KR101447760B1 - 삼환형 다이터펜 및 이의 유도체의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물을 포함하는 식이 및 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

삼환형 다이터펜 및 이의 유도체의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물을 포함하는 식이 및 약학 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I 내지 III의 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물, 바람직하게는 화학식 I 내지 IV의 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물, 더욱 바람직하게는 화학식 I 내지 V의 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물, 식이 및 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

삼환형 다이터펜 및 이의 유도체의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물을 포함하는 식이 및 약학 조성물 및 이의 용도{DIETARY AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING A SAGE EXTRACT CONTAINING A MIXTURE OF TRICYCLIC DITERPENES AND THEIR DERIVATIVES AND THEIR USES}
본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 특히 손상된, 즉 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한, 삼환형 다이터펜 및 이의 유도체의 혼합물을 포함하는 세이지 추출물, 이러한 세이지 추출물을 함유하는 식이 및 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
손상된 신경전달, 예를 들어 낮은 신경전달물질 수준이 정신적인 질병, 예컨대 우울증 및 일반화된 불안 장애(GAD) 및 스트레스에 대한 증가된 감수성과 관련되어 있음은 널리 공지되어 있다.
뇌에서 신경전달물질 수준을 증가시키고, 이에 따라 이의 전달을 강화시키는 화합물은 항우울제 특성, 및 다양한 다른 정신 질환에 대한 유리한 효과를 나타낼 수 있다(문헌[Neurotransmitters, drugs and brain function, R.A. Webster (ed), John Wiley & Sons, New York, 2001, p. 187-211, 289-452, 477-498]). 주요한 신경전달물질은 세로토닌, 도파민, 노르아드레날린(즉, 노르에피네프린), 아세틸콜린, 글루타메이트, 감마-아미노-부티르산 및 신경펩티드이다. 기분-관련 질환에 대한 특별한 관련성이 있는 이러한 신경전달물질은 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민을 포함한다. 강화되거나 연장된 신경전달은 시냅스 간극내의 신경전달물질의 농도를 증가시킴으로써, 시냅스전 신경 말단으로의 재흡수의 억제를 통해, 또는 모노아민 산화효소(MAO)-A 및 -B와 같은 효소의 열화의 억제에 의해 신경전달물질 분해를 예방함으로써 달성된다.
항우울제 및 기분-관련 질환
삼환형 항우울제 화합물(TCA), 예컨대 이미프라민, 아미트립틸린 및 클로미프라민은 세로토닌 및 노르아드레날린의 재흡수를 억제한다. 이들은 이용가능한 가장 효과적인 항우울제에 속하는 것으로서 널리 여겨지지만, 이들이 무스카린성 아세틸콜린-, 히스타민- 및 세로토닌-수용체와 부가적으로 상호작용하므로 이들은 많은 단점을 갖는다. 이러한 활성으로부터 야기된 부작용은 체위성 저혈압 외에, 구강 건조, 흐린 시력, 변비 및 요폐를 포함한다. 가장 중요하게는, TCA는 과량으로 섭취되는 경우 안전하지 않고, 종종 급성 심장독성을 나타낸다.
다른 부류의 항우울제 약물은 세로토닌의 재흡수에 의해 세로토닌성 신경전달을 종결시키는 세로토닌 수송체(SERT), 고 친화성 나트륨 클로라이드-의존적 신경전달물질 수송체를 차단하는 이른바 SSRI(선택적인 세로토닌 재흡수 억제제), 예를 들어 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람 및 플루복사민이다. 이들 은 TCA만큼 우울증 및 불안의 치료에 효과적인 것으로 증명되었지만, 통상적으로 보다 양호한 내성을 갖는다. 이러한 약제는 전형적으로 낮은 투여량에서 출발하여 이들이 치료적 수준에 도달할 때까지 증가된다. 통상적인 부작용은 구역이다. 다른 가능한 부작용은 식욕 감소, 구강 건조, 발한, 감염, 변비, 수전증, 하품, 졸음 및 성기능 장애이다.
또한, MAO-A 및 -B를 억제함으로써 보다 광범위하게 신경전달물질의 분해를 예방하는 화합물은 항우울 효과를 나타낸다. MAO는 아민 기-함유 신경전달물질, 예컨대 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민의 산화를 촉진시킨다.
또한, 신경전달의 조절제는 정신 및 인지 기능에 대한 다면발현성 효과를 발휘한다.
공지된 항우울제의 부정적인 부작용을 나타내지 않는, 정신 질병 및/또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화합물에 대한 요구가 존재한다. 많은 환자는 약물의 높은 투여량과 관련된 부작용을 최소화하고, 부가적으로 임상적인 이점을 나타낼 수 있는 대체적인 치료요법에 관심이 있다. 중증 우울증은 장기간 지속되고 재발하는 질병이고, 이는 통상적으로 잘 진단되지 않는다. 또한, 많은 환자는 경도 또는 중등도 우울증으로 고통받고 있다. 따라서, 정신 질병/질환을 치료하거나, 위험에 있는 사람들의 정신 질병/질환, 예컨대 우울증 및 기분저하증의 발병을 예방하거나, 기분을 안정화시키고, 감정적인 균형을 달성하는데 사용할 수 있는 화합물, 약학 및/또는 식이 조성물의 개발에 대한 관심이 증가하고 있다.
환자는 종종 우울증의 동반이환 또는 단독 질병으로서, 1차 진료에서 고도로 만연한 불안 상태 및 만성 질병(환자의 약 10%)인 GAD로 고통받는다(문헌[Wittchen et al., 2005. Eur. Neuropsycho. 15:357-376]). 환자는 스스로 그의 1차 진료 의사에게 다중의 신체적인 증상을 나타낸다. GAD는 무력하고 제어불가능한 만성 긴장, 및 불안한 걱정 및 긴장(6개월 초과)을 특징으로 하고, 이는 특징적인 과다각성 증후군(안절부절, 근육 긴장 및 수면 문제를 포함함)을 수반한다. 치료되지 않는 경우, GAD는 만성 변동성 경로로 진행되고, 연령에 따라 점진적으로 심각해지는 경향이 있다. GAD 환자는 하위증후군성 우울증으로 고통을 받고, 모든 불안 및 우울성 장애중 전체적으로 최고의 직접 및 간접 건강 경제적 부담을 야기한다. 높은 GAD 발생빈도에도 불구하고, 소수의 환자만이 진단되거나, 약물을 처방받거나, 또는 정신과 진료의뢰를 받고; 환자 인지 및 모니터링에 도움을 주는 간단한 진단 도구가 필요하다. 구체적인 진단법과 상관 없이, 의사는 효과적인 GAD-증상 치료를 필요로 한다. SSRI, 예컨대 파록세틴은 GAD 치료에 효과적이다(문헌[Stocchi et al., 2003, J. Clin. Psych., 63(3): 250-258]). 또한, 전반적인 검토 및 위약-조절된 RCT(무작위 임상 시험)는 일부 SSRI(에스시탈로프람, 파록세틴 및 세르트랄린), SNRI(선택적인 노르아드레날린 재흡수 억제제) 벤라팍신, 일부 벤조다이아제핀(알프라졸람 및 다이아제팜), TCA 이미프라민 및 5-HT1A 부분 작용제, 부스피론이 급성 치료에 모두 효능이 있음을 나타낸다. 일반적으로, 치료 효과는 종종 완화되고, 증상은 치료 기간이 중단되는 경우 다시 나타난다. 따라서, SSRI보다 적은 부작용을 갖고 장기간에 걸쳐 복용될 수 있는 화합물을 사용하는 연속적인 장기 치료 또는 예방이 약물 치료의 경우에 바람직할 수 있다.
