KR20060004967A - 방향족 옥시페닐 및 방향족 설파닐페닐 유도체 - Google Patents

방향족 옥시페닐 및 방향족 설파닐페닐 유도체 Download PDF

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KR20060004967A
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외르겐 에스킬드센
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 치환체가 하기에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112005061836597-PCT00019
화학식 I 의 화합물은 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두를 포함하는 정신분열증 및 다른 정신병의 치료에 유용하다.

Description

방향족 옥시페닐 및 방향족 설파닐페닐 유도체 {AROMATIC OXYPHENYL AND AROMATIC SULFANYLPHENYL DERIVATIVES}
본 발명은 글리신 운반체 억제제이며 그로서 CNS 내의 장애, 예컨대 정신분열증의 치료에 효과적인 신규한 화합물에 관한 것이다.
글루탐산은 포유류 중추신경계 (CNS) 내의 주된 흥분성 아미노산이며, 각각 2 종류의 수용체, 이온성 및 대사성 수용체를 통해 작용한다. 이온성 글루타메이트 수용체는 이러한 수용체, 즉 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA), (R,S)-2-아미노-3-(3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-일)프로판산 (AMPA) 및 카인산 (또는 카이네이트) 수용체에 대한 작용제의 친화도에 기초하여 3 하위 유형으로 나뉜다.
NMDA 수용체는 글리신 및 폴리아민과 같은 조절 화합물에 대한 결합 부위를 포함한다. 글리신의 그의 수용체와의 결합은 NMDA 수용체 활성을 향상시킨다. 이러한 NMDA 수용체 활성은 정신분열증 및 NMDA 수용체 기능 장애에 연관된 다른 질병의 치료에 유익할 수 있다. 활성은 글리신 운반체의 억제에 의해 달성될 수 있다.
분자 클로닝은 두 타입의 글리신 운반체, GlyT-1 및 GlyT-2 의 존재를 밝혔으며, 여기서 GlyT-1 은 추가적으로 GlyT-1a, GlyT-1b 및 GlyT-1c 로 세분될수 있 다.
NMDA 수용체는 정신분열증과 유사한 정신병의 상태를 유도하는 펜시클리딘과 같은 화합물에 의해 차단된다. 마찬가지로, NMDA 길항제, 예컨대 케타민은 정신분열증과 유사한 음성 및 인지적 증상을 유도한다. 이는 NMDA 수용체 기능 장애가 정신분열증의 병태생리학에 관련되는 것을 나타낸다.
NMDA 수용체는 몇 가지의 질병, 예컨대 통증 (Yaksh Pain 1989, 37, 111-123), 경직, 간대성근경련증 및 간질 (Truong et. al. Movement Disorders 1988, 3, 77-87), 학습 및 기억 (Rison et. al. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552), 외상후 스트레스 장애 (약어: PTSD) (Heresco-levy et. al. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 2002, 5:301-307, 표제: "Pilot-controlled trial of D-cycloserine for the treatment of post-traumatic stress disorder") 에 관련되어 있다.
글리신 운반 길항제 또는 억제제는 정신분열증의 치료에 매우 유익한 것으로 여겨진다 (Javitt WO 97/20533).
글리신 운반 길항제 또는 억제제는 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두 및 다른 정신병의 치료, 및 인지 과정이 감소된 병, 즉 알츠하이머병, 다발경색치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨슨씨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 뇌가 내부 또는 외부의 영향으로 손상된 질병, 예컨대 머리의 외상 또는 중풍에서의 인지의 개선에 유용할 수 있다. 마찬가지로, 간질, 경직 또는 간대성근경련증과 같은 경련성 장애도 글리신 운반체 길항제로부터 이득을 얻을 수 있다.
글리신의 임상 시험이 [Javitt et. al. Am. J. Psychiatry 1994, 151, 1234-1236] 및 [Leiderman et. al. Biol. Psychiatry 1996, 39, 213-215] 에 보고되었다. 고투여량 글리신으로의 치료가 정신분열증의 증상을 개선시키는 것이 보고하였다. NMDA 관련된 질병의 치료에 보다 효율적인 화합물에 대한 필요가있다.
발명의 개요
본 발명은 글리신 운반의 강한 억제제인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 한 측면에서는, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한것이다:
Figure 112005061836597-PCT00001
[식 중, 치환체는 하기에 정의된 바와 같다].
추가적으로, 본 발명은 약물로서의 용도를 위한 상기와 같은 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
부가적으로, 본 발명은 상기와 같은 화학식 I 의 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두를 포함하는 정신분열증 및 다른 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료, 및 인지 과정이 감소되는 병, 즉, 알츠하이머병, 다발경색치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨스씨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 내부적 또는 외부적 영향에 의해 뇌가 손상된 질병, 예컨대 머리 외상 또는 중풍, 및 경련성 장애, 예컨대 간질, 경직 또는 간대성근경련증에서의 인지 개선을 위한 약물 제조 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 외상후 스트레스 장애의 치료를 위한 약물 제조 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 동물 생체에서의, 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두를 포함하는 정신분열증 및 다른 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료, 및 인지 과정이 감소되는 병, 즉, 알츠하이머병, 다발경색치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨스씨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 내부적 또는 외부적 영향에 의해 뇌가 손상된 질병, 예컨대 머리 외상 또는 중풍, 및 경련성 장애, 예컨대 간질, 경직 또는 간대성근경련증에서의 인지 개선을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 동물 생체에서의 외상후 스트레스 장애의 치료 방법을 제공한다.
정의
용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
표현 "C1-6-알크(엔/인)일" 은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐기를 의미한다. 표현 "C3-8-시클로알크(엔)일" 은 C3-8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
용어 "C1-6 알킬" 은 1 내지 6 탄소수 포함의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 나타내며, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하나 그에 제한되지는 않는다.
용어 "C2-6 알케닐" 은 하나의 이중 결합을 포함하는, 2 내지 6 탄소수의 기를 나타내며, 에테닐, 프로페닐, 부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C2-6 알키닐" 은 1개의 삼중 결합을 포함하는, 탄소수 2 내지 6 의 기를 나타내며 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C3-8 시클로알킬" 은 3 내지 8 C-원자의 단환식 또는 이환식 카르보환을 나타내며, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C3-8 시클로알케닐" 은 3 내지 8 C-원자 및 1개의 이중 결합을 포함하는 단환식 또는 이환식 카르보환을 나타낸다.
용어 "C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일" 은 C3-8-시클로알크(엔)일 및 C1-6-알크(엔/인)일은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "C1-6-알크(엔/인)일옥시", "C1-6 알크(엔/인)일설파닐", "히드록시-C1-6-알크(엔/인)일", "할로-C1-6-알크(엔/인)일", "할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시", "C1-6-알크(엔/인)일설포닐" 등은 C1-6-알크(엔/인)일이 상기 정의된 바와 같은 기를 나타내며, "할로" 는 할로겐을 나타낸다.
용어 "C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일" 은 C1-6 알크(엔/인)일설파닐 및 C1-6-알크(엔/인)일이 상기 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐" 은 화학식 C1-6-알크(엔/인)일-O-CO- 의기를 나타내며, 식 중 C1-6-알크(엔/인)일은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, "아실" 은 포르밀, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-시클로알크(엔)일카르보닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-카르보닐기를 나타내며, 여기서 아릴은 하기에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "질소와 함께 포화된 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성" 은 1개의 질소 및 2 내지 6 의 탄소 원자를 갖는 포화된 고리계, 예컨대 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 1-아제피닐을 나타내며, 상기 모두는 추가적으로 C1-6-알킬로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "질소와 함께 O, S 또는 N 으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성" 은 하나의 질소 및 2 내지 6 의 탄소 원자, 2개의 질소 및 2 내지 5 개의 탄소 원자, 1 개의 질소 및 1개의 산소, 또는 1개의 질소 및 1개의 황을 갖는 포화 또는 불포화된 고리계, 예컨대 모두가 추가적으로 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤릴 또는 1-피라졸릴을 나타낸다.
용어 "아릴" 은 카르보환식, 방향족계, 예컨대 페닐 및 나프틸을 나타낸다.
용어 "모노환식 헤테로아릴" 은 O, S 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 1 내지 5 개의 탄소 원자를 함유하는 5- 내지 6- 원 방향족계, 예컨대 5-원 단환식 고리 예컨대 옥사티아졸류, 디옥사졸류, 디티아졸류, 옥사디아졸류, 티아디아졸류, 트리아졸류, 이속사졸류, 옥사졸류, 이소티아졸류, 티아졸류, 이미다졸류, 피라졸류, 피롤류, 푸란(류) 또는 티오펜(류), 예컨대 3H-1,2,3-옥사티아졸, 1,3,2-옥사티아졸, 1,3,2-디옥사졸, 3H-1,2,3-디티아졸, 1,3,2-디티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1H-1,2,3-트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1H-이미다졸, 1H-피라졸, 1H-피롤, 퓨란 또는 티오펜, 또는 6-원 단환식 고리 예컨대 옥사티아진, 디옥사진, 디티아진, 옥사디아진, 티아디아진, 트리아진, 옥사진, 티아진, 피라진, 피라다진, 피리미딘, 옥사티인, 디옥신, 디티인, 피리딘, 피란 또는 티인, 예를 들어 1,2,3-옥사티아진, 1,2,4-옥사티아진, 1,2,5-옥사티아진, 1,4,2-옥사티아진, 1,4,3-옥사티아진, 1,2,3-디옥사진, 1,2,4-디옥사진, 4H-1,3,2-디옥사진, 1,4,2-디옥사진, 2H-1,5,2-디옥사진, 1,2,3-디티아진, 1,2,4-디티아진, 4H-1,3,2-디티아진, 1,4,2-디티아진, 2H-1,5,2-디티아진, 2H-1,2,3-옥사디아진, 2H-1,2,4-옥사디아진, 2H-1,2,5-옥사디아진, 2H-1,2,6-옥사디아진, 2H-1,3,4-옥사디아진, 2H-1,2,3-티아디아진, 2H-1,2,4-티아디아진, 2H-1,2,5-티아디아진, 2H-1,2,6-티아디아진, 2H-1,3,4-티아디아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 2H-1,2-옥사진, 2H-1,3-옥사진, 2H-1,4-옥사진, 2H-1,2-티아진, 2H-1,3-티아진, 2H-1,4-티아진, 피라진, 피리다진, 1,3-피리미딘, 4H-1,3-옥사티인, 1,4-옥사티인, 4H-1,3-디옥신, 1,4-디옥신, 4H-1,3-디티인, 1,4-디티인, 피리딘, 2H-피란 또는 2H-티인을 나타낸다.
용어 "알칼리 금속" 은 리튬, 소듐, 포타슘 및 세슘을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 글리신 운반체의 강한 억제제인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이며, 이는 결과적으로 NMDA 기능 장애와 연관된 질병, 예컨대 정신분열증의 치료에 유용하다.
한 측면에서는, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005061836597-PCT00002
[식 중, X 는 O, S 또는 CR11R12 이며, 여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
Y 는 O 또는 S 이며;
R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 할로겐; 시아노; 니트로; C1-6-알크(엔/인)일; C16-알크(엔/인)일옥시; C1-6-알크(엔/인)일설파닐; 히드록시; 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일; 할로-C1-6-알크(엔/인)일; 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시; C3-8-시클로알크(엔)일; C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일; 아실; C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐; C1-6-알크(엔/인)일설포닐; 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐 또는 C1-6-알크(엔/인)일설포닐로 임의 치환된 아릴; 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C16-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐 또는 C1-6-알크(엔/인)일설포닐로 임의 치환된 단환식 헤테로아릴; 또는 -NR13R14 (식 중, R13 및 R14 는 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6 알크(엔/인)일 또는 아릴로부터 선택되거나, R13 및 R14 는 질소와 함께 O, S 또는 N 으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성함) 로부터 선택되며;
R5 은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C16-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일설포닐, 또는 -NR15R16 (R15 및 R16 은 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6 알크(엔/인)일 또는 아릴로부터 선택되거나, R15 및 R16 은 질소와 함께 O, S 또는 N 으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성함) 로 임의 치환된 단환식 헤테로아릴 또는 아릴이며;
R6 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, C16-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, 단 R6 이 C16-알크(엔/인)일옥시, 또는 C1-6-알크(엔/인)일설파닐로부터 선택되는 경우, X 는 CR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택됨) 이며;
R7 및 R8 은 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며;
R9 및 R9' 는 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로 부터 선택되거나;
R6 및 R8 은 질소와 함께 3-7 원 헤테로환식 고리를 형성하며, R7 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, R9 및 R9' 은 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되거나;
R7 및 R8 은 질소와 함께 포화된 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성하며, R6 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, 단 R6 이 C16-알크(엔/인)일옥시 또는 C1-6-알크(엔/인)일설파닐로부터 선택되는 경우, X 는 CR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며, R9 및 R9' 는 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택됨) 이거나;
R8 및 R9 는 질소와 함께 포화된 3-7 원 헤테로환식 고리를 형성하며, R6 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, C16-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, 단 R6 이 C1-6-알크(엔/인)일옥시 또는 C1-6-알크(엔/인)일설파닐인 경우, X 는 CR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택됨), R7 은 H, C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, R9' 는 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며;
R10 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, 아릴, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일 (식 중, 아릴은 할로겐, CF3, OCF3, CN, NO2 또는 C1-6-알크(엔/인)일로 임의 치환 됨); 또는 알칼리 금속, 예컨대 알칼리 금속, 예컨대 소듐, 포타슘 또는 리튬이다].
