JPS6119621B2 - - Google Patents
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Description
本発明は下記一般式で示される新規な４−置換
アミド−３，５−ジハロゲノ−α−置換アミノメ
チルベンジルアルコールに関する。 〔式中Ｘはハロゲン原子を、Ｙは水素原子又は
ハロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基、低級アル
キル基もしくはフエニル基で置換されていてもよ
いカルバモイル基、シクロヘキシルオキシカルボ
ニル基またはフエニル基もしくは低級アルコキシ
基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボ
ニル基を、R2は低級アルキル基、シクロ低級ア
ルキル基または （式中R3，R4は夫々水素原子または低級アル
キル基を、R5，R6は夫々水素原子、低級アルコ
キシ基またはヒドロキシ基を意味する。）で示さ
れる基を意味する。以下同様〕 本発明で得られる化合物は、心筋に対してより
も呼吸器平滑筋に対して相対的に大なる活性を有
し、その作用はβ−アドレナリン受容体を刺激し
て直接気管支拡張作用を示す医薬として有用な化
合物である。 本発明によれば一般式（）で示される化合物
は Ａ 一般式 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒは前記に同じ。Ｗは式
アミド−３，５−ジハロゲノ−α−置換アミノメ
チルベンジルアルコールに関する。 〔式中Ｘはハロゲン原子を、Ｙは水素原子又は
ハロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基、低級アル
キル基もしくはフエニル基で置換されていてもよ
いカルバモイル基、シクロヘキシルオキシカルボ
ニル基またはフエニル基もしくは低級アルコキシ
基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボ
ニル基を、R2は低級アルキル基、シクロ低級ア
ルキル基または （式中R3，R4は夫々水素原子または低級アル
キル基を、R5，R6は夫々水素原子、低級アルコ
キシ基またはヒドロキシ基を意味する。）で示さ
れる基を意味する。以下同様〕 本発明で得られる化合物は、心筋に対してより
も呼吸器平滑筋に対して相対的に大なる活性を有
し、その作用はβ−アドレナリン受容体を刺激し
て直接気管支拡張作用を示す医薬として有用な化
合物である。 本発明によれば一般式（）で示される化合物
は Ａ 一般式 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒは前記に同じ。Ｗは式
【式】
または
【式】（X′はハロゲン原子
を示す。）
で表わされる基を意味する。〕
で示される化合物と
一般式 R2NH2 （）
で示されるアミンとを反応させるか、または
Ｂ 一般式
（式中Ｘ、Ｙ、X′、Ｒは前記に同じ。）
で示される化合物と化合物（）とを反応させ、
次いで反応生成物を還元することによつて製造さ
れる。 本発明で用いられる一般式（）、（）および
（）で示される化合物の置換基をさらに説明す
るとつぎの如くである。 Ｒ、R2〜R4の低級アルキル基としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−プチル基、tert−プチル基等が、また、Ｒ、
R5、R6の低級アルコキシ基としてはメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、tert−ブトキシ基等が挙げられる。 さらにハロゲン原子としてはクロル、ブロム、
ヨードの各原子を挙げることができる。本発明の
方法Ａ）を行うには、化合物（）においてＷが
次いで反応生成物を還元することによつて製造さ
れる。 本発明で用いられる一般式（）、（）および
（）で示される化合物の置換基をさらに説明す
るとつぎの如くである。 Ｒ、R2〜R4の低級アルキル基としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−プチル基、tert−プチル基等が、また、Ｒ、
R5、R6の低級アルコキシ基としてはメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、tert−ブトキシ基等が挙げられる。 さらにハロゲン原子としてはクロル、ブロム、
ヨードの各原子を挙げることができる。本発明の
方法Ａ）を行うには、化合物（）においてＷが
【式】である場合には化合物（）
と（）とをクロロホルム、イソプロピルアルコ
ール、エタノール等の有機溶媒中で室温乃至加温
下、好ましくは加温下に反応させればよく、ま
た、Ｗが
ール、エタノール等の有機溶媒中で室温乃至加温
下、好ましくは加温下に反応させればよく、ま
た、Ｗが
【式】の場合は化合物（）と
（）とを好ましくは室温乃至加温下で反応させ
ればよい。また、本発明の方法Ｂ）を行うには、
通常化合物（）と（）とをクロロホルム、イ
ソプロピルアルコール、エタノール等の有機溶媒
中、室温乃至加温下で反応させ、反応生成物を次
いで還元すればよい。この還元はメタノール、エ
タノール、酢酸エチル、クロロホルム、エーテ
ル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、水
素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウムハ
イドライド等の還元剤で処理することによつて容
易に行うことができる。反応液から本発明の目的
化合物を単離、精製するには濃縮、結晶化等の通
常の化学操作が採用される。こうして得られた目
的化合物（）は常法により塩酸、臭化水素酸、
リン酸等の鉱酸、マレイン酸、フマール酸、酢酸
等の有機酸との塩に導くことができる。 従来、気管支拡張作用を有する化合物としては
種々の化合物が知られており、中でもイソプロテ
レノール（Isoproterenol）、サルブタモール
（Salbutamol）が著者であり市販されている。と
ころで喘息発作の予防には気管支拡張作用を有す
る薬剤を経口的に投与することが望ましい。しか
しながら、これ等市販の薬剤は静脈注射、エアゾ
ール投与等の非経口投与では強力な気管支拡張作
用を発揮するが、経口投与した場合にはその作用
は充分強力には発揮しなかつた。この為、経口投
与で強力な気管支拡張作用を発揮する薬剤の出現
が強く要望されていたが最近になつて で示される１−（４−アミノ−３，５−ジクロロ
フエニル）−２−tert−ブチルアミノエタノール
（NAB365）が経口投与で強力な気管支拡張作用
を発揮すると報告された〔Arzneim Forsch，22
(5)，861−876（1972）〕。この文献によると、経口
投与した場合のNAB365の気管支拡張作用はイソ
プロテレノールの約500倍、サルブタモールの約
100倍強力である。 本発明者等はかかる技術水準下に鋭意研究した
結果、上記NAB365の４位のアミノ基に種々の置
換基を有する式（）で示される本発明の化合物
が経口投与で更に強力な気管支拡張作用を発揮
し、しかもその作用に選択性が認められることを
見出し、本発明を完成した。即ち、本発明化合物
は経口投与で強力で選択性のある気管支拡張作用
を有するので、殊に喘息発作の予防治療に有用な
抗喘息薬である。 以下に本発明化合物の気管支拡張作用を
NAB365と対比して実験した結果を示す。 実験１ （抗喘息作用） Parker・等の方法〔J.Pharmacol ExptI
Therap.，118，359−364（1956）〕に従つた。検
体を経口投与したモルモツトを内容11のグラス
チヤンバーに入れ、30分後に0.1％ヒスタミンジ
ヒドロクロリドを噴霧器（nebulizer）で噴霧
し、その後３分間呼吸困難症状の発現の有無を観
察した。１群４〜８匹、４〜８群のモルモツトを
用い、ED50はリツチフイールド−ウイルコクソ
ン（Litchfield−Wilcoxon）の方法〔Ｊ・
Pharmacol Exptl Therap，96，99−113
（1949）〕で算出した。その結果を表に示す。
ればよい。また、本発明の方法Ｂ）を行うには、
通常化合物（）と（）とをクロロホルム、イ
ソプロピルアルコール、エタノール等の有機溶媒
中、室温乃至加温下で反応させ、反応生成物を次
いで還元すればよい。この還元はメタノール、エ
タノール、酢酸エチル、クロロホルム、エーテ
ル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、水
素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウムハ
イドライド等の還元剤で処理することによつて容
易に行うことができる。反応液から本発明の目的
化合物を単離、精製するには濃縮、結晶化等の通
常の化学操作が採用される。こうして得られた目
的化合物（）は常法により塩酸、臭化水素酸、
リン酸等の鉱酸、マレイン酸、フマール酸、酢酸
等の有機酸との塩に導くことができる。 従来、気管支拡張作用を有する化合物としては
種々の化合物が知られており、中でもイソプロテ
レノール（Isoproterenol）、サルブタモール
（Salbutamol）が著者であり市販されている。と
ころで喘息発作の予防には気管支拡張作用を有す
る薬剤を経口的に投与することが望ましい。しか
しながら、これ等市販の薬剤は静脈注射、エアゾ
ール投与等の非経口投与では強力な気管支拡張作
用を発揮するが、経口投与した場合にはその作用
は充分強力には発揮しなかつた。この為、経口投
与で強力な気管支拡張作用を発揮する薬剤の出現
が強く要望されていたが最近になつて で示される１−（４−アミノ−３，５−ジクロロ
フエニル）−２−tert−ブチルアミノエタノール
（NAB365）が経口投与で強力な気管支拡張作用
を発揮すると報告された〔Arzneim Forsch，22
(5)，861−876（1972）〕。この文献によると、経口
投与した場合のNAB365の気管支拡張作用はイソ
プロテレノールの約500倍、サルブタモールの約
100倍強力である。 本発明者等はかかる技術水準下に鋭意研究した
結果、上記NAB365の４位のアミノ基に種々の置
換基を有する式（）で示される本発明の化合物
が経口投与で更に強力な気管支拡張作用を発揮
し、しかもその作用に選択性が認められることを
見出し、本発明を完成した。即ち、本発明化合物
は経口投与で強力で選択性のある気管支拡張作用
を有するので、殊に喘息発作の予防治療に有用な
抗喘息薬である。 以下に本発明化合物の気管支拡張作用を
NAB365と対比して実験した結果を示す。 実験１ （抗喘息作用） Parker・等の方法〔J.Pharmacol ExptI
Therap.，118，359−364（1956）〕に従つた。検
体を経口投与したモルモツトを内容11のグラス
チヤンバーに入れ、30分後に0.1％ヒスタミンジ
ヒドロクロリドを噴霧器（nebulizer）で噴霧
し、その後３分間呼吸困難症状の発現の有無を観
察した。１群４〜８匹、４〜８群のモルモツトを
用い、ED50はリツチフイールド−ウイルコクソ
ン（Litchfield−Wilcoxon）の方法〔Ｊ・
Pharmacol Exptl Therap，96，99−113
（1949）〕で算出した。その結果を表に示す。
【表】
実験
ａ 気管支拡張作用（β２作用）
コンツエツトーレスラー（Konzett−Ｒｏ¨
ssler）方法〔Arch.exp.Pathol.Pharmakol.，
195，11−14（1940）〕に従つた。ペントバルビタ
ールで麻酔した犬を用い、気道内圧はトランスジ
ユーサを介してポリグラフに記録した。気道収縮
物質としてヒスタミンを用い10μｇ／Kgを急速に
静注した。検体を十二指腸内投与し、投与15分後
よりヒスタミンを経時的に投与して検体の抗ヒス
タミン作用（対照時に対する抑制率（％））のタ
イムコースを求めた。そして各用量によるピーク
イフエクトから用量作用曲線を作製し、ED50
（μｇ／Kg）をその曲線より求めた。その結果を
表に示す。 ｂ 心臓に対する作用（β１作用） 犬をペントバルビタールで麻酔し、心拍数
（HR）をポリグラフに記録した。検体を十二指腸
内投与し、投与直後よりHRを経時的に観察し、
対照に比べて上昇した分のHR（拍数／分）即ち
△HRのタイムコースを求めた。そして各用量に
よる最大反応（Peak response）から用量作用曲
線を描き、その曲線からED25（拍数／分）（μ
ｇ／Kg）即ち心拍数を25（拍数／分）上昇させる
用量を求めた。その結果を表に示す。 ｃ 気管選択性 気管選択性（broncho selectivity）は次式によ
つて求めた。 気管選択性＝β１作用のＥＤ２５（拍数／分）／β２
作用のＥＤ５０ その結果を表に示す。
ssler）方法〔Arch.exp.Pathol.Pharmakol.，
195，11−14（1940）〕に従つた。ペントバルビタ
ールで麻酔した犬を用い、気道内圧はトランスジ
ユーサを介してポリグラフに記録した。気道収縮
物質としてヒスタミンを用い10μｇ／Kgを急速に
静注した。検体を十二指腸内投与し、投与15分後
よりヒスタミンを経時的に投与して検体の抗ヒス
タミン作用（対照時に対する抑制率（％））のタ
イムコースを求めた。そして各用量によるピーク
イフエクトから用量作用曲線を作製し、ED50
（μｇ／Kg）をその曲線より求めた。その結果を
表に示す。 ｂ 心臓に対する作用（β１作用） 犬をペントバルビタールで麻酔し、心拍数
（HR）をポリグラフに記録した。検体を十二指腸
内投与し、投与直後よりHRを経時的に観察し、
対照に比べて上昇した分のHR（拍数／分）即ち
△HRのタイムコースを求めた。そして各用量に
よる最大反応（Peak response）から用量作用曲
線を描き、その曲線からED25（拍数／分）（μ
ｇ／Kg）即ち心拍数を25（拍数／分）上昇させる
