DK173576B1 - Di- og trisubstituerede N-cycloalkylalkylbenzylaminer, mellemprodukter til fremstilling af disse og medicinske præparater i - Google Patents

Di- og trisubstituerede N-cycloalkylalkylbenzylaminer, mellemprodukter til fremstilling af disse og medicinske præparater i Download PDF

Info

Publication number
DK173576B1
DK173576B1 DK198904290A DK429089A DK173576B1 DK 173576 B1 DK173576 B1 DK 173576B1 DK 198904290 A DK198904290 A DK 198904290A DK 429089 A DK429089 A DK 429089A DK 173576 B1 DK173576 B1 DK 173576B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
solution
compounds
cinnamyl
acid
yield
Prior art date
Application number
DK198904290A
Other languages
English (en)
Other versions
DK429089D0 (da
DK429089A (da
Inventor
Jean-Louis Junien
Gilbert Aubard
Claude Gouret
Alain Calvet
Agnes Grouhel
Jean-Pierre Defaux
Xavier Pascaud
Francois Roman
Henry Jacobelli
Original Assignee
Jouveinal Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jouveinal Sa filed Critical Jouveinal Sa
Publication of DK429089D0 publication Critical patent/DK429089D0/da
Publication of DK429089A publication Critical patent/DK429089A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK173576B1 publication Critical patent/DK173576B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/25—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/02—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C265/06—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C265/08—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/03—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/21—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DK 173576 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-cycloalkylalkylbenzylaminer, som er disubstituerede i a-stillingen, medicinske præparater indeholdende de nyeN-cycloalkylbenzylaminer tillige med syntesemellemprodukteme deraf.
5 Benzylamineme har den almene formel I: R/"” rx—, mch,>; hvor
Ri er halogen, lavere alkyl, halogenalkyl eller lavere alkoxy; ker0,1,2 eller3; 15 R2 er lavere alkyl;
Ri er hydrogen eller lavere alkyl;
Rs er halogen eller lavere alkoxy; I er 0, I, 2 eller 3; R* er hydrogen, lavere alkyl eller phenyl; 20 n er et helt tal fra 2 til 5; og m er 1 eller 2; syreadditionssalte og optisk aktive former deraf.
1 nærværende beskrivelse og krav forstås 25 ved lavere alkyl Hniære eller forgrenede radikaler indeholdende 1-5 carbonatomer, ved halogen brom, fluor og fortrinsvis chlor, ved halogenalkyl fortrinsvis trifluormethyl og ved lavere alkoxy fortrinsvis methoxy.
Forbindelserne (I) ifølge opfindelsen indeholder et asymmetrisk tetrasubstitueret carbonatom, der 30 er nabostillet til aminfunktionen, hvilket carbonatom giver disse forbindelser mulighed for at foreligge i racemiske, venstredrej ende og højredrejende former, og alle disse isomere, udgør en del af opfindelsen. Desuden udgør andre isomere strukturer, der er mulige i henhold til den særlige natur af radikalerne R|.s eller kombinationen deraf, også del af den foreliggende opfindelse.
2 DK 173576 B1
Arainfunktionen i forbindelserne I er egnede til fremstilling af syreadditionssalte, og sådanne saltes potentielle vandopløselighed kan udnyttes til fremstillingen af visse medicinformer.
Saltene af alle de forbindelser I, der er opsummeret ovenfor, med terapeutisk acceptable uorganiske 5 eller organiske syrer er også omfattet af opfindelsen ligesom deres mulige solvater.
Som syrer, der ofte anvendes til fremstilling af additionssalte, kan, uden at være begrænset hertil, nævnes eddike-, benzensul fon-, camphosulfon-, citron-, ethansulfon-, fumar-, brombrinte-, salt-, mælke-, malein-, malin-, methansulfon-, tetrahydroxyadipin-, salpeter-, embon-, phosphor-, sali-10 cyl-, stearin-, rav-, svovl- og vinsyre.
