠베하(TSE Systems GmbH))을 사용하여 모니터링하고, 마지막 4분 동안 부동의 지속 시간을 측정하였다.
5개의 각각의 군 당 10마리의 마우스를 연구하였다. 분산분석법(아노바(ANOVA)) 및 본페로니(Bonferroni) 사후(post-hoc) 시험을 사용하여, 치료군 및 양성적인 대조군을 비히클 군과 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
하기 표 6은 오레가노 추출물 1의 3개의 농도의 아만성 투여 후 마우스의 강제된 수영 시험의 결과를 나타낸다.
Figure 112009007504267-PCT00004
따라서, 오레가노 추출물 4는 대조군과 비교하여 저- 및 중간-투여량 군에서 각각 41% 및 32%만큼 부동 시간을 유의하게 감소시켰다. 종합적으로, 오레가노 추출물 4의 유의한 효과가 존재하였다. 동일한 실험 조건하에 투여된 이미프라민(32mg/kg, 복강내)은 비히클 군과 비교하여 부동 거동을 상당히 감소시켰다(-50%, p<0.001).
이러한 결과는 오레가노 추출물 4(75 및 150mg/kg, 경구)가 우울증과 관련된 거동을 상당히 감소시키는 능력을 가진 삼환형 항우울제, 이미프라민과 유사한 효능을 가짐을 나타낸다.
실시예 12
생체내 미세투석에 의해 측정된 해마 세로토닌 수준에 대한 오레가노 추출물 4의 효과
수컷 스프레이그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(250 내지 320g)를 식품 및 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하면서, 제어된 온도(21 ± 2℃) 및 습도(55 ± 10%)의 조건하에 4 또는 5마리의 군에서 사육하였다(07.00 내지 19.00에 광). 래트를 클로랄 하이드레이트(400mg/kg, 복강내)를 사용하여 마취하고, 단일 미세투석 탐침(BASi 유형 MD2200, 2mm 막, 30,000달톤 절단)을 하기 좌표(팍시노스 앤드 왓슨(Paxinos & Watson) 6에 따라 전정 및 경질막 표면으로부터 도소-벤트랄 -4.5mm; 로스트로-코달 -4.5mm; 메디오-레이트랄 -2.5mm)에서 입체공간적 구조를 사용하여 배측 해마에 이식하고, 치과용 시멘트로 위치를 고정시켰다. 신체 온도를 가열 패드를 사용하여 36℃로 유지시키고, 디지털 직장 온도계를 통해 모니터링하였다. 미세투석 탐침을 인공 뇌척수액(aCSF)을 사용하여 1㎕/분으로 관류시키고, 세포외 모노아민 수준을 매 15분마다 관류액 샘플의 수집에 의해 측정하고, 전기화학 검출기를 장착한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 분석하였다.
HPLC 이동상(0.5mM EDTA, 0.1M 모노클로로아세트산(pH 3.1), 0.15g/ℓ 나트륨 옥틸 설페이트, 5% 아세토나이트릴, 0.7% 테트라하이드로푸란)을 시스템을 통해 70㎕/분으로 펌핑하였다. 모노아민을 5㎕ 주사 루프가 장착된 역상 1 x 100mm ODS 3mm 소구경 컬럼을 사용하여 분리하고, Ag/AgCl 기준 전극에 대해 +650mV로 설정된 유리 탄소 전극이 장착된 엡실론(Epsilon) 전기화학 검출기(BASi)를 사용하여 검출하였다. 투석물 피크를 기준 표준물을 사용한 피크 용리 시간과 비교함으로써 동정하고, 선형 회귀분석을 사용하는 피크 면적의 측정에 따라 정량화하였다. 5HT 및 5HIAA에 대한 검출 한계는 단위 시간 당 배경 노이즈의 2배의 피크 면적을 생성하는 샘플 양으로서 정의하고, 둘다의 경우 약 0.1f몰/샘플이었다.
예비 연구는 투석 탐침을 이식한 후, 5HT 수준이 시술에 의해 야기된 혈액 응고에 의해 활성화된 혈소판으로부터의 방출에 기인하여 초기에는 높았지만, 시술이 완료된 후 150분내에 기저 5HT 수준은 거의 일정함을 증명하였다. 따라서, 주사를 시술 후 150, 210 및 270분에 일상적으로 투여하고, 관류액 샘플을 최종 주사 후 60분까지 수집하였다.
