NO851010L - Substituerte benzopyraner, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler - Google Patents
Substituerte benzopyraner, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidlerInfo
- Publication number
- NO851010L NO851010L NO851010A NO851010A NO851010L NO 851010 L NO851010 L NO 851010L NO 851010 A NO851010 A NO 851010A NO 851010 A NO851010 A NO 851010A NO 851010 L NO851010 L NO 851010L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- hydrogen
- different
- same
- Prior art date
Links
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical class BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- RUHDMIRVAFTNRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2C(C=O)CCOC2=C1 RUHDMIRVAFTNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 39
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 39
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGFJPMBRXFFNAH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-4-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2C(CN)CCOC2=C1 XGFJPMBRXFFNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- IRRAFVVDAMRVGP-UHFFFAOYSA-N (2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanamine Chemical compound O1C(C)(C)CC(CN)C2=CC(C)=CC=C21 IRRAFVVDAMRVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXAXOLBHLGSGU-UHFFFAOYSA-N (2,2,6-trimethylchromen-4-yl)methanamine Chemical compound O1C(C)(C)C=C(CN)C2=CC(C)=CC=C21 PXXAXOLBHLGSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOIIZBVPNGFJW-UHFFFAOYSA-N (2,2-diethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)(CC)CC(CN)C2=C1 YHOIIZBVPNGFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRQFMPBQMLTNI-UHFFFAOYSA-N (2,2-diethylchromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC(CC)(CC)OC2=C1 ORRQFMPBQMLTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCEMUYNEIYSNHJ-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethylchromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC(C)(C)OC2=C1 OCEMUYNEIYSNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHZGZOLOXIUCK-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN)CC1C1CCCCC1 YPHZGZOLOXIUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQIHWGQEQWHLS-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopentyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN)CC1C1CCCC1 OGQIHWGQEQWHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUVXPBAPNUVKD-UHFFFAOYSA-N (2-hexyl-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC(CCCCCC)OC2=C1 VEUVXPBAPNUVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJXOVKTXXFHEB-UHFFFAOYSA-N (2-hexyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCCCCC)CC(CN)C2=C1 ZBJXOVKTXXFHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKOEUYHKTDSE-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-2-propyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC)(C)CC(CN)C2=C1 GMPKOEUYHKTDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFJJRMPVPLAVND-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-2-propylchromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC(CCC)(C)OC2=C1 JFJJRMPVPLAVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCFMLZHFRHCAJC-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC(C)OC2=C1 SCFMLZHFRHCAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYZAVFGTQYXHX-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(C)CC(CN)C2=C1 RVYZAVFGTQYXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMBSGMPDRGOBS-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yl-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC(C(C)C)OC2=C1 GCMBSGMPDRGOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYZLBBSKLSJGSM-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(C(C)C)CC(CN)C2=C1 LYZLBBSKLSJGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVUQIKDBKHNTP-UHFFFAOYSA-N (2-propyl-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC(CCC)OC2=C1 NOVUQIKDBKHNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFOWOFGTJLIGZ-UHFFFAOYSA-N (2-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC)CC(CN)C2=C1 VXFOWOFGTJLIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSAABWKOIOJUDU-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanamine Chemical compound NCC1CC(C)(C)OC2=CC(OC)=CC=C21 XSAABWKOIOJUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKQFPKXKPNUSMU-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-2,2-dimethylchromen-4-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(C)(C)OC2=CC(OC)=CC=C21 KKQFPKXKPNUSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTPOVNGEGQQHIV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTPOVNGEGQQHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAXKWTPDZMBKSQ-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dimethylchromene Natural products C1=CC=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 SAXKWTPDZMBKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBMAXDAWPFINF-UHFFFAOYSA-N 2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromene-4-carbaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)CC(C=O)C2=CC(C)=CC=C21 RBBMAXDAWPFINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJRRHZIOCZLOM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyl-3,4-dihydrochromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)(CC)CC(C=O)C2=C1 URJRRHZIOCZLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJFKQLDRJLDNR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)CC(C=O)C2=C1 DWJFKQLDRJLDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWPYYYHHMFZNF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(C=O)CC1C1CCCCC1 DIWPYYYHHMFZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRDTDRZPBLKAE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(C=O)CC1C1CCCC1 FLRDTDRZPBLKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXOHGWYYASPIV-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(CCCCCC)CC(C=O)C2=C1 XGXOHGWYYASPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXRHFIXNAVXMQI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propyl-3,4-dihydrochromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC)(C)CC(C=O)C2=C1 NXRHFIXNAVXMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODDZAQRLXVRLDV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C)CC(C=O)C2=C1 ODDZAQRLXVRLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJTUEVZVOKDSC-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C(C)C)CC(C=O)C2=C1 WNJTUEVZVOKDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBDHOPHGAJHIT-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC)CC(C=O)C2=C1 RSBDHOPHGAJHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000463 2H-chromenes Chemical class 0.000 description 1
- NSBMJUZLRIEOGZ-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2C=CC(CN)OC2=C1 NSBMJUZLRIEOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQGQTBQEWMFLP-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-4-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CCOC2=C1 WRQGQTBQEWMFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGDIAQNJLGVNC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-4-carbonitrile Chemical class C1=CC=C2C(C#N)=CCOC2=C1 PIGDIAQNJLGVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABAPCDWXFHBYPE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbonitrile Chemical class C1=CC=C2C(C#N)CCOC2=C1 ABAPCDWXFHBYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRNTZQJFCAXEEJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenyl)butan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QRNTZQJFCAXEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTMOUXEYZBQFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-5-nitrophenyl)butan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DRTMOUXEYZBQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDITDJHSSHFSO-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,2,6-trimethylchromene Chemical compound O1C(C)(C)C=C(CBr)C2=CC(C)=CC=C21 FBDITDJHSSHFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTLELPOCKXEDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC(C)(C)OC2=C1 TVTLELPOCKXEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDFEFTWQYNFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-cyclohexyl-2h-chromene Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CBr)=CC1C1CCCCC1 FMDFEFTWQYNFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEOUCLBMJSVLS-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-hexyl-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC(CCCCCC)OC2=C1 IGEOUCLBMJSVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHDFCVRBMVOGA-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-methyl-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC(C)OC2=C1 GCHDFCVRBMVOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZBLEJSUWFHHW-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-6-chloro-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CBr)=CC(C)(C)OC2=C1 SJZBLEJSUWFHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XANHHWJNNAFIKR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-7-methoxy-2,2-dimethylchromene Chemical compound BrCC1=CC(C)(C)OC2=CC(OC)=CC=C21 XANHHWJNNAFIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRYJUMHZZUZTOP-UHFFFAOYSA-N 6-(3-oxobutyl)-1,3-benzodioxole-4-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(CCC(=O)C)=CC2=C1OCO2 NRYJUMHZZUZTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKALBBIHLVNCGO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C)(C)CC(C=O)C2=C1 SKALBBIHLVNCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNOVWBKKPOCIBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CC(C)(C)OC2=CC(OC)=CC=C21 DNOVWBKKPOCIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- UHZGJOXCJNDNDU-UHFFFAOYSA-N C1=CC2CCCOC2=C2C=CC=C21 Chemical compound C1=CC2CCCOC2=C2C=CC=C21 UHZGJOXCJNDNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical class ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFWBKPNDQIRRP-UHFFFAOYSA-M NCO[Cr](O)(=O)=O Chemical class NCO[Cr](O)(=O)=O KZFWBKPNDQIRRP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006734 Wohl-Ziegler bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N cyclononane Chemical compound C1CCCCCCCC1 GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BUFBLEBIJQZIRM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-aminobutyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(N)CCC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 BUFBLEBIJQZIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQBRPUQNVGCUEJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-5-(3-oxobutyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(=O)CCC1=CC(C)=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 ZQBRPUQNVGCUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXRXHRRHUDSPA-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-aminobutyl)-2,3-dimethoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC(CCC(C)N)=CC(NS(C)(=O)=O)=C1OC SYXRXHRRHUDSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003235 vasospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Surface Acoustic Wave Elements And Circuit Networks Thereof (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører substituerte benzopyraner, flere fremgangsmåter til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler, spesielt i kretsløpspåvirkende midler.
