JPH04210663A - 新規フェニルエタノールアミノメチルテトラリン化合物 - Google Patents

新規フェニルエタノールアミノメチルテトラリン化合物

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JPH04210663A JP2418873A JP41887390A JPH04210663A JP H04210663 A JPH04210663 A JP H04210663A JP 2418873 A JP2418873 A JP 2418873A JP 41887390 A JP41887390 A JP 41887390A JP H04210663 A JPH04210663 A JP H04210663A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
［０００１１
【産業上の利用分野］本発明は、新規なフェニルエタノ
ールアミノメチルテトラリン化合物、その製造方法、該
方法の中間体及び前記フェニルエタノールアミノメチル
テトラリン化合物を有効成分として含有する医薬組成物
に関する。 ［０００２］ 【従来の技術】ヨーロッパ特許第２１１，７２１号には
、以下の式（Ａ）： ［０００３］
【化２３】 （Ａ） （式中Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基又は低級アルキル基を示し、Ｒは、水素原子、非
置換のメチル基又はカルボキシ基もしくはアルコキシカ
ルボニル基で置換されたメチル基を示す。）で表わされ
る、テトラリン部分（ｍｏ　ｉ　ｅ　ｔ　ｙ）の芳香環
が置換されたフェニルエタノールアミノテトラリン化合
物が記載されており、非常に興味深い性質が付与されて
いる。化合物（Ａ）は、とりわけ腸及び子宮の運動性の
モジュレータとして示されている。 ［０００４］
【発明の開示】テトラリン部分とアミノ基の間にメチレ
ン基（−ＣＨ２）が存在する点で、前記公知化合物とは
本質的に異なる化合物が、腸管に対しより高度の選択性
を有し、対応する公知のフェニルエタノールアミノテト
ラリン化合物の活性と少なくとも同等或いはそれ以上の
高い腸管運動調節活性を有することが本発明者により見
出だされた。 ［０００５］それゆえ、実施態様の一つにおいて本発明
は以下の式（■）： ［０００６］
【化２４】 （式中、Ｅは、水素原子、　（ＣＩ　　Ｃ４）アルキル
基、（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシ基、フェニル基、ニト
ロ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し、
Ｌは、水素原子、　（ＣＩ　　Ｃ４）アルキル基、　（
ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基又
はハロゲン原子を示すか、或いは、ＥおよびＬは、互い
に結合して次の基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、Ｇは、水素原子、ク
ロロ、ヒドロキシ基又は−〇Ｇ’基を示し、Ｇ′は置換
基としてヒドロキシ基、　（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基
、　（ＣＩＣ４）アルコキシカルボニル基、カルボキシ
基、又は（Ｃ３Ｃ７）シクロアルキル基を有していても
よい（ＣＩ　　Ｃ４）アルキル基；　　（Ｃ３Ｃ７）シ
クロアルキル基；又は（Ｃ２Ｃ４）アルカノイル基を示
す。）で表されるフェニルエタノールアミノメチルテト
ラリン化合物及びその塩に関する。 ［０００７］本発明において使用されるものとして、”
　（ｃ＋　−ＣＩ　）アルキル基“という用語は、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、５ｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基のよ
うな炭素原子を１−４個含む、飽和の直鎖又は分枝の炭
化水素の一価の基を示す。”（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキ
シ基゛°という用語は、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、５ｅｃ
−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基のような炭素原
子を１−４個含む直鎖又は分枝のアルコキシ基を示す。 “’　（ＣＪ　−Ｃ７）シクロアルキル基パという用語
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、１又は２個のメチル基又は１個のエチル基で置換
されたシクロペンチル基、又はシクロヘキシル基、メチ
ルシクロヘキシル基又はシクロヘプチル基のような炭素
原子を３−７個含む飽和環状炭化水素の一価の基を示す
。“（Ｃ２Ｃ４）アルカノイル基“という用語は、アセ
チル基、プロピオニル基、２−メチルプロピオニル基及
びブチリル基のような炭素原子を２−４個含む脂肪族の
飽和カルボン酸に由来するアシル基を示す。′°ハロゲ
ン″という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアイ
オドの４種類の形態を含み、最初の三種が好適なもので
ある。゛テトラリン及びテトラロン゛という用語は、実
際に１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフタレン環
に関する。 ［０００８１本発明による式（Ｉ）の化合物の゛′塩°
°という用語は、薬学的に許容される無機又は有機酸の
酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸
水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン
酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩等を含み、同様にピ
クリン酸塩及びシュウ酸塩のような式（Ｉ）の化合物の
分離又は結晶化を容易にする酸付加塩或いは、カンファ
ースルホン酸、マンデル酸もしくは置換基を有するマン
デル酸のような光学活性な酸の酸付加塩を含む。 ［０００９］さらに、式（Ｉ）の化合物が、遊離のカル
ボキシ基を含むときには、パ塩“′という用語は、その
無機塩基との塩、好適にはナトリウム又はカリウムのよ
うなアルカリ金属との塩又はトロメタモールのような有
機塩基との塩を含む。。
【００１０】上記式（Ｉ）において、２個の不斉炭素が
、アステリスクによって標識されている。式（Ｉ）の化
合物は、それゆえに（Ｒ，Ｒ）、　（Ｒ，Ｓ）、　（Ｓ
、Ｒ）及び（Ｓ、　Ｓ）の４種類全ての立体異性体とし
て存在する。光学的に純粋な異性体と同様に２種、３種
もしくは４種全ての異性体の混合物は、いかなる割合で
も、本発明の一部である。他の不斉中心は、Ｅ、　Ｌ及
びＧの基に存在するかもしれない。同様に、前記の付加
的な不斉中心の存在に由来する立体異性体及びそれらの
混合物は、本発明の一部である。 ［００１１１薬理活性の発現のために、エタノールアミ
ノの部分のキラル炭素の好適な立体配置は、　（Ｒ）の
絶対配置である。Ｅ、　Ｌ及びＧが前記に同じであり、
エタノールアミノ鎖のキラル炭素が（Ｒ）の絶対配置を
有する式（Ｉ）の化合物群は、それゆえ本発明の好適な
実施例である。 ［００１２３本発明の化合物の好適な群（ｇ　ｒ　ｏ　
ｕ　ｐ）は、Ｅ及びＬが前記に同じであり、Ｇが水素原
子、ヒドロキシ基又は−〇Ｇ’基であり、Ｇ′がヒドロ
キシ基、（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシ基、カルボキシ基
、　（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基又は（Ｃ３
Ｃ７）シクロアルキル基で置換された又は非置換の（Ｃ
Ｉ　　Ｃ４）アルキル基である式（Ｉ）の化合物、及び
その塩を含む。 ［００１３］特に好適な本発明の化合物は、Ｅが水素原
子、　（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基又はハロゲン原子であ
り、Ｌが水素原子であり、Ｇが水素原子、ヒドロキシ基
又は−〇Ｇ’基であり、Ｇ′が、非置換の（ＣＩＣ４）
アルキル基又はカルボキシ基もしくは（ＣＩ　　Ｃ４）
アルコキシカルボニル基で置換された（ＣＩＣ４）アル
キル基である式（１）の化合物及びその塩である。 ［００１４１式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：Ｃｏ　
０１５］
【化２５】 （Ｉり （式中、Ｅ及びＬは前記に同じであり、官能基 ［００１６］
【化２６】 Ｗ基は、 以下の （ａ） ［００１７］
【化２７】 （ｂ） ［００１８］
【化２８】 （Ｃ） ［００１９］
【化２９】 （ｄ） （式中Ｈａｌｏは、クロロ、ブロモ又はアイオドを表わ
し、Ｙは、−ＣＯＯＨ基又はその官能性誘導体を表わす
。）のいずれか一つを表わす。）で表わされる化合物を
式（ＩＩＩ）： ［００２０１
【化３０］ （Ｉ　Ｉ　Ｉ） （式中Ｇは、上記に同じである。）で表わされる化合物
と処理することにより調製でき、Ｗ基が以下の官能基：
［００２１１ 【化３１］ と異なるときには、このようにして得られた生成物を適
切に選択された還元剤で処理することにより調製される
。 ［００２２］より具体的には、式（Ｉ　Ｉ）の化合物と
式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の２−アミノメチルテトラリン誘導体
との間の反応は、出発物質である式（ＩＩ）の化合物の
性質、主としてＷ基の種類に本質的に依存する、異なる
反応条件下で行なわれる。上記の操作技術は、方法（ａ
）〜（ｄ）として以下に詳細に表わされる。 ［００２３］方法（ａ） 上記方法によると、式（ＩＩＩ）のアミンによる式（Ｉ
Ｉａ）： ［００２４］ 【化３２】 （ｌ１ｍ） で表わされるエポキシドの開裂は、 メタノール、 エタノ −ル及びイソプロパツールのような低級アルカノール、
環状又は直鎖のエーテル又はジメチルホルムアミドもし
くはジメチルアセトアミドのようなアミド等の有機溶媒
中で、当該２つの反応物質を少なくとも等モル量、好ま
しくは式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアミンを過剰に用いて行なわ
ねる。反応温度は、代表的には室温と選択された溶媒の
還流温度の間である。トリエチルアミン、水酸化ナトリ
ウム又は酢酸ナトリウムのような塩基性試薬を使用する
のが通常便利である。 ［００２５］方法（ｂ） 式（ＩＩｂ）： ［００２６］
【化３３】 （Ｉｌｂ） で表わされるフェニルグリオキサールと式（Ｉ　Ｉ　Ｉ
）のアミンとの縮合及び得られた生成物の還元を含む反
応において、好適な操作条件は、式（Ｉ　Ｉ　ｂ）の化
合物と式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物とを適切に選択された
還元剤の存在下で接触させることにより同時に２つの反
応を行うことを含む。もし、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアミン
と式（Ｉ　Ｉ　ｂ）のフェニルグリオキサールが、還元
条件に感受性の基を含まない場合には、該反応は、例え
ば酸化白金又はラネーニッケル、及び、メタノールもし
くはエタノールのようなアルコール溶媒の存在下、常圧
もしくは加圧条件での触媒的水素添加により行なわれる
。他の操作条件によると、水素化ホウ素ナトリウムのよ
うなアルカリ金属ヒドリドが、エタノールのようなアル
コール溶媒の存在下、好適には低温で使用できる。 ［００２７］方法（ｃ） 本方法によると、式（Ｉ）の化合物は９式（Ｉ　Ｉ　Ｉ
）のアミンと式（ＩＩｃ）： ［００２８］
【化３４】 （Ｉｌｃ） で表わされるα−ハローアセトフェノンとを、直鎖又は
環状のエーテル、メタノール、エタノール又はイソプロ
パツールのような低級アルカノール、トルエン又はベン
ゼンのような芳香族炭化水素、クロロホルムのようなハ
ロゲン化脂肪族炭化水素、アセトニトリルのようなニド
ノル等の不活性溶媒中で反応させることにより調製され
る。 ［００２９］この求核置換は、室温又は冷却下で有利に
行なわれる。この様にして得られた生成物の還元は、例
えばパラジウム炭素、ラネーニッケル又は酸化白金の存
在下、メタノール又はエタノールのようなアルコール溶
媒中で好適には低温での触媒的水素添加により、又はエ
チルエーテル又はテトラヒドロフラン中リチウムアルミ
ニウムヒドリドの添加により、又はイソプロパツールの
ような溶媒中好適には還流温度でアルミニウムイソプロ
ポキシドのようなアルミニウムアルコキシドを作用させ
、又はｐＨ約５でＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ３を作用させる
ような公知の技術に従い達成される。 ［００３０１方法（ｄ） 本発明の好適な実施態様を表わすもう一つの操作方法に
よると、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアミンを、式（ＩＩｄ）：
［００３１１
【化３５］ ＜ｌ１ｄ） （式中Ｅ、　Ｌ及びＹは前記に同じ。）で表わされる化
合物と反応させる。 ［００３２］カルボキシ基の官能性誘導体として、アシ
ルクロリド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、
又は、例えばジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　Ｃ
ＣＩ）もしくはベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（ＢＯＰ）により適切に活性化された遊離の酸も
使用できる。上記式（ＩＩｄ）の化合物とアミンメチル
テトラリン（Ｉ　Ｉ　Ｉ）との間の反応は、非プロトン
性で非極性の、又は好適にはジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、塩化メチレン、ベンゼン及びトル
エンのような極性の有機溶媒中で、必要に応じて、例え
ばトリエチルアミン等の脂肪族三級アミンのようなプロ
トン受容体の存在下で行なわれる。 ［００３３］このようにして得られた式（ＩＶ）：［０
０３４］ 【化３６】 （ＩＶ） で表わされるマンデルアミドは、アミド基のメチレンア
ミノへの還元に直接に供される。 ［００３５］該還元段階は、例えば水素化リチウムアル
ミニウムもしくはジポランのようなヒドリド、特にボラ
ンとジメチルスルフィドの間の複合体（以下、ボランメ
チルスルフィドという）のようなジポランを生成する反
応剤の作用により行なわれる。該反応は、テトラヒドロ
フランのような有機溶媒中で行なわれ、この様にして得
られた式（Ｉ）の化合物は、公知の技術により単離され
る。式（ＩＶ）のマンデルアミド（式中Ｇは一〇Ｇ’基
であり、Ｇ′は、必要に応じて塩形成されたカルボキシ
基又は（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシカルボニル基で置換
されたアルキル基を示す。）が還元される際のアミド基
の選択的還元は、ボラン−メチルスルフィドを用いて達
成され、該反応は低温（１０〜２５℃）で行なわれる。 ［００３６］式（Ｉ）の望ましい生成物が、還元条件に
感受性の１又は２以上の基を含む場合には、出発物質（
ＩＩ）として式（Ｉ　Ｉ　ａ）の化合物を使用するか、
又は文献的に公知のものの中から特別な還元剤及び／又
は選択的又は少なくとも好適に、アミノ基とベンゼン環
との間の鎖を還元でき、他の官能基を変えることなく所
望（７）−ＣＨ（ＯＨ）　　ＣＨ２−ＮＨ−鎖を形成で
きる条件を適切に選択するのが一般的に好ましい。 ［００３７］Ｇが−ＯＧ’基である式（Ｉ）の化合物の
調製のための他の一般的な方法は、既述のいずれかの方
法により調製されたＧがヒドロキシ基である化合物（Ｉ
）を式Ｄ−Ｇ’　　（Ｇ’は前記に同じであり、Ｄは良
好な脱離基を示す。）のアルキル化又はアシル化試薬と
反応させる、公知のＯ−アルキル化又はＯ−アシル化に
より上記所望の化合物に変換することを含む。 ［００３８］該方法は、Ｇが一〇Ｇ’基であり、Ｇ′が
カルボキシ基もしくは（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシカル
ボニル基で置換されている（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基又
は（Ｃ２Ｃ４）アルカノイル基を示すときに最も好適で
ある。 ［００３９］例えば、Ｏ−アルキル化は、塩基性の縮合
剤の存在下、置換又は非置換の（ＣＩ　　Ｃ４）アルキ
ルハライド、つまりクロリド、アイオダイド、又は好適
にはプロミドにより行なわれる。 ［００４０１０−アルキル化反応は、極性、非プロトン
性の有機溶媒、例えばアセトン、酢酸エチルのようなエ
ステル類、又はエーテル類、好適にはテトラヒドロフラ
ン又はジオキサンのような環状エーテル中で行なわれる
。 ［００４１１塩基性の縮合剤としては、ナトリウム、カ
リウム又はカルシウムカルボネートのようなアルカリ又
はアルカリ土類金属炭酸塩、或いはトリエチルアミンの
ような三級脂肪族アミンを使用できる。 ［００４２］　　（Ｃ２Ｃ４）アルカノイルハライドに
よるＯ−アシル化は、例えば含水アセトンのような含水
ケトン、酢酸エチルのようなエステル類、塩化メチレン
のようなハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドの
ようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類又
は上記溶媒の２又はそれ以上の混合溶媒等の含水又は非
水反応溶媒中で行なわれる。 ［００４３］反応温度は、−５０℃〜５０℃の間、代表
的には一２０℃〜＋３０℃の間であり、好適には該反応
は、反応中に生成するハロゲン化水素酸をブロックする
プロトン受容体の存在下で行なわれる。 ［００４４］プロトン受容体剤としては、例えばトリエ
チルアミン、ジメチルアニリン又は４−ジメチルアミノ
ピリジンのような３級アミン及びナトリウム、カリウム
又はカルシウムカルボネートのような無機塩基が挙げら
れる。 ［００４５］アシル化も、アシル化剤としてカルボン酸
を用いて行うことができる。この場合において、該反応
は、例えばＤＣＣＩ等のカルボジイミド、例えばカルボ
ニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物又は、例
えばＮ−エチル−５−フェニル−イソキサゾリウム過塩
素酸塩のようなイソキサゾリウム塩等の縮合剤の存在下
で有利に行われる。Ｏ−アシル化は、例えば活性エステ
ル、対称酸無水物又は混合酸無水物のような他の官能性
誘導体でも行なわれる。遊離の酸又は上述の官能性誘導
体を含むアシル化反応は、例えば塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリ
ルのような無水の反応溶媒中で有利に行われる。ある特
定の場合には、Ｇ′基を導入する他の方法は、前記方法
が通常の化学で広く知られているため容易に認識できる
。 ［００４６］Ｇ’基が、カルボキシ基で置換されたアル
キル基である式（Ｉ）の化合物は、例えば対応するエス
テルの加水分解を通して容易に調製される。 ［００４７］Ｇが一〇Ｇ’基であり、Ｇ′が１−メチル
１　　　（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシカルボニル−エチ
ル基又は１−エチル−１（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシカ
ルボニル−エチル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｇがヒ
ドロキシ基である対応する式（Ｉ）の化合物を各々式＝
［００４８］
【化３７】 又は ［００４９１
【化３８］ Ｈ３ ＣＩ　３　Ｃ−〒−０１１ ｃｍ２０Ｈ。 で表わされる化合物と塩基の存在下で反応させ、次に望
ましいエステルに対応する（ＣＩ−Ｃ４）アルカノール
中でチオニルクロライドと反応させることにより調製で
きる（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９４８．７０
．１１５３）。 ［００５０１０−アルキル化及びＯ−アシル化反応は、
テトラリンの芳香環にヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の
化合物については直接に行うことができるが、Ｎ−アル
キル化又はＮ−アシル化の副反応を回避するために、化