화학식 I 의 구현예에서는, X 가 O 이다. 화학식 I 의 또 다른 구현예에서는, X 가 S 이다. 추가적인 구현예에서는 X 가 CR11R12 이며, 여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 C1-6 알킬, 예컨대 메틸로부터 선택된다. 추가적인 구현예에서는, X 가 CHR11 이며, 여기서 R11 은 C1-6 알킬, 예컨대 메틸로부터 선택된다. 추가적인 구현예에서는, X 가 CH2 이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, Y 가 O 이다. 추가적인 구현예에서는, Y 가 S 이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, X 가 O 이며, Y 가 S 이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R1 이 수소이다. 추가적인 구현예에서는, R1 이 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 t-부틸로부터 선택된다. 추가적인 구현예에서는, R1 은 할로겐, 예컨대 Cl, F, Br 또는 I, 예를 들어 Cl 로부터 선택된다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R1 이 R13R14 이며, 여기서 R13 및 R14 은 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6 알크(엔/인)일 또는 아릴로부터 선택된다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R1 이 -NR13R14 이며, 여기서 R13 및 R14 은 질소와 함께 C1-6-알킬로 임의 치환된 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤릴 또는 1-피라졸릴로부터 선택되는 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성한다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R1 이 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐 또는 C1-6-알크(엔/인)일설포닐로 임의 치환된 페닐, 예컨대 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시, 예를 들어 메톡시로부터 선택되는 1 또는 2 개, 전형적으로 1개의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R2 가 수소이다. 추가적인 구현예에서는, R2 가 C1-6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 t-부틸로부터 선택된다. 추가적인 구현예에서는, R2 가 할로겐, 예컨대 Cl, F, Br 또는 I, 예를 들어 Cl 로부터 선택된다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R2 가 시아노이다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R2 가 -NR13R14 이며, 여기서 R13 및 R14 는 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6 알크(엔/인)일 또는 아릴로부터 선택된다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R2 가 -NR13R14 이며, 여기서 R13 및 R14 는 질소와 함께 C1-6-알킬로 임의 치환된 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤릴로부터 또는 1-피라졸릴로부터 선택되는 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성한다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R2 이 1-모르폴리닐 또는 1-피페리디닐로부터 선택된다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R2 이 페닐이다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R2 이 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C16-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐 또는 C1-6-알크(엔/인)일설포닐로 치환된 페닐, 예컨대 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시, 예를들어 메톡시로부터 선택되는 1개 또는 2개, 전형적으로 1개, 또는 시아노 또는 C1-6-알킬설포닐, 예컨대 메탄설포닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되는 페닐이다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R2 가 단환식 헤테로아릴, 예컨대 피리미디닐이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R3 이 수소이다. 추가적인 구현예에서는, R3 이 C1-6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 t-부틸로부터 선택된다. 추가적인 구현예에서는, R3 이 할로겐, 예컨대 Cl, F, Br 또는 I, 예를 들어 Cl 로부터 선택된다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R3 이 -NR13R14 이며, 여기서 R13 및 R14 은 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6 알크(엔/인)일 또는 아릴로부터 선택된다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R3 이 -NR13R14 이며, 여기서 R13 및 R14 은 질소와 함께 C1-6-알킬로 임의 치환된 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤릴 또는 1-피라졸릴로부터 선택되는 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성한다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는 R3 이 페닐이다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R3 이 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐 또는 C1-6-알크(엔/인)일설포닐로 치환되는 페닐, 예컨대 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시, 예를 들어 메톡시로부터 선택되는 1개, 또는 시아노로부터 선택되는 1개 또는 2개, 전형적으로 1개의 치환체로 치환된 페닐이다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R3 이 단환식 헤테로아릴, 예컨대 티오페닐이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R4 이 수소이다. 추가적인 구현예에서는, R4 가 C1-6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 t-부틸로부터 선택된다. 추가적인 구현예에서는, R4 가 할로겐, 예컨대 Cl, F, Br 또는 I 로부터 선택된다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R4 가 -NR13R14 이며, 여기서 R13 및 R14 는 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6 알크(엔/인)일 또는 아릴로부터 선택된다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R4 가 -NR13R14 이며, 여기서 R13 및 R14 가 질소와 함께 C1-6-알킬로 임의 치환된 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤릴 또는 1-피라졸릴로부터 선택되는 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성한다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R4 가 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐 또는 C1-6-알크(엔/인)일설포닐, 예컨대 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시, 예를들어 메톡시로부터 선택되는 1개 또는 2개, 전형적으로 1개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R5 이 페닐이다. 추가적인 구현예에서는, R5 가 할로겐, C1-6-알킬, C16-알킬옥시, C1-6-알킬설파닐, 할로-C1-6-알킬로 치환된 페닐이다. 페닐 고리는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체, 전형적으로 독립적으로 상기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체, 예컨대 Cl, F, 메틸, t-부틸, 메톡시, 메틸설파닐 또는 CF3 를 함유할 수 있다. 본 발명을 어떤식으로든 제한하지 않고 이를 예시하기 위해, 화학식 I 의 하기의 하위-구조는 본 발명의 구현예이다:
Figure 112005061836597-PCT00003
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R9' R10, X 및 Y 는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같으며, R17, R18, R19, R20 및 R21 은 독립적으로 H, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시, C1-6-알킬설파닐, 할로-C1-6-알킬로부터 선택된다. 하나의 구현예에서는 R17 이 H 이다. 하나의 구현예에서는 R18 이 H; 할로겐, 예컨대 Cl, 또는 F; 할로-C1-6-알킬, 예컨대 CF3; 또는 C1-6-알킬, 예컨대 메틸로부터 선택된다. 하나의 구현예에서는 R19 이 H; 할로겐, 예컨대 Cl 또는 F; 할로-C1-6-알킬, 예컨대 CF3; C1-6-알킬, 예컨대 메틸 또는 t-부틸; C1-6-알킬설파닐, 예컨대 -SCH3; 또는 C16-알킬옥시, 예컨대 메톡시로부터 선택된다. 하나의 구현예에서는, R20 이 H; 할로겐, 예컨대 Cl 또는 F; 할로-C1-6-알킬, 예컨대 CF3; 또는 C1-6-알킬, 예컨대 메틸로부터 선택된다. 하나의 구현예에서는 R21 이 H 이다. 전형적으로, R17 및 R21 은 모두 H 이며, R18, R19 및 R20 중 1개 또는 2개는 H 이며, 나머지 치환체(들) 은 상기에 정의된 바와 같다. 추가적인 구현예에서는, R17, R19 및 R21 이 모두 H 이며, R18 및 R20 중 1개는 할로겐, 예컨대 F 이며, 다른 것은 수소이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R5 이 나프틸, 예컨대 1-나프틸 또는 2-나프틸이다. 추가적인 구현예에서는, R5 가 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시, C1-6-알킬설파닐, 할로-C1-6-알킬로 치환되는 나프틸이다. 상기 나프틸은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환체, 전형적으로, 독립적으로 상기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체, 예컨대 Cl, F, 메틸, t-부틸, 메틸, 메톡시, 메틸설파닐 또는 CF3 를 함유할 수 있다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R5 가 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C16-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일설포닐 또는 -NR15R16 로 임의 치환된 단환식 헤테로아릴이며, 여기서 R15 및 R16 은 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6 알크(엔/인)일
또는 아릴로부터 선택되거나, R15 및 R16 은 질소와 함께 O, S 또는 N 으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성한다. 전형적으로 이러한 단환식 헤테로아릴은 옥사티아졸류, 디옥사졸류, 디티아졸류, 옥사디아졸류, 티아디아졸류, 트리아졸류, 이속사졸류, 옥사졸류, 이소티아졸류, 티아졸류, 이미다졸류, 피라졸류, 피롤류, 푸란(류), 티오펜(류), 옥사티아진류, 디옥사진류, 디티아진류, 옥사디아진류, 티아디아진류, 트리아진류, 옥사진류, 티아진류, 피라진류, 피리다진류, 피리미딘류, 옥사티인류, 디옥신류, 디티인류, 피리딘류, 피란류 또는 틴류 (thins) 로부터 선택된다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는 R6 이 H 이다. 추가적인 구현예에서는 R6 이 C1-6-알킬, 예컨대 메틸이다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R6 이 C16-알크(엔/인)일옥시, 예컨대 C16-알킬옥시, 예를 들어 메톡시이며, 단 X 가 CR11R12 이며, 여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R6 이 C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 예컨대 C1-6-알킬설파닐, 예를들어 메틸설파닐이며, 단 X 가 CR11R12 이며, 여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R7 이 H 이다. 추가적인 구현예에서는 R7 이 C1-6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 추가적인 구현예에서는 R7 이 C3-8-시클로알크(엔)일, 예컨대 C3-8-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는 R8 이 H 이다. 추가적인 구현예에서는 R8 이 C1-6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 추가적인 구현예에서는 R8 이 C3-8-시클로알크(엔)일, 예컨대 C3-8-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R9 이 H 이다. 추가적인 구현예에서는 R9 이 C1-6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 추가적인 구현예에서는 R9 가 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 히드록시-C1-6-알킬, 예를 들어 히드록시메틸이다. 추가적인 구현예에서는 R9 가 C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1-6 알킬설파닐-C1-6-알킬, 예를 들어 메틸설파닐에틸이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는 R9' 가 H 이다. 추가적인 구현예에서는 R9' 가 C1-6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 추가적인 구현예에서는 R9' 가 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 히드록시-C1-6-알킬, 예를 들어 히드록시메틸이다. 추가적인 구현예에서는 R9 가 C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1-6 알킬설파닐-C1-6-알킬, 예를 들어 메틸설파닐에틸이다.
전형적으로, R9 및 R9' 중 하나는 수소이나, 둘 모두 독립적으로 C1-6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필; 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 히드록시-C1-6-알킬; 또는 C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1-6 알킬설파닐-C1-6-알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R10 이 H 이다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R6 및 R8 이 질소와 함께 포화된 3-7 원 헤테로환식 고리를 형성하며, R7 은 H, C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, R9 및 R9' 는 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택된다. 본 발명을 어떤 식으로든 제한하지 않고 이를 예시하기 위해, 하기 화학식 I 의 하위-구조는 본 발명의 독립적인 구현예이다.
Figure 112005061836597-PCT00004
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R9, R9' R10, X 및 Y 는 상기된 구현예를 포함하는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같다].
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는 R7 및 R8 이 질소와 함께 포화된 3-7 원 헤테로환식 고리를 형성하며, R6 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, 단 R6 이 C16-알크(엔/인)일옥시 또는 C1-6-알크(엔/인)일설파닐로부터 선택되는 경우, X 는 CR11R12 이며, R11 및 R12 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며, R9 및 R9' 는 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택된다. 본 발명을 어떤식으로든 제한하지 않고 이를 예시하기 위해, 하기 화학식 I 의 하위-구조가 본 발명의 구현예이다:
Figure 112005061836597-PCT00005
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R9', R10, X 및 Y 는 상기된 구현예를 포함하는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같다].
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, R8 및 R9 가 질소와 함께 포화된 3-7 원 헤테로환식 고리를 형성하며, R6 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, 단 R6 이 C1-6-알크(엔/인)일옥시 또는 C1-6-알크(엔/인)일설파닐로부터 선택되는 경우, X 는 CR11R12 이며, R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며, R7 은 H, C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, R9' 는 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택된다. 발명을 어떤식으로든 제한하지 않고 이를 예시하기 위해, 하기 화학식 I 의 하위-구조가 본 발명의 구현예이다:
Figure 112005061836597-PCT00006
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9', R10, X 및 Y 는 상기된 구현예를 포함하는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같으며, 별표는 R9' 가 부착된 탄소 원자가 키랄 중심임을 나타낸다. 화학식 Ie 의 하나의 구현예에서는, * 이 R- 및 S-이성질체의 라세미 혼합물을 나타낸다. 화학식 Ie 의 추가적인 구현예에서는, * 이 R-이성질체를 나타낸다. 화학식 Ie 의 추가적인 구현예에서는, * 이 S-이성질체를 나타낸다.
화학식 I 의 추가적인 구현예에서는, 화합물은 하기 중 어느 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
(S)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)- 1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-{2-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(3-클로로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(4-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
1-{2(R/S)-[2-(4-클로로-페녹시)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산,
1-{2(R/S)-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
1-{2(R/S)-[2-(3-플루오로-페녹시)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산,
1-{2(R/S)-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산,
1-{2(R/S)-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산,
({2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산,
2-{3-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N--메틸-아미노)-아세트산,
({2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산,
{2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-아세트산,
({2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산,
{4-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피페리딘-1-일}-아세트산,
(N-2-프로필-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세트산,
({2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산,
(N-에틸-{2-[2-(4-메틸설파닐-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세트산,
2-{3-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
(S)-{3-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-아세트산,
({2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산,
(N-2-프로필-{2-[2-(4-메틸설파닐-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세트산,
{3-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-아세트산,
({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({2-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸-}N-메틸-아미노)-아세트산,
{4-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피페리딘-1-일}-아세트산,
2-{3-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
({2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-2-프로필-아미노)-아세트산
({2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산,
{2-[2-(4-메틸설파닐-페닐설파닐)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-아세트산,
({2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산,
(N-메틸-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세트산,
2-{3(R)-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
2-{3(R)-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
2-[3(R)-(2-(4-메틸페닐)-설파닐-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
{3(R)-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-아세트산,
2-{3(R)-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
2-{3(R)-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시)-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-3-메틸-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({1-[1-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-4-메틸-2-일)}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
(S)-{1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일 }-N-메틸-아미노)-아세트산 ,
(S)-({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일)-N-에틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-N-메틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-N-에틸-아미노)-아세트산,
(N-에틸-{1-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-아미노)-아세트산,
(R)-({2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-1-메틸-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산,
(S)-(2{2-[2-(4-클로로-페녹시)-페녹시]-프로필-N-메틸-아미노)-아세트산,
(R)-(2{2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-}-프로필-N-메틸-아미노)-아세트산,
({2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-N-메틸-아미노)-아세트산,
({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일}-N-메틸-아미노)-아세트산,
({3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-메틸-아미노)-아세트산,
(S)-(1{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}N-메틸-아미노)-아세트산,
(S)-(2-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-N-메틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
(S)-({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-메틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일)-N-메틸-아미노)-아세트산,
({1-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
({2-[2-(4-메톡시-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1-일}- N-시클로헥실 -아미노)-아세트산,
{ [2-(2-(4-메틸설파닐-페녹시)-프로판-1-일-]-N-시클로헥실-아미노}-아세트산,
({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1-일}-N-시클로헥실-아미노)-아세트산,
(S)-1-{3-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페닐]-프로필}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-2-({2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-메틸-아미노)-프로피온산,
({2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-메틸-아미노)-아세트산,
(S)-1-{2-[4-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[3-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[5-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[4-시아노-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
(S)-1-[2-(5-클로로-2-페닐설파닐-페녹시)-에틸]피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-{2-[4'-메톡시-3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-{2-[4'-시아노-3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[4'-시아노-4-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-3-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-5-티오펜-3-일-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-4-피리미딘-5-일-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-3-메탄설포닐-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2(S)-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-4-모르폴린-4-일-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-4-피페리딘-1-일-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산.
