JPH04128224A - クマリン環を有する脳循環代謝改善薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 主粟上夏■旦公立 本願発明は、後記の一般式（１）を有するクマリン誘導
体及びその薬理上許容される塩を有効成分とする脳循環
代謝改善剤及び抗うつ剤に関する。

災来血技血 一般に用いられている老年期痴呆に対する薬剤は、脳循
環改善剤と脳代謝賦活剤に分類することができる、ペン
トキシフィリン、ニカルジピン等の脳循環改善剤は、脳
血管平滑筋の弛緩、微小循環の改善等による脳血流増加
により脳障害を改善するものであり、ホパテン酸カルシ
ウム、チアプリド、インデ、ロキサジン等の脳代謝賦活
剤は、ノルエピネフリン、セロトニン、ドパミン等の神
経伝達物質であるモノアミンを活性化することにより、
精神症状の改善を図るものである０両者の作用を併せも
つ薬剤は、老年期痴呆の治療薬として有効であり、両者
の顕著な改善作用を有する薬剤の開発が要望されている
。

一方、アミノアルコキシクマリン誘導体については、例
えば、７−（２−ジエチルアミノエトキシ）体（化合物
Ａ）、４−メチル−７−（２−ジメチルアミノプロポキ
シ）体（化合物Ｂ）、４−ヒドロキシ−７−（２−ジエ
チルアミノエトキシ）体（化合物Ｃ）、８−アリル−４
−メチル−７−（３−アミノプロポキシ）体（化合物Ｄ
）、４−メチル−５−アセチル−７−（３−イソプロピ
ルアミノプロポキシ）体（化合物Ｅ）、３−カルボエト
キシメチル−７−（２−ジエチルアミノエトキシ）体化
合物（Ｆ）等が知られているが〔ケミカル・アブストラ
クト、７５巻、２０１０７ｓ　（１９６９年）：　ｃｈ
ｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、　ＩＪ、　２０１０７ｓ　（１９
６９年）、ケミ力）Ｌｔ　・アブストラクト、８２巻、
９３４９０ｒ　（１９７４年）。

英国特許第１５２４２６０号、特公昭４５−２３１４５
号公報、ケミカル・アブストラクト、９５巻、６９８１
ｄ　　（１９８１年）　：　Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、
、　９５．６９８１ｄ　（１９８１）、特公昭４２−４
３４０号公報９国際特許公開−０８９−０５２８９号等
〕、それらの用途は、国際特許公開ＷＱ−！ｌ！９−０
５２８９号を除いて、冠状血管拡張剤、抗エストロゲン
剤、抗アレルギー剤、降圧剤等で、脳循環代謝改善剤、
抗うつ剤の用途は知られていない。

化合物Ａ　　　　　　ＣＨ３ 化合物Ｂ 化合物Ｃ 化合物り 化合物Ｆ 国際特許公開ＷＯ３９−０５２８９号においては、７−
アミツプロボキシクマリン誘導体として、末端アミノ基
がエチル、ｎ−ヘプチル基で置換された化合物が例示さ
れており、心臓疾患の他に精神神経疾患の治療および予
防に有用であることが開示されている。

しかしながら本発明者等の研究によれば、アミノ基上の
置換基がメチル基よりも大きなアルキル基、例えばエチ
ール基、プロピル基等にすると、後に説明する抗レセル
ピン作用および血液粘度改善作用が著しく劣することを
見出している。

占　　　°　　　　た　　の 本発明者等は、長年に亘り、一連のクマリン誘導体を合
成し、これらの薬理作用を検討した。その結果、本発明
者等の合成試験した化合物のなかで、クマリンの７位に
アミノアルコキシ基を有する化合物が神経伝達物質のモ
ノアミン活性の現われである抗レセルピン作用と微小循
環の改善作用に関係する血液粘度改善作用のいづれにも
強い活性を有し、優れた脳循環・代謝改善剤および抗う
つ剤として有用であることを見出し、本発明を完成する
に至った。

［発明の構成］ 本発明の脳循環代謝改善剤は、−ｍ式 を有するクマリン誘導体及びその薬理上許容される塩を
有効成分とする。

上記式中、Ｒ１及びＲ１は、同−又は異なって、水素原
子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４は同−又は
異なって水素原子又は低級アルキル基を示すか、あるい
は−緒になってアルキレン基を示し、Ｒ５、Ｒｈ及びＲ
７は同−又は異なって水素原子、低級アルキル基又はハ
ロゲン原子を示し、ｎはｌ又は２を示す、但し、Ｒ１と
Ｒｔのいずれかがメチル基であるか、同時にメチル基で
あり、かつＲ３が水素原子、Ｒ４がアルキル基である化
金物を除く。

前記−数式（１）において、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３Ｒ’、Ｒ
’、Ｒ−及びＲｊが示す低級アルキル基とは、炭素数１
乃至４個のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル基をあげることがで
き、好適にはメチル基である。

Ｒ３とＲ４が一緒になって示すアルキレン基とは、炭素
数２乃至５個のアルキレン基であり、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ペンタメチレン基をあげるこ
とができ、好適にはトリメチレン、テトラメチレン基で
ある。

Ｒ４、Ｒ１及びＲ７が示すハロゲン原子とは、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素原子をあげることができ、好適には
フッ素、塩素原子である。

前記−数式（１）を有する化合物のうち、好適には １）　　Ｒ’及びＲ１が水素原子である化合物、２）Ｒ
’が水素原子であり、Ｒ１がメチル基である化合物、 ３）　Ｒ３が水素原子、メチル基である化合物、４）　
Ｒ４が水素原子、メチル基である化合物、５）　　Ｒ３
とＲ４が一緒になってトリメチレン鎖、テトラメチレン
鎖である化合物、 ６）Ｗ［１）　〜５）でかっＲ’　、Ｒ’　＃よびＲ’
　が同−又は異なって、水素原子又はメチル基である化
合物、 ７）　前項１）〜５）でかっＲ３，ＲｈおよびＲ７がメ
チル基である化合物、 ８）　　Ｒ鳳、Ｒｆｆｉ、Ｒ３およびＲ４が水素原子で
ある化合物、 ９）Ｒ’、Ｒ１，ＲコおよびＲ４が水素原子であり、Ｒ
’、Ｒ−およびＲｊがメチル基である化合物、 １０）Ｒ’がメチル基であり、Ｒ１，ＲｊおよびＲ４が
水素原子である化合物、 １１）Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ７がメチル基であ
り、Ｒｔ、ＲｓおよびＲ４が水素原子である化合物、 １２）Ｒ’およびＲｔがメチル基であり、Ｒ３およびＲ
４が水素原子である化合物、 １３）Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’、Ｒ’　およびＲ’がｊｆ
ル基であり、Ｒ３およびＲ４が水素原子である化合物、 をあげることができる。