用量を求めた。その結果を表に示す。 ｃ 気管選択性 気管選択性（broncho selectivity）は次式によ
つて求めた。 気管選択性＝β１作用のＥＤ２５（拍数／分）／β２
作用のＥＤ５０ その結果を表に示す。
【表】
【表】
表より経口投与した場合における本発明化合
物の抗喘息作用は、NAB365の２倍以上強力であ
ることは明らかである。又、表より経口投与の
代用である十二指腸内投与した場合における本発
明化合物の気管支拡張作用（β２作用）が
NAB365より強力であり、気管選択性もNAN365
より著しく優れていることは明らかである。即ち
本発明化合物が経口投与で強力で選択性のある気
管支拡張作用を有していることは明らかである。 つぎに発明の製造方法を実施例を挙げてさらに
説明する。なお、本発明の出発化合物（）およ
び（）は新規であるから、このものの製造法を
参考例として示す。 参考例１（実施例１の原料） (1) ４−アミノ−３−プロモ−５−クロロアセト
フエノン1g及びホスゲン1gをトルエン10mlと
共に封管中150℃にて12時間加熱する。冷却後
この反応液にメタノール５mlを加え１時間加熱
還流する。反応終了後、反応液を冷却し、減圧
濃縮して得られる固形物をベンゼン−ｎ−ヘキ
サンより再結晶すると３−ブロモ−５−クロロ
−４−メトキシカルボニルアミノアセトフエノ
ン0.8gを得る。 融点 135〜136℃ (2) ３−プロモ−５−クロロ−４−メトキシカル
ボニルアミノアセトフエノン0.8gを溶解したク
ロロホルム溶液に臭素0.42gをクロロホルム２
mlに溶解した溶液をかきまぜながら室温温にて
除々に滴下する。反応終了後、反応液を減圧濃
縮すると結晶性残留を得る。本品をエーテル−
ｎ−ヘキサン混液で洗浄し、乾燥すると３−ブ
ロモ−５−クロロ−４−メトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン0.8gを得る。 融点 146〜148℃ 参考例２（実施例２の原料） (1) ４−メトキシカルボニルアミノアセトフエノ
ン3.8gをクロロホルム20mlに溶解した溶液に炭
酸ナトリウム2.0gを加えかきまぜながら塩素
1.4gを含むクロロホルム溶液を除々に滴下す
る。反応終了後、反応液を減圧濃縮して固形物
を得、これをベンゼンから再結晶すると３−ク
ロロ−４−メトキシカルボニルアミノアセトフ
エノン2.5gを得る。 融点 100〜101℃ (2) ３−クロロ−４−メトキシカルボニルアミノ
アセトフエノン1.9gをクロロホルム20mlに溶解
した溶液に臭素1.4gをクロロホルム３mlに溶解
した溶液を除々に滴下する。反応終了後、反応
液を減圧濃縮すると固形物を得、これをベンゼ
ン−ｎ−ヘキサン混液より再結晶すると３−ク
ロロ−４−メトキシカルボニルアミノ−α−ブ
ロモアセトフエノンの結晶2.3gを得る。 融点 150〜151℃ 参考例３（実施例３，５，６，７の原料） ３，５−ジクロル−４−メチルアミノアセトフ
エノン7.5gをクロロホルム60mlに溶解した溶液に
臭素5.5gをクロロホルム５mlに溶解した溶液を40
〜50℃でかきまぜながら除々に加えた後、臭素の
色が消えるまで加温しながらかきまぜる。 析出した白色結晶を別しクロロホルムで洗つ
た後乾燥すると収量12.5gの粗製物を得る。本品
をクロロホルム50ml中に懸濁し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えふりまぜた後、クロロホル
ム層を硫酸マグネシウムで乾燥減圧濃縮すると
３，５−ジクロル−４−メチルアミノ−α−ブロ
ムアセトフエノン８，5gを得る。 融点 85〜87℃ 参考例４（実施例11の原料） (1) ３，５−ジクロロ−４−アミノアセトフエノ
ン4gとホスゲン12ml及びトルエン30mlを封管
中、150℃で24時間加熱する。この反応液を冷
却後減圧濃縮すると、２，６−ジクロロ−４−
アセチルフエニルシソシアナート40gを得る。 融点 82〜84℃ (2) ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイ
ソシアナート3.9gをトルエン50mlに溶解し、無
水メタノール２mlを加えたのち、100℃で一夜
かきまぜる。この反応液を冷却後、減圧濃縮し
て得た残留物をベンゼン−ｎ−ヘキサンより再
結晶すると３，５−ジクロロ−４−メトキシカ
ルボニルアミノアセトフエノン4.33gを得る。 融点 107〜109℃ (3) ３，５−ジクロロ−４−メトキシカルボニル
アミノアセトフエノン2gをクロロホルム30ml
に溶解し、臭素1.22gをクロロホルム５mlに溶
解した溶液を室温でかきまぜながら加える。さ
らに30分かきまぜたのち減圧濃縮すると結晶を
得る。これをベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結
晶すると３，５−ジクロロ−４−メトキシカル
ボニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン
2.07gを得る。 融点 140〜141℃ 参考例５（実施例４の原料） ３，５−ジクロロ−４−メトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン0.5gを無水メタ
ノール14mlに溶解する。５℃に冷却して、水素化
ホウ素ナトリウム0.05gを加え１時間かきまぜ
る。冷却下この溶液に1.44規定の塩カ化水素−エ
タノール溶液２mlを加えて酸性にした後、直ちに
大過剰の炭酸ソーダを加えて10分間かきまぜる。
減圧濃縮し、クロロホルム30mlを加えて溶解し、
飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち減圧濃縮し、３，５−ジクロロ−４−メト
キシカルボニルアミノ−α−ブロモメチルベンジ
ルアルコール0.4gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（CDC３） δ：2.92（d.1H.＞CH−OH） 3.50（m.2H.−CH2Br） 3.73（s.3H.−OCH3） 4.84（m.1H.＞CH−） 7.36（s.2H.ベンゼン環のＨ） 参考例６（実施例９の原料） ３，５−ジブロモ−４−メチルアミノアセトフ
エノン1.8gをクロロホルム20mlに溶解した溶液に
臭素1gをクロロホルム２mlに溶解した溶液40〜
50℃でかきまぜながら除々に加えると結晶が析出
する。析出した結晶を別し、水を加えベンゼン
で抽出する。得られたベンゼン層をを水洗し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮すると
３，５−ジブロモ−４−メチルアミノ−α−ブロ
モアセトフエノンの結晶を得る。この結晶をイソ
プロパノールで洗い乾燥すると３，５−ジプロモ
−４−メチルアミノ−α−ブロモアセトフエノン
1.7gを得る。 融点 87〜89℃ 参考例７（実施例８の原料） Ｐ−エチルアミノアセトフエノンをジクロロ化
して得られた３，５−ジクロロ−４−エチルアミ
ノアセトフエノン3.5gをクロロホルム30mlに溶解
した溶液と臭素2.5gをクロロホルム３mlに溶解し
た溶液を用い、参考例６と同様に操作して３，５
−ジクロロ−４−エチルアミノ−α−ブロモアセ
トフエノン2.7gを得る。 融点 58〜59℃ 参考例８（実施例10の原料） ４−アミノ−３，５−ジブロモアセトフエノン
2g及びホスゲン2gを用いて参考例４と同様に操
作し、２，６−ジブロモ−４−アセチルフエニル
イソシアナートを得、次いで参考例４(2)と同様に
操作し３，５−ジブロモ−４−メトキシカルボニ
ルアミノアセトフエノン1.7gを得る。 融点 141〜142℃ 更に３，５−ジブロモ−４−メトキシカルボニ
ルアミノアセトフエノン1.3g及び臭素0.6gを用い
て参考例６と同様に操作し３，５−ジブロモ−４
−メトキシカルボニルアミノ−α−ブロモアセト
フエノン1.4gを得る。 融点 156〜158℃ 参考例９（実施例12，20，21，23，27の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート5gをトルエン50mlに溶解し、無水エ
タノール５mlを加え、参考例４(2)と同様に操作す
ると３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニル
アミノアセトフエノン5.2gを得る。 融点 105〜107℃ 更に３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニ
ルアミノアセトフエノン6.18gと臭素3.58gを用い
参考例４(3)と同様に操作すると３，５−ジクロロ
−４−エトキシカルボニルアミノ−α−ブロモア
セトフエノン6.23gを得る。 融点 144〜146℃ 参考例10（実施例13の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート5g及び無水ｎ−プロピルアルコール
10mlを用いて参考例４(2)と同様に操作すると３，
５−ジクロロ−４−ｎ−プロポキシカルボニルア
ミノアセトフエノン4.96gを得る。 融点 77〜78℃ 更に３，５−ジクロロ−４−ｎプロポキシカル
ボニルアミノアセトフエノン4.83g及び臭素2.67g
を参考例４(3)と同様に操作すると3.5−ジクロロ
−４−ｎ−プロポキシカルボニルアミノ−α−ブ
ロモアセトフエノン5.1gを得る 融点 103〜106℃ 参考例11（実施例14の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート5g及び無水イソプロピルアルコール
10mlを用い、参考例４(2)と同様に操作すると３，
５−ジクロロ−４−イソプロポキシカルボニルア
ミノアセトフエノン5.92gを得る。 融点 95〜97℃ 更に３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシカ
ルボニルアミノアセトフエノン5.92g及び臭素
3.27gを用い参考例４(3)と同様に操作すると、
３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシカルボニ
ルアアミノ−α−ブロモアセトフエノン6.5gを得
る。 融点 122〜125℃ 参考例12（実施例15の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート5gをトルエン70mlに溶解し、無水ベ
ンシルアルコール3gを加え、60℃にて一夜かき
まぜる。この反応液を冷却し、水各100mlで３回
洗つた後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥して減
圧濃縮する。得られた残留物をベンゼン−ｎ−ヘ
キサン混液より再結晶すると３，５−ジクロロ−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセトフエ
ノン6.6gを得る。 融点 106〜108℃ 更に３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノアセトフエノン6.5g及び臭素3.1g
を用い参考例４と同様に操作すると３，５−ジク
ロロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−α
−ブロモアセトフエノン7.48gを得る。 融点 141〜143℃ 参考例13（実施例16の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート5gをトルエン100mlに溶解し、無水２
−メトキシエタノール10mlを加え２時間加熱還流
する。この反応液を冷却し、水各200で３回洗
い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥して減圧濃縮
する。得られた残留物をベンゼン−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶すると３，５−ジクロロ−４−
（２−メトキシエトキシ）カルボニルアミノアセ
トフエノン5.85gを得る。 融点 90〜92℃ 更にこの化合物5.85g及び臭素3.06gを用い参考
例４(3)と同様に操作すると３，５−ジクロロ−４
−（２−メトキシエトキシ）カルボニルアミノ−
α−ブロモアセトフエノン6.0gを得る。 融点 98〜100℃ 参考例14（実施例17の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート4gをトルエン80mlに溶解し、室温下
無水メチルアミンを通じ生じた結晶を取しエタ
ノールより再結晶すると、３，５−ジクロロ−４
−メチルカルバモイルアミノアセトフエノン3.9g
を得る。 融点 239〜241℃ 更に３，５−ジクロロ−４−メチルカルバモイ
ルアミノアセトフエノン0.5gを酢酸50mlに60〜70
にて溶解し、臭化水素を通じた後臭素0.31gを加
える。溶媒を減圧留去し得られた残留物をエタノ
ールより再結晶すると３，５−ジクロロ−４−メ
チルカルバモイルアミノ−α−ブロモアセトフエ
ノン0.4gを得る。 融点 209〜211℃（分解） 参考例15（実施例18の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート4gをトルエン150mlに溶解し、室温下
無水アンモニアを通じ生じた結晶を取し、エタ
ノールより再結晶すると４−アミノカルボニルア
ミノ−３，５−ジクロロアセトフエノン4.12gを
得る。 融点 207〜209℃ 更に４−アミノカルボニルアミノ−３，５−ジ
クロロアセトフエノン4.6gに酢酸300mlを加え、
70〜80℃に加温し溶解する。この溶液に臭化水素
を通じた後、臭素2.98gを加える。反応終了後、
溶媒を減圧留去し得られた残留物をエタノールよ
り再結晶すると４−アミノカルボニルアミノ−
３，５−ジクロロ−α−ブロモ−アセトフエノン