기분 장애 및 우발적인 스트레스는 수면 장애, 불면증, 낮은 수면 질 및 일주기 리듬(소위 생체 리듬)의 전반적인 혼란을 야기할 수 있고; 이러한 이상상태는 종종 본래 만성적이고 지속적이다. 또한, 장거리 비행(제트-랙(jet-lag)) 및 교대 근무에 의해 유도된 일주기 리듬의 조절곤란은 유사한 증상 및 고통을 야기할 수 있다. 따라서, (인간 또는 동물에게 익숙한) 정상적인 일주기 리듬의 유지 및/또는 혼란한 일주기 리듬과 관련된 증상, 예컨대 인지 기능 및 기억력의 손상, 및 정신적인 피로 및 신체적인 피로의 완화 및 예방, 및 이에 따른 전반적인 삶의 질의 개선 및 이를 필요로 하는 인간의 생명 에너지의 이로움을 위해 식이 보충제를 사용하는 치료가 가장 바람직하다.
도 1은 화학식 I 내지 V의 화합물을 나타낸다.
세이지 추출물 및 이의 바람직한 성분
본 발명에 따라서, 하기 화학식 I 내지 III의 삼환형 다이터펜 (유도체), 즉 카르노솔(화학식 I의 화합물), 카르노스산(화학식 II의 화합물) 및 카르노스산 12-메틸 에터(화학식 III의 화합물)를 포함하는 세이지 추출물이 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료용 약제에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
Figure 112009030738341-pct00001
선택적으로, 로스마놀(화학식 IV의 화합물) 및/또는 20-데옥소카르노솔(화학식 V의 화합물)이 또한 존재할 수 있다.
Figure 112009030738341-pct00002
(카르노솔, 카르노스산 및 카르노스산 12-메틸 에터 외에) 부가적으로 로스마놀을 함유하는 세이지 추출물이 특히 바람직하다.
세이지 추출물내의 상기 삼환형 다이터펜의 양은 세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 카르노스산의 경우 0.1 내지 15중량%(바람직하게는 1 내지 12중량%, 더욱 바람직하게는 9 내지 11중량%)의 범위에서, 카르노솔의 경우 0.01 내지 10중량%(바람직하게는 2 내지 8중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 5중량%)의 범위에서, 카르노스산 12-메틸 에터의 경우 0.1 내지 7중량%(바람직하게는 0.2 내지 6중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 5중량%)의 범위에서 변할 수 있고, 따라서 카르노산이 바람직하게는 주요 성분이다.
로스마놀이 존재하는 경우, 이의 양은 0.1 내지 1.0중량%, 바람직하게는 0.1 내지 0.7중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량%의 범위에서 변할 수 있다.
20-데옥소카르노솔이 존재하는 경우, 이의 양은 1.0중량% 이하일 수 있고, 바람직하게는 이는 0.01 내지 1.0중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.8중량%, 가장 바람직하게는 0.07 내지 0.5중량%의 범위에서 변할 수 있다.
용어 "세이지 추출물"은 삼환형 다이터펜 (유도체) I, II 및 III, 바람직하게는 삼환형 다이터펜 (유도체) I, II, III 및 IV, 더욱 바람직하게는 삼환형 다이터펜 (유도체) I, II, III, IV 및 V를 함유하는 세이지의 임의의 추출물을 의미한다. 적합한 세이지 종은 살비아 오피시날리스(Salvia officinalis), 살비아 밀티오리자(Salvia miltiorrhiza), 살비아 라니게라(Salvia lanigera), 살비아 카나리엔시스(Salvia canariensis), 살비아 프루티코사(Salvia fruticosa), 살비아 멜리페라(Salvia mellifera), 살비아 토멘토사(Salvia tomentosa), 살비아 데세르타(Salvia deserta), 살비아 프르제왈스키(Salvia przewalskii) 및 살비아 스클라레아(Salvia sclarea)이다. 살비아 오피시날리스가 바람직하다.
본 발명의 용도에 적합한 세이지 추출물은, 예를 들어 독일 레린겐 소재의 플라벡스 나투어엑스트락테 게엠베하(FLAVEX Naturextrakte GmbH)에서 시판중이다. 하기 2개의 추출물이 하기 실시예에서 사용되었다:
(1) 세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 0.06중량%의 카르노솔, 0.14중량%의 카르노스산 및 0.36중량%의 카르노스산 12-메틸 에터를 함유하는 "살바이 엑스트락트(Salbei Extrakt) 유형 번호 063.001"(기준 물질로서 순수한 물질을 사용하여 210nm에서 HPLC-UV(고성능 액체 크로마토그래피-자외선)에 의해 측정함);
(2) 세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 3.50중량%의 카르노솔, 10.70중량%의 카르노스산, 4.30중량%의 카르노스산 12-메틸 에터, 0.3중량%의 20-데옥소카르노솔 및 0.3중량%의 로스마놀을 함유하는 "살바이 안티옥시단스 엑스트락트(Salbei Antioxidans Extrakt) 유형 번호 063.007"(기준 물질로서 순수한 물질을 사용하여 210nm에서 HPLC-UV에 의해 측정함).
본 발명의 목적에 적합한 다른 세이지 추출물은 세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 7.44중량%의 카르노솔, 1.56중량%의 카르노스산, 0.23중량%의 카르노스산 12-메틸 에터, 0.1중량% 이하의 20-데옥소카르노솔 및 0.41중량%의 로스마놀을 함유한다(기준 물질로서 순수한 물질을 사용하여 210nm에서 HPLC-UV에 의해 측정함).
본 발명의 용도에 적합한 세이지 추출물은 하기 2개의 제조 과정중 하나에 따라서 제조될 수 있다.
제조 과정 1
건조된 살비아 오피시날리스 잎(조 물질)을 기계적으로 작은 조각이 되도록 한 후, 압력-안정성 추출 용기에 위치시킨다. 이어서, 초임계 CO2가 소량의 에탄올의 존재하에 25 내지 75℃의 온도(바람직하게는 약 50℃의 온도) 및 고압(바람직하게는 280바)에서 추출 용기를 통과하여 친지성 화합물이 용해되도록 한다. 분리기에서, 용해된 화합물(추출물)을 15 내지 45℃의 온도(바람직하게는 30℃의 온도)에서 40 내지 80바의 압력까지의 감압(바람직하게는 60바까지의 감압)에 의해 분리한다. CO2는 상기 공정으로 다시 재순환될 수 있다. 카르노솔(세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 2 내지 5중량%의 양), 카르노스산(세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 7 내지 15중량%의 양), 카르노스산 12-메틸 에터(세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 2 내지 7중량%의 양), 로스마놀(세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 0.1 내지 1중량%의 양) 및 20-데옥스카르노솔(세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 0.1 내지 1중량%의 양)을 함유하는 약 1kg의 세이지 추출물이 14 내지 20kg의 건조된 살비아 오피시날리스 잎으로부터 수득될 수 있다.