合物（Ｉ）を前記反応に供する前に、アミン基を一時的
な保護基Ｒ′で保護しておくのが好ましい。 ［００５１１好適な保護基Ｒ′は、ベンジルオキシカル
ボニル基、メトキシ−又はニトロ−ベンジルオキシカル
ボニル基のような置換基を有するベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基又
はｔｅｒｔ−アミロキシカルボニル（ＡＯＣ）基のよう
なｔ−アルコキシカルボニル基などの、触媒的な水素添
加又は温和な酸加水分解で除去できる全ての公知の基で
あるが、ＢＯＣ基が特に好ましい。 ［００５２１Ｎ−保護Ｒ′基の導入は、Ｇがヒドロキシ
ｃ基の式（Ｉ）の化合物と、アミノ基の保護に好適な反
応剤とを、例えばポーダンスキー（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ
）ら、ペプチドシンテシス（Ｐｅｐｔ　ｉｄｅ　　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、（２”　　Ｅｄｉｔｉｏｎ
）、ジョン　ワイリー　アンド　サンズ（ＪｏｈｎＷｉ
ｌｅｙ＆　　５ｏｎｓ）　、１９７６、ページ１８〜４
９、チャプター（Ｃｈａｐ　ｔ　ｅ　ｒｓ）３〜６に記
載のようにして反応させることにより達成できる。 ［００５３］例えばＢＯＣ及びＡＯＣ基は、各々ジーｔ
ｅｒｔ−ブチル−及びジーｔｅｒｔ−アミルージカルボ
ネートを塩基性条件下、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン又はジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で反応
させることで導入できる。 ［００５４］ベンジルオキシカルボニル基、及び置換基
を有するベンジルオキシカルボニル基は、イー、シー。 ホーニング（Ｅ、Ｃ，Ｈｏｒｎ　ｉｎｇ）、オルガニツ
クシンテシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
）、第３巻（Ｖｏ　１．　　Ｉ　Ｉ　Ｉ）　、ワイリー
（Ｗ　ｉ　１　ｅｙ）、ニューヨーク　（Ｎｅｗ　　Ｙ
ｏｒｋ）、１９５５、ページ１６７に記載された一般的
な手順により導入できる。 ［００５５］このようにして得られた式（Ｉ’）：［０
０５６］ 【化３９】 （１’ （式中Ｅ、　Ｌ及びＲ′は前記に同じ）で表わされる化
合物は、既述の一般的で公知の方法に従い次にＯ−アル
キル化又は０−アシル化に供せられ、次にこのようにし
て漏られた式（■″ ［００５７］
【化４０】 （式中Ｅ、Ｌ、Ｒ’及びＧ′は前記に同じ）で表わされ
る化合物の保護基Ｒ′は除去される。Ｎ−保護基の除去
は、周知の文献的な方法に従い触媒的水素添加又は温和
な酸加水分解により達成される。特に、ＢＯＣ及びＡＯ
Ｃ基は、トリフルオロ酢酸の作用により酸性条件下で除
去される。ベンジルオキシカルボニル基、及び置換基を
有するベンジルオキシカルボニル基は、好適には触媒と
してパラジウム炭素を用いて触媒的な水素添加により除
去される。 ［００５８１Ｇ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニ
ル基で置換されたアルキル基を示す式（Ｉ”）の化合物
が得られたとき、該化合物は、アミノ基の脱保護の前も
しくは後のいずれかに塩基性条件下で加水分解してもよ
い。 ［００５９］式（Ｉ）の化合物は、公知の方法により、
好適には既述のようにピクリン酸、シュウ酸又はマンデ
ル酸、置換マンデル酸もしくはカンファースルホン酸等
の光学活性の酸のような前記化合物の分離及び結晶化を
適切に行える、対応する鉱酸又は有機酸の酸付加塩とし
て単離され、或いは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
メタンスルホン酸、メチル硫酸、マレイン酸、フマル酸
及びナフタレンスルホン酸のような薬学的に許容される
塩を形成する鉱酸又は有機酸の酸付加塩として単離され
る。 ［００６０１遊離塩基は、中和により再生され、他の酸
付加塩に変換されるか、又は、Ｇが一〇Ｇ’基であり、
Ｇ′がカルボキシ基で置換されたアルキル基を示すとき
には、その金属塩、典型的にはナトリウム又はカルシウ
ム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩の一つに
変換できる。 ［００６１］アステリスクにより標識された２つの不斉
炭素原子だけを含む式（Ｉ）の化合物は、４種の異なる
立体異性体として存在する。本発明の方法は、ラセミ体
もしくは光学的に純粋な異性体のいずれかについて行う
ことができる。特に、既述の方法に含まれる反応は、関
与する化合物の立体化学を修飾しない。 ［００６２］従って、不斉炭素を全く含まない式（ＩＩ
ｂ）又は（Ｉ　Ｉ　ｃ）の化合物から出発するか、又は
ラセミ化合物（ｒ　ａ　ｃ　ｅｍａ　ｔ　ｅ）としての
式（ＩＩｄ）又は（Ｉ　Ｉ　ａ）の化合物及びラセミ化
合物としての式（ＩＩＩ）の化合物から出発すると４種
類の可能な異性体即ち、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ
、　Ｒ）及び（Ｓ、Ｓ）の異性体の混合物が得られる。 ［００６３］同様に、光学的に純粋な形態の式（ＩＩＩ
）の化合物から出発すると、ただ２つの異性体の混合物
が得られる（例えば、　（Ｒ）の絶対配置を有する式（
Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物から出発すると、　（Ｒ，Ｒ）及
び（Ｓ、　Ｒ）の異性体の混合物が得られる。）。式（
ＩＩａ）又は（ＩＩｄ）の化合物が光学的に純粋な形態
で使用されると、純粋な異性体（Ｉ）が容易に得られる
。 ［００６４３４種の異性体の混合物が得られると、それ
は、適当な溶媒、好適にはエタノール、イソプロパツー
ル及びそれらの混合溶媒のような低級アルコールからの
分別結晶等の公知の技術により、互いにジアステレオア
イソマーである２組のエナンチオマー、即ち（Ｒ，Ｒ）
＋　（Ｓ、　Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ）　＋　（Ｓ、　Ｒ）に
分離できる。各々２組のエナンチオマーは、次に典型的
にはジアステレオアイソマーの塩形成、キラルカラムに
よるクロマトグラフィー又は他のあらゆる適切な技術に
より純粋な異性体に分離される。 ［００６５］出発化合物の１つが光学的に純粋な形態で
あれば、このようにして得られた２つのジアステレオア
イソマーの混合物は、上記に引用された方法により２つ
の純粋な異性体に分離される。 ［００６６１式（Ｉ　Ｉ）の出発化合物は、公知の生成
物であるか、又は化学文献に記載された公知の方法によ
り容易に調製できる。−例として、式（Ｉ　Ｉ　ａ）の
化合物は、銀に基づく触媒の存在下に対応するスチレン
誘導体を酸素でエポキシ化することによるか、又はイー
、ジエイ、コーリー（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ）　、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ
、　Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、）、１９５６．８７，１３５３に記
載の方法に従い、対応する置換ベンズアルデヒドにジメ
チルスルホニウムもしくはジメチルスルホキソニウムメ
チリドを作用させることにより調製される。 ［００６７］好適な調製方法に従い、光学的に純粋な形
態の式（Ｉ　Ｉ　ａ）の化合物は、キラル炭素において
適切に選択された絶対配置を有する対応する置換マンデ
ル酸を対応するグリコールに還元し、該第−級アルコー
ル基を、例えばトシルクロリド又はメシルクロリドのよ
うなスルホン酸の官能性誘導体によりエステル化し、次
にこのようにして得られた化合物を、分子内求核置換に
使用される通常の条件下アルカリ金属水酸化物のような
強塩基と処理して環化することにより得られる。 ［００６８１式（Ｉ　Ｉ　ｂ）の化合物は、水中又はジ
オキサンもしくはテトラヒドロフランのような環状エー
テル等の有機溶媒中で対応するアセトフェノン化合物に
二酸化セレンのような酸化剤を作用させることで容易に
調製される。 ［００６９］異なる調製方法によると、前記式（Ｉ　Ｉ
ｂ）の化合物は、エフ。コーンプラム（Ｎ、Ｋｏｒｎｂ
ｌｕｍ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、１９
５７．７９．６５６２に記載の方法により、式（Ｉ　Ｉ
Ｃ）の対応するハロアセトフェノン化合物にジメチルス
ルホキシドを作用させるか、又はエフ、ベニエ（Ｆ、　
Ｖｅｎ　ｉｅ　ｒ）　、　Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、　　Ｓｃ
　ｉ、　、１９６８．２６６．１６５０に記載された反
応により対応するジハロアセトフェノン化合物から出発
することにより得られる。 ［００７０１式（Ｉ　Ｉ　ｃ）の出発化合物は、対応す
るケトンをハロゲン化するか、又はある場合には対応す
る置換ベンゼン誘導体及びハロ酢酸ハライドを用いたフ
リーデル−クラフト反応により容易に調製される。 ［００７１］最後に、式（ＩＩｄ）のマンデル酸または
置換マンデル酸の官能性誘導体は、マンゾロニトリル化
合物の加水分解により得られる対応する酸から調製され
る。これら最後の化合物は、置換又は非置換のいずれか
のベンズアルデヒド及びシアン化水素から出発するか、
或いは置換又は非置換のいずれかのベンズアルデヒド、
シアン化ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムから出発
し、公知の文献の方法に従い調製される。ラセミ化合物
として得られた式（ＩＩｄ）のマンデル酸は、周知の方
法及び手順に従い適切な光学活性の塩基とジアステレオ
アイソマーの塩を形成することにより光学的に純粋な異
性体に容易に分離できる。 （００７２３Ｇが塩素原子、ヒドロキシ基又は−〇Ｇ’
基を表わし、Ｇ′基が前記に同じである式（Ｉ　Ｉ　Ｉ
）の化合物は、Ｇが７−又は８−メトキシ基である式（
ＩＩＩ）の化合物を除き、Ｇが水素原子、クロロ、ヒド
ロキシ基又は−〇Ｇ’基を表わし、Ｇ′が前記に同じで
あイ任意に光学的に純粋な式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物の
異性体乃びその塩と同様に新規化合物であり、式（Ｉ）
の化合物の調製のカギになる中間体を表わす。前記式（
Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物は、それゆえ本発明のなお一層の
特別な目的を表わす。 ［００７３１式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物の好適な群は、
Ｇカルオキシ基又は−〇Ｇ’基を表わし、Ｇ′基がカル
オキシ基又は（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシカルボニル基
で置換された（ＣＩ　　Ｃ４）アルキル基を表わす式（
Ｉ　ＩＩ）の化合物を含む。 ［００７４］式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）：［０
０７５］
【化４１】 （Ｖ （式中Ｇ″は、水素原子、クロロ、 トキシ基を示す。）で表わされる１ から出発して、下記のスキームＩ： ［００７６］
【化４２】 ヒドロキシ基又はメ テトラロン誘導体 ス串−４１ に示される一般的な方法に従い調製できる。 ［００７７］スキーム■で例示される反応の順序は、（
ｉ）ナトリウムの存在下にアルキルホルメートとの反応
を通して２−ホルミル基を１−テトラロン誘導体（Ｖ）
に導入するクライゼン反応、 （ｉ　ｉ）酸性溶媒中加熱下での、このようにして得ら
れた式（ＶＩ）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応
（ｉｉｉ）化合物（ＶＩＩ）のイソキサゾリジン環の開
環及び１−オキソ基の１−ヒドロキシ基への還元（例え
ば、シンテシス（Ｓｙｎｔｈｅｓ　ｉｓ）、１９８１．
４４９に記載の方法による） （ｉｖ）得られた中間化合物の脱水系、例えばＰＯＣ１
３／ピリジンでの脱水、及び （Ｖ）このようにして得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物
の、Ｇ＝Ｇ″かつＧが水素原子、クロロ、ヒドロキシ基
又はメトキシ基を示す、対応する式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化
合物を与える適切な還元剤による処理式（ＶＩＩＩ）の
化合物の還元は、２段階、例えば最初に水素化ホウ素ナ
トリウムで処理し次に水素化リチウムアルミニウム又は
イソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）で処理
するか、或いは１段階、例えば直接にＬｉＡｌＨ４又は
ＤＩＢＡＬを使用するかで行なわれる。前者の場合では
、Ｇ“基で置換された又は置換されていない２−シアノ
−テトラリンが単離される。 ［００７８１Ｇがメトキシ基と異なる一〇Ｇ’基である
式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物は、次にＧがヒドロキシ基で
ある式（Ｉ）の化合物のＯ−アルキル化及び０−アシル
化のための既述の公知の方法により、Ｇ＝Ｇ’　＝−〇
Ｈである化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のＯ−アルキル化又は○
−アシル化により調製される。この場合においても、Ｇ
＝Ｇ’　＝ＯＨである式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物の任意
のＯ−アルキル化及びＯ−アシル化は、好適にはあらか
じめアミノ基を保護して行なわれる。事前にアミノ基を
保護するために、化合物（Ｉ）の−ＮＨ−基の保護のた
めに上記に記載されたＮ−保護基Ｒ′だけでなく、２．
　２．　２−トリクロルエチル基、ベンゼン環又はベン
ゼン環のうちの一つがメトキシ基もしくはニトロ基で置
換された又は非置換のベンジル基、ベンズヒドリル基及
びトリチル基が使用され、或いはフタルイミド誘導体を
形成することも可能である。前記保護基の除去は、公知
の技術により、典型的には２．　２．　２−トリクロル
エチル基又は任意的に置換されたベンジル基、ベンズヒ
ドリル基又はトリチル基が使用されたときには、パラジ
ウム又は水酸化パラジウム／炭素による触媒的水素添加
により達成され、フタルイミド基が形成されたときには
ヒドラジンにより処理されることにより達成される。ト
リチル基及びメトキシトリチル基は、例えば５０％ＨＣ
ＯＯＨのような温和な加水分解によっても除去される。 ［００７９］Ｇがヒドロキシ基である式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）
の化合物は、Ｇ″が同じ位置のメトキシ基である式（Ｖ
）の化合物から出発し、スキーム■に記載された一般的
な方法により得られた式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を臭化
水素酸による脱メチル化反応に供することによっても調
製される。 ［００８０１又、Ｇが−ＯＧ’基であり、Ｇ′がカルボ
キシ基又は（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシカルボニル基で
置換されたエチル基である式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物は
、Ｇが−ＯＧ’基であり、Ｇ′がカルボキシ基で置換さ
れたメチル基である対応する化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）から
出発し、アミノ基をＢＯＣ又はＡＯＣ基で保護し、次に
鎖酸を対応するアシルクロリドに変換することに関する
アルントーアイシュテルト反応（Ｂｅｒ、、１９３５．
６８．２００）を行い、次にこの最後の化合物をジアゾ
メタンと反応させ、Ａｇ２０の存在下加水分解を行うこ
とで調製できる。 ［００８１］式（ＶＩＩＩ）の２−シアノ−３，４−ジ
ヒドロナフタレン誘導体も、対応する式（ＩＸ）：［０
０８２］
【化４３】 （ＩＸ） で表わされる２−テトラロン化合物から出発し、少なく とも等モル量のアルカリ金属シアニド、典型的にはシア
ン化ナトリウムと、非プロトン性の、好適にはジメチル
スルホキシド又はジメチルホルムアミドのような極性の
有機溶媒中で反応させることで調製できる。該反応は、
室温と反応混合物の還流温度の間の温度で行なわれ、ス
キームＩに記載されるようにさらに変換される式（ＶＩ
ＩＩ）の化合物を直接に得ることができる。もし望むな
らば、このようにして得た式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のラセミ体
は、カンファースルホン酸、任意的に置換されたマンデ
ル酸又は他の光学的に活性な酸のような光学活性な有機
酸とジアステレオアイソマーの塩を形成することにより
純粋な異性体に分離することができる。 ［００８３］もし、アミノメチルテトラリン（Ｉ　Ｉ　
Ｉ）が、第２のキラル中心を含んでいれば、該ジアステ
レオアイソマーと４種の純粋な異性体は、既述の方法に
より単離できる。それらは次に、式（Ｉ）の化合物の全
ての可能な異性体の調製に使用できる。 ［００８４］式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物の他の有用な調
製方法によると、対応する式（Ｘ）： ［００８５］
【化４４】 （（Ｘ） ＋Ｚ−ＯＲ又４ｔＮＩＩ、） （式中Ｚは、ヒドロキシ基を示す。）で表わされるカル
ボン酸を出発化合物として使用することもできる。これ
らの生成物は、対応するアミド（（Ｘ）：Ｚ＝ＮＨ２）
に変換され、該アミド基は、次にアミノメチル基に変換
される。 ［００８６］Ｚがヒドロキシ基である式（Ｘ）の上記酸
は、対応するテトラロン化合物（Ｖ）から、以下のスキ
ームＩ■： ［００８７］
【化４５】 で示される一般的な方法により調製される。該方法は、
次の工程を含む。 （ｉ）ナトリウムの存在下でのジエチルカーボネートと
の反応を経て、１−テトラロン（Ｖ）に２−エトキシカ
ルボニル基を導入するクライゼン反応、（ｉ　１）Ｐｄ
／Ｃの存在下に水素により接触的に行なうか、もしくは
化学的にトリエチルシラン／トリフルオロ酢酸を用いて
行なうか（テトラヘドロン、１９６７．２３．２２３５
ン、トリエチＪレジラン／　Ｂ　Ｆ　３　　・Ｅ　ｔ　
２を用いて行なうか（ジャーナル　オブ　オーガニック
ケミストリー　１９８５．５０．３６１９）、或いはト
リエチルシラン／トリフルオロメタンスルホン酸を用い
て（シンセシス、１９８６，７７９）行なう式（ＸＩ）
の化合物の１−オキソ基の還元、および（ｉｉｉ）エス
テル（ＸＩＩ）のケシ化。 ［００８８］酸類の対応するアミド類（式（Ｘ）：Ｚ＝
−ＮＨ２）への転換は、酸官能性誘導体の陽性極性化炭
素に対するアンモニアの求核付加を伴う常法により、行
なわれる。酸官能性誘導体としては、アシルクロライド
類、無水物類、混合無水物類、活性エステル類、或いは
例えば、ＤＣＣＩ、ＢＯＰなどにより適切に活性化され
た遊離の酸類などが例示される。アミド基の還元は、例
えば、水素化リチウムアルミニウムまたはジポラン、典
型的にはボラン−メチルスルフィドを使用するハイドラ
イド還元により、効果的に行なわれる。この反応は、環
状または直鎖状エーテル、代表的にはジオキサンまたは
テトラヒドロフランの様な非プロトン性溶媒の存在下に
行なわれる。 ［００８９］このようにして得られた式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）
の化合物（Ｇ＝Ｇ”で且つ水素、塩素、ヒドロキシまた
はメトキシを示す）は、上述の様にして、式（Ｉ　Ｉ　
Ｉ）の他の化合物に転換することができる。 ［００９０１光学的に活性な形態の式（（Ｘ）：Ｚ＝Ｏ
Ｈ）の酸から出発して、キラル炭素において同一の絶対
配置を占める式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物が得られる。 ［００９１］式（Ｘ）で示される光学的に活性な酸類は
、対応するラセミ化合物から出発して、光学的に活性な
アミンｍ　（ｄ−α−メチルベンジルアミンメチルベン
ジルアミン、ｄ−メチルアミン、１−メチルアミンなど
）によりそのジアステレオイソマー塩類を形成させ、こ
れら塩類を適切に選択された溶媒から析出させることに
より、得られる。 ［０　０　９　２］光学的に純粋な形態の式（Ｘ）で示
される酸類及びアミド類は、光学的に純粋な異性体（Ｉ
）の製造を容易なものとする。ＺおよびＧ／／が上記に
定義した通りである式（Ｘ）の化合物（但し、ＺがーＯ