Undersøgt på dyr har benzylamineme (T) ifølge den foreliggende opfindelse og salte deraf vist sig at have lav toksicitet og udviser samtidigt: 15 - en psykotropisk aktivitet påvist ved deres evne til at inhibere konvulsive anfald, der er forårsaget af picrotoxin, - en inhiberende aktivitet på amnesi, der er forårsaget af administration af scopolamin, - en gastro-duodenal aktivitet, der er et resultat af deres evne til at inhibere cysteamins ulcerogene aktivitet.
20
Forbindelserne ifølge opfindelsen har også i form af medikamenter vist sig at have klar nyttevirkning, og hvad dette angår er foretrukne forbindelser sådanne, hvor k er 0, R2 betegner lavere alkyl indeholdende 1-3 carbonatomer, især ethyl, R3 betegner methyl, Rx betegner hydrogen, n er et helt tal fra 2 til 5, og 1 er 0.
25
Specielt foretrukne forbindelser er: a-cinnamyl-N-cyclohexylmethyl-a-ethyl-N-methyl-benzylamin, a-cinnamyl-N-cycIopropylethyl-a-ethyl-N-methyl-benzylamin, 30 a-cinnamyl-N-cyclopropylmethyl-a-ethyl-N-methyl-benzylamin, og, især hvad angår virkninger, der er knyttet til σ-receptoraffin itet, den enantiomer, hvis hydrochlorid er højredrejende, og a-cinnamyl-N-cyclobutylmethyl-a-ethyl-N-methyl-benzylamin.
DK 173576 B1 3
Den foreliggende opfindelse angår også medicinske præparater omfattende en benzylamin ifølge krav 1, syreadditionssalte eller optisk aktive former heraf, i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer. Præparaterne er egnede til behandling af psykoser eller gastrointestinale lidelser.
5 Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde: - til fremstilling af en forbindelse (II) med den almene formel (1), hvor Rj betegner hydrogen og Ri, R2, k, 1, m, n, Rx og Rs har den ovenfor anførte betydning, i) en benzylamin (V) med formlen: 10
Kf ^"NH2 V
15 hvor R,, R2, Rs, k og l har samme betydning som anført ovenfor, acyleres med et reagens (VI) Z,f 1 0 xCHx 20 ( \ hvor R*, m og n har de ovenfor anførte betydninger, 25 p er 1 eller 2, og Z\ betegner hydroxyl (-OH) eller halogen såsom chlor eller brom, hvis p - 1 og betegner et oxygenatom, hvis p = 2, til dannelse af et carboxamidmellemprodukt (IV) 35 π—, MCH,)' 4 DK 173576 B1 som reduceres med metalhydrid til en benzylamin (IT) med den almene formel (I), hvor R3 betegner hydrogen 5 (CH,).
Π—
Mch,)' •(CHa)--Zi.
ΛΗΛ ii) en benzylamin (V) alkyleres med et alkylhalogenid / \__I?
W
15 hvor Rx, m og n har de ovenfor anførte betydninger, og Z2 betegner halogen såsom chlor, brom eller iod - og til fremstilling af en benzylamin (III) med den almene formel (I), hvor R3 betegner lavere alkyl, og Ri, R2, k, I, m, n, Rx og R5 har de ovenfor anførte betydninger, 20 i) en forbindelse (II) ifølge opfindelsen alkyleres reduktivt, hvilket omfatter, at et aldehyd R«-CHO, hvor R« betegner den carbonhomolog, der er umiddelbart under det radikal, R3, der skal indføres (R3=CH2-R*), omsættes med et reduktionsmiddel såsom et metalhydrid eller organometalhydrid, 25 ii) eller en benzylamin (VII) » 30 » hvor Ri, R2 og Rj har de under formel (1) anførte betydninger og R3' er lavere alkyl, omsættes med et halogen id ^-c-(CH,)..,
35 S
(“4— MCHa)' 5 DK 173576 B1 hvor Rx, m og n har de ovenfor anførte betydninger, og Z4 betegner halogen, især chlor eller brom, 5 til dannelse af carboxam idmellemprodukt (VIII) viji
^"CO
10 (CH,)..! O— som reduceres med et metalhydrid til en benrylamin (III) ifølge opfindelsen, 15 iii) eller et aminonitrilmellemprodukt (IX) n—
MchjK
» hvor R|, k, 1, m, n, Rx og R5 har samme betydning som defineret under formel (I) og R3’ er lavere 25 alkyl, omsættes med et organomagnesiumreagens R^MgZj, hvor R2 betegner lavere alkyl, og Z3 betegner halogen såsom chlor, brom eller iod, til dannelse af en benzylamin (III), iv) eller en benzylamin (VII) som defineret ovenfor alkyleres med et alkylhalogenid (CH2)-^ 30 ( 7-** MCH2)/ hvor Rx, m og n har samme betydning som defineret under formel (I), og Z2 betegner halogen såsom chlor, brom eller iod.