2.4gを得る。 融点 201〜202℃（分解） 参考例16（実施例19の原料） ４−アミノカルボニルアミノ−３，５−ジクロ
ロ−α−ブロモアセトフエノン1gを無水メタノ
ール30mlに懸濁し、氷水にて冷却し、冷却下水素
化ホウ素ナトリウム0.1gを加え、30分間かきまぜ
る。反応終了後、反応液に1.44規定塩酸エタノー
ル溶液4.2mlを加え、５分間かきまぜ大過剰の炭
酸ナトリウムを加え更に15分間かきまぜる。反応
液の溶媒を減圧留去して得られる残留物を酢酸エ
チル50mlで抽出し、酢酸エチルを飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去すると油状の４−アミノカ
ルボニルアミノ−３，５−ジクロロ−α−ブロモ
ベンジルアルコール0.86gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ（ｐ・ｐ・ｍ）：3.62（m.2H.−CH2Br） 4.80（m.1H.＞CH−OH） 7.46（s.2H.ベンゼン環の水素） 参考例17（実施例25の原料） ａ ４−アミノ−３，５−ジクロロアセトフエノ
ン5g、ホスゲン５ml及びトルエン30mlを封管
中150℃で24時間加熱する。この反応液を冷却
後減圧濃縮して得られる粗製の４−アセチル−
２，６−ジクロロフエニルイソシアナートをト
ルエン100mlに溶解し、室温にて無水ジメチル
アミンを１時間通ずる。反応液を濃縮し、得ら
れた残留物をベンゼン−ｎ−ヘキサン混液より
再結晶すると３，５−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイルアミノアセトフエノン
2.58gを得る。 融点 138〜140℃ ｂ ３，５−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルアミノアセトフエノン2.58gをクロ
ロホルム50ml及び酢酸50mlに溶解した溶液に臭
化水素を通じ更に1.5gを加える。反応終了後反
応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム−酢酸エチル混液で溶出する。溶出
液の溶媒を減圧留去すると３，５−ジクロロ−
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ−α
−ブロモアセトフエノン2.87gを得る。 融点 122〜125℃ 参考例18（実施例24の原料） ａ ４−アミノ−３，５−ジクロロアセトフエノ
ン5g、ボスゲン５ml及びトルエン30mlを封管
中、150℃で24時間加熱する。この反応液を冷
却後減圧濃縮し、得られる粗製の４−アセチル
−２，６−ジクロロフエニルイソシアナートを
トルエン150mlに溶解し、アニリン５mlを加え
る。析出する結晶を取し、エタノールより再
結晶をすると３，５−ジクロロ−４−フエニル
カルバモイルアミノアセトフエノン4.56ｇを得
る。 融点 239〜240℃ ｂ ３，５−ジクロロ−４−フエニルカルバモイ
ルアミノアセトフエノン4.56ｇを酢酸200mlに
80℃で溶解し、臭素2.26ｇを加える。反応終了
後溶媒を減圧留去し、得られた残留物をエタノ
ールより再結晶すると３，５−ジクロロ−４−
フエニルカルバモイルアミノ−α−ブロモアセ
トフエノン1.06ｇを得る。 融点 213〜215℃ 参考例19（実施例26の原料） ａ ４−アミノ−３，５−ジクロロアセトフエノ
ン５ｇ、ホスゲン５ml及びトルエン30mlを封管
中、150℃で24時間加熱する。この反応液を冷
却後減圧濃縮し得られる粗製の４−アセチル−
２，６−ジクロロフエニルイソシアナートをト
ルエン100mlに溶解し、シクロヘキサノール
10gを加えたのち、100℃で一夜かきまぜる。
この反応液を冷却後減圧濃縮して得た残留物を
ベンゼン−ｎ−ヘキサン混液より再結晶すると
３，５−ジクロロ−４−シクロヘキシルオキシ
カルボニルアミノアセトフエノン4.3gを得る。 融点 88〜89℃ ｂ ３，５−ジクロロ−４−シクロヘキルオキシ
カルボニルアミノアセトフエノン4.3gをクロロ
ホルモム30mlに溶解し、臭素2.08gをクロロホ
ルム５mlに溶解した溶液を室温でかきまぜなが
ら加える。さらに30分かきまぜたのち減圧濃縮
すると結晶を得る。これをベンゼン−ｎ−ヘキ
サン混液より再結晶すると３，５−ジクロロ−
４−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ−
α−ブロモアセトフエノン4.81gを得る。 融点 114〜116℃ 実施例 １ ３−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシカルボ
ニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン0.7g及び
tert−ブチルアミン0.7mlを５〜15℃にてアセト
ニトリル10mlと共に30分間かきまぜる。反応終了
後、反応液に水素化ホウ素ナトリウム0.2g及びエ
タノール20mlを加え室温にて２時間かきまぜた後
減圧濃縮する。残留物に５％塩酸水溶液20mlを加
え、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル層は
すて水層を炭酸ナトリウムにてアルカリ性となし
酢酸エチルで抽出する。抽出した酢酸エチルを無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した後減圧濃縮する
と、３−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシカル
ボニルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチ
ル）ベンジルアルコール0.32g得る。本品0.19g及
びフマール酸0.03gにエタノール10mlを加えると
３−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシカルボニ
ルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベ
ンシルアルコール１／２フマール酸塩0.18gが析
出する。 融点 236〜238℃（分解） 実施例 ２ ３−クロロ−４−メトキカルボニルアミノ−α
−ブロモアセトフエノン2.0g、tert−ブチルアミ
ノ2.0mlをクロロホルム20ml及びアセトニトリル
20ml中にて室温で１時間かきまぜる。反応終了
後、反応液にエタノール20ml及び水素化ホウ素ナ
トリウム0.5gを加え一夜室温にて更にかきまぜ
る。反応終了後実施例１と同様に操作して３−ク
ロロ−４−メトキシカルボニルアミノ−α−（Ｎ
−tert−ブチルアミノメチル）ベンジルアルコー
ルの結晶0.9gを得る。 融点 102℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDC３） δ：1.07（9H.S.−Ｃ（CH3）3） 2.58.2.88（2H.dofAB−q.−CH2N＜） 3.79（3H.S.−Ｏ−CH3） 4.55（1H.dofd.
物の抗喘息作用は、NAB365の２倍以上強力であ
ることは明らかである。又、表より経口投与の
代用である十二指腸内投与した場合における本発
明化合物の気管支拡張作用（β２作用）が
NAB365より強力であり、気管選択性もNAN365
より著しく優れていることは明らかである。即ち
本発明化合物が経口投与で強力で選択性のある気
管支拡張作用を有していることは明らかである。 つぎに発明の製造方法を実施例を挙げてさらに
説明する。なお、本発明の出発化合物（）およ
び（）は新規であるから、このものの製造法を
参考例として示す。 参考例１（実施例１の原料） (1) ４−アミノ−３−プロモ−５−クロロアセト
フエノン1g及びホスゲン1gをトルエン10mlと
共に封管中150℃にて12時間加熱する。冷却後
この反応液にメタノール５mlを加え１時間加熱
還流する。反応終了後、反応液を冷却し、減圧
濃縮して得られる固形物をベンゼン−ｎ−ヘキ
サンより再結晶すると３−ブロモ−５−クロロ
−４−メトキシカルボニルアミノアセトフエノ
ン0.8gを得る。 融点 135〜136℃ (2) ３−プロモ−５−クロロ−４−メトキシカル
ボニルアミノアセトフエノン0.8gを溶解したク
ロロホルム溶液に臭素0.42gをクロロホルム２
mlに溶解した溶液をかきまぜながら室温温にて
除々に滴下する。反応終了後、反応液を減圧濃
縮すると結晶性残留を得る。本品をエーテル−
ｎ−ヘキサン混液で洗浄し、乾燥すると３−ブ
ロモ−５−クロロ−４−メトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン0.8gを得る。 融点 146〜148℃ 参考例２（実施例２の原料） (1) ４−メトキシカルボニルアミノアセトフエノ
ン3.8gをクロロホルム20mlに溶解した溶液に炭
酸ナトリウム2.0gを加えかきまぜながら塩素
1.4gを含むクロロホルム溶液を除々に滴下す
る。反応終了後、反応液を減圧濃縮して固形物
を得、これをベンゼンから再結晶すると３−ク
ロロ−４−メトキシカルボニルアミノアセトフ
エノン2.5gを得る。 融点 100〜101℃ (2) ３−クロロ−４−メトキシカルボニルアミノ
アセトフエノン1.9gをクロロホルム20mlに溶解
した溶液に臭素1.4gをクロロホルム３mlに溶解
した溶液を除々に滴下する。反応終了後、反応
液を減圧濃縮すると固形物を得、これをベンゼ
ン−ｎ−ヘキサン混液より再結晶すると３−ク
ロロ−４−メトキシカルボニルアミノ−α−ブ
ロモアセトフエノンの結晶2.3gを得る。 融点 150〜151℃ 参考例３（実施例３，５，６，７の原料） ３，５−ジクロル−４−メチルアミノアセトフ
エノン7.5gをクロロホルム60mlに溶解した溶液に
臭素5.5gをクロロホルム５mlに溶解した溶液を40
〜50℃でかきまぜながら除々に加えた後、臭素の
色が消えるまで加温しながらかきまぜる。 析出した白色結晶を別しクロロホルムで洗つ
た後乾燥すると収量12.5gの粗製物を得る。本品
をクロロホルム50ml中に懸濁し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えふりまぜた後、クロロホル
ム層を硫酸マグネシウムで乾燥減圧濃縮すると
３，５−ジクロル−４−メチルアミノ−α−ブロ
ムアセトフエノン８，5gを得る。 融点 85〜87℃ 参考例４（実施例11の原料） (1) ３，５−ジクロロ−４−アミノアセトフエノ
ン4gとホスゲン12ml及びトルエン30mlを封管
中、150℃で24時間加熱する。この反応液を冷
却後減圧濃縮すると、２，６−ジクロロ−４−
アセチルフエニルシソシアナート40gを得る。 融点 82〜84℃ (2) ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイ
ソシアナート3.9gをトルエン50mlに溶解し、無
水メタノール２mlを加えたのち、100℃で一夜
かきまぜる。この反応液を冷却後、減圧濃縮し
て得た残留物をベンゼン−ｎ−ヘキサンより再
結晶すると３，５−ジクロロ−４−メトキシカ
ルボニルアミノアセトフエノン4.33gを得る。 融点 107〜109℃ (3) ３，５−ジクロロ−４−メトキシカルボニル
アミノアセトフエノン2gをクロロホルム30ml
に溶解し、臭素1.22gをクロロホルム５mlに溶
解した溶液を室温でかきまぜながら加える。さ
らに30分かきまぜたのち減圧濃縮すると結晶を
得る。これをベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結
晶すると３，５−ジクロロ−４−メトキシカル
ボニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン
2.07gを得る。 融点 140〜141℃ 参考例５（実施例４の原料） ３，５−ジクロロ−４−メトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン0.5gを無水メタ
ノール14mlに溶解する。５℃に冷却して、水素化
ホウ素ナトリウム0.05gを加え１時間かきまぜ
る。冷却下この溶液に1.44規定の塩カ化水素−エ
タノール溶液２mlを加えて酸性にした後、直ちに
大過剰の炭酸ソーダを加えて10分間かきまぜる。
減圧濃縮し、クロロホルム30mlを加えて溶解し、
飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち減圧濃縮し、３，５−ジクロロ−４−メト
キシカルボニルアミノ−α−ブロモメチルベンジ
ルアルコール0.4gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（CDC３） δ：2.92（d.1H.＞CH−OH） 3.50（m.2H.−CH2Br） 3.73（s.3H.−OCH3） 4.84（m.1H.＞CH−） 7.36（s.2H.ベンゼン環のＨ） 参考例６（実施例９の原料） ３，５−ジブロモ−４−メチルアミノアセトフ
エノン1.8gをクロロホルム20mlに溶解した溶液に
臭素1gをクロロホルム２mlに溶解した溶液40〜
50℃でかきまぜながら除々に加えると結晶が析出
する。析出した結晶を別し、水を加えベンゼン
で抽出する。得られたベンゼン層をを水洗し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮すると
３，５−ジブロモ−４−メチルアミノ−α−ブロ
モアセトフエノンの結晶を得る。この結晶をイソ
プロパノールで洗い乾燥すると３，５−ジプロモ
−４−メチルアミノ−α−ブロモアセトフエノン
1.7gを得る。 融点 87〜89℃ 参考例７（実施例８の原料） Ｐ−エチルアミノアセトフエノンをジクロロ化
して得られた３，５−ジクロロ−４−エチルアミ
ノアセトフエノン3.5gをクロロホルム30mlに溶解