前記−数式（１）を有するクマリン誘導体の薬理上許容
される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸塩または例えばシ
ュウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩
、マイレン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩の
ような有機酸塩等の酸付加塩をあげることができる。

−数式（１）で表わされる化合物は、アミノアルコキシ
基の炭素上にＲ３およびＲ４で表わされるアルキル基が
導入されることにより、不斉炭素が生じ、その結果、１
乃至２個の不斉炭素による立体異性体およびそれらのそ
れぞれの光学異性体が存在する０本発明はこれらの各異
性体およびそれらの等量混合物であるラセミ体を包含し
ている。

さらに、−ｍ式（１）を有するアミノアルコキシフマリ
ン誘導体の好適な化合物として、以下の化合物を具体的
に例示することができる。

ＣＨ，ＨＣＨｌ ＨＣＨ，〃 Ｃ！ＨｓＨ〃 ／／　　　ＣＪ、　　　／／ １−ＣＪ、Ｈ” Ｈ１−Ｃｄｂ　　〃 ＣＨ３Ｈ／／ ＩＩ　　　Ｃ）！、　　　ＪＪ Ｃ２Ｈ５Ｈ〃 −Ｃ３ＨＩｌ−〃 −Ｃａ　Ｈ＠　−／／ （１３）　　Ｈ （１４）　　　” （１５）　　　〃 （１６）　　　〃 （１７）〃 （１Ｂ）　　　〃 （１９）　　　〃 （２０）　　　〃 （２１）　　　〃 （２２）　　　〃 （２３）　　　〃 （２４）　　　〃 （２５）　　　〃 （２６）　　　〃 （２７）　　　” （２８）　　” （２９）　　　〃 （３０）　　　〃 （３１）　　　〃 ＦＩ 　　　ＣＬ 〃　　　Ｈ 〃Ｃ１ｈ ｔｔ　　　ＣＪｓ ｃ２ｕ、ＣＨ３ ＣＪ５　　　／／ Ｈ〃 〃　　　　Ｈ Ｃ）１．　　ＣＨ。

Ｈｉ（ ＣＨ，〃 Ｃ２Ｈ１〃 ＣＨ３Ｃ２Ｈ５ 〃　　　Ｈ 〃　　ＣＨｌ 〃ＣＩ！ 〃　　　ＣＨ。

（３２）　　ＨＣＨｓ　　　Ｈ （３３）　　　〃　　ｌ　　　’ （３４）”〃 （３５）〃〃〃 （３６）〃〃〃 （３７）〃〃〃 （３Ｂ）”’ （３９）　　　”　　　”　　　　’ （４０）〃〃” （４１）〃〃〃 （４２）　　　’　　１−Ｃ３Ｈ１〃 （４３）〃〃〃 （４４）　　）Ｉ　　　ＣＨｓ　　　〃（４５）　　Ｈ
ＣＨｚ　　　〃 （４６）ＣＨｉ　　Ｃｈ　　　５ （４７）　　　〃＝　　　　” （４８）〃〃〃 （４９）ＣＨ３Ｃ，Ｈ，〃 （５０）ＣｚＨｓ　　〃　　　〃 ＣＪ（。

本発明有効成分である化合物（Ｉ　ａ）および（Ｉｂ）
は、下記の反応経路により製造することができる。

Ｈ＠ （ＩＩ） （Ｉ［［） Ｒｈ （Ｉ　ｂ） 上記式中、Ｒｒ、Ｒ３，Ｒａ、Ｒｓ　　Ｒｂ、Ｒ”ｒお
よびｎは前述と同意義を示し、Ｒ１１はアルキル基また
はアミノ基の保護基を示し；Ｘは塩素、臭素、沃素のよ
うなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ベンゼン
スルホニルオキシ、Ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ
−二トロベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニル
オキシ基を示す。

Ｒ＠で示される低級アルキル基は、Ｒ１およびＲ２で説
明された低級アルキル基と同じであり、Ｒ１におけるア
ミノ基の保護基としてはベンジル、Ｐ−メトキシベンジ
ル、トリフェニルメチル等のようなアラルキル基；トリ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のようなト
リアルキルシリル基；ホルミル、アセチル、トリフルオ
ロアセチル等のようなアシル基；ベンジルオキシカルボ
ニル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル等のようなアルコキンカルボニル基があげられるが
、好適にはアシル基又はアルコキシカルボニル基である
。

工程Ａは、式（ＩＩ）で表わされるフェノール誘導体と
化合物（１［［）とを不活性溶媒中、塩基の存在下に反
応させることによって行なわれる。

使用される溶剤としては、反応に関与しなければ特に限
定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水
素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類：アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類
；メタノール、エタノール；ｔ−ブタノールのようなア
ルコール類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドンのよ
うなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキ
シド類等があげられるが好適には、ケトン類又はアミド
類である。

使用される塩基としては、水素化リチウム、水素化ナト
リウムのような水素化アルカリ金属；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウム・エトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重曹、重
炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩があげられ
るが好適には水素化アルカリ金属またはアルカリ金属炭
酸塩である。

反応温度および反応時間は、使用される塩基、溶媒の種
類により異なるが、通常０乃至１２０°Ｃ（好適には２
０及至８０°Ｃ）、１時間乃至２４時間である。

目的物（Ｉ　ａ）または（■）は、酢酸エチルのような
有機溶媒で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム等で
乾燥し、溶媒を留去することにより得ることができ、必
要ならば常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等でさらに精製できる。

なお、本工程の原料化合物（ＩＩ）は、公知化合物であ
るか、公知の方法〔例えばジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー２７巻、３７０３頁（１９６２年）
　　：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、ｉＬ、３７０３
　（１９６２）に記載の方法〕に従って容易に得られる
。

工程Ｂは、化合物（ＩＶ）におけるアミノ基の保護基Ｒ
３を除去する工程であり、有機合成化学でよく知られて
いる方法により行なわれる。

例えば、パラジウム触媒を用いる接触還元によるベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキル基又
はアラルキルオキシカルボニル基の除去；水性酢酸、塩
化水素−ジオキサン、塩化水素−酢酸エチルのような酸
を用いるトリフェニルメチル基、トリメチルシリルのよ
うなトリアルキルシリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基
の除去；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
、力性ソーダ、力性カリウム等のアルカリ土類金属ホル
ミル、アセチル、トリフルオロアセチルのようなアシル
基又はベンジルオキカルボニルのようなアルコキシカル
ボニル基の除去；フッ素イオンによるｔ−ブチルジメチ
ルシリル基の除去等である。