일상적인 분석을 위해, 하나는 오레가노 추출물의 시험에 다른 것은 대조군(비히클) 샘플의 시험에 사용하는 2마리의 래트를 준비하였다. 분석 사이의 5HT의 기저 방출의 다양성 및 세포외액내의 5HT를 검출하기 위한 미세투석 탐침의 효능의 다양성에 기인하여, 이러한 데이터는 최종 주사 직전에 수득된 2개의 값(즉, 135 및 150분 시점에서의 샘플)에 따라 정규화되었다. 따라서, 각각의 화합물에 대한 복제 연구로부터의 데이터를 미세투석 연구에서 통상적으로 실시되는 바와 같이 기저 수준(%)으로서 표현하였다. 방출된 5HT의 총 양에 대한 추출물의 각각의 투여량의 효과를 측정하기 위하여, 곡선하 면적(area-under-the-curve; AUC)을 각각의 투여량의 투여에 이은 샘플화 기간에 걸쳐 사다리꼴 방법을 사용하여 평가하고, 시험 화합물/추출물에 대한 값을 2-방향 아노바(시험 인자는 치료 및 투여량임)에 의한 적절한 대조군과 비교하고, 본페로니 t-시험을 사용하여 개별 투여량에 대해 사후 비교하였다. 모든 통계적 분석을 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)을 사용하여 수행하였다.
오레가노 추출물 4(10, 30 및 60mg/kg, 복강내)를 0.2%(w/v) 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는 염수에 용해시킨 반면, 기준 화합물, 플루옥세틴(3, 10 및 30mg/kg, 복강내)을 염수에 용해시켰다. 0.2%(w/v) 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는 염수, 또는 단독의 염수를 각각 투여한 2개의 대조군을 추가로 검사하였다.
하기 표 7은 화합물의 제 1 투여량의 주사 직전에 측정된 기저 5HT 수준과 비교하여 표현된, 각각의 투여 기간내의 누적 5HT에 대한 오레가노 추출물 1의 효과를 나타낸다. 주사를 시술 후 150, 210 및 270분에 수행하였다. 각각의 화합물의 투여량을 mg/kg으로 표현하였다. 데이터를 평균 ± 표준오차(n=5-6)로 표현하였다. 화합물의 각각의 투여량에 대한 통계적인 분석을 본페로니 t-시험을 사용하여, 그리고 각각의 화합물에 대해 종합적으로 2-방향 아노바를 사용하여, 염수, 또는 염수 + 0.2% 하이드록시프로필메틸셀룰로스인 적절한 비히클에 대한 상응하는 시간-기간에 대해 비교하였다.
Figure 112009007504267-PCT00005
2-방향 아노바에 의해 분석된, 치료의 각각의 투여량(표 7)의 투여에 이은 60분내에 AUC로서 측정된 누적 5HT 방출의 평가는 또한 오레가노 추출물 4를 사용한 치료의 유의한 종합 효과를 나타낸다(F(1,30)=5.61; P<0.05).
실시예 13
오레가노 추출물 1에 의한 도파민 흡수 억제
도파민을 비롯한 다수의 신경전달 물질의 작용은 이의 신속한 흡수 및 혈장 막 수송 단백질에 의한 신경절로부터의 정화를 통해 조절된다. 중추 도파민성 신경내의 도파민 전달체는 방출된 신경전달 물질의 90% 이하의 회수를 초래한다. 모노아민 전달체는 다수의 정신작용제, 예컨대 코카인, 암페타민, 및 항우울제에 대한 고 친화성 표적이다. 이러한 약품은 전달체를 차단하고, 결과적으로 신경성 흡수를 예방함으로써, 중추 및 말초 신경계 둘다의 세포외 신경전달 물질 농도의 수준을 상승시키고, 이의 거동 효과 및 자율신경성 효과에 공헌한다.