Ｈである場合は、Ｇ／／は水素ではない。）は、新規な
化合物であり、本発明のさらに他の目的物である。 ［０　０　９　３１式（１）の化合物およびそれらの塩
類は、腸内運動調整剤（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　　ｍｏ
ｔｉ−１ｉｔｙ　　ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ　　ａｇｅｎ
ｔ）としての活性を示すことから明らかな様に、非常に
興味深い薬理学的特性を有している。特に、結腸自律的
運動性を低下させるというこれら化合物の効果は、イン
ビトロでの標準化薬理試験において観察されており、動
物を使用するインピーポ試験において確認されている。 インビトロ試験においては、特定の標準化条件下で、分
離された基部結腸ラットストリップの自律的収縮活動を
減少させるために有効な本発明によるフェニルエタノー
ルアミノメチルテトラリン類の種々の濃度が評価された
。 ［００９４１　２５０〜３００ｇの非絶食状態の雄性ラ
ットを試験動物として、使用した。結腸の基部的２〜３
ｃｍを切り出し、酸素化された（５％Ｃ　Ｏ　２、９５
％０２）クレブス−リンゲル溶液（下記のｍＭ組成を有
する）を収容した２０ｍｌの有機浴に懸濁した：ＮａＣ
１１１８、４；ＫＣＩ　　４．７；ＣａＣ１：＋　　２
．４５　；ＭｇＳＯ４　１．１６　；ＮａＨ２ＰＯ４　
　３．７　；グルコース　５．６；ＮａＨＣＯ３　３０
．９。有機浴は、３７℃に保持した。結腸ストリップは
、１ｇ牽引による自然収縮（Ｉｇ　　ｔｒａｃｉｔｏｎ
　　ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ　　ｃｏｎｔｒａｃｔ
）に供した。供試化合物は、調製液の安定後（２時間後
）に加えた。ＥＣ５０、すなわち、対照群で観察される
収縮活動を５０％低下させるために有効な濃度を決定し
た。この試験において、本発明の化合物は、多くの化合
物について１〜５０ｎＭの範囲でＥＣｓｏで特徴付けら
れる極めて高い活性を示した。式（Ｉ）の化合物は、さ
らに、結腸に対して驚くべき特異性を示した。同様の一
般的方法であるがラットの分離子宮を使用して行なわれ
たインビトロ試験は、結腸に対して活性である投与量よ
りもずっと高い投与量で、自律的な子宮運動に対する有
意的な効果を示した。 ［０　０　９　５］ヨーロッパ特許ＥＰ−Ｂ−２１１，
７２１に記載された化合物に比して、本発明の式（Ｉ）
の化合物は、より有効で且つより選択的であった。−例
として、実施例４の化合物（Ｎ−［（７−メドキシー１
。 ２、　　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチ
ル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エ
タナミン塩酸塩）は、結腸に対して４３ｎＭの濃度のＥ
Ｃｓ。 を示し、子宮に対して２４５３ｎＭの濃度のＥＣｓ　ｏ
を示し、選択比は５７であった。一方、ヨーロッパ特許
ＥＰ−Ｂ−２１１，７２１の実施例７に記載された化合
物（Ｎ−（７−メドキシー１，　　２，　　３．　４−
テトラヒドロ２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−（
３−クロロフェニル）エタナミン塩酸塩）は、結腸に対
して１９４ｎＭの濃度のＥＣｓｏを示し、子宮に対して
３５０ｎＭの濃度のＥＣｓ　ｏを示した（選択比は２未
満）。さらに、実施例１０の化合物は、塩酸塩として、
結腸に対して７ｎＭの濃度のＥＣｓ　ｏを示し、子宮に
対して５０ｎＭの濃度のＥＣｓｏを示した（選択比＝約
７）。これに対し、ＥＰ−Ｂ−２１１，７２１の実施例
８に記載された化合物は、テトラリン核と−ＮＨ−基と
の間に−ＣＨ２−基を欠く点において上記本発明実施例
１０の化合物と構造上相違しているが、結腸および子宮
の双方に対して１１０ｎＭの濃度のＥＣ５ｏを示した（
選択比＝１）。 ［００９６］インビーボ試験においては、Ｅ　Ｐ　−Ａ
−２５５，４１５に記載された方法により、麻酔したラ
ットでの腸の運動性を評価した。本発明による化合物は
、非常に低い投与量で非常に良好な活性を示した。 ［００９７１式（Ｉ）のフェニルエタノールアミノメチ
ルテトラリン類およびそれらの医薬的に許容し得る塩も
、これらを医薬として使用するに値する非常に低い毒性
を示した。 ［００９８］かくして、本発明は、他の態様として、式
（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬的に許容さ
れる塩の一種または二種以上を活性成分とする主に腸内
障害の治療に有効な医薬組成物に関するものである。 ［００９９］経口、舌下、皮下、筋肉、静脈内、経皮ま
たは直腸投与に適した本発明による医薬組成物において
は、上記の活性成分は、公知の医薬用キャリアーとの混
合物としての単位投薬形態で、腸内運動性障害の治療の
ために、哺乳類に投与される。適切な単位投薬形態とし
ては、錠剤、カプセル、粉末、顆粒などの経口用の形態
、経口投与のための溶液および懸濁液、舌下および唾液
腺用形態、皮下用、筋肉用、静脈用、直腸用の形態があ
る。 ［０１００１所望の治療的効果を達成するためには、活
性成分の１日当たり投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０
１〜１００ｍｇの範囲にある。各単位投与形態は、適切
な医薬用キャリアーとの混合状態で、活性成分０．１〜
５００ｍｇを含むことができる。この単位投与形態は、
−日１〜４回投与することができる。錠剤の形態で固形
の組成物を調製する場合には、主活性成分は、ゼラチン
、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、アラビアゴムなどの医薬用キャリアーと混合される
。錠剤は、サッカロース或いはその他の適切な材料によ
り被覆しても良く、さらにその活性が長期にわたり持続
される様に、或いはその活性発現が遅延されて所定檄の
活性成分が連続的に放出される様に、処理しても良い。 カプセル形態の剤形は、活性成分を希釈剤および潤滑剤
とともに混合し、軟質または硬質のカプセル内に鼻られ
た混合物を充填することにより、得られる。シロップま
たはエリキシル或いは滴下による投与のための液状組成
物は、活性成分とともに、非栄養性の甘味料、および防
腐剤としてメチルパラベン、プロピルパラベンなどなら
びに芳香剤および適切な着色料を含んでいても良い。水
分散性の粉末または顆粒は、活性成分に分散剤または湿
潤剤或いはポリビニルピロリドンなどの懸濁剤など配合
剤を混合含有していても良く、また甘味剤或いは芳香剤
を含有していても良い。胎内投与のためには、川内温度
で溶融する結合剤、例えばココアバター、ボリコチレン
グリコールなどを使用して、生薬が調製される。 非経口による投与のためには、水性懸濁液、等張塩水澤
液或いは滅菌した注射液などが使用される。これらは、
薬理的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例λ
ば、プロピレングリコール、ブチレンゲリコールなどを
含んでいる。活性成分は、必要ならば、一種または二和
以上の支持剤または添加剤とともに、マイクロカプセル
或いはマイクロエマルジョンの形態に調剤しても良い。 式（Ｉ）で表わされる主要活性成分は、遊離の塩基また
は医薬的に許容されるその塩としてそのまま、若しくし
Ｊ例えばデキストリンとのコンプレックスとして、さら
にはトランキライザーの様な他の活性成分と組合せて或
いはこれらと同時に投与しても良い。 ［０１０１］式（Ｉ）の化合物およびその塩は、高眼内
圧をコントロールする、即ち高眼圧を正常化し、低下さ
せ、緩和するという活性をも有する。従って、これらの
化合物は、高眼圧（ｏｃｕｌａｒ　　ｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｏｎ）および緑内障、即ち、視神経繊維の損傷に繋
がり、視力の喪失にまで至ることがある視障害の治療に
も使用できる。これらの障害は、多くの症状の中でも、
特に眼内圧の上昇により、特徴付けられるものである。 式（Ｉ）の化合物およびその塩の高眼内圧低下ｄ果は、
ラビットなどの動物を使用して、Ａｒｃｈ、０ｐｈｔｈ
ａ１、．１９６９，８２，３８１−３８４、またはＪ、
　Ｏｃｕ　１．Ｐｈａｒｍａｃｏ　１．．１９８５．１
　　（２）。 １１６１−１６８に記載されて−）る様に犬礒の水を経
口投与するか、或いはＢｏｌ　１．０ｃｕ１．．１９７
９゜５８　　（７−８）　、３５９−６６＋二：ム載さ
れている様にグルコース溶液を静脈内に急速注射する試
験により、評価できる。従って、本発明は、さらに他の
態様として、眼に対して局所的に投与される眼科用医薬
組成物にも関する。この組成物は、式（Ｉ）のフェニル
エタノールアミノメチルテトラリンまたはその医薬的に
許容される塩を含んでいる。本発明による眼科用組成物
は、溶液、懸濁液或いは軟膏として、式（Ｉ）のフェニ
ルエタノールアミノメチルテトラリン化合物またはその
医薬的に許容される塩を０．００００１乃至１重量％、
より好ましくは０．０００１乃至０．２％含有する。各
投与単位（滴）は、フェニルエタノールアミノメチルテ
トラリン化合物を１１００ｎ乃至０．２ｍｇ含有する。 この様な調剤液は、眼に対し、１日１〜３回にわたり１
〜２滴投与して、有効成分の１日当たりの薬量が１０ｎ
ｇ乃至１ｍｇ、より好ましくは１１００ｎ乃至０．２ｍ
ｇとなる様にする。 ［０１０２］適当な剤形とするために、本発明のフェニ
ルエタノールアミノメチルテトラリン類は、眼への局所
投与に適したキャリアーと混合しても良い。眼への局所
投与に適した医薬的に許容されるキャリアーとしては、
水、水と水混和性の溶媒（低級アルカノール類、植参油
、鉱物油など）との混合物などがある。これらは、ヒド
ロキシエチルセルロース、エチル　オレエート５力）Ｌ
ボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび
無毒性で眼での使用に適したその他の水溶性ポリマーを
０、　５乃至５％含んでいても良い。水溶性ポリマーと
しては、メチルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキ
シメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポ
リアクリル酸塩類、エチルポリアクリレート類、ポリア
クリルアミド類などのアクリレート類；ゼラチン、アル
キン酸塩、ペクチン類、トラガンサ、カラヤゴム、コン
トラス、寒天、アカシアなどの天然物；酢酸澱粉、ヒド
ロキシエチル澱粉エステル類、ヒドロキプロビル澱粉な
どの澱粉誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオ
キサイド、中性カルボポル、キサンタンおよびこれらの
混合物などが例示される。医薬用調剤物は、さらに乳化
剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤など（例えば、ポリエチレ
ングリコール２００，３００，４００，６００．カルボ
ワックス１０００，１５００，４０００，６０００．１
００００など）、抗菌剤（例えば、四級アンモニウム化
合物、低温殺菌特性を有しており使用障害を生じないこ
とが知られているフェニルマーキュリ−塩、チメロサー
ル、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニル
エタノール）、緩衝剤（アルカリ金属塩化物、硼酸塩、
酢酸塩、グルコン酸塩バッファーなど）、酸化防止剤（
ソディウム　メタビスサルファイド、ブチル化ヒドロキ
シアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなど）、さ
らにこの分野で一般に使用されている他の剤（ソルビタ
ン　モノラウレート、トリエタノールアミン　オレエー
ト、ポリオキシエチレン　ソルビタン　モノパルミテー
ト、ジオクチル　アルカリ金属　スルホサクシネート、
モノチオグリセロール、エチレンジアミン四酢酸など）
などの補助材料を含んでいても良い。さらに、リン酸塩
バッファー、等張硼酸溶液、等張アルカリ性塩化物溶液
、トロメタミンなどの適切な眼科用賦形剤を使用しても
良い。 ［０１０３］医薬用調剤物は、溶解性粒子が水溶性若し
くは不溶性のポリマーである懸濁液の形態であっても良
い。この様な懸濁液は、マイクロパーティクルまたはナ
ノパーティクルを含んでいても良い。 ［０１０４］本発明による組成物は、他の活性成分を含
んでいても良い。従って、抗生物質、麻酔剤、緑内障の
治療には適しているが副作用として眼内圧を高めるステ
ロイド系またはコスティコステロイド系抗炎症剤、或い
は他の高眼内圧降下剤を含んでいても良い。 ［０１０５］以下の実施例は、本発明を限定することな
く本発明をさらに具体的に示すものである。融点の後で
括弧内に示された溶媒は、結晶化溶媒を示している。通
常［α］として示されている旋光性は、実際には、［α
］２０Ｄ　　　（即ち、Ｄ線、２０℃での比旋光度）と
して理解されるべきものである。 ［０１０６］式（ＩＩＩ）で表わされる出発原料の製造
製造方法（Ａ）２−アミノメチル−５−メトキシ−１゜
２、　３．　４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩２−シ
アノ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−ナフトールを文献（シンセシス、１９８１゜４４９
−４５１）に記載された６−メトキシ化合物の製造方法
に従って製造する。この方法は、以下のステップ（ｉ）
乃至（ｉｖ）に要約されている。次いで、得らねた化合
物をステップ（ｖ）乃至（ｖｉ）に詳細に示す方法によ
り、２−アミノメチル−５−メトキシ−１，２゜３．４
−テトラヒドロナフタレン塩酸塩に転換させる。 ［０１０７］　　（ｉ）２−ホルミル−５−メトキシ−
３゜４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン無水ベ
ンゼン（１００ｍｌ）中に蟻酸エチル（２０ｍｌ、０．
３７モル）を含む溶液を、無水ベンゼン（１００ｍｌ）
中でナトリウム（８，３４ｇ、０．３５モル）と無水エ
タノールとから製造されたナトリウムエトキシドに加え
る。反応混合物を約Ｏ℃まで冷却し、次いで無水ベンゼ
ン（１００ｍｌ）中に５−メトキシ−３，４−ジヒドロ
ナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２５ｇ、０゜１４モル
）を含む溶液を攪拌下にゆっくりと添加混合する。混合
物をジャーナル　オン　アメリカン　ケミカルソサエテ
ィー、１９４７．６９．２９４２に記載された方法によ
り処理して、上記の生成物（２４，８ｇ）を回収する。 融点＝６８−７０℃。 ［０１０８］　　（ｉ　１）６−メドキシー４，５−ジ
ヒドロナフト［２，１−ｄ］イソオキサゾールステップ
（ｉ）で得られた生成物（２３，８ｇ、０．１１モル）
とメタノール（３００ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩
酸塩（８・２ｇ、０．１２モル）との混合物を１０分間
還流し、次いで減圧下に蒸発させる。これに水を加え、
混合物をエチルエーテルで抽出することにより、上記に
示した化合物１９ｇを得る。融点＝８４−８６℃。 ［０１０９］　　（ｉ　ｉ　１）２−シアノ−５−メト
キシ−３，４〜ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
前段ステップ（ｉ　ｉ）で得られた化合物（１９ｇ、０
゜０９４モル）をナトリウム（４，７ｇ、０．１８８モ
ル）と無水メタノール（２５０ｍｌ）とから製造された
ナトリウムメトキシドにより約０℃で１時間処理する。 反応混合物を真空下に蒸発させ、水を加え、生成物を酢
酸エチルで抽出することにより、上記に示した化合物１
６．７ｇを得る。融点＝１２０−１２２℃。 ［０１１０１（ｉｖ）２−シアノ−５−メトキシ−１゜
２、　３．　４−テトラヒドロ−１−ナフトール上記ス
テップ（ｉ　ｉ　ｉ）で得られた化合物（１６，２ｇ、
ｏ、ｏｓｏモル）を無水メタノール（５００ｍｌ）中の
ナトリウム　ボロハイドライド（３，１ｇ、　　０．　
０８２モル）で還元する。反応混合物を真空下に濃縮し
、氷水を加え、濃塩酸の添加により酸性とし、酢酸エチ
ルにより抽出する。溶媒の蒸発により、２−シアノ−５
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
トール（１６，２ｇ）を得る。融点＝９６−９８℃。 ［０１１１１（ｖ）２−シアノ−５−メトキシ−３，４
−ジヒドロキシナフタレン上記ステップ（ｉｖ）で得ら
れた化合物（１６，２ｇ、０．０７９モル）とピリジン
（２００ｍ　ｌ）中のＰＯＣｌ　３　（３０ｍｌ、０．
３２モル）とを３時間にかけて１２０℃　（浴温）まで
加熱する。反応混合物を冷却し、２ＮＨＣ１の滴下によ
り、酸性とする。溶液を酢酸エチルで処理し、有機相を
回収し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、次
いで水により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、乾燥固化して、上記の化合物９，８ｇを得
る。 融点＝４７−４９℃（イソプロピルエーテル）。 ［０１１２］　　（ｖｉ）２−アミノメチル−５−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中に上記ステッ
プ（ｖ）で得られた化合物（９，２ｇ、０．０５モル）
を含む溶液を窒素雰囲気中で水素化リチウムアルミニウ
ム（３，８ｇ、　０．　１モル）と無水テトラヒドロフ
ラン（５０ｍ　ｌ）との混合物に滴下する。反応混合物
を還流温度下に４時間加熱し、次いで冷却する。水（４
０ｍｌ）をこれに加え、反応混合物を酢酸エチル（２Ｘ
３００ｍｌ）により抽出する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥する。次いで、残留物をメ
タノール／アンモニアの９７／３混合物を溶離液とする
フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。このよ
うにして得られた遊離の塩基をＨＣＩで飽和したイソプ
ロパツールにより処理することにより、塩酸塩を製造す
る。 得られた上記の化合物（９ｇ）の融点は、２３１−２３
２℃（エタノール）である。 ［０１１３］製造方法（Ｂ）２−アミノメチル−６−メ
ドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフタレ
ン塩酸塩 出発原料を５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン
−１−オンに代えて６−メドキシー３，４−ジヒドロナ
フタレン−１−オンとする以外は製造方法（Ａ）と同様
の手法により、上記の化合物を得る。融点＝２２２−２
２４℃（エタノール）。 ［０１１４］製造方法（Ｃ）２−アミノメチル−８−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸
塩 文献記載の方法（ジャーナル　オブケミカル　ソサエテ
ィー　１９８５．４０９）により製造した８−メトキシ
−３，４−ジヒドロナフタレン−２（ＩＨ）−オン（１
０、９ｇ、　０．　０６モル）、無水アセトニトリル（
６０ｍｌ）および触媒量のよう化亜鉛からなる混合物に
窒素雰囲気中で１０分間にわたりトリメチルシリルシア
ナイド（６，９ｇ、９．３ｍｌ、０．０７モル）を滴下
し、得られた混合物を３時間で８０℃まで加熱する。反
応混合物を冷却し、ＩＮ塩化水素（２０ｍｌ）をゆっく
りと加え、室温で２時間攪拌する。次いで減圧下に溶媒
を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、有機相を水洗
し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、乾燥固化さ
せる。得られた生成物を石油エーテルで摩砕し、濾過し
、ピリジン（１００ｍｌ）に溶解させる。ＰＯＣｌ３　
　（２０ｍｌ）を１０分間かけて滴下し、得られた混合
物を３時間かけて１２０℃まで加熱する。反応混合物を
次いで氷に注ぎ、濃塩酸の添加により酸性とし、エチル
エーテルにより抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、蒸
発乾固させ、得られた残留物をイソプビルエーテルから
結晶化して、２−シアノ−８−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロナフタレン（７，２ｇ）を得る。融点＝６６−６８
℃。 ［０１１５］このようにして得られた生成物を室温、大
気圧中で触媒として５％パラジウム／カーボン（Ｐｄ／