제조 과정 2
700g의 건조된 살비아 오피시날리스 잎을 메탄올로 추출한 후, 증발 건조시킨다. 헥산:H2O 및 이어서 메틸 t-부틸 에터(MTBE):H2O를 사용한 후속 용매-용매 분할을 수행한다. MTBE 분획을 증발 건조시킨다. 40g의 상기 추출물을 수득할 수 있는데, 이는 강화된 양의 아비에탄 및 트라이터펜(세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 5 내지 10중량%의 양인 카르노솔; 바람직하게는 1 내지 3중량%의 양인 카르노스산; 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량%의 양인 카르노스산 12-메틸 에터; 바람직하게는 0.1 내지 1중량%의 양인 로스마놀; 및 바람직하게는 0.1중량% 이하의 양인 20-데옥소카르노솔)을 생성한다. 필요에 따라, MPLC 크로마토그래피를 후속적으로 적용하여 추출물로부터 올레아놀산, 베툴린산 또는 우르솔산을 제거할 수 있다(수율 25g).
카르노스산, 카르노솔 및 카르노스산 12-메틸 에터, 및 또한 바람직하게는 로스마놀 및/또는 20-데옥소카르노솔이 강화된 세이지 추출물을 생성하는 다른 추출 방법이 당업자에게 공지되어 있다.
"카르노솔"은 라세미 혼합물뿐만 아니라, 순수한 (4αR,9S,10αS)-카르노솔, 순수한 (4αS,9R,10αR)-카르노솔, 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. (4αR,9S,10αS)-카르노솔이 바람직하다.
"카르노스산"은 라세미 혼합물뿐만 아니라, 순수한 (4αR,10αS)-카르노스산, 순수한 (4αS,10αR)-카르노스산, 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. (4αR,10αS)-카르노스산이 바람직하다.
"카르노스산 12-메틸 에터"는 라세미 혼합물뿐만 아니라, 순수한 (4αR,10αS)-카르노스산 12-메틸 에터, 순수한 (4αS,10αR)-카르노스산 12-메틸 에터, 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. (4αR,10αS)-카르노스산 12-메틸 에터가 바람직하다.
"로스마놀"은 라세미 혼합물뿐만 아니라, 순수한 (4αR,9S,10αS)-로스마놀, 순수한 (4αS,9R,10αR)-로스마놀, 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. (4αR,9S,10αS)-로스마놀이 바람직하다.
"20-데옥소카르노솔"은 라세미 혼합물뿐만 아니라, 순수한 (4αR,9S,10αS)-20-데옥소카르노솔, 순수한 (4αS,9R,10αR)-20-데옥소카르노솔, 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. (4αR,9S,10αS)-20-데옥소카르노솔이 바람직하다.
세이지 추출물 및 이의 성분의 용도
따라서, 한 양상에서, 본 발명은 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 상기 삼환형 다이터펜 (유도체) I, II 및 III을 함유하는 세이지 추출물, 바람직하게는 상기 삼환형 다이터펜 (유도체) I, II, III 및 IV의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물, 보다 바람직하게는 상기 삼환형 다이터펜 (유도체) I 내지 V의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료용 조성물의 제조를 위한, 특히 항우울제, 기분/생기 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제, 불안 경감제, 강박성 거동 경감제, 이완제, 수면 개선제 및/또는 불면증 완화제의 제조를 위한, 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물을 포함하는 식이 조성물, 및 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물 및 통상적인 약학 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물의 효과적인 투여량을 이를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 비롯한 동물의 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서 동물은 인간을 포함하고, 포유동물, 어류 및 조류를 포괄한다. 바람직한 "동물"은 인간, 애완 및 반려 동물, 및 농장 동물이다. 애완 및 반려 동물의 예는 개, 고양이, 조류, 수족관 어류, 기니아 피그, (잭) 토끼, 산토끼 및 흰족제비이다. 농장 동물의 예는 양식 어류, 돼지, 말, 반추 동물(소, 양 및 염소) 및 가금류이다.
본 발명의 문맥에서, "치료"는 또한 병용-치료 및 예방을 포괄한다. "예방"은 제 1 발병(1차 예방) 또는 재발(2차 예방)과 관련될 수 있다.
용어 "감소된 신경전달"은 당업자에게 널리 공지된 이의 의미에 따라 본원에 사용되고, 신경전달의 조절곤란과 관련되고, 신경전달물질 생체 합성, 가공, 저장, 방출, 재흡수 및 수용체 결합의 수준에서 발생할 수 있다. 감소된 신경전달은 거동, 감성, 기분 및 사고 과정의 혼란으로서, 예를 들어 다양한 유형의 우울증의 하나로 인간을 비롯한 동물에서 나타날 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)을 함유하는 세이지 추출물의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 비롯한 동물의 감소된 신경전달과 관련된 질환의 예방 방법에 관한 것이다. 이에 관하여, 세이지 추출물의 효과적인 양이 특히 정신적인 건강의 유지, 균형잡힌 인지 기능의 유지, 기분 변동의 위험을 감소시키기 위한 조력, 긍정적인 기분을 유지하기 위한 조력, 인지 건강의 지속, 및 양호한 수면 질을 유지하기 위한 조력에 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "질환"은 또한 질병을 포괄한다.
감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료용 약제/조성물은 항우울제, 기분/생기 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제, 불안 경감제, 강박성 거동 경감제, 이완제, 수면 개선제 및/또는 불면증 완화제를 포괄한다. 이들 모두는 특히 중추 신경계에서의 신경전달을 개선하고, 강화하고, 지속시키고, 이에 따라 정신적인 기능이상을 완화시킨다.
항우울제는 정신-, 거동- 및 감정/정서-, 신경-, 신경퇴행성-, 섭식- 및 스트레스-관련-장애, 예컨대 단극성 우울증, 양극성 우울증, 급성 우울증, 만성 우울증, 아만성 우울증, 기분저하증, 산후 우울증, 월경전 불쾌/증후군(PMS), 갱년기 우울증 증상, 공격성, 주의력 결핍 장애, 사회적 불안 장애, 계절성 정서 장애 및 불안 (장애), 예컨대 GAD, 섬유근육통 증후군, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애 및 강박성 장애, 하지 불안 증후군, 신경과민증, 편두통/1차 두통 및 일반적인 통증, 구토, 폭식증, 신경성 식욕부진, 폭식 장애, 위장관 장애, 탈진 증후군 및 자극과민의 치료용 약제/조성물이다.
항우울제는 또한 신경인지 손상의 1차 및 2차 예방 및/또는 치료(를 위한 조성물의 제조)를 위해 사용될 수 있다. 또한, 이들은 우울증 증상, 또는 만성 질병, 예컨대 심혈관 질병, 뇌졸중, 암, 알츠하이머병, 파킨슨병 등과 동반이환으로서 발생하는 혼란한 신경전달과 관련된 다른 증상의 치료에도 효과적이다.
따라서, 삼환형 다이터펜 유도체의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물, 및 이를 함유하는 식이/약학 조성물은 인간을 비롯한 동물의 치료에 적합한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물은 일반적인 기분 개선제로서의 용도, 및 이러한 용도를 위한 조성물(예컨대, 식이/약학 조성물, 식품, 음료)의 제조를 위한 용도가 발견된다. "기분 개선제", "감정 건강 보조제" 또는 "생기 개선제"는 치료되는 인간의 기분이 강화되고, 자존심이 증가되고/되거나 부정적인 사고 및/또는 부정적인 긴장이 경감되는 것을 의미한다. 이는 또한 감정이 균형잡히고/균형잡히거나 일반적인 건강, 특히 정신적인 건강 및 생기가 개선되거나 유지될 뿐만 아니라, 기분 변동의 위험이 경감되고(경감되도록 도움을 받고), 긍정적인 기분이 유지되는(유지되도록 도움을 받는) 것을 의미한다.
상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물은 또한 인간을 비롯한 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 및 농장 농물을 위한 불안 경감제 및/또는 강박성 거동 경감제로서 일반적으로 사용될 수 있다.