De nye forbindelser kan gjengis med følgende formeir(I)
hvor i . i
-A- betyr en enkeltbinding,eller en dobbeltbinding,
Rlog R2er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl, cykloalkyl eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl,
eller hvori
og R- sammen med de av den innesluttede karbonatom danne en karbocyklisk ring,
R^, R^, og Rg er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksy, halogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, alkoksy, eventuelt substituert aryloksy, og eventuelt substituert aralkyloksy,
<R>^, Rg, Rg, R^ q og R.^er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl,
X betyr en enkelt binding med en eller to alkylgrupper substituert metylen, oksygen eller NR^, idet R^ betyr hydrogen og alkyl med inntil 6 karbonatomer, eller
R^^betyr sammen med R^ C^-C^-alkylen,
R12'R13'<R>14'<R>15 og<R>16er like eHer forskjellige og hver betyr hydrogen, hydroksy, halogen, alkyl, cykloalkyl, alkoksy, aralkyloksy eller trifluormetyl, idet minst en og maksimalt to av disse substituenter Ri2-Rl6 er like eller forskjellige og idet R^g og R^ er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, eller eventuelt substituert alkyl, og idet R2Qbetyr eventuelt substituert alkyl, og idet R21betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkoksy eller eventuelt substituert alkylamino, og
R^20<? R-[_3 eller R^^0<3 R-^^ betyr eventuelt sammen resp. en alkylendioksygruppe eller grupper -CH=CH-CH=CH-, eller idet R^g sammen med R, g eller sammen med R2q eller sammen med ^ 21' kan danne en 5- eller 7-leddet heterocyklisk ring, som inneholder en alkylenbro med 2 til 5 karbonatomer, og eventuelt dessuten en ekstra karbonylgruppe,
samt deres farmasøytisk tålbare addisjonssalt.
Som alkyl i substituenten R-^-R^kommer det fortrinnsvis i betraktning rettlinjet eller forgrenete C^-C^g-alkylrester, fortrinnsvis C^-C-^-alkylrester, spesielt C^-Cg -aikylrester, hvis det i teksten ikke er angitt annet.
Som aikylrester skal det eksempelvis nevnes: metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, heksyl, 2-heksyl, 1,1-dimetylpentyl, 1,1-dimetylheksyl, nonyl, decyl, undecyl, tetradecyl.
Som cykloalkylrester i restene R, , R„, R-,, R., R_, R,, R...
12J 4 O d12til R-^g kommer det fortrinnsvis på tale slike med 3-18, fortrinnsvis med 4-12, spesielt foretrukket med 5 og 6 karbonatomer, som eksempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklododecyl, cyklohepta-decyl og cyklooktadecyl, spesielt foretrukket cyklopentyl og cykloheksyl.
Som eventuelt substituerte alkyl i restene Ri2-R21betyr fortrinnsvis alkylgrupper som er substituert 1-, 2- eller 3 ganger med hydroksy, halogen, spesielt fluor eller klor, cyano, nitro, alkoksy med 1 til 4 C-atomer eller trifluor-metoksy.
Som eventuelt substituert aryl i resten , R2og R^til Rg, står aryl med fortrinnsvis 6 til 10 karbonatomer i aryldelen. Eksempelvis skal det nevnes eventuelt substituert fenyl og naftyl.
Som eventuelt substituert aralkylrester i restene R^, R2og
R^til Rg, kommer fortrinnsvis på tale slike med 7 til 18 karbonatomer hvis alifatiske del inneholder 1 til 8, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, og hvis aromatiske del danner en karbocyklisk rest med 6 til 10 karbonatomer. Eksempelvis skal det nevnes følgende aralkylrester: benzyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenylbutyl, naftylmetyl, fortrinnsvis benzyl.
Som alkoksy i restene R-j_ til Rg og R^2til R21står rettlinjete eller forgrenete alkoksy med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal det nevnes metoksy, etoksy, n- og i-propoksy, og n-, i- og t-butoksy. Som fore-trukkede aryloksygrupper R^til Rg og R12til R-^gf skal det nevnes slike med 6 eller 10 karbonatomer som fenoksy eller naftoksy.
Som aralkoksy i restene R3 -, til Rr 6 skal det nevnes slike med fortrinnsvis 7 til 10 karbonatomer, som benzyloksy, fenyl-etoksy, fenylpropoksy, fenylisopropoksy, fenylbutoksy og fenylisobutoksy.
Som halogener i restene R^til Rg og R^2til R2^skal det nevnes fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor, brom og klor.
Hvis restene R-^og R2sammen med det ved hjelp av den innesluttede karbonatom danner en karbocyklisk ring, så kommer det på tale 3 til 12-leddede ringer, fortrinnsvis 4 til 7- leddede ringer. Som karbocykliske rester skal det eksempelvis nevnes: cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklononan, cyklodecan og cyklododecan.
Som substituenter av aryl-, aralkyl-, aryloksy- og aralkyloksy-restene R-^til Rg, kommer det på tale substituenter som ikke endres under reaksjonsbetingelsene. Eksempelvis skald et nevnes halogenene som fluor, klor, brom og jod, C-^-Cg-alkylgruppen, C^-Cg-alkoksygruppen og trifluormetyl-gruppen.
Som syrer til fremstilling av saltene skal det eksempelvis nevnes: svovelsyre, saltsyre, organiske karboksylsyre som eplesyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddik-syre eller organiske sulfonsyrer som naftalin-1,5-disulfonsyre.
Saltene av forbindelsene med formel (I) kan fåes på enkel måte etter vanlig saltdanningsmetode, f. eks. ved oppløsning av basen og tilsetning av syren og renses på kjent måte, f. eks. ved frafiltrering og isoleres og eventuelt renses.
Foretrukket er forbindelsen med formel (I), hvori
R., og R„ er like eller forskjellige og betyr hydrogen, C,-C,-
L 2-L b alkyl, C5-C7-cykloalkyl, fenyl, eventuelt substituert (2-ganger, spesielt 1-gang) med C-^-C^-alkyl, halogen (klor, brom), og/eller C^-C^-alkoksy, C^-Cg-aralkyl, hvis arylrest eventuelt substituert (1- til 2-ganger, spesielt 1-gang) med C1~C4-alkyl, halogen, (klor, brom) og/eller C-^-C^-alkoksy, eller R^og R^danner sammen med det innesluttede C-atom av kromanringen en 4- til 7-leddet karbocyklisk ring,
R^ til Rg kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, hydroksy, halogen (klor, brom), C-^-Cg-alkyl, C5-C_,-cykloalkyl, fenyl, eventuelt substituert (1- til 2-ganger, spesielt 1-gang) med C1-C4-alkyl, halogen (klor, brom) , og/eller C-j^-C^-alkoksy, C_-Cn-aralkyl, hvis arylrest eventuelt er substituert (1- til 2-ganger, spesielt 1-gang) med C^-C^-alkyl, halogen (klor, brom), og/eller C^-C^-alkoksy,
, Rg, Rg, R-^Q/ R-^ i er 1:i-ke eller forskjellige og betyr hydrogen eller C-^-C^-alkyl,
X betyr en enkeltbinding, metylen, eventuelt 1- eller 2-ganger substituert med C^-C^-alkyl, eller betyr oksygen eller -NR17, idet R17betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl, eller R17danner sammen med R_, en C2~alkylenringslutning.
<R>12' R13'R14'R15 og<R>16er like eller forskjellige og betyr resp. hydrogen, hydroksy, klor, fluor, alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkoksy med 1 til 3 C-atomer, aralkyloksy med inntil 8 C-atomer, eller trifluormetyl, idet minst en og maksimalt to av disse substituenter R^2~R17 er like eller forskjellige og
resp. betyr nitro, cyano, gruppene
er like eller forskjellige og resp. betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer som eventuelt er substituert 1- til 3-ganger med halogen,
R20betyr alkyl med 1-6 C-atomer, som eventuelt er 1-3-ganger substituert med halogen,
R21betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller alkylamino, resp.
1-4 C-atomer pr. alkyl- og alkoksygruppe, idet alkylresten eventuelt er substituert 1-3-ganger med halogen, og
R12og R13eller Ri3og Ri4betYr eventuelt sammen en alkylendioksygruppe med 1 eller 2 C-atomer eller gruppen -CH=CH-CH=CH-eller
idet R.0sammen med<R>.neller sammen med R„_ eller sammen med lo ±yzu
1*2^ kan danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, som inneholder en alkylenbro med 2, 3 eller 4 karbonatomer og eventuelt dessuten inneholder en ekstra karbonylgruppe.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (I), hvori
Rlog R2er 1;i-ke eller forskjellige og betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller sammen med den av den innesluttede karbonatom danner karbocyklisk C^- eller Cg-ring,
RJ _ nrjg Rb, er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksy, C-L-C4-alkyl, C-j^-C^-alkoksy eller klor,
R^til R^^er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller C1-C4-alkyl,
X betyr en enkeltbinding, oksygen, metylen eller -NR17, idet R17betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl, eller idet R^ sammen med R^danner en etylenringslutning, og
R,„ til R,, er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
lz 16
klor, cykloheksyl, C^-C^-alkyl, C-^-C-^-alkoksy, aralkoksy med 1 -8 C-atomer, trifluormetyl, idet R12og R13eller R13og R14eventuelt sammen resp. danner en metylendioksygruppe eller en -CH=CH-CH=CH-gruppe,
og idet minst en, maksimalt to substituenter fra gruppen R12~Rn_ er like eller forskjellige, resp. betyr cyano, gruppene
eller
idet R^g og Rig er like eller forskjellige
og resp. betyr hydrogen, eller eventuelt med fluor eller klor substituert alkyl med 1-4 C-atomer, og idet R2q betyr eventuelt
med fluor eller klor substituert alkyl med 1-4 C-atomer,
og idet R21betyr hydrogen, eventuelt med fluor eller klor substituert alkyl, med 1-4 C-atomer, alkoksy eller alkyl-
amino, med resp. 1-2 C-atomer.