これらの脱保護に使用される溶媒としては、水、アルコ
ール類（メタノール、エタノール等）、酢酸、エーテル
類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、エステル類
（酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロルメタ
ン等）が用いられ、反応温度はＯ″Ｃ乃至１００°Ｃ（
好適には室温及型８０°Ｃ）で、反応時間は３０分乃至
２４時間（好適には１時間反型１６時間）である。

反応終了後、反応生成物は酢酸エチル、エチルエーテル
等の有機溶媒中、塩化水素等の酸を加えることにより、
化合物（Ｉｂ）の塩として単離することができる。また
反応液をアルカリ性にして、酢酸エチル等の有機溶媒で
化合物（Ｉｂ）を抽出することにより、単離することも
でき、必要ならば再結晶、クロマトグラフィー等で精製
される。

さらに化合物（Ｉａ）または（ＩＶ）は下記に示す工程
Ｃのようなフェノール（Ｉｆ）とアルコール誘導体（Ｖ
）との脱水反応によっても製造できる。

（Ｉ［） （Ｖ） ｈ （Ｉａ）（Ｒ”がアルキル基である時）（ＴＶ）　　　
（Ｒ”がアミノ基の保護基である時）上記中、Ｒ’、Ｒ
３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ６，ＲフＲ＠およびｎは前述と同意
義を示す。

本工程は、不活性溶媒中、脱水剤を用いることにより行
われる。使用される溶媒としては、本反応に関与しなけ
れば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン等
の炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のよ
うなエーテル頻；ジクロルメタン、１．２−ジクロルエ
タン等のようなハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチ
ルエチルケトン等のようなケトン類；Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピリドン等のようなアミド類があげられるが
、好適にはハロゲン化炭化水素類又はアミド類である。

使用される脱水剤としては、アゾジカルボン酸ジエチル
とトリフェニルホスフィンの組合せがあげられる０反応
は、通常Ｏ乃至６０°Ｃ（好適には１０乃至３０’Ｃ）
で１乃至２４時間で行なわれる。

目的物（Ｉａ）または（ＩＶ）は、反応溶液を濃縮し、
残留物をカラムクロマトグラフィー等で精製することに
より単離できる。

また化合物（１）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ
ｚが低級アルキル基である化合物（Ｉｄ）は、前述の工
程Ａ、ＢおよびＣにより製造できる化合物（１）におけ
るＲ１およびＲ：が水素原子であるアミノアルコキシク
マリン（ｌｃ）を用いて、下記に示すアミノ基のアルキ
ル化によっても製造することができる。アルキル化の方
法としては、カルボニル化合物（Ｖｌ）との還元的反応
によるアルキル化法（工程Ｄ）又は塩基存在下、化合物
（■）によるアルキル化法（工程Ｅ）がある。

ｇ％ Ｒ” （Ｉ　ｄ） 上記式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ’、Ｒ％、Ｒ’　、Ｒ’。

ｎおよびＸは前述と同意義を示し；Ｒ９およびＲｌ（ｌ
は水素原子またはアルキル基を示す。

工程りは、アミノアルコキシクマリン（Ｉ　ｃ）とカル
ボニル化合物（Ｖｌ）から性成するシッフ塩基をシアノ
水素化硼素ナトリウムのような還元剤で還元するか、ま
たはラネー・ニッケル、白金のような接触還元触媒を用
いて接触水素還元することにより、化合物（Ｉｄ）を得
る工程である。本反応は、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール溶媒中、還元剤の存在下または水素（常
圧〜５気圧）と接触還元触媒の存在下、０°Ｃ乃至５０
℃（好適には０℃乃至室温）、反応時間３０分乃至２４
時間で、化合物（Ｉｃ）を化合物（Ｖｌ）と反応させる
ことにより行なわれる。反応終了後、目的物（Ｉｄ）は
、接触還元の場合には触媒を性別して得た濾液を濃縮す
ることにより、また還元剤を用いる場合には反応液を減
圧濃縮して得られる残留物をジクロロメタン、酢酸エチ
ルのような有機溶媒で抽出することにより単離ことがで
きる。

工程Ｅは化合物（Ｖ）を化合物（■）と不活性溶媒中、
塩基の存在下に反応させて、化合物（Ｉｄ）を得る工程
で、前記工程Ａと同様に行なわれる。

本発明の有効成分である化合物（１）は、常法に従って
酸と処理することにより、薬理上許容し得る塩に変換す
ることができる０例えば、化合物（１）を酢酸エチルま
たはジクロルメタン等の有機溶剤に溶解し、これに等モ
ルまたは過剰の塩化水素−ジオキサン等の酸を加え、溶
媒を残留し、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエ
ーテルまたはジイソプロピルエーテルのような有機液剤
で結晶化または固化することにより得られる。

〔発明の効果〕

本発明の有効成分である前記−数式（１）を有する化合
物は、以下に示すように、すぐれた抗レセルピン効果と
併せて、脳虚血下での血液粘度上昇抑制効果を有し、し
かも毒性が低いことから、モノアミンの活性化と微小循
環改善による脳代謝・循環改善剤、抗うつ剤として有用
である。

本発明の有効成分である化合物（１）およびその薬理上
許容される塩類を脳循環・代謝改善剤、抗うつ剤として
用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容さ
れる担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、
錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、貼付剤等の医薬組成
物として経口的または非経口的（特に好適には経口的）
に投与することができる。投与量は対象疾患の状態、投
与方法により異なるが、経口投与では通常１回量１〜１
０００■、とりわけ約１〜１００■程度が、静脈内投与
では１回置約０．１〜１００■、とりわけ約０．５〜３
０■程度が好ましく、これらの薬用量を症状に応じて１
日１回乃至３回投与するのが望ましい。

以下に試験例、製造例及び製剤例を示して本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定される
ものではない。

〔試験例〕

１　五に土ル旦ｌ立■ ４週齢の雄性ｄｄｙマウス（体重２２−２７ｇ）を１群
３匹に分け、一方には試験薬物を生理食塩水、０．５％
ＣＭＣ溶液又は１％ジメチルスルホキシド溶液に溶解又
は懸濁させ、１００■／ｋｇを経口投与し、他方の対照
群は試験薬物を含まない溶媒のみを投与した。投与後、
直ちに両群にレセルピン２■／ｋｇを皮下投与し、その
９０分後に眼瞼下垂の程度を観察した。眼瞼下垂がなく
正常な状態のマウス０点、眼瞼下垂が１／３〜１／２の
マウス１点、眼瞼下垂が２／３〜薄目のマウス２点、完
全に０瞼下垂し、口蓋が全く開かないマウス３点として
、点数をつけ、試験薬物のレセルピンの抑制率を次の式
で計算した。

