JP2013063974A

JP2013063974A - 神経伝達障害に関係のある障害を予防および治療するための新規薬剤の製造のための組成物の使用

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Publication number: JP2013063974A
Application number: JP2012223342A
Authority: JP
Inventors: Saizieu Antoine De; セイジュ，アントワーヌドゥ; Ann Fowler; アンフォウラー，; Regina Goralczyk; レジーナゴラルツィク，; Bernd Mussler; ベルントムスラー，; Goede Schueler; ゲーデシューラー，
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2004-10-22
Filing date: 2012-10-05
Publication date: 2013-04-11
Also published as: JP2008517879A; US8044094B2; KR20070068400A; WO2006042441A3; WO2006042441A2; DE602005012132D1; CN101043886A; CN101703239A; ES2320686T3; EP1802298A2; ATE418980T1; US20070293563A1; EP1802298B1

Abstract

【課題】神経伝達障害に関係のある障害の治療および／または予防のための医薬品の提供。
【解決手段】式（Ｉ）のクマリンエーテル、好ましくはオブリキン、ならびにかかるクマリンエーテルを含有する食物および医薬組成物ならびに植物エキス、ならびにそれらの使用。

（式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨまたは規定された置換基を形成する。）
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

本発明は、特に神経伝達障害に関係のある障害の治療のための、医薬品としての使用のためのクマリンエーテル、ならびにかかるクマリンエーテルを含有する食物および医薬組成物ならびに植物物質および抽出物、ならびにそれらの使用に関する。

神経伝達障害、例えば低い神経伝達物質レベルが、うつ病等の精神病に関係があることが周知である。

脳中の神経伝達物質レベルを増大させる化合物、したがってそれらの伝達を促進する化合物は、したがって、種々の他の精神障害に対して、抗うつ特性ならびに有益な効果を示す（「ニューロトランスミッターズ、ドラッグス・アンド・ブレイン・ファンクション（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ，ｄｒｕｇｓａｎｄｂｒａｉｎｆｕｎｃｔｉｏｎ）」Ｒ．Ａ．ウェブスター（Ｗｅｂｓｔｅｒ）（編）、ニューヨークのジョン・ワイリー・アンド・サンズ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ）２００１年、１８７−２１１頁、２８９−４５２頁、４７７−４９８頁）。主な神経伝達物質は、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン（＝ノルエピネフリン）、アセチルコリン、グルタミン酸、γ−アミノ−酪酸、ならびに神経ペプチドである。神経伝達の増大は、シナプス前神経末端への再取り込みの阻害を通じてシナプス間隙中の神経伝達物質の濃度を増大させて、そのようにして増大または延長した神経伝達に利用可能にすることによって、または、モノアミノオキシダーゼＡおよびＢ等の分解酵素の阻害によって神経伝達物質異化を防ぐことによって、達成される。

イミプラミン、アミトリプチリンおよびクロミプラミン等の三環系抗うつ化合物（ＴＣＡ）は、例えば、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害する。これらは、最も効果的な、利用可能な抗うつ薬のうちにあると広く考えられているが、これらは多くの脳受容体、例えばコリン作動性受容体と相互作用するので、多くの欠点を有する。最も重要なことに、ＴＣＡは過剰に摂取された場合に安全ではなく、頻繁に急性の心臓毒性を示す。

別の種類の抗うつ薬は、セロトニンの再取り込みによってセロトニン作動性神経伝達を終了させる高親和性塩化ナトリウム依存性神経伝達物質トランスポーターであるセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）をブロックする、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、フルボキサミンを含む、いわゆるＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）である。これらは、うつ病および不安の治療において効果的であることが証明されており、通常ＴＣＡよりもよく許容される。これらの投薬は、典型的には、低い投薬で開始され、治療レベルに達するまで増大され得る。一般的な副作用は、悪心である。他の可能性のある副作用としては、食欲減退、口渇、発汗、感染、便秘、あくび、振せん、眠けおよび性機能不全が挙げられる。

また、モノアミノオキシダーゼ（ＭＡＯ）ＡおよびＢを阻害することによってより広範に神経伝達物質の異化を防ぐ化合物が、抗うつ効果を示す。ＭＡＯは、セロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミン等のアミノ基含有神経伝達物質の酸化を触媒する。

さらに、神経伝達の調節因子は、精神および認知の機能に対して、多面作用性の効果を発揮する。

公知の抗うつ薬の負の副作用を示さない、精神病および／または障害の治療または予防のための化合物に対する必要性がある。多くの患者は、薬物の高用量に関連する副作用を最小限にし得、付加的な臨床上の利益を生じ得る、代替療法に関心を持っている。重症のうつ病は、長期にわたる、再発する疾患であり、通常は、不十分にしか診断されない。さらに、多くの患者は、軽度または中程度の重症度のうつ病に罹患している。したがって、精神病／障害の治療またはリスクのある人々におけるうつ病等の精神病／障害の発症の予防、および気分の安定化に用いられ得る、化合物ならびに医薬および／または食物組成物の開発への関心が高まっている。