Som nye forbindelser med den generelle formel (I) skal det eksempelvis nevnes: 4- £n-/ 4-(3-nitrofenyl)-2-butyl7_aminometyl J kkroman 4- (n-/~4-(2-klor-4-nitrofenyl)-2-butyl7-aminometylj - 2,2-dimetyl-kromen
4~1N~Z 4-(3,4-metyldioksy-5-nitrofenyl)-2-butyl7-aminometyl^ - 7-hydroksy-2,2-diisopropylkroman
4- £N-/~4-(4-metyl-5-nitrofenyl)-2-butyl7-aminometylj -2-spiro-cykloheksakroman
4~tN~Z 4-(3-trifluormetyl-5-nitrofenyl)-2-butyl7aminometyl^ - 6,7-dimetyl-2-spirocyklopentakroman
4- £N-/~4-(3,5-dinitrofenyl)-2-butyl7-aminometyl j-7-klor-2-benzylkromen
4- [_N~Z 4-(3-metoksy-4-hydroksy-5-nitrofenyl)-2-butyl7-amino- ■ metyl J -5-metoksy-2-spirocyklopentakroman
4- £n-/ 4-(3-N-metylaminofenyl)-2-butyl7_aminometyl5 -2-spirocyklopentakroman 4- {_N~Z 4-(3-metoksy-4-aminofenyl)-2-butyl7-aminometylJ -2-spirocyklopentakroman
4-£N/ 4-(3-pyrrolidinofenyl)-2-butyl7-aminometyl]-2-spirocyklopentakroman
4-£NZ 4~(3-metylsulfonylaminofenyl)-2-butyl7_aminometyl J - kroman
4-£ N-/ 4-(2-klor-4-metylsulfonylaminofenyl)-2-butyl7-aminometyl^J -2, 2-dimetylkromen
4- In-/ 4-(23/4-metylendioksy-5-metylsulfonylaminofenyl)-2-butyl7-aminometyl3 -7-hydroksy-2,2-diisopropylkroman 4- £N-/ 4-(4-metyl-5-metylsulfonylaminofenyl)-2-butyl7_aminometylJ -2-spirocykloheksakroman
4- £n-/ 4-(3-trifluormetyl-5-metylsulfonylaminofenyl)-2-butyl7~ aminometylJ -6,7-dimetyl-2-spirocyklopentakromen
4- ( /~4-(3., 5-bis-metylsulfonylamino-f enyl)-2-butyl7-aminometylj -6-klor-2-benzylkromen
4- £/ 4-(3-metoksy-4-hydroksy-5-metylsulfonylaminofenyl)-2-butyl/-aminometyl. j -2-spirocyklopentakroman
4-£n-/ 4-(3-acetylaminofenyl)-2-butyl7_aminometylJ -kroman 4- £n-/ 4-(2-klor-4-acetylaminofenyl)-2-butyl7-aminometylJ' - 2,2-dimetylkromen 4-£ N-/ 4-(3,4-metylendioksy-5-acetylaminofenyl)-2-butyl7~ aminometyl J -7-hydroksy-2,2-diisopropylkroman 4- ^N-</~4-(4-metyl-5-acetylaminofenyl)-2-butyl7-aminometylJ - 2-spirocykloheksakroman
4-£n-/ 4-(3-trifluormetyl-5-acetylaminofenyl)-2-butyl7-aminometyl J -6,7-dimetyl-2-spirocyklopentakromen
4-£ N-/~4-(3,5-dinitrdfenyl)-2-butyl7-aminometylj -7-klor-2-benzylkromen
4- In-/ 4-(3-metoksy-4-hydroksy-5-acetylaminofenyl)-2-butyl7~ aminometylJ -5-metoksy-2-spirocyklopentakroman 4-£N-/~4-(4-cyanofenyl)-2-butyl7-aminometyl J -2-spirocyklopentakroman
4- N-/ 4-(4-metyl-5-cyanof enyl)-2-butyl7-aminometyl j -2-spirocyklopentakroman
4-^_N-/~4-(4-metoksy-5-cyanofenyl)-2-butyl7-aminometyl ] - 2-spirocyklopentakroman
4- £ N-/~l-(3-metoksy-4-metylsulfonylamino-fenoksy)-2-propyl7~ aminometyl } -2-spirocyklopentakromen
4- £n-/~1-(3-aminofenoksy)-2-propyl7-aminometyl } -2,2-dimetylkromen
4- £ N-/~l-(3-N-metyl-metylsulfonylaminofenoksy)-2-propyl7~ aminometylJ -7-klor-2-spirocykloheksakroman
4- £n-/~1-(3-N-acetylaminofenoksy)-2-propyl7~6,7-dimetyl-J 2-spirocyklopentakroman
4- £N-/ 1-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-2-metyl-isopropyl7-aminometylj -2-spirocyklopentakroman
4- £N-/~l-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-2-metyl-isopropyl7-aminometyl ] -2-spirocyklopentakroman
4-£ N-/ 1-(2,6-diklor-4-metoksy-fenyl)-2-metyl-isopropyl7-amino-
metyl J -2-spirocyklopentakroman
4- £N-/~l-(3,5-diklor-4-metoksy-fenyl)-2-metyl-isopropyl7-aminometyl J -2-spirocyklopentakroman
4- £ N-/~l-(2-klor-4-hydroksy-f enyl)-2-metyl-isopropyl/- aminometyl J -2-spirocyklopentakroman.
Oppfinnelsen vedrører videre forskjellige fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene med formel (I).
Enten
A) omsettes kroman-4-karbaldehyder med formel (II)
idet
R,,,R„, R-, R. Rcog R, har overnevnte betydning,
12o 4 -> D
med aminer med formel III
hvori
R?,<R>g,<R>9,<R>1Q,<R>1X,<R>12,<R>13,<R>14,<R>15,R^,<R>17 og X har overnevnte betydning.
i nærvær av reduserende stoffer, eller
b) aminer med formel IV
hvori
A, R^, R2, R^, R^, R og Rg har overnevnte betydning, omsettes i nærvær av reduserende stoffer med karbonylforbindelser med formel V
hvori
Rg til R^g har overnevnte betydning, med den forholdsregel at X ikke betyr NR17, eller
C) forbindelse med formel VI
hvori:
A, R,, R„, R.,, R., Rcog R, har overnevnte betydning, og
XAJ 4 b D
Y betyr nukleofilt utvekslbare grupper som alkyl- eller aryl-substituert sulfonyloksygrupper, brom eller klor,
omsettes i nærvær av et syrebindende middel med amidene med formel III.
Som reduserende stoffer slik de anvendes i fremgangsmåtevariant A og B, skal eksempelvis nevnes komplekse metalljodider. Foretrukket er alkaliborhydrider, alkalicyanoborhydrider, og/eller alkalialanater. Spesielt natrium- eller litiumforbindelser. Spesielt skal det nevnes natriumborhydrid, natriumcyanobor-hydrid .'eller litiumalanat. Likeledes kan det også anvendes katalytisk energiserte hydrogen med forhøyet trykk og tempera-tur .
De reduserende stoffer kan anvendes i ekvivalente mengder inntil overskudd på 100 %, fortrinnsvis i ekvivalente mengder inntil overskudd på 20 %, referert til den anvendte karbonyl-
forbindelse.
De i fremstilliirgsvariant C anvendte syrebindende midler
er kjente baser. Eksempelvis skal det nevnes: Jordalkali-eller alkalihydroksyder, som natrium- og/eller kaliumhydrok-syd, jordalkali- eller alkalikarbonater som natriumbikarbo-nat eller kaliumkarbonat, organiske nitrogenbaser, som tri-etylamin, tributylamin eller benzyltrimetylammoniumhydroksyd.