星−一」−一一表 製造例１の化合物 製造例２の化合物 製造例３の化合物 製造例４の化合物 製造例８の化合物 製造例９の化合物 製造例１０の化合物 製造例１１の化合物 製造例１２の化合物 製造例１３の化合物 製造例１４の化合物 製造例１５の化合物 製造例１６の化合物 製造例１７の化合物 製造例１８の化合物 製造例２１の化合物 製造例２２の化合物 製造例２３の化合物 製造例２４の化合物 ２　　　　　での 雄性成熟ウィスター系ラットを６匹ずつ２群に分け、一
方には試験薬物を生理食塩水又は０．５％ＣＭＣ溶液に
溶解又は懸濁させ、１００■／ｋｇを経口投与し、他方
の対照群は試験薬物を含まない溶媒だけを投与した。投
与後、両群に直ちにベンドパルビタール４０■／ｋｇを
腹腔内投与して麻酔し、背位に固定後、−側の総頚静脈
から０．６　ｍｌｌ採決し、血液液体特性検査装置（バ
イオレオライザー、東京計器製χを用いて、すり速度３
７．５．７５．１５０および３７５／秒における血液粘
度を測定した０次いで、両側の総頚静脈を１時間結紮し
て脳虚結状態にした後、対何の総頚静脈から０゜５ｄ採
決して、前述と同様に血液粘度を測定した。

試験薬物の各すり速度における血液粘度上昇抑制率は次
式により求めた。

血液粘度上昇抑制率（％）＝ 結果を第２表に示す。

第一　２−−１ ３７．５ 製造例１化合物 製造例４化合物 製造例８化合物 製造例９化合物 製造例１０化合物 製造例１５化合物 製造例１７化合物 製造例２２化合物 （対照化合物） 塩酸インデＯキサジン 製造例１ ７−　３−Ｎ−メチルアミノプロポキシ４８−ト１メチ
ルクマ１ン・ ト１メチルクマ１ン ｐ ｏｃ ７−ヒドロキシ−３，４，８−）リメチルクマリン３．
０ｇと３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）プロピル　ｐ−）ルエンスルホネート６．７３
　ｇのジメチルホルムアミド５０ｄ溶液に炭酸カリウム
９ｇを調え、６５゛Ｃで５時間攪拌した。反応混合物に
酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分離し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。結晶性残留
物を酢酸エチルージクロルメタン（１：　９）を溶媒系
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し結
晶性の目的化合物４．０４　ｇを得た。

融点　１１０’Ｃ。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）　　δｐｐｍ　：１．
４６　（９）１．５）＋ １．８５−２．２５　（２Ｈ，ｍ）。

２．１７　（３Ｈ，ｓ）。

２．３０　（３Ｈ，ｓ）。

２．３４　（３Ｈ，ｓ）。

２．９０　（３Ｈ，ｓ）。

３．４５　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．０６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．７７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

７．３７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

１（ｂ）　　７−　３−Ｎ−メチルアミノプロポキシ３
４．８−トリメチルツマ１ン・”− ｅ 製造例１　（ａ）で得られる７　−（３−（Ｎ−ｔ　−
７トキシカルボニルーＮ−メチルアミノ）プロポキシ）
　−３，４，８−）リメチルクマリン３．９ｇに４規定
塩化水素−酢酸エチル３０ｄを加え、室温で４時間攪拌
した。ゼラチン状の反応混合物を減圧濃縮し、残留物に
エタノール約２０ｄを加え、加熱還流させたのち、冷却
し、酢酸エチル４０ｍ１を加え、沈澱物を濾取し目的化
合物２．９９　ｇを得た。

融点　２１５°Ｃから軟化し、２５３°Ｃで溶融。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：２．０８　
（３Ｈ，ｓ）。

２．２１　（３Ｈ，ｓ）。

２．０５−２．２５　（２）１．　ｍＬ２．３６　（３
Ｈ，ｓ）。

２．５９　（３Ｈ，ｓ）。

３．０８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

４．２１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

７．０４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

７．６３　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

製造例２ ８−１メ　ルクマ１ン・　− にｐ ２（ａ）　　７−　［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルホニ
ルーＮ−メチルアミノ）ブトキシ）　−３，４，ａ−ト
リメチルクマリン ｐ ｏｃ ７−ヒドロキシ−３，４，８ 一トリメチルクマリン ０．９６ｇ、４−　（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）ブチル　Ｐ−二トロベンゼンスルホネ
ート２．１９　ｇと炭酸カリウム２．６ｇを用いて、製
造例１　（ａ）と同様に処理し、生成物を酢酸エチル−
ヘキサン（１１）を溶媒系とするシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィーで精製して、結晶性の標記目的物１．
８０　ｇを得た。

融点　８６°Ｃ０ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）　　δ：１．４８　（
９Ｈ，ｓ）。

１．６５−１．９５　（４Ｈ，ｍ）＋ ２．１６　（３Ｈ，ｓ）。

２．２９　（３）１．　ｓ）。

２．３３　（３）１．　ｓ）。

２．８６　（３１（、ｓ）。

３．１５−３．４５　（２Ｈ，ｍ）。

３．９５−４．１５　（２１（、傾）。

６．７６　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝８．５）１ｚ）。

７．３７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

２β）　　７−　４−Ｎ−メチルアミツブ　キシメチル
クマ冨ン・ ｅ 製造例２（ａ）で得られる７　−（４−（Ｎ−ｔ　−７
トキシカルボニルーＮ−メチルアミノ）ブトキシ〕−３
，４，８−）ジメチルクマリン１．７０　ｇを、製造例
１ら）と同様の方法で処理して、結晶性の標記目的化合
物１．３０　ｇを得た。

融点　１９７°Ｃ０ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ：１．７５
−１．９５　（４Ｎ、　ｍ）。