35 6 DK 173576 B1
Den foreliggende opfindelse angår også de nye mellemprodukter IV, VIII og IX hvor
Ri"^^ ^^'NH
5 \o («pH,)..! o—
10 VIII
N^.
KZ: co (CH,)..! Q- 20 hvor W " R] er halogen, lavere alkyl, halogenalkyl eller lavere alkoxy; k er 0, l, 2 eller 3 R2 er lavere alkyl;
Rj’ er lavere alkyl; 25 R5 er halogen eller lavere alkoxy; I er 0,1,2 eller 3;
Rx er lavere alkyl eller phenyl; n er et helt talt fra 2 til 5; og m 1 eller 2; syreadditionssalte og optisk aktive former deraf.
30
Ifølge definitionen adskiller benzylamineme (I) ifølge opfindelsen sig fra kendt teknik ved deres kemiske struktur og også ved deres anvendelse. I forbindelse med en undersøgelse af reaktionen af substituerede a-ethylenorganometalderivater med aldiminer beskriver L. Miginiac og B. Mauzé i Buil. Soc. Chim. Fr„ 1968, (9), s. 3832-44 og Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, (5), (Pt. 2), s. 1832-8 7 DK 173576 B1 således fremstillingen af 1 -N-methylamino-1,4-diphenyl-but-3-en med formlen CeHs-CH-CNH-CHj)-CH2-CH=CH-C6H5 uden at anføre en anvendelse.
I forbindelse med en undersøgelse af omlejringer af strukturer, der omfatter mellemprodukter af 5 ”ylid"-typen og katalyseret af basen, opnår og beskriver R.W. Jemison og medarbejdere i J. Chem.
Soc., Perkin Trans. I., 1980, s. 1450-7 og 1458-61 tillige et produkt 0 på side 1451 og side 1454, som er l-N,N-dimethylamino-l-(p-nitrophenyl)-4-phenyl-but-3-en, uden at anfore en anvendelse.
Disse forbindelser adskiller sig fra benzylamineme ifølge opfindelsen ved det faktum, at disse 10 forbindelsers carbonatom i α-stillingen i benzylaminsekvensen kun er trisubstitueret, mens det i benzylamineme ifølge den foreliggende opfindelse også bærer en alkylradikal. Desuden er der for disse forbindelser ikke beskrevet nogen farmakologisk aktivitet, der kan anvendes terapeutisk.
Som beskrevet ovenfor er de mellemprodukter, som tillader fremstilling af forbindelserne (I) ifølge 15 opfindelsen, i det væsentlige derivater med strukturerne (V), (VII) og (IX).
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne (V) omfatter alkylering af en forbindelse (XVII) (RiX-Ph-CH2-W, hvor Ri og k har samme betydning som defineret under formlen (I), og W er et nitril(-CN) eller carboxyl(-COOH)-radikaI, med et alkylhalogenid med formlen R2Z6, hvor R2 har 20 samme betydning som defineret under formel (I), og Z6 betegner halogen, hvilken alkylering resulterer i en syre med formlen (XV) (Ri X-Ph-CH-COOH, når W = -COOH, og en nitril med formlen (XVI) (R|)k-Ph(R2)-CH-CN, når W = -CN, hvilken nitril hydrolyseres til syren (XV), efterfulgt af alkylering af syren (XV) med et alkenylhalogenid (XIII) med formlen Z5-CH2-CH=CH-Ph-(R5)I, hvor Z5 betegner halogen, og R5 og l har samme betydning som defineret under formel (I), hvilket 25 resulterer i syrerne (XIV) (R,X-Ph(R2)C(COOH)CH2-CH=CH-Ph-(R5)I, og derpå ved hjælp afen Curtius-reaktion af disse syrer fremstilling af isocyanateme (X) (ftv eOl h x 30 ^ ^~CK^
NCO
» hvor Rj, k, I, R2 og R5 har samme betydning som anført under formel (I), og endelig hydrolyse af disses isocyanatfunktion, hvilket giver forbindelserne (V).