"불안 경감제"는 만성 긴장 및 불안한 걱정 및 긴장이 경감되거나 완화되는 것을 의미한다. 과다각성 증후군, 예컨대 안절부절, 근육 긴장 및 수면 문제가 경감되거나 완화된다. 사회 공포 및 다른 공포가 해결된다. 일반적으로, 사회적인 환경이 덜 위협적인 것으로 경험된다. 인간은 감정적으로 이완되고, 편안함을 경험하고, 교제를 즐기고, 다른 사람과 접촉한다.
"이완제", "수면 개선제" 또는 "불면증 완화제"는 수면 개시를 개선시키고, 인간이 용이하게 수면에 돌입하고, 밤새 방해받지 않는 수면을 유지하도록 조력하는 것을 의미한다. 이는 또한 제트-랙 또는 교대 근무에 기인한 일주기 리듬-관련 수면 혼란이 교정되고, 불면증과 관련된 증상, 즉 인지 기능 및 기억력의 손상, 정신적인 피로 및 육체적인 피로, 몽롱함이 사라지거나, 완화되고, 전반적인 삶의 질 및 생명 에너지가 개선되는 것을 의미한다.
또한, 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물, 및 이의 효과적인 투여량을 포함하는 조성물은 정상적으로 건강한 개인의 스트레스-관련 증상의 치료, 예방 및 완화, 과로, 피로 및/또는 탈진과 관련된 증상의 치료, 예방 및 완화, 스트레스에 대한 저항 및 내성의 증가, 및/또는 이완의 지원 및 촉진에 유용하다. 즉, 이러한 조성물은 "스트레스 완화제"로서의 효과를 가진다.
또한, 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물, 및 이들의 효과적인 투여량을 포함하는 조성물은 인간 및 동물의 불안 및 강박성 거동의 치료, 예방 및 완화에 유용하다.
본 발명의 추가의 양태는 병들거나 정상적으로 건강한 개인의 자극과민 및 피로를 경감시키고, 육체적인 피로 및 정신적인 피로를 경감, 예방 또는 완화하고, 보다 일반적인 용어로 에너지를 증가시키고, 특히 뇌 에너지 생성을 증가시키는 것을 의미하는 "이상상태 개선제"로서의 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물의 용도, 및 이를 함유하는 조성물(예컨대, 식이/약학 조성물, 식품, 음료)의 용도에 관한 것이다. 또한, 일반적으로 인지 개선을 위한, 특히 주의력 및 집중력, 기억력 및 기억 용량, 학습 능력, 언어 처리, 문제 해결 및 지적 기능의 유지 또는 개선을 위한; 단기 기억력의 개선을 위한; 정신적인 경각의 증가를 위한; 정신적인 각성의 강화를 위한; 정신적인 피로의 경감을 위한; 인지 건강의 지속을 위한; 균형잡힌 인지 기능의 유지를 위한, 허기 및 포만의 조절을 위한, 및 운동 활동의 조절을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
수의학적 용도
애완 및 농장 동물은 본 발명에 의해 제공될 수 있는, 강화되거나 개선된 신경전달을 필요로 하는 상태일 수 있다. 동물은 스트레스가 많은 상황에 대한 적대적인 거동 및/또는 생리학적 반응을 나타낼 수 있고; 대량 생산 환경에서 사육되거나, 바람직하지 않은 상태하에 운송되는 동물은 고기 또는 유즙의 양 또는 품질의 감소를 나타낼 수 있고; 스트레스를 받은 가금류는 깃털쪼기, 감소된 산란 및 카니발리즘을 행할 수 있다. 많은 동물이 적대적인 사육 또는 운송 상태하에 공격적으로 되거나, 상동증-, 불안- 및 강박성-거동을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 양상은 식이/약학 조성물로서 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물의 수의학적 용도이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물은 농장 동물의 스트레스, 대량 생산 가축 축산에서의 스트레스, 및 도살장으로 운송되는 동안의 스트레스의 예방, 및/또는 상기 환경하의 상기 농장 동물의 고기의 품질 손실의 예방을 위해 투여된다. 상기 농장 동물은 바람직하게는 가금류, 소, 양, 염소 및 돼지이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물은, 예를 들어 고기 품질 및 산란의 손실을 야기하는 깃털쪼기 및 카니발리즘의 예방을 위해 가금류에 투여된다.
본 발명의 다른 양상은 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물을 이를 필요로 하는 동물(이때, 동물은 어류 또는 새우임)에게 투여함을 포함하는, 수산에서의 스트레스의 예방 및/또는 완화를 위한 방법이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물은 스트레스가 많은 환경, 예를 들어 주인의 별거, 변경 또는 죽음하에, 소위 "동물 호텔"에서의 휴일 별거 및 사육시, 및 동물 보호소 또는 은신처에서의 사육시 나타나는 스트레스, 긴장 및 공격성 및 강박성 거동의 경감을 위해 애완 또는 반려 동물에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 양상은 모피 산업에 사용되는 동물, 바람직하게는 밍크, 여우 및 산토끼의 스트레스가 많은 상태와 관련된 증상의 예방/경감 방법이다.
본 발명의 바람직한 투여 및 조성물
본 발명의 목적을 위한, 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 세이지 추출물의 인간에 적합한 일일 투여량은 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물이 일 당 kg 체중 당 0.001 내지 20mg의 범위가 되도록 하는 양일 수 있다. kg 체중 당 약 0.01 내지 약 10mg의 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물의 일일 투여량이 더욱 바람직하고, kg 체중 당 약 0.05 내지 약 5.0mg의 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물의 일일 투여량이 특히 바람직하다.
용어 "식이 조성물"은 임의 유형의 (강화된) 식품/사료 및 음료를 포함하고, 또한 임상적인 영양물 및 식이 보충제를 포함한다. 본 발명에 따른 식이 조성물은 보호성 하이드로콜로이드, 결합제, 성막제, 캡슐화 시약/물질, 벽/껍질 물질, 매트릭스 화합물, 코팅, 에멀젼화제, 표면 활성제, 가용화제(오일, 지방, 왁스, 레시틴 등), 흡착제, 담체, 충진제, 병용-화합물, 분산제, 습윤제, 가공 보조제(용매), 유동화제, 맛-가리움제, 증량제, 젤리화제, 겔-형성제, 산화방지제 및 항균제를 추가로 함유할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체, 및 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물 외에, 본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적인 약학 첨가제 및 보조제, 부형제 또는 희석제, 향미제, 보존제, 안정화제, 에멀젼화제, 완충제, 윤활제, 착색제, 습윤제, 충진제 등을 추가로 함유할 수 있다. 담체 물질은 경구/비경구/주사가능한 투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질일 수 있다.
본 발명에 따른 식이 및 약학 조성물은 인간 신체를 비롯한 동물 신체에 투여하기에 적합한 임의의 생약 형태, 특히 경구 투여에 통상적인 임의의 형태, 예를 들어 고체 형태, 예컨대 식품 또는 사료, 식품 또는 사료 프리믹스, 강화된 식품 또는 사료, 정제, 환제, 과립, 당제, 캡슐, 및 비등성 제형, 예컨대 분말 및 정제, 또는 액체 형태, 예컨대 음료, 페이스트 및 오일성 현탁액으로서의 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 페이스트는 경질 또는 연질 껍질 캡슐에 충진될 수 있다. 다른 적용 형태의 예는 경피, 비경구 또는 주사가능한 투여를 위한 형태이다. 식이 및 약학 조성물은 제어된(지연된) 방출 제형의 형태일 수 있다.