각각의 상기 화합물은 구체적인 구현예로 간주되며 개별적인 청구항을 이룬다.
본 발명은 또한 본 발명의 염, 전형적으로 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 약학적으로 허용가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염을 포함한다. 산 부가염은 무기산 및 유기산의 염을 포함한다.
적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 설팜산, 질산 등을 포함한다. 적절한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로핀온산, 벤조산, 시나믹산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄설폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아린산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 테오필린 아세트산, 및 8-할로테오필린류, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기산 및 유기산 부가염의 추가적인 예는 본원에 참조로서 포함된, [J. Pharm. Sci. 1977,66,2] 에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
금속염의 예는 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘염 등을 포함한다.
암모늄 및 알킬화 암모늄염의 예는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄염 등을 포함한다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올 등과 용매화 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태를 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭적인 중심을 가질 수 있으며 임의의 광학 이성질체 (즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체), 분리된 채로, 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 임의의 혼합물을 본 발명의 범위에 포함한다.
라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들어, 그의 부분입체이성질체 염을 광학적 활성 산으로 분리시키고, 염기의 처리에 의해 광학적 활성 아민 화합물을 유리시켜 광학적 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 라세미체의 광학적 거울상이성질체로의 또 다른 분리 방법은 광학적 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피에 기초한다. 본 발명의 라세미 화합물은 또한, 예를 들어 d- 또는 l- (타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르설포네이트) 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학적 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체이성질체 유도체의 형성에 의해 분리될 수 있다.
당업자에게 알려진 광학 이성질체의 추가적인 분리 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 [J. Jaques, A. Collet and S. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)] 에서 논한 것들을 포함한다.
광학적 활성 화합물은 또한 광학적 활성 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
추가적으로, 이중결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리계가 분자 내에 존재하는 경우, 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 임의의 기하 이성질체, 분리된 채로, 순수한 또는 부부적으로 정제된 기하 이성질체 또는 그의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 마찬가지로, 제한된 회전의 결합을 갖는 분자는 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 상기도 본 발명의 범위에 포함된다.
추가적으로, 본 발명의 화합물의 일부가 상이한 호변 이성질체로 존재할 수 있으며, 상기 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 투여함에 따라 약학적 활성 물질이 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적으로 전환되는 본 화합물의 약물전구체를 포함한다. 일반적으로, 이러한 약물전구체는 화합물 (I) 의 화합물의 기능적 유도체일 것이며, 이는 체내에서 필요한 화학식 (I) 의 화합물로 즉시 전환될 수 있다. 적합한 약물전구체 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법이 예를 들어, ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985] 에 기술된다.
본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사물질을 포함한다.
상기에 언급된 바와 같이, 화학식 I 의 화합물은 글리신 운반체의 강한 억제제이며, 따라서 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두를 포함하는 정신분열증 및 다른 정신병의 예방을 포함한 치료, 및 인지 과정이 감소되는 병, 즉, 알츠하이머병, 다발경색치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨스씨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 내부적 또는 외부적 영향에 의해 뇌가 손상된 질병, 예컨대 머리 외상 또는 중풍, 및 경련성 장애, 예컨대 간질, 경직 또는 간대성근경련증에서의 인지 개선에 적용될 수 있다.
따라서, 추가의 측면에서 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 약물로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 상기 기술된 화학식 I 의 구현예 중 어느 하나를 함유할 수 있다.
약학적 조성물의 구현예에서, 화학식 I 의 화합물이 1일당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중의 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 글리신 운반의 억제제가 이로운 질병 또는 장애의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 약물은 상기된 화학식 I 중 어느 하나의 구현예를 함유할 수 있다.
특히, 본 발명은 정신분열증의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 정신 분열증은 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두 및 다른 정신병을 포함한다.
추가적인 구현예에서는, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 다발경색치매의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 AIDS 의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 치매의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 헌팅턴병의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 파킨스씨병의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 근위축성 측삭 경화증의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 내부적 또는 외부적 영향에 의해 뇌가 손상된 질병의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 머리의 외상의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 중풍의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 경련성 장애의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 간질의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 경직의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 간대성근경련증의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 외상후 스트레스 장애의 치료를 위한 약물 제조를 위한 상기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도에 관한 것이다. 상기 약물은 상기된 화학식 I 의 구현예 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은, 인간을 포함하는 동물 생체에서의 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두를 포함하는 정신분열증의 양성 및 음성 증상 및 다른 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 질병의 치료, 및 인지 과정이 감소되는 병, 즉, 알츠하이머병, 다발경색치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨스씨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 내부적 또는 외부적 영향에 의해 뇌가 손상된 질병, 예컨대 머리 외상 또는 중풍, 및 경련성 장애, 예컨대 간질, 경직 또는 간대성근경련증에서의 인지 개선의 방법으로서, 그를 필요로하는 대상에 화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 측명은 인간을 포함하는 동물 생체에서의 외상후 스트레스 장애의 치료 방법으로서, 상기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가적인 측면에서는, 본 발명은 화학식 II 의 알코올을 화학식 III 의 페놀과 결합시키는 것을 포함하는, 화학식 I 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005061836597-PCT00007
Figure 112005061836597-PCT00008
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10, X 및 Y 는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같다].
상기 반응은 전형적으로 트리페닐포스파인 및 디에틸아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 결합제를 함유하는 디에틸 에티르 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중, 실온에서 수행된다.
대안적으로, 본 발명은 화학식 IV 의 아민을 화학식 V 의 알킬화제로 알킬화시키는 것을 포함하는, 화학식 I 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005061836597-PCT00009
Figure 112005061836597-PCT00010
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10, X 및 Y 는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같고, L 은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다].
상기 반응은 전형적으로 무기 염기 예컨대 포타슘 또는 세슘 카르보네이트 또는 유기 염기 예컨대 N-에틸 디이소프로필아민을 함유하는, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중, 40 내지 80℃ 의 승온된 온도에서 수행된다.
대안적으로, 화학식 I 의 화합물은 화학식 VI 의 중간체를 화학식 VII 의 중간체와 결합하여 제조될 수 있으며, 여기서 Z 은 요오다이드이며, R1-R10 은 상기된 바와 같으며 Y 는 황이다.
Figure 112005061836597-PCT00011
Figure 112005061836597-PCT00012
교차 결합 반응은 전형적으로 Schopfer (Tetrahedron, 2001, 57, 3069-3073) 에 의해 기술된 바와 같이 수행되며, 여기서 화학식 IV 의 요오드는 승온된 온도에서 톨루엔 중, 팔라듐 촉매를 사용하여 화학식 R5-S-H 의 티올에 결합된다.
R10 이 수소인 화학식 I 의 화합물은 상응하는 에스테르 COOR10 의 가수분해에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R10 은 불용성 중합체 또는 예를 들어 C1-6-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬이다. 이는 염기성 조건 하, 예를 들어, 알코올성 용매 중의 수성 소듐 히드록시드를 사용하여, 또는 불용성 중합체로부터의 절단 또는 3차 부틸 에스테르의 가수분해에서의 산성 조건하에서 수행될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 일회 투여 또는 반복 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 바와 같은 통상적인 기법에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 임의의 다른 공지된 애주번트 및 부형제로 제형될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 코, 폐, 외용 (구강 및 혀밑을 포함), 경피, 수조내, 복막내, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내를 포함) 경로를 통한 투여를 위해 특별히 제형될 수 있으며, 경구 투여가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료할 대상의 전체적인 상태 및 연령, 치료될 병의 특질 및 선택된 활성 성분에 따라 좌우됨이 통찰될 것이다.
경구 투여를 위한 약학적 조성물은 고체 투약 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 당의정, 환약, 마름모꼴 정제 (lozenge), 분말 및 과립을 포함한다. 적절한 경우, 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 장용 피복물과 같은 피복물과 제조되거나 서방 또는 지속방출과 같은 활성 성분의 제어된 방출을 제공하기 위해 제형될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 용액, 유상액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
비경구 투여을 위한 약학적 조성물은 멸균된 수성 및 비수성 주사가능한 용액, 분산액, 현탁액 또는 유상액 및 사용전 멸균된 주사가능한 용액 또는 분산액에 재구성될 멸균된 분말을 포함한다. 데포 (depot) 주사가능한 제형 또한 본 발명의 범위에 있는 것으로 생각된다.
다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 등을 포함한다.
전형적인 경구 투여량은 1일당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위이며, 바람직하게는 1일당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중이며, 더욱 바람직하게는 1일당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중이며, 상기는 1 내지 3 투여량과 같이 하나 이상의 투여량으로 투여된다. 정확한 투여량은 투여 방법 및 회수, 성별, 연령, 체중 및 치료될 대상의 전체적인 상태, 치료될 병의 특질 및 중증도 및 치료될 수반된 질병 및 당업자에게 명백한 다른 요인에 따라 좌우된다.
제형은 편리하게 당업자에게 알려진 방법에 의해 단위 투약 형태로 제공될 수 있다. 1일당 1회 이상 예컨대 1일당 1 내지 3회 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투약 형태는 0.01 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg 을 함유할 수 있다.
비경구 경로 예컨대 정맥내, 경막내, 근육내 및 유사한 투여에 대해, 전형적인 투여량은 경구 투여에 위해 사용된 투여량의 약 절반 정도 내에 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 물질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이용된다. 하나의 예는 유리 산의 효용을 갖는 화합물의 산 부가염이다. 화학식 (I) 의 화합물이 유리 산을 함유하는 경우, 이러한 염은 화학식 (I) 의 유리 산의 현탁액 또는 용액을 약학적으로 허용가능한 염기의 화학적 동등물로 처리하여 통상적인 방법으로 제조된다. 대표적인 예가 상기에 언급되어 있다.
비경구 투여를 위해, 멸균된 수용액 중의 화학식 (I) 의 신규한 화합물의 용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참기름 또는 땅콩 기름이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제가 첫째로 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장화되어야한다. 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기법에 의해 쉽게 이용될 수 있다.
적합한 약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전재, 멸균된 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 기름, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 종래기술에 공지된 임의의 서방형 물질, 예컨대 글리세롤 모노포스페이트 또는 글리세롤 디스테아레이트 단독으로, 또는 왁스와 혼합된 것을 포함할 수 있다. 화학식 (I) 의 신규한 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체을 혼합하여 형성된 약학적 조성물은 이후 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투약 형태로 쉽게 투여될 수 있다. 상기 제형은 약학의 종래기술에 공지된 방법에 의한 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각이 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하며 적합한 부형제를 함유하는, 캡슐 또는 정제와 같은 분리된 단위로 제공될 수 있다. 추가적으로, 경구 투여 제형은 분말 또는 과립의 형태, 수용액 또는 비수용액 중의 현탁물 또는 용액, 또는 수중유형 (oil-in-water) 또는 유중수형 (water-in-oil) 액체 유상액의 형태로 있을 수 있다.
고체 담체가 경구 투여를 위해 사용되는 경우, 제제는 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐 내에 있는 정제 또는 트로키제 (troche) 또는 마름모꼴 정제의 형태일 수 있다.
고체 담체의 양은 광범위하게 변화하지만 일반적으로 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다.
액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 유상액, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균된 주사가능한 액체 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 II 의 알코올과 화학식 III 의 페놀의 결합:
Figure 112005061836597-PCT00013
[식 중, R1-R10 은 상기에 정의된 바와 같으며, X 는 산소이며 Y 는 산소 또는 황이다].
상기 반응은 전형적으로 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 또는 트리아릴 포스파인 및 디에틸아조디타르복실레이트의 조합과 같은 결합제를 함유하는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중, Mitsunobu (Synthesis, 1981,1) 에 의해 기술된 바와 같이 실온에서 수행된다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 화학식 IV 의 아민을 화학식 V 의 알킬화 제제로 알킬화하여 제조될 수 있다:
Figure 112005061836597-PCT00014
[식 중, 치환체 R1-R10,X 및 Y 는 상기에 정의된 바와 같다. L 은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적절한 이탈기이다]. 상기 반응은 전형적으로 무기 염기 예컨대 포타슘 또는 세슘 카르보네이트 또는 유기 염기 예컨대 N-에틸 디이소프로필아민을 함유하는, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 에탄올과 같은, 적합한 용매 중, 40 내지 80℃ 의 승온된 온도에서 수행된다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 화학식 VI 의 중간체를 결합하여 제조될 수 있으며, 여기서 Z 은 요오다이드이며, R1-R10 은 상기 기술된 바와 같고 Y 는 황이다.
Figure 112005061836597-PCT00015
상기 교차 결합 반응은 Schopfer (Tetrahedron, 2001, 57, 3069-3073) 에 의해 기술된 바와 같이 수행되며, 여기서 화학식 VI 의 요오다이드는 승온된 온도에서 톨루엔 중에 팔라듐 촉매를 사용하여 화학식 VII, R5-S-H 의 티올과 결합된다.
R10 이 수소인 화학식 I 의 화합물은, 상응하는 에스테르 COOR10 의 가수분해에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R10 은 불용성 중합체 또는 예를 들어 C1-6-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬이다. 이는 염기성 조건 하, 예를 들어, 알코올성 용매 중의 수성 소듐 히드록시드를 사용하여, 또는 불용성 중합체로부터의 절단 또는 3차 부틸 에스테르의 가수분해 중의 산성 조건하에서 수행될 수 있다.
화학식 II 의 화합물은 도식 1 에 묘사된 바와 같이 제조될 수 있다.