35 8 DK 173576 B1
Mere præcist omfatter fremstillingen af et mellemprodukt (V) følgende: i) Enten monoalkylering af en phenyleddikesyre (Ri)k-Ph-CH2-COOH (XVII) med et alkylhalogenid R2-Zé, hvor Z6 betegner halogen, til dannelse af en syre (XV): (R])v-Ph-(R2)CH-5 COOH, og derpå en yderligere alkylering med et alkenylhalogenid (XIII) til dannelse af dial-kyl phenyl eddikesyren (XIV) med formlen: R2 ^cooh
XIV
Alkyleringsreaktioneme udføres ved velkendte metoder såsom de, der er beskrevet i "Advanced Organic Chemistry" J. March, 3. udgave (Wiley) s. 421, hvilke metoder omfatter alkylering af syrers anioner, der er opnået ved indvirkning af stærke baser på syrerne eller saltene deraf.
15
De stærke baser, der anvendes til dette formål, kan være metal- eller organometalderivater af alkalimetaller.
For at opnå syrerne (XV), og hvis R| ikke er en halogenholdig substituent såsom chlor eller 20 trifluormethyl, omfatter fremstillingen således brug af den metode, der er beskrevet i "Journal of Organic Chemistry" 32, 9, s. 2797-2803, 1967, hvilken metode omfatter fremstilling af dianionen af syren (XVII) opløst i tetrahydrofuran ved indvirkning af natriumnaphthalenat og derpå reaktion med et halogenid, som fortrinsvis er et iodderivat, hvilket resulterer i syren (XV), og derpå endnu en alkylering af denne syre med derivatet (XIII) ifølge en metode svarende til den, der er beskrevet 25 i "Tetrahedron Lett." 1980, 21 (12) s. 1169-72, og som i det væsentlige omfatter anvendelsen af lithiumdiisopropylamid (LDA) til dannelse af den reaktive dianion.
Mere præcist omfatter den første alkylering først fremstilling af natriumnaphthalenatet i et vandfrit etherisk medium såsom THF ved tilsætning af 0,9-1,1 mol natrium pr. mol naphthalen opløst i 30 0,5-1 1 THF, og derpå sker reaktionen i fra 4 til 24 timer, især fra 12 til 18 timer, og tilsætning af denne opløsning til en anden THF-opløsning indeholdende 0,3-0,5 mol af syren (XVII) med henblik på at danne den reaktive dianion ved kontakt i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på mellem 10°C og 50°C. Reaktionen er sædvanligvis fuldstændig efter 3-5 timer ved 20°C, og der tilsættes derpå 0,3-1,2 mol R2-Z6 halogeneret derivat, især 0,45-0,75 mol af det derivat, hvor halo-35 genet Z6 er iod. Reaktionen er færdig efter omrøring i 1-48 timer ved en temperatur på mellem 9 DK 173576 B1 10°C og 50°C. Blandingen holdes med fordel på en temperatur på mellem 20°C og 30°C i 16-20 timer, inden videreforarbejdning med henblik på at opnå den oprensede forbindelse (XV).
Denne forbindelse anvendes derpå i den anden alkyleringsreaktion, som omfatter fremstilling in 5 situ af LDA'et ud fra ækvimolære mængder diisopropylamin og butyllithium, og derefter, pr. mol fremstillet LDA, tilsætning af 0,5-0,3 mol syre (XV) til THF, hvilket resulterer i syrens dianion.
Det halogenerede derivat (XIII) tilsættes derpå ved en temperatur på mellem - 10°C og 50°C, og blandingen omsættes derpå i 2-48 timer afhængig af forbindelsernes reaktivitet.