인간 도파민 전달체(hDAT)를 발현하는 CHO-Ki/hDAT 세포를 분석 전에 평판 배양하였다. 세포(2 x 105/㎖)를 10분 동안의 50nM [3H]도파민의 첨가 전에 20분 동안 25℃에서 개질된 트리스-헤페스 완충액(pH 7.1)중에서 오레가노 추출물 및/또는 비히클을 사용하여 배양하였다. 10μM 노미펜신의 존재하에 특이적인 신호를 측정하였다. 이어서, 세포를 1% SDS 리시스 완충액을 사용하여 용해시켰다. 비히클 대조군과 비교하여 50% 이상만큼의 [3H]도파민 흡수의 감소는 유의한 억제 활성을 나타낸다. 순수한 화합물(노미펜신 티모퀴놀)을 100μM 이하의 10개의 농도(0.00316, 0.01, 0.0316, 0.1, 0.316, 1, 3.16, 10, 31.6 및 100μM)에서 스크리닝하였다. 오레가노 추출물을 100㎍/㎖ 이하의 10개의 농도(0.00316, 0.01, 0.0316, 0.1, 0.316, 1, 3.16, 10, 31.6 및 100㎍/㎖)에서 스크리닝하였다. 이러한 동일한 농도를 치료되지 않은 세포의 개별 군에 동시에 적용하고, 흡수의 유의한 억제가 관찰되는 경우에만 가능한 화합물-유발된 세포독성을 평가하였다.
하기 표 8은 오레가노 추출물 1 및 이의 휘발성 성분 티모퀴놀에 의해 형질감염된 CHO-Ki 세포로의 도파민 재흡수의 억제에 대해 측정된 IC50 값을 나타낸다. 데이터는 평균 ± 표준오차로서 제시되고, 이때 IC50은 단일 화합물에 대해서는 μM(또는 nM)로, 오레가노 추출물에 대해서는 ㎍/㎖로 언급된다.
화합물 IC 50
*노미펜신 11nM
티모퀴놀 65.6 ± 1.2μM(n=2)*
오레가노 추출물 1 6.3㎍/㎖
*는 사용된 표준 기준 약품을 나타낸다.
참고 문헌
문헌[Giros, et al., 1992, Mol. Pharmacol. 42: 383-390];
문헌[Pristupa, et al., 1994, Mol. Pharmacol. 45:125-135].
실시예 14
오레가노 추출물에 의한 노르아드레날린 흡수 억제
노르아드레날린을 비롯한 다수의 신경전달 물질의 작용은 이의 신속한 흡수 및 혈장 막 수송 단백질에 의한 신경절로부터의 정화를 통해 조절된다. 중추 아드레날린성 신경내의 노르아드레날린 전달체는 방출된 신경전달 물질의 90% 이하의 회수를 초래한다. 모노아민 전달체는 다수의 정신작용제, 예컨대 코카인, 암페타민, 및 항우울제에 대한 고 친화성 표적이다. 이러한 약품은 전달체를 차단하고, 결과적으로 신경성 흡수를 예방함으로써, 중추 및 말초 신경계 둘다의 세포외 신경전달 물질 농도의 수준을 상승시키고, 이의 거동 효과 및 자율신경성 효과에 공헌한다.
개 신장 MDCK 세포를 안정적으로 발현하는 인간 재조합 노르아드레날린 전달체를 분석 하루 전에 평판 배양하였다. 세포(2 x 105/㎖)를 20분 동안 25℃에서 개질된 트리스-헤페스 완충액(pH 7.1)중에서 오레가노 추출물 및/또는 비히클을 사용하여 예비배양한 후, 25nM [3H]노르아드레날린을 10분 배양하는 동안 첨가하였다. 이어서, 웰내의 세포를 2회 세정하고 1% SDS 리시스 완충액을 사용하여 용해시키고, 용해물을 계수하여 [3H]노르아드레날린 흡수를 측정하였다. 10μM 데시프라민의 존재하에 특이적인 신호를 측정하였다. 비히클 대조군과 비교하여 50% 이상만큼의 [3H]노르아드레날린 흡수의 감소는 유의한 억제 활성을 나타낸다. 순수한 화합물(데시프라민)을 100μM 이하의 10개의 농도(0.00316, 0.01, 0.0316, 0.1, 0.316, 1, 3.16, 10, 31.6 및 100μM)에서 스크리닝하였다. 오레가노 추출물 1을 100㎍/㎖ 이하의 10개의 농도(0.00316, 0.01, 0.0316, 0.1, 0.316, 1, 3.16, 10, 31.6 및 100㎍/㎖)에서 스크리닝하였다. 이러한 동일한 농도를 치료되지 않은 세포의 개별 군에 동시에 적용하고, 흡수의 유의한 억제가 관찰되는 경우에만 가능한 화합물-유발된 세포독성을 평가하였다.