した溶液と臭素2.5gをクロロホルム３mlに溶解し
た溶液を用い、参考例６と同様に操作して３，５
−ジクロロ−４−エチルアミノ−α−ブロモアセ
トフエノン2.7gを得る。 融点 58〜59℃ 参考例８（実施例10の原料） ４−アミノ−３，５−ジブロモアセトフエノン
2g及びホスゲン2gを用いて参考例４と同様に操
作し、２，６−ジブロモ−４−アセチルフエニル
イソシアナートを得、次いで参考例４(2)と同様に
操作し３，５−ジブロモ−４−メトキシカルボニ
ルアミノアセトフエノン1.7gを得る。 融点 141〜142℃ 更に３，５−ジブロモ−４−メトキシカルボニ
ルアミノアセトフエノン1.3g及び臭素0.6gを用い
て参考例６と同様に操作し３，５−ジブロモ−４
−メトキシカルボニルアミノ−α−ブロモアセト
フエノン1.4gを得る。 融点 156〜158℃ 参考例９（実施例12，20，21，23，27の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート5gをトルエン50mlに溶解し、無水エ
タノール５mlを加え、参考例４(2)と同様に操作す
ると３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニル
アミノアセトフエノン5.2gを得る。 融点 105〜107℃ 更に３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニ
ルアミノアセトフエノン6.18gと臭素3.58gを用い
参考例４(3)と同様に操作すると３，５−ジクロロ
−４−エトキシカルボニルアミノ−α−ブロモア
セトフエノン6.23gを得る。 融点 144〜146℃ 参考例10（実施例13の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート5g及び無水ｎ−プロピルアルコール
10mlを用いて参考例４(2)と同様に操作すると３，
５−ジクロロ−４−ｎ−プロポキシカルボニルア
ミノアセトフエノン4.96gを得る。 融点 77〜78℃ 更に３，５−ジクロロ−４−ｎプロポキシカル
ボニルアミノアセトフエノン4.83g及び臭素2.67g
を参考例４(3)と同様に操作すると3.5−ジクロロ
−４−ｎ−プロポキシカルボニルアミノ−α−ブ
ロモアセトフエノン5.1gを得る 融点 103〜106℃ 参考例11（実施例14の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート5g及び無水イソプロピルアルコール
10mlを用い、参考例４(2)と同様に操作すると３，
５−ジクロロ−４−イソプロポキシカルボニルア
ミノアセトフエノン5.92gを得る。 融点 95〜97℃ 更に３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシカ
ルボニルアミノアセトフエノン5.92g及び臭素
3.27gを用い参考例４(3)と同様に操作すると、
３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシカルボニ
ルアアミノ−α−ブロモアセトフエノン6.5gを得
る。 融点 122〜125℃ 参考例12（実施例15の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート5gをトルエン70mlに溶解し、無水ベ
ンシルアルコール3gを加え、60℃にて一夜かき
まぜる。この反応液を冷却し、水各100mlで３回
洗つた後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥して減
圧濃縮する。得られた残留物をベンゼン−ｎ−ヘ
キサン混液より再結晶すると３，５−ジクロロ−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセトフエ
ノン6.6gを得る。 融点 106〜108℃ 更に３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノアセトフエノン6.5g及び臭素3.1g
を用い参考例４と同様に操作すると３，５−ジク
ロロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−α
−ブロモアセトフエノン7.48gを得る。 融点 141〜143℃ 参考例13（実施例16の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート5gをトルエン100mlに溶解し、無水２
−メトキシエタノール10mlを加え２時間加熱還流
する。この反応液を冷却し、水各200で３回洗
い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥して減圧濃縮
する。得られた残留物をベンゼン−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶すると３，５−ジクロロ−４−
（２−メトキシエトキシ）カルボニルアミノアセ
トフエノン5.85gを得る。 融点 90〜92℃ 更にこの化合物5.85g及び臭素3.06gを用い参考
例４(3)と同様に操作すると３，５−ジクロロ−４
−（２−メトキシエトキシ）カルボニルアミノ−
α−ブロモアセトフエノン6.0gを得る。 融点 98〜100℃ 参考例14（実施例17の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート4gをトルエン80mlに溶解し、室温下
無水メチルアミンを通じ生じた結晶を取しエタ
ノールより再結晶すると、３，５−ジクロロ−４
−メチルカルバモイルアミノアセトフエノン3.9g
を得る。 融点 239〜241℃ 更に３，５−ジクロロ−４−メチルカルバモイ
ルアミノアセトフエノン0.5gを酢酸50mlに60〜70
にて溶解し、臭化水素を通じた後臭素0.31gを加
える。溶媒を減圧留去し得られた残留物をエタノ
ールより再結晶すると３，５−ジクロロ−４−メ
チルカルバモイルアミノ−α−ブロモアセトフエ
ノン0.4gを得る。 融点 209〜211℃（分解） 参考例15（実施例18の原料） ２，６−ジクロロ−４−アセチルフエニルイソ
シアナート4gをトルエン150mlに溶解し、室温下
無水アンモニアを通じ生じた結晶を取し、エタ
ノールより再結晶すると４−アミノカルボニルア
ミノ−３，５−ジクロロアセトフエノン4.12gを
得る。 融点 207〜209℃ 更に４−アミノカルボニルアミノ−３，５−ジ
クロロアセトフエノン4.6gに酢酸300mlを加え、
70〜80℃に加温し溶解する。この溶液に臭化水素
を通じた後、臭素2.98gを加える。反応終了後、
溶媒を減圧留去し得られた残留物をエタノールよ
り再結晶すると４−アミノカルボニルアミノ−
３，５−ジクロロ−α−ブロモ−アセトフエノン
2.4gを得る。 融点 201〜202℃（分解） 参考例16（実施例19の原料） ４−アミノカルボニルアミノ−３，５−ジクロ
ロ−α−ブロモアセトフエノン1gを無水メタノ
ール30mlに懸濁し、氷水にて冷却し、冷却下水素
化ホウ素ナトリウム0.1gを加え、30分間かきまぜ
る。反応終了後、反応液に1.44規定塩酸エタノー
ル溶液4.2mlを加え、５分間かきまぜ大過剰の炭
酸ナトリウムを加え更に15分間かきまぜる。反応
液の溶媒を減圧留去して得られる残留物を酢酸エ
チル50mlで抽出し、酢酸エチルを飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去すると油状の４−アミノカ
ルボニルアミノ−３，５−ジクロロ−α−ブロモ
ベンジルアルコール0.86gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ（ｐ・ｐ・ｍ）：3.62（m.2H.−CH2Br） 4.80（m.1H.＞CH−OH） 7.46（s.2H.ベンゼン環の水素） 参考例17（実施例25の原料） ａ ４−アミノ−３，５−ジクロロアセトフエノ
ン5g、ホスゲン５ml及びトルエン30mlを封管
中150℃で24時間加熱する。この反応液を冷却
後減圧濃縮して得られる粗製の４−アセチル−
２，６−ジクロロフエニルイソシアナートをト
ルエン100mlに溶解し、室温にて無水ジメチル
アミンを１時間通ずる。反応液を濃縮し、得ら
れた残留物をベンゼン−ｎ−ヘキサン混液より
再結晶すると３，５−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイルアミノアセトフエノン
2.58gを得る。 融点 138〜140℃ ｂ ３，５−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルアミノアセトフエノン2.58gをクロ
ロホルム50ml及び酢酸50mlに溶解した溶液に臭
化水素を通じ更に1.5gを加える。反応終了後反
応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム−酢酸エチル混液で溶出する。溶出
液の溶媒を減圧留去すると３，５−ジクロロ−
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ−α
−ブロモアセトフエノン2.87gを得る。 融点 122〜125℃ 参考例18（実施例24の原料） ａ ４−アミノ−３，５−ジクロロアセトフエノ
ン5g、ボスゲン５ml及びトルエン30mlを封管
中、150℃で24時間加熱する。この反応液を冷
却後減圧濃縮し、得られる粗製の４−アセチル
−２，６−ジクロロフエニルイソシアナートを
トルエン150mlに溶解し、アニリン５mlを加え
る。析出する結晶を取し、エタノールより再
結晶をすると３，５−ジクロロ−４−フエニル
カルバモイルアミノアセトフエノン4.56ｇを得
る。 融点 239〜240℃ ｂ ３，５−ジクロロ−４−フエニルカルバモイ
ルアミノアセトフエノン4.56ｇを酢酸200mlに
80℃で溶解し、臭素2.26ｇを加える。反応終了
後溶媒を減圧留去し、得られた残留物をエタノ
ールより再結晶すると３，５−ジクロロ−４−
フエニルカルバモイルアミノ−α−ブロモアセ
トフエノン1.06ｇを得る。 融点 213〜215℃ 参考例19（実施例26の原料） ａ ４−アミノ−３，５−ジクロロアセトフエノ
ン５ｇ、ホスゲン５ml及びトルエン30mlを封管
中、150℃で24時間加熱する。この反応液を冷
却後減圧濃縮し得られる粗製の４−アセチル−
２，６−ジクロロフエニルイソシアナートをト
ルエン100mlに溶解し、シクロヘキサノール
10gを加えたのち、100℃で一夜かきまぜる。
この反応液を冷却後減圧濃縮して得た残留物を
ベンゼン−ｎ−ヘキサン混液より再結晶すると
３，５−ジクロロ−４−シクロヘキシルオキシ
カルボニルアミノアセトフエノン4.3gを得る。 融点 88〜89℃ ｂ ３，５−ジクロロ−４−シクロヘキルオキシ
カルボニルアミノアセトフエノン4.3gをクロロ
ホルモム30mlに溶解し、臭素2.08gをクロロホ
ルム５mlに溶解した溶液を室温でかきまぜなが
ら加える。さらに30分かきまぜたのち減圧濃縮
すると結晶を得る。これをベンゼン−ｎ−ヘキ
サン混液より再結晶すると３，５−ジクロロ−
４−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ−
α−ブロモアセトフエノン4.81gを得る。 融点 114〜116℃ 実施例 １ ３−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシカルボ
ニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン0.7g及び
tert−ブチルアミン0.7mlを５〜15℃にてアセト
ニトリル10mlと共に30分間かきまぜる。反応終了
後、反応液に水素化ホウ素ナトリウム0.2g及びエ
タノール20mlを加え室温にて２時間かきまぜた後
減圧濃縮する。残留物に５％塩酸水溶液20mlを加
え、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル層は
すて水層を炭酸ナトリウムにてアルカリ性となし
酢酸エチルで抽出する。抽出した酢酸エチルを無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した後減圧濃縮する
と、３−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシカル
ボニルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチ
ル）ベンジルアルコール0.32g得る。本品0.19g及
びフマール酸0.03gにエタノール10mlを加えると
３−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシカルボニ
ルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベ
ンシルアルコール１／２フマール酸塩0.18gが析
出する。 融点 236〜238℃（分解） 実施例 ２ ３−クロロ−４−メトキカルボニルアミノ−α
−ブロモアセトフエノン2.0g、tert−ブチルアミ
ノ2.0mlをクロロホルム20ml及びアセトニトリル
20ml中にて室温で１時間かきまぜる。反応終了
後、反応液にエタノール20ml及び水素化ホウ素ナ
トリウム0.5gを加え一夜室温にて更にかきまぜ
る。反応終了後実施例１と同様に操作して３−ク
ロロ−４−メトキシカルボニルアミノ−α−（Ｎ
−tert−ブチルアミノメチル）ベンジルアルコー
ルの結晶0.9gを得る。 融点 102℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDC３） δ：1.07（9H.S.−Ｃ（CH3）3） 2.58.2.88（2H.dofAB−q.−CH2N＜） 3.79（3H.S.−Ｏ−CH3） 4.55（1H.dofd.