Ｃ）を用いて９５％エタノール（１００ｍｌ）中で、水
素添加する。水素が、理論量消費されたところで、反応
混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を石油
エーテルで粉砕し、ろ過して回収して、２−シア、ノー
８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン（７ｇ）　　；融点６６−６８℃を得る。 ［０１１６］前記生成物を無水のテトラヒドロフラン（
３０ｍｌ）に溶かし、このようにして得られた溶液を無
水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に懸濁させた水素
化アルミニウムリチウム（１，５ｇ、　　０．　０４ｍ
。 ｌ）の懸濁液に加える。反応混合物を４時間還流し、そ
の後室温まで冷却し、まず水で、ついで酢酸エチルで処
理する。有機相を分離して希塩酸で処理する。酸性水相
を分離しアンモニア水を加えて塩基性にして酢酸エチル
で抽出する。その有機抽出物を水洗し、乾燥させて蒸発
乾固させる。得られた残渣をイソプロパツールに溶かす
。塩化水素飽和のイソプロパツールを加えることにより
、２−アミノメチル−８−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン塩酸塩（２，４９ｇ）が沈殿す
る。融点２１０−２１２℃（イソプロパツール）。 ［０１１７］製造方法（Ｄ）２−アミノメチル−８−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン臭
化水素酸塩 上記製造方法（Ｃ）中で得られた化合物（３ｇ、　０．
０１３ｍｏｌ）と４８％臭化水素水溶液（５０ｍｌ）の
混合物を４時間還流し、真空下で蒸発乾固させる。得ら
れた残渣を無水エタノールに溶かして（３Ｘ５０ｍｌ）
、各回漕液を蒸発させる。残渣をアセトンで粉砕後、ろ
過し、アセトンで洗浄した後エチルエーテルで洗浄する
。 そして、標記化合物２．８ｇを得た。融点２３３−２３
５℃（イソプロパツール）。 ［０１１８］製造方法（Ｅ）２−アミノメチル−５−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン臭
化水素酸塩 標記化合物を製造方法（Ｂ）の化合物から出発する以外
は、前記製造法の手順に従って調製する。融点２１２２
１４℃（エタノール）。 ［０１１９］製造方法（Ｆ）　２　（Ｓ）−アミノメチ
ル−７−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒド
ロナフタレン塩酸塩 （ｉ）７−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒ
ドロナフタレン−２（Ｓ）カルボン酸 （Ｒ）　−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２５，
８ｍｌ、　　０．　２ｍｏ　Ｉ）を７−メドキシー１．
　２．　３．４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
ン酸ラセミ化合物（４１ｇ、　　０．　２ｍｏ　Ｉ）の
アセトン（８００ｍｌ）溶液に加え、２時間室温に放置
後、得られた塩をろ過して回収しく４５．２ｇ）、　［
α］＝−２０，５°　（ｃ＝１．４％、ＣＨＣｌ３）を
持つ生成物が常に得られるまでアセトンから１２回結晶
化させる。この生成物を水（３０ｍｌ）に溶かし、得ら
れた溶液を、濃塩酸を加えて酸性にし、エチルエーテル
で抽出する。有機相を乾燥し、蒸発乾固させる。そして
、得られた残渣をベンゼン（２０ｍ　ｌ）から結晶化し
、７−メドキシー１，２゜３．４−テトラヒドロナフタ
レン−２（Ｓ）−カルボン酸０．９ｇを得る。融点１３
３−１３５℃；　［α１＝４５．１°　（ｃ＝１．４％
、　ＣＨＣ１３）絶対配置を決定するため、このように
して得られた生成物をクルチウス反応で、対応する２−
アミノ−７−メドキシー１゜２、　３．　４−テトラヒ
ドロナフタレンに変換する。 ［０１２０１このようにして得られた２−アミノ−７メ
トキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフタレ
ンの［α１は、ＥＰ−Ａ−３０３５４５に記載された２
（Ｓ）異性体の［α］に対応している。２−アミノ−７
メトキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフタ
レンの不整炭素についているリガンドの優先配列は、７
−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフ
タレン−２−カルボン酸のものと同一、であり、クルチ
ウス反応は立体保存性があるので、　（Ｓ）絶対配置が
、このようにして得られた７−メドキシー１．　２．３
．４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸に正し
く付与される。 ［０１２１１（ｉｉ）７−メドキシー１．　２．　３．
　４テトラヒドロナフタレン−２（Ｓ）−カルボキサミ
ドトリエチルアミン（１０，２ｍｌ、０．０７２ｍｏｌ
）のアセトン（５０ｍｌ）溶液を１５分かけて、ステッ
プ（ｉ）で得られた酸（１０，８ｇ、０．０５２ｍｏｌ
）の−１０℃まで冷したアセトン（２００ｍｌ）溶液に
加える。これにクロルギ酸エチル（７，９ｍｌ、　　０
．　０８０ｍｏｌ）のアセトン溶液（８０ｍｌ）を加え
て１．５時間、−１０℃で放置後、濃縮アンモニア水（
１６，６ｍｌ、０．１３３ｍｏｌ）を滴下す−る。その
後、反応混合物を一１０℃で１時間放置し、さらに室温
で３時間放置する。アセトンを蒸発させて、残渣を酢酸
エチル（５００ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を水、炭
酸水素ナトリウム溶液、６Ｎ塩酸、水の順に連続的に洗
浄する。そして、乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣は、
イソプロピルエーテル中で粉砕し、ろ過し、標記アミド
（９，５ｇ）、融点１５９−１６１℃（酢酸エチル）；
［α１＝５２．２°　（ｃ＝１．４％、ＣＨＣｌ３）：
エナンチオマー過剰率：９６，５％を得る。 ［０１２２］　　（ｉ　ｉ　ｉ）２　　（Ｓ）−アミノ
メチル−７メトキシー１．　２．　３．　４−テトラヒ
ドロナフタレン塩酸塩 上記のステップ（ｉ　ｉ）で得られた化合物（９，５ｇ
。 ０．０４６ｍｏ　ｌ）の無水テトラヒドロフラン（１６
７ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気中で還流温度にまで加熱す
る。そして、ＩＯＭのポラン−ジメチルスルフィド（１
４，２ｍｌ、０．１４２　　ｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン（６０ｍｌ）溶液を滴下する。反応混合物を４
時間還流して、０−５℃に冷却する。それにメタノール
（９５ｍｌ）をゆっくり加え、溶液を１時間還流し蒸発
乾固させる。残渣をＩＮ水酸化ナトリウムに溶解させ、
得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し
乾燥させ蒸発乾固させる。得られた残渣を、メタノール
／アンモニア　９８／２の混合物で溶離させたフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製する。このようにして得ら
れた生成物をイソプロパツール（３０ｍｌ）に溶解し、
塩化水素飽和のイソプロパツールをそれに加えて、標記
化合物（５，３ｇ）を沈殿させる；融点２２８−２３０
’Ｃ；　　［α］　＝−８０，４°　（ｃ＝１．４％、
ＭｅＯＨ）。 ［０１２３］出発物質である７−メドキシー１，２゜３
．４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸は、公
知の生成物であるが、以下のようにして製造されるニア
−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）
−オン（６６，４ｇ、０．３７６ｍｏｌ）の無水テトラ
ヒドロフラン（３５０ｍｌ）溶液を、蒸留した炭酸ジエ
チル（１１６ｍ１，０．９５７ｍｏ　ｌ）、水素化ナト
リウム（３９，７ｇ、１．３２ｍｏｌ）、無水テトラヒ
ドロフラン（３５０ｍｌ）の６０℃まで加熱した混合物
に１時間かけて加える。このようにして得られた反応混
合物を４時間還流し、その後冷却する。次に酢酸を滴下
して酸性のｐＨにし、沈殿が完全に溶けるまで水を加え
る。溶液をエチルエーテルで抽出し、有機相を水と炭酸
水素ナトリウム溶液で洗って乾燥させ蒸発乾固させる。 このようにして得られる油状の生成物を減圧下、蒸留に
よって精製し７−メドキシー１−オキソ−１，２゜３．
４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチルエ
ステル　９０ｇを得る。沸点（０，４ｍｍＨｇ）１６０
−１６５℃。 ［０１２４］このようにして得られた生成物を水酢酸（
６００ｍｌ）と７０％の過塩素酸（４ｍｌ）の混合物に
溶解し、室温大気圧下で水素添加触媒として１０％パラ
ジウム／カーボンを用いて、３時間かけて水素添加する
。その後、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（商標名）
）上でろ過し、ろ液を水中（４５００ｍｌ）へ注ぎ入れ
酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、次に炭酸水素
ナトリウム飽和溶液で洗う。そして硫酸ナトリウム上で
乾燥させろ過し、濃縮乾燥させる。こうして油状の生成
物を得る。それを０．３ｍｍＨｇ、１３０℃で蒸留する
。こうして、７−メドキシー１．　２．　３．　４−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル
（６５，８ｇ）を得る。 ［０１２５］このようにして得られたエステル（１５９
、５ｇ、　　０．　６８ｍｏ　１）と水酸化ナトリウム
（２９、９ｇ、　０．７５ｍｏ　ｌ）を水（６００ｍｌ
）と９５％エタノール（６００ｍｌ）に混合した混合物
を２．５時間還流する。エタノールを蒸発させ、濃塩酸
を加えて溶液を酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し蒸発乾固
させる。 こうして７−メドキシー１．　２．　３．４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−カルボン酸が得られる。それをイ
ソプロピルエーテルから結晶化させる。融点１２５−１
２７℃。 ［０１２６］一方、化合物（Ｆ）は、以下の方法でラセ
ミ化合物から出発しても得られる：　　（ｉ’）　Ｌ　
（＋）　−マンデル酸（１１，９３ｇ、　　０．　０７
８ｍｏ　１）のメタノール（１００ｍ　ｌ）溶液を２−
アミノメチル−７−メドキシー１．　２．　３．　４−
テトラヒドロナフタレン（１５ｇ、０．０７８ｍｏｌ）
のメタノール（１００ｍｌ）溶液に加える。沈殿をろ過
によって母液から分離し、メタノールから７回再結晶さ
せて、　［α］＝−３１，４゜（ｃ＝１．４％、ＭｅＯ
Ｈ）で特徴づけられる化合物を得る。 ［０１２７］　　（ｉｉ’）その塩を０．ＩＮ塩酸に溶
解して、得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。炭酸ナ
トリウム溶液を加えて水相を塩基性にし、酢酸エチルで
抽出する。この最終有機抽出物を乾燥させ蒸発乾固させ
る。 得られた残液をイソプロパツールに溶解させる。塩化水
素を飽和させたイソプロパツールを加えて、標記化合物
を、沈殿させ、ろ過によって回収する。融点２２８−２
３０℃、　［α］　＝−７９，０°　（ｃ＝１．４％、
ＭｅＯＨ）。 ［０１２８］製造方法（Ｇ）　２　（Ｒ）−アミノメチ
ル７−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ
ナフタレン塩酸塩 （ｉ）７−メドキシー１．　２．　３．４−テトラヒド
ロナフタレン−２（Ｒ）−カルボン酸製造方法（Ｆ）　
　（ｉ）に記載した第１及び第２の結晶化からの母液と
塩沈殿からの母液を混合し蒸発乾固する。残渣に塩酸を
加えて、溶液をエチルエーテルで抽出する。有機相を蒸
発乾固して７−メドキシー１．　２．　３．４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２６ｇ、０．１２
６ｍｏｌ）を得る。前記酸を、アセトン（２５０ｍｌ）
に溶解し、（Ｓ）　−（−）−α−メトキシベンジルア
ミン（１６゜３ｍｌ、０．１２６ｍｏｌ）をこのように
して得られた溶液に加える。２時間室温で保った後、混
合物をろ過し、沈殿した塩を回収する（３３．　５ｇ）
。前記塩はアセトンから１０回結晶化する。次いで水（
３０ｍｌ）に溶かして、濃塩酸を加えて水溶液を酸性と
し、エチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過
して蒸発乾固し７−メドキシー１．　２．　３．　４−
テトラヒドロナフタレン−２（Ｒ）−カルボン酸（１ｇ
）を得る。融点１３３−１３５℃（ベンゼン）；［α］
＝＋４４．６°　（Ｃ＝１．４％、　ＣＨＣｌ　３　） 上記酸を製造方法（Ｆ）　　（ｉ）に記載の方法で２−
アミノ−７−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラ
ヒドロナフタレン塩酸塩に転化させる。［α］＝４６６
．６°　（Ｃ＝０．５％、ＭｅＯＨ）で特徴づけられる
生成物を得る。この値は、２（Ｒ）−アミノ−７−メド
キシー１゜２、　３．　４−テトラヒドロナフタレンの
［α］の値に対応している。　（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　
　Ｐｈａｒｍａｃ。 １ｏｇｙ１９８２，２２，２８１）、上記化合物の絶対
配置は、このように確認された。 ［０１２９］　　（ｉ　１）７−メドキシー１．　２．
　３．４テトラヒドロナフタレン−２（Ｒ）−力ルポキ
サミドこの化合物（９，５ｇ）は、７−メドキシー１，
２゜３．４−テトラヒドロナフタレン−２（Ｒ）−カル
ボン酸（１０，８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）から出発する
こと以外は、製造方法（Ｆ）（ｉｉ）に記載の手順に従
って得られる。融点１５７−１５９℃（酢酸エチル）；
［（！］　＝＋５２．７°　（ｃ＝１．４％、　ＣＨＣ
ｌ　３　）、エナンチオマー過剰率：９４％。 （０１３０１（ｉ　ｉ　ｉ）　　２　　（Ｒ）−アミノ
メチル−７−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラ
ヒドロナフタレン塩酸塩 ７−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロナ
フタレン−２（Ｒ）−カルボキサミド（９ｇ、０．０４
４ｍ。 ｌ）から出発すること以外は、製造方法（Ｆ）（ｉｉｉ
）と同じ手順に従って、標記化合物（５，５ｇ）が得ら
れる。融点２２９−２３１℃（イソプロパツール）；［
（！］　＝＋８３．６°　（ｃ＝１．４％、ＭｅＯＨ）
。 ［０１３１１一方、化合物（Ｇ）は以下の方法により、
もう一つの製造方法（Ｆ）（ド）に記載された第１及び
第２の結晶化だけでなく、塩沈殿の母液からも得られる
：メタノール溶液を蒸発乾固し、残渣をＩＮの塩酸に溶
解し、得られた溶液を酢酸エチルで洗浄する。得られた
水溶液にＩＮ水酸化ナトリウムを加えて、塩基性にし、
酢酸エチルで抽出する。有機相を、乾燥し濃縮乾固させ
、このようにして得られた残渣をメタノールに溶解し、
等モル量のＤ　（−）−マンデル酸を加える。生成した
沈殿をろ過により回収し、メタノールから７回結晶（ｔ
して［（ＸＩ　＝＋３１．　８°　（ｃ＝１．４％、Ｍ
ｅＯＨ）の生成物を得る。 ［０１３２］このようにして得られた塩をＯ，ＩＮの鰭
酸に溶解し、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を、
乾燥し蒸発乾固する。残渣をイソプロパツールに溶帛し
、その後これに塩化水素飽和のイソプロパツールを艇え
て、化合物（Ｇ）を沈殿させる。融点２２８−２３０’
Ｃ；　　［α］　＝＋８３．１°　（ｃ＝１．４％、Ｍ
ｅＣＨ）。 ［０１３３］製造方法（Ｈ）　２　（Ｒ）−アミノメチ
ル＝７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン 製造方法（Ｇ）で得られた化合物（５ｇ、　　０．　０
２２ｒＴｏ１）の４８％臭化水素酸水溶液（１００ｍｌ
）溶液を５時間還流し、次いで蒸発乾固する。残渣を濃
水酸化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を
酢酸エチル（４ｘ２００ｍｌ）で抽出し、得られる有機
抽出物を、混合し、乾燥し、ろ過して濃縮乾固する。イ
ソプロパツール（８０ｍｌ）から残渣を結晶化し、標記
化合物（２，４ｇ）を得る。融点１９２−１９４℃；　
［α］＝＋１１６．７８°　（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。 ＣＯ１３４］製造方法（Ｉ）　２　（Ｓ）−アミノメチ
ル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン 製造方法（Ｆ）で得られた化合物（５ｇ、　　０．　０
２２ｍｏｆ）から出発する以外は、製造方法（Ｈ）の手
順に従って上記化合物（２，９ｇ）を得る。融点１９１
−１９３℃（イソプロパツール）：［α］＝−１０６．
５゜（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。 ［０１３５］製造方法（Ｊ）２−アミノメチル−６−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン製
造方法（Ｂ）で得られた化合物から出発する以外は、製
造方法（Ｈ）の手順に従って上記化合物を得る。融点１
８１−１８３℃（イソプロパツール）。 ［０１３６］製造方法（Ｋ）エチル［（２−アミノメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル）オ
キシ］アセテート塩酸塩 （ｉ）７−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタ
レン−１−オンから出発する以外は、製造方法（Ａ）に
記載した手順によって２−アミノメチル−７−メドキシ
ー１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフタレンを得
る。そして、製造方法（Ｈ）に記載した手順によって臭
化水素酸水溶液で処理する。このようにして得られた２
−アミノメチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン（６ｇ、０．０３４ｍｏｌ）をジ
メチルホルムアミド（８９ｍｌ）とトリエチルアミン（
４，７ｍｌ、０．０３４ｍｏｌ）に加えてなる懸濁液を
室温で１０分間攪拌し、それに９０％のジーｔｅｒｔ−
ブチルジカーボネート（８，２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）
を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、水中（約
４００ｍ１）に注ぎ入れる。そして得られた溶液を酢酸
エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させてろ過し、蒸発乾固して、油状の生成物を得
る。それを酢酸エチル／シクロへキサン　２／８の混合
物を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製
する。 残渣の油状物を減圧乾固して、ガラス状固体を得る。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：　３３６４　（ｂ）：Ｏ−Ｈ，Ｃ０Ｎ−
Ｈ；１６９０　；ＯＣ＝ＯＮＨｃｍ （ｉ　ｉ）エチル［（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−７−ナフチル）オキシ］アセテート上記生成物（３
，４ｇ、０．００９ｍｏ　ｌ）、粉末炭酸カリウム（４
ｇ、０．０９ｍｏｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）の混
合物を室温で３０分間かき混ぜて、それに、ブロム酢酸
エチル（４，５６ｇ、３ｍｌ、０．０２７ｍｏｌ）を加
える。反応混合物を５時間還流し、ろ過し真空下で濃縮
する。残渣をエチルエーテル中に溶解し、溶液を水洗し