강화된 식품의 예는 시리얼 바 및 제과 품목, 예컨대 케이크 및 쿠키이다.
음료는 비알콜성 및 알콜성 음료, 및 음료수 및 액체 식품에 첨가되는 액체 제형을 포괄한다. 비알콜성 음료는, 예를 들어 청량 음료, 스포츠 음료, 과일 쥬스, 레몬에이드, 니어워터 음료(즉, 낮은 칼로리 함량을 갖는 수계 음료), 차 및 유계 음료이다. 액체 식품은, 예를 들어 수프 및 낙농 제품(예를 들어, 뮤즐리 음료)이다.
인간을 위한 고체 투여 단위 제형에서, 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물은 투여 단위 당 약 0.1 내지 약 1,000mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 500mg의 범위인 양으로 적절히 존재한다. 상기한 바와 같은 정의 및 바람직한 양태를 갖는 상기 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물의 양은 이에 따라 계산될 수 있다.
식이 조성물, 특히 인간을 위한 식품 및 음료에서, 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물은 식품 또는 음료의 총 중량을 기준으로, 약 0.0001(1mg/kg) 내지 약 5중량%(50g/kg), 바람직하게는 약 0.001(10mg/kg) 내지 약 1중량%(10g/kg), 더욱 바람직하게는 약 0.01(100mg/kg) 내지 약 0.5중량%(5g/kg)의 범위인 양으로 적절히 존재한다. 상기 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물의 양은 이에 따라 계산될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 식품 및 음료중 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물의 양은 1회 분량 당 10 내지 30mg의 범위, 즉 kg 식품 또는 음료 당 120mg이다. 상기 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물의 양은 이에 따라 계산될 수 있다.
인간을 제외한 동물의 경우, 본 발명의 목적을 위한 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물의 적합한 일일 투여량은 일 당 kg 체중 당 0.001 내지 약 1,000mg의 범위내일 수 있다. kg 체중 당 약 0.1 내지 약 500mg의 범위인 일일 투여량이 더욱 바람직하고, kg 체중 당 약 1 내지 100mg의 범위인 일일 투여량이 특히 바람직하다. 상기 삼환형 다이터펜 (유도체)의 혼합물을 함유하는 세이지 추출물의 양은 이에 따라 계산될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
3개의 상이한 세이지 추출물이 하기 실험에 사용되었다.
세이지 추출물 A
세이지 추출물 A를 독일 레린겐 소재의 플라벡스 나투어엑스트락테 게엠베하 로부터 수득하였다("살바이 엑스트락트 유형 번호 063.001"). 이는 세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 0.06중량%의 카르노솔, 0.14중량%의 카르노스산 및 0.36중량%의 카르노스산 12-메틸 에터를 함유하였고, 기준 물질로서 순수한 물질을 사용하여 210nm에서 HPLC-UV에 의해 측정되었다.
세이지 추출물 B
세이지 추출물 B를 독일 레린겐 소재의 플라벡스 나투어엑스트락테 게엠베하로부터 수득하였다("살바이 안티옥시단스 엑스트락트 유형 번호 063.007"). 이는 세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 3.50중량%의 카르노솔, 10.70중량%의 카르노스산, 4.30중량%의 카르노스산 12-메틸 에터, 0.3중량%의 20-데옥소카르노솔 및 0.3중량%의 로스마놀을 함유하였고, 기준 물질로서 순수한 물질을 사용하여 210nm에서 HPLC-UV에 의해 측정되었다. 상기 추출물을 다음과 같이 제조하였다: 건조된 살비아 오피시날리스 잎(조 물질)을 기계적으로 작은 조각이 되도록 한 후, 압력-안정성 추출 용기에 위치시켰다. 이어서, 초임계 CO2가 소량의 에탄올의 존재하에 50℃의 온도 및 280바의 고압에서 추출 용기를 통과하여 친지성 화합물이 용해되도록 하였다. 분리기에서, 용해된 화합물(추출물)을 30℃의 온도에서 60바의 압력까지의 감압에 의해 분리하였다. CO2는 상기 공정으로 다시 재순환되었다. 약 1kg의 세이지 추출물 B가 14 내지 20kg의 건조된 살비아 오피시날리스 잎으로부터 수득될 수 있다.
세이지 추출물 C
세이지 추출물 C는 세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 7.44중량%의 카르노솔, 1.56중량%의 카르노스산, 0.23중량%의 카르노스산 12-메틸 에터, 0.1중량% 이하의 20-데옥소카르노솔 및 0.41중량%의 로스마놀을 함유하였고, 기준 물질로서 순수한 물질을 사용하여 210nm에서 HPLC-UV에 의해 측정되었다. 세이지 추출물 C를 다음과 같은 과정에 따라 제조하였다: 700g의 건조된 생체 재료(살비아 오피시날리스 잎)를 메탄올로 추출한 후, 증발 건조시켰다. 헥산:H2O 및 이어서 메틸 t-부틸 에터(MTBE):H2O를 사용한 후속 용매-용매 분할을 수행하였다. MTBE 분획을 증발 건조시켰다. 40g의 상기 추출물을 수득할 수 있는데, 이는 강화된 양의 아비에탄 및 트라이터펜을 생성한다.
모노아민 신경전달물질, 세로토닌, 도파민 및 노르아드레날린의 작용은 혈장 막 수송 단백질에 의한 시냅스 연접으로부터의 이의 신속한 흡수 및 청소를 통해 조절된다. 중추 모노아민성 신경내의 모노아민 수송체는 방출된 신경전달물질의 90% 이하의 회수를 초래하고, 다수의 정신활성제, 예컨대 코카인, 암페타민 및 항우울제를 위한 고 친화성 표적이다. 이러한 시약은 수송체를 차단하고, 결과적으로 신경에 의한 흡수를 방지함으로써, 중추 및 말초 신경계 둘다에서의 세포외 신경전달물질 농도의 수준을 증가시켜, 이의 거동적 효과 및 자율 효과에 기여한다. 따라서, 하나 이상의 세이지 추출물에 의한 세로토닌, 도파민 및 노르아드레날린의 흡수의 억제는 하기 3개의 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1
삼환형 다이터펜 (유도체)을 함유하는 세이지 추출물에 의한 세로토닌 흡수 억제
인간 세로토닌 재흡수 수송체(hSERT)를 안정적으로 발현하는 인간 태아 신장(HEK-293) 세포를 미국 반더빌트 대학의 알. 블레이클리(R. Blakely)로부터 수득하였다. 세포를 10% 투석된 소 태아 혈청(인비트로겐(Invitrogen)), 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민 및 항생제 G418을 함유하는 둘베코스 모디파이드 이글스 미디엄(Dulbecco's Modified Eagle's Medium; 바이오컨셉트(Bioconcept))에서 일상적으로 성장시키고, 트립신처리를 거쳤다. 분석하는 날에, 80% 합류 플라스크로부터의 세포를 미지근한 포스페이트 완충된 염수(PBS)로 천천히 세척하여 수확하였다. 이어서, 세포를 원심분리함으로써 1회 세척하고, 35μM 파길린, 2.2mM CaCl2, 1mM 아스코르브산 및 5mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산("헤페스(HEPES)" 완충액)이 보충된 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 바이카본에이트 완충액(시그마(Sigma))에 완충액 160㎕중 10,000 세포의 농도로 재현탁하고, 웰 당 10,000 세포로 환저 폴리프로필렌 96-웰 마이크로타이터 플레이트(코닝(Corning))에 분취하였다. 세포로의 세로토닌 흡수를 방사선-표지된 [3H]-세로토닌(지이 헬스케어(GE Healthcare))을 20nM의 농도로 첨가하고, 37℃에 천천히 진탕하면서 40분 동안 배양함으로써 측정하였다. 상기 시간의 종료시, 톰테크 마하(Tomtec Mach) III M 세포 수확기를 사용하여 유니필터(Unifilter) 96 GF/B 플레이트(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 통한 여과에 의해 혼입되지 않은 표지를 제거하였다. 플레이트상에 체류하는 혼입된 세로토닌을 마이크로신트-40/탑카운트(Microscint- 40/Topcount; 퍼킨 엘머)를 사용하여 액체 섬광 계수함으로써 정량하였다.