【式】）
7.27（1H.dofd.ベンゼン環２位の水素）
7.43（1H.d.ベンゼン環６位の水素）
7.13（1H.d.ベンゼン環５位の水素）
実施例 ３
(1) ３，５−ジクロロ−４−メチルアミノ−α−
ブロムアセトフエノン2.1gをクロロホルム20ml
に溶解しtert−ブチルアミン３mlを加え２時間
加熱還流する。この反応液を減圧濃縮して得ら
れる残留物に10mlを加え、エーテル10mlで３回
抽出する。水層を炭酸ナトリウムでアルカリ性
としてベンゼン抽出する。ベンゼン層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後２規定塩酸エタノール５ml
を加え溶媒を留去すると固形物を得る。この固
形物をエタノール酢酸エチル（１：５）混液で
洗うと３，５−ジクロル−４−メチルアミノ−
α−tert−ブチルアミノアセトフエノン・２塩
酸塩の白色結晶0.7gを得る。 本品は融点209〜211℃を示す。 (2) ３，５−ジクロル−４−メチルアミノ−α−
tert−ブチルアミノアセトフエノン−２塩酸塩
0.5gをエタノール10mlに溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム0.2gを加え室温で１時間かきまぜ
る。水を加えた後減圧濃縮して得られる残留物
をベンゼン抽出する。この抽出液を水洗後硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去して、３，５
−ジグロル−４−メチルアミノ−α−（Ｎ−
tert−ブチルアミノメチル）ベンシルアルコー
ルの白色結晶0.35gを得る。本品は融点101〜
102℃を示す。 核磁気共鳴スペクトル（CDC３） δ：1.08（9H.s.−Ｃ（CH3）3） 2.96（3H.s.＞Ｎ−CH3） 4.46（1H.dofd.
ブロムアセトフエノン2.1gをクロロホルム20ml
に溶解しtert−ブチルアミン３mlを加え２時間
加熱還流する。この反応液を減圧濃縮して得ら
れる残留物に10mlを加え、エーテル10mlで３回
抽出する。水層を炭酸ナトリウムでアルカリ性
としてベンゼン抽出する。ベンゼン層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後２規定塩酸エタノール５ml
を加え溶媒を留去すると固形物を得る。この固
形物をエタノール酢酸エチル（１：５）混液で
洗うと３，５−ジクロル−４−メチルアミノ−
α−tert−ブチルアミノアセトフエノン・２塩
酸塩の白色結晶0.7gを得る。 本品は融点209〜211℃を示す。 (2) ３，５−ジクロル−４−メチルアミノ−α−
tert−ブチルアミノアセトフエノン−２塩酸塩
0.5gをエタノール10mlに溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム0.2gを加え室温で１時間かきまぜ
る。水を加えた後減圧濃縮して得られる残留物
をベンゼン抽出する。この抽出液を水洗後硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去して、３，５
−ジグロル−４−メチルアミノ−α−（Ｎ−
tert−ブチルアミノメチル）ベンシルアルコー
ルの白色結晶0.35gを得る。本品は融点101〜
102℃を示す。 核磁気共鳴スペクトル（CDC３） δ：1.08（9H.s.−Ｃ（CH3）3） 2.96（3H.s.＞Ｎ−CH3） 4.46（1H.dofd.
【式】）
7.21（2H，Ｓ，ベンゼン環の水素）
実施例 ４
３，５−ジクロロ−４−メトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモメチルベンジルアルコール0.4g
をｔ−ブチルアミノ８mlに溶解し、封管中50℃で
一夜加熱する。冷却後減圧濃縮し、黄色油状物を
得る。このものをメタノール50mlに溶解し水５ml
及び大過剰の炭酸ソーダを加えて30分間かきまぜ
たのち、減圧濃縮して得られた残留物をクロロホ
ルム50mlに溶解し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮して黄色
油状物を得る。このものを15mlのシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（展開溶媒：クロロホルム
300mlを流したのち、メタノールにて行なう）に
付し、分離精製し、３，５−ジクロロ−４−メト
キシカルボニルアミノ−α−ｔ−ブチルアミノメ
チルベンジルアルコール0.09gを得る。 融点 162〜164℃ 核磁気共鳴スペクトル δ：1.80（s.9H.−Ｃ（CH3）3） 2.77（m.2H.−CH2N＜） 3.74（s.3H.−COOCH3） 4.50（m.1H.
ミノ−α−ブロモメチルベンジルアルコール0.4g
をｔ−ブチルアミノ８mlに溶解し、封管中50℃で
一夜加熱する。冷却後減圧濃縮し、黄色油状物を
得る。このものをメタノール50mlに溶解し水５ml
及び大過剰の炭酸ソーダを加えて30分間かきまぜ
たのち、減圧濃縮して得られた残留物をクロロホ
ルム50mlに溶解し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮して黄色
油状物を得る。このものを15mlのシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（展開溶媒：クロロホルム
300mlを流したのち、メタノールにて行なう）に
付し、分離精製し、３，５−ジクロロ−４−メト
キシカルボニルアミノ−α−ｔ−ブチルアミノメ
チルベンジルアルコール0.09gを得る。 融点 162〜164℃ 核磁気共鳴スペクトル δ：1.80（s.9H.−Ｃ（CH3）3） 2.77（m.2H.−CH2N＜） 3.74（s.3H.−COOCH3） 4.50（m.1H.
【式】）
7.34（s.2H.ベンゼン環の−Ｈ）
実施例 ５
３，５−ジクロル−４−メチルアミノ−α−ブ
ロムアセトフエノン1g、１，１−ジメチル−２
−フエニルエチルアミン2g、無水炭酸ナトリウ
ム0.5gをクロロホルム20mlと共に室温で３時間か
きまぜる。不溶物を去したクロロホルム溶液に
エタノール10ml、水素化ホウ素ナトリウム0.2gを
加え室温で１時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮
して得られる残留物に５％酢酸20mlを加え酢酸エ
チルで抽出する。この抽出液を５％酢酸エチル10
mlで洗つた後、５％塩酸20mlを加えはげしく振り
混ぜる。水層を分取、酢酸エチル10mlで２回洗つ
た後炭酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して油状物
0.7gを得る。この油状物をエタノール２mlに溶解
しフマール酸120mlを加え溶解する。この溶液を
減圧濃縮して得られる残留物を酢酸エチルに溶解
して放置すると３，５−ジクロル−４−メチルア
ミノ−α−（α，α−ジメチルフエネチルアミノ
メチル）ベンジルアルコール１／２フマール酸塩
0.4gを得る。 融点 150〜152℃ 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ：1.09（6H.s.−Ｃ（CH3）2） 2.92（3H.s.＞Ｎ−CH3） 4.74（1H.m.＞CHOH） 実施例 ６ ３，５−ジクロル−４−メチルアミノ−α−ブ
ロムアセトフエノン1g、１−メチル−２−Ｐ−
メトキシフエニルエチルアミン2.5g、無水炭酸ナ
トリウム0.5gを実施例５と同様に処理して３，５
−ジクロル−４−メチルアミノ−α−（α−メチ
ル−Ｐ−メトキシフエネチルアミノメチル）ベン
ジルアルコール１／２フマール酸塩の白色結晶
0.4gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ：2.92（3H.s.＞Ｎ−CH3） 3.70（3H.s.−Ｏ−CH3） 4.75（1H.m.＞CHOH） 6.52（1H.s.1／２
ロムアセトフエノン1g、１，１−ジメチル−２
−フエニルエチルアミン2g、無水炭酸ナトリウ
ム0.5gをクロロホルム20mlと共に室温で３時間か
きまぜる。不溶物を去したクロロホルム溶液に
エタノール10ml、水素化ホウ素ナトリウム0.2gを
加え室温で１時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮
して得られる残留物に５％酢酸20mlを加え酢酸エ
チルで抽出する。この抽出液を５％酢酸エチル10
mlで洗つた後、５％塩酸20mlを加えはげしく振り
混ぜる。水層を分取、酢酸エチル10mlで２回洗つ
た後炭酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して油状物
0.7gを得る。この油状物をエタノール２mlに溶解
しフマール酸120mlを加え溶解する。この溶液を
減圧濃縮して得られる残留物を酢酸エチルに溶解
して放置すると３，５−ジクロル−４−メチルア
ミノ−α−（α，α−ジメチルフエネチルアミノ
メチル）ベンジルアルコール１／２フマール酸塩
0.4gを得る。 融点 150〜152℃ 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ：1.09（6H.s.−Ｃ（CH3）2） 2.92（3H.s.＞Ｎ−CH3） 4.74（1H.m.＞CHOH） 実施例 ６ ３，５−ジクロル−４−メチルアミノ−α−ブ
ロムアセトフエノン1g、１−メチル−２−Ｐ−
メトキシフエニルエチルアミン2.5g、無水炭酸ナ
トリウム0.5gを実施例５と同様に処理して３，５
−ジクロル−４−メチルアミノ−α−（α−メチ
ル−Ｐ−メトキシフエネチルアミノメチル）ベン
ジルアルコール１／２フマール酸塩の白色結晶
0.4gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ：2.92（3H.s.＞Ｎ−CH3） 3.70（3H.s.−Ｏ−CH3） 4.75（1H.m.＞CHOH） 6.52（1H.s.1／２
【式】）
7.32（2H.s.ベンゼン環水素）
6.82、7.12（4H.AB−quartet.
【式】）
実施例 ７
３，５−ジクロル−４−メチルアミノ−α−ブ
ロムアセトフエノン1g、１−メチル−２−Ｐ−
ヒドロキシフエニルエチルアミン2g、無水炭酸
ナトリウム0.5gを実施例５と同様に処理して３，
５−ジクロル−４−メチルアミノ−α−（α−メ
チル−Ｐ−ヒドロキシフエネチルアミノメチル）
ベンジルアルコール１／２フマール酸塩の白色結
晶0.25gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ：0.99（3H.d.＞CH−CH3） 2.91（3H.s.＞Ｎ−CH3） 4.74（1H.m.＞CH−OH） 7.31（2H.s.ベンゼン環水素） 6.68、6.97（4H，AB−quartet.
ロムアセトフエノン1g、１−メチル−２−Ｐ−
ヒドロキシフエニルエチルアミン2g、無水炭酸
ナトリウム0.5gを実施例５と同様に処理して３，
５−ジクロル−４−メチルアミノ−α−（α−メ
チル−Ｐ−ヒドロキシフエネチルアミノメチル）
ベンジルアルコール１／２フマール酸塩の白色結
晶0.25gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ：0.99（3H.d.＞CH−CH3） 2.91（3H.s.＞Ｎ−CH3） 4.74（1H.m.＞CH−OH） 7.31（2H.s.ベンゼン環水素） 6.68、6.97（4H，AB−quartet.