硫酸ナトリウム上で乾燥する。そして、減圧下で蒸発乾
固する。得られた生成物を、イソプロピルエーテル中で
粉砕し、ろ過する。このようにして、エチル［（２−（
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル）オキシ］
アセテートを得る。 ［０１３７］　　（ｉ　ｉ　ｉ）エチル［（２−アミノ
メチル１、　２．　３．　４−テトラヒドロ−７−ナフ
チル）オキシ］アセテート塩酸塩 上記ステップ（ｉ　ｉ）で得られた生成物（２，１ｇ。 ０．００５８ｍｏｌ）と無水エタノール（１５ｍｌ）の
混合物を０℃まで冷却し、７．２Ｎ塩化水素エタノール
（５ｍｌ）溶液を加える。添加終了後、反応混合物を３
０分かけて約５０℃まで加熱し、真空下で濃縮乾固する
。得られた残渣をアセトン中粉砕しろ過して、標記化合
物１．２ｇを得る。融点１３６−１３８℃（イソプロパ
ツール）。 ［０１３８］製造方法（Ｌ）エチル［（２−アミノメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル）オ
キシ］ブタノエート塩酸塩 製造方法（Ｋ）　　（ｉ）で得られた化合物（３，８ｇ
。 ０、　０１３ｍｏ　ｌ）　、粉末炭酸カリウム（４ｇ、
　　０．　０９ｍｏｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）の
混合物を室温で３０分間攪拌後、それに、エチル４−ブ
ロモブタノエート（１１，５ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加
える。反応混合物を１０時間還流し、ろ過し真空下で濃
縮する。残渣を、無水エタノール（１５ｍｌ）と６Ｎ塩
化水素無水エタノール（２５ｍｌ）溶液の混合物中に溶
解させる。反応混合物を約９０℃（浴温）に４時間加熱
し、真空下で濃縮乾固させる。得られた残渣をアセトン
中で粉砕し、ろ過して標記化合物２．７ｇを得る。融点
１４６−１４８℃。 ［０１３９］製造方法（Ｍ）２−アミノメチル−７−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２
−アミノメチル−７−メドキシー１．　２．　　ａ；　
４−テトラヒドロナフタレンラセミ化合物（ｒａｃｅｍ
ａｔｅ）　　（ＥＰ−Ａ−２１３０８０に記載したよう
に製造する）から出発し、製造方法（Ｈ）に記載された
手順に従って２−アミノメチル−７−ヒドロキシ−１，
２，３゜４−テトラヒドロナフタレンを得る。融点１８
７−１８９℃（イソプロパツール）。 ［０１４０１製造方法（Ｎ）２−アミノメチル−１゜２
、　３．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩３．４−ジ
ヒドロナフタレン−２（ＬＨ）−オンから出発する以外
は、製造方法（Ｃ）に記載した手順によって標記化合物
を得る。融点２２８−２３０℃（エタノール）。 ［０１４１］製造方法（０）　　（＋）　２−アミノメ
チル６−メドキシー１．　２．　３．４−テトラヒドロ
ナフタレン塩酸塩［（２Ｒ）又は（２Ｓ）−アミノメチ
ル−６−メドキシー１．　２．　３．４−テトラヒドロ
ナフタレン塩酸塩］　　（ｉ）　　（＋）　６−メドキ
シー１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフタレン−
２−カルボン酸［（２Ｒ）又は（２Ｓ）６−メドキシー
１．　２．　３．４−テトラヒドロナフタレン−２−カ
ルボン酸］　　（Ｒ）　−（＋）−α−メチルベンジル
アミン（８８，３ｇ、９３ｍ１，０．７２ｍｏｌ）のア
セトン（５００ｍｌ）溶液を６−メドキシー１．　２．
　３．　４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
ラセミ化合物（１５０ｇ、０．７２７ｍｏｌ）のアセト
ン（２５０ｍｌ）溶液に加える。反応混合物を一夜室温
で放置して、塩をろ過により回収し、アセトンから１１
回結晶化する。こうして、［α］＝＋４７．７゜（ｃ＝
１．４％、ＣＨＣｌ３）で特徴づけられる化合物（６，
３ｇ）を得る。このようにして得られた塩を０゜ＩＮ水
酸化ナトリウムに溶解し、脱色炭で処理する前に、水溶
液をエチルエーテル（３Ｘ３０ｍｌ）で洗浄する。その
後、反応混合物をろ過し、濃塩酸を加えて酸性にする。 このようにして得られた酸をろ過により回収し、水とエ
チルエーテルで洗浄し、オーブンで乾燥させ、光学活性
酸３．３ｇを得る。融点１２９−３０℃；［α］＝＋４
７．９°　（ｃ＝１．４％、ＣＨＣｌ３）（ｉ　ｉ）　
　（＋）　６−メドキシー１．　２．　３．４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−カルボキサミド［（２Ｒ）又は
（２Ｓ）−６−メドキシー１．　２．３．４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−カルボキサミトコ　トリエチルア
ミン（２，７ｍ　ｌ、　　０．　０１９ｍｏ　Ｉ）とエ
チルクロロホルメート（２ｍｌ、０．０２１ｍｏｌ）の
アセトン（４０ｍｌ）溶液をステップ（ｉ）で得られた
酸（３ｇ、　　０゜０１４ｍｏｌ）の−１０℃まで冷却
したアセトン（５０ｍｌ）溶液に加える。−１０℃で１
．５時間放置後、濃縮ＮＨ４０Ｈ（４，５ｍｌ、０．０
３６ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を一１０℃で１時間
放置し、室温で一晩放置する。溶液を真空下で濃縮し、
酢酸エチル（１５０ｍｌ）を得られた残渣に加え、溶液
を、連続的に水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、６Ｎ塩
酸、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をイソ
プロピルエーテル中で粉砕し、ろ過し上記アミド１．７
ｇを得る。融点１３６−１３８℃；　［α］＝＋４０．
２°　（ｃ＝１．　４％、ＣＨＣｌ　３） （ｉ　ｉ　ｉ）　　（＋）　２−アミノメチル−６−メ
ドキシー１、　２．　３．　４−テトラヒドロナフタレ
ン塩酸塩［（２Ｒ）又は（２Ｓ）−アミノメチル−６−
メドキシー１゜２、　３．　４−テトラヒドロナフタレ
ン塩酸塩］ステップ（ｉ　ｉ）の化合物（１，６ｇ、０
．００７７ｍｏ　ｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（
２０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下に還流し、ボラン−メチ
ルスルフィド（２，３ｍｌ、０．０２３ｍｏｌ）の１０
Ｍ溶液及び無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を徐々に
滴下した。反応混合物を還流温度に４時間加熱し、メタ
ノール（５ｍｌ）をゆっくりと添加した後、更に１時間
還流を行った。ＩＮ塩酸（１０ｍｌ）を添加し、得られ
た混合物を１時間還流し、その後減圧下に濃縮し、水酸
化アンモニウムを加えて塩基性とした。水溶液をエチル
アセテートで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、蒸発し
た。残渣をメタノール／アンモニアの９８／２の混合物
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。斯くして得られた生成物をイソプロパツール（３０
ｍｌ）中に溶解し、これを濾過してＨＣＩ飽和イソプロ
パツールを加えた。沈殿物（１，１ｇ）を濾過して回収
した。融点２４５〜２５５℃、　［α］＝＋７０．７°
　（ｃ＝１．４％、メタノール）であった。 ［０１４２］また、化合物（０）を、次の方法によりラ
セミ化合物から調製することもできる：（ｉ’）Ｌ（＋
）−マンデル酸（１１，９３ｇ、０．０７８ｍ。 ｌ）を含むメタノール溶液（１００ｍｌ）を２−アミノ
メチル−６−メドキシー１．　２．　３．４−テトラヒ
ドロナフタレン（１５ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を含むメ
タノール溶液（１００ｍｌ）に加えた。沈殿物を濾過し
て母液から分離し、メタノールで７回結晶化させて得ら
れた化合物は、　［α］＝＋９２．７°　（ｃ＝１．４
％、メタノール）であった。　（ｉｔ’）斯くして得ら
れた塩を０、ＩＮ塩酸に溶解し、エチルアセテートで抽
出した。 水溶液に炭酸ナトリウム溶液を加えて塩基性とし、エチ
ルアセテートで抽出し、蒸発した。残渣をイソプロパツ
ールに溶解した後、塩化水素飽和イソプロパツールを添
加した。その後、濾過により化合物（０）を回収した。 ［α］＝＋７６．７°　（ｃ＝１．４％、メタノール）
であった。 ［０１４３１製造方法（Ｐ）　　（＋）　２−アミノメ
チル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン臭化水素酸塩［（２Ｒ）又は（２Ｓ）−アミ
ノメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン臭化水素酸塩コ 上記製造方法（０）で得られた化合物（０，８６ｇ、０
．００３８ｍｏｌ）及び４８％臭化水素水溶液（１５ｍ
　ｌ　）の混合物を還流温度に５時間加熱した。溶媒を
蒸発させて乾固し、残渣を無水エタノール（１５ｍｌ）
に溶解し溶媒を蒸発することを交互に３回行った。残渣
をアセトンで摩砕し、濾過して上記目的化合物（０，８
２ｇ）を得た。融点２４８〜２５２℃、［α］＝＋６１
゜（ｃ＝１．４％、メタノール）であった。 ［０１４４１製造方法（Ｑ）　　（−）　２−アミノメ
チル−６−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒ
ドロナフタレン塩酸塩［（２Ｓ）又は（２Ｒ）−アミノ
メチル−６メトキシー１．　２．　３．　４−テトラヒ
ドロナフタレン塩酸塩］ （ｉ）（−）６−メドキシー１．　２．　３．　４−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［（２Ｓ）又は
（２Ｒ）　６−メドキシー１．　２．　３．　４−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボン酸］ 製造方法（０）　　（ｉ）に記載の塩沈殿による母液、
一番目、二番目及び三番目の結晶化における母液を一緒
にし、蒸発乾固した。得られた残渣に塩酸を加え、溶液
をエチルエーテルで抽出した。その後、有機抽出物を蒸
発乾固し、６−メドキシー１．　２．　３．　４−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１２６ｇ、０．
６１ｍ。 Ｉ）を得た。上記酸をアセトン（２０００ｍｌ）に溶解
し、これに（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン
（８０，６ｍｌ、０．６１ｍｏｌ）を含むアセトン溶液
（５００ｍｌ）を加えた。沈殿した塩（１１６ｇ）を濾
過により回収し、アセトンで１０回結晶化させ、　［α
］＝−４６．７°　（ｃ＝１．４％、ＣＨＣ１３）の化
合物５．６ｇを得た。残渣を０．ＩＮ水酸化ナトリウム
に溶解し、得られた溶液をエチルエーテル（３０ｍｌ）
で３回洗浄し、濃塩酸で酸性とした。得られた酸を濾過
により回収し、水洗し、石油エーテルで洗浄し、オーブ
ンで乾燥し、光学活性な酸３．３７ｇを収得した。融点
１２９〜１３０℃、　［（！］　＝−５２，５°　（ｃ
＝１．４％、ＣＨＣｌ　３　）であった。 （ｉｉ）（−）６−メドキシー１．　２．　３．４−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド［（２Ｓ）
又は（２Ｒ）６−メドキシー１．　２．　３．　４−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド１上記ステ
ツプ（ｉ）で得られた化合物（３ｇ、０．０１４ｍｏり
から出発した以外は製造方法（０）（ｉｉ）と同様にし
て上記目的のアミド（１，７ｇ）を得た。融点１３８〜
１４０℃、　［α］＝−４５，８°　（ｃ　＝　１　、
　４　？ｇ、ＣＨＣ１３）であった。 （ｉｉｉ）（−）２−アミノメチル−６−メドキシー１
、　２．　３．　４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩［
（２Ｓ）又は（２Ｒ）−アミノメチル−６−メドキシー
１゜２、　３．　４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩］
　　（−）　６−メドキシー１．　２．　３．　４−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１，６１
ｇ、０．００７８ｍ。 ｌ）から出発した以外は製造方法（０）（ｉｉｉ）に記
載の方法に従って上記目的化合物（１ｇ）を得た。融点
２５８〜２６０℃（分解）、　［α］＝−７３．８°　
（Ｃ＝１．４％、メタノール）であった。 ［０１４５］また、化合物（Ｑ）を製造方法（０）（ド
）の塩沈殿による母液、一番目及び二番目の結晶化の母
液から出発する次の方法によっても調製することができ
る：メタノール溶液を蒸発乾固し、残渣をＩＮ塩酸に溶
解した。得られた溶液をエチルアセテートで洗浄し、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウムを添加して塩基性とし、エチルアセ
テートで抽出した。有機抽出物を濃縮乾固し、残渣をメ
タノールに溶解した後、これに等モル量のＤ（−）−マ
ンデル酸を加えた。沈殿物を濾過して回収し、メタノー
ルで７回結晶化させて、［α］＝−９０゜５°　（ｃ＝
Ｌ　　４％、メタノール）の生成物を得た。斯くして得
られた塩を０．ＩＮ塩酸に溶解し、溶液をエチルアセテ
ートで洗浄し、炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性と
し、エチルアセテートで抽出した。有機相を乾燥し、濾
過し、蒸発乾固した。残渣をイソプロパツールに溶解し
、これにＨＣＩ飽和イソプロパツールを加えた。化合物
（Ｑ）を濾過により回収した。［α１＝−７９，４°　
（ｃ＝１．４％、メタノール）であった。 ［０１４６１製造方法（Ｒ）　　（−）　２−アミノメ
チル６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン臭化水素酸塩［（２Ｓ）又は（２Ｒ）−アミノ
メチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン臭化水素酸塩］製造方法（Ｑ）の化合物（
０゜７５ｇ、０．００３３ｍｏｌ）から出発した以外は
製造方法（Ｐ）に記載の方法に従うことにより上記化合
物を得た。融点２５０〜２５２℃、［α］＝−６４．２
゜（ｃ＝１．４％、メタノール）であった。 ［０１４７］製造方法（Ｓ）エチル［（２（Ｒ）−アミ
ノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチ
ル）オキシ１アセテート塩酸塩 （ｉ）２　（Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
製造方法（Ｈ）で得られた化合物（４，６ｇ、　０．　
０２６ｍｏｌ）を遊離塩基として含むジメチルホルムア
ミド（６０ｍｌ）及びトリエチルアミン（３，６ｍｌ、
０゜０２６ｍｏｌ）の懸濁液を室温で１５分間撹拌し、
その後９０％ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（６，３
ｇ、０．０２６ｍｏ　ｌ）を加えた。室温で３時間撹拌
した後、反応混合物を水（約３００ｍ１）に注ぎエチル
アセテートで抽出した。有機相を水洗し、乾燥し、蒸発
乾固した。残渣をエチルアセテート／シクロヘキサンの
２／８の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。 （ｉｉ）エチル［（２（Ｒ）　−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ７−ナフチル）オキシ］アセテート上記生成物（３゜
６ｇ、０．　０１３ｍｏ　Ｉ）と粉末炭酸カリウム（４
，４ｇ、０．０３ｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）溶
液との混合物を室温で１時間撹拌した後、エチルブロモ
アセテート（５，１ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を５時間還流し、濾過し、減圧下に濃縮した。 残渣をエチルエーテルに溶解し、有機相を水洗し、乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。得ちれた残渣を少量のイソ
プロピルエーテルで洗浄してエチル［（２Ｒ）ｌ−（Ｎ
−ｔブトキシカルボニル）アミノメチル−１，２，３，
４テトラヒドロ−７−ナフチル）オキシ１アセテート（
２，３ｇ）を得た。 （ｉ　ｉ　ｉ）エチル［（（２Ｒ）２−アミノメチル−
１゜２、　３．　４−テトラヒドロ−７−ナフチル）オ
キシ］アセテート塩酸塩塩化水素の７．２Ｎエタノール
溶液（５ｍｌ）を上記ステップ（ｉ　ｉ）で得られた化
合物（２゜３ｇ、０．００６３ｍｏｌ）を含む無水エタ
ノール溶液（１５ｍｌ）に加え、得られた混合物を５０
℃に３０分間加熱した後、減圧下に濃縮した。残渣を少
量のアセトンで洗浄し、上記目的化合物（１，４ｇ）を
得た。 ［０１４８］製造方法（Ｔ）エチル［（２（Ｓ）−アミ
ノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチ
ル）オキシ１アセテート塩酸塩 （ｉ）２　（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
製造方法（Ｉ）の化合物（２，１ｇ、０．　０１２ｍｏ
　１）から出発した以外は製造方法（Ｓ）　　（ｉ）に
記載の方法に従うことにより上記化合物（２，２ｇ）を
得た。 （ｉｉ）エチル［（２（Ｓ）　−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ７−ナフチル）オキシ］アセテート上記ステップ（ｉ
）で得られた化合物（２，２ｇ、０．００８ｍ。 Ｉ）から出発した以外は製造方法（Ｓ）（ｉｔ）に記載
の方法に従うことにより上記化合物（１，４ｇ）を得た
。 （ｉ　ｉ　ｉ）エチル［（（２Ｓ）２−アミノメチル−
１゜２、　３．　４−テトラヒドロ−７−ナフチル）オ
キシ１アセテート塩酸塩上記目的化合物（０，８ｇ）を
上記ステップ（ｉ　ｉ）の生成物から出発し、製造方法
（Ｓ）　　（ｉｉｉ）の方法に従って得た。 ［０１４９］製造方法（Ｕ）エチル［（（２Ｓ）２−ア
ミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフ
チル）オキシ１アセテート塩酸塩及び 製造方法（Ｖ） エチル［（（２Ｒ）２−アミノメチル−１，２，３，４
テトラヒドロ−６−ナフチル）−オキシ］アセテート塩
酸塩製造方法（Ｐ）及び（Ｒ）の化合物より出発する以
外は、製造方法（Ｓ）のステップ（ｉ）、　（ｉ　ｉ）
及び（ｉ　ｉ　ｉ）に記載の製造工程に従って、上記化
合物を１５〜２０％の収率で得る。 ［０１５０３６位−置換誘導体の場合、　（Ｒ）絶対立
体配置を右旋性エナンショマー、　（Ｓ）絶対立体配置
を左旋性エナンショマーとすることは、たとえありえそ
うであっても、確認されてはいなかった。 ［０１５１］実際のところ、７位−置換誘導体と異なり
、一連の６位−置換誘導体の中の既知の化合物と比較す
ることによって出発原料たる親化合物（製造方法（Ｆ）
　　（ｉ）参照）から容易に絶対配置の性格づけがなさ
れていた場合、類推によって参考化合物として用いられ
るべき光学活性化合物は文献に記されていないので、こ
の方法を採用することは不可能である。 ［０１５２］実施例ＩＮ−［（２（Ｒ）−７−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メ
チル］　−（２Ｒ）　−２−ヒドロキシ−２−（３−ク
ロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 （ｉ）　Ｎ　−［（２（Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２
゜３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］＝（
Ｒ）−３−クロロマンデルアミド上記製造方法（Ｈ）の
生成物（２，２ｇ、０．　０１３ｍｏ　１）、　（Ｒ）
−３−クロロマンデル酸（２，３ｇ、０．０１３ｍｏｌ
）、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス−（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート（