세로토닌 흡수에 대한 세이지 추출물 A, B 및 C의 효과를 [3H]-세로토닌을 첨가하기 전 10분 및 첨가하는 동안 0.00316 내지 100㎍/㎖의 농도 범위에서 분석내의 이의 포접에 의해 측정하였다. SSRI 플루옥세틴(0.03nM 내지 1μM)을 기준 화합물로서 사용하였다. 수송체를 통한 세로토닌 흡수는 농도-의존적 방식으로 세이지 추출물 A, B 및 C에 의해 억제되었다. 세이지 추출물 A, B 및 C에 의한 세로토닌 흡수의 억제에 대해 계산된 IC50 값을 하기 표 1에 제시한다.
하기 표 1은 세이지 추출물 A, B 및 C, 및 플루옥세틴에 의한, 형질감염된 HEK-293 세포로의 세로토닌 흡수의 억제를 나타낸다. 데이터는 평균±표준오차(s.e.m.)로서 제시되고, 다중 분석이 수행되었다.
물질 삼중수소 세로토닌 흡수에 대한 IC 50
세이지 추출물 A 19.0±2.8㎍/㎖(n=2)
세이지 추출물 B 11.3±2.3㎍/㎖(n=3)
세이지 추출물 C 23.5±7.3㎍/㎖(n=2)
플루옥세틴 5nM
실시예 2
세이지 추출물 B에 의한 도파민 흡수 억제
인간 도파민 수송체(hDAT)를 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO)-K1 세포를 분석 전에 평판 배양하였다. 세포(2x105/㎖)를 10분 동안의 50nM [3H]-도파민의 첨가 전에 20분 동안 25℃에서, 120mM NaCl, 5.4mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgSO4, 5mM D-글루코스 및 1mM 아스코르브산을 추가로 함유하는 개질된 트리스-헤페스 완충액(5mM 트리스-HCl, 7.5mM 헤페스, pH 7.1)중에서 세이지 추출물 B 및/또는 비히클을 사용하여 배양하였다. 10μM 노미펜신(도파민 재흡수 억제제)의 존재하에 특이적인 신호를 측정하였다. 이어서, 세포를 1% SDS 리시스 완충액을 사용하여 용해시켰다. 비히클 대조군과 비교하여 50% 이상만큼의 [3H]-도파민 흡수의 감소는 유의한 억제 활성을 나타냈다. 세이지 추출물 B를 10개의 농도(0.00316 내지 100㎍/㎖)에서 스크리닝하고, 이러한 동일한 농도를 세포의 개별 군에 동시에 적용하고, 흡수의 유의한 억제가 관찰되는 경우에만 가능한 화합물-유발된 세포독성을 평가하였다. 노미펜신(0.001 내지 0.1μM)을 기준 화합물로서 사용하였다.
하기 표 2는 세이지 추출물 B 및 기준 화합물, 즉 노미펜신에 의한, 형질감염된 CHO-K1 세포로의 도파민 재흡수의 억제에 대해 측정된 IC50 값을 나타낸다.
화합물 IC 50
세이지 추출물 B 18.6㎍/㎖
노미펜신 0.0104μM
실시예 3
세이지 추출물 B에 의한 노르아드레날린 흡수 억제
인간 노르아드레날린 수송체(hNAT)를 안정적으로 발현하는 마딘 다비(Madin Darby) 개 신장(MDCK) 세포를 분석 하루 전에 평판 배양하였다. 세포(2x105/㎖)를 20분 동안 25℃에서, 120mM NaCl, 5.4mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgSO4, 5mM D-글루코스 및 1mM 아스코르브산을 추가로 함유하는 개질된 트리스-헤페스 완충액(5mM 트리스-HCl, 7.5mM 헤페스, pH 7.1)중에서 세이지 추출물 B 및/또는 비히클을 사용하여 예비배양한 후, 25nM [3H]-노르아드레날린을 10분 배양하는 동안 첨가하였다. 이어서, 각각의 웰내의 세포를 2회 세정하고, 1% SDS 리시스 완충액을 사용하여 용해시키고, 용해물을 분석하여 [3H]-노르아드레날린 흡수를 측정하였다. 10μM 데시프라민(노르아드레날린 재흡수를 억제하는 삼환형 항우울제)의 존재하에 특이적인 신호를 측정하였다. 비히클 대조군과 비교하여 50% 이상만큼의 [3H]-노르아드레날린 흡수의 감소는 유의한 억제 활성을 나타냈다. 세이지 추출물 B를 10개의 농도(0.00316 내지 100㎍/㎖)에서 스크리닝하고, 이러한 동일한 농도를 세포의 개별 군에 동시에 적용하고, 흡수의 유의한 억제가 관찰되는 경우에만 가능한 화합물-유발된 세포독성을 평가하였다. 데시프라민(0.5 내지 50nM)을 기준 화합물로서 사용하였다.
하기 표 3은 세이지 추출물 B 및 기준 물질, 즉 데시프라민에 의한, 형질감염된 MDCK 세포로의 노르아드레날린 재흡수의 억제에 대해 측정된 IC50 값을 나타낸다.
화합물 IC50
세이지 추출물 B 32.2㎍/㎖
데시프라민 1.93nM
따라서, 세이지 추출물 B는 상기한 바와 같이, 시험관내 분석에서 세로토닌, 도파민 및 노르아드레날린의 억제를 통한 삼중-재흡수 억제 효과를 갖는 것으로 증명되었다.
실시예 4
삼환형 다이터펜 (유도체)을 함유하는 세이지 추출물에 의한 모노아민 산화효소 억제
유기 아민 p-티라민 또는 벤질아민을 각각 모노아민 산화효소 A(MAO-A) 및 B(MAO-B) 효소를 위한 기재로서 사용하였다. 이러한 반응에 의해 생성된 H2O2는 겨자무 과산화 효소(HRP)에 의해 촉매화된 바닐산과의 반응에 의해 정량되었다.
반응을 37℃에서 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. MAO 효소(최종 농도 2U/㎖)를 0.2M 칼륨 포스페이트 완충액(pH 7.6)중 발색성 용액(최종 농도가 각각 0.25mM, 0.125mM 및 1U/㎖인 바닐산(플루카(Fluka)), 4-아미노안티피린(플루카) 및 겨자무 과산화 효소(시그마)를 함유함), 및 적절한 벤질아민(시그마, 최종 농도 0.5mM) 또는 p-티라민(시그마, 최종 농도 0.5mM)과 혼합하였다. 40분 동안 배양한 후, 플레이트를 마이크로타이터 플레이트 흡광 판독기, 예를 들어 스펙트라맥스(Spectramax) M5(몰리큘러 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corporation))에서 495nm에서 분석하였다.