本発明によると、この要求は、式Ｉ

（式中、Ｒ^１がＨ、ＯＨまたは（Ｅ）−３−メチル−ブト−２−エニルであり、Ｒ^２がメチル、３−（４，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４−フラノン−２−イル）−２−（Ｅ／Ｚ）−ブテニル、（Ｅ／Ｚ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル、７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−オクテン−６−オン−イルおよび（Ｅ／Ｚ，Ｅ／Ｚ）−１１−アセチルオキシ−３，７，１１，１１−テトラメチル−ウンデカ−２，７−ジエン−１０−オン−イルからなる群より選択され、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^１およびＲ^２Ｏがともに−Ｏ−Ｃ（Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３）Ｈ−ＣＨ_２−Ｏ−基もしくは−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｏ−基を形成し、またはＲ^２ＯおよびＲ^３がともに−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（Ｃ（ＣＨ_３）_２（Ｈ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）−ＣＨ_２−基を形成する）のクマリンエーテルによって満たされる。

したがって、ある態様において、本発明は、神経伝達障害に関係のある障害の治療のための医薬品としての使用のための、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義を有する式Ｉのクマリンエーテル、好ましくはＲ^１およびＲ^２Ｏがともに−Ｏ−Ｃ（Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３）Ｈ−ＣＨ_２−Ｏ−基を形成するクマリンエーテル、より好ましくはオブリキン、最も好ましくは（Ｓ）−オブリキンに関する。

別の態様において、本発明は、神経伝達障害に関係のある障害の治療のための組成物の製造、特に抗うつ薬、気分改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安の抑制剤および／または強迫的行動の抑制剤の製造のための、上記で定義される式Ｉのクマリンエーテルの使用に関する。

さらに別の態様において、本発明は、少なくとも１つの上記で定義された式Ｉのクマリンエーテルを含む食物組成物、ならびに少なくとも１つの上記で定義された式Ｉのクマリンエーテルおよび従来の医薬担体を含む医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、ヒトを含む動物における神経伝達障害に関係のある障害の治療の方法に関し、前記方法は、有効量の、上記で定義された式Ｉのクマリンエーテルを、それを必要とするヒトを含む動物に投与することを含む。

本発明の関係における動物としてはヒトが挙げられ、哺乳動物、魚類および鳥類が包含される。好ましい「動物」は、ヒト、ペットおよび家畜である。

ペットの例は、イヌ、ネコ、鳥、小型の魚、モルモット、（ジャック）ウサギ、野ウサギおよびフェレットである。家畜の例は、魚、ブタ、ウマ、反芻動物（畜牛、ヒツジおよびヤギ）および家禽である。

本発明の好ましい態様において、式Ｉのクマリンエーテルは、オブリキン（式ＩＩの化合物、図１参照）、キサンチレチン（式ＩＩＩの化合物、図１参照）、スベロシン（式ＩＶの化合物、図１参照）、７−ゲラニルオキシクマリン（式Ｖの化合物、図１参照）、６’−デヒドロマルミン（式ＶＩの化合物、図１参照）、ゲイパーバリン（式ＶＩＩＩの化合物、図１参照）、Ｏ−アセチルコロンビアネチン（式ＩＸの化合物、図１参照）および式ＶＩＩの化合物（図１参照）からなる群より選択される。より好ましくは、式Ｉのクマリンエーテルはオブリキンであり、最も好ましくは、式Ｉのクマリンエーテルは（Ｓ）−オブリキンである。

用語「式Ｉのクマリンエーテル」はまた、式Ｉのかかるクマリンエーテルを含有する、植物の任意の物質または抽出物、特に植物物質または抽出物の総重量に基づいて少なくとも９０重量％の式Ｉのかかるクマリンエーテルを含む、植物の任意の物質または抽出物を包含する。用語「植物の物質」および「植物物質」は、本発明の関係において用いられる場合、植物の任意の部分をいう。

「オブリキン」は、ラセミ混合物ならびに純粋なＲ−オブリキンもしくはＳ−オブリキン、またはそれらの任意の混合物を意味する。オブリキンは、セドレロプシス・グレベイ、プタエロクシロン・オブリクウム、レオントポディウム・アルピヌム、ヘリクリサム種、イフロガ・スピカタ、ニドレラ・アノマラ、クネオルム・トリコッカム、フェノコマ・プロリフェラおよびセドレロプシス・ミクロフォリアタのような、しかしこれらに限定されない植物から単離され得る（ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ）２００２年、６５、１３４９−１３５２頁）。

従って、オブリキンを含む、これらの植物の任意の物質もしくは抽出物、または任意の他の植物物質もしくは抽出物もまた、この表現に包含される。「オブリキン」は、「天然」（単離された）および「合成」（製造された）オブリキンの両方を意味する。

オブリキンの合成は、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）（Ｃ）１９６９年、５２６−５３１頁、ならびにファイトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９７３年、１２、７２６−７２７頁に記載されている。

７−ゲラニルオキシクマリンは、「オーラプテン」とも呼ばれ、シトラス種、アエグレ・マルメロス、ポンシラス・トリフォリアタ、アフラエグレ・パニキュラタ、セベリニア・ブクシフォリア、アタランティア・モノフィーラ、プテレア・トリフォリアタおよびフォルツネラ・ヒンドシイのような、しかしこれらに限定されない植物から単離され得る。

したがって、７−ゲラニルオキシクマリンを含む、これらの植物の任意の物質もしくは抽出物または他の植物物質もしくは抽出物もまた、この表現に包含される。「７−ゲラニルオキシクマリン」は、「天然」（単離された）および「合成」（製造された）７−ゲラニルオキシクマリンの両方を意味する。

７−ゲラニルオキシクマリンは、テトラヘドロン・レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）２８（２３）、２５７９−８２頁、１９８７年に従って調製され得る。