Ｂ○Ｐ）　　（５，２ｇ、０．　０１３ｍｏ　ｌ）を無
水メチレンクロリド（１００ｍ　ｌ）とトリエチルアミ
ン（１，８ｍｌ、１．３ｇ、０．　０１３ｍｏ　１）に
加えてなる懸濁液を室温で５時間攪拌した。その後、こ
れに生理食塩水（５０ｍｌ）を加え、この混合物をさら
に３０分間攪拌した。その有機相を分離し、２規定の塩
酸（２Ｘ３０ｍｌ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水
の順にこれらを用いて洗浄を行なった。その後、これを
乾燥し、蒸発乾固した。エチルアセテート：シクロヘキ
サン＝１：１の混合物を用いて溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーにより、得られた生成物の精製を行なっ
た。このようにして得られた油状の生成物を減圧下、４
０℃で２日間乾燥させ、ガラス質粉末；　［α］＝＋３
１．６°　（１％、ＭｅＯＨ）　、として上記のアミド
を生成した。 （ｉ　ｉ）　Ｎ　−［（２（Ｒ）−７−ヒドロキシ−１
，２゜３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］
−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
ル）エタンアミン塩酸塩 上記のステップ（ｉ）で得られた生成物（２，７ｇ、０
．００８ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ
）に溶かした溶液を窒素雰囲気下で還流温度に加熱し、
これに、ボラン−メチルスルフィド（２，４ｍｌ、０．
０２４ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
に溶かした１０Ｍ溶液をゆっくり滴下した。得られた反
応混合物を４時間還流し、その後冷却し、メタノール（
２０ｍｌ）を滴下した。この混合物を３０分間還沸し、
濃縮乾固し、遊離塩基として得られた生成物をメタノー
ルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。得られた塩基はアセトン（４０ｍｌ）に溶
解させ、この溶液を塩酸飽和イソプロパツールの添加に
より酸性にし、減圧下４０℃で２日間乾燥させることに
より、標記化合物；融点１４５−１４８℃、［α］＝＋
３４°　（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）を得た。 ［０１５３］実施例２ Ｎ　　［（２（ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］　−（２Ｒ）
　−２＝ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタ
ンアミン （ｉ）　Ｎ　−［（２（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２
゜３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（
Ｒ）−３−クロロマンデルアミド 製造方法（Ｉ）の生成物（３，０ｇ、０．０１７ｍ。 Ｉ）、　（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（３，２ｇ、　
０゜０１７ｍｏ　ｌ）　、　　ＢＯＰ　　（６，８ｇ、
０．０１７ｍ。 ｌ）及びトリエチルアミン（２，４ｍｌ、０．０１７ｍ
ｏ１）を無水メチレンクロリド（１２０ｍｌ）に加えた
混合物から出発する以外は実施例１のステップ（ｉ）の
製造工程に従って、上記アミド（４ｇ）をガラス質粉末
として得る［α］＝−８０．６°　（ｃ＝１％、ＭｅＯ
Ｈ）。 （ｉ　ｉ）　Ｎ　−［（２（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１
，２゜３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］
−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
ル）エタンアミン 上記アミド（３，６ｇ、０．　０１０ｍｏ　ｌ）から出
発する以外は実施例１のステップ（ｉ　ｉ）の製造工程
に従って、所望の生成物を遊離塩基として得る。その後
、得られた生成物をメタノール：エチルアセテート＝６
０：４０の混合物を用いて溶出するフラッシュクロマト
グラフィーを行ない、次いでメタノールから結晶化させ
ることにより精製した。収量１．９ｇ、融点１５９−１
６１℃、　［α］＝−７７，２°　（ｃ＝０．５％、Ｍ
ｅＯＨ）。 ［０１５４］実施例３ Ｎ−［（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２（３
−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩（ｉ）　Ｎ［（
８−ヒドロキシ）　−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−２−ナフチル）メチル１−３−クロロマンデルア
ミド 製造方法（Ｄ）で得られた化合物（２，２ｇ、０．００
８５ｍｏｌ）、３−クロロマンデル酸（１，６ｇ、０゜
００８５ｍｏ　ｌ）　、ＢＯＰ　（３，４ｇ、０．００
８５ｍＯ１）、及びトリエチルアミン（２，４ｍｌ、１
．７２ｇ、　０．　０１７ｍｏ　ｌ）をメチレンクロリ
ド（５０ｍＩ）に溶かした混合物を室温で５時間攪拌し
た。その後、この混合物をエチルアセテートで稀釈し、
次いで水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の
順にこれらを用いて洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。そ
の後、赤外線吸収スペクトルにおいて特定した構造と一
致している上記アミド（１，６ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３４２　　（ｄ）：Ｏ−Ｈ，Ｃ０
Ｎ−Ｈ；　１６４１　：ＨＣＮ＝Ｏｃｒｒｒ　’（ｉｉ
）Ｎ−［（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）メチル１−２−ヒドロキシ２−（
３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩上記のステッ
プ（ｉ）の生成物（１，６ｇ、　０．　００４６ｍｏｌ
）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かしてな
る溶液を、窒素雰囲気下、還流温度に加熱し、これにポ
ラン−メチルスルフィド（１，４ｍｌ、０．００１４ｍ
ｏｌ）の１０Ｍ溶液と無水テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）の混合物をゆっくりと滴下した。得られた溶液を４
時間還流し、その後メタノール（１０ｍｌ）で稀釈した
。この溶媒を真空下で蒸発させ、得られたその残渣をエ
チルエーテルに溶かした。この有機溶液をＨＣＩ飽和イ
ソプロパツールの添加により酸性にして、濾過すること
により標記生成物（０，９ｇ１．融点１７５−１７８℃
）が得られた。 ［０１５５］実施例４〜９ ３−クロロマンデル酸および適当に選ばれた１、２゜３
．４−テトラヒドロナフタレン誘導体より出発する以外
は前記実施例１〜３に記載された製造工程を用いること
により、括弧間に示された式（ＩＶ）の中間体を経て、
次のような式（Ｉ）の化合物が得られ、赤外線吸収の極
大値の結果により特徴づけを行なった。 ［０１５６］実施例４ Ｎ−［（７−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２
−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩融点　　
　　　　　１７０−１７３℃　　　　　　（イソプロパ
ツール） ［Ｎ−［（７−メドキシー１．　２．　３．４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）メチル］−３−クロロマンデル
アミド］ ＩＲ（ｎｅａｔ）　　：　３３９０　　（ｓｈ）　　、
３３２４：ＯＨ，Ｃ０Ｎ−Ｈ；　１６５５　：　ＮＨＣ
＝Ｏｃｍ−’［０１５７］実施例５ Ｎ−［（６−メドキシー１．　２．　３．４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）メチル１−２−ヒドロキシ−２−
（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩融点　　　
　　　　２０５−２０８℃ （無水エタノール） ［Ｎ−［（６−メドキシー１．　２．　３．４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）メチル］−３−クロロマンデル
アミド］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３５２０　　（ｓｈ）、３３０
０（ｓｈ）　、３２４７　：Ｏ−Ｈ，Ｃ０Ｎ−Ｈ，１６
２７，１６５０：ＮＨＣ＝Ｏｃｍ　　’ ［０１５８］実施例６ Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２＝（
３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩融点　　　　
　　　１７４−１７６℃　　　　　　（イソプロパツー
ル） ［Ｎ−［６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−３−クロロマンデルアミ
ド］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３３４９　　（ｂ）　　：Ｏ−
Ｈ，Ｃ０Ｎ−Ｈ；１６５９：ＮＨＣ＝Ｏｃｍ　　’
【０１５９】実施例７ Ｎ−［（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２（３
−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩融点１７７−１
８０℃（アセトン中で粉砕）［Ｎ−［５−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル
］−３−クロロマンデルアミド］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３３６５　　（ｂ）　　：Ｏ−
Ｈ，Ｃ０Ｎ−Ｈ；１６５９；ＮＨＣ＝Ｏｃｍ　　” ［０１６０１実施例８ Ｎ−［（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−
クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩融点１８６−１８
８℃（イソプロパツール）［Ｎ−［（８−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］
−３−クロロマンデルアミド］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　３３１９　　（ｄ）　　：Ｏ
−Ｈ，Ｃ０Ｎ−Ｈ；１６５８：ＮＨＣ＝Ｏｃｍ　　’ ［０１６１１実施例９ Ｎ−［（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）メチル１−２−ヒドロキシ−２−（３
−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩融点２１６−２
１８℃（９５％エタノール）［Ｎ−［（５−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル
］−３−クロロマンデルアミド；融点９２−９５℃］。 ［０１６２］実施例１Ｏ Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２（３
−クロロフェニル）エタンアミンオキサレート製造方法
（Ｍ）の生成物から出発し、且つアセトンに蓚酸を溶か
してなる溶液で遊離塩基として得られた生成物を処理す
る以外は実施例１のステップ（ｉ）及び（ｉ　ｉ）に記
載された製造工程に従って製造した。（融点２１８−２
２０℃（アセトン中で粉砕））。 ［０１６３］実施例１１ エチル［［２−［Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシ１エチル］アミノメチル−１，２，３゜
４−テトラヒドロ−７−ナフチル］オキシ１アセテート
・塩酸塩 製造方法（Ｋ）の生成物（遊離塩基として２．８ｇ、０
．０１０モル）及び３−クロロスチレンオキシド（２，
６ｇ、０．０１５モル）の混合物を無水ジメチルスルホ
キサイド（１５ｍｌ）中で８０℃で８時間、攪拌下に加
熱した。反応混合物を水中に注ぎ、溶液を酢酸エチルで
抽出した。有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を熱イソプロパ
ツール（４０ｍｌ）に溶解し、次いでこれに塩酸飽和の
イソプロパツールを添加した。標記化合物を濾過回収し
て融点１５７−１６１℃の目的物１．４ｇを得た。 ［０１６４］実施例１２ エチル　４　［［２−［Ｎ−［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ１エチル］アミノメチル−１゜２
、　３．　４−テトラヒドロ−７−ナフチル１オキシ１
ブタノエート・塩酸塩 製造方法（Ｌ）の化合物から出発する以外は実施例１１
と同様にして、標記化合物を得た。融点１３８−１４５
℃（イソプロパツール）。 ［０１６５］実施例１３ Ｎ−［（７−メドキシー１．　２．　３．４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−
（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミン・塩酸塩（
ｉ）　　Ｎ−［（７−メドキシー１．　２．　３．４−
テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−３，４−ジク
ロロマンデルアミド ３．４−ジクロロマンデル酸（３，１ｇ、０．０１４モ
ル）及び２−アミノメチル−７−メドキシー１．２゜３
．４−テトラヒドロナフタレン（２，６７ｇ、０．０１
４モル）から出発する以外は実施例１（ｉ）の方法に従
って、Ｎ−［（７−メドキシー１．　２．　３．４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−３，４−ジクロ
ロマンデルアミド（４，５ｇ）を、次のＩＲ吸収極大値
で特定される油状物として得た。３３８０　（ｂ）：Ｏ
−Ｈ，Ｃ０Ｎ−Ｈ及び１６４１　：ＮＨＣ＝Ｏｃｍ−１
（ｉｉ）Ｎ−［（７−メドキシー１．　２．　３．４−
テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキ
シ２−（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミン・塩
酸塩 上記（ｉ）で得た生成物（４，５ｇ、０．０１１４モル
）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液を、窒素雰囲
気下に還流温度に加熱し、これに１０Ｍボラン−メチル
スルフィド溶液（３，５ｍｌ、０．０３５モル）及びテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混液をゆっくり加えた
。得られた溶液を４時間還流し、次いでメタノール（２
５ｍｌ）をゆっくり滴下した。溶液を減圧下に濃縮し、
残渣をイソプロパツールに溶解し、ＨＣＩのイソプロパ
ツール溶液の添加により沈殿を析出させた。得られた生
成物をエタノールから結晶化させて、標記化合物１．８
７ｇを得た。融点１９４−１９８℃。 ［０１６６］実施例１４ エチル［［２−［Ｎ−（２−フェニル）−２−ヒドロキ
シ１エチル］アミノメチル−１，、２，３，４−テトラ
ヒドロ−７−ナフチル１オキシ１アセテート・塩酸塩３
−クロロスチレンオキサイドをスチレンオキサイドに代
える以外は実施例１１の方法を用いて標記化合物を得た
。融点１６３−１７０℃（イソプロパツール）。 ［０１６７］実施例１５ Ｎ−［（７−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）メチル１−２−ヒドロキシ−２
−フェニルエタンアミン・塩酸塩 スチレンオキサイド（Ｉｇ、０．００８３モル）、２ア
ミノメチル−７−メドキシー１．　２．　３．４−テト
ラヒドロナフタレン（１，５ｇ、０．００７８モル）を
ジメチルスルホキサイド（２０ｍｌ）に溶かした混合物
を８０℃（浴温）で１０時間加熱した。反応混合物を次
いで水中に注ぎ、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層
を分離し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固した。得られた油
状残渣を、メチレンクロライド／メタノール９５１５混
合物を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで
精製した。集めた各フラクションを、留去し、得られた
残渣をエチルエーテルに溶解し１次いでＨＣＩ飽和のイ
ソプロパツールをこれに加えた。沈殿を濾過して、標記
化合物０．５ｇを得た。融点１８７−１９２℃。 ［０１６８］実施例１６ Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシー２−フ
ェニルエタンアミン・塩酸塩 ２−アミノメチル−７−メドキシー１．　２．　３．４
−テトラヒドロナフタレンを製造方法（Ｍ）の化合物に
代える以外は実施例１５の方法を用い生成物を得、これ
を少量のアセトンで洗浄して、標記化合物を得た。融点
１５５−１５８℃。 ［０１６９］実施例１７ Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル
）メチル１−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ）フェ
ニルエタンアミン・塩酸塩 対応する塩酸塩（製造方法（Ｎ））を水酸化ナトリウム
で中和し且つ酢酸エチルで抽出することにより得られた
２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
遊離塩基（１，４ｇ、０．００８７モル）と、３−グロ
ロースチレンオキサイド（２ｇ、０．０１３モル）とを
−７゛メチルスルホキシド　（１５ｍｌ）に溶かした混
合物を１．？０℃（浴温）で８時間加熱した。反応混合
物を次いで水（約１００ｍ１）中に注ぎ、溶液をエチル
エーテルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥し、蒸発乾
固した。得られた残渣を石油エーテル中に取り出し濾過
した。得られた生成物（１，５，ｇ）を温和な加熱下に
アセトン（５０ｍｌ）に溶解させ、ＨＣＩ飽和のイソプ
ロパツールを添加した。生成する沈殿を濾過により回収
して、標記化合物１．５ｇを得た。融点２３２−２３５
℃。 ［０１７０１実施例１８　［［２−［Ｎ−（２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシ１エチル］アミノメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル］
オキシ］酢酸 遊離塩基形態の実施例１１の化合物（２，０ｇ、０．０
０４７モル）及び水酸化カリウム（０，３ｇ、０．００
５７モル）を９５％エタノール（３０ｍｌ）と水（３０
ｍｌ）とに溶かした混合物を、５０℃で５時間加熱し、
次いでエタノールを留去し、水（２０ｍｌ）を加えた。 水層をエチルエーテルで抽出した（２Ｘ５０ｍｌ）。有
機層を炭素で処理し、濾過し、次いでｐＨが６，５とな
るまでＩＮ塩酸を加えた。生成する沈殿を濾過により回
収して、標記化合物を得た。融点２１３−２１７℃。 ［０１７１１実施例１９ Ｎ−［（（２Ｒ）又は（２Ｓ）６−ヒドロキシ−１゜２
、　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル
）エタンアミン・塩酸塩 （ｉ）　Ｎ　−［（２Ｒ）又は（２Ｓ）６−ヒドロキシ
−１、２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチ
ル］　−（Ｒ）−３−クロロマンデルアミド製造方法（
Ｐ）の化合物（０，６ｇ、０．００２３モル）、　（Ｒ
）−３−クロロマンデル酸（０，４ｇ、０゜００２３モ
ル）　、ＢＯＰ　（Ｉｇ、０．００２３モル）及びトリ
エチルアミン（１，８ｍｌ、１．３ｇ、０．０１３モル