모노아민 산화효소에 대한 세이지 추출물 A, B 및 C의 효과를 기재와 함께 배양하기 10분 전 및 배양하는 동안 0.03 내지 100㎍/㎖의 농도 범위에서 분석내의 이의 포접에 의해 측정하였다. 반응의 HRP-촉매화된 부분에 대한 추출물의 효과를 측정하기 위하여, MAO 효소를 H2O2(몰리큘라 프로브스(Molecular Probes); 최종 농도 50μM)로 대체하였다. MAO-A 및 MAO-B를 함유하는 반응은 농도-의존적 방식으로 세이지 추출물 B 및 C에 의해 둘다 억제되는 반면, 대조 반응은 영향을 받지 않았다. 세이지 추출물 A, B 및 C에 의한 모노아민 산화효소 활성의 억제에 대해 측정된 IC50 값은 하기 표 4에 제시되어 있다.
하기 표 4는 세이지 추출물 A, B 및 C에 의한 MAO-A 및 MAO-B의 억제를 나타내고, 결과는 평균±표준오차로서 제시된다.
물질 MAO-A의 억제에 대한 IC 50 MAO-B의 억제에 대한 IC 50
세이지 추출물 A >> 100㎍/㎖(n=2) >> 100㎍/㎖(n=2)
세이지 추출물 B 3.66±0.36㎍/㎖(n=2) 7.9±0.9㎍/㎖(n=2)
세이지 추출물 C 5.7±0.3㎍/㎖(n=3) 18.9±1.5㎍/㎖(n=2)
실시예 5
마우스의 구슬 묻기 시험에서의 거동에 대한 세이지 추출물 B의 효과
"방어적인 묻기" 거동은 불쾌한 맛의 액체로 충진된 드링킹 스파우트(drinking spout)(문헌[Wilkie et al., 1979, J. Exp. Anal. Behav. 31: 299-306]) 또는 쇼크 프로드(shock prod)(문헌[Pinel et al., 1978, J. Comp. Phys. Psych. 92: 708-712])와 같은 유해한 물체를 묻는 래트에 의해 측정되었다. 구슬 묻기 시험은 상기 시험의 변형으로서 고안되었다(문헌[Poling et al., 1981, J. Exp. Anal. Behav. 35: 31-44]). 래트를 각각 25개의 구슬을 함유하는 개별적인 우리에 10 또는 21일 동안 연속적으로 매일 노출시켰다. 10일 기간의 각각의 날, 또는 21일 노출 후 24시간에 묻힌 구슬의 수를 계수하였다. 상기 저자들은 구슬 묻기가 신기로움에 의해, 또는 임의의 유해한 자극에 기인하여 결정되지 않음을 보고하였다.
마우스에 의한 구슬 묻기 거동은 진정 작용을 유발하지 않는 투여량의, SSRI(예컨대, 플루복사민, 플루옥세틴, 시탈로프람), 삼환형 항우울제(예컨대, 이미프라민, 데시프라민) 및 선택적인 노르아드레날린 재흡수 억제제(예컨대, 레복세틴)뿐만 아니라, 일정 범위의 2류(예컨대, 다이아제팜) 및 1류(예컨대, 할로페리돌) 신경안정제(문헌[Broekkamp et al., 1986, Eur. J. Pharm. 126: 223-229])에 민감한 것으로 보고되었다. 상기 모델은 불안 유사 거동 또는 강박성 거동을 초래할 수 있다(문헌[De Boer et al., 2003, Eur. J. Pharm. 463: 145-161] 참조).
본원에 적용된 방법은 상기 브로엑캄프(Broekkamp) 등의 1986년 문헌에 기재된 방법을 따른다. 마우스(n=치료군 당 15마리)를 바닥에 5cm의 톱밥을 갖고, 우리의 중앙에 25개의 구슬(직경 1cm)이 모여있는 투명한 플라스틱 우리(33x21x18cm)에 개별적으로 위치시켰다. 뒤집힌 2번째 우리는 뚜껑의 역할을 하였다. 톱밥으로 덮힌 구슬(2/3 이상 덮힘)의 수를 30분 시험 기간의 말단에 계수하였다. 시험을 약물 치료 프로토콜에 대해 모르는 연구자에 의해 수행하였다.
시험 전에, 10마리의 투약되지 않은 마우스를 각각의 우리에 15분 동안 방치함으로써, 모든 시험 우리 및 구슬을 보급하였다.
세이지 추출물 B(30, 100, 300mg/kg, 시험 전 24, 5 및 1시간에 경구 투여(p.o.))를 이와 같이 구슬 묻기 시험에서 연구하여 마우스에서의 이의 잠재적인 불안 완화 효과를 평가하였다. 클로바잠, 플루옥세틴 및 벤라팍신을 기준 화합물로서 사용하였다.
하기 표 5는 마우스(군 당 15마리)의 구슬 묻기 시험에서의 세이지 추출물 B, 벤라팍신, 플루옥세틴 및 클로바잠의 효과를 나타낸다. 데이터는 평균±표준오차 및 대조군으로부터의 변화(%)로서 제시되고, 이때 NS는 유의하지 않음이고, *p는 0.05 미만이고, **p는 0.01 미만이고, ***p는 0.001 미만이고(스투던트 t-시험(Student's t-test)); #은 제 1 투여 후 죽음(1/15) 및 제 2 투여 후 죽음(1/15)을 나타낸다.
Figure 112009030738341-pct00003
세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 벤라팍신과 유사한 방식으로, 시험된 세이지 추출물 B의 가장 높은 투여량(300mg/kg)은 구슬 묻기 거동을 명백히 그리고 상당히 감소시켰다.
실시예 6
마우스의 광-암 상자 시험에서의 거동에 대한 세이지 추출물 B의 효과
불안 완화 활성을 검출하는 방법은 문헌[Crawley, 1981, Pharmacol. Biochem. Behav., 15: 695-699]에 기재된 방법을 따른다. 불안 완화는 광 구획에서 소비하는 시간을 증가시킨다.
동물을 하나의 1/2의 개방된 광 구획(25x27x27cm) 및 다른 1/2의 밀폐된 암 구획(20x27x27cm)을 갖는 2-구획 상자의 광 구획에 위치시켰다. 각각의 구획에서 소비한 시간, 및 동물이 한 측면에서 다른 측면으로 건너간 횟수를 3분 시험 동안 점수매겼다. 군 당 15마리의 마우스를 연구하였다. 시험을 맹검 상태로 수행하였다.
옥수수 오일에 분산된 세이지 추출물 B를 3개의 투여량(30, 100 및 300mg/kg, 시험전 24, 5 및 1시간에 경구 투여)으로 평가하고, 비히클 대조군(옥수수 오일)과 비교하였다. 시험전 1시간에 투여된 클로바잠(32mg/kg p.o., 증류수중 0.2%(w/v) 하이드록시프로필메틸 셀룰로스중에 분산됨)을 기준 물질로서 사용하였다. 상기 군의 마우스는 실험의 맹검 상태를 유지하기 위하여 시험전 24시간 및 5시간에 추가로 비히클을 투여받았다.
하기 표 6은 마우스(군 당 15마리의 마우스)의 광-암 상자 시험에서의 세이지 추출물 B(SAB) 및 클로바잠의 효과를 나타낸다. 데이터는 평균±표준오차 및 대조군으로부터의 변화(%)로서 제시되고, 이때 NS는 유의하지 않음이고, *p는 0.05 미만이고, ***p는 0.001 미만이고(스투던트 t-시험); #1은 -1시간 경구 투여 후 죽음(잘못된 투여)(1/15)을 나타내고; #2는 진정 작용: 300mg/kg인 세이지 추출물 B(1/14) 및 클로바잠(2/15)을 나타낸다.