スベロシンは、プランバゴ・ゼイラニカ、セセリ種、ヘラクレアム・カンジカンス、シトラス種、プランゴス・リプスキイおよびプランゴス・ロフォプテラのような、しかしこれらに限定されない植物から単離され得る。したがって、スベロシンを含む、これらの植物の任意の物質もしくは抽出物または他の植物物質もしくは抽出物もまた、この表現に包含される。「スベロシン」は、「天然」（単離された）および「合成」（製造された）スベロシンの両方を意味する。

スベロシンの合成は、いくつかの論文、すなわち、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー、ケミカル・コミュニケーションズ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）１９８６年、１６、１２６４−１２６６頁に記載されている。

式ＶＩＩの化合物（ＣＡＳ［３７４７０２−５７−５］）は、フェルラ・タドシコルムおよび他の植物から単離され得る。したがって、式ＶＩＩの化合物を含む、これらの植物の任意の物質もしくは抽出物または他の植物物質もしくは抽出物もまた、この表現に包含される。「式ＶＩＩの化合物」は、「天然」（単離された）および「合成」（製造された）の両方を意味する。

６’−デヒドロマルミンは、ゲイィエラ・パルビフローラおよび他の植物の果実から単離され得る。したがって、６’−デヒドロマルミンを含む、これらの植物の任意の物質もしくは抽出物または他の植物物質もしくは抽出物もまた、この表現に包含される。「６’−デヒドロマルミン」は、「天然」（単離された）および「合成」（製造された）６’−デヒドロマルミンの両方を意味する。

ゲイパーバリンは、ゲイィエラ・パルビフローラおよび他の植物の葉から単離され得る。したがって、ゲイパーバリンを含む、これらの植物の任意の物質もしくは抽出物または他の植物物質もしくは抽出物もまた、この表現に包含される。「ゲイパーバリン」は、「天然」（単離された）および「合成」（製造された）ゲイパーバリンの両方を意味する。

ゲイパーバリンは、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９８５年、５０（２１）、３９９７−４００５頁またはバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ）２００２年、１２（２４）、３５５１−３５５５頁に記載されている方法に従って調製され得る。

（Ｓ）−Ｏ−アセチルコロンビアネチンは、クニディウム・モンニエリおよびアンゲリカ種のような、しかしこれらに限定されない植物から単離され得る。したがって、Ｏ−アセチルコロンビアネチンを含む、これらの植物の任意の物質もしくは抽出物もまた、この表現に包含される。「Ｏ−アセチルコロンビアネチン」は、「天然」（単離された）および「合成」（製造された）Ｏ−アセチルコロンビアネチンの両方を意味する。

（純粋な）化合物オブリキン、キサンチレチン、７−ゲラニルオキシクマリン、スベロシン、６’−デヒドロマルミン、ゲイパーバリン、Ｏ−アセチルコロンビアネチンおよび式ＶＩＩの化合物に加えて、植物物質／抽出物の総重量に基づいて少なくとも９０重量％のこれらの化合物を含む植物物質および植物抽出物が特に好ましい。

本発明によると、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉ自体のクマリンエーテルだけでなく、それらを含む植物物質および抽出物、ならびにそれらを含む食物および医薬組成物もまた、特に神経伝達障害に関係のある障害の治療のための、医薬品として用いられ得る。

本発明の食物組成物は、（ゴム、タンパク質、加工デンプン等の）保護親水コロイド、結合剤、フィルム形成剤、カプセル化剤／物質、壁／シェル物質、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチン等）、吸着剤、担体、充填剤、ｃｏ化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、味覚遮蔽剤、増量剤、ゼリー化剤、ゲル形成剤、酸化防止剤および抗菌剤をさらに含み得る。

用語「食物組成物」は、臨床栄養も栄養補助食品も含む、（強化）食品／飼料および飲料任意の型の栄養を含む。

薬学的に許容され得る担体および少なくとも１つの、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルに加えて、本発明の医薬組成物は、水、任意の起源のゼラチン、植物性ゴム、リグニンスルホン酸塩型界面活性剤、滑石、糖、デンプン、アラビアゴム、植物性油、ポリアルキレングリコール、香料、防腐剤、安定化剤、乳化剤、バッファー、潤滑剤、着色料、湿潤剤、充填剤等を含むがこれらに限定されない、従来の医薬添加物および補助物質、賦形剤または希釈剤をさらに含み得る。担体物質は、経口／非経口／注射可能投与に適した、有機または無機の不活性な担体物質であり得る。

本発明の食物および医薬組成物は、人体を含む動物の体への投与に適した任意の本草薬形態、特に経口投与のために慣習的な任意の形態、例えば、食品もしくは飼料、食品もしくは飼料プレミックス、強化食品もしくは飼料、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖剤、カプセル剤ならびに粉末および錠剤等の発泡性製剤（のための添加物／サプリメント）等の固体形態、または、例えば飲料、ペーストおよび油性懸濁液としての、溶液、エマルジョンまたは懸濁液等の液体形態であり得る。ペーストは、ハードまたはソフトシェルカプセル中に充填されて、それによって、カプセルは、例えば（魚、ブタ、家禽、ウシ）ゼラチンのマトリックス、植物性タンパク質またはリグニンスルホン酸塩型界面活性剤の特徴を有し得る。他の適用形態の例は、経皮、非経口または注射可能投与のための形態である。食物および医薬組成物は、徐放性（遅延放出）製剤の形態であり得る。