[도식 I]
Figure 112005061836597-PCT00016
R10, R9', R9 및 R8 이 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII 의 아미노산 유도체는 화학식 IX 의 알킬화 시약으로 알킬화될 수 있다. 대안적으로, R10, R9', R9 가 상기 정의된 바와 같고 L 이 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트인 화학식 X 의 아세트산 유도체는 R5, R6 및 R7 이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XI 의 아민과 반응할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 무기 염기 예컨대 포타슘 또는 세슘 카르보네이트 또는 유기 염기 예컨대 N-에틸 디이소프로필아민을 함유하는, 아세토니트릴, DMSO, N,N-디메틸포름아미드 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중, 40 내지 150℃ 의 승온된 온도에서 수행된다. P 는 당업자에게 알려진 알코올을 위한 적절한 보호기 또는 수소일 수 있다. 이는 예를 들어 tert-부틸 디메틸 실릴 또는 테트라히드로피라닐일 수 있다. 알코올의 탈보호 및 보호 방법은 교재 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene and p.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0571623016] 에 기술되어 있다.
화학식 III 의 중간체는 Samoshin et al. (Tet. Lett. 1994 , 35, 7413-7414) 에 기술된 바와 같이 2-시클로헥사논으로부터 제조된다. 대안적으로 적절하게 치환된 2-할로-아니솔은 알칼리성 금속, 예컨대 마그네슘 (Gilman, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1935, 588) 또는 리튬 (Hader et al, J.Organomet.Chem. 1989, 364, 1-16) 과 금속화되고 비스 아릴 비스설피드와 반응될 수 있다. 대안적으로, 할로겐이 요오다이드인 경우의 2-할로-아니솔은 Schopfer (Tetrahdron 2001, 57 , 3069-3073) 의 일반적인 방법에 기술된 바와 같이 팔라듐/포스파인 촉매를 사용하여 티오페놀과 결합하여, 탈메틸화 후, 화학식 III 의 아니솔의 중간체를 제공한다.
화학식 IV 의 중간체는 일반적으로 시판되며 그의 합성은 문헌에 잘 기술되어 있다.
X 가 O 인 화학식 V 의 화합물은 화학식 III 의 중간체를 에틸렌 카르보네이트와 반응시켜 O-히드록시에틸 유도체를 제공하며, 이는 이어서 화학식 V의 화합물로 전환될 수 있다. L 이 Cl 인 경우, 상기는 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀 및 사염화탄소을 사용하여서 일 수도 있다. 토실레이트 및 메실레이트의 경우, 이는 각각 토실 클로리드 또는 메탄 설포닐 클로리드의 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서의 사용에 의한 것일 수 도 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지된 방법이다. X 가 탄소인 화학식 V 의 화합물은 [L.F. Fieser, E. Berliner, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 536] 에 의해 기술된 바와 같은 일반적인 절차에서, 적절히 치환된 2-요오도-벤질할라이드를 디메틸 말로네이트로 알킬화하여 제조되어 2-요오도-페닐프로피온산을 제공한다. X 가 황인 경우, [Bartl et al , Collection Czechoslovak Chem. Commun, 1981 , 46, 141] 의 방법에 따라 구리 촉매를 사용한 적절한 티오페놀의 결합은 2-(아릴설파닐)페닐 프로피온산을 제공하며, 이는 표준 방법 예컨대 보란-테트라히드로푸란 착물 또는 리튬 알루미늄 히드리드를 사용하여 2-(아릴설파닐)페닐 프로판올로 환원된다. 알코올의 친핵성 변위로의 알코올의 활성화는 상기에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 VI 의 화합물은 화학식 II 의 중간체와 화학식 XII 의 중간체의 반응헤 의해 제조될 수 있다. 치환체 R1-R10 는 상기에 정의된 바와 같고, X 는 산소, 황 또는 CR11R12 이며, 여기서 R11 및 R12 는 상기에 정의된 바와 같으며, Z 은 요오다이드이다. 상기 반응은 전형적으로 트리페닐포스파인 및 디에틸아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 결합제를 함유하는 디에틸 에티르 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중, 실온에서 수행된다.
Figure 112005061836597-PCT00017
Z 이 요오다이드인 화학식 XII 의 중간체는 시판되거나, 예를 들어 톨루엔 중의 보론 트리보로미드를 사용한 상응하는 2-요오도-아니솔의 탈메틸화 또는 당업자에게 잘 알려진 유사한 방법을 사용하여 쉽게 수득될 수 있다. 대안적으로, 상응하는 아니솔을 tert-부틸 리튬으로 치리하고 Iwao (J. Org. Chem. 1990, 55, 3622-3627) 에 의해 기술된 바와 같이 요오드로 캔칭 (quenching) 한 후의 탈메틸화 또한 화학식 XII 의 중간체를 제공할 것이다. 세번째 방법은 적절한 2-메톡시 아닐린 유도체를 Still (J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753) 에 의해 기술된 바와 같이 샌드마이어 반응 중에 요오다이드로 전환 한 후, 탈메틸화하여 화학식 XII 의 중간체를 제공하는 것이다. 이러한 방법들은 문헌에 잘 기술되어 있다.
화학식 I 의 예는 R1-R4 가 브로마이드 또는 요오다이드이며 R10 이 상기 정의된 바와 같으나 수소가 아닌, 화학식 I 의 개질에 의해서도 제조될 수 있다. 이러한 방법에서 기술된 바와 같은 중간체는 스즈키 조건을 사용하여, 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르와 반응시켜 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체를 제공할 수 있다. 대안적으로 팔라듐 촉매를 사용한 아민과의 반응은 브로마이드 또는 요오다이드가 화학식 I 의 예에서 아민으로 치환되는 예를 이용할 수 있게 한다.
일반적인 방법
분석 LC-MS 자료는 IonSpray source 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장착된 PE Sciex API 150EX 장비로 수득하였다. 컬럼: 3.5㎛ 입자 크기의 30 X 4.6 mm Waters Symmmetry C18 컬럼; 용매계: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 2 mL/분의 유량에서 4 분 내에 90% A 로부터 100% B 로의 선형 기울기 용리. 순도는 UV (254 nm) 및 ELSD 미량성분의 적분에 의해 측정되었다. 체류 시간 (RT) 을 분으로 나타냈다.
제조용 LC-MS-정제를 동일한 장비에서 수행하였다. 컬럼: 5 ㎛ 입자크기의 50 x 20 mm YMC ODS-A; 방법: 22.7 mL/분의 유량에서 7 분 내에 80% A 로부터 100% B 로의 선형 기울기 용리. 분획 분취를 스플릿-플로우 (split-flow) MS 검출법으로 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼이 Bruker Avance DRX500 장비 상의 500.13 MHz 또는 Bruker AC 250 장비 상의 250.13 MHz 에서 기록되었다. 중수소화 메틸렌클로리드 (99.8%D), 클로로포름 (99.8%D) 또는 디메틸 설폭시드 (99.8%D) 를 용매로 사용하였다. TMS 를 내부 표준 물질로 사용하였다. 화학적 이동을 ppm 값으로 나타냈다. 하기의 약어는 NMR 신호의 중복도에 대해 사용하였다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qui = 오중선, h = 칠중선, dd = 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, dq = 이중 사중선, tt = 삼중 삼중선, m = 다중선 및 b = 넓은 단일선.
이온 교환 크로마토그래피를 위해 하기의 물질을 사용하였다: Varian Mega Bond Elut® 으로부터의 SCX-컬럼 (1 g), Chrompack cat. No. 220776. 사용전, SCX-컬럼을 메탄올 (3 mL) 중의 아세트산의 10% 용액으로 사전처리하였다. 조사에 의한 탈착물화를 위해, Philipps 로 부터의 자외선 광원 (300 W) 을 사용하였다.
중합체 결합된 PPh3 (0.93 mmol/g, 100-200 메쉬) 룰 Senn Chemicals 으로부터 구입하였다.
화학식 XI 의 중간체의 제조
1-시클로헥실아미노-프로판-2-올
시클로헥사논 (0.98 g, 10 mmol) 및 1-아미노-프로판-2-올 (0.75 g, 10 mmol) 을 혼합하고, MeOH (20 mL), 아세트산 (12 mg, 0.5 mmol), 시아노보로히드리드 레진 (7 g, 14 mmol, 2 mmol/g, A.R. Sande et al. Tetrahedron Letters 1984, 3501 에 기술된 바와 같이 제조) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 레진을 여과하고 여액을 진공에서 증발하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필아민
tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (2.6 g 17 mmol) 을 DCM (20 mL) 에 용해시켰다. 1-아미노-프로판-2-올 (1.2 g, 16 mmol), 트리에틸아민 (2.2 mL, 16 mmol) 및 DMAP 의 촉매량을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 을 첨가하고 상 (phase)들을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 혼합된 유기상을 마그네슘 설페이트 상에 건조하고, 여과하고, 여액을 진공에서 증발하였다. 생성물은 오일로 단리되었다. 수율: 2.4 g, 80%.
하기의 중간체들을 유사한 방식으로 제조하였다:
2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸아민
1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필아민
1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-메틸-프로필아민
1-(S)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-)-메틸-에틸아민
1-(R)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)- 메틸-에틸아민
화학식 II 의 중간체의 제조
(2-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.39 g, 2 mmol) 를 DMF (1 mL) 에 용해시켰다. DMF (1 mL) 중의 피페리딘-2-일-메탄올 (0.25 g, 2.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.38 mL, 2.2 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 50℃ 에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. EtOAc (20 mL) 및 물을 (7 mL) 첨가하였다. 상기 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (20 mL) 로 2회 추출하였다. 혼합된 EtOAc 상들을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공에서 증발하였다. 생성물은 오일로 단리되었다. 수율: 0.37 g, 80%.
하기의 중간체들을 유사한 방식으로 제조하였다:
[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
(4-히드록시-피페리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
(R)-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
(S)-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
(S)-2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
[시클로헥실-(2-히드록시-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필아민 (6.0 g, 31.6 mmol) 를 DMF (60 mL) 에 용해하였다. 디이소프로필에틸아민 (5.5 mL, 31.6 mmol) 및 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (3.6 g, 18.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 50℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상으로 증발하고 에틸 아세테이트/헵탄 20:80 으로 시작하여 에틸 아세테이트/헵탄 80:20 까 지 용리한 기울기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 오일로 단리되었다. 수율: 4.0 g, 71%.
하기의 중간체들을 유사한 방식으로 제조하였다:
[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-메틸-프로필아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
(S)-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸아미노]-아세트산
(R)-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
[에틸-(2-히드록시-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (9.7 mL, 56 mmol) 을 DMF (20 mL) 에 용해하였다. 요오도-에탄 (2.6 mL, 32 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응물을 16 시간 동안 50℃ 에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 EtOAc (100 mL) 에 용해시키고 용액을 물 (20 mL) 로 세척하였다. 미정제 유기상를 마그네슘 설페이트 상에 건조하고, 여과하고, 여액을 진공에서 증 발하였다. 잔기를 아세토니트릴 (30 mL) 에 용해시키고 Et3N 3HF (1.3 mL, 8 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 EtOAc (100 mL) 에 용해하고 포화된 소듐 바이카르보네이트 용액 (25 mL) 및 포화된 소듐 클로리드 용액 (25 mL) 에 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에 건조시키고 용액을 5 g 실리카 겔을 통하여 서서히 여과하였다. 여액을 진공에서 증발하였다. 수율: 0.17 g, 20%.
하기의 중간체들을 유사한 방식으로 제조하였다:
[에틸-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
[에틸-(1-히드록시메틸-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
[에틸-(1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
(S)-[에틸-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
(R)-[에틸-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
화학식 II 의 중간체의 제조
[(1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
{[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-메틸-프로필]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 6.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (4.2 mL, 24 mmol) 을 DMF (15 mL) 에 용해하였다. DMF (100 mL) 중의 MeI (0.45 mL, 7.3 mmol) 용액을 15 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 2½ 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 제거하였다. 잔류 생성물을 EtOAc (100 mL) 중에 교반하고 용액을 물 (20 mL) 로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 증발하였다. 잔기를 아세토니트릴 (45 mL) 에 용해하고 Et3N 3HF (2 mL, 12.3 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 EtOAc (100 mL) 에 용해하고 포화된 소듐 바이카르보네이트 용액 (25 mL) 및 포화된 소듐 클로리드 용액 (25 mL) 으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 용액을 5 g 실리카 겔을 통하여 서서히 여과하였다. 여액을 진공에서 증발하였다. 수율: 1.1 g, 78%.
하기의 중간체들을 유사한 방식으로 제조하였다:
[(2-히드록시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
[(1-히드록시메틸-프로필)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
(S)-[(2-히드록시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
(R)-[(2-히드록시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
[(2-히드록시-프로필)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
화학식 VIII 의 중간체 및 화학식 IX 의 중간체를 사용한 화학식 II 의 중간 체의 제조
(S)-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
L-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.41 g, 2.4 mmol) 를 디이소프로필에틸아민 (1.25 mL, 7.2 mmol) 을 함유하는 DMF (2 mL) 에 용해하였다. DMF (1 mL) 중의 2-브로모-에탄올 (0.34 mL, 4.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 제거하였다. EtOAc (20 mL) 및 포화된 소듐 바이카르보네이트 용액 (10 mL) 을 첨가하였다. 유기상을 EtOAc (20 mL) 으로 2회 추출하였다. 혼합된 EtOAc 상들을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용액을 진공에서 증발하였다. 생성물은 오일로 단리되었다. 수율: 0.37 g, 72%.
하기의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
(S)-1-(2-히드록시-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
화학식 III 의 중간체의 제조
2-(4-클로로-페녹시)-페놀
상기 화합물을 [G.W. Yeager, D.N. Schissel, Synthesis 1995, 28-30] 에 의 해 제조된 바와 같이 합성하였다.
