CN114948915B - 百里醌在制备抗副猪嗜血杆菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了百里醌在制备抗副猪嗜血杆菌药物中的应用，涉及生物医药技术领域。本发明还公开了一种抗副猪嗜血杆菌药物，成分包括百里醌。本发明发现不同浓度的百里醌对不同副猪嗜血杆菌菌株的生长曲线均有影响，各菌株在1/2MIC、1MIC和2MIC百里醌浓度下细菌生长明显受到抑制。百里醌对副猪嗜血杆菌有强烈的杀菌作用，可以作为副猪嗜血杆菌的一种杀菌剂。百里醌有望替代临床上常用的氨苄西林、氟喹诺酮类、头孢菌素、四环素、庆大霉素、磺胺类等药物来防治副猪嗜血杆菌病，避免为防治副猪嗜血杆菌病而滥用抗生素对公共安全造成的隐患。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种百里醌在制备抗副猪嗜血杆菌药物中的应用。
背景技术
副猪嗜血杆菌病又称格拉泽氏病是由副猪嗜血杆菌(Haemophilusparasuis,HPS)引起的猪全身性炎症反应，主要表现为急性渗出性纤维素炎、多发性纤维素性浆膜炎、关节炎和脑膜炎等。副猪嗜血杆菌病在全球范围内广泛流行，欧洲、大洋洲、美国、加拿大、日本等均有报道。该病全年发病，秋冬季节阳性率为35.4％，春夏季节阳性率约为21.8％，且全年龄段的猪均易感。副猪嗜血杆菌病的发生通常与动物应激密切相关，多呈散发，随着生产模式的转变和免疫抑制病毒的出现，HPS常与猪繁殖与呼吸综合征病毒、圆环病毒、伪狂犬病毒、链球菌、大肠杆菌等混合感染，加上长期滥用抗生素，使HPS的耐药性严重，导致该病成为当前生猪养殖过程中常见、多发且危害严重的猪呼吸系统重要传染性疾病之一。在饲料中添加抗生素是养殖行业用来控制动物细菌病、促进畜禽生长的常用手段。临床上常用氨苄西林、氟喹诺酮类、头孢菌素、四环素、庆大霉素、磺胺类等药物，来防治HPS病。由于抗生素的耐药性对公共卫生安全具有重大的隐患，减少抗生素使用已成为全球共识。在养殖过程中减少抗生素的使用，替代抗生素的防控策略将成为副猪嗜血杆菌病防控的主要方案。
百里醌(Thymoquinone)别名2-异丙基-5-甲基-1,4-苯并醌，该化合物分子式为C10H12O2，分子量164.20594，CAS登录号：490-91-5，结构式为百里醌是毛莨科植物黑种草籽中分离提取出的有效单体。黑种草是生长在地中海地区和部分西亚国家的一种调料，在民间医学中，其种子对支气管哮喘、痢疾、头疼、胃肠问题、湿疹、高血压、肥胖等问题有各种不同的治疗作用。目前黑种草已被美国食品药品监督管理局确认为公认安全的食品成分(GRAS182.10)。研究表明，百里醌具有多种生物活性作用，具有抗氧化、抗炎性反应、抗肿瘤作用和抗菌作用，可用于多种疾病的治疗，且对正常细胞毒性很小，但目前该药物在动物尤其是猪传染性疾病的控制中的应用尚未见报道。
发明内容
基于上述内容，本发明提供百里醌在制备抗副猪嗜血杆菌药物中的应用。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明技术方案之一，提供百里醌在制备抗副猪嗜血杆菌药物中的应用。
本发明技术方案之二，提供一种抗副猪嗜血杆菌药物，成分包括百里醌。
进一步地，所述抗副猪嗜血杆菌药物还包括药物学上可接受的辅料。
进一步地，所述抗副猪嗜血杆菌药物的剂型为注射剂、溶液剂、散剂、片剂、乳剂或丸剂中的一种。
本发明技术方案之三，提供上述的抗副猪嗜血杆菌药物在制备防治副猪嗜血杆菌感染制剂中的应用。
进一步地，所述防治副猪嗜血杆菌感染制剂防治对象为猪。
本发明公开了以下技术效果：
本发明发现不同浓度的百里醌对不同副猪嗜血杆菌菌株的生长曲线均有影响，各菌株在1/2MIC、1MIC和2MIC百里醌浓度下细菌生长明显受到抑制。百里醌对副猪嗜血杆菌有强烈的杀菌作用，可以作为副猪嗜血杆菌的一种杀菌剂。百里醌有望替代临床上常用的氨苄西林、氟喹诺酮类、头孢菌素、四环素、庆大霉素、磺胺类等药物来防治副猪嗜血杆菌病，避免为防治副猪嗜血杆菌病而滥用抗生素对公共安全造成的隐患。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为百里醌对副猪嗜血杆菌H45菌株生长曲线的影响图；
图2为百里醌对副猪嗜血杆菌H137菌株生长曲线的影响图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明实施例所用百里醌购自北京百灵威科技有限公司。
本发明实施例中所用副猪嗜血杆菌H45菌株和副猪嗜血杆菌H137菌株均来自广东农业科学院动物卫生研究所。副猪嗜血杆菌为本领域技术人员所熟知的常规菌种，从其他渠道获得的副猪嗜血杆菌同样适用于本发明。
实施例1
以常用的18种抗生素(表1所示)和百里醌为供试药物，进行以下性能验证：
1、细菌培养