食品の例は、ヨーグルト等の乳製品である。

強化食品の例は、シリアルバー、ケーキおよびクッキー等のパン・菓子類である。

飲料は、ノンアルコールおよびアルコール飲料、ならびに飲料水および流動食に添加される液体調製物を包含する。ノンアルコール飲料は、例えば、ソフトドリンク、スポーツドリンク、フルーツジュース、レモネード、茶および牛乳ベースの飲料である。流動食は、例えば、スープおよび乳製品（例えばムースリ飲料）である。

上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルは、神経伝達障害に関係のある障害の治療のための医薬品の製造に用いられ得る。

本発明の関係において、「治療」はまた、同時治療ならびに予防を包含する。「予防」は、最初の発生の予防（一次予防）または再発の予防（二次予防）であり得る。

したがって、本発明はまた、ヒトを含む動物における、神経伝達障害に関係のある障害の予防のための方法に関し、前記方法は、有効量の、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉ自体のクマリンエーテルを、それを必要とする、ヒトを含む動物に投与することを含む。これに関して、有効量の、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉ自体のクマリンエーテルは、特に、精神的健康の維持、安定した認知機能の維持、気分変動のリスクの減少の促進、積極的な気分の保持の促進および認知の健康の支持のために用いられ得る。

本発明の関係において、用語「障害」は、疾患も包含する。

神経伝達障害に関係のある障害の治療のための医薬品は、抗うつ薬、気分改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安抑制剤および強迫的行動抑制剤を包含する。これらは全て、特に中枢神経系において、生理的神経伝達を改善、促進および支持し、したがって、精神的機能不全を緩和する。

抗うつ薬は、例えば単極性うつ病、双極性うつ病、急性うつ病、慢性うつ病、亜慢性うつ病、気分変調、産後うつ病、月経前不快気分／症候群（ＰＭＳ）、更年期うつ症状、攻撃性、注意欠陥障害（ＡＤＳ）、社会不安障害、季節性感情障害、不安（障害）、線維痛症候群、慢性疲労、睡眠障害（不眠症）、心的外傷後ストレス障害、恐慌性障害、強迫性障害、不穏下肢症候群、神経質、偏頭痛／原発性頭痛および一般的な痛み、嘔吐、過食症、神経性食欲不振、過食症、胃腸障害、燃え尽き症候群、被刺激性ならびに疲労等の、精神、行動および情動／感情、神経、神経変性、摂食およびストレス関連障害を治療するための医薬品である。

抗うつ薬はまた、一次および二次予防ならびに／または神経認知障害の治療（のための組成物の製造）に用いられ得る。さらに、これらはまた、心臓血管疾患、脳卒中、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病および他のもの等の慢性疾患における共存症として起こる神経伝達障害に関連する、抑うつ性症状または他の症状の治療に効果的である。

上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルならびに（本質的に）それらを含む植物物質および植物抽出物ならびにそれらを含む食物／医薬組成物は、したがって、ヒトを含む動物の治療に適している。

特に、ペットおよび家畜は、促進または改善された神経伝達を必要とする状態にあり得る。かかる状態は、例えば、動物が類似した障害を発症し、困窮するかもしくは攻撃的になるか、または型にはまった行動もしくは不安および強迫的行動を示す、捕獲もしくは輸送後、または囲いをされて起こる。

したがって、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルは、一般に、ヒトを含む動物、好ましくはヒト、ペットおよび家畜のための、抗うつ薬として用いられ得る。

本発明のさらなる実施形態において、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルは、一般的な気分改善剤としての使用、ならびにかかる使用のための組成物（植物物質／抽出物、食物／医薬組成物）の製造のための使用を提供する。「気分改善剤」または「情動的健康増進剤」は、それで処理された人の気分が促進されること、自尊心が増大すること、ならびに／または消極的思考および／もしくは消極的緊張が減少することを意味する。これはまた、情動が安定すること、および／または一般的、特に精神的健康が改善または維持されること、ならびに気分変動のリスクが減少（するのを促進）されること、および積極的な気分が保持（するのを促進）されることを意味する。

さらに、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルならびに有効量のそれらを含む組成物は、ストレス関連症状の治療、予防および緩和のため、労働過負荷、疲はいおよび／または燃え尽きに関連する症状の治療、予防および緩和のため、ストレスに対する抵抗性または耐性の増大のため、ならびに／または正常な健康な個体におけるリラクゼーションに有利である、またはこれを容易にするために有用であり、すなわち、かかる組成物は、「ストレス緩和剤」としての効果を有する。

さらに、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルならびに有効量のそれらを含む組成物は、ヒトおよび動物における、不安および強迫的行動の治療、予防および緩和に有用である。

本発明のさらなる実施形態は、疾患のある、または正常な健康な個体における、「状態改善剤」としての、すなわち被刺激性および疲労を減少させる手段、肉体的および精神的疲労を減少または予防または緩和する手段、障害のない睡眠に有利である、すなわち不眠および睡眠障害に対して作用しておよび睡眠を改善する手段、ならびに、より一般的な用語では、エネルギーを増大させる、特に脳エネルギー生産を増大させる手段としての、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルの使用、およびそれらを含む組成物（植物抽出物、食物／医薬組成物）の使用に関する。さらに、記憶および記憶の能力、学習能力、言語処理、問題解決および知的機能の、一般的な認知改善のために、および特に注意および集中の維持または改善、短期記憶の改善、精神的用心深さの増大、精神的覚醒の促進、精神的疲労の減少、認知の健康の支持、安定した認知機能の維持、空腹および飽満の調節、ならびに運動活性の調節のため。