하기의 중간체들을 유사한 방식으로 제조하였다:
2-(3,4-디플루오로-페녹시)-페놀
2-(3-플루오로-페녹시)-페놀
2-(3-클로로-페녹시)-페놀
2-(4-메톡시-페녹시)-페놀
3-클로로-2-요오도아니솔
THF (60 mL) 중의 3-클로로아니솔 (1.753 g, 12.3 mmol) 용액을 -95℃ 로 냉각하였다. 시클로헥산 (1.3M, 9.5 mL, 12.4 mmol) 중의 sec-BuLi 의 용액을, 내부 온도를 -90℃ 이하로 유지하며 적가하였다. 1 시간 후, THF (5 mL) 중의 I2 (3.15 g, 12.4 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물이 밤새 실온이 되도록 하였다. 디에틸에테르 (100 mL) 를 첨가하였다. 유기층을 1M 수성 Na2SO3, H2O, 염수에 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔상에 흡착하였다. 헵탄 /EtOAc, 98:2 으로 용리한, 실리카 겔을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제 후, 생성물을 무색의 결정으로 수득하였다. 수율: 2.19g, 66%.
4-브로모-2-요오도-아니솔
4-브로모-아니솔 (4.417 g, 23.6 mmol) 을 아세토니트릴 (200 mL) 에 용해하고 빛의 부재중에 아르곤 대기하에 놓았다. 요오도벤젠 디아세테이트 (9.18 g, 28.5 mmol) 후 요오드 (3.6 g, 14.2 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M Na2S2O3 (200 mL) 에 붓고 용액이 무색이 될때까지 교반하였다. 용액을 이후 디에틸 에테르 (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 이후 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 건조될 때까지 증발하였다. 미정제 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (3:1) (200 mL) 로 용리하여 실리카 겔 플러그를 통해 정제하였다 . 여액을 농축하고 잔기를 Kugelrohr 장치를 사용하여 증류하여 화합물을 75 oC, 0.01 mbar 에서 수집하였다.
수율 4.092g, 55%.
5-브로모-2-요오도-아니솔
4-브로모-2-메톡시-아닐린 (20 g, 99 mmol) 을 물 (695 mL) 및 농축 황산 (113 mL) 에 용해하였다. 상기 용액을 0 oC 로 냉각시키고 물 (32 mL) 에 용해 된 소듐 니트라이트 (7.5 g, 109 mmol) 를 첨가하고 5-10 oC 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 강하게 교반하면서 물 (100 mL) 에 용해된 포타슘 요오다이드 (21.4g, 129 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 식혔다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 에틸 아세테이트 (3 X) 로 추출하였다. 혼합된 유기상을 이후 1M NaOH, 1M Na2S2O3, 1M HCl, 1M 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성물을 헵틸/에틸 아세테이트 1:1 로 용리하고 실리카 겔을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 상응하는 분획에서 확인하였고, 혼합하여 진공에서 농축하였다.
수율: 24.12g, 78%
3-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀
건조한 둥근 바닥 플라스크를 NaOtBu (398 mg, 4.14 mmol), CuI (62 mg, 0.33 mmol), 네큐프로인 (neocuproin, 66 mg, 0.30 mmol), 3-플루오로-티오페놀 (394 mg, 3.07 mmol) 및 3-클로로-2-요오도아니솔 (698 mg, 2.60 mmol) 로 채웠다. 상기 플라스크를 비우고 Ar 로 3회 다시 채웠다. 건조 톨루엔 (10 mL) 을 첨가하고 혼합물은 밤새 105℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (40 mL) 으로 희석하고 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고 건조될 때까지 증발하여 미정제 1-클로 로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-3-메톡시-벤젠의 양적 수율을 제공하였다. 상기 물질을 톨루엔 (20 mL) 에 용해시키고 0℃ 로 냉각하였다. 순수 BBr3 (0.38 mL, 4.02 mmol) 를 적가하고 혼합물을 밤새 실온이 되게 하였다. 상기 혼합물을 H2O /얼음 (80 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL) 의 첨가로 캔칭하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조한 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 헵탄/EtOAc, 96:3 으로 용리하여 실리카 겔을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 후, 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다. 수율: 642 mg, 2단계에 걸쳐 97%.
4-클로로-1-(3-플루오로-페닐설파닐)-2-메톡시벤젠
건조한 둥근 바닥 플라스크를 KOtBu (1.903 g, 17.0 mmol), 5-클로로-2-요오도아니솔 (4.054 g, 15.1 mmol), Pd2dba3 (144 mg, 0.16 mmol), DPEPhos (176 mg, 0.33 mmol) 및 3-플루오로-티오페놀 (1.903 g, 17.0 mmol) 로 채웠다. 상기 플라스크를 비우고 Ar 로 3회 다시 채웠다. 건조 톨루엔 (80mL) 을 첨가하고 혼합물은 2 시간 동안 95℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고 실리카 겔 사에 흡착시켰다. 헵탄/EtOAc, 96:4 로 용리하고 실리카 겔을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후, 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (3.41 g, 85%).
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
4-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-1-메톡시-벤젠
5-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-1-메톡시-벤젠
4-페닐-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-1-메톡시-벤젠
4-시아노-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-1-메톡시-벤젠
5-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀
건조 톨루엔 (60 mL) 중의 4-클로로-1-(3-플루오로-페닐설파닐)-2-메톡시벤젠 (3.12 g, 11.6 mmol) 을 0℃ 로 냉각하였다. 순수 BBr3 (1.50 mL, 15.9 mmol) 를 적가하고 혼합물이 밤새 실온이 되게 하였다. 혼합물을 H2O/얼음 (50 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL) 의 첨가에 의해 캔칭하였다. 수성층을 디에틸레테르 (2x 50 mL) 로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 헵탄/EtOAc, 95:5 로 용리하고 실리카 겔을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후, 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (2.26 g, 77%).
하기의 페놀을 유사한 방식으로 제조하였다:
2-클로로-6-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀
4-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀
4-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀
5-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀
4-페닐-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀
4-시아노-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀
실시예 2 에 대한 중간체 V 의 제조
2-(2-요오도-벤질)-말론산 디에틸 에스테르
소듐 (0.19 g, 8.2 mmol) 을 무수 에탄올 (12 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음 욕조 상에서 냉각하였다. 말론산 디에틸 에스테르 (1.3 g, 8.1 mmol) 를 첨가하였다. 얼음 욕조 상에서 냉각된 무수 에탄올 (6 mL) 중의 1-클로로메틸-2-요오도-벤젠 (2.0 g, 7.9 mmol) 의 용액을 말론산 디에틸 에스테르 용액에 첨가하였다. 소듐 클로리드를 침전시킨 용액을 0℃ 에서 4 시간 및 밤새 실온에 방치하였다. 상기 용액을 HCl (4N) 으로 중성화하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔기를 디클로로메탄 (25 mL) 에 용해시켰다. 물 (15 mL) 을 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (10 mL) 으로 재추출하였다. 혼합된 유기 분획물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 증발하였다. 수 율: 2.86 g, 92%.
3-(2-요오도-페닐)-프로피온산
농축 HCl (2.3 mL) 및 물 (0.3 mL) 을 2-(2-요오도-벤질)-말론산 디에틸 에스테르 (1.4 g, 3.6 mmol) 에 첨가하고 혼합물을 밤새 환류하였다. 출발 물질은 여전히 TLC 상에 보여진다. 농축된 HCl (2 mL) 를 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 물 (20 mL) 및 에테르 (50 mL) 를 혼합물에 첨가하였다. 두개의 상들을 분리하였다. 유기 상를 암모늄 히드록시드 용액 (5N, 30 mL) 으로 추출하였다 . 염기성 물 상을 빙냉 농축 HCl 에 서서히 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고 빙냉 물로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 수율: 0.32 g, 32%.
3-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페닐]-프로피온산
3-(2-요오도-페닐)-프로피온산 (0.3 g, 1.1 mmol) 을 물 (2.8 mL) 에 용해시키고, 3-플루오로-벤젠티올 (0.13 g, 0.99 mmol), KOH (0.15 g, 2.6 mmol) 및 Cu (13 mg, 0.2 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 뜨거운 용액을 여과하고 여액을 농축 HCl 로 산성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 25 mL) 으로 추출하였다. 혼합된 유기 상들을 물 (15 mL) 로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 수율: 0.26 g, 96 %.
3-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페닐]-프로판-1-올
LiAlH4 (46 mg, 1.22 mmol) 를 에테르 (1.7 mL) 에 현탁하였다. 에테르 (1.7 mL) 중의 3-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페닐]-프로피온산 (2.6 g, 0.94 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 과잉의 LiAlH4 을 물로 가수분해하였다. 상기 혼합물을 HCl (4N) 을 사용하여 산성화하였다. 에테르 (20 mL) 를 첨가하였다. 두개의 상들을 분리하고 유기 상을 NaOH (2N) 후, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 (MgSO4), 여과하여 증발하였다. 수율: 0.14 g, 55%.
1-(3-요오도-프로필)-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-벤젠
중합체 결합된 PPh3 (0.49 g, 0.46 mmol) 를 디클로로메탄 (4.5 mL) 에 현탁하였다. 이미다졸 (0.03 g, 0.46 mmol) 및 I2 (0.12 g, 0.46 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 5 분간 교반하였다. 디클로로메탄 (0.5 mL) 중의 3-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페닐]-프로판-1-올 (0.096 g, 0.37 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 레진을 여과하고 디클로로메탄 (2 mL) 으로 세척하였다. 여액을 Na2S2O3 (2X 2 mL) 및 물 (2 mL) 로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 (MgSO4), 여과하여 증발하였다. 수율: 0.096 g, 71%.
2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에탄올
3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-올 (2.65 g, 8.94 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (2.113 g, 15.3 mmol) 를 (30 mL) 에 용해시켰다. 에틸렌 카르보네이트 (1.601 g, 18.2 mmol) 를 첨가하고 반응물을 100 oC 에서 150 분간 가열하였다. 상기 용액을 식히고, 용액을 2M HCl (50 mL) 에 조심스럽게 부었다. 생성물을 디에틸 에테르 (50 mL) 로 추출하였다. 분리된 유기층을 물 (4 X 50 mL), 4% 수성 MgSO4, 염수로 세척한 후, 분리된 유기 상을 건조하였다 (MgSO4). 표제 생성물을 진공에서 농축 후, 단리하였다. 수율: 2.96g, 97%.
실시예 4 를 위한 화학식 VI 의 중간체의 제조
(S)-1-[2-(5-클로로-2-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5-클로로-2-요오도페놀 (801 mg, 3.15 mmol) 및 PPh3 (1.15 g, 4.41 mmol) 를 THF (25 mL) 에 용해하였다. DIAD (0.91 mL, 4.62 mmol) 를 적가하고 용액을 20 분간 교반하였다. THF (4 mL) 중의 1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-(S)-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (816 mg, 3.79 mmol) 의 용액을 캐뉼레이션 (cannulation) 을 통해 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 40 분 후, 실온에서 1.5 시간, 그리고 최종적으로 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 헵탄 (100 mL) 으로 희석하고, 물 (4x 25 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하여 실리카 겔 상으로 증발시켰다. 헵탄/EtOAc, 9:1 로 용리한 실리카 겔을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (1.023 g, 72%).
하기의 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
(S)-1-[2-(3-요오도-비페닐-4-일옥시)-에틸]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부 틸 에스테르
화학식 XII 의 중간체의 제조
3-요오도-비페닐-4-올
비페닐-4-올 (5.26 g, 30.9 mmol), 소듐 요오다이드 (4.635 g, 30.9 mmol), 소듐 히드록시드 (1.276 g, 31.9 mmol) 를 메탄올 ( 85 mL) 에 용해시키고 0oC 로 냉각하였다. 상기 용액에, 온도를 4 oC 미만으로 유지하며 12% (w/v) 소듐 하이포클로라이트 (20 mL) 를 적가하였다. 용액을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 2M 소듐 티오설파이트 (50 mL) 를 첨가하고 용액의 pH 를 1M HCl 로, >pH 7 로 조절하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 물로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조하고, 헵탄으로부터의 재결정화 후, 표제 화합물을 결정으로 수득하였다. 수율: 7.08g, 77%.
실시예 5-5f, 6 및 6b 의 제조에서 사용된 화합물 I 의 중간체의 제조
(S)-1-{2-[4-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀 (2.898 g, 9.69 mmol) 및 트리페닐포스파인 (3.558 g, 13.6 mmol) 을 테트라히드로푸란 (70 mL) 에 용해기키고 불활성 대기하에서 0oC 로 냉각하였다. 상기 용액에 DEAD (2.81 mL, 14.27 mmol) 를 적가하였다. 25 분 후, THF (15 mL) 중의 1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-(S)-카르복실산 tert 부틸 에스테르 (2.504 g, 1.163 mmol) 을 캐뉼레이션을 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 헵탄 (350 mL) 및 THF (100 mL) 을 첨가하였다. 유기 상을 이후 물 (4 x 50 mL) 에 이어서 염수에 세척하고 건조하고 (Na2SO4), 여과하여 여액을 실리카 겔의 존재하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상으로 흡착하고 헵탄-헵탄 에틸 아세테이트 (85:15) 의 기울기로 용리하였다. 적절한 분획의 농축 후, 생성물을 단리하였다.
수율: 3.342 g, 69%
하기의 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
(S)-1-{2-[5-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
발명의 화합물의 제조
실시예 1
1aa (S)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
THF (0.5 mL) 중 L-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.068 mmol) 를 중합체 결합된 PPh3 (75 mg, 0.07mmol) 에 첨가하였다. THF (0.5 mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀 (0.04 mmol) 용액 및 THF (0.5 mL) 중의 DEAD (0.068 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 레진을 여과하고 메탄올 (2 x 1 mL) 및 THF (1 mL) 으로 세 척하였다. 용매를 진공에서 증발에 의해 제거하였다. 아세트산 (1 M, 1.5 mL) 중의 HCl 을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 제조용 LC-MS 로 정제하였다.
LC/MS (m/z) 362.2 (MH+); RT = 1.97; 순도 (UV, ELSD): 93%, 100%; 수율: 7.5 mg.
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ab (S)-1-{2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
LC/MS (m/z) 400.1 (MH+); RT = 2.45; 순도 (UV, ELSD): 96%, 100%; 수율: 6.2 mg.
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ac (S)-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
LC/MS (m/z) 412.0 (MH+); RT = 2.21; 순도 (UV, ELSD): 99%, 100%; 수율: 5.5 mg.