将菌种分别接种至含有10％小牛血清和30mg/LNAD的TSB培养基中，37℃220rpm培养过夜后，离心收集细菌。
2、细菌耐药性测定
将副猪嗜血杆菌H45菌株和副猪嗜血杆菌H137菌株分别接种到营养肉汤中37℃恒温培养24h后，使用麦氏比浊管调整菌液浓度至1.5×108个/mL。按照常规细菌接种方法取100μL菌液均匀涂抹在TSA培养基上，并贴上标准药敏纸片(直径6mm)，在4℃条件下放置30min。然后，再移入37℃恒温培养箱中培养24h，观察并测量抑菌圈直径，最后根据美国临床实验室标准化协会(CLSI)标准判定结果。
3、细菌MIC测定
微量稀释法药敏试验测得最小抑菌浓度，具体操作如下：
向96孔板的各个孔中加入TSB液体培养基(第1孔200μL，第2-12孔100μL)，使用微量肉汤稀释法，在第1孔至第10孔加入已配制好的供试药液，第11、12孔不加药液作为空白对照(配制药液浓度为100μg/mL，用移液枪吸取100μL药液加入第1孔中，吹吸混匀，再吸出100μL加入第2孔中。按同样的方法，依次在前1个孔混匀后，吸取100μL加到后1个孔中，直到第10孔。在第10孔混匀后，吸取100μL丢弃，使各孔体积均为100μL)。而后，在第1～10孔及12孔中加入浓度为1×106cfu/mL的副猪嗜血杆菌菌液100μL，第11孔中不加，此时每个孔中的菌的浓度为5×105cfu/mL。每种药物设3个重复，并做一组避免药物颜色干扰的对照，方法同前几组相同，只是用生理盐水代替菌液，以保证体积相同。各孔加好后体积均为200μL，随后将96孔板放入恒温培养箱，37℃条件下培养24h。以无菌体生长的最低药物浓度孔即为该药物对副猪嗜血杆菌的最小抑菌浓度(MIC)。
4、细菌MBC测定
根据已经测出的副猪嗜血杆菌H45菌株和副猪嗜血杆菌H137菌株的MIC，依次将未见细菌生长的各孔培养基吸出，滴加于TSA(含10％FBS,30mg/LNAD)细菌培养平皿上，37℃培养12小时，平皿上菌落数少于5个的最小稀释度的药物即为最低杀菌浓度(MBC)。
5、药物对细菌生长曲线的影响
将副猪嗜血杆菌H45菌株和副猪嗜血杆菌H137菌株的菌液接种到TSB培养基中，每个菌株分别加入终浓度为1/2MIC、MIC、2MIC的百里醌溶液，阴性对照不加百里醌，置于37℃培养箱中振荡培养，在0、1、2、4、5、6、8、10、12、14、24h取样，用紫外分光光度计测定D600nm值，重复3次，并绘制不同药物浓度下细菌的生长曲线。
实验结果如下：
1、本发明通过药敏试验发现副猪嗜血杆菌H45菌株对18种常见抗生素，除了氨苄西林、四环素和杆菌肽耐药，对红霉素中介外，其余均敏感。副猪嗜血杆菌H137菌株则对这18种抗生素均耐药，可见副猪嗜血杆菌H137菌株是一株高度耐药菌株(具体耐药情况见表1)。
表1副猪嗜血杆菌菌株对临床常用药物的药敏试验结果
2、本发明发现百里醌对副猪嗜血杆菌H45菌株和副猪嗜血杆菌H137菌株均有明显的抑制效果，百里醌对副猪嗜血杆菌H45菌株和副猪嗜血杆菌H137菌株的MIC值分别为0.78μg/mL、1.56μg/mL。
3、百里醌对副猪嗜血杆菌H45菌株和副猪嗜血杆菌H137菌株的MBC值分别为0.78μg/mL、1.56μg/mL。
4、百里醌对副猪嗜血杆菌H45菌株和副猪嗜血杆菌H137菌株两种菌株的MBC/MIC值均为1，表明百里醌是副猪嗜血杆菌的一种杀菌剂，对副猪嗜血杆菌有强烈的杀菌作用(表2)。
表2百里醌对副猪嗜血杆菌的MIC、MBC值测定
5、百里醌对副猪嗜血杆菌生长曲线的影响如图1(百里醌对副猪嗜血杆菌H45菌株生长曲线的影响图)、图2(百里醌对副猪嗜血杆菌H137菌株生长曲线的影响图)所示。由图1、图2可知，与阴性对照组相比，不同浓度百里醌对不同菌株的生长曲线均有影响，副猪嗜血杆菌H45菌株和副猪嗜血杆菌H137菌株在1/2MIC、1MIC和2MIC百里醌浓度下细菌生长明显受到抑制。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (5)
1.百里醌在制备抗副猪嗜血杆菌药物中的应用。
2.一种抗副猪嗜血杆菌药物在制备防治副猪嗜血杆菌感染制剂中的应用，其特征在于，抗副猪嗜血杆菌药物成分包括百里醌。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗副猪嗜血杆菌药物还包括药物学上可接受的辅料。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗副猪嗜血杆菌药物的剂型为溶液剂、散剂、片剂、乳剂或丸剂中的一种。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述防治副猪嗜血杆菌感染制剂防治对象为猪。
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