本発明は、医薬品としての使用、特に神経伝達障害に関係のある障害の治療のための医薬品としての使用のための、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルならびにそれらの組成物（すなわち、本質的にそれらを含む植物抽出物、それらを含む食物／医薬組成物）だけでなく、すでに述べたように、かかる障害自体の治療の方法にも関する。

かかる方法の特に好ましい実施形態において、障害が囲い、捕獲または輸送に関連しているペットまたは家畜動物が治療され、これは不安または強迫的行動の形で現れ得る。

ヒトに関して、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルの、本発明の目的のために適した日用量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜体重１ｋｇあたり約２０ｍｇの範囲内であり得る。体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１０ｍｇの日用量が、より好ましく、体重１ｋｇあたり約０．０５〜５．０ｍｇの日用量が、特に好ましい。かかる式Ｉのクマリンエーテルを含む植物物質または植物抽出物の量は、これに従って計算され得る。

ヒトのための固体投薬単位製剤において、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルは、投薬単位あたり、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で、適当に存在する。

食物組成物、特にヒトのための食品および飲料において、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルは、食品または飲料の総重量に基づいて、０．０００１（１ｍｇ／ｋｇ）〜約５重量％（５０ｇ／ｋｇ）、好ましくは約０．００１％（１０ｍｇ／ｋｇ）〜約１重量％（１０ｇ／ｋｇ）、より好ましくは約０．０１（１００ｍｇ／ｋｇ）〜約０．５重量％（５ｇ／ｋｇ）の量で、適当に存在する。

本発明の好ましい実施形態における食品および飲料において、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルの量は、１食あたり１０〜３０ｍｇ、すなわち食品または飲料１ｋｇあたり１２０ｍｇである。

ヒトを除く動物に関して、上記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義ならびに選択を有する式Ｉのクマリンエーテルの、本発明の目的に適した日用量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜体重１ｋｇあたり約１０００ｍｇの範囲内であり得る。体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの日用量がより好ましく、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜１００ｍｇの日用量が特に好ましい。

本発明を、以下の実施例によってさらに例示する。

実施例
実施例１において、米国０６７５５コネチカット州ゲイローズビル、ジョージ・ワシントン・プラザ２１のマイクロソース・ディスカバリー・システムズ・インコーポレーテッド（ＭｉｃｒｏＳｏｕｒｃｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ、２１ＧｅｏｇｅＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＰｌａｚａ、Ｇａｙｌｏｒｄｓｖｉｌｌｅ、ＣＴ０６７５５ＵＳＡ）から得たオブリキンのラセミ混合物を用いた。これは、９６％以上の純度を有した。実施例２および３においては、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）（Ｃ）１９６９年、５２６−５３１頁に従って合成したオブリキンのラセミ混合物を用いた。キサンチレチンも、マイクロソース（Ｍｉｃｒｏｓｏｕｒｃｅ）から得た。７−ゲラニルオキシクマリン、６’−デヒドロマルミン、ゲイパーバリン、（Ｓ）−Ｏ−アセチルコロンビアネチンおよびスベロシンは、英国ＯＸ１４４ＲＵ、オックスフォード、アビンドン、ミルトンパーク４３ｄのＡＰＩＮケミカル（ＡＰＩＮＣｈｅｍｉｃａｌｓ、４３ｄＭｉｌｔｏｎＰａｒｋ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、Ｏｘｏｎ、ＯＸ１４４ＲＵ、ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ）から得た。式ＶＩＩの化合物は、ロシア、チェルノゴロフカ１４２４３２７ａ、インスティチュートスキープロスペクトのインターバイオスクリーン・リミテッド（ＩｎｔｅｒＢｉｏＳｃｒｅｅｎＬｔｄ．、ＩｎｓｔｉｔｕｔｓｋｙＰｒｏｓｐｅｃｔ、７ａ１４２４３２Ｃｈｅｒｎｏｇｏｌｏｖｋａ、Ｒｕｓｓｉａ）から得た。

実施例１：式Ｉのクマリンエーテルによるセロトニン取り込み阻害および標識シタロプラム置換
ヒトセロトニン再取り込みトランスポーター（ｈＳＥＲＴ）を安定して発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、米国バンダービルト大学（ＶａｎｄｅｒｂｉｌｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）のＲ．ブレイクリー（Ｂｌａｋｅｌｙ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミンおよび抗生物質Ｇ４１８を含む、スイス、アルシュビルのバイオコンセプト（Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ、Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入したダルベッコ改変イーグル培地中で、通法により増殖させ、トリプシン化によって継代した。アッセイの１日前に、前述の培地に細胞を播種した。アッセイの直前に、培地を、３５μＭパルジリン、２．２ｍＭＣａＣｌ_２、１ｍＭアスコルビン酸および５ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（「Ｈｅｐｅｓ」と呼ばれるバッファー）を補充した、シグマ・ケミカルズ・リミテッド（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌｓＬｔｄ．）から購入したクレブスリンガー炭酸水素バッファーで置換した。放射性同位体標識（３Ｈ）セロトニン（英国スラウのアマシャム・バイオサイエンスＧＥヘルスケア（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｓｌｏｕｇｈ、ＵＫ））を２０ｎＭの濃度まで添加し、３０分室温でインキュベートすることによって、細胞へのセロトニン取り込みを測定した。上記バッファーで穏やかに３回洗浄することによって、取り込まれていない標識を除去した後、液体シンチレーション計数によって、取り込まれたセロトニンを定量した。