10 Således sættes fortrinsvis 0,95-1 mol butyllithium og derpå 0,4-0,5 mol syre (XV) i ca. 250 ml THF-opløsning ved ca. -20°C til 1 mol diisopropylamin i 500 ml THF. Efter reaktion i 1-2 timer ved en temperatur på mellem 20°C og 100°C til dannelse af dianionen, afkøles blandingen til ca.
0°C, og 0,4-0,5 mol halogeneret derivat (XIII) tilsættes.
15 Reaktionen varer i 1-2 timer ved stuetemperatur, og blandingen forarbejdes derpå med henblik på isolering og oprensning af det opnåede derivat (XIV).
ii) Alternativt kan monoalkylering af en phenylacetonitril (Ri)k-Ph-CH2-CN (XVII) med et alkylhalogenid R2-Zi som beskrevet ovenfor resultere i et alkyleret phenylacetonitril (XVI) med 20 formlen (RiVPh-(R2)-CH-CN, hvor Ri, k og R2 har samme betegnelse som anført under formel (I), og derpå ved en hydrolysereaktion fremstille syren (XV), som efterfølgende forarbejdes som beskrevet ovenfor, hvilket resulterer i syren (XIV). Denne fremstillingsmetode foretrækkes, hvis Rj er halogenatomer, især chlor, eller halogenalkyl såsom trifluormethyl.
25 Til dette formål foretrækkes det at anvende den metode, der er beskrevet i "II Farmaco" Ed. Sci.
XXV (6) 1970, s. 409-421, hvilken metode omfatter reaktion af et alkylhalogenid R2-Z6 med en phenylacetonitril (XVII) ved en reaktion under anvendelse af en såkaldt faseovergangskatalysator, ved indføring af ét mol acetonitril i en vandig opløsning af 2,5-3 mol af denne katalysator såsom benzyltriethylammoniumchlorid, som foretrækkes, og derpå anvendes fortrinsvist 0,75-1 mol af 30 R2-Z6-derivatet, hvor Z6 betegner brom eller chlor.
Efter reaktion i 1-48 timer, sædvanligvis 3-5 timer, oparbejdes blandingen, og det monoalkylerede phenylacetonitril oprenses almindeligvis ved destillation under reduceret tryk. Dette nitril hydrolyseres, først med bromsyre i et ethanolisk medium og derpå med en koncentreret 10 DK 173576 B1 natriumhydroxidopløsning som beskrevet i den ovennævnte artikel, og den anden alkylering som beskrevet under i) udføres, hvilket giver syren (XIV).
iii) Efterfølgende fremstilling af isocyanateme (X) ved en reaktion på de syrer (XIV), der er 5 fremstillet som beskrevet ovenfor under i) og ii).
Forskellige om lejringsmetoder (Hofman, Curtius og Lossen) tillader fremstilling af isocyanater ud fra forbindelser, der er afledt fra syrer, hvilke forbindelser er henholdsvis amider, syrer og hy-droxymater afhængig af de nævnte om lejringsmetoder.
10
Fremgangsmåden til fremstilling af mellemprodukterne (X) anvender fortrinsvis Curtius-reaktionen, som er omtalt i de refererede publikationer, fx i "Organic Name Reactions” s. 21 i "Merck Index" 10. udgave. Når udgangsmaterialet er en syre, omfatter reaktionen successiv fremstilling af chloridet deraf og derpå det tilsvarende azid, og til slut nedbrydning af azidet ved 15 varme, hvilket giver det ønskede isocyanat.
Den metode, der anvendes med fordel, muliggør, at denne reaktionssekvens kan udføres i et enkelt trin, og omfatter reaktion af syren (XIV) med natriumazid i et halogeneret apolært opløsningsmiddel i nærværelse af et alkyl- eller aryldichlorphosphat såsom ethyl- eller phenyldich-20 lorphosphat og en trialkylamin såsom triethylamin eller en aromatisk amin såsom pyridin, som foretrækkes, og derpå fjernelse af opløsningsmidlet og direkte omlejring af det dannede azid under indvirkning af varme.
I praksis tilsættes 1-1,75 mol phenyldichlorphosphat og derpå 2-3,5 mol natriumazid og pyridin i 25 ækvimolære mængder pr. mol syre opløst i 3-20 1 methylenchlorid. Azidet dannes ved en temperatur på mellem 10°C og 40°C ved omrøring i 4-24 timer afhængig af produkternes reaktivitet.