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ad (S)- 1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
LC/MS (m/z) 362.2 (MH+); RT = 1.98; 순도 (UV, ELSD): 95%, 100%; 수율: 4.8 mg.
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ae (S)-{2-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
LC/MS (m/z) 378.1 (MH+); RT = 2.12; 순도 (UV, ELSD): 93%, 100%; 수율: 5.1mg.
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1af (S)-1-{2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
LC/MS (m/z) 378.1 (MH+); RT = 2.10; 순도 (UV, ELSD): 98%, 100%; 수율: 3.3mg.
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 LC/MS 로부터의
1ag (S)-1-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
(m/z) 412.0 (MH+); RT = 2.28; 순도 (UV, ELSD): 99%, 100%; 수율: 5.2mg.
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ah ( S)-1-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
LC/MS (m/z) 396.1 (MH+); RT = 2.15; 순도 (UV, ELSD): 98%, 100%; 수율: 4.5mg.
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ai (S)-1-{2-[2-(3-클로로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
LC/MS (m/z) 362.1 (MH+); RT = 2.02; 순도 (UV, ELSD): 96%, 100%; 수율: 12.1mg.
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1aj (S)-1-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
LC/MS (m/z) 362.2 (MH+); RT = 2.12; 순도 (UV, ELSD): 95%, 99%; 수율: 12.7mg.
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ak ( S) - 1-{2-[2-(4-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
LC/MS (m/z) 358.0 (MH+); RT = 1.83; 순도 (UV, ELSD): 100%, 99%; 수율: 13.8mg.
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1al (S)-1-{2-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
LC/MS (m/z) 364.2 (MH+); RT = 1.95; 순도 (UV, ELSD): 100%, 99%; 수율: 13.8mg.
(S)-1-(2(R/S)-히드록시-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1am 1-{2(R/S)-[2-(4-클로로-페녹시)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산
LC/MS (m/z) 376.1 (MH+); RT = 2.12; 순도 (UV, ELSD): 99%, 99%; 수율: 4.1mg.
L-1-(2(R/S)-히드록시-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1an 1-{2(R/S)-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산
LC/MS (m/z) 378.1 (MH+); RT = 2.07; 순도 (UV, ELSD): 96%, 99%; 수율: 3.4mg.
(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 의
1ao (S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산
LC/MS (m/z) 346.2 (MH+); RT = 1.99; 순도 (ELSD): 95%; 수율: 3.44mg.
L-1-(2(R/S)-히드록시-프로필)-피롤리딘-2(S)-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ap 1-{2(R/S)-[2-(3-플루오로-페녹시)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산
LC/MS (m/z) 360.3 (MH+); RT = 2.02; 순도 (UV, ELSD): 70%, 98%; 수율: 7.2mg.
1-(2(R/S)-히드록시-프로필)-피롤리딘-2(S)-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
1aq 1-{2(R/S)-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산
LC/MS (m/z) 376.1 (MH+); RT = 2.10; 순도 (UV, ELSD): 99%, 98%; 수율: 4.3mg.
1-(2(R/S)-히드록시-프로필)-피롤리딘-2(S)-카르복실산 tert-부틸 에스테르 로부터의
1ar 1-{2(R/S)-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산
LC/MS (m/z) 392.2 (MH+); RT = 2.23; 순도 (UV, ELSD): 94%, 88.9%; 수율: 2.1mg.
[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1as ({2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 388.2 (MH+); RT = 2.53; 순도 (UV, ELSD): 94%, 95%; 수율: 5.6mg
2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르로부터의
1at 2-{3-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산
LC/MS (m/z) 400.0 (MH+); RT = 2.40; 순도 (UV, ELSD): 94%, 100%; 수율: 4.2mg
[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1au ({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N--메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 351.9 (MH+); RT = 2.02; 순도 (UV, ELSD): 98%, 100%; 수율: 9.9mg
[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1av ({2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 370.0 (MH+); RT = 2.07; 순도 (UV, ELSD): 93%, 100%; 수율: 6.7mg
(2-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1aw {2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-아세트산
LC/MS (m/z) 414.4 (MH+); RT 2.52= ; 순도 (UV, ELSD): 100%, 100%; 수율: 2.6mg
[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ax ({2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 336.2 (MH+); RT = 1.96; 순도 (UV, ELSD): 96%, 95%; 수율: 1.8mg
(4-히드록시-피페리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ay {4-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피페리딘-1-일}-아세트산
LC/MS (m/z) 400.0 (MH+); RT = 2.48; 순도 (UV, ELSD): 89%, 100%; 수율: 5.5mg
[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1az (N-2-프로필-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 414.2 (MH+); RT = 2.26; 순도 (UV, ELSD): 95%, 100%; 수율: 2.4mg
[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ba ({2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 400.1 (MH+); RT = 2.27; 순도 (UV, ELSD): 99%, 100%; 수율: 8.3mg
[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bb (N-에틸-{2-[2-(4-메틸설파닐-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 378.3 (MH+); RT = 2.13; 순도 (UV, ELSD): 99%, 100%; 수율: 8.5mg
2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bc 2-{3-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산
LC/MS (m/z) 412.0 (MH+); RT = 2.25; 순도 (UV, ELSD): 100%, 100%; 수율: 7.5mg
(R)-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bd (S)-{3-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-아세트산
LC/MS (m/z) 386.0 (MH+); RT = 2.42; 순도 (UV, ELSD): 90%, 95%; 수율: 2.2mg
[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1be ({2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 384.2 (MH+); RT = 2.15; 순도 (UV, ELSD): 97%, 100%; 수율: 8.2mg
[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bf (N-2-프로필-{2-[2-(4-메틸설파닐-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 392.2 (MH+); RT = 2.17; 순도 (UV, ELSD): 97%, 99%; 수율: 9.9mg
(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bg {3-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-아세트산
LC/MS (m/z) 386.0 (MH+); RT = 2.38; 순도 (UV, ELSD): 96%, 100%; 수율: 3.1mg
[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bh ({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 366.2 (MH+); RT = 2.10; 순도 (UV, ELSD): 100%, 100%; 수율: 11.5mg
[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bi ({2-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸-}N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 352.2 (MH+); RT = 2.12; 순도 (UV, ELSD): 78%, 97%; 수율: 2.2mg
(4-히드록시-피페리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bj {4-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피페리딘-1-일}-아세트산
LC/MS (m/z) 412.1 (MH+); RT = 2.32; 순도 (UV, ELSD): 99%, 100%; 수율: 5.9mg
2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bk 2-{3-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산
LC/MS (m/z) 412.1 (MH+); RT = 2.17; 순도 (UV, ELSD): 99%, 100%; 수율: 6.1mg
[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bl ({2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-2-프로필-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 402.2 (MH+); RT = 2.57; 순도 (UV, ELSD): 90%, 98%; 수율: 8.3mg
[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bm ({2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 373.8 (MH+); RT = 2.34; 순도 (UV, ELSD): 91%, 100%; 수율: 8.9mg
(2-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bn {2-[2-(4-메틸설파닐-페닐설파닐)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-아세트산
LC/MS (m/z) 404.2 (MH+); RT = 2.21; 순도 (UV, ELSD): 98%, 100%; 수율: 2.6mg
[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bo ({2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 385.8 (MH+); RT = 2.19; 순도 (UV, ELSD): 95%, 100%; 수율: 8.1mg
[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bp (N-메틸-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 386.0 (MH+); RT = 2.13; 순도 (UV, ELSD): 95%, 100%; 수율: 5.3mg
(S)-2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bq -2-{3(R)-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산
LC/MS (m/z) 400.1 (MH+); RT = 2.44; 순도 (UV, ELSD): 97%, 100%; 수율: 9.2mg
(S)-2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르로부터의
1br 2-{3(R)-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산
LC/MS (m/z) 412.1 (MH+); RT = 2.26; 순도 (UV, ELSD): 100%, 98%; 수율: 9.4mg
(S)-2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bs 2-[3(R)-(2-(4-메틸페닐)-설파닐-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로피온산
LC/MS (m/z) 358.2 (MH+); RT = 2.06; 순도 (UV, ELSD): 98%, 98%; 수율: 8.1mg
(S)-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bt {3(R)-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-아세트산
LC/MS (m/z) 386.2 (MH+); RT = 2.38; 순도 (UV, ELSD): 94%, 99%; 수율: 3.0mg
(S)-2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bu 2-{3(R)-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산
LC/MS (m/z) 412.2 (MH+); RT = 2.20; 순도 (UV, ELSD): 98%, 100%; 수율: 9.5mg
(S)-2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bv 2-{3(R)-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산
LC/MS (m/z) 378.1 (MH+); RT = 2.13; 순도 (UV, ELSD): 91%, 100%; 수율: 6.3mg
[에틸-(1-히드록시메틸-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bw ({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-N-에틸-아미노)-아 세트산
LC/MS (m/z) 394.2 (MH+); RT = 2.29; 순도 (UV, ELSD): 97%, 99%; 수율: 4.8mg
[에틸-(1-히드록시메틸-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1bx ({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시)-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 428.1 (MH+); RT = 2.46; 순도 (UV, ELSD): 94%, 100%; 수율: 4.6mg
[에틸-(1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1by ({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-3-메틸-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 442.2 (MH+); RT = 2.56; 순도 (UV, ELSD): 96%, 100%; 수율: 1.0mg
[에틸-(1-히드록시메틸-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터 의
1bz ({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 412.1 (MH+); RT = 2.32; 순도 (UV, ELSD): 99%, 100%; 수율: 4.7mg
[에틸-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ca ({1-[1-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 380.1 (MH+); RT = 2.18; 순도 (UV, ELSD): 99%, 100%; 수율: 4.8mg
[에틸-(1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
1cb ({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-4-메틸-2-일)}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 426.2 (MH+); RT = 2.42; 순도 (UV, ELSD): 90%, 100%; 수율: 0.9 mg
[에틸-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cc ({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 398.2 (MH+); RT = 2.12; 순도 (UV, ELSD): 96%, 100%; 수율: 3.1mg
(S)-[(2-히드록시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
1cd (S)-{1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일 }-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 366.2 (MH+); RT = 2.08; 순도 (UV, ELSD): 98%, 97%; 수율: 4.4mg
(S)-[에틸-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ce ( S)-({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일)-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 380.2 (MH+); RT = 2.18; 순도 (UV, ELSD): 72%, 100%; 수율: 1.3mg
[에틸-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cf ({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 416.2 (MH+); RT = 2.34; 순도 (UV, ELSD): 100%, 100%; 수율: 4.9mg
[에틸-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cg ({1-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 380.3 (MH+); RT = 2.19; 순도 (UV, ELSD): 94%, 100%; 수율: 3.9mg
[(1-히드록시메틸-프로필)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ch ({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-N-메틸-아미노)-아 세트산
LC/MS (m/z) 380.2 (MH+); RT = 2.21; 순도 (UV, ELSD): 98%, 100%; 수율: 3.6mg
[에틸-(1-히드록시메틸-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ci ({1-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 394.3 (MH+); RT = 2.33; 순도 (UV, ELSD): 96%, 100%; 수율: 4.5mg
[에틸-(1-히드록시메틸-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cj (N-에틸-{1-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 378.3 (MH+); RT = 2.16; 순도 (UV, ELSD): 99%, 100%; 수율: 5.7mg
(R)-[에틸-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 로부터의
1ck (R)-({2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-1-메틸-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 416.0 (MH+); RT = 2.35; 순도 (UV, ELSD): 92%, 100%; 수율: 1.5mg
(S)-[(2-히드록시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cl (S)-(2{2-[2-(4-클로로-페녹시)-페녹시]-프로필-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 350.1 (MH+); RT = 2.00; 순도 (UV, ELSD): 96%, 97%; 수율: 2.6mg
(R)-[(2-히드록시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cm (R)-(2{2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-}-프로필-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 366.1 (MH+); RT = 2.10; 순도 (UV, ELSD): 98%, 98%; 수율: 6.1mg
[(2-히드록시-프로필)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cn ({2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 350.1 (MH+); RT = 1.97; 순도 (UV, ELSD): 81%, 99%; 수율: 2.2mg
[에틸-(2-히드록시-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1co ({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1yl}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 380.3 (MH+); RT = 2.19; 순도 (UV, ELSD): 97%, 98%; 수율: 2.9mg
[(1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cp ({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일}-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 394.2 (MH+); RT = 2.31; 순도 (UV, ELSD): 93%, 100%; 수율: 2.3mg
[에틸-(1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cq ({3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 442.3 (MH+); RT = 2.46; 순도 (UV, ELSD): 98%, 100%; 수율: 1.7mg
[(1-히드록시메틸-프로필)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cr ({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 398.1 (MH+); RT = 2.24; 순도 (UV, ELSD): 96%, 98%; 수율: 8.1mg
(S)-[(2-히드록시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터
1cs (S)-(1{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 384.1 (MH+); RT = 2.16; 순도 (UV, ELSD): 97%, 100%; 수율: 3.7mg
(S)-[(2-히드록시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1ct (S)-(2-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 350.1 (MH+); RT = 1.97; 순도 (UV, ELSD): 91%, 97%; 수율: 5.5mg
[에틸-(1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cu ({1-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 430.2 (MH+); RT = 2.73; 순도 (UV, ELSD): 83%, 100%; 수율: 1.0mg
(S)-[(2-히드록시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cv (S)-({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 400.0 (MH+); RT = 2.27; 순도 (UV, ELSD): 100%, 98%; 수율: 3.5mg
[(1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-메틸-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cw ({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일)-N-메틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 412.0 (MH+); RT = 2.35; 순도 (UV, ELSD): 87%, 97%; 수율: 3.0mg
[에틸-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cx ({1-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 402.2 (MH+); RT = 2.53; 순도 (UV, ELSD): 90%, 99%; 수율: 3.4mg
[에틸-(2-히드록시-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cy ({2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1-일}-N-에틸-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 398.1 (MH+); RT = 2.24; 순도 (UV, ELSD): 86%, 96%; 수율: 2.3mg
[시클로헥실-(2-히드록시-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1cz ({2-[2-(4-메톡시-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1-일}- N-시클로헥실 -아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 430.3 (MH+); RT = 2.32; 순도 (UV, ELSD): 83%, 80%; 수율: 1.5mg
[시클로헥실-(2-히드록시-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1da { [2-(2-(4-메틸설파닐-페녹시)-프로판-1-일-]-N-시클로헥실-아미노}-아세트산
LC/MS (m/z) 414.4 (MH+); RT = 2.50; 순도 (UV, ELSD): 79%, 100%; 수율: 1.1mg
[시클로헥실-(2-히드록시-프로필)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터의
1db ({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1-일}-N-시클로헥실-아미노)-아세트산
LC/MS (m/z) 434.9 (MH+); RT = 2.50; 순도 (UV, ELSD): 98%, 84%; 수율: 2.1mg
실시예 2
(S)-1-{3-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페닐]-프로필}-피롤리딘-2-카르복실산 하이포클로라이드
1-(3-요오도-프로필)-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-벤젠 (48 mg, 0.13 mmol) 를 DMF (0.4 mL) 에 용해하였다. S-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (22 mg, 0.13 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (25 mL, 0.14 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 6 시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔기를 HCl/AcOH (3.1 mL) 에 용해시키고 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 제조용 LC-MS 로 정제하였다.