上記細胞系から、ガリ（Ｇａｌｌｉ）ら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ）１９９５年、１９８、２１９７−２２１２頁に従って、ｈＳＥＲＴを含む膜を調製した。データポイントごとに３μｇの膜タンパク質および０．８ｍｇのコムギ胚芽凝集素被覆ＳＰＡ（登録商標）（シンチレーション近接アッセイ）ビーズ（英国スラウのアマシャム・バイオサイエンスＧＥヘルスケア（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｓｌｏｕｇｈ、ＵＫ））を、放射性同位体標識（３Ｈ）シタロプラム（英国スラウのアマシャム・バイオサイエンスＧＥヘルスケア（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｓｌｏｕｇｈ、ＵＫ））と、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、３００ｍＭＮａＣｌ（ｐＨ７．４）中で終濃度３．３ｎＭまで混合した。１８時間室温でのインキュベート後、結合したシタロプラムを、液体シンチレーション計数によって定量した。

セロトニン取り込みおよびシタロプラム結合に対する式Ｉのクマリンエーテルの効果を、（３Ｈ）セロトニン／シタロプラムの添加の前および間に、アッセイに０．０３〜１００μＭの間の濃度の範囲で１０分間それを含めることによって、決定した。トランスポーターを介したセロトニン取り込み、およびシタロプラム結合は、両方とも、式Ｉのクマリンエーテルによって、容量依存的に阻害された。式Ｉのクマリンエーテルによるセロトニン取り込みおよびシタロプラム結合の阻害に関して、チェン−プルソフ等式（Ｙ．Ｃ．チェン（Ｃｈｅｎｇ）、Ｗ．Ｈ．プルソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１９７３年、２２、３０９９−３１０８頁）を用いて測定したＩＣ５０から導かれた、計算した阻害係数Ｋ_ｉを、表１に示す。

１つの実験を２回または数回行う場合、平均値をとった。

実施例２：オブリキンによるモノアミノオキシダーゼ阻害
７５０μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、０．０４０５ｇのラセミオブリキンのストック溶液（９２．５％、３７．５ｍｇの純粋な化合物に等しい）から、反応バッファー（０．０５Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４、０．２％ＤＭＳＯ）中４・１０^−４Ｍのオブリキンの濃度の、希釈標準溶液を調製した。試験系中のオブリキンの終濃度は、１０^−４Ｍ、１０^−５Ｍ、１０^−６Ｍ、１０^−７Ｍであった。

モノオキシアミンオキシダーゼの活性の阻害を決定するために、製造業者の使用説明書に従って、アンプレックス（Ａｍｐｌｅｘ）レッド・モノアミンオキシダーゼアッセイキット（モレキュラープローブ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）、番号Ａ．−１２２１４、比色バージョン）を行った。

ＭＡＯ−Ａ酵素（シグマ（Ｓｉｇｍａ）番号Ｍ７３１６）の基質としてｐ−チラミン、およびＭＡＯ−Ｂ酵素（シグマ（Ｓｉｇｍａ）番号Ｍ７４４１）の基質としてベンジルアミンを用いた。希釈標準溶液中、ＭＡＯ−Ａ酵素の濃度は８単位／ｍｌであり、ＭＡＯ−Ｂのものは４単位／ｍｌであった。

ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂアッセイ、比色バージョン
アッセイのために、５０μｌの各希釈標準溶液（上記参照）を用いた。対照溶液として、オブリキン含有希釈標準溶液を、５０μｌの反応バッファーで置換した。

５０μｌの、終濃度が２単位／ｍｌの希釈ＭＡＯ−Ａ、および５０μｌの、終濃度が１単位／ｍｌのＭＡＯ−Ｂを、それぞれ加えた。

ホースラディッシュペルオキシダーゼ（２単位／ｍｌ）および基質チラミン（ＭＡＯ−Ａに対して）または基質ベンジルアミン（ＭＡＯ−Ｂに対して）を含む１００μｌのアンプレックス（Ａｍｐｌｅｘ）溶液を加えた。

バックグラウンド吸光度を引けるようにするため、１００μｌのアンプレックス（Ａｍｐｌｅｘ）溶液および１００μｌの反応バッファーの混合物を「ブランク」として測定した。

試料を室温、暗黒下で１時間インキュベートし、次いで５３５ｎｍでの吸光度を、ソフトマックス（Ｓｏｆｔｍａｘ）マイクロプレート光度計（モレキュラー・デバイス（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅ））で測定した。

結果を表２および３に示す。

したがって、オブリキンは、ＭＡＯ−Ｂに対して、ＭＡＯ−Ａに対するよりも高い特異性でＭＡＯ阻害を示した。

実施例３：ポーソルト水泳試験
「行動絶望試験」または「ポーソルト強制水泳試験」は、うつ病のための、バリデートされた動物モデルである（Ｔ．ナガツ（Ｎａｇａｔｓｕ）、ニューロトキシコロジー（ＮｅｕｒｏＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）２００４年、２５、１１−２０頁、特に１６頁右欄中央を、ポーソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）ら、アーカイブス・オブ・インターナショナル・ファーマコダイナミクス（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．）１９７７年、２２９、３２７−３３６頁と組み合わせて参照のこと）。これは、セロトニン、ドーパミンおよびノルアドレナリンを含む、いくつかの神経伝達物質の伝達の促進に応答する。