De syrebindende midler kan anvendes i ekvivalente mengder inntil overskudd på 100 %, fortrinnsvis i ekvivalente mengder inntil overskudd på 20 %, referert til den anvendte halogen-forbindelse.
Reaksjonen ifølge oppfinnelsen gjennomføres i oppløsnings-midler. Som oppløsningsmidler kommer det på tale alle for den respektive reaksjon inerte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis skal nevnes: Alkoholer som metanol, etanol, isopropanol eller tert.-butanol, etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, hydrokarboner som heksan, cykloheksan, benzen eller toluen,klorhydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbon-tetraklorid, eller klorbenzen, videre acetonitril, dimetyl-formamid, dimetylsulfoksyd eller blandinger av slike oppløs-ningsmidler.
Reaksjonstemperaturen kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom -50 og 150°C, fortrinnsvis -10 til 120°C.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, om-setter man fortrinnsvis referert til 1 mol av kroman eller kromenforbindelser, 0,5 til 2 mol aminer med formel III, eller av karbonylforbindelsen med formel V.
Spesielt foretrukket utgjør reaksjonsdeltagernes molfor-
hold 1:1. Benytter man et overskudd så anvender man fortrinnsvis et overskudd av amin med formel III, eller av karbonylforbindelsen med formel V.
Reaksjonsproduktene kan utvinnes ved destillasjon, utkrystalli-sering, inndampning og gjenoppløsning eller kromatografisk adskillelse.
Fremstillingen av kroman-4-aldehydene med formel II foregår med hydroformulering av 2II-kromener ifølge følgende ligning:
Fremgangsmåten erkarakterisert vedat 2H-kromenene omsettes med karbonmonooksyd og hydrogen i nærvær av metallkatalysatorer fra det periodiske systems 8. bigruppe ved temperaturer på
80 til 250°C og trykk på 20-1000 bar.
Som eksempler for kroman-4-karbaldehydene II skal det nevnes: 4-formylkroman, 4-formyl-2-metylkroman, 4-formyl-2,2-dimetyl-kroman, 4-formyl-2-propylkroman, 4-formyl-2-isopropylkroman, 4-formyl-2,2-dietylkroman, 4-formyl-2-metyl-2-propylkroman, 4-formyl-2-heksylkroman, 4-fo.rmyl-2-cyklopentylkroman, 4-formyl-2-cykloheksylkroman, 4-formyl-2-spirocyklopentakroman, 4-formyl-2-spirocykioheksakroman, 4-formy1-6-mety1-2-spirocyklopentakroman, 4-formyl-7-metyl-2-spirocyklopentakroman, 4-formyl-6,8-dimetyl-2-spirocyklopentakroman, 4-formyl-6-klor-2-spirocyklopentakroman, 4-formy1-6-metoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-formyl-7-metoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-formy1-7-isopropoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-formy1-7-fenoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-formy1-7-benzyloksy-2-spiro cyklopentakroman, 4-formyl-7-fenyl-2-spirocyklopentakroman, 4-formyl-6-metyl-2,2-dimetylkroman, 4-formyl-6-klor-2,2-di-metyIkroman, 4-formyl-7-metoksy-2,2-dimetylkroman, 4-formyl-6-metyl-2-spirocykloheksakroman, 4-formyl-7-metoksy-2-spiro-cyklohek sakroman.
De ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendte aminer med formel III er delvis kjent (sml. f. eks. Arch. Phar., 316, 193 (1983)) resp. kan fåes etter analoge fremgangsmåter.
Som eksempler for aminer med formel III skal det nevnes: 1- (4-hydroksyfenyl)-2-metyl-isopropylamin, 1-(2-metoksy-4-hydroksyfenyl)-2-metyl-isopropylamin, 1-(2,6-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-2-metyl-isopropylamin, 1-(2-klor-4-hydroksy-fenyl)-2-metyl-isopropylamin, 1-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-2- metyl-isopropylamin, 1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-metyl-iso-propylamin , 1-(2,6-diklor-4-metoksyfenyl)-2-metyl-isopropyl-amin, 1-(3,5-diklor-4-metoksy-fenyl)-2-metyl-isopropylamin,
2-amino-4-(3-nitrifenyl)-butan, 2-amino-4-(3-metyl-sulfonyl-aminof enyl)-butan, 2-amino-4-(4-metylsulfonyl-aminofenyl)-butan, 2-amino-4-(3-acetaminofenyl)-butan, 2-amino-4-(2-nitrofenyl)-butan, 2-amino-4-(3,N,N-dimetylaminosulfonylfenyl)-butan, 2-amino-4-(3,N-metylkarbamoylfenyl)-butan, 2-amino-4-(3,4-dimetoksy-5-metylsulfonylaminofenyl)-butan.
De ved fremstillingen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen an- ' vendte aminer med formel IV er delvis kjent (J. Med. Chem. 1982, 393), eller kan fåes etter analogiske fremgangsmåter.
Eksempelvis skal skjematisk angis følgende fremgangsmåtevei idet det gåes ut fra kroman-4-oner:
De derved dannede 4-cyan-4-trimetylsilyloksykromaner kan hydrogeneres med litiumaluminiumhydrid til 4-amino-metyl-4-hydroksykromaner som angitt i følgende skjema: 4-aminometyl-4-hydroksy-kromaner kan ved vannavspaltende midler overføres til 4-aminometyl-2H-kromenene (IV) som vist i.; følgende skjema
Fra aminometylkromenene lar aminometylkromatene seg fremstille ved hydrogenering som i følgende skjema:
Man kan imidlertid også fra 4-cyan-4-trimetylsilyloksykromanene med hjelp av fosforoksyklorid avspalte trimetylsilanol og således fremstille 4-cyan-2H-kromener, som angitt i følgende skjema (analogt til en fremgangsmåte fra Chemistry Letters 1979, 1427): 4-cyan-2H-kromene kan da over 4-cyankromanene hydrogeneres direkte eller trinnvis til 4-aminometylkromaner med formel (IV) som angitt i følgende skjema:
Som eksempler for 4-aminometylkromenene-2H (IV) kan det nevnes: 4-aminometyl-2H-kromen, 4-aminometyl-2-metyl-2H-kromen, 4-aminometyl-2,2-dimetyl-kromen, 4-aminometyl-2-propyl-2H-kro men, 4-aminometyl-2-isopropyl-2H-kromen,4-aminometyl-2,2-dietyl-kromen, 4-aminometyl-2-metyl-2-propyl-kromen, 4-aminometyl-2-heksyl-2H-kromen/4-aminomety1-2-cyklopentyl-2H-kromen, 4-amino-metyl-2-cykloheksyl-2H-kromen, 4-aminometyl-2-spiro-cyklopentakromen, 4-aminometyl-2-spirocykloheksakromen,
4-aminometyl-6-metyl-2-spirocyklopentakroman,
4-aminometyl-7-metyl-2-spirocyklopentakromen,
4-aminometyl-6,8-dimetyl-2-spirocyklopentakromen, 4-aminometyl-6-klor-2-spirocyklopentakromen,
4-aminometyl-6-metoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-aminometyl-7-metoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-aminometyl-7-isopropoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-aminometyl-7-fenoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-aminometyl-7-benzyloksy-2-spirocyklopentakromen, 4-aminometyl-7-feny1-2-spirocyklopentakromen,
4-aminometyl-6-metyl-2-spirocykloheksakromen,
4-aminometyl-6-klor-2-spirocykloheksakromen,
4-aminometyl-7-metoksy-2-spirocykloheksakromen, 4-aminometyl-6-metyl-2,2-dimetylkromen,
4-aminometyl-7-metoksy-2,2-dimetylkromen.
De ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendte aminer med formel IV er delvis kjent (J. Med. Chemistry 1982, 393) eller kan fremstilles etter analoge fremgangsmåter, eksempelvis som angitt ovenfor.