【式】のベンゼン環水素）
実施例８
３，５−ジクロロ−４−エチルアミノ−α−ブ
ロモアセトフエノン1g及びtert−ブチルアミン２
mlをクロロホルム20mlと共に30〜40℃にて１時間
かきまぜる。反応終了後、反応液に水素化ホウ素
ナトリウム0.2g及びエタノール20mlを加え、室温
にて２時間かきまぜた後減圧濃縮する。残留物に
５％塩酸水溶液20mlを加え酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層は捨て水層は炭酸ナトリウムで
アルカリ性となし酢酸エチルにて抽出する。抽出
した酢酸エチルを無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧濃縮すると油状物0.55gを得る。本油状
物0.45gを１規定塩酸エタノール1.5mlに溶解し、
更にエーテルを加えると３，５−ジクロロ−４−
エチルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチ
ル）ベンジルアルコール−塩酸塩の白色結晶
0.43gを得る。 融点 215℃ 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ：1.08（3H.t.CH2−CH3） 1.35（9H.s.−CH3）3） 3.04（2H.m.CH（OH）−CH2−） 3.34（2H.q.−CH2−CH3） 5.01（1H.m−CH（OH）−） 7.45（2H.s.ベンゼン環のＨ） 実施例 ９ ３，５−ジブロモ−４−メチルアミノ−α−ブ
ロモアセトフエノン1.3g及びtert−ブチルアミン
２mlをクロロホルム20mlと共に室温にて４時間か
きまぜた後実施例８と同様に操作すると、３，５
−ジブロモ−４−メチルアミノ−α−（tert−ブ
チルアミノメチル）ベンジルアルコールの白色結
晶1.0gを得る。 融点 85℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDC３） δ：1.07（9H.s.−Ｃ（CH3）3） 2.50、2.74（2H.dofAB−q.−CH（OH）−
CH2−） 2.90（3H.s.＞Ｎ−CH3） 4.47（1H.dofd.＞CH（OH）） 7.45（2H.s.ベンゼン環のＨ） 実施例 10 ３，５−ジブロモ−４−メトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1g及びtert−ブ
チルアミン１mlをクロロホルム−アセトニトリル
（容量比１：１）混液20mlと共に室温にて１時間
かきまぜた後、実施例８と同様に操作すると、
３，５−ジブロモ−４−メトキカルボニルアミノ
−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベンジルア
ルコールの白色結晶0.3gを得る。 融点 150〜152℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDC３） δ：109（9H.s.−Ｃ（CH3）3） 2.52、2.88（2H.dofAB−q.−CH（OH）−
CH2−） 3.77（3H.s.−OCH3） 4.54（1H.dofd.−CHOH−） 7.56（2H.s.ベンゼン環のＨ） 実施例 11 ３，５−ジクロロ−４−メトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1.25g及びtert
−ブチルアミン0.8gをクロロホルム20mlと共に30
〜40℃にて３時間かきまぜる。反応終了後、反応
液を水50mlにて水洗し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後減圧濃縮する。残留物をエタノール20ml
に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.15gを加
え、室温にて１時間かきまぜた後減圧濃縮する。
得られた残留物に２規定塩酸水溶液10ml及び水30
mlを加え、更に１時間かきまぜた後不溶物を去
し、液に過剰の炭酸ナトリウムを加え溶液をア
ルカリ性とした後、食塩を飽和するまで加え酢酸
エチル各30mlにて３回抽出する。抽出した酢酸エ
チル層を飽和食塩水各100mlにて３回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して
得られた残留物を酢酸エチルより再結晶すると
３，５−ジクロロ−４−メトキシカルボニルアミ
ノ−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベンジル
アルコール0.35gを得る。 融点 162〜164℃ 元素分析値（C14H20N2O3C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 50.16 6.01 8.36 実験値 49.99 5.94 8.20 実施例 12 （） ３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボ
ニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン2.5g及
びtertr−ブチルアミン２mlをクロロホルム３
mlと共に30℃にて３時間かきまぜた後、実施例
11と同様に操作すると３，５−ジクロロ−４−
エトキシカルボニルアミノ−α−（tert−ブチ
ルアミノメチル）ベンジルアルコール0.2gを得
る。 融点 176〜178℃ 元素分析値（C15H22N2O3C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 51.59 6.35 8.02 実験値 51.62 6.31 8.11 （） ３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボ
ニルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチ
ル）ベンジルアルコール0.92gをメタノール10
mlに溶解し、１，44規定の塩酸−エタノール溶
液２mlを加える。次いで溶媒を減圧留去し、得
られた残留物に酢酸エチルを加え結晶化させ
る。結晶を取し結晶を酢酸エチルで洗浄後、
乾燥させると３，５−ジクロロ−４−エトキシ
カルボニルアミノ−α−（tert−ブチルアミノ
メチル）ベンジルアルコール塩酸塩0.85gを得
る。 融点 230〜232℃（分解） 実施例13 ３，５−ジクロロ−４−ｎ−プロポキシカルボ
ニルアミノ−α−プロモアセトフエノン2g及び
tert−ブチルアミン0.87gをクロロホルム50mlと
共に30℃で３時間かきまぜた後、実施例11と同様
に操作すると３，５−ジクロロ−４−ｎ−プロポ
キシカルボニルアミノ−α−（tert−ブチルアミ
ノメチル）ベンジルアルコール0.16gを得る。 融点 156〜158℃ 元素分析値（C16H24N2O3C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 52.90 6.66 7.71 実験値 52.98 6.75 7.54 実施例 14 ３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシカルボ
ニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン2g及び
tert−ブチルアミン0.87gをクロロホルム50mlと
共に30〜35℃で３時間かきまぜた後、実施例11と
同様に操作すると３，５−ジクロロ−４−イソプ
ロポキシカルボニルアミノ−α−（tert−ブチル
アミノメチル）ベンジルアルコール0.47gを得
る。 融点 173〜175℃ 元素分析値（C16H24N2O3C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 52.90 6.66 7.71 実験値 52.82 6.74 7.46 実施例 15 ３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン3g及び
tert−ブチルアミン1.15gをクロロホルム50と共
に室温にて一夜かきまぜた後、実施例11と同様に
操作すると３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−α−（tert−ブチルアミノ
メチル）ベンジルアルコールを得る。これを1.44
規定の塩酸−エタノール溶液で処理し、３，５−
ジクロロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベンジルア
ルコール−塩酸塩の結晶0.13gを得る。 融点 209〜212℃ 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ．（p.p.m）：1.30（s.9H.−Ｃ（CH3）3） 3.04（m.2H.−CH2N＜） 5.14（s.2H.−CH2−φ） 7.38（s.5H.−CH2−φ） 7.60（s.2H.ベンゼン環の水素） 実施例 16 ３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキ
シ）カルボニルアミノ−α−ブロモアセトフエノ
ン2.5g及びtert−ブチルアミン1.05gをクロロホル
ム50mlと共に30℃で１時間かきまぜた後、実施例
15と同様に操作すると３，５−ジクロロ−４−
（２−メトキシエトキシ）カルボニルアミノ−α
−（tert−ブチルアミノメチル）ベンジルアルコ
ール−塩酸塩0.8gを得る。これをエタノール−エ
ーテル混液で再結晶する。 融点 211〜214℃ 元素分析値（C16H25N2O4C３として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 46.22 6.06 6.74 実験値 46.01 6.28 6.62 実施例 17 ３，５−ジクロロ−４−メチルバモアルアミノ
−α−ブロモアセトフエノン0.5gを無水ジメチル
ホルムアミド20ml及び酢酸エチル20mlに溶解し、
−20〜−30℃に冷却し、tert−ブチルアミン
0.24gを酢酸エチル５mlに溶解した溶液を滴下
し、更に−20℃にて30時間かきまぜる。反応終了
後、反応液に−30℃にて無水エタノール40mlを加
えた後、水素化ホウ素ナトリウム0.2gを加え−20
℃で４日間かきまぜる。反応終了後、反応温度を
室温に戻す。次いで50℃以下で減圧留去し、得ら
れた残留物に水100ml及び２規定塩酸10mlを加
え、１時間かきまぜた後不溶物を去する。液
に炭酸ナトリウムを加えアルカリ性とした後塩化
ナトリウムを飽和するまで加え酢酸エチル50mlに
て抽出する。抽出した酢酸エチル層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後減圧留去する。得られた残留物を酢酸
エチルより再結晶すると３，５−ジクロロ−４−
メチルカルバモイルアミノ−α−（tert−ブチル
アミノメチル）ベンジルアルコール0.13gを得
る。 融点 93〜97℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDC３＋D6−
DMSO） δ（p.p.m）：1.08（s.9H.−Ｃ（CH3）3） 2.72（d.3H.−CH3） 4.54（m.1H.＞CHOH） 7.36（s.2H.ベンゼン環の水素） 実施例 18 ３，５−ジクロロ−４−アミノカルボニルアミ
ノ−α−ブロモアセトフエノン1.3gを無水ジメチ
ルホルムアミド50ml及び酢酸エチル50mlに溶解
し、−20〜−30℃に冷却し、tert−ブチルアミン
0.7gを酢酸エチル５mlに溶解した溶液を滴下し、
更に−20℃にて20時間かきまぜる。反応終了後、
反応液に−20〜−30℃で無水エタノール80mlを加
えた後、水素化ホウ素ナトリウム0.4gを加え−20
〜−30℃で２日間かきまぜる。反応終了後、反応
温度を室温に戻す。次いで50℃以下で減圧留去
し、得られた残留物に水100ml及び２規定塩酸10
mlを加え１時間かきまぜた後不溶物を去する。
液に炭酸ナトリウムを加えアルカリ性とし、更
に塩化ナトリウムを飽和するまで加え酢酸エチル
50mlで抽出する。抽出した酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
減圧留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフイーに付すと油状の３，５−ジクロロ−４
−アミノカルボニルアミノ−α−（tert−ブチル
アミノメチル）ベンジルアルコール0.02gを得
る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−アセトン） δ（p.p.m.）：1.25（s.9H.−Ｃ（CH3）3） 2.96（m.2H.＞CH2N＜） 4.82（m.1H.＞CH−OH） 7.45（s.2H.ベンゼン環の水素） 実施例 19 ３，５−ジクロロ−４−アミノカルボニルアミ
ノ−α−ブロモメチルベンジルアルコール0.86g
及びtert−ブチルアミン10mlを封管中で90〜100
℃にて２日間加熱する。冷却後、溶媒を減圧留去
し残留物に酢酸エチル50ml、水50ml及び過剰の炭
酸ナトリウムを加え30分間かきまぜた後、塩化ナ
トリウムを飽和するまで溶液に加え酢酸エチル層
と水層に分液する。酢酸エチル層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した後減圧留去する。得られた残留物を酢
酸エテルより再結晶すると３，５−ジクロロ−４
−tert−ブチルカルバモイルアミノ−α−（tert−
ブチルアミノメチル）ベンジルアルコール0.24g
を得る。 融点 167〜169℃ 元素分析値（C17H27N3O2C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 54.26 7.23 11.17 実験値 54.24 7.31 10.97 実施例 20 ３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1.0g、１−メチ
ル−２−ｐ−メトキシフエニルエチルアミン1.0g
及び炭酸ナトリウム0.5gをクロロホルム50ml中で
室温にて３時間かきまぜる。不溶物を除去し、エ
タノール10ml及び水素化ホウ素ナトリウム0.4gを
加え一夜かきまぜた後溶媒を減圧留去する。残留
物を酢酸エチル100mlにて抽出し、抽出液は水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付して精製し得られた油状物をメタノール30
mlに溶解し、フマール酸0.056mgを加え減圧濃縮
する。残留物をクロロホルムに溶解し、ｎ−ヘギ
サンを加えると再沈澱する３，５−ジクロロ−４
−エトキシカルボニルアミノ−α−（１−メチル
−２−ｐ−メトキシフエニルエチルアミノメチ
ル）ベンジルアルコール．１／２フマール酸塩
0.3gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ（p.p.m.） ：1.02（3H.d.＞CHCH3） 1.21（3H.t.−CH2CH3） 2.96（3H.m.
