JPS6159308B2

JPS6159308B2 -

Info

Publication number: JPS6159308B2
Application number: JP7137878A
Authority: JP
Inventors: Jun Uno; Mikio Kurokawa; Yoshinobu Masuda
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-06-12
Filing date: 1978-06-12
Publication date: 1986-12-16
Also published as: JPS54163570A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗けいれん作用を有する新規で有用
なベンゾオキサゾール誘導体に関する。更に詳し
くは、一般式（）（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味
し、R₁およびR₂は同一または異なつて水素原子
または炭素原子数１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖
状の低級アルキル基を意味する。）で表わされる２−スルフアモイルメチルベンゾオ
キサゾール誘導体およびR₁および／またはR₂が
水素原子であるときのそのアルカリ金属塩ならび
にそれらの製造方法に関する。上記式中Ｘで示されるハロゲン原子の具体例と
しては、フツ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げ
られる。本発明化合物（）は、一般式（）（式中、Ｘは前掲に同じものを意味し、Ｙはハロ
ゲン原子を意味する。）で表わされる化合物と一般式（）（式中、R₁およびR₂は前掲に同じものを意味す
る。）で表わされるアミン類とを反応させることにより
得られる。化合物（）とアミン類（）との反応は、無
溶媒下あるいは不活性溶媒中で行なうことができ
るが、不活性溶媒中で行なうのが好ましい。不活
性溶媒としては、例えば水、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
酢酸エチル等のエステル類が挙げられるが、エー
テル類、エステル類が特に好適である。これらの
溶媒は、それぞれ単独で、または２種以上混合し
で使用できる。本反応は、脱ハロゲン化水素剤としての塩基性
物質の存在下に行なうのが好ましく、塩基性物質
としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の炭酸水素アルカリ、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリあるいはトリ
エチルアミン等の有機塩基が挙げられる。また、
アミン類（）を過剰に用いて、それ自体脱ハロ
ゲン化水素剤を兼ねさせることもできる。アミン類（）の使用量は、通常化合物（）
に対して等モル量ないし４倍モル量であるが、大
過剰使用することも可能である。反応温度は特に
限定されないが、好ましくは０℃ないし35℃であ
る。原料化合物（）は、例えば下記の方法で製造
することができる。（式中、ＸおよびＹは前掲に同じものを意味し、
Halはハロゲン原子を意味する。）本発明化合物はまた、一般式（）（式中、Ｘ、R₁およびR₂は前掲に同じものを意味
する。）で表わされる化合物を熱転位させることによつて
も得られる。本反応は通常、化合物（）を減圧
下無溶媒で加熱することにより行なわれる。加熱
温度としては、化合物（）の融点付近の温度が
好ましい。原料化合物（）は、例えば下記の方法で製造
することができる。（式中、Ｘ、R₁およびR₂は前掲に同じものを意味
する。）式（）においてR₁および／またはR₂が水素
原子である本発明化合物は、常法に従つてアルカ
リ金属化合物と反応させることによりアルカリ金
属塩に導くことができる。ここに用いられるアル
カリ金属化合物としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の水酸化アルカリまたはナトリウ
ムエチラート等のアルカリ金属アルコラートが挙
げられる。本発明化合物（）およびそのアルカリ金属塩
は優れた抗けいれん作用を示し、例えば抗てんか
ん剤として有用である。本発明化合物（）のマ
ウスにおける抗最大電撃けいれん作用〔抗MES
作用；J.Am.Pharm.Assoc.38、201（1949）に記
載の方法に準じて測定〕は表１に示すとおりであ
る。