Som eksempler for 4-aminometylkromaner (IV) skal det nevnes:
4-aminometyl-kroman,
4-aminometyl-2-metyl-kroman,
4-aminometyl-2,2,-dimetyl-kroman,
4-aminometyl-2-propyl-kroman,
4-aminometyl-2-isopropyl-kroman,
4-aminometyl-2,2-dietyl-kroman,
4-aminometyl-2-metyl-2-propyl-kroman,
4-aminometyl-2-heksyl-kroman,
4-aminometyl-2-cyklopentyl-kroman,
4-aminometyl-2-cykloheksyl-kroman,
4-aminometyl-2-spirocyklopenta-kroman,
4-aminometyl-2-spirocykloheksa-kroman,
4-aminometyl-6-metyl-2-spirocyklopenta-kroman, 4-aminometyl-7-mety1-2-spirocyklopenta-kroman, 4-aminometyl-6,8-dimetyl-2-spirocyklopenta-kroman, 4-aminometyl-6-klor-2-spirocyklopenta-kroman,
4-aminometyl-6-metoksy-2-spirocyklopenta-kroman,
4-aminometyl-7-metoksy-2-spirocyklopenta-kroman, 4-aminometyl-8-isopropoksy-2-spirocyklopenta-kroman, 4-aminometyl-7-fenoksy-2-spirocyklopenta-kroman, 4-aminometyl-7-benzyloksy-2-spirocyklopenta-kroman, 4-aminometyl-7-fenyl-2-spirocyklopenta-kroman, 4-aminometyl-6-metyl-2-spirocykloheksakroman, 4-aminometyl-6-klor-2-spirocykloheksakroman,
4-aminometyl-7-metoksy-2-spirocykloheksakroman, 4-aminometyl-6-metyl-2,2-dimetylkroman,
4-aminometyl-7-metoksy-2,2-dimetylkroman.
De ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendte karbonylforbindelser med formel V er kjent (sml.
f. eks. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 6, 151,
II 152, 7, 292, 303, 304, 314, I 154, 161, 162, 167, II 226, 233, 236, 243) eller kan fremstilles etter analoge fremgangsmåter.
Som eksempler på karbonylforbindelsene (V) skal det nevnes: 4- (3-karbamoylfenyl)-butanon-2: 4-(4-karbamoylfenyl)-butanon-2; 4-(2-karbamoylfenyl)-butanon-2, 4-(2-klor-5- karbamoylfenyl)-butanon-2, 4-(4,5-dimetoksy-3-karbamoyl-fenyl)-butanon-2,4-(3-metoksy-5-karbamoylfenyl)-buta-non-2, 4-(3-metyl-5-karbamoylfenyl)-butanon-2, 4-(3-trifluormetyl-5-karbamoylfenyl)-butanon-2, 4-(3-metoksy-4-hydroksy-5-karbamoylfenyl)-butanon-2-; 4-(4-metoksy-5-karbamoylfenyl)-butanon-2, 4-(2-metyl-4-karbamoylfenyl)-butanon-2, 4-(2,4-diklor-5-karbamoylfenyl)-butanon-2-, 4-(3,4-metylendioksy-5-karbamoylfenyl)-butanon-2, 4-(3-aminosulfonylfenyl)-butanon-2, 4-(4-aminosulfonyl-fenyl)-butanon-2, 4-(2-aminosulfonylfenyl)-butanon-2-, 4-(2-klor-5-aminosulfonylfenyl)-butanon-2, 4-(4,5-dimetoksy-3-aminosulfonylfenyl)-butanon-2, 4-(3-metoksy-5-aminosulfonyl-fenyl)-butanon-2, 4-(3-metyl-5-amino-sulfonylfenyl)butanon-2, 4-(3-trifluormetyl-5-amino-sulfonylfenyl)-butanon-2, 4-(3-metoksy-4-hydroksy-5-aminosulfonylfenyl)-butanon-2, 4-(3-klor-5-aminosulfonylfenyl)-butanon-2, 4-(4-metoksy-S-aminosulf onylf enyl ) -butanon-2 , 4-(2-metyl-4-aminosulfonyl-fenyl)-butanon-2, 4-(2,4-diklor-5-aminosulfonylfenyl)-butahon-2, 4-(3,4-metylendioksy-5-aminosulfonylfenyl)-butanon-2, 4-(3-amunofenyl)-butanon-2, 4-(3-N-metylaminofenyl)-butanon-
2, 4-(3,N,N-dimetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3-N-succinimido-fenyl)butanon-2, 4-(3-etylsulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3-n-butylsulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3-N-metyl-metyl-sulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3-propionylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3-N-metyl-acetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(4-cyano-fenyl)-butanon-2, 4-(4-metoksy-5-cyanofenyl)-butanon-2, 4-(3-pyrrolidinofenyl)-butanon-2, 1-(4-nitrofenoksy)-propanon-
2, 1-(3-nitrofenoksy)-propanon-2, 1-(3-aminofenoksy)-propanon-2-, 1-(3-metylsulfonylaminofenoksy)-propanon-2, 1-(4-N-metyl-metylsulfonylaminofenoksy)-propanon-2, 1-(3-N-acetylamino-fenoksy)-propanon-2, 1-(3-N,N-dimetylaminosulfonylfenoksy)-propanon-2, 1-(4-aminosulfonylfenoksy)-propanon-2, l-(4-karbamoyl-fenoksy)-propanon-2,
4-(3-nitrofenyl)-butanon-2, 4-(4-nitrofenyl)-butanon-2, 4-(2-nitrofenyl)-butanon-2, 4-(2-klor-4-nitrofenyl)-butanon-2, 4-(4,5-dimetoksy-3-nitrofenyl)-butanon-2,4-(3-metoksy-5-nitrofenyl)-butanon-2, 4-(3-metyl-5-nitrofenyl)-butanon-2, 4- (3-trifluormetyl-5-nitrofenyl)-butanon-2, 4-(3,5-dinitro-fenyl)-butanon-2, 4-(3-metoksy-4-hydroksy-5-nitrofenyl)-butanon-2, 4-(3-klor-5-nitrofenyl)-butanon-2, 4-(4-metoksy-5-nitro-fenyl)-butanon-2, 4-(2-metyl-4-nitrofenyl)-butanon-2, 4-(2,4-diklor-5-nitrofenyl)-butanon-2, 4-(3,4-metylendioksy-5- nitrofenyl)-butanon-2, 4-(3-metylsulfonylaminofenyl)-buta-non-2, 4-(4-metylsulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4-(2-metyl-sulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4-(2-klor-5-metylsulfonyl-aminof enyl) -butanon-2, 4-(4,5-dimetoksy-3-metyl-sulfonylamino-fenyl)-butanon-2, 4-(3-metoksy-5-metylsulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3-metyl-5-metylsulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4- (3-trifluormetyl-5-metylsulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3,5-bis-Metylsulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3-metoksy-4-hydroksy-5-metylsulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3-klor-5- metylsulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4-(4-metoksy-5-metyl-
sulfonylaminofenyl)-butanon-2, 4-(2-metyl-4-metylsulfonyl-aminof enyl) -butanon-2 , 4- ( 2 , 4-diklor-5-metylsulf onylamino-fenyl)-butanon-2, 4-(3,4-metylendioksy-5-metylsulfonylamino-fenyl)-butanon-2, 4-(3-acetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(-4-acetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(2-acetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(2-klor-5-acetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(4,5-dimetoksy-3- acetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3-metoksy-5-acetylamino-fenyl)-butanon-2, 4-(3-metyl-5-acetylaminofenyl)-butanon-2, 4- (3-trifluormetyl-5-acetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3,5-bis-acetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(3-metoksy-4-hydroksy-5-acetyl-aminofenyl)-butanon-2, 4-(3-klor-5-acetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(4-metoksy-5-acetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(2-metyl-4-acetylaminofenyl)-butanon-2, 4-(2,4-diklor-5-acetylamino-fenyl)-butanon-2, 4-(3,4-metylendioksyn5-acetylaminofenyl)-butanon-2.
De ved fremstilling av forbindelsen anvendte forbindelser med formel VI er delvis kjent (tetrahedron 23, 1893 (1967)), eller kan fremstilles på analog måte eller fra 4-metylkromener-2H l_ Heterocyclic Compounds, Vol. 31, Ed. G. P. Ellis (New York 1977), side 11 ff_7 ved halogenering med N-brom- eller N-klor-succinimider (Wohl-Ziegler-reaksjonen).
Som eksempler for forbindelser med formel VI skal det nevnes: 4-klormetyl-2K-kromen, 4-brommetyl-2-metyl-2H-kromen, 4-brbmmetyl-2,2-dimetylkromen, 4-brommetyl-2-isopropyl-2H-kromen, 4-klormetyl-2,2-dietyl-kromen, 4-klormetyl-2-metyl-2-propyl-kromen,
4-brommetyl-2-heksyl-2H-kromen,
4-brommetyl-2-cykloeptnyl-2H-kromen,
4-brommetyl-2-cykloheksyl-2H-kromen,
4-brommety1-2-spirocyklopentakromen,
4-brommetyl-2-spirocykloheksakromen,
4-brommetyl-6-mety1-2-spirocyklopentakromen,
4-brommety1-7-metyl-2-spirocyklopentakromen,
4-brommetyl-6,8-dimetyl-2-spirocyklopentakromen, 4-brommety1-3-klor-2-spirocyklopentakromen,
4-brommetyl-6-metoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-brommety1-7-metoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-brommetyl-7-isopropoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-brommety1-7-fenoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-brommetylT7-benzyloksy-2-spirocyklopentakromen, 4-brommety1-7-fenyl-2-spirocyklopentakromen,
4-brommetyl-6-metyl-2,2-dimetylkromen,
4-brommetyl-6-klor-2,2-dimetylkromen,
4-brommetyl-7-metoksy-2,2-dimetylkromen,
4-brommetyl-6-metyl-2-spirocykloheksakromen,
4-brommety1-7-metoksy-2-spirocykloheksakromen, 4-(p-tosyloksymetyl)-2-spirocyklopentakroman,
4-mesyloksymetyl-2-spirocyklopentakroman.