この試験は、抗うつ活性を検出するものであり、ポーソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）ら、アーカイブス・オブ・インターナショナル・ファーマコダイナミクス（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．）１９７７年、２２９、３２７−３３６頁によって記載されているように行った。迅速に逃れることのできない状況で泳ぐことを強制されたマウスは、無動になる。抗うつ薬は、無動の持続時間を減少させる。

マウスを個々に、それらが逃れることができない１０ｃｍの水（２２℃）を含むシリンダー（高さ＝２４ｃｍ、直径＝１３ｃｍ）中に置いた。マウスを水中に６分間置き、最後の４分間の間の無動の持続時間を測定した。

４つの群のそれぞれにつき、１０匹のマウスを調べた。試験は盲検法で行い、すなわち、実験を行う人物は、マウスに注射する人物と異なり、そのため、各マウスが４つの群のどれに属するかを知らなかった。

オブリキンを、それぞれ３つの用量、１０、３０および８０ｍｇ／ｋｇ体重で、試験の３０分前に腹腔内投与し、対照群と比較して評価した。このようにして投与したオブリキンを、３重量％のＤＭＳＯおよび３重量％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む生理食塩水（いわゆる「ビヒクル」）に溶解させた。対照群に対しては、３重量％のＤＭＳＯおよび３重量％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む生理食塩水からなるビヒクルを腹腔内投与した。

対応のないスチューデントＴ検定および分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、処置群を対照群と比較することによって、データを解析した。これらを表４に示す。

したがって、オブリキンを用いて、無動時間が、最高用量群で２５％、有意に減少した。全体的に、オブリキンの有意な用量依存的効果があった（ＡＮＯＶＡｐ＜０．０５）。

実施例４：不安様行動または強迫的行動の試験としてのビー玉埋設試験
「防衛的埋設」行動は、不快な味がする液体を充填した飲水用吐水口（ウィルキー（Ｗｉｌｋｉｅ）ら、ジャーナル・オブ・ザ・エクスペリメンタル・アナリシス・オブ・ビヘイバー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＢｅｈａｖｉｏｒ）１９７９年、３１、２９９−３０６頁）または電気ショック棒（ピネル（Ｐｉｎｅｌ）およびトライト（Ｔｒｅｉｔ）、ジャーナル・オブ・コンパラティブ・アンド・フィジオロジカル・サイコロジー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅａｎｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＰｓｙｃｈｏｌｏｇｙ）１９７８年、９２、７０８−７１２頁）等の侵害対象を埋めるラットによって示された。ビー玉埋設試験は、かかる試験の改変として考案された。ポーリング（Ｐｏｌｉｎｇ）ら（ジャーナル・オブ・ザ・エクスペリメンタル・アナリシス・オブ・ビヘイバー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＢｅｈａｖｉｏｒ）１９８１年、３５、３１−４４頁）は、ラットは、それぞれが２５個のビー玉を含む、個体別ケージに、連続した１０〜２１日間にわたって毎日曝露された。１０日間の各日、または２１日間の曝露の２４時間後に、埋められたビー玉の数が数えられた。著者らは、ビー玉を埋めることは新しさによって決定されず、任意の侵害刺激によることを報告した。

マウスによるビー玉埋設行動は、鎮静を誘導しない用量で、ＳＳＲＩ（例えばフルボキサミン、フルオキセチン、シタロプラム）、三環系抗うつ薬（例えばイミプラミン、デシプラミン）および選択的ノルアドレナリン取り込み阻害剤（例えばレボキセチン）に加えて、マイナー（例えばジアゼパム）およびメジャー（例えばハロペリドール）トランキライザーの範囲に感受性があると報告されている（ブルッカンプ（Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．）１９８６年、１２６、２２３−２２９頁）。このモデルは、不安様または強迫的行動のいずれかを反映し得る（デブール（ＤｅＢｏｅｒ）およびコールハース（Ｋｏｏｌｈａａｓ）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２００３年、４６３、１４５−１６１頁参照）。

本明細書中で適用される方法は、ブルッカンプ（Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ）ら（１９８６年）によって記載されているものに従う。マウス（処置群あたりｎ＝１５）を、床の上の５ｃｍのおがくずおよびケージの中央で一団にした２５個のビー玉（直径１ｃｍ）を含む、透明なプラスチックケージ（３３×２１×１８ｃｍ）に個々に入れた。第二の、ひっくり返したケージをふたとした。おがくずで覆われた（少なくとも３分の２まで）ビー玉の数を、３０分の試験期間の最後に数えた。試験は、薬物処置プロトコールについて知らされていない研究者によって行った。

試験の前に、各ケージ中に１５分間１０匹の投薬されていないマウスを放置することによって、全ての試験ケージおよびビー玉を「浸透」させた。

７−ゲラニル−オキシクマリンを、試験の３０分前に腹腔内投与された３、１０および３０ｍｇ／ｋｇで評価し、ビヒクル対照群と比較した。７−ゲラニル−オキシクマリンを、３重量％ＤＭＳＯおよび３重量％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む生理食塩水（いわゆる「ビヒクル」）中に溶解させた。対照群に対しては、３重量％ＤＭＳＯおよび３重量％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む生理食塩水からなるビヒクルを腹腔内投与した。同じ実験条件下で投与したフルオキセチン（３２ｍｇ／ｋｇ）を、標準品として用いた。