Figure 112009030738341-pct00004
세이지 추출물 B의 가장 높은 투여량(300mg/kg)은 비히클 대조군과 비교하여 광 구획에서 소비한 시간을 명백히 그리고 상당히 증가시켰다. 따라서, 세이지 추출물 B는 300mg/kg에서 불안 완화-유사 활성을 나타냈다.
실시예 7
연질 젤라틴 캡슐의 제조
하기 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성분 캡슐 당 양
카르노스산, 카르노솔 및 카르노스산 12-메틸 에터를 함유하는 혼합물 200mg
레시틴 50mg
대두 오일 250mg
경도 만성 기분저하증을 치료하기 위하여, 3개월 동안 일 당 2개의 캡슐을 성인 인간에게 투여할 수 있다.
실시예 8
연질 젤라틴 캡슐의 제조
하기 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성분 캡슐 당 양
카르노스산, 카르노솔 및 카르노스산 12-메틸 에터를 함유하는 혼합물 200mg
달맞이꽃 오일 300mg
비타민 B6 100mg
월경전 증후군 및 월경전 불쾌 장애를 치료하기 위하여, 바람직하게는 월경 주기의 후반 동안 일 당 1개의 캡슐을 14일 동안 복용하여야 한다.
실시예 9
정제의 제조
하기 성분을 포함하는 정제를 제조한다:
성분 정제 당 양
카르노스산, 카르노솔 및 카르노스산 12-메틸 에터를 함유하는 혼합물 100mg
시계꽃 표준화된 추출물 150mg
녹차 추출물, 예를 들어, 스위스 카이저아우그스트 소재의 디에스엠 너트리셔널 프로덕츠(DSM Nutritional Products)로부터의 티비고(TEAVIGO, 등록상표명) 150mg
일반적인 건강, 활력 및 스트레스 완화를 위해, 일 당 2회 1개의 정제를 3개월 동안 복용한다.
실시예 10
인스턴트 향미 청량 음료의 제조
성분 양[g]
카르노스산, 카르노솔 및 카르노스산 12-메틸 에터를 함유하는 혼합물 0.9
수크로스, 미세 분말 922.7
아스코르브산, 미세 분말 2.0
시트르산 무수 분말 55.0
레몬 향미제 8.0
삼나트륨 시트레이트 무수 분말 6.0
삼칼슘 포스페이트 5.0
β-카로텐 1% CWS(스위스 카이저아우그스트 소재 DNP AG) 0.4
총 양 1000
모든 성분을 배합하고, 500㎛ 체를 통해 체질한다. 생성된 분말을 적절한 용기에 넣고 20분 이상 관형 배합기로 혼합한다. 음료를 제조하기 위하여, 충분한 물을 125g의 수득된 혼합 분말에 첨가하여 1ℓ의 음료를 제조한다.
인스턴트 청량 음료는 1회 분량(250㎖) 당 약 30mg의 삼환형 다이터펜 (유도체)을 함유한다. 일반적인 건강을 위한 강화제로서는 일 당 2회 분량(240㎖)을 마셔야 한다.
실시예 11
굽지 않은 강화 시리얼 바의 제조
성분 양[g]
카르노스산, 카르노솔 및 카르노스산 12-메틸 에터를 함유하는 혼합물 0.95
당 114.55
물 54.0
소금 1.5
글루코스 시럽 130.0
전화당 시럽 95.0
소르비톨 시럽 35.0
팜 커넬 지방 60.0
베이킹 지방 40.0
레시틴 1.5
경화된 팜 오일 2.5
건조되고 절단된 사과 63.0
콘플레이크 100.0
쌀 크리스피 120.0
밀 크리스피 90.0
볶은 개암 40.0
탈지유 분말 45.0
사과 향미제 74863-33 2.0
시트르산 5.0
총 양 1000
삼환형 다이터펜 (유도체) 혼합물을 탈지유 분말과 예비혼합하고, 행성형 사발 혼합기에 위치시킨다. 콘플레이크 및 쌀 크리스피를 첨가하고, 전체를 천천히 혼합한다. 이어서, 건조되고 절단된 사과를 첨가한다. 제 1 조리용 솥에서 당, 물 및 소금을 상기 양으로 혼합한다(용액 1). 제 2 조리용 솥에서, 글루코스, 전화당- 및 소르비톨-시럽을 상기 양으로 혼합한다(용액 2). 베이킹 지방, 팜 커넬 지방, 레시틴 및 유화제의 혼합물은 지방 상이다. 용액 1을 110℃로 가열한다. 용액 2를 113℃로 가열한 후, 빙수 욕에서 냉각한다. 이어서, 용액 1 및 2를 조합한다. 지방 상을 수 욕에 75℃에서 용융시킨 후, 용액 1 및 2의 조합된 혼합물에 첨가한다. 사과 향미제 및 시트르산을 액체 당-지방 혼합물에 첨가한다. 액체 물질을 무수 성분에 첨가하고, 행성형 사발 혼합기에서 잘 혼합한다. 상기 물질을 대리석 플레이트에 놓고, 목적 두께로 롤링한 후, 실온까지 냉각하고, 조각으로 절단한다. 굽지 않은 시리얼 바는 1회 분량(30g) 당 약 25mg의 삼환형 다이터펜 (유도체) 혼합물을 함유한다. 일반적인 건강 및 활력을 위하여, 일 당 1 또는 2개의 시리얼 바를 섭취하여야 한다.

Claims (11)

  1. 세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 2 내지 5중량%의 카르노솔, 7 내지 15중량%의 카르노스산 및 2 내지 7중량%의 카르노스산 12-메틸 에터를 포함하는 세이지 추출물을 포함하는, 감소된 신경전달과 관련된 증상을 개선하는데 유용한 식이 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 1중량%의 로스마놀, 0.1 내지 1중량%의 20-데옥소카르노솔 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 식이 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식품, 사료, 낙농 제품, 요거트, 강화 식품, 시리얼 바, 제과 품목, 케이크, 쿠키, 식이 보충제, 비알콜성 음료, 청량 음료, 스포츠 음료, 과일 쥬스, 레몬에이드, 니어워터 음료, 차, 유계 음료, 액체 식품, 수프 및 액체 낙농 제품(뮤즐리 음료)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 식이 조성물.
  4. 세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 2 내지 5중량%의 카르노솔, 7 내지 15중량%의 카르노스산 및 2 내지 7중량%의 카르노스산 12-메틸 에터를 포함하는 세이지 추출물을 포함하는, 항우울제, 기분 개선제, 생기 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제, 불안 경감제, 강박성 거동 경감제, 이완제, 수면 개선제, 불면증 완화제 또는 이들의 조합으로서 사용하기 위한 약학 조성물.
  5. 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 세이지 추출물.
  6. 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 세이지 추출물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    항우울제, 기분 개선제, 생기 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제, 불안 경감제, 강박성 거동 경감제, 이완제, 수면 개선제, 불면증 완화제 또는 이들의 조합으로서 사용하기 위한 세이지 추출물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    세이지 추출물의 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 1중량%의 로스마놀, 0.1 내지 1중량%의 20-데옥소카르노솔 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 4 항 또는 제 8 항에 있어서,
    정제, 환제, 과립, 당제, 캡슐 또는 비등성 제형의 형태인 약학 조성물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 세이지 추출물의 효과적인 투여량을 이를 필요로 하는 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 제외한 동물의 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    동물이 애완 동물 또는 농장 동물인 치료 방법.
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