２．０９　（３Ｈ，ｓ）。

２．２２　（３Ｈ，ｓ）。

２．３６　（３Ｈ，ｓ）。

２．５５　（３Ｈ，ｓ）。

２．８５−３．１０　（２Ｈ，ｍ）。

４．００−４．２０　（２Ｈ，ｍ）。

７．０３ （ＩＨｌ ｄ。

Ｊ・８．５Ｈｚ）　。

７．５９ （ＩＨ９ ｄ。

Ｊ：８．５Ｈｚ）。

製造例３ メチルアミノプロポキシ ツマ１ン・ ｅ ロー４ 一ジメチルクマ１ ン Ｈρ ｏｃ ３−クロロ−４，８ 一ジメチル−７−ヒドロキシ クマリン０．６５ｇ。

３−（Ｎ−１−ブトキシカル ボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル　Ｐ−トルエンス
ルホネート１．４４　ｇと炭酸カリウム２．０ｇを用い
て、製造例１（ａ）と同様に反応し、生成物を酢酸エチ
ル−ジクロルメタン（１：９）を溶媒系とするシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフィーで精製して、結晶性の標
記目的物０．９３　ｇを得た。

融点　１６１°Ｃ０ ＮＭＣスペクトル（ｃｏｃＬ）　δ： １．４１　（９Ｈ，ｓ）。

２−０６　（２！４＋　５重線、Ｊ”？！’！２）　＋
２．２７　（３Ｈ，ｓ）。

２．５０　（３）１．　ｓ）。

２．８７　（３Ｈ，ｓ）。

３．４４　（２１（、ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ）＋４．０８
　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．８６　（１）（、ｄ、　Ｊ＝８．５８Ｚ）。

７．４４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

３℃）　　−クロロ−４８−ジメチル−７−−Ｎ−メチ
ルアミノプロポキシ　ツマ１ン・ｅ 製造例３（ａ）で得られる？−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシツー３−
クロロ−４，８−ジメチルクマリン０．９０ｇを、製造
例１＠と同様の方法で処理して、結晶性の標記目的化合
物０．７３　ｇを得た。

融点　２４５℃から軟化し、２７３°Ｃで溶融（着色）
。

ＮＭＲ７！、ベクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　６　：２
．０−２．３５　（２Ｂ、　＋ｎ）。

２．２１　　（３）１．　ｓ）。

２．５４　（６）１．　　ｓ）。

２．９５−３．２　（２Ｂ、　ａ）。

４．２４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７ｙ５Ｈｚ）。

７．１０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

７．６８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ＞。

製造例４ ブ　キシ　ウマ１ン・ ｐ 土Ｊ弓に仁ＴＺ Ａ ｏｃ ３．４−ジメチル−７−ヒドロキシクマリン１．００ｇ
、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ブチル　Ｐ−ニトロベンゼンスルホネート２．４ｇ
と炭酸カリウム２．８３　ｇを用いて、製造例１（ａ）
と同様に処理し、生成物を酢酸エチル−ヘキサン（１：
　２）を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグラ
フィーで精製して、シロップ状の標記目的物２．０６　
ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃ１３）　δ：１．４４　（９
Ｈ，ｓ）。

１．６５−１．８５　（４８，ｍ）。

２．１７　（３Ｈ，ｓ）。

２．３６　（３Ｈ，ｓ）。

２．８６　（３Ｈ，ｓ）。

３．１８−３．４１　（２Ｈ，ｍ）。

３．９２−４．１３　（２Ｈ，ｍ）。

６．７８−６．９６　（２Ｈ，ｍ）＋ ７．４２−７．６０　（ＩＨ，ｍ）。

アミノブトキシ　クマｌン・ 門ρ 製造例４（ａ）で得られる７−（４−（Ｎ−ｔ−フトキ
シカルボニルーＮ−メチルアミノ）ブトキシクー３．４
−ジメチルクマリン２．　ＯＯｇを、製造例１（ロ）と
同様の方法で処理して、結晶性の標記目的物１、２４　
ｇを得た。

融点　１９６−１９８°Ｃ０ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ：１．８−
１．９　（４Ｈ，ｍ）。

２．０８　（３Ｈ，ｓ）。

２．３７　（３Ｈ，ｓ）。

２．５４　（３Ｈ，ｓ）。

２．８−３．０５　（２８，＊）。

４．０−４．２　（２Ｈ，ｍ）。

６．８５−７．０５　（２Ｈ，ｍ）。

７．６５−７．７６　（ＩＨ，ｓ＋）。

製造例５ ４８−１メ　ルクマ富ン・ ｅ ５（ａ） 一 一 −ｔ− °トキシカルボニ トｌメチル　マ１ン ｐ ｏｃ ７−ヒドロキシ−３，４，８−）リメチルクマリン１．
０ｇ、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル
アミノ）プロピル　Ｐ−）ルエンスルホネー）　２．３
　ｇと炭酸カリウム３．０　ｇを用いて、製造例１（ａ
）と同様に処理し、生成物を酢酸エチル−ヘキサン（１
：２）を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグラ
フィーで精製して、結晶性の標記目的物１．２０　ｇを
得た。

融点　１０７°ＣＯ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ　ｉ）　δ：１．１１　（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．４３　（９Ｈ，ｓ）。

１．８５−２．２５　　（２Ｎ、　　ｍ）。

２．１７　　（３Ｈ，ｓ）。

２．２９　　（３Ｈ，ｓ）。

２．３４　　（３Ｈ，ｓ）。

３．２５　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７Ｈ２）。

３．４１　　（２Ｈ，ｔｔ　　Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．０６　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．８１　　（１Ｂ、　　ｄ、　　Ｊ＝１０Ｈｚ）。

７．４２　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１０Ｈｚ）。

１メチルクマ１ン・ Ｐ ｅ 製造例５（ａ）で得られる７−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ）　−３
，４，８−トリメチルクマリン０．９０　ｇを、製造例
１℃）と同様の方法で処理して、結晶性の標記目的物０
．７４　ｇを得た。

融点　２４５°ＣＯ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ） １．２７　（３Ｈ，ｔｔ　Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．９−２．４　（２Ｈ，ｍ）。

２．０８　（３Ｈ，ｓ）。

２．２０　（３Ｈ，ｓ）。

２．３３　（３Ｈ，ｓ）。

２．７−３．３　（４Ｈ，■）。

４．２０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６）１ｚ）。

６．９８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

７．５５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

９．３０　（２Ｈ，ｂｒｓ）。

製造例６ δ　ニ ー　　４８−）１メチルクマ１ン・ ｐ ７−（３−アミノプロポキシ−３，４，８−）リメチル
クマリン６４２■のメタノール１５ＩＲ１ｉ液にアセト
ン０．２３　ｄと酢酸０．３０ｄを加え、水冷下、シア
ノ水素硼素ナトリウム１５７■を加えた。室温で２時間
攪拌後、反応液を減圧濃縮し、重曹水を加えると、目的
物の遊離アミノ化合物が沈澱物として得られた。これを
濾取し、酢酸エチルに懸濁し、トリエチルアミン０．４
２ｄ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート６４３■を加え、
室温で３時間攪拌後、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エ
チル−ジクロルメタン（１：９）を溶媒系とするシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフィーに付して、結晶性の７
−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ）プロポキシ）　−３，４，８−トリメチル
クマリン０．５７　ｇを得た。