Kroman- og kromenderivatene ifølge oppfinnelsen viser overraskende antihypertensive virkninger, og kan derfor anvendes i fri form eller i form av deres farmasøytisk tålbare syre-addisjonssalter, som legemidler.
De nye forbindelser har et bredt og mangesidig farmakologisk virkningsspektrum og overraskende lang virkningstid.
I detalj kunne det påvises i dyreeksperiment følgende hoved-virkninger : 1. Tonusen av karenes glatte muskulatur nedsettes sterkt under virkningen av forbindelsene. Denne karspasmolytiske virkning kan finne sted i det samlede karsystem, eller mani-fistere seg mer eller mindre isolert i omskrivende karområder. Forbindelsen egner seg derfor spesielt som cerebral terapeu-tika. 2. Forbindelsene senker blodtrykket av normotone og hyper-tone dyr,og kan således anvendes som antihypertensive midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg spesielt til profylaks og helbredelse av akutte kroniske hjertesyk-
dommer til terapi av høyt blodtrykk, samt til behandling av cerebrale eller perifere funkjons- og gjennomblødnings-forstyrrelser.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres til de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte ikke-toksiske farma-søytiske egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Derved skal den terapeutisk virksomme forbindelse resp. være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt-% av den samlede blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå
det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøying av det virksomme stoff med oppløsningsmiddel og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f. eks. i tilfelle av anvendelse av vann som fortynningsmiddel, eventuelt organiske oppløsnings-middel, kan anvendes som hjelpeoppløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres:
Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som parafiner, (f. eks. jordoljefraksjoner), planteoljer, (f. eks. jord-nøtt-/sesamolje), alkoholer (f. eks. etylalkohol, glycerol (glykoler,(f. eks. propylenglykoler, polyetylenglykol), faste bærestoffer, som f. eks. naturlig stenmel, (f. eks. kaoliner, myrjord, talkum, kritt), syntetisk stenmel (f. eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukkere, (f. eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmiddel, (f. eks. polyoksyetylenfett-syreestere, polyoksyetylenfettalkoholetere, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler, f. eks. lignin,. sulfitavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemidler (f. eks. magnesiumstearat, talkum, stearin-syre eller natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral anvendelse, kan tabletter selvsagt foruten de nevnte bærestoffer, også inneholde tilsetninger som natrium-citrat, kalsiumkarbonat, og dikalsiumfosfat, sammen med forskjellige tilslagsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potet-stivelse, gelatiner og lignende. Videre kan det medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tablettering. I tilfelle vandige suspensjoner, og/ eller eliksirer, som er tenkt for oral anvendelse, kan de virksomme stoffer foruten med overnevnte hjelpestoffer med forskjellige smaksforbedrere eller farvestoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse, kan oppløsninger av de virksomme stoffer anvendes etter anvendelse av egnede flytende bærematerialer.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig intravenøs applikasjon, og administrere i mengder fra ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,01 til 0,5 mg/kg legemsvekt/dag, for å oppnå virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,05 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/ kg legemsvekt/dag.
Likevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av legemsvekt av forsøksdyret, resp. typen av applikasjonsmåten, men også på grunn av dyre-typen og det individuelle forhold overfor medikamenter resp.
av dets formulering og tidspunktet resp. intervallet hvortil administreringen foregår. Således kan det i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte minste-mengde, mens i andre tilfelle .nevnte øvre grense må over-skrides. I tilfelle applikasjon av større mengder, kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltinngivninger over
furan., Den dannede utfelling frasuges etter en dag og tørkes, idet det oppstår 11,5 g av det ved 113 til 120°C smeltende maleinsyresalt av 2,2-spirocyklopentan-4-/~N-(4-m-dimetylaminosulfonylfenyl)-2-butyl7-aminometylkromaner.
Eksempel 3 (fremstilling etter fremgangsmåtevariant B).
21,73 g (0,1 mol) 2-spirocyklopenta-4-aminometyl-kroman kokes med 19,3 g (0,1 mol) 4-(4-nitrofenyl)-butanon-(2)
i 150 ml toluen til avslutning av vannutskillelse. Det inndampes, opptas i 100 ml abs. metanol, og blandes porsjonsvis med 3,78 g (0,1 mol) natriumborhydrid. Etter 2 timer ved værelsestemperatur inndampes residuet, fordeles mellom 50
ml Cr^C^ og 50 ml vann, den organiske fase vaskes en gang med 2-n NaOH, tørkes over Na2SC>4 og inndampes igjen. Residuet destilleres i kulerør i høyvakuum, og kromatograferes over kiselgel medCr^C^/aceton 2:1. Kokepunkt: 250°C/0,3 mm Hg, utbytte: 24,63 g (63 % av det teoretiske).
Eksempel 4
21,73 g (0,1 mol) 2-spirocyklopenta-4-aminometylkroman omsettes med 24 g (0,1 mol) 4-(3-metylsulfonylaminofenyl)-butanon-(2) som i eksempel 3. Residuet kromatograferes raskt over kiselgel med CH2Cl2/aceton i forhold 2:1 de produktinne-holdende fraksjoner inndampes og residuet fordeles mellom
CH2C12og 10 % HC1. Ved henstand natten over frafUtreres det mellom de to faser utfelte hydroklorid, ettervaskes med eter og tørkes. Utbytte: 28,3 g (59 % av det teoretiske) Sm.p. 218-231°C (hydroklorid).
Eksempel 5 (fremstilling etter fremgangsmåtevariant C). 3 g (15,2 mmol) 2-spirocyklopenta-4-p-tosyloksymetyl-kroman tilbakeløpskokes i 10 timer sammen med 2,94 g (15,2 mmol) 4-(3-klor-5-nitrofenyl)-2-amino-butan og 2,1 g (15,2 mmol) K2CC>2 i 30 ml acetonitril. Det inndampes, opptas i 60 ml CH2C12, og vaskes en gang med 60 ml 2-n HC1, en gang med 60 ml 2-n NaOH og en gang med 6 0 ml H20. Etter tørkning over Na2S04, inndampes og destilleres ved 200-210°C/0,1 mm Hg. Utbytte 3,05 g (51 % av det teoretiske).
Den analoge omsetning av 10,86 g 2-spirocyklopenta-4-aminometyl-kroman med 13,61 g 4-(3,4-metylendioksyfenyl)-butanol-2-mesylat gir 5,91 g (30,1 % av det teoretiske) produkt.
Etter fremgangsmåtevariant B ble det på analog måte dannet:
Eksempel 6
olje,
olje, kokepunkt 270°C/0,01 torr.
Eksempel 8
olje,, kokepunkt: 260-270°C/0,01 torr.
Eksempel 9
olje, kokepunkt: 240-250°C/0,02 torr. Eksempel 10
olje, kokepunkt: 220-240°C/0,01 torr.
Eksempel 11
olje. kokepunkt: 270-280°C/0,01 torr.
Eksempel 12
olje, kokepunkt: 260-270°C/0,02. Eksempel 13
olje, kokepunkt: 260°C/0,01 mmHg.
Eksempel 14
olje, Eksempel 15 olje. Eksempel 16
olje.
Eksempel 17
olje. Eksempel 18 ol je. Eksempel 19 olje. Eksempel- 2 0 olje. Eksempel 21 olje. Eksempel 22 ol je. Eksempel 23 olje. Eksempel 24 olje. Eksempel 2 5
HCl-salt, sm.p.: 100-102°C.
Eksempel 26
kokepunkt: 225-235°C/0,04 mmHg. sm.p.: 172-175°C (fumarat). kokepunkt: 220°C/0,01 mmHg. kokepunkt: 240°C/0,01 mmHg. kokepunkt: 245-250°C/0,5 mmHg. sm.p.: 119-123°C (maleat). Eksempel 32 olje. Eksempel 33 olje, kokepunkt: 280°C/0,1 mmHg. olje. olje, sm.p. 120-122°C (maleat).
sm.p. 149-51°C (maleat).