ロモアセトフエノン1g及びtert−ブチルアミン２
mlをクロロホルム20mlと共に30〜40℃にて１時間
かきまぜる。反応終了後、反応液に水素化ホウ素
ナトリウム0.2g及びエタノール20mlを加え、室温
にて２時間かきまぜた後減圧濃縮する。残留物に
５％塩酸水溶液20mlを加え酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層は捨て水層は炭酸ナトリウムで
アルカリ性となし酢酸エチルにて抽出する。抽出
した酢酸エチルを無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧濃縮すると油状物0.55gを得る。本油状
物0.45gを１規定塩酸エタノール1.5mlに溶解し、
更にエーテルを加えると３，５−ジクロロ−４−
エチルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチ
ル）ベンジルアルコール−塩酸塩の白色結晶
0.43gを得る。 融点 215℃ 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ：1.08（3H.t.CH2−CH3） 1.35（9H.s.−CH3）3） 3.04（2H.m.CH（OH）−CH2−） 3.34（2H.q.−CH2−CH3） 5.01（1H.m−CH（OH）−） 7.45（2H.s.ベンゼン環のＨ） 実施例 ９ ３，５−ジブロモ−４−メチルアミノ−α−ブ
ロモアセトフエノン1.3g及びtert−ブチルアミン
２mlをクロロホルム20mlと共に室温にて４時間か
きまぜた後実施例８と同様に操作すると、３，５
−ジブロモ−４−メチルアミノ−α−（tert−ブ
チルアミノメチル）ベンジルアルコールの白色結
晶1.0gを得る。 融点 85℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDC３） δ：1.07（9H.s.−Ｃ（CH3）3） 2.50、2.74（2H.dofAB−q.−CH（OH）−
CH2−） 2.90（3H.s.＞Ｎ−CH3） 4.47（1H.dofd.＞CH（OH）） 7.45（2H.s.ベンゼン環のＨ） 実施例 10 ３，５−ジブロモ−４−メトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1g及びtert−ブ
チルアミン１mlをクロロホルム−アセトニトリル
（容量比１：１）混液20mlと共に室温にて１時間
かきまぜた後、実施例８と同様に操作すると、
３，５−ジブロモ−４−メトキカルボニルアミノ
−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベンジルア
ルコールの白色結晶0.3gを得る。 融点 150〜152℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDC３） δ：109（9H.s.−Ｃ（CH3）3） 2.52、2.88（2H.dofAB−q.−CH（OH）−
CH2−） 3.77（3H.s.−OCH3） 4.54（1H.dofd.−CHOH−） 7.56（2H.s.ベンゼン環のＨ） 実施例 11 ３，５−ジクロロ−４−メトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1.25g及びtert
−ブチルアミン0.8gをクロロホルム20mlと共に30
〜40℃にて３時間かきまぜる。反応終了後、反応
液を水50mlにて水洗し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後減圧濃縮する。残留物をエタノール20ml
に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.15gを加
え、室温にて１時間かきまぜた後減圧濃縮する。
得られた残留物に２規定塩酸水溶液10ml及び水30
mlを加え、更に１時間かきまぜた後不溶物を去
し、液に過剰の炭酸ナトリウムを加え溶液をア
ルカリ性とした後、食塩を飽和するまで加え酢酸
エチル各30mlにて３回抽出する。抽出した酢酸エ
チル層を飽和食塩水各100mlにて３回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して
得られた残留物を酢酸エチルより再結晶すると
３，５−ジクロロ−４−メトキシカルボニルアミ
ノ−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベンジル
アルコール0.35gを得る。 融点 162〜164℃ 元素分析値（C14H20N2O3C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 50.16 6.01 8.36 実験値 49.99 5.94 8.20 実施例 12 （） ３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボ
ニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン2.5g及
びtertr−ブチルアミン２mlをクロロホルム３
mlと共に30℃にて３時間かきまぜた後、実施例
11と同様に操作すると３，５−ジクロロ−４−
エトキシカルボニルアミノ−α−（tert−ブチ
ルアミノメチル）ベンジルアルコール0.2gを得
る。 融点 176〜178℃ 元素分析値（C15H22N2O3C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 51.59 6.35 8.02 実験値 51.62 6.31 8.11 （） ３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボ
ニルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチ
ル）ベンジルアルコール0.92gをメタノール10
mlに溶解し、１，44規定の塩酸−エタノール溶
液２mlを加える。次いで溶媒を減圧留去し、得
られた残留物に酢酸エチルを加え結晶化させ
る。結晶を取し結晶を酢酸エチルで洗浄後、
乾燥させると３，５−ジクロロ−４−エトキシ
カルボニルアミノ−α−（tert−ブチルアミノ
メチル）ベンジルアルコール塩酸塩0.85gを得
る。 融点 230〜232℃（分解） 実施例13 ３，５−ジクロロ−４−ｎ−プロポキシカルボ
ニルアミノ−α−プロモアセトフエノン2g及び
tert−ブチルアミン0.87gをクロロホルム50mlと
共に30℃で３時間かきまぜた後、実施例11と同様
に操作すると３，５−ジクロロ−４−ｎ−プロポ
キシカルボニルアミノ−α−（tert−ブチルアミ
ノメチル）ベンジルアルコール0.16gを得る。 融点 156〜158℃ 元素分析値（C16H24N2O3C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 52.90 6.66 7.71 実験値 52.98 6.75 7.54 実施例 14 ３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシカルボ
ニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン2g及び
tert−ブチルアミン0.87gをクロロホルム50mlと
共に30〜35℃で３時間かきまぜた後、実施例11と
同様に操作すると３，５−ジクロロ−４−イソプ
ロポキシカルボニルアミノ−α−（tert−ブチル
アミノメチル）ベンジルアルコール0.47gを得
る。 融点 173〜175℃ 元素分析値（C16H24N2O3C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 52.90 6.66 7.71 実験値 52.82 6.74 7.46 実施例 15 ３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン3g及び
tert−ブチルアミン1.15gをクロロホルム50と共
に室温にて一夜かきまぜた後、実施例11と同様に
操作すると３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−α−（tert−ブチルアミノ
メチル）ベンジルアルコールを得る。これを1.44
規定の塩酸−エタノール溶液で処理し、３，５−
ジクロロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベンジルア
ルコール−塩酸塩の結晶0.13gを得る。 融点 209〜212℃ 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ．（p.p.m）：1.30（s.9H.−Ｃ（CH3）3） 3.04（m.2H.−CH2N＜） 5.14（s.2H.−CH2−φ） 7.38（s.5H.−CH2−φ） 7.60（s.2H.ベンゼン環の水素） 実施例 16 ３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキ
シ）カルボニルアミノ−α−ブロモアセトフエノ
ン2.5g及びtert−ブチルアミン1.05gをクロロホル
ム50mlと共に30℃で１時間かきまぜた後、実施例
15と同様に操作すると３，５−ジクロロ−４−
（２−メトキシエトキシ）カルボニルアミノ−α
−（tert−ブチルアミノメチル）ベンジルアルコ
ール−塩酸塩0.8gを得る。これをエタノール−エ
ーテル混液で再結晶する。 融点 211〜214℃ 元素分析値（C16H25N2O4C３として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 46.22 6.06 6.74 実験値 46.01 6.28 6.62 実施例 17 ３，５−ジクロロ−４−メチルバモアルアミノ
−α−ブロモアセトフエノン0.5gを無水ジメチル
ホルムアミド20ml及び酢酸エチル20mlに溶解し、
−20〜−30℃に冷却し、tert−ブチルアミン
0.24gを酢酸エチル５mlに溶解した溶液を滴下
し、更に−20℃にて30時間かきまぜる。反応終了
後、反応液に−30℃にて無水エタノール40mlを加
えた後、水素化ホウ素ナトリウム0.2gを加え−20
℃で４日間かきまぜる。反応終了後、反応温度を
室温に戻す。次いで50℃以下で減圧留去し、得ら
れた残留物に水100ml及び２規定塩酸10mlを加
え、１時間かきまぜた後不溶物を去する。液
に炭酸ナトリウムを加えアルカリ性とした後塩化
ナトリウムを飽和するまで加え酢酸エチル50mlに
て抽出する。抽出した酢酸エチル層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後減圧留去する。得られた残留物を酢酸
エチルより再結晶すると３，５−ジクロロ−４−
メチルカルバモイルアミノ−α−（tert−ブチル
アミノメチル）ベンジルアルコール0.13gを得
る。 融点 93〜97℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDC３＋D6−
DMSO） δ（p.p.m）：1.08（s.9H.−Ｃ（CH3）3） 2.72（d.3H.−CH3） 4.54（m.1H.＞CHOH） 7.36（s.2H.ベンゼン環の水素） 実施例 18 ３，５−ジクロロ−４−アミノカルボニルアミ
ノ−α−ブロモアセトフエノン1.3gを無水ジメチ
ルホルムアミド50ml及び酢酸エチル50mlに溶解
し、−20〜−30℃に冷却し、tert−ブチルアミン
0.7gを酢酸エチル５mlに溶解した溶液を滴下し、
更に−20℃にて20時間かきまぜる。反応終了後、
反応液に−20〜−30℃で無水エタノール80mlを加
えた後、水素化ホウ素ナトリウム0.4gを加え−20
〜−30℃で２日間かきまぜる。反応終了後、反応
温度を室温に戻す。次いで50℃以下で減圧留去
し、得られた残留物に水100ml及び２規定塩酸10
mlを加え１時間かきまぜた後不溶物を去する。
液に炭酸ナトリウムを加えアルカリ性とし、更
に塩化ナトリウムを飽和するまで加え酢酸エチル
50mlで抽出する。抽出した酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
減圧留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフイーに付すと油状の３，５−ジクロロ−４
−アミノカルボニルアミノ−α−（tert−ブチル
アミノメチル）ベンジルアルコール0.02gを得
る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−アセトン） δ（p.p.m.）：1.25（s.9H.−Ｃ（CH3）3） 2.96（m.2H.＞CH2N＜） 4.82（m.1H.＞CH−OH） 7.45（s.2H.ベンゼン環の水素） 実施例 19 ３，５−ジクロロ−４−アミノカルボニルアミ
ノ−α−ブロモメチルベンジルアルコール0.86g
及びtert−ブチルアミン10mlを封管中で90〜100
℃にて２日間加熱する。冷却後、溶媒を減圧留去
し残留物に酢酸エチル50ml、水50ml及び過剰の炭
酸ナトリウムを加え30分間かきまぜた後、塩化ナ
トリウムを飽和するまで溶液に加え酢酸エチル層
と水層に分液する。酢酸エチル層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した後減圧留去する。得られた残留物を酢
酸エテルより再結晶すると３，５−ジクロロ−４
−tert−ブチルカルバモイルアミノ−α−（tert−
ブチルアミノメチル）ベンジルアルコール0.24g
を得る。 融点 167〜169℃ 元素分析値（C17H27N3O2C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 54.26 7.23 11.17 実験値 54.24 7.31 10.97 実施例 20 ３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1.0g、１−メチ
ル−２−ｐ−メトキシフエニルエチルアミン1.0g
及び炭酸ナトリウム0.5gをクロロホルム50ml中で
室温にて３時間かきまぜる。不溶物を除去し、エ
タノール10ml及び水素化ホウ素ナトリウム0.4gを
加え一夜かきまぜた後溶媒を減圧留去する。残留
物を酢酸エチル100mlにて抽出し、抽出液は水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付して精製し得られた油状物をメタノール30
mlに溶解し、フマール酸0.056mgを加え減圧濃縮
する。残留物をクロロホルムに溶解し、ｎ−ヘギ
サンを加えると再沈澱する３，５−ジクロロ−４
−エトキシカルボニルアミノ−α−（１−メチル
−２−ｐ−メトキシフエニルエチルアミノメチ
ル）ベンジルアルコール．１／２フマール酸塩
0.3gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ（p.p.m.） ：1.02（3H.d.＞CHCH3） 1.21（3H.t.−CH2CH3） 2.96（3H.m.
【式】及び
【式】
3.73（3H.s.
【式】）
4.10（2H.q.−CH2CH3）
4.80（1H.m.＞CH.OH）
6.57（1H.s.1／２
【式】）
7.02（4H.AB−quartet.
【式】）
7.54（2H.s.
【式】）
実施例 21
３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニルア
ミノ）−α−ブロモアセトフエノン2.0g及びイソ
プロピルアミン0.75gをクロロホルム20mlと共に
室温で３時間かきまぜた後実施例20と同様に処理
すると３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニ
ルアミノ−α−イソプロピルアミノメチルベンジ
ルアルコール１／２フマール酸塩0.28gを得る。 融点 205〜206℃（分解） 元素分析値（C16H22N2O5C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 48.87 5.64 7.12 実験値 48.94 5.74 7.34 実施例 22 ３，５−ジクロロ−４−エチルカルバモイルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1gを無水ジメ
チルホルムアミド40ml及び酢酸エチル20ml溶解し
−20〜−30℃に冷却後tert−ブチルアミン0.45g
を酢酸エチラル５mlに溶解した溶液を滴下し、更
に−20℃にて３時間かきまぜた後実施例17と同様
に処理すると３，５−ジクロロ−４−エチルカル
バモイルアミノ−α−tert−ブチルアミノメチル
ベンジルアルコール0.33gを得る。これを酢酸エ
チルを用いて再結晶をする。 元素分析値（C15H23N3O2C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 51.73 6.66 12.07 実験値 51.55 6.60 11.79 実施例 23 ３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1.6g、１−メチ
ル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチルアミン
2.0g及び炭酸ナトリウム1gをクロロホルム200ml
中で室温にて一夜かきまぜた後、実施例20と同様
に処理すると３，５−ジクロロ−４−エトキシカ
ルボニルアミノ−α−（１−メチル−２−ｐ−ヒ
ドロキシフエニルエチルアミノメチル）ベンジル
アルコール0.5gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ（p.p.m.） ：1.07（2H.d.＞CHCH3） 1.28（3H.t.−CH2CH3） 4.22（2H.q.−CH2CH3） 4.45（1H.m.＞CHOH） 6.86（4H.m.