融点　１３２°ＣＯ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆ３）　　δ：１．１７　（
６Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．５０　（９）１．　ｓ）。

１．９５−２．２５　（２Ｈ，ｍ）。

２．２０　（３８，ｓ）。

２．３３　（３Ｈ，ｓ）。

２．３６　（３Ｈ，ｓ）。

３．３１　（２８，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝６．７．５Ｈｚ）
。

４．０８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ・７８２）　。

４．０−４．８　（ＩＨ，ｍ）。

６．８１　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

７．４２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

上記化合物０．５２　ｇを、製造例１　（ｂ）と同様の
方法で処理して、結晶性の標記目的物０．４４　ｇを得
た。

融点　２７０　”Ｃがら軟化し、２８６℃で溶融。

ＮＭＲスペクト／ｌ／　（ＩｈＯ）　　δ：１．８９　
（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈ２）。

２．１９　（３１（、ｓ）。

２．０５−２．４　（２Ｂ、　ｍ）。

２．３３　（６Ｈ，ｓ）。

３．７−３．９　（２Ｂ、　＋１１）。

３．８５−４．２　（ＩＨ，ａｌｌ）。

４．４５−４．６　（２Ｈ，ｍ）。

７．０７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

７．４３　　（ＩＬ　　ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

製造例７ １％二じ竺り口ｉ塩 製例例１（ａ）および１（ｂ）と同様の方法により、７
−ヒドロキシクマリン１．３ｇから表記のクマリン化合
物の塩酸塩２．１ｇを極めて吸湿性の結晶として得た。

これを水１０ｄに溶かし、重曹水で中和後、ジクロルメ
タンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去してガム状の表記のクマリン化合物１．
６６　ｇを得た。これをフマルｃ１０．８３ｇで処理し
た後、エーテル、酢酸エチルで洗浄し、目的化合物２．
３０　ｇを得た。

融点　１０８°Ｃ（軟化）。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、） １．９−２．３５　　（２）１．　　ｔｌ）。

２．５６　　（３Ｈ，ｓ）。

３．０５　　（２）１．　　ｔ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）４．
１８　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）。

６．２８　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

６．５０　　（２Ｈ，ｓ）。

６．８−７．０５　　（２Ｈ，ｍ）。

７．６４　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

７．９８　（１！！、　　ｄ、　　Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

製造例８ δ　： プロポキシ　クマＩン・ 一 製造例１（ａ）およびＩＱ））と同様の方法により、３
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
フロビル　ｐ−）ルエンスルホネート２．８８ｇを用い
て、３．４−ジメチル−７−ヒドロキシクマリン１．２
ｇから目的化合物１．６９　ｇを得た。

融点　１８０−１８２°ＣＯ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　　δ：１．９５
−２．３　（２）１．　ｍ）。

２．０９　（３Ｈ，ｓ）。

２．３７　（３Ｈ，ｓ）。

２．５７　（３Ｈ，ｓ）。

３．０６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

４．２０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈ２）。

６．９−７．０５　（２Ｈ，ｍ）。

７．７１　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

９．２３　（２Ｈ，ｂｒｓ）。

製造例９ ７−　３−ＮＮ−ジメチルアミノ　プロポキシ＝３．４
８−　ト　　メチルクツ１ン フーヒＦｔ）−Ｆ−：＞−３，４，８−トリメチルクマ
リン１．２ｇ、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロラ
イド・塩酸塩１．０ｇおよび炭酸カリウム１．５ｇをメ
チルエチルケトン３ｏＩｎＲに加え、混合物を９時間還
流下、攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル
と水に溶解し、酢酸エチル層を分離した。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、析出した結
晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、目的化合物０．９
８　ｇを得た。

融点　８６°ｃＯ ＮＭＲスペク）ル（ＣＤＣｆｓ）　　δ：１．８−２．
６　　（４８，ｍ）。

２．１６　　（３Ｂ、　　ｓ）。

２．２７　　（６Ｈ，ｓ）。

２．３０　（３Ｈ，ｓ）。

２．３３　　（３Ｈ，ｓ）。

４．０９　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝６ｔ（ｚ）。

６．７９　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９）１ｚ）。

７．３６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

この結晶０．９０　ｇを、４Ｎ−塩化水素／酢酸エチル
を用いて塩酸塩とした。収量１．０５ｇ。

融点　２２０°Ｃから軟化し、２５２°Ｃで溶融。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ：２．０９
　（３）１．　　ｓ）。

２．０５−２．３５　（２１（、ｍ）＋２．２３　　（
３Ｈ，ｓ）。

２．３７　　（３Ｈ，ｓ）。

２．７７　　（３Ｈ，ｓ）。

２．８３　　（３）１．　　ｓ）。

３、１−３゜４　　（２）１．　　ｍ）。

４．２１　　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

７．０５　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝！Ｅｚ）。

７．６２　（１Ｂ、　　ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

製造例１ メチルウマ１ン・ Ｐ ｅ 製造例１（ａ）および１（ロ）と同様の方法により、３
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピルブロ
マイドを用いて、７−ヒドロキシ−３，４，８−トリメ
チルクマリン２．７ｇから目的化合物２．８８ｇを得た
。

融点　２６０℃。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　δ：１．９５−
２．３５　（２Ｂ、　ｍ）。

２．０８　（３Ｈ，ｓ）。

２．２１　（３Ｈ，ｓ）。

２．３７　（３Ｈ，ｓ）。

２．８−３．１５　（２Ｈ，ｍ）。

４．２２　　（２Ｈ。

７．０３　　（１Ｂ。

７．６２　　（ＩＨ。

８．２７　　（３Ｈ。

製造例１１ ｔ、　　Ｊ・６Ｈｚ）。

ｄ、　　Ｊ・９Ｈｚ）。

ｄ、　　Ｊ・９Ｈｚ）。

ｂｒｓ）　ｅ １１」ユ仁ヨ創１１ 製造例１（ａ）および１（ロ）と同様の方法により、４
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルｐ−）
ルエンスルホネート３．１２　ｇを用いて３．４−ジメ
チル−７−ヒドロキシクマリン１．３ｇから目的化合物
１．８７ｇを得た。