対応のないスチューデントｔ検定を用いて処置群をビヒクル対照と比較することによって、データを解析した。

結果：

試験の３０分前に腹腔内（「ｉ．ｐ．」）投与した７−ゲラニル−オキシクマリン（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）によって、覆われたビー玉の数が、ビヒクル対照と比較して、用量依存的に減少した（それぞれ−２７％、ｐ＜０．０５、−３９％、ｐ＜０．０５および−７４％、ｐ＜０．００１）。

同じ実験条件下で投与したフルオキセチン（３２ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）によって、ビー玉埋設は、ビヒクル対照と比較して、殆ど廃止された（−９８％、ｐ＜０．００１）。

これらの結果から、７−ゲラニル−オキシクマリンは、ＳＳＲＩフルオキセチンのように、不安／強迫的行動の減少のための同様の活性を有することが示される。

実施例５：軟ゼラチンカプセルの調製
以下の成分を含んで、軟ゼラチンカプセル（５００ｍｇ）を調製し得る。

軽症慢性気分変調の治療のために、３ヶ月間１日あたり２カプセルをヒト成人に投与し得る。

実施例６：軟ゼラチンカプセルの調製
以下の成分を含んで、軟ゼラチンカプセル（６００ｍｇ）を調製し得る。

月経前症候群および月経前不快気分障害の治療のために、好ましくは月経周期の下半期に、１日あたり１カプセルが１４日間摂取され得る。

実施例７：錠剤の調製
以下の成分を含んで、４００ｍｇ錠剤が調製され得る。

一般的な健康、エネルギーを与えること、およびストレスの緩和のために、３ヶ月間１日２回、１錠が摂取され得る。

実施例８：インスタント味つきソフトドリンクの調製

全ての成分を混合し、５００μｍふるいを通して篩過する。得られた粉末を適切な容器に入れ、タービュラーブレンダーで、少なくとも２０分間混合する。飲料を調製するために、１２５ｇの、得られた混合粉末をとり、１リットルの飲料になるよう水を充填する。

インスタントソフトドリンクは、一杯（２５０ｍｌ）あたり約３０ｍｇオブリキンを含む。

増強剤として、および一般的な健康のために、１日あたり２杯（２４０ｍｌ）が飲まれ得る。

実施例９：強化された、焼いていないシリアルバーの調製

オブリキンを脱脂粉乳と前もって混合し、遊星型ボウルミキサーに入れる。コーンフレークおよびライスクリスピーを加え、全体を穏やかに混合する。乾燥カットリンゴを加える。第一の料理鍋中で、砂糖、水および塩を、上記の量で混合する（溶液１）。第二の料理鍋中で、グルコース、転化およびソルビトールシロップを、上記の量で混合する（溶液２）。ベーキングファット、パーム核脂肪、レシチンおよび乳化剤の混合物は脂肪相にある。溶液１を１１０℃に加熱する。溶液２を１１３℃に加熱し、次いで冷水浴で冷却する。その後、溶液１および２を組み合わせる。脂肪相を水浴中７５℃で融解する。脂肪相を、溶液１および２の組み合わせた混合物に加える。リンゴ香料およびクエン酸を、液状の糖−脂肪混合物に加える。液体を乾燥成分に加え、ボウルミキサー中で十分に混合する。塊を大理石プレートに乗せ、所望の厚さまで圧延する。塊を室温まで冷却し、細かく切断する。焼いていないシリアルバーは、１食（３０ｇ）あたり約２５ｍｇオブリキンを含む。一般的な健康、およびエネルギーを与えるために、１日あたり１〜２個のシリアルバーが食べられ得る。

式ＩＩ〜Ｘの化合物。

Claims

抗うつ薬、気分改善剤、ストレス緩和剤、被刺激性および疲労を減少させる状態改善剤、肉体的および精神的疲労を減少または予防または緩和させる状態改善剤、障害のない睡眠にさせる状態改善剤、不安の抑制剤または強迫的行動の抑制剤としての医薬品の製造のための、少なくとも１つの式Ｉ

［式中Ｒ^１がＨ、ＯＨまたは（Ｅ）−３−メチル−ブト−２−エニルであり、Ｒ^２がメチル、（Ｅ／Ｚ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル、７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−オクテン−６−オン−イルおよび（Ｅ／Ｚ，Ｅ／Ｚ）−１１−アセチルオキシ−３，７，１１，１１−テトラメチル−ウンデカ−２，７−ジエン−１０−オン−イルからなる群より選択され、Ｒ^３がＨである。ただし、Ｒ^３がＨのときは、Ｒ^１およびＲ^２Ｏがともに−Ｏ−Ｃ（Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３）Ｈ−ＣＨ_２−Ｏ−基もしくは−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｏ−基を形成してもよく、Ｒ^１がＨのときは、Ｒ^２ＯおよびＲ^３がともに−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（Ｃ（ＣＨ_３）_２（Ｈ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）−ＣＨ_２−基を形成してもよい。］のクマリンエーテルを含む組成物の使用。
式Ｉのクマリンエーテルがオブリキン、キサンチレチン、６’−デヒドロマルミン、Ｏ−アセチルコロンビアネチンおよび式ＶＩＩ

の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
式Ｉのクマリンエーテルが７−ゲラニルオキシクマリンである、請求項１に記載の使用。
ヒト、ペットまたは家畜を含む動物用である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。