수율: 16.2mg, 34%
LC/MS (m/z) 360.3 (MH+); RT = 2.18; 순도 (UV, ELSD): 89%, 100%
2b (S)-2-({2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-메틸-아미노)-프로피온산 하이포클로라이드
2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에탄올 (0.493 mg, 1.45 mmol) 을 디클로로메탄에 용해시키고, -78oC 로 냉각하고, 불활성 대기하에 놓았다. 용액에 N-에틸디이소프로필아민 (0.63 mL, 3.62 mmol) 을 첨가한 후, 트라이플릭 (triflic) 무수물 (0.32 mL, 1.90 mmol) 을 적가하였다. 상기 용액을 40 분 동안 교반한 후, 실온으로 승온되었다. L-N-메틸-알라닌 tert부틸 에스테르 (435 mg, 2.22 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 상기 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에 흡수시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상으로 흡수시킨 후, 헵탄/에틸 아세테이트 (90:10) 로 용리한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체인 부틸 에스테르를 적절한 분획들의 증발 후, 단리하였다. 수율 403mg, 58%. 이를 1M HCl/AcOH (15mL) 에 용해시키고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다.
수율: 235 mg, 60%
1H NMR (DMSO, 500 MHz) 1.33 (d, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.55 (m, 1H)
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에탄올로부터의
2c ({2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-메틸-아미노)-아세트산
수율: 282mg, 2단계에 걸쳐 54%
1H NMR (CHCl3, 500 MHz) 2.45 (s, 1H), 2.7 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.4 (dd, 3H), 7.55 (dd, 1H)
LC/MS (m/z) 412.5 (MH+); RT = 2.53; 순도 (UV, ELSD): 95.1%, 99.6%
실시예3
3a (S)-1-{2-[4-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
4-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀 (290 mg, 1.14 mmol), THF (6 mL) 중의 PPh3 (398 mg, 1.52 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각하였다. DEAD (0.25 mL, 1.59 mmol) 를 적가하고 용액을 20 분간 교반하였다. THF (4 mL) 중의 1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-(S)-카르복실산 tert 부틸 에스테르 (370 mg, 1.72 mmol) 를 캐뉼레이션을 통해 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 40 분간, 실온에서 1.5 시간 동안, 및 최종적으로 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 헵탄 (100 mL) 으로 희석하고, 물 (4x 25 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 상으로 증발하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 9:1 로 용리하여 실리카 겔을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 중간체 tert 부틸 에스테르를 무색의 오일 (393 mg, 76%) 로 수득하였다. 빙초산 중의 (10 mL) 에스테르 용액 (380 mg, 0.84 mmol) 에 HOAc (1M, 10 mL) 중의 HCl 을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액이 건조될 때까지 증발하여 표제 화합물을 무색의 발포체로 제공하였다.
수율: 367 mg, 100%.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 2.01 (br, 2H), 2.19 (br, 1H), 2.44 (br, 1H), 3.21 (br, 1H), 3.57 (br, 1H), 3.94 (br, 2H), 4.42 (br, 2H), 4.67 (br, 1H), 6.92-7.00 (m, 3H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.11 (br, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 396.0 (MH+); RT = 2.31; 순도 (UV, ELSD): 97.1%, 97.9%.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
3-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀로부터의
3b (S)-1-{2-[3-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}피롤리딘- 2-카르복실산 히드로클로리드
수율 452mg
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 1.86-1.94 (br, 2H), 2.18 (br, 1H), 2.34 (br, 1H), 3.11 (br, 1H), 3.50 (br, 1H), 3.74 (br, 1H), 3.89 (br, 1H), 4.39 (br, 2H), 4.65 (br, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 396.1 (MH+); RT = 2.21; 순도 (UV, ELSD): 95.1%, 98.7%.;
5-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀로부터의
3c (S)-1-{2-[5-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
수율: 539 mg
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 2.01 (br, 2H), 2.21 (br, 1H), 2.41 (br, 1H), 3.19 (br, 1H), 3.57 (br, 1H), 3.90 (br, 1H), 4.41 (br, 2H), 4.65 (br, 2H), 6.92-6.96 (m, 3H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.14-7.29 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 396.1 (MH+); RT = 2.28; 순도 (UV, ELSD): 93.7%, 99.9% 수율 539 mg
4-시아노-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페놀로부터의
3d (S)-1-{2-[4-시아노-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘- 2-카르복실산
수율: 257 mg, 100%
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 1.82 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.68 (d, 1H), 4.3 (t , 1H), 4.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.88 (d, 1H)
LC-MS (m/z) 387 (MH+); RT=1.98 ;순도 (UV/ELSD) 98.4%, 91.7%
실시예 4
4a (S)-1-[2-(5-클로로-2-페닐설파닐-페녹시)-에틸]피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
건조한 둥근 바닥 플라스크를 1-[2-(5-클로로-2-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2-(S)-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (301 mg, 0.666 mmol), 톨루엔 (4.5 mL), KOtBu (100 mg, 0.89 mmol), 티오펜올 (78 mg, 0.708 mmol) 로 채웠다. 혼합물을 비우고 아르곤으로 3회 다시 채웠다. 개별적인 건조한 둥근 바닥 플라스크를 Pd2dba3 (9.6 mg, 0.010 mmol) 및 DPEPhos (16 mg, 0.030 mmol) 로 채우고, 비우고, 아르곤으로 3회 다시 채웠다. 톨루엔 (1.5 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 1.0 mL 의 촉매 혼합물을 주사기를 통해 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 90℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 헵탄 (6 mL) 으로 희석하고, 여과하고 실리카 겔상으로 흡착시켰다. 헵탄 /EtOAc, 92:8 로 용리하여 실리카 겔을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 에스테르르 황색 오일로 수득하였다 (209 mg, 72%).
빙초산 (10mL) 중의 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 용액에 HOAc (1M, 10 mL) 중의 HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 용액이 건조될 때까지 증반시켜 표제 화합물을 무색의 발포체로 제공하였다. 수율: 136 mg, 54%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.05 (br, 2H), 2.27 (br, 1H), 2.45 (br, 1H), 3.24 (br, 1H), 3.58 (br, 1H), 3.95 (br, 2H), 4.43 (br, 2H), 4.66 (br, 1H), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.13 (br, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H). LC-MS (m/z) 377.9 (MH+); RT = 2.20 분; 순도 (UV, ELSD): 99.9%, 96.4%;수율 136mg
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
(S)-1-[2-(3-요오도-비페닐-4-일옥시)-에틸]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 3-플루오로-티오펜올로부터의
4b (S)-1-{2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
수율 63mg, 13%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.82 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.46 (br m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.1-4.4 (br m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.7 (dd, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.4 (m, 2H)
LC-MS (m/z) 438.5 (MH+); RT=2.51; 순도 (UV/ELSD) 94.0%, 99.3%
실시예 5
5a (S)-{2-[4'-메톡시-3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
1-{2-[4-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2(S)-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (387 mg, 0.78 mmol), 4-메톡시페닐 보론산 (202 mg, 1.33 mmol) 및 K2CO3 (296 mg, 2.14 mmol) 를 디메톡시에탄 (6 mL) 및 물 (3 mL) 에 용해하고, 용액을 질소로 10 분간 탈기하였다. 비스(트리페닐포스파인)팔라듐 (II) 클로리드 (29 mg, 0.041 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 85 oC 에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 디에틸에테르로 희석하였다. 유기층을 분리한 후, 포화된 수성 소듐 바이카르보네이트 (10 mL) 로 세척하고 건조하였다 (MgSO4). 여액에 실리카 겔을 첨가하고 진공에서의 용매의 증발 동안 생성물을 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 이후, 생성물을 Flashmaster 실리카 겔 컬럼 헵탄/에틸 아세테이트 92:8 로부터 헵탄/에틸 아세테이트 85:15 로의 기울기를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획의 진공에서의 농축이 중간체 부틸 에스테르를 제공하였다. 수율. 300 mg, 73%. 이후, 상기 를 1M HCl/AcOH (10mL) 에 용해시키고, 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 건조될 때까지 증발하고 생성물을 진공 오븐에서 건조하였다. 수율 299 mg, 104%.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.93 (br m, 1H), 2.05 (br m, 1H), 2.35-2.45 (br m, 2H), 3.11 (br m, 1H), 3.5 (br m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (br m, 2H), 4.3 (br m, 1H), 4.45 (br m, 1H), 4.7 (br m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 7.0 (br m, 1H), 7.2 (br m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.49 (m,1H), 7.55 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 468.5 (MH+); RT = 2.51 분; 순도 (UV, ELSD): 86.9%, 98.4%
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
(S)- 1-{2-[4-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
5b (S)-{2-[4'-시아노-3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
수율: 274 mg
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.78 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 5H)
LC-MS (m/z) 463 (MH+); RT=2.2 (UV,ELSD): 93.7%, 89.5%
(S)-1-{2-[5-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
5c (S)-1-{2-[4'-시아노-4-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-3-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
수율: 285 mg, 2단계에 걸쳐 56%
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.8 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.5 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.3 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.9 5 (s, 4H)
LC-MS (m/z) 463 (MH+); RT=2.2 (UV,ELSD): 90%, 100%
1H NMR (500 MHz, DMSO)
1-{2-[5-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
5d (S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-5-티오펜-3-일-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
수율: 330 mg, 2단계에 걸쳐 62%
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.8 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.68 (m,2H), 8.06 (s, 1H)
LC-MS (m/z) 444 (MH+); RT=2.45 (UV,ELSD) 93%, 100%
1-{2-[4-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터의
5e (S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-4-피리미딘-5-일-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
수율 : 251 mg, 2단계에 걸친 57%
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.8 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 7. 05 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.8 (s, 1H)
LC-MS (m/z) 439.971 (MH+); RT=1.78 (UV,ELSD) 98%, 99%
1-{2-[4-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 부틸 에스테르로부터의
5f ( S )- 1-{2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-3-메탄설포닐-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
수율 390 mg, 2단계 61%
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.8 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.2 (d, 1H),3.25 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (d,1H), 7.96 (d, 1H), 8.12 (s, 1H)
LC-MS (m/z) 515.9410 (MH+); RT=2.05 (UV/ELSD) 94%, 94%
실시예 6
6a (S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-4-모르폴린-4-일-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
1-{2-[4-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2(S)-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (497 mg, 1.0 mmol) 를 건조 테트라히드로푸란 (1 mL) 에 용해하였다. 이후, 팔라듐(II)디벤질리딘 아세톤 (Pd2dba3) (15 mg, 0.016 mmol , 2-(디-tert부틸포스피노)비페닐포스파인 (21 mg, 0.07 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (159 mg, 1.42 mmol) 를 아르곤 대기하에 놓인 용기에 첨가하였다. 모르폴린 (0.11 mL, 1.26 mmol) 을 혼합물에 첨가하고 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 희석하고, 여과한 후 건조될 때까지 증발하였다. 잔기를 아세트산 (10 mL) 에 용해시키고 1M HCl/AcOH (10 mL) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 증발하였다. 미정제 생성물을 이후 제조용 LC-MS 로 정제하였다. 정제된 화합물을 아세트산 (30 mL) 에 용해시키고 1M HCL/AcOH (10 mL) 를 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 디클로로메탄으로부터의 재증발 후, 표제 화합물을 무색의 발포체로 단리 하였다.
수율: 162 mg, 2단계에 걸쳐 34%.
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.8 (m,1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.1 (m,1H), 3.2 (br s, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 3.83 (m, 4H), 4.4 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.0 (d,1H), 7.08 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.33 (m, 3H)
LC-MS (m/z) 447.5 (MH+); RT=1.76 (UV/ELSD)=99.8%, 96.4%
6b (S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-4-피페리딘-1-일-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로리드
(S)-1-{2-[4-브로모-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (990 mg, 1.99 mmol) 를 톨루엔 (4 mL) 에 용해시켰다. 용액에 팔라듐(II)트리스(디벤질리딘아세톤) (Pd2dba3), 소듐 tert-부톡시드 (270 mg, 2.81 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (15 mg, 0.043 mmol)을 불활성 대기하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 피페리딘 (0.24 mL, 2.43 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 80 oC 로 가열하였다. 상기 혼합물을 이후 디에틸 에테르 (35 mL) 에 희석하고 건조될 때까지 증발하였다. 잔기를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르에 용해시키고, 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상으로 흡수시킨 후 실리카 카트리지 상에 놓은 후, 헵탄/ (헵탄:에틸 아세테이트:트리에틸아민) 70/30 에서 50/50 로 용 리하였다. 중간체 부틸 에스테르를 적절한 분획으로부터 단리 (244 mg,0.487 mmol) 한 후, 아세트산 (10 mL) 에 용해시켰다. 용액에 1M HCl/AcOH (10 mL) 를 첨가하고 16 시간 동안 교반하였다. 건조될 때까지 증발한 후, 표제 화합물을 단리시켰다.