融点　１９０°Ｃで軟化し、２１５°Ｃで溶融。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ：１．６５
−１．９５　（４Ｂ、　＋ｍ）。

２．０８　　（３Ｈ，ｓ）。

２．３６　　（３Ｂ、　　ｓ）。

２．７−３．０　　（２）１．　　ａ＋）。

４．０−４．２５　　（２Ｈ，ｍ）。

６．８５−７．０５　　（２Ｈ，ａ＋）。

７．６８　　（１８，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．２２　　（３８，ｂｒｓ）。

製造例１２ チルダマ１ン・柑 ｐ 製造例１（ａ）および１（ｂ）と同様の方法により、四
−（Ｎ−１−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルｐ−）
ルエンスルホネートを用いて、７−ヒ）ｊ。

キシ−３，４，８−トリメチルクマリン１．３ｇから目
的化合物１．７１　ｇを得た。

融点　２４５−２４７°ＣＯ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ） １．６５−２．０５　　（４Ｂ、　　ｍ）。

２．０６　　（３Ｈ，ｓ）。

２．２０　　（３Ｈ，ｓ）。

２．３４　　（３Ｈ，ｓ）。

２．７−３．１　　（２８，ｍ）。

４．０−４．３　　（２Ｈ，ｍ）。

７．０２　　（１）１．　　ｄ、　　Ｊ＝９）１ｚ）。

７．５９　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．２０　　（３Ｈ，ｂｒｓ）。

製造例１３ δ　： 韮ｊ二びＬ４ ７−ヒドロキシ−３，４，８−トリメチルクマリン１．
３２ｇと３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル
Ｊ）−）ルエンスルホネート２．６７　ｇのジメチルホ
ルムアミド２０ａｊ！ｉ液に炭酸カリウム４．０２ｇを
加え、８０℃で５時間撹拌した０反応混合物に酢酸エチ
ルと水を加え、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。結晶性残留物を酢酸
エチル−ヘキサン（２：５）を溶媒系とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、結晶性の標記化合
物１．８７ｇを得た。

融点　１３２−１３４℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆ、）　　δ：１．２３　（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．４３　（９Ｈ，ｓ）。

１．８−２．３　（２Ｈ，ｍ）。

２．１６　（３Ｈ，ｓ）。

２．３０　（３Ｈ，ｓ）。

２．３４　（３Ｈ，ｓ）。

３．５５−４．３　（３Ｂ、　ｌｌ１）。

４．６５　　（１）１．　　ｂｒｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）
。

６．７７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

７．３６　　（１Ｂ、　　ｄ、　　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

Ｊレ マ ン 製造例１３（ａ）で得られる７−（（Ｒ３）−３−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ〕−３，４，８
−）リメチルクマリン１．８７　ｇに４規定塩化水素−
酢酸エチル２０Ｊｌ！１！を加え、室温で４時間攪拌し
た０反応系中に析出する目的化合物を炉取し、酢酸エチ
ル−エーテルで洗浄した。炉取物を９０％水性エタノー
ルから再結晶して、目的化合物１．２６　ｇを得た。

融点　２２６−２２７°Ｃ０ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ：１．３１
　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）。

１．９−２．３　　（２Ｈ，ｍ）。

２．０６　　（３Ｈ，ｓ）。

２．１８　　（３Ｈ，ｓ）。

２．３４　　（３Ｈ，ｓ）。

３．３−３．６５　　（ＩＨ，ｍ）。

４．２１　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）。

７．０３　（１）１．　　ｄ、　　Ｊ＝９Ｈ２）。

７．６１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．３０　　（３Ｈ，ｂｒｓ）。

製造例１４ １」ヒえＺニア７ アーヒドロキシー３．４．８ −トリメチルクマリン ２．０４ｇ、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペ
ンタノール２．５８ｇおよびトリフェニルホスフィン３
．４６　ｇのジクロルメタン３０Ｉｄ溶液に水冷下、ア
ゾジカルボン酸ジエチル２．２６　ｇのジクロルメタン
２ｄ溶液を満月した。

反応液を２時間室温で攪拌後、溶媒を減圧留去し、残留
物を酢酸エチル−ヘキサン（２：３）を溶媒系とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、結晶性の
標記化合物３．６５　ｇを得た。

融点　１４３°Ｃ０ ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃ１３）　　δ：０．９５　（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ・７Ｈｚ）　。

１．３９　（９８，ｓ）。

１．４−２．１　（４Ｈ，ｍ）。

２．１４　（３Ｈ，ｓ）。

２．２８　（３Ｈ，ｓ）。

２．３２　（３Ｈ，ｓ）。

３．５−３．９　（ＩＨ，ｍ）。

４．１２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

６．８０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．３８ （ＩＨｌ ｄ。

Ｊ・９Ｈｚ）　。

８−ト１ メチルクマ１ ン 製造例１４（ａ）で得られる７−［（Ｒ３）　−３−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペントキシ〕−３，４
，８−トリメチルクマリン３．３０　ｇを製造例１３（
ａ）と同様の方法で処理して、結晶性の目的化合物２．
０４　ｇを得た。

融点　２４２−２４５°ＣＯ ＮＭＲスペクトル（ａｇｏ）δ： １．５４　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）。

２．１３　（３Ｈ，ｓ）。

２．２５　（３Ｂ、　ｓ）。

２．３０　（３Ｈ，ｓ）。

２．２５−２．４５　（２Ｂ、　ｍ）。

２．５−２．８　（２Ｂ、　ｍ）。

３．８５−４．１　　（ＩＨ，ｍ）。

４．４−４．７　　（２）１．　　＋ａ）。

７．０８　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．４１　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

製造例１４と同様の方法により、 ２４で示される化合物を製造した。

製造例１５ 製造例１５〜 １　　ル　マｌンａ 融点　２３２−２３４°Ｃ０ 施光度〔α）ｚｓ５．Ｂｏ　（Ｃ＝１゜Ｈ２Ｏ） ＮＭＲスペクトルは製造例１３［有］）で製造さる化合
物のそれと一致した。

製造例１６７−Ｒ−３−アミノブトキシ−３４８−１メ
チルクマ嘗ン 融点　２３２−２３４°Ｃ０ 施光度［α］”−５，５°　（Ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）。

ＮＭＲスペクトルは製造例１（ロ）で製造さる化合物の
それと一致した。

製造例１７ キシ ８−ト１ メチルクマ１ ン 融点　２３０°Ｃで軟化、２３８−２４ＮＭＲスペクト
ル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ：１．１２　　（３Ｈ，ｄ
、　　Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．０−２．４　　（ＩＩ、　　ａ＋）。