【表】また、実施例１の化合物のマウスにおける経口
投与時のNTD₅₀〔50％神経毒性量
（neurotoxicdose）；回転棒（rotarod）法により
測定〕、LD₅₀（７日間観察）および治療係数
〔NTD₅₀／E₄₅₀（抗MES作用）〕は、それぞれ
168.0mg／Kg、約1800mg／Kgおよび14.0であつ
た。本発明化合物（）およびそのアルカリ金属塩
を抗てんかん剤として使用する場合、通常、製剤
用担体と混合して調製した製剤の形で、経口的、
非経口的あるいは直腸的に投与される。製剤の具
体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤、シロツプ剤、注射剤、坐剤等が挙げら
れる。本発明化合物（）およびそのアルカリ金属塩
の投与量は、化合物の種類、投与方法、症状、年
令等により異なるが、通常１〜100mg／Kg／日、
好ましくは３〜50mg／Kg／日であり、１回または
数回に分けて投与することができる。以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に
限定されるものではない。なお、化合物の同定は
元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクト
ル、NMRスペクトル等により行なつた。参考例１ベンゾオキサゾール−２−メタンスルホン酸ク
ロリドベルギー特許第624463号に記載の方法に従つて
合成した２−ブロモメチルベンゾオキサゾール
3.0ｇをメタノール40mlに加える。更に亜硫酸ナ
トリウム1.9ｇを水40mlに溶解させた溶液を加
え、60℃で６時間撹拌する。反応液を減圧で濃縮
乾固して粗製のベンゾオキサゾール−２−メタン
スルホン酸のナトリウム塩4.5ｇを得る。これに
オキシ塩化リン15mlを加え、１時間加熱還流させ
る。過剰のオキシ塩化リンを減圧で留去し、油状
の残渣として目的物を得る。これを酢酸エチル
100mlに溶解させて次の反応に用いる。参考例２３−スルフアモイルメチル−１・２−ベンズイ
ソキサゾール３−ブロモメチル−１・２−ベンゾイソキサゾ
ール（融点64〜66℃）8.0ｇを用い、参考例１と
同様に反応・処理して、１・２−ベンズイキサゾ
ール−３−メタンスルホン酸クロリドの酢酸エチ
ル溶液200mlを得る。これを氷冷し、アンモニア
ガスを飽和させる。室温で１時間放置したのち酢
酸エチルに不溶の物質を去し、次いで酢酸エチ
ルを留去する。残渣を少量の酢酸エチルで洗浄し
たのち酢酸エチルより再結晶すると目的物5.2ｇ
を得る。融点160〜163℃ 参考例３ ω−スルフアモイル−ｏ−ヒドロキシアセトフ
エノンオキシム３−スルフアモイルメチル−１・２−ベンズイ
ソキサゾール25ｇをメタノール500mlおよび水200
mlの混液に溶解させ、５％パラジウム炭素５ｇを
加えて常圧、室圧で水素ガス約3.1を吸収させ
る。触媒を去したのち、溶媒を減圧で留去して
ω−スルフアモイル−ｏ−ヒドロキシアセトフエ
ノン24ｇを得る。融点138〜141℃ このアセトフエノン誘導体10.0ｇをヒドロキシ
ルアミンのエタノール溶液（塩酸ヒドロキシルア
ミン9.7ｇ、エタノール300mlおよびナトリウム
3.2ｇより調製）に加え、３時間加熱還流させ
る。反応後溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル
400mlを加えて加温溶解させ、不溶物を去した
のち溶媒を減圧で留去する。残渣をクロロホルム
で洗浄したのち酢酸エチルより再結晶して目的物
9.5ｇを得る。融点190〜197℃ 実施例１２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾール参考例１で得られたベンゾオキサゾール−２−
メタンスルホン酸クロリドの酢酸エチル溶液100
mlを氷冷し、乾燥アンモニアガスを飽和させる。
30分放置後、溶媒を減圧で留去し、残渣の油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製す
る。３％メタノール−クロロホルムで溶出する部
分を濃縮し、残渣の結晶を酢酸エチルより再結晶
して目的物0.4ｇを得る。融点166〜169℃ 実施例２２−Ｎ−メチルスルフアモイルメチルベンゾオ
キサゾール参考例１で得られたベンゾオキサゾール−２−
メタンスルホン酸クロリドの酢酸エチル溶液100
mlを氷冷し、メチルアミンを飽和させる。30分放
置後、溶媒を減圧で留去し、残渣の油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製する。ク
ロロホルムで溶出する部分を濃縮し、残渣の結晶
を酢酸エチルより再結晶して目的物1.4ｇを得
る。融点139〜142℃ 実施例３実施例１および２と同様に反応・処理して表２
の化合物を得る。

【表】実施例４２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾール ω−スルフアモイル−ｏ−ヒドロキシアセトフ
エノンオキシム1.00ｇを油浴上（170℃）減圧で
10分間加熱したのち、酢酸エチルに溶解させ、不
溶物を去後、溶媒を減圧留去する。残渣の油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
する。３％メタノール−クロロホルムで溶出する
部分を濃縮して、残渣の結晶を酢酸エチルより再
結晶して目的物0.06ｇを得る。融点167〜169℃ 実施例５２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾー
ル・ナトリウム塩２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾール
0.50ｇをエタノール50mlに溶解させ、ナトリウム
0.55ｇをエタノール10mlに溶解させた溶液を加え
る。しばらく放置したのちエタノールを減圧で留
去し、析出する結晶を取、エタノールで洗浄し
乾燥すると目的物0.50ｇを得る。融点265〜267℃
（分解）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味
し、R₁およびR₂は同一または異なつて水素原子
または炭素原子数１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖
状の低級アルキル基を意味する。）で表わされる化合物およびそのアルカリ金属塩。２Ｘが水素原子または５位のハロゲン原子であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
アルカリ金属塩。３２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾー
ルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。４２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾー
ル・ナトリウム塩である特許請求の範囲第２項記
載の化合物のアルカリ金属塩。