ミノ）−α−ブロモアセトフエノン2.0g及びイソ
プロピルアミン0.75gをクロロホルム20mlと共に
室温で３時間かきまぜた後実施例20と同様に処理
すると３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニ
ルアミノ−α−イソプロピルアミノメチルベンジ
ルアルコール１／２フマール酸塩0.28gを得る。 融点 205〜206℃（分解） 元素分析値（C16H22N2O5C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 48.87 5.64 7.12 実験値 48.94 5.74 7.34 実施例 22 ３，５−ジクロロ−４−エチルカルバモイルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1gを無水ジメ
チルホルムアミド40ml及び酢酸エチル20ml溶解し
−20〜−30℃に冷却後tert−ブチルアミン0.45g
を酢酸エチラル５mlに溶解した溶液を滴下し、更
に−20℃にて３時間かきまぜた後実施例17と同様
に処理すると３，５−ジクロロ−４−エチルカル
バモイルアミノ−α−tert−ブチルアミノメチル
ベンジルアルコール0.33gを得る。これを酢酸エ
チルを用いて再結晶をする。 元素分析値（C15H23N3O2C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 51.73 6.66 12.07 実験値 51.55 6.60 11.79 実施例 23 ３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1.6g、１−メチ
ル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチルアミン
2.0g及び炭酸ナトリウム1gをクロロホルム200ml
中で室温にて一夜かきまぜた後、実施例20と同様
に処理すると３，５−ジクロロ−４−エトキシカ
ルボニルアミノ−α−（１−メチル−２−ｐ−ヒ
ドロキシフエニルエチルアミノメチル）ベンジル
アルコール0.5gを得る。 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ（p.p.m.） ：1.07（2H.d.＞CHCH3） 1.28（3H.t.−CH2CH3） 4.22（2H.q.−CH2CH3） 4.45（1H.m.＞CHOH） 6.86（4H.m.
【式】）
7.22（2H.s.
【式】）
実施例 24
3.5−ジクロロ−４−フエニルカルバモイルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1.07gを無水ジ
メチルホルムアミド40ml及び酢酸エチル20mlに溶
解し、−20〜−30℃にてtert−ブチルアミン0.59g
を酢酸エチル５mlに溶解した溶液を滴下し、更に
−20℃で８時間かきまぜる。反応液に−30℃にて
無水エタノール40mlを加えた後、水素化ホウ素ナ
トリウム0.2gを加え、−20℃で４日間かきまぜ
る。反応終了後、室温に戻し、次いで50℃以下で
溶媒を減圧留去し、得られた残留物に水100ml及
び２規定塩酸10mlを加え、１時間かきまぜた後不
溶物を去する。液に炭酸ナトリウムを加えア
ルカリ性とした後塩化ナトリウムを飽和するまで
加え酢酸エチル50mlにて抽出する。抽出した酢酸
エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去
する。得られた残留物を酢酸エチルより再結晶す
ると３，５−ジクロロ−４−フエニルカルバモイ
ルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベ
ンジルアルコール．１／２水和物0.26gを得る。
これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶
する。 融点 171〜173℃（分解） 元素分析値（C19H23N3O2C2.1／2H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 56.30 5.97 10.37 実験値 56.12 5.64 10.27 実施例 25 ３，５−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルアミノ−α−ブロモアセトフエノン1g
及びtert−ブチルアミン0.45gをクロロホルム50
mlと共に室温で一夜かきまぜる。反応液にエタノ
ール20mlを加えた後水素化ホウ素ナトリウム0.2g
を加え室温にて２時間かきまぜた後減圧濃縮す
る。残留物に５％塩酸水溶液20mlを加え酢酸エチ
ルで抽出する。抽出した酢酸エチル層は捨て、水
層は炭酸ナトリウムでアルカリ性となし、酢酸エ
チルにて抽出する。抽出した酢酸エチルを無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮すると３，
５−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベ
ンジルアルコール0.28gを得る。このものをメタ
ノール20mlに溶解し、フマール酸0.05gを加えた
後、溶媒を減圧留去する。得られた残留物を80g
イソプロピルアルコール４mlに溶解し、一夜放置
すると３，５−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルアミノ−α−（tert−ブチルアミノ
メチル）ベンジルアルコール．１／２フマール酸
塩0.16gを得る。 融点 217〜221℃ 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ（p.p.m.）：1.21（s.9H.C（CH3）3） 2.92（s.6H.−Ｎ＜〓〓 4.82（m.1H.＞CH（OH）） 6.45（s.1H.1／２
ミノ−α−ブロモアセトフエノン1.07gを無水ジ
メチルホルムアミド40ml及び酢酸エチル20mlに溶
解し、−20〜−30℃にてtert−ブチルアミン0.59g
を酢酸エチル５mlに溶解した溶液を滴下し、更に
−20℃で８時間かきまぜる。反応液に−30℃にて
無水エタノール40mlを加えた後、水素化ホウ素ナ
トリウム0.2gを加え、−20℃で４日間かきまぜ
る。反応終了後、室温に戻し、次いで50℃以下で
溶媒を減圧留去し、得られた残留物に水100ml及
び２規定塩酸10mlを加え、１時間かきまぜた後不
溶物を去する。液に炭酸ナトリウムを加えア
ルカリ性とした後塩化ナトリウムを飽和するまで
加え酢酸エチル50mlにて抽出する。抽出した酢酸
エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去
する。得られた残留物を酢酸エチルより再結晶す
ると３，５−ジクロロ−４−フエニルカルバモイ
ルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベ
ンジルアルコール．１／２水和物0.26gを得る。
これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶
する。 融点 171〜173℃（分解） 元素分析値（C19H23N3O2C2.1／2H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 56.30 5.97 10.37 実験値 56.12 5.64 10.27 実施例 25 ３，５−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルアミノ−α−ブロモアセトフエノン1g
及びtert−ブチルアミン0.45gをクロロホルム50
mlと共に室温で一夜かきまぜる。反応液にエタノ
ール20mlを加えた後水素化ホウ素ナトリウム0.2g
を加え室温にて２時間かきまぜた後減圧濃縮す
る。残留物に５％塩酸水溶液20mlを加え酢酸エチ
ルで抽出する。抽出した酢酸エチル層は捨て、水
層は炭酸ナトリウムでアルカリ性となし、酢酸エ
チルにて抽出する。抽出した酢酸エチルを無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮すると３，
５−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルアミノ−α−（tert−ブチルアミノメチル）ベ
ンジルアルコール0.28gを得る。このものをメタ
ノール20mlに溶解し、フマール酸0.05gを加えた
後、溶媒を減圧留去する。得られた残留物を80g
イソプロピルアルコール４mlに溶解し、一夜放置
すると３，５−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルアミノ−α−（tert−ブチルアミノ
メチル）ベンジルアルコール．１／２フマール酸
塩0.16gを得る。 融点 217〜221℃ 核磁気共鳴スペクトル（D6−DMSO） δ（p.p.m.）：1.21（s.9H.C（CH3）3） 2.92（s.6H.−Ｎ＜〓〓 4.82（m.1H.＞CH（OH）） 6.45（s.1H.1／２
【式】）
7.51（s.2H.ベンゼン環の水素）
実施例 26
３，５−ジクロロ−４−シクロヘキシルキシカ
ルボニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン2g
及びtert−ブチルアミン0.8gをテトラヒドロフラ
ン30mlと共に室温下で２時間かきまぜる。以下実
施例25と同様に処理すると３，５−ジクロロ−４
−シクロヘキシカルボニルアミノ−α−（tert−
ブチルアミノメチル）ベンジルアルコール１／２
フマール酸塩0.05gを得る。 融点 196〜198℃ 元素分析値（C21H30N2O5C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 54.67 6.55 6.07 実験値 54.40 6.94 6.40 実施例 27 ３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン3gをクロロホ
ルム50mlに溶解し、シクロヘキシルアミン1.75g
を加え室温で２時間30分間かきまぜる。次いでこ
の反応液にエタノール50mlを加え、氷水で冷却し
た後水素化ホウ素ナトリウム1gを加え室温で２
時間かきまぜる。反応終了後、溶媒を減圧留去し
て得られる残留物に５％塩酸水溶液30mlを加えた
後酢酸エチルで洗う。次いで得られた水溶液を炭
酸ナトリウムでアルカリ性となした後、酢酸エチ
ル50mlで３抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮すると結晶が析出する。
結晶をエーテルで洗つた後、酢酸エチルで再結晶
して３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニル
アミノ−α−（シクロヘキシルアミノメチル）ベ
ンジルアルコール0.32gを得る。 融点 132〜134℃ 元素分析値（C17H24N2O3Cl2とし） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 54.41 6.45 7.46 実験値 54.48 6.48 7.27
ルボニルアミノ−α−ブロモアセトフエノン2g
及びtert−ブチルアミン0.8gをテトラヒドロフラ
ン30mlと共に室温下で２時間かきまぜる。以下実
施例25と同様に処理すると３，５−ジクロロ−４
−シクロヘキシカルボニルアミノ−α−（tert−
ブチルアミノメチル）ベンジルアルコール１／２
フマール酸塩0.05gを得る。 融点 196〜198℃ 元素分析値（C21H30N2O5C２として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 54.67 6.55 6.07 実験値 54.40 6.94 6.40 実施例 27 ３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニルア
ミノ−α−ブロモアセトフエノン3gをクロロホ
ルム50mlに溶解し、シクロヘキシルアミン1.75g
を加え室温で２時間30分間かきまぜる。次いでこ
の反応液にエタノール50mlを加え、氷水で冷却し
た後水素化ホウ素ナトリウム1gを加え室温で２
時間かきまぜる。反応終了後、溶媒を減圧留去し
て得られる残留物に５％塩酸水溶液30mlを加えた
後酢酸エチルで洗う。次いで得られた水溶液を炭
酸ナトリウムでアルカリ性となした後、酢酸エチ
ル50mlで３抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮すると結晶が析出する。
結晶をエーテルで洗つた後、酢酸エチルで再結晶
して３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニル
アミノ−α−（シクロヘキシルアミノメチル）ベ
ンジルアルコール0.32gを得る。 融点 132〜134℃ 元素分析値（C17H24N2O3Cl2とし） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 54.41 6.45 7.46 実験値 54.48 6.48 7.27
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式で示される４−置換アミド−３，
５−ジハロゲン−α−置換アミノメチルベンジル
アルコールまたはその酸付加塩 ［式中Ｘはハロゲン原子を、Ｙは水素原子又は
ハロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基、低級アル
キル基もしくはフエニル基で置換されていてもよ
いカルバモイル基、シクロヘキシルオキシカルボ
ニル基またはフエニル基もしくは低級アルコキシ
基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボ
ニル基を、R2は低級アルキル基、シクロ低級ア
ルキル基または （式中R3、R4は夫々水素原子または低級アル
キル基を、R5，R6は夫々水素原子、低級アルコ
キシ基またはヒドロキシ基を意味する。）で示さ
れる基を意味する。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26676A JPS5283619A (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Alpha-substituted aminomethyl benzyl alcohol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26676A JPS5283619A (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Alpha-substituted aminomethyl benzyl alcohol derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5283619A JPS5283619A (en) | 1977-07-12 |
| JPS6119621B2 true JPS6119621B2 (ja) | 1986-05-17 |
Family
ID=11469097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26676A Granted JPS5283619A (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Alpha-substituted aminomethyl benzyl alcohol derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5283619A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059422A (en) * | 1985-07-29 | 1991-10-22 | American Cyanamid Company | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions |
| US5169633A (en) * | 1985-07-29 | 1992-12-08 | American Cyanamid Company | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions |
| TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| TW200526547A (en) | 2003-09-22 | 2005-08-16 | Theravance Inc | Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists |
| TW200531692A (en) | 2004-01-12 | 2005-10-01 | Theravance Inc | Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists |
| WO2005121065A2 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Theravance, Inc. | DIAMINE β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |
| EP1786762A2 (en) | 2004-09-10 | 2007-05-23 | Theravance, Inc. | Amidine substituted aryl aniline compounds |
-
1976
- 1976-01-01 JP JP26676A patent/JPS5283619A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5283619A (en) | 1977-07-12 |
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