하기 표 9는 오레가노 추출물 1에 의해 형질감염된 MDCK 세포로의 노르아드레날린 재흡수의 억제에 대해 측정된 IC50 값을 나타낸다. 데이터는 평균 ± 표준오차로서 제시되고, 이때 IC50은 단일 화합물에 대해서는 nM로, 오레가노 추출물에 대해서는 ㎍/㎖로 언급된다.
억제제 IC 50
*데시프라민 1.9nM
오레가노 추출물 13.6㎍/㎖
*는 사용된 표준 기준 약품을 나타낸다.
참고 문헌
문헌[Galli, et al., 1995, J. Exp. Biol. 198: 2197-2212].
실시예15
카르바크롤의 혈장 수준의 측정
"유리" 카르바크롤(아글리콘) 및 "전체" 카르바크롤(아글리콘 + 공액된 형태)의 농도를 64마리의 래트 혈장 샘플에서 측정하였다. 4마리의 수컷 및 4마리의 암컷 래트에게 각각 경구 섭식에 의해 kg 체중 당 800mg의 오레가노 추출물 4의 단일 투여량을 제공하였다. 적용 용액을 옥수수 오일중에서 g 제형 당 200mg 추출물의 농도로 제조하였다. 혈장 샘플을 섭식 적용 후 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 및 48시간(종결)에 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 동물로부터 수집하였다.
샘플 분석을 샘플의 온라인 세정 및 탈염을 위한 컬럼 스위칭 시스템을 사용하는, 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분석(LC/MS/MS) 시스템을 사용하여 수행하였다.
내부 표준물(D2-티몰)의 첨가 및 단백질 침전("유리" 분석물의 경우) 후에, 또는 β-글루쿠로니다제에 의한 전소화 및 단백질 침전("전체" 분석물) 후에, 샘플을 정제 컬럼으로서 사용된 워터스 엑스테라(Waters XTerra; 상표명) MS C18 가드-컬럼상에 주사하고, 이어서 워터스 엑스테라(상표명) C18 컬럼상에 전달하였다. 검출을 MRM 방식인 직렬 질량 분석을 사용하여 수행하였다.
보정 및 품질 조절 샘플을 5% 알부민 소 혈청 용액 및 인간 혈장중에서 제조하였다. 매일 수행을 각각의 분석 회분내에서 품질 조절(QC) 샘플의 결과를 사용하여 조절하였다. 정량의 하한을 "유리" 카르바크롤에 대해서는 10.0ng/㎖로 설정하고, "전체" 카르바크롤에 대해서는 20.0ng/㎖로 설정하였다.
오레가노 추출물 4를 수컷 및 암컷 래트에 경구 투여한 후, 동역학적인 연구를 수행하였다.
이러한 분석 연구의 목적은 래트 혈장 샘플에서의 "유리" 및 "전체" 카르바크롤 농도의 측정이었다. 총 64마리의 샘플을 성공적으로 분석하였다. 혈장 샘플을 섭식 적용 후에 상이한 시간에 수집하였다. 투여된 투여량은 옥수수 오일중 오레가노 추출물 4 800mg/kg이었다.
측정된 "유리" 카르바크롤 농도는 검출되지 않는 것부터 50100ng/㎖의 범위이고, "전체" 카르바크롤 농도는 검출되지 않는 것부터 50000ng/㎖의 범위이었다.
하기 표 10은 암컷 래트 혈장 샘플중 유리 및 전체 카르바크롤의 측정 값을 나타낸다.
Figure 112009007504267-PCT00006
Figure 112009007504267-PCT00007
하기 표 11은 수컷 래트 혈장 샘플에서의 유리 및 전체 카르바크롤의 측정 값을 나타낸다.
Figure 112009007504267-PCT00008
Figure 112009007504267-PCT00009
실시예 16
연질 젤라틴 캡슐의 제조
하기 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당 양
오레가노 추출물 500mg
레시틴 50mg
대두 오일 250mg
가벼운 만성 기분저하증을 치료하기 위하여, 3개월 동안 일 당 2개의 캡슐을 성인 인간에게 투여할 수 있다.
실시예 17
연질 젤라틴 캡슐의 제조
하기 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당 양
오레가노 추출물 200mg
달맞이꽃 오일 300mg
비타민 B6 100mg
월경전 증후군 및 월경전 불쾌 장애를 치료하기 위하여, 바람직하게는 월경 주기의 후반 동안 일 당 1개의 캡슐을 14일 동안 복용할 수 있다.