２．０８　　（３Ｂ、　　ｓ）。

２．２１　　（３Ｈ，ｓ）。

２．３６　　（３Ｈ，ｓ）。

２．７−３．１５　　（２Ｈ，ｍ）。

４．０７　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）。

７．０２　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．６１　　（１）１．　　ｄ、　　Ｊ・９Ｈ２）　。

８．３０　　（３Ｈ，ｂｒｓ）。

製造例１８ １°Ｃで分解。

トキシ　−３４８−トリメチルクマ ン 融点　２４０　’Ｃで軟化し、２４ 分解。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ） １．００　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．５）１ｚ）。

１．８５−２．２０　（３Ｈ，ｍ）＋ ２．０９　（３Ｈ，ｓ）。

２．２１　（３Ｈ，ｓ）。

２．３６　（３）１．　ｓ）。

３．０５−３．４０　（ＩＨ，ｍ）。

４．２８　（２１（、ｔ、　Ｊ＝６１（ｚ）。

７．０５　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．６２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．２３　（３Ｈ，ｂｒｓ）。

製造例１９ ３−２４５°Ｃで δ　： ヱＪユ」１劇Ｉ 融点　２９３−２９６°Ｃ（分解）。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：１．０−
２．３　　（９１（、ｍ）。

２．０６　　（３Ｈ，ｓ）。

２．２１　　（３Ｈ，ｓ）。

２．３５　　（３Ｈ，ｓ）。

２．７−３．３　　（ＩＨ，ｍ）。

４．０−４．３　　（２Ｈ，ｍ）。

７．０５　　＜ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈ２）。

７．６１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．３８　　（３）！、　　ｂｒｓ）。

製造例２０ ｙＪ■１１ 融点　２６１−２６５°Ｃ（分解）。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　６　：１．１
−２．１　　（９８，ｍ）。

２．０９　（３８，ｓ）。

２．２２　（３Ｍ、　　ｓ）。

２．３６　（３Ｈ，ｓ）。

３．２−３．６　（１）１．　　ｍ）。

４．０−４．２　（２Ｂ、　ｍ）。

７．０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ＞。

７．５８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．３０　（３）１．　　ｂｒｓ）。

製造例２１ メチルクマ１ンａ 融点　２６４°Ｃ（着色）、２６５−２６９°ＣＮＭＲ
スペクトル（ＤｚＯ）　δ： ２．１６　　（３Ｈ，ｓ）。

２．２８　　（３Ｈ，ｓ）。

２．３３　　（３Ｈ，ｓ）。

２．１−３．２　　（７Ｈ，ｍ）。

４．０−４．２５　　（ＩＨ，ｍ）。

４．４６　　（２Ｂ、　　ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）。

７．０８　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｆｌｚ）。

７．４４　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

製造例２２ （分解） のジ スーレオ 融点　２６０℃以上（分解）。

ＮＭＲスヘク）ル（ＤｚＯ）　６　： ２．１−２．８　（６Ｈ，ｍ）。

２．２０　（３Ｈ，ｓ）。

２．３７　（３）１．　ｓ）。

２．４０　（３）１．　ｓ）。

３．０−３．３　（１１（、ｍ）。

４．３−４．４５　（ＩＨ，ｍ）。

４．６０　（２）１．　ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）。

７．２２　（ＩＦＩ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．５８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

製造例２３ ７−Ｒ５−３−チルアミ キシ　−　４８−１メチルクマ１ン ペン 融点　２１８−２２°Ｃ０ ＮＭＲスペクトル（Ｄ！０）　δ： １．５２　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈ２）。

２．１５　　（３１，ｓ）。

２．２−２．４５　　（２Ｂ、　　輸）。

２．２６　　（３Ｈ，ｓ）。

２．３２　　（３Ｈ，ｓ）。

２．５５−２．８　　（２Ｈ，ｍ）。

３．７−３．９５　　（ＩＨ，ｍ）。

４．４−４．６５　　（２Ｈ，ｍ）。

７．０９　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．４２　（１Ｂ、　　ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

製造例２４ ？−Ｒ３−３−　ジメチルアミノ キシ　−　　　−１メチルクマ　ン 融点　２２０−２２２°Ｃ０ ＮＭＲスペクトル（ＤＮＳＯ−ｄｈ） １．３４　　（３１（、ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．８−２．５　（３Ｈ，ｍ）。

２．０６　　（３Ｈ，ｓ）。

２．２０　　（３Ｂ、　　ｓ）。

２．３３　　（３Ｈ，ｓ）。

２．６６　　（３Ｈ，ｓ）。

２．７３　　（３８，ｓ）。

３．１−３．７　（ＩＨ，ｍ）。

４．２０　（２１，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）。

７．０４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）。

７．６０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

１１．１０　（ＩＮ、　　ｂｒｓ）。

δ　： 製剤例１（カプセル剤） ７−　（（Ｒ３）−２−メチルブトキシ）　−３，４，
８＝トリメチルクマリン塩酸塩 ２０　■ 乳１！　　　　　　　　　　　　　　　１５８．７トウ
モロコシデンプン　　　　　　７０．０ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　１．３２５０■ 上記処方の粉末を混合し、６ｏメツシユのふるいを通し
た後、この粉末２５０■を３号のゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。

製剤例２（錠剤） ７−　（（Ｒ３）−２−メチルブトキシ）　−３，４，
８−トリメチルクマリン塩酸塩 ２０　■ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　１５４．１トウモロ
コシデンプン　　　　　　２５．０ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　１．　０２００■ 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して１錠２
００■の錠剤とした。

この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なって、水素
   原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３及びＲ＾４は同
   一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示すか
   、あるいは一緒になってアルキレン基を示し、Ｒ＾５、
   Ｒ＾６及びＲ＾７は同一又は異なって水素原子、低級ア
   ルキル基又はハロゲン原子を示し、ｎは１又は２を示す
   。但し、Ｒ＾１とＲ＾２のいずれかがメチル基であるか
   、同時にメチル基であり、かつＲ＾３が水素原子、Ｒ＾
   ４がアルキル基である化合物を除く。］を有するクマリ
   ン誘導体及びその薬理上許容される塩を有効成分とする
   脳循環代謝改善剤。 ２）Ｒ＾１が水素原子で、かつ、Ｒ＾２が水素原子又は
   アルキル基である請求項第１項の脳循環代謝改善剤。 ３）Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７がメチル基である請求項
   第２項の脳循環代謝改善剤。 ４）請求項第１項におけるクマリン誘導体及びその薬理
   上許容される塩を有効成分とする抗うつ剤。