수율: 301mg, 2단계에 걸쳐 32%
LC-MS (m/z) 445.0908 (MH+); RT=1.44 (UV/ELSD)=88%, 98%
약리학적 실험
본 발명의 화합물을 잘 인정받고 신뢰성있는 글리신 흡수를 측정하는 실험에서 시험하였다.
[ 3 H]-글리신 흡수
인간 GlyT-1b 로 트랜스펙션된 세포를 96 웰 플레이트에 씨드 (seed) 하였다. 실험 전, 세포를 HBS (10 mM Hepes-tris (pH 7,4), 2,5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 2,5 mM MgSO4,) 에 2회 세척하고 실험 화합물과 6분간 전-배양하였다. 이후, 10 nM 3H-글리신을 각 웰에 첨가하고 배양을 15 분 동안 지속하였다. 세포를 HBS 에 2회 세척하였다. 섬광액을 첨가하고 플레이트를 Trilux (Wallac) 섬광 계측기 상에서 계수하였다세었다.
실험 결과는 본 발명의 제조된 화합물이 모두 상기 언급된 분석에서 IC50 가 서 10000 nM 미만의 억제를 나타내는 것을 보인다.
본 발명의 화합물은 잘 인식되고 신뢰성 있는 미세투석 실험에서는 시험되었다.
방법
처음에 275 - 350 g 의 무게가 나가는 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 사용하였다. 상기 동물들을 12-시간 명/암 사이클 하, 임의로 이용할 수 있는 음식 및 수돗물과 함께 일정한 내부 온도 (21 ±2℃) 및 습도 (55 ±5%) 의 제어된 조건하에서 사육하였다.
랫트를 히프노름 (hypnorm)/도르미컴 (dormicum) (2 ml/kg) 으로 마취시키고 내뇌 가이드 캐뉼라 (CMA/12) 를, 투석 프로브 팁을 배쪽 해마 (정수리점의 뒤 5.6 mm, 외측 -5.0 mm, 경질막의 배쪽 7.0 mm 좌표) 내에 위치하며 뇌에 정위적으로 삽입하였다. 랫트들은 2 일 이상 수술로부터 회복하게 하였다. 실험일에, 미세투석 프로브 (CMA/12, 0.5 mm 지름, 3 mm 길이) 을 가이드 캐뉼라를 통해 삽입하였다. 프로브들은 2중 채널 스위블 (dual channel swivel) 을 통해 미세주입 펌프에 연결되었다. 여과된 링거액 (145 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.2 mM CaCl2) 으로의 미세 투석 프로브의 관류를 프로브의 내로의 주입 직전에 시작하여 실험의 지속 기간 동안 1㎕/분의 일정한 흐름에서 계속하였다. 165 분의 안정화 후, 실험을 시작하였다. 20 분 또는 40 분의 샘플링법을 실험 기간 동안 사용하였다. 미세투석 부위로부터 프로브 아웃렛으로의 관류액의 지연 시 간에 대한 시점 (time point) 을 보정하였다.
실험 후, 랫트를 목을 베어 죽였다. 뇌를 제거하고, 동결하여 잘라내고 (20㎛), 프로브의 위치를 확인하였다.
투석물 내의 글리신의 분석
투석물 내의 글리신의 농도를 o-프탈알데하이드로의 전-컬럼 온라인 유도체화 후에 형광 검출로의 HPLC 로 분석하였다. 상기 시스템은 Hypersil AA-ODS 컬럼 (5 ㎛, 2.1 x 200 mm, Agilent) 과 Agilent 1100 형광 검출기 (들뜸, 266-340 nm; 방출, 305-340 nm) 로 이루어졌다. 이동상은 A: 20 mM 소듐 아세테이트, 0.018% 트리에틸아민, 0.3 % 테트라히드로푸란, pH 7.2, B: 20 mM 소듐 아세테이트, 40% 아세토니트릴 및 40% 메탄올, pH 7.2 로 이루어졌다. 오븐 온도를 40℃ 로 조절하였고 유량은 0.45 ml/분이었다. 자료를 수집하고, 표준 글리신 용액 (0.1-10 μM) 의 연속으로 칼리브레이션 (calibration) 한 후, ChemStation 소프트웨어 (Agilent) 를 사용하여 분석하였다.
자료 표시
화합물 투여 직전의 3개의 연속적인 글리신 샘플의 평균 값이 각 실험의 기초의 표준이 되었고 자료는 기본네 대한 백분율로 전환되었다 (평균 기초 전-주사 기본 값 (basal pre-injection values) 을 100% 로 표준화하였음).

Claims (21)

  1. 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112005061836597-PCT00018
    [식 중, X 는 O, S 또는 CR11R12 이며, 여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
    Y 는 O 또는 S 이며;
    R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 할로겐; 시아노; 니트로; C1-6-알크(엔/인)일; C16-알크(엔/인)일옥시; C1-6-알크(엔/인)일설파닐; 히드록시; 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일; 할로-C1-6-알크(엔/인)일; 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시; C3-8-시클로알크(엔)일; C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일; 아실; C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐; C1-6-알크(엔/인)일설포닐; 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알 크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐 또는 C1-6-알크(엔/인)일설포닐로 임의 치환된 아릴; 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐 또는 C1-6-알크(엔/인)일설포닐로 임의 치환된 단환식 헤테로아릴; 또는 -NR13R14 (식 중, R13 및 R14 는 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6 알크(엔/인)일 또는 아릴로부터 선택되거나, R13 및 R14 는 질소와 함께 O, S 또는 N 으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성함) 로부터 선택되며;
    R5 은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐, C1-6-알크(엔/인) 일설포닐, 또는 -NR15R16 (R15 및 R16 은 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6 알크(엔/인)일 또는 아릴로부터 선택되거나, R15 및 R16 은 질소와 함께 O, S 또는 N 으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성함) 으로 임의 치환된 단환식 헤테로아릴 또는 아릴이며;
    R6 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, 단 R6 이 C1-6-알크(엔/인)일옥시, 또는 C1-6-알크(엔/인)일설파닐로부터 선택되는 경우, X 는 CR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택됨) 이며;
    R7 및 R8 은 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며;
    R9 및 R9' 는 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로 부터 선택되거나;
    R6 및 R8 은 질소와 함께 3-7 원 헤테로환식 고리를 형성하며, R7 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, R9 및 R9' 은 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되거나;
    R7 및 R8 은 질소와 함께 포화된 3-7-원 헤테로환식 고리를 형성하며, R6 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, 단 R6 이 C1-6-알크(엔/인)일옥시 또는 C1-6-알크(엔/인)일설파닐로부터 선택되는 경우, X 는 CR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며, R9 및 R9' 는 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택됨) 이거나;
    R8 및 R9 는 질소와 함께 포화된 3-7 원 헤테로환식 고리를 형성하며, R6 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, 단 R6 이 C1-6-알크(엔/인)일옥시 또는 C1-6-알크( 엔/인)일설파닐인 경우, X 는 CR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택됨), R7 은 H, C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, R9' 는 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며;
    R10 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, 아릴, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일 (식 중, 아릴은 할로겐, CF3, OCF3, CN, NO2 또는 C1-6-알크(엔/인)일로 임의 치환됨); 또는 알칼리 금속이다].
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 O 또는 CH2 로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항 내지 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 O 인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 S 인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 수소, C1-6-알킬, 할 로겐, 페닐 또는 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 치환되는 페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소; 시아노; C1-6-알킬; 할로겐; 페닐; 시아노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬설포닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐; -NR13R14 (식 중, R13 및 R14 는 질소와 함께 O, S 또는 N 으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 헤테로환식 고리, 예컨대 모르폴리닐 또는 피페리디닐을 형성함); 또는 단환식 헤테로아릴, 예컨대 피리미디닐로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 가 수소; C1-6-알킬; 할로겐; 페닐; 시아노, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환되는 페닐; 또는 단환식 헤테로아릴, 예컨대 티오페닐로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소, C1-6-알킬, 할로 겐, 페닐 또는 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환되는 페닐로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시, C1-6-알킬설파닐, 할로-C1-6-알킬로 임의 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 이 H, C1-6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R9 및 R9' 가 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R10 이 H 인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R8 이 질소와 함께 C1-6-알킬로 임의 치환된 1-아제피닐, 1-피페리디닐 또는 1-피롤리디닐을 형성하며, R7 이 H, C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, R9 및 R9' 는 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 이 질소와 함께 C1-6-알킬로 임의 치환된 1-아제피닐, 1-피페리디닐 또는 1-피롤리디닐을 형성하며, R6 가 H, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, 단 R6 이 C1-6--알크(엔/ 인)일옥시 또는 C1-6-알크(엔/인)일설파닐로부터 선택되는 경우, X 는 CR11R12 이며, 여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며, R9 및 R9' 는 독립적으로 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9 가 질소와 함께 C1-6-알킬로 임의 치환된 1-아제피닐, 1-피페리디닐 또는 1-피롤리디닐을 형성하며, R6 은 H, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, 단 R6 이 C1-6-알크(엔/인)일옥시 또는 C1-6-알크(엔/인)일설파닐로부터 선택되는 경우, X 는 CR11R12 이며, 여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며, R7 은 H, C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되며, R9' 는 H, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6 알크(엔/인)일설파닐-C1-6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    (S)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)- 1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-{2-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2- 카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(3-클로로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(4-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    1-{2(R/S)-[2-(4-클로로-페녹시)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산,
    1-{2(R/S)-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페녹시)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    1-{2(R/S)-[2-(3-플루오로-페녹시)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산,
    1-{2(R/S)-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복실산,
    1-{2(R/S)-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-피롤리딘-2(S)-카르복 실산,
    ({2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    2-{3-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    ({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N--메틸-아미노)-아세트산,
    ({2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산,
    {2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-아세트산,
    ({2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산,
    {4-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피페리딘-1-일}-아세트산,
    (N-2-프로필-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세트산,
    ({2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    (N-에틸-{2-[2-(4-메틸설파닐-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세트산,
    2-{3-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    (S)-{3-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-아세트산,
    ({2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    (N-2-프로필-{2-[2-(4-메틸설파닐-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세 트산,
    {3-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-아세트산,
    ({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({2-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸-}N-메틸-아미노)-아세트산,
    {4-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피페리딘-1-일}-아세트산,
    2-{3-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    ({2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-2-프로필-아미노)-아세트산
    ({2-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산,
    {2-[2-(4-메틸설파닐-페닐설파닐)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-아세트산,
    ({2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-N-메틸-아미노)-아세트산,
    (N-메틸-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-아미노)-아세트산,
    2-{3(R)-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    2-{3(R)-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    2-[3(R)-(2-(4-메틸페닐)-설파닐-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    {3(R)-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-아세트산,
    2-{3(R)-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로 피온산,
    2-{3(R)-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    ({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시)-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-3-메틸-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[1-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-4-메틸-2-일)}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    (S)-{1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일 }-N-메틸-아미노)-아세트산 ,
    (S)-({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일)-N-에틸-아미노)-아 세트산,
    ({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-N-메틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    (N-에틸-{1-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시메틸]-프로필}-아미노)-아세트산,
    (R)-({2-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-1-메틸-에틸}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    (S)-(2{2-[2-(4-클로로-페녹시)-페녹시]-프로필-N-메틸-아미노)-아세트산,
    (R)-(2{2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-}-프로필-N-메틸-아미노)-아세트산,
    ({2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-N-메틸-아미노)-아세트산,
    ({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일}-N-메틸-아미노) -아세트산,
    ({3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-메틸-아미노)-아세트산,
    (S)-(1{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}N-메틸-아미노)-아세트산,
    (S)-(2-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로필}-N-메틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    (S)-({1-[2-(3,4-디클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-2-일}-N-메틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일)-N-메틸-아미노)-아세트산,
    ({1-[2-(4-tert-부틸-페닐설파닐)-페녹시]-3-메틸-프로판-2-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1-일}-N-에틸-아미노)-아세트산,
    ({2-[2-(4-메톡시-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1-일}-N-시클로헥실-아미노)- 아세트산,
    { [2-(2-(4-메틸설파닐-페녹시)-프로판-1-일-]-N-시클로헥실-아미노}-아세트산,
    ({2-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-페녹시]-프로판-1-일}-N-시클로헥실-아미노)-아세트산,
    (S)-1-{3-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페닐]-프로필}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-2-({2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-메틸-아미노)-프로피온산,
    ({2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-메틸-아미노)-아세트산,
    (S)-1-{2-[4-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[3-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[5-클로로-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[4-시아노-2-(3-플루오로-페닐설파닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2- 카르복실산
    (S)-1-[2-(5-클로로-2-페닐설파닐-페녹시)-에틸]피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-{2-[4'-메톡시-3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-{2-[4'-시아노-3-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[4'-시아노-4-(3-플루오로-페닐설파닐)-비페닐-3-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-5-티오펜-3-일-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-4-피리미딘-5-일-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[3-(3-플루오로-페닐설파닐)-3-메탄설포닐-비페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-2(S)-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-4-모르폴린-4-일-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[2-(3-플루오로-페닐설파닐)-4-피페리딘-1-일-페녹시]-에틸}-피롤 리딘-2-카르복실산.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학적 조성물.
  20. 외상후 스트레스 장애 또는 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두를 포함하는 정신분열증 및 다른 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료, 및 인지 과정이 감소되는 병, 즉, 알츠하이머병, 다발경색치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨스씨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 내부적 또는 외부적 영향에 의해 뇌가 손상된 질병, 예컨대 머리 외상 또는 중풍, 및 경련성 장애, 예컨대 간질, 경직 또는 간대성근경련증에서의 인지 개선을 위한 약물 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 인간을 포함하는 동물 생체에서의, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두를 포함하는 정신분열증의 양성 및 음성 증상 및 다른 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 질병의 치료, 및 인지 과정이 감소되는 병, 즉, 알츠하이머병, 다발경색치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨스씨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 내부적 또는 외부적 영향에 의해 뇌가 손상된 질병, 예컨대 머리 외상 또는 중풍, 및 경련성 장애, 예컨대 간질, 경직 또는 간대성근경련증에서의 인지 개선의 방법으로서, 그를 필요로하는 대상에 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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