Eksempel 37
sm.p. 169-171°C (under spaltning) fumarat. sm.p. 164-166°C (maleat) olje. Eksempel 4 0
sm.p. 120-124°C (under spaltning, fumarat).
Eksempel 41
sm.p. 119-120°C (under spaltning, fumarat).
Eksempel 4 2
olje, kokepunkt 225°C/0,1 mmHg. olje. Eksempel 4 4 olje, sm.p. 132°C (under spaltning, fumarat).
sm.p. 119°C (under spaltning, fumarat).
Eksempel 4 7
olje. Eksempel 4 8 sm.p. 175-179QC (maleat). Eksempel 4 9
sm.p. 145-150°C (maleat).
Eksempel 50
olje.
Eksempel 51
Eksempel 52 olje, kokepunkt 280-300°C/0,1 mmHg. olj e. olje. Eksempel 56 olje. olje. olje. ol je. olje. olje. olje. olje. olje.
olje.
Claims (10)
1. Substituerte benzopyraner med den generelle formel I
hvori
-A- betyr en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
R-^ og R2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl,
eller hvori
R^ og R2 sammen med de av de innesluttede karbonatomer danner en karbocyklisk ring,
R^ , R^ , R,, og Rg er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksy, halogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, alkoksy, eventuelt substituert aryloksy, og eventuelt substituert aralkyloksy, R^, Rg, Rg, R^ og R^^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl,
X betyr en enkeltbinding, eventuelt med en eller to alkylgrupper substituert metylen, oksygen eller NR^ , idet R17 betyr hydrogen og alkyl med 1 til 6 karbonatomer, eller R17 betyr sammen med R7 C^-C^-alkylen,
<R> 12' <R> 13' <R> 14' <R> 15 og R16 er 1:"-ke el±er forskjellige, og betyr resp. hydrogen, hydroksy, halogen, alkyl, cykloalkyl, alkoksy, aralkyloksy eller trifluormetyl, idet minst en, maksimalt to av disse substituenter R,„-R,r er like eller
lz 16forskjellige og betyr resp. nitro, cyano, gruppen
<R>^ g og R^ g er like eller forskjellige og betyr resp. hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, og idet R2 q betyr eventuelt alkyl, og idet R^ betyr hydrogen eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkoksy eller eventuelt substituert alkylamino, og
R12 og R13 e^ er Ri3°9 Ri4 t,etYr eventuelt sammen resp.
en alkylendioksygruppe, eller gruppen -CH=CH-CH=CH-, eller idet R^g sammen med R^g eller sammen med R2 q eller sammen med R21' ^an ^anne en 5~ til 7-leddet heterocyklisk ring, som inneholder en alkylenbro med 2 til 5 karbonatomer, og eventuelt dessuten en ekstra karbonylgruppe,
samt deres farmasøytisk tålbare addisjonssalter.
2. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori
R^ og R2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -C^ -cykloalkyl, fenyl, eventuelt en- eller to-ganger substituert med C^ -C^ -alkyl, halogen, og/eller C-^-C^-alkoksy, C-^-Cg-aralkyl, hvis arylrest eventuelt er substituert en eller to ganger med C-^ -C^ -alkyl, halogen, og/ eller C^-C^-alkoksy, eller R^ og R2 danner sammen det innesluttede C-atom av kromanringen en 4- til 7-leddet karbocyklisk ring,
R^ til Rg er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksy, halogen, C-^ -Cg-alkyl, C( --C7 -cykloalkyl, fenyl, eventuelt en- til to-ganger substituert med C^ -C4~ alkyl, halogen, og/eller C^-C^ -alkoksy, C7~ Cg-aralkyl, hvis arylrest eventuelt er substituert en- til to-ganger med C^ -C^ -alkyl, halogen, og/eller alkoksy,
R7 , Rg, Rg, r± q/ R±1 er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller C-^ -Cg-alkyl,
X betyr en enkeltbinding, metylen, eventuelt en- eller to- ganger substituert med C^ -C^ -alkyl, betyr oksygen eller-NR17 , idet R17 betyr hydrogen eller C^-C^ -alkyl, eller R^7 danner sammen med R^ en C2 -alkylenringslutning,
R12' R13' <R>14' R1 5 og <R>16 er-like eller forskjellige og betyr resp. hydrogen, hydroksy, klor, fluor, alkyl med 1-4 C-atomer, alkoksy med 1 til 3 C-atomer, aralkyloksy med inntil 8 C-atomer eller trifluormetyl idet minst en eller maksimalt to av disse substituenter R,--R, r er like eller forskjellige og
LZ Lb
betyr resp. nitro, cyano, gruppen
idet R^ g og R19 er.like eller forskjellige og betyr resp. hydrogen eller alkyl, 1-4 C-atomer, som eventuelt er substituert 1 til 3 ganger med halogen,
R2 g betyr alkyl med 1-6 C-atomer som eventuelt er substituert 1 til 3 ganger med halogen, og
R21 betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller alkylamino med hver gang 1-4 C-atomer pr. alkyl- og alkoksygruppe, idet alkylresten eventuelt er substituert 1-3 ganger med halogen, og <R>12 og R13 eller Ri3 og Ri4 eventuelt sammen betyr en alkylen-dioksydgruppe med 1 eller 2 C-atomer eller gruppen
-CH=CH-CH=CH-, eller
idet R^g sammen med R^ eller sammen med R2q eller sammen med R21' kan danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, som inneholder en alkylenbro med 2, 3 eller 4 karbonatomer, og eventuelt dessuten en ekstra karbonylgruppe.
3. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1, hvori
<R>1 ogR2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, ci~ c^~ alkyl, eller sammen med den innesluttede karbonatom danner en karbocyklisk C,- eller Cg-ring,
r3 til Rg er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksy, C-^ -C^ -alkyl, C^-C^-alkoksy eller klor,
R^ til R-^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller C1 -C4 -alkyl,
X betyr en enkeltbinding, oksygen, metylen eller -NR^^ , idet R^7 beytr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl, eller idet R±^ sammen med R^ danner en etylenringslutning, og
R12 til R-^ g er like eller forskjellige og betyr hydrogen, klor, cykloheksyl, C^ -C4~ alkyl, C-^ -C^ -alkoksy, aralkoksy med 1-8 C-atomer, trifluormetyl, idet R12 og R^3 eller R13 og R14 eventuelt sammen resp, betyr en metylendioksydgruppe eller en
-CH=CH-CH=CH -gruppe,
og idet minst en og maksimalt to substituenter fra gruppen R, _-R16 er like eller forskjellige og betyr resp. nitro, cyano,
idet R^ q og Rlg er like eller forskjellige og betyr resp. hydrogen eller eventuelt med halogen substiutert alkyl med 1-4 C-atomer, og idet R2Q betyr eventuelt med fluor eller klor substituert alkyl med 1-4 C-atomer, og idet R21 betyr hydrogen, eventuelt med fluor eller klor substituert alkyl med 1-4 C-atomer, alkoksy eller alkylenamino med hver gang 1-2 C-atomer.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)
hvori
-A- betyr en enkeltbinding, eller en dobbeltbinding,
og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eller hvori
R^ og R2 sammen med det av de innesluttede karbonatomer betyr en karbocyklisk ring,
R^ t R^ , R^ og Rg er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksy, halogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, alkoksy, eventuelt substituert aryloksy, og eventuelt substituert aralkyloksy,
R^ , Rg, Rg, R^0 og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl,
X betyr en enkeltbinding, eventuelt med en eller to alkylgrupper substituert metylen, betyr oksygen eller NR^ , idet Ryi betyr hydrogen og alkyl med inntil 6 karbonatomer, eller R17 betyr sammen med R7 C^-C^-alkylen,
R,R,_, R,., <R> ,c og R,, er like eller forskjellige og betyr 12 1j 14 lb lb
resp. hydrogen, hydroksy, halogen, alkyl, cykloalkyl, alkoksy, aralkyloksy eller trifluormetyl, idet minst og maksimalt to av disse substituenter R^2 -R16 er like eLler forskjellige, og betyr resp. nitro, cyano, gruppen
idet <R>^ g og R^ g er like eller forskjellige og betyr resp. hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, og idet R2 q betyr eventuelt substituert alkyl, og idet R2^ betyr hydrogen eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkoksy, eller eventuelt substituert alkylamino, og R12° g R13 e±ier Ri3°9 Ri4 eventuelt sammen betyr resp. en alkylendioksygruppe eller gruppen -CH=CH-CH=CH-, eller R^ g sammen med R^ g eller sammen med <R>^^ eller sammen med R2^ danner en 5- til 7-leddet heterocyklisk ring, som inneholder en alkylenbro med 2 til 5 karbonatomer, og eventuelt dessuten en ekstra karbonylgruppe,
samt deres farmasøytisk tålbare addisjonssalter, karakterisert ,ved at
A) kroman-4-karbaldehyder med formel (II)
hvori
Rn , R„, R_, R., Rc og R, har overnevnte betydning,
1 2 . å 4 b b
omsettes i nærvær av reduserende stoffer med aminer med
hvori
R?, <Rg>,<Rg>,<R> 10,<R>ll f <R> 12,<R> 13, R^, R <-> ^, R^, <R> 1? og X har overnevnte betydning, eller
B) aminer med formel (IV)
hvori
A, R,, R„, R0 , R., Rc og R,, har overnevnte betydning,
x 2 . o 4 b b
omsettes i nærvær av reduserende stoffer med karbonylforbindelse med formel V
hvori
Rg til R^ g har overnevnte betydning, med den forholdsregel av X ikke betyr NR^ , ellerC) forbindelse med formel (VI)
hvori
A, R^ , R^ , R^ , R^ , R,- og Rg har overnevnte betydning, og Y betyr nukleofilt utvekslbare grupper som alkyl- eller aryl substituert sulfonyloksygrupper, brom eller klor,
omsettes i nærvær av et syrebindende middel med aminene med formel III.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man ved fremgangsmåtevariantene A) og B) som reduserende stoffer anvender komplekse metallhydrider eller katalytisk energisert hydrogen, og ved fremgangsmåte C) som syrebindende middel anvender metallhydroksyder, karbonater eller nitrogenbaser.