）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かした混合物を、室
温で一夜攪拌した。酢酸エチル（６０ｍｌ）を次いで加
え、混合物を２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び
水で順次洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発乾固
した。得られた残渣を酢酸エチル／シクロヘキサン１／
１混合物で溶出するクロマトグラフィーにより精製して
、標記アミド０．７ｇを得た。［α］＝＋２１゜９°　
（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。 （ｉ　ｉ）　Ｎ　−［（（２Ｒ）又は（２Ｓ）６−ヒド
ロキシ１、　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）メチル］　−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（
３−クロロフェニル）エタンアミン・塩酸塩 ポラン−メチルスルフィド（０，５ｍｌ、０．００５モ
ル）を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かした１
０Ｍ溶液を、上記（ｉ）で得た化合物（０，５ｇ、０゜
００１４モル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
に溶かした溶液にゆっくり添加し、窒素雰囲気下に還流
温度まで加熱した。得られた反応混合物を４時間還渭し
、次いでメタノール（５ｍｌ）をゆっくり滴下し、３０
分後ＩＮ塩酸（４ｍｌ）を添加した。混合物を３０５３
間還流し、真空濃縮し、水酸化アンモニウムの添加によ
り塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水湧し
、乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣を熱イソプロパ
ツール（１０ｍｌ）に溶解させ、溶液をＨＣＩ飽和Ｃイ
ソプロパツールの添加により酸性とし、生成する沈祁（
０，２４ｇ）を濾過回収した。融点１７５−１７７℃。 　［α］　＝＋１８．３°　（ｃ＝１％、Ｎ１ｅＯＨ）
。 ［０１７２］実施例２Ｏ Ｎ−［（（２Ｓ）又は（２Ｒ）６−ヒドロキシ−１゜２
、　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル
）エタンアミン・塩酸塩 （ｉ）　Ｎ　−［（２Ｓ）又は（２Ｒ）６−ヒドロキシ
１、　２．　３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メ
チル］−（Ｒ）−３−クロロマンデルアミド製造方法（
Ｒ）の化合物（０，５ｇ、０．００２モル）、　（Ｒ）
−３−クロロマンデル酸（０，４ｇ、０゜００２モル）
、ＢＯＰ　（０，８８ｇ、０．００２モル）及びトリエ
チルアミン（０，６ｍｌ、０．４ｇ、０．００４モル）
を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かした混合物を用いて
、実施例１９（ｉ）の方法に従い、標記アミド０．６ｇ
を得た。　［α］　＝−７５，１°　（ｃ＝１％、Ｍｅ
ＯＨ）。 （ｉ　１）Ｎ−［（（２Ｓ）又は（２Ｒ）６−ヒドロキ
シ１、　２．　３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）
メチル］　−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ク
ロロフェニル）エタンアミン・塩酸塩 上記（ｉ）で得たアミド（０，−５ｇ、０．００１４モ
ル）から出発して、実施例１９の（ｉ　ｉ）の方法に従
い、標記化合物（０，３４ｇ）を得た。融点２１７−２
１９℃。　［α］　＝　−７２，２°　（ｃ＝１％、Ｍ
ｅＯＨ）。 ［０１７３］実施例２１ Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル１−２−ヒドロキシ−２−（
４−クロロフェニル）エタンアミン （ｉ）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ［
・ラヒドロー２−ナフチル）メチル１−４−クロロマン
デルアミド 製造方法（Ｊ）で得た化合物の臭化水素酸塩（３，７７
ｇ、０．０１５モル）、４−クロロマンデル酸（２，８
ｇ、０．０１５モル）　、ＢＯＰ　（６，３ｇ、０．０
１５モル）及びトリエチルアミン（３ｇ、０．０３モル
）を塩化メチレン（８０ｍｌ）に溶かした混合物を、室
温で一夜攪拌した。酢酸エチルを次いで加え、混合物を
水、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で順次
洗浄した。溶液を乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得
た。 これを酢酸エチル／シクロヘキサンの１／１混合物で溶
出するクロマトグラフィーにより精製して、標記アミド
３．４７ｇを得た。 （ｉｔ）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ
２−（４−クロロフェニル）エタンアミン上記（ｉ）で
得た化合物（３，２ｇ、０．００９２モル）を無水テト
ラヒドロフラン（６５ｍｌ）に溶かした溶液を、窒素雰
囲気下に還流温度まで加熱し、これに次いでボラン−メ
チルスルフィド（２，８ｍｌ、０．０２８モル）を無水
テトラヒドロフラン（１０ｍ　ｌ）に溶かした１０Ｍ溶
液を添加した。混合物を４時間還流し、メタノール（３
０ｍｌ）をゆっくり添加し、更に１時間還流を続けた。 次いでＩＮ塩酸（６０ｍｌ）を添加し、混合物を１時間
還流し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り
出し、有機層を水酸化アンモニウム、次いで水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾
固して固体を得、これをイソプロピルエーテルで洗浄し
た（２゜３ｇ）。融点１５０−１５３℃。 ［０１７４］実施例２２ Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２（２
−クロロフェニル）エタンアミン・フマール酸塩（ｉ）
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−クロロマンデルアミ
ド 製造方法（Ｍ）の化合物（１，５ｇ、０．００８５モル
）、２−クロロマンデル酸（１，６ｇ、０．００８５モ
ル）、ＢＯＰ　（３，７５ｇ、０．００８５モル）及び
トリエチルアミン（０，８６ｇ、０．００８５モル）を
塩化メチレン（５５ｍｌ）に溶かした混合物を用いて、
実施例１９（ｉ）の方法に従い、標記アミド（２，２ｇ
）を得た。 （ｉｉ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ
−２−（２−クロロフェニル）エタンアミン・フマール
酸塩 上記（ｉ）で得た化合物（１，９ｇ、０．００５５モル
）から出発し、ＨＣＩ飽和のイソプロパツールに代えて
フマール酸のイソプロパツール溶液を用いて、実施例１
９の（ｉ　ｉ）の方法に従い、標記化合物（０，０９ｇ
）を得た。融点２１５−２１７℃。 ［０１７５］実施例２３ Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２（４
−クロロフェニル）エタンアミン・ヘミフマール酸塩 （ｉ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル１−４−クロロマン
デルアミド 製造方法（Ｍ）の化合物＜２ｇ、０．０１１３モル）、
４−クロロマンデル酸（２，１ｇ、０．０１１３モル）
、ＢＯＰ　（５ｇ、０．０１１３モル）及びトリエチル
アミン（１，６ｍｌ、０．０１１３モル）を塩化メチレ
ン（６０ｍｌ）に溶かした混合物を用いて、実施例１９
（ｉ）の方法に従い、標記アミド（２，２ｇ）を得た。 （ｉｔ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル１−２−ヒドロキシ
２−（４−クロロフェニル）エタンアミン・ヘミフマー
ル酸塩 上記（ｉ）で得た化合物（２ｇ、０．００５８モル）か
ら出発し、ＨＣＩ飽和のイソプロパツールに代えてフマ
ール酸のイソプロパツール溶液を用いて、実施例１９の
（ｉ　ｉ）の方法に従い、標記化合物（０，１８ｇ）を
得た。融点２１０−２１３℃。 ［０１７６］実施例２４ Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２（３
−メトキシフェニル）エタンアミン・塩酸塩（ｉ）３−
メトキシスチレンオキサイド ３−メトキシベンズアルデヒド（１３，４ｇ、　０．　
０９８モル）、水酸化ナトリウム（２００ｇ）の水（２
００ｍ　ｌ　）溶液、ドデシル−ジメチルスルホニウム
メチルスルフェート（５１ｇ、０．１５モル）及びトル
エン（１５０ｍｌ）の混合物を１７時間攪拌した。次い
で氷を加え、有機層を分離し、水で洗浄（３Ｘ５０ｍｌ
）Ｌ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。得られた残渣を１３５−１４０℃、３０ｍｍＨｇで
蒸留することにより標記生成物を回収した。 （ｉｉ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル１−２−ヒドロキシ
−２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン・塩酸塩
上記生成物（クロマトグラフィーによる力価７１．５％
、１．２ｇ、０．００５９モル）及び製造方法（Ｍ）の
化合物（１，４ｇ、０．００７９モル）を乾燥エタノー
ル（６０ｍｌ）に溶かした混合物を、−夜還流し、次い
で減圧濃縮した。油状残渣を酢酸エチルで溶出するクロ
マトグラフィーにより精製した。得られた精製物をエチ
ルエーテルに溶解させ、ＨＣＩ飽和のイソプロパツール
を加えて、標記化合物（０，３６ｇ）を沈殿させた。 ［０１７７］実施例２５ Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−（
３−メトキシフェニル）エタンアミン・塩酸塩製造方法
（Ｍ）の化合物に代えて製造方法（Ｊ）の化合物（１，
９ｇ）から出発して、実施例２４の（ｉ　ｉ）の方法に
従い、標記化合物（０，６２ｇ）を得た。 ［０１７８］実施例２６ Ｎ−［（２（Ｒ）　７−メドキシー１．　２．　３．４
−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］　−（２Ｒ）
−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタン
アミン・塩酸塩 ２（Ｒ）−アミノメチル−７−メドキシー１．　２．　
３゜４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩（０，１１ｇ
、０．４８ミリモル）（製造方法（Ｇ））、　（Ｒ）−
３−クロロスチレンオキシド（０，０７ｇ、０．４６ミ
リモル）及びトリエチルアミン（０，１３ｍ１．０．９
６ミリモル）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶か
した混合物を、６０℃（浴温）で４８時間加熱した。反
応混合物を次いで水に注ぎ、水溶液を酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、濃縮乾燥した。得られた残渣を塩化メチレン
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。得られた精製物をアセトンに溶解し、次いでＨＣＩ
飽和のイソプロパツールの添加により標記化合物（０゜
０２ｇ）を沈殿させ、濾過回収した。融点２１４−２１
６℃。［α］　＝＋２５．　１°　（ｃ＝１％、ＭｅＯ
Ｈ）。 ［０１７９］実施例２７ Ｎ−［（２（Ｓ）　７−メドキシー１．　２．　３．４
−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］　−（２Ｒ）
−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタン
アミン・塩酸塩 ２（Ｓ）−アミノメチル−７−メドキシー１．　２．　
３゜４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩（０，１１ｇ
、０．４８ミリモル）、　（Ｒ）−３−クロロスチレン
オキシド（０，０７ｇ、０．４６ミリモル）及びトリエ
チルアミン（０，１３ｍ１．０．９６ミリモル）をジメ
チルスルホキシド（５ｍｌ）に溶かした混合物から出発
して、実施例２６と同一の方法に従って、標記化合物（
０，０２ｇ）を得た。融点１８９−１９１℃。［α１＝
−７０，７°　（ｃ＝１％、Ｍ　ｅ　ＯＨ）。 ［０１８０１実施例２８ Ｎ−［（（２Ｒ）又は（２Ｓ）、６−メドキシー１，２
゜３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（
２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）
エタンアミン・塩酸塩 製造方法（０）に記載の対応する塩酸塩の中和により得
られた（２Ｒ）　　（又は（２Ｓ））２−アミノメチル
−６−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ
ナフタレン（０，６３ｇ、０．００３３モル）及び（Ｒ
）−３−クロロスチレンオキシド（０，６ｇ、０．００
３９モル）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液か
ら出発して、実施例２６と同一方法に従い、標記化合物
（０，５ｇ）を得た。 ［０１８１１実施例２９ Ｎ−［（（２Ｓ）又は（２Ｒ）６−メドキシー１，２゜
３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エ
タンアミン・塩酸塩 製造方法（Ｑ）に記載の対応する塩酸塩の中和により得
られた（２Ｓ）　　（又は（２Ｒ））２−アミノメチル
−６−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ
ナフタレン（０，５ｇ、０．００２６モル）及び（Ｒ）
−３−クロロスチレンオキシド（０，６ｇ、０．００３
９モル）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液から
出発して、実施例２６と同一方法に従い、標記化合物（
０，４ｇ）を得た。 ［０１８２］実施例３０ エチル［［２（Ｒ）−［Ｎ−（２−（３−クロロフェニ
ル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ］エチル］アミノメチル＝
１、　２．　３．４−テトラヒドロ−７−ナフチル１オ
キシ］アセテート・塩酸塩 製造方法（Ｓ）に記載の対応する塩酸塩の中和により得
られたエチル［［２（Ｒ）−アミノメチル−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−７−ナフチル］オキシ］アセテー
ト（Ｉｇ、０．００３８モル）、　（Ｒ）−３−クロロ
スチレンオキシド（０，８ｇ、０．００５２モル）の無
水ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液を、８０℃（
浴温）で１０時間攪拌下に加熱し、次いで水中に注ぎ、
溶液を酢酸エチル抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を熱イ
ソプロパツールに溶解し、次いでＨＣＩ飽和のイソプロ
パツールの添加により、上記溶液より標記化合物（０，
６ｇ）を沈殿させた。 ［０１８３］実施例３１ エチル［［２（Ｓ）−［Ｎ−（２−（３−クロロフェニ
ル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ］エチル１アミノメチル−
１、２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル］オキシ
］アセテート・塩酸塩 製造方法（Ｔ）に記載の対応する塩酸塩の中和により得
られたエチル［［２（Ｓ）−アミノメチル−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−７−ナフチル］オキシ］アセテー
ト（Ｉｇ、０．００３８モル）を（Ｒ）エナンチオマー
の代わりに用いて、実施例３０と同一方法に従って、標
記化合物（０，５ｇ）を得た。 ［０１８４］実施例３２ エチル［［２（Ｒ）（又は２　（Ｓ）　）　−［Ｎ−（
２−（３−クロロフェニル）　−２（Ｒ）−ヒドロキシ
］エチル１アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６−ナフチル］オキシ］アセテート・塩酸塩製造方
法（Ｕ）に記載の対応する塩酸塩の中和により得られた
エチル［［２（Ｒ）（又は２（Ｓ））−アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル］オキシ
］アセテート（２，２ｇ、０．００８３モル）と（Ｒ）
−３−クロロスチレンオキシド（１，８ｇ、０゜０１２
モル）の無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液と
の混合物から出発して、実施例３０と同一方法に従い、
標記化合物（１，２ｇ）を得た。 ［０１８５］実施例３３ エチル［［２（Ｓ）（又は２　（Ｒ）　）　−［Ｎ−（
２−（３−クロロフェニル）　−２（Ｒ）−ヒドロキシ
］エチル］アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６−ナフチル］オキシ］アセテート・塩酸塩製造方
法（Ｖ）に記載の対応する塩酸塩の中和により得られた
エチル［［２（Ｓ）（又は２　（Ｒ）　’）−アミノメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル］
オキシ］アセテート（１，８ｇ、０．００６８モル）と
（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（１，５ｇ、０゜
００９７モル）の無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ
）溶液との混合物から出発して、実施例３０と同一方法
に従い、標記化合物（１，１ｇ）を得た。 ［０１８６］実施例３４ 有効成分として実施例６の化合物を含み、且つ下記組成
実施例６の化合物　　　　　　　　　　　２０ｍｇマイ
クロクリスタリンセルロース　　　　３０ｍｇ乾燥コー
ンスターチ　　　　　　　　　　３０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　５ｍｇを有する錠剤を、有
効成分を粒子サイズが０．４ｍｍとなるまで摩砕し、得
られた粉末を０．４ｍｍシーブに通し、上記全ての成分
を混合し、得られた混合物を錠剤に圧縮することにより
製造した。同様にして、各４０ｍｇの有効成分を含む錠
剤が製造できる。 ［０１８７］実施例３５ 有効成分として実施例７の化合物を用い、実施例３４に
記載の操作に従い、下記組成を有する錠剤を製造した：
実施例７の化合物　　　　　　　　　５０．０ｍｇ乾燥
コーンスターチ　　　　　　　１００．０ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　９５．０ｍｇタルク　　　
　　　　　　　　　　　　　４．　５ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　０．　５ｍｇ。 ［０１８８］実施例３６ 各５０ｍｇの有効成分を含有する１００００カプセルを
、下記成分：実施例４の化合物（５００ｇ）、マイクロ
クリスタリンセルロース（４９５ｇ）、不定形シリカゲ
ル（５ｇ）から出発して、２等成分を共に混合し、サイ
ズ４の硬質ゼラチンカプセルに充填して製造した。 ［０１８９］実施例３７ 有効成分として実施例６の化合物を含有し、非経口投与
用バイアル製剤に適した殺菌水溶液を、下記組成より製
造した：実施例６の化合物　　　　　　　　　３０ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　５　ｍ　ｇ蒸留
水　　　　　　　　　　ｑ、ｓ、　　　２ｍｌ。 ［０１９０１実施例３８ 通常の方法に従い、下記成分の混合により点眼液を製造