실시예 18
인스턴트 향미 청량 음료의 제조
성분 양[g]
오레가노 추출물 0.9
수크로스, 미세 분말 922.7
아스코르브산, 미세 분말 2.0
시트르산 무수 분말 55.0
레몬 향미제 8.0
삼나트륨 시트레이트 무수 분말 6.0
삼칼슘 포스페이트 5.0
β-카로텐 1% CWS(스위스 카이세르아우그스트 소재 DNP AG) 0.4
총 양 1000
모든 성분을 배합하고, 500㎛ 체를 통해 체질하였다. 생성된 분발을 적절한 용기에 넣고 20분 이상 관형 배합기로 혼합하였다. 음료를 제조하기 위하여, 수득된 혼합 분말 125g을 충분한 물과 혼합하여 1ℓ의 음료를 제조하였다.
인스턴트 청량 음료는 1회 섭취(250㎖) 당 약 30mg의 오레가노 추출물을 함유하였다. 일반적인 건강을 위한 강화제로서는 일 당 2회 섭취(240㎖)가 추천된다.
실시예 19
굽지 않은 강화 시리얼 바의 제조
성분 양[g]
오레가노 추출물 0.95
당 114.55
물 54.0
소금 1.5
글루코스 시럽 130.0
전화당 시럽 95.0
소르비톨 시럽 35.0
팜 커넬 오일 60.0
베이킹 지방 40.0
레시틴 1.5
경화된 팜 오일 2.5
건조되고 절단된 사과 63.0
콘플레이크 100.0
쌀 크리스피 120.0
밀 크리스피 90.0
볶은 개암 40.0
탈지유 분말 45.0
사과 향미제 74863-33 2.0
시트르산 5.0
총 양 1000
오레가노 추출물을 탈지유 분말과 예비혼합하고, 행성형 사발 혼합기에 위치시켰다. 콘플레이크 및 쌀 크리스피를 첨가하고, 천천히 혼합하였다. 이어서, 건조되고 절단된 사과를 첨가하였다. 제 1 조리용 솥에서 당, 물 및 소금을 상기 양으로 혼합하였다(용액 1). 제 2 조리용 솥에서, 글루코스, 전화당 및 소르비톨 시럽을 상기 양으로 혼합하였다(용액 2). 베이킹 지방, 팜 커넬 지방, 레시틴 및 유화제의 혼합물은 지방 상이었다. 용액 1을 110℃로 가열하였다. 용액 2를 113℃로 가열한 후, 빙수 욕에서 냉각하였다. 이어서, 용액 1 및 2를 조합하였다. 지방 상을 수 욕에 75℃에서 용융시켰다. 지방 상을 용액 1 및 2의 조합된 혼합물에 첨가하였다. 사과 향미제 및 시트르산을 액체 당-지방 혼합물에 첨가하였다. 액체 물질을 건조한 성분에 첨가하고, 행성형 사발 혼합기에서 잘 혼합하였다. 상기 물질을 대리석 판에 놓고, 바람직한 두께로 롤링하였다. 상기 물질을 실온까지 냉각하고 조각으로 절단하였다. 굽지 않은 시리얼 바는 1회 섭취(30g) 당 약 25mg의 오레가노 추출물을 함유하였다. 일반적인 건강 및 활력을 위하여, 일 당 1 또는 2개의 시리얼 바를 섭취할 수 있다.
실시예 20
오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분을 포함하는, 개의 스트레스를 완화시키고 생기를 회복시키기 위한 무수 개 사료
개를 위한 시판중인 기초 사료(메라 도그 "브로켄"(Mera Dog "Brocken"); 독일 데-47625 케베라에르-베텐 마리엔스트라쎄 80-84 소재의 메라-티에르나룽 게엠베하(MERA-Tiernahrung GmbH))에 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분 농축물의 중량을 기준으로, 50mg/kg 체중의 일일 투여량을 대상에게 투여하기에 충분한 양의 오레가노 추출물의 용액을 분무하였다. 사료 조성물이 약 90중량%의 무수 물질을 함유하도록 건조하였다. 일 당 약 200g의 무수 사료를 소비하는 체중 10kg의 평균적인 개를 위한 개 사료는 2500mg/kg 사료의 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분을 함유하였다. 이에 따라, 더 큰 개를 위한 사료 혼합물을 제조하였다.