6. Fremgangsmåten ifølge krav 4, karakterisert ved at omsetningen gjennomfø res ved temperaturer mellom
-50 og +150°C.
7. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler, karakterisert ved at minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 under anvendelse av inerte hjelpe- og bærestoffer, overføres i en egnet applika-sjonsform.
9. Anvendelse av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 til bekjempelse av sykdommer.
10. Anvendelse av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, til bekjempelse av kretsløpssykdommer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843411993 DE3411993A1 (de) | 1984-03-31 | 1984-03-31 | Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851010L true NO851010L (no) | 1985-10-01 |
Family
ID=6232185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851010A NO851010L (no) | 1984-03-31 | 1985-03-14 | Substituerte benzopyraner, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659737A (no) |
| EP (1) | EP0157267B1 (no) |
| JP (1) | JPS60224685A (no) |
| KR (1) | KR850006194A (no) |
| AT (1) | ATE38836T1 (no) |
| AU (1) | AU4059485A (no) |
| DE (2) | DE3411993A1 (no) |
| DK (1) | DK144685A (no) |
| ES (2) | ES8703448A1 (no) |
| FI (1) | FI851261L (no) |
| GR (1) | GR850799B (no) |
| HU (1) | HUT38097A (no) |
| IL (1) | IL74745A0 (no) |
| NO (1) | NO851010L (no) |
| NZ (1) | NZ211617A (no) |
| PT (1) | PT80191B (no) |
| ZA (1) | ZA852391B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4918092A (en) * | 1983-12-21 | 1990-04-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
| ES2044970T3 (es) * | 1986-06-26 | 1994-01-16 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos hidrogenados del acido 1-benzooxacicloalquil-piridincarboxilico. |
| FR2618437B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-11-17 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| DE3737195A1 (de) * | 1987-11-03 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5140039A (en) * | 1988-01-15 | 1992-08-18 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-thiochroman compounds |
| US5185364A (en) * | 1988-01-15 | 1993-02-09 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds |
| EP0325964A1 (en) * | 1988-01-15 | 1989-08-02 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| US5264458A (en) * | 1989-11-02 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Antithrombotic iso- and heterocyclic phenylsulphonamides |
| WO1992008712A1 (en) * | 1990-11-08 | 1992-05-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Flavane derivative or salt thereof and novel production process |
| US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
| US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
| US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
| GB9801392D0 (en) * | 1998-01-22 | 1998-03-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH648030A5 (de) * | 1980-12-15 | 1985-02-28 | Sandoz Ag | Benzopyran-allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| DE3300004A1 (de) * | 1983-01-03 | 1984-07-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte 4-aminomethylenchromane bzw. -chromene, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1984
- 1984-03-31 DE DE19843411993 patent/DE3411993A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-14 NO NO851010A patent/NO851010L/no unknown
- 1985-03-18 DE DE8585103092T patent/DE3566404D1/de not_active Expired
- 1985-03-18 AT AT85103092T patent/ATE38836T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 EP EP85103092A patent/EP0157267B1/de not_active Expired
- 1985-03-25 US US06/715,434 patent/US4659737A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-26 ES ES541583A patent/ES8703448A1/es not_active Expired
- 1985-03-28 IL IL74745A patent/IL74745A0/xx unknown
- 1985-03-28 FI FI851261A patent/FI851261L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-03-28 NZ NZ211617A patent/NZ211617A/en unknown
- 1985-03-28 JP JP60062209A patent/JPS60224685A/ja active Pending
- 1985-03-29 DK DK144685A patent/DK144685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-29 GR GR850799A patent/GR850799B/el unknown
- 1985-03-29 ZA ZA852391A patent/ZA852391B/xx unknown
- 1985-03-29 PT PT80191A patent/PT80191B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-29 HU HU851206A patent/HUT38097A/hu unknown
- 1985-03-30 KR KR1019850002157A patent/KR850006194A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-04-01 AU AU40594/85A patent/AU4059485A/en not_active Abandoned
-
1986
- 1986-07-01 ES ES556864A patent/ES8801912A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4059485A (en) | 1985-10-03 |
| IL74745A0 (en) | 1985-06-30 |
| JPS60224685A (ja) | 1985-11-09 |
| HUT38097A (en) | 1986-04-28 |
| DE3411993A1 (de) | 1985-10-10 |
| ATE38836T1 (de) | 1988-12-15 |
| PT80191A (en) | 1985-04-01 |
| FI851261A0 (fi) | 1985-03-28 |
| ES8703448A1 (es) | 1987-02-16 |
| EP0157267A2 (de) | 1985-10-09 |
| EP0157267B1 (de) | 1988-11-23 |
| DK144685D0 (da) | 1985-03-29 |
| ZA852391B (en) | 1985-11-27 |
| EP0157267A3 (en) | 1986-09-03 |
| ES8801912A1 (es) | 1987-08-01 |
| ES556864A0 (es) | 1987-08-01 |
| KR850006194A (ko) | 1985-10-02 |
| DK144685A (da) | 1985-10-01 |
| ES541583A0 (es) | 1987-02-16 |
| GR850799B (no) | 1985-11-25 |
| US4659737A (en) | 1987-04-21 |
| NZ211617A (en) | 1987-10-30 |
| FI851261L (fi) | 1985-10-01 |
| DE3566404D1 (en) | 1988-12-29 |
| PT80191B (en) | 1987-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69713294T3 (de) | Tricyclische Verbindungen mit Bindungsaffinität für Melatoninrezeptoren, deren Herstellung und Verwendung | |
| NO851010L (no) | Substituerte benzopyraner, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler | |
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| NO834666L (no) | Substituerte 4-aminometylen-kromaner og -kromener, fremgangsmaater for deres fremstilling og deres bruk i medikamenter | |
| JPH04210663A (ja) | 新規フェニルエタノールアミノメチルテトラリン化合物 | |
| DE60316984T2 (de) | Benzoylsulfonamide als antitumor-mittel | |
| JPS63277671A (ja) | ３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾピランおよびベンゾチオピラン | |
| JPH03218367A (ja) | ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
| JPH0347270B2 (no) | ||
| US4647579A (en) | Circulation active novel substituted 4-hydroxy-benzopyrans | |
| WO2000058301A1 (fr) | Derives de n-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| IE911681A1 (en) | 4-Alkylamino-6-(C3-5-hydrocarbyl)thieno/2,3-b/thiopyran-2-¹sulfonamide-7,7-dioxides | |
| US7227023B2 (en) | Quinoline 3-amino chroman derivatives | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| EP0127143B1 (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
| US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| JPS611676A (ja) | ナフトオキサジン類 | |
| US4226860A (en) | Spiroindolones | |
| US3622610A (en) | Sulfonate esters of gallic acid derivatives | |
| WO2021200934A1 (ja) | 抗マラリア薬 | |
| US4792548A (en) | Trans-benzopyran-(4,3-b)-1,4-oxazine derivatives, intermediates and pharmaceutical use | |
| JPH03197463A (ja) | 新規ベンズアゼピン | |
| JPH0570453A (ja) | アミノメチルイソクロマン誘導体およびその製造方法 |