した。 ［０１９１］実施例４の化合物 １．０ｍｇ ＮａＨ２ＰＯ４１０，４ｍｇ Ｎａ２ＨＰＣＬ クロロブタノール ヒドロキシプロビルメチルセルロース ２．４ｍｇ ５．０ｍｇ ｇ ＩＮ　　ＮａＯＨ 蒸留水 ｐＨ＝７．４ １．０ｍｌ。 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５ ＣＯ７Ｃ６２，・′３４ ２０９／４８ ２１１／３０ ２１３、’００ ２１３、’０４ ２１５／３８ ２１５７・５０ ２Ｌ７，５８ ２１７／７０ ２１７／７４ ２２９／’３８ ２３５／１０ ２３５、’３４ ／／　ＣＯ７Ｄ　２６１／２０ 識別記号 庁内整理番号 ７３３０−４Ｈ Ｈ ６７４２−４Ｈ ６７４２−４Ｈ ６７４２−４Ｈ ６７４２−４Ｈ ６７４２１Ｈ ６７４２−４Ｈ ７１０６−４Ｈ ７１０６−４Ｈ ７６２４−４Ｃ Ｉ 技術表示箇所

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（ I ） 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、Ｅは、水素原子、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
    基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、フェニル基、ニ
    トロ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し
    、Ｌは、水素原子、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（
    Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基
    、又はハロゲン原子を示すか、或いは、ＥおよびＬは、
    互いに結合して次の基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を示し、
    Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基
    を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ
    カルボニル基、カルボキシ基、又は（Ｃ＿３−Ｃ＿７）
    シクロアルキル基を有していてもよい（Ｃ＿１−Ｃ＿４
    ）アルキル基；（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル基；
    又は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイル基を示す。］で表
    されるフェニルエタノールアミノメチルテトラリン化合
    物およびその塩。
  2. 【請求項２】Ｇが、水素原子、ヒドロキシ基又は−ＯＧ
    ′基を示し、Ｇ′が置換又は非置換の（Ｃ＿１−Ｃ＿４
    ）アルキル基である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｇが、水素原子、ヒドロキシ基又は−ＯＧ
    ′基を示し、Ｇ′が、置換基としてカルボ（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿４）アルコキシ基又はカルボキシル基を有していても
    よい（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基である請求項２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】エタノールアミノ鎖のキラル炭素原子が絶
    対配置（Ｒ）を有している請求項１乃至請求項３のいず
    れかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】一般式（ I ） 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｅは、水素原子、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
    基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、フェニル基、ニ
    トロ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し
    、Ｌは、水素原子、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（
    Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基
    、又はハロゲン原子を示すか、或いは、ＥおよびＬは、
    互いに結合して次の基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を示し、
    Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基
    を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ
    カルボニル基、カルボキシ基、又は（Ｃ＿３−Ｃ＿７）
    シクロアルキル基を有していてもよい（Ｃ＿１−Ｃ＿４
    ）アルキル基；（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル基；
    又は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイル基を示す。］で表
    されるフェニルエタノールアミノメチルテトラリン化合
    物又はその塩の製造法であって、一般式（II）【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｅ及びＬは上記に同じであり、Ｗは、次の基（
    ａ）〜（ｄ） 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ａ） 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ） 【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ） 又は 【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ） （上記式中、Ｈａｌｏは、クロロ、ブロモ又はアイオド
    （ｉｏｄｏ）を示し、Ｙは基−ＣＯＯＨ又はその官能性
    誘導体を示す。）を示す。］で表される化合物と一般式
    （III） 【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｇは上記に同じである。］で表される化合物と
    を反応させ、Ｗが基（ａ）と異なる場合には、得られた
    反応生成物を適切に選択された還元剤で処理し、必要に
    応じて、こうして得られた一般式（ I ）の化合物をそ
    れ自体公知の方法で塩に変換することを特徴とし、更に
    （ｉ）一般式（ I ）においてＧがヒドロキシ基である
    化合物が得られる場合は、該化合物を、一般式Ｇ′−Ｄ
    （式中、Ｇ′は上記に同じであり、Ｄは良好な脱離基を
    示す。）で表されるアルキル化剤又はアシル化剤と、ア
    ミノ基を事前に保護し又は保護することなく反応させて
    、対応する一般式（ I ）においてＧが基−ＯＧ′であ
    る化合物に変換してもよく、 （ｉｉ）一般式（ I ）においてＧが基−ＯＧ′（式中
    、Ｇ′は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカルボニル基で
    置換されたアルキル基である）である化合物が得られる
    場合は、該化合物を、けん化することにより、対応する
    Ｇ′がカルボキシ基で置換されたアルキル基である化合
    物に変換してもよく、 （ｉｉｉ）一般式（ I ）においてＧがヒドロキシ基で
    ある化合物が得られる場合は、該化合物を、式【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は 【化１０】 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物で塩基の存在下に処理し、次いで（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４）アルカノール中でチオニルクロライドと
    反応させることにより、対応するＧが基−ＯＧ′であっ
    て、Ｇ′が１−メチル−１−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコ
    キシカルボニル−エチル基又は１−エチル−１−（Ｃ＿
    １−Ｃ＿４）アルコキシカルボニル−エチル基である化
    合物に変換してもよく、 （ｉｖ）一般式（ I ）の化合物が異性体混合物として
    得られる場合は、慣用的な方法により、純粋な個々の異
    性体又はエナンショマーのカップルに分割してもよいこ
    とを特徴とする製造方法。
  6. 【請求項６】一般式（IV） 【化１１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｅは、水素原子、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
    基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、フェニル基、ニ
    トロ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し
    、Ｌは、水素原子、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（
    Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基
    、又はハロゲン原子を示すか、或いは、ＥおよびＬは、
    互いに結合して次の基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を示し、
    Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基
    を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ
    カルボニル基、カルボキシ基、又は（Ｃ＿３−Ｃ＿７）
    シクロアルキル基を有していてもよい（Ｃ＿１−Ｃ＿４
    ）アルキル基；（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル基；
    又は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイル基を示す。］で表
    される化合物又はその塩。
  7. 【請求項７】Ｇが、水素原子、ヒドロキシ基又は−ＯＧ
    ′基を示し、Ｇ′が非置換の（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
    ル基又は（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル基である請
    求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】一般式（IV） 【化１２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｅは、水素原子、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
    基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、フェニル基、ニ
    トロ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し
    、Ｌは、水素原子、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（
    Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基
    、又はハロゲン原子を示すか、或いは、ＥおよびＬは、
    互いに結合して次の基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を示し、
    Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基
    を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ
    カルボニル基、カルボキシ基、又は（Ｃ＿３−Ｃ＿７）
    シクロアルキル基を有していてもよい（Ｃ＿１−Ｃ＿４
    ）アルキル基；（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル基；
    又は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイル基を示す。］で表
    される化合物又はその塩の製造方法であって、一般式（
    II） 【化１３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ＥおよびＬは、上記に同じであり、Ｗは、基（
    ｄ） 【化１４】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ） （式中、Ｙは、基−ＣＯＯＨ又はその官能性誘導体を示
    す。）を示す。］で表される化合物と、一般式（III）
    【１５】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｇは上記に同じである。］で表される化合物と
    を反応させることを特徴とする製造方法。
  9. 【請求項９】一般式（III） 【化１６】 （III） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｇは、クロロ、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基を
    示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカ
    ルボニル基、カルボキシ基、又は（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シ
    クロアルキル基を有していてもよい（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
    アルキル基；（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル基；又
    は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイル基を示すが、Ｇは、
    ７位又は８位のメトキシ基ではない。］で表される化合
    物又はその塩。
  10. 【請求項１０】Ｇが、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基を示
    し、Ｇ′はカルボキシ基又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコ
    キシカルボニル基で置換された（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
    キル基を示す請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】一般式（III） 【化１７】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−
    ＯＧ′基を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（
    Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
    ルコキシカルボニル基、カルボキシ基、又は（Ｃ＿３−
    Ｃ＿７）シクロアルキル基を有していてもよい（Ｃ＿１
    −Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアル
    キル基；又は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイル基を示す
    。］で表される純粋なステレオアイソマーとしての化合
    物又はその塩。
  12. 【請求項１２】一般式（III） 【化１８】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−
    ＯＧ′基を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（
    Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
    ルコキシカルボニル基、カルボキシ基、又は（Ｃ＿３−
    Ｃ＿７）シクロアルキル基を有していてもよい（Ｃ＿１
    −Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアル
    キル基；又は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイル基を示す
    が、Ｇは、７位又は８位のメトキシ基ではない。］で表
    される化合物又はその塩の製造方法であって、一般式（
    VIII）又は（VIII′）又は（Ｘ）【化１９】 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 【化２０】 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII′） 【化２１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、Ｇ′は、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は
    メトキシ基を示し、Ｚはアミノ基を示す。］で表される
    化合物を還元することにより、一般式（III）において
    Ｇ＝Ｇ″の化合物を得、Ｇ″がヒドロキシ基である一般
    式（III）の化合物を、慣用的なアルキル化又はアシル
    化反応に、アミノ基を事前に保護し又は保護することな
    く供することを特徴とし、更に、一般式（III）におい
    てＧ＝Ｇ″＝メトキシ基である化合物が得られる場合は
    、該化合物を臭化水素酸で脱メチル化することにより一
    般式（III）においてＧ＝Ｇ″＝ヒドロキシ基である化
    合物を得ることを特徴とする製造方法。
  13. 【請求項１３】一般式（Ｘ） 【化２２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、Ｚは、−ＯＨ又は−ＮＨ＿２を示し、Ｇ″は、
    水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又はメトキシ基を示す
    。 但し、Ｚが−ＯＨである場合Ｇ″は水素原子ではない。 ］で表される光学的に純粋な形態にある化合物又はその
    塩。
  14. 【請求項１４】請求項１に記載の化合物の少なくとも１
    種を主たる有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 【請求項１５】有効成分を０．１〜５００ｍｇ含有する
    投与単位形態にある全身投与用の請求項１４に記載の医
    薬組成物。
  16. 【請求項１６】腸管運動障害の治療のための請求項１４
    又は請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】目に局所投与するための請求項１４に記
    載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】投与単位形態当たり１０ｎｇ〜１ｍｇの
    有効成分を含有する請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】高眼圧及び緑内障の治療用の請求項１７
    又は請求項１８に記載の医薬組成物。
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