실시예 21
오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분을 포함하는 습윤 고양이 사료
고양이를 위한 시판중인 기초 사료(예를 들어, 해피 캣 "어덜트"(Happy Cat "Adult"; 독일 데-86517 베린겐 쉬드리헤 하우프트스트라쎄 38 소재의 티에르파인나룽(Tierfeinnahrung))를 무수 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분 농축물의 중량을 기준으로, 100mg/kg 체중의 일일 투여량을 대상에게 투여하기에 충분한 양의 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분의 용액과 혼합하였다. 약 400g의 습윤 사료를 소비하는 체중 5kg의 평균적인 고양이를 위한 고양이 사료는 1250mg/kg의 오레가노 추출물을 함유하였다. 사료 조성물이 약 90중량%의 무수 물질을 함유하도록 건조하였다.
실시예 22
오레가노 추출물을 함유하는 개 트리트
시판중인 개 트리트(예를 들어, 메라 도그 "비스킷(Biscuit)"; 독일 데-47625 케베라에르-베텐 마리엔스트라쎄 80-84 소재의 메라-티에르나룽 게엠베하)에 무수 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분 농축물의 중량을 기준으로, 5 내지 50mg/g 트리트를 대상에게 투여하기에 충분한 양의 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분의 용액을 분무하였다. 사료 조성물이 약 90중량%의 무수 물질을 함유하도록 건조하였다.
실시예 23
오레가노 추출물을 함유하는 고양이 트리트
시판중인 고양이 트리트(예를 들어, 독일 데-27283 베르덴/알러 아이처 스트라쎄 215 소재의 마스터-푸드스(Master-Foods)에서 시판중인 고양이용 위스카스 덴타비츠(Whiskas Dentabits))에 무수 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분 농축물의 중량을 기준으로, 5 내지 50mg/g 트리트를 대상에게 투여하기에 충분한 양의 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분의 용액을 분무하였다. 사료 조성물이 약 90중량%의 무수 물질을 함유하도록 건조하였다.

Claims (14)

  1. 동물의 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료에 효과적인 양의 하나 이상의 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분을 함유하는 식이 또는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    오레가노 추출물이 초임계 조건하에 액체 이산화 탄소를 사용하는 추출에 의해 오리가눔(Origanum) 속의 식물로부터 수득되는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    오레가노 추출물이 오리가눔 불가레(Origanum Vulgare)로부터 수득되는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    오레가노 추출물이 높은 비율의 하나 이상의 휘발성 성분을 함유하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    휘발성 성분이 카르바크롤, 티몰, 티모퀴논 또는 티모퀴놀을 포함하는 조성 물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    낙농 제품, 요거트, 강화 식품, 시리얼 바, 제과 품목, 케이크, 쿠키, 식이 보충제, 정제, 환제, 과립, 당제, 캡슐, 비등성 제형, 비알콜성 음료, 청량 음료, 스포츠 음료, 과일 쥬스, 레몬에이드, 니어워터 음료, 차, 유계 음료, 액체 식품, 수프 및 뮤즐리 음료로 이루어진 군으로부터 선택되는 식이 조성물.
  7. 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 조성물의 제조에 있어서, 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분의 용도.
  8. 제 7 항에 있어서,
    조성물이 항우울제, 기분/생기 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제, 불안 감소제, 긴장 감소제, 슬픔 감소제, 불행/불만 감소제, 흥분 감소제, 불쾌 감소제, 강박성 거동 감소제, 이완제, 수면 개선제 및/또는 불면증 완화제인 용도.
  9. 제 7 항에 있어서,
    조성물이 일주기 혼란을 예방하거나 정상화시키는 용도.
  10. 제 7 항에 있어서,
    수의학적인 용도.
  11. 효과량의 오레가노 추물물 또는 하나 이상의 이의 휘발성 성분을 인간을 비롯한 동물에게 투여함을 포함하는, 손상된 신경전달로부터 야기된 이상상태의 치료 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    동물이 인간인 치료 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    치료되는 동물이 농장 동물, 반려 동물, 수산 동물, 및 모피 산업에 사용되는 동물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    이상상태가 우울증, 기분/생기 불균형, 스트레스, 불안, 긴장, 슬픔, 불행/불만, 흥분, 불쾌, 강박성 거동, 수면 이상상태 및 불면증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
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