Efter behandling med vand og saltsyre fjernes methylenchloridet ved destillation, idet der tilsættes 30 et inert opløsningsmiddel med et kogepunkt over 100°C, hvilket opløsningsmiddel kan anvendes til den varmeforårsagede nedbrydning af syren til isocyanat.
Med fordel anvendes et aromatisk opløsningsmiddel såsom toluen, og nedbrydningen udføres ved dette opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur, indtil gasudviklingen er slut, hvilket kræver en 35 periode på mellem 30 minutter og 8 timer.
11 DK 173576 B1
Isocyanatet (X) opnås efter afdampning af opløsningsmidlet, og oprenses derpå om nødvendigt.
iv) Endelig hydrolyseres isocyanatet (X), hvilket giver mellemprodukterne med formlen (V) ifølge 5 opfindelsen.
Denne hydrolyse katalyseres almindeligvis af syrer eller baser, især uorganiske syrer eller baser, såsom brombrinte-, svovl-, phosphor- og saltsyre, saltsyre er den foretrukne syre, eller alkalimetal-eller alkalijordmetalhydroxider, natrium- og kaliumhydroxider foretrækkes. Hydrolysen kan 10 udføres i et vandigt medium eller i nærværelse af et opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, og som ikke reagerer med reaktanterne. Ethere såsom dioxaner og især tetrahydrofuran (THF) foretrækkes i blanding med vand.
Til ét mol derivat (X), der skal hydrolyseres, udføres reaktionen således ved at opløse 15 forbindelserne i 0,5-10 I THF, og vand tilsættes derpå i varierende mængde afhængig af det derivat, der skal hydrolyseres, idet det er muligt at variere den relative sammensætning af THF-vandblandingen (vol/vol) inden for forhold på mellem 5-95 og 95-5.
Den sure katalysator, fx saltsyre i form af en koncentreret vandig opløsning, tilsættes i en mængde 20 på 0,2-10,0 mol pr. mol forbindelse (X), sædvanligvis i en mængde på mellem 0,5-5 mol.
Reaktionsmediet bringes derpå til en temperatur på mellem 50°C og opløsningsmidlernes tilbagesvalingstemperatur, hvilken temperatur opretholdes i 2-72 timer for at opnå en tilstrækkelig produktmængde.
25
Det er almindeligvis nødvendigt at udføre opvarmningen i 5-24 timer, hvorefter opløsningsmidlet fjernes ved destillation, den vandige remanens behandles med henblik på at isolere den dannede primære amin med formlen (V), og produktet oprenses til slut ved destillation, krystallisering eller kromatografi som beskrevet i den eksperimentelle del.
30
Fremgangsmåden til fremstillingen af forbindelser med formlen (VII) omfatter: i) Især til dannelse af en forbindelse, hvor R3 betegner methyl, reduceres isocyanatmellemproduktet (X) som beskrevet ovenfor. Et metalhydrid eller organometalhydrid anvendes som 12 DK 173576 B1 reduktionsmiddel under betingelser, der er egnede til den specifikke reduktion af isocyanatfunktionen uden at påvirke forbindelsernes ethylenbinding.
Til dette formål anvendes med fordel lithiumaluminiumhydrid eller aluminiumhydrid, som 5 foretrækkes. Reaktionerne udføres i opløsningsmidler, som er inerte over for de anvendte reagenser, sådanne opløsningsmidler kan være ethere såsom fx diethylether, 1,2-dimethoxyethan eller tetrahydrofuran (THF), som foretrækkes.
Det anvendte reduktionsmiddel, aluminiumhydridet, kan med fordel fremstilles in situ ud fra 10 aluminiumhalogenider og metalhydrider, som det fx er beskrevet i "Reduction with complex metal hydrides" -N. G. Gaylord, 1956, Ed. Tnterscience - s. 6-8, 51-53.
Reduktionen i THF af ét mol isocyanat (X) omfatter således først en fremstilling in situ af aluminiumhydrid ved reaktion af 2,25-6 mol lithiumaluminiumhydrid med 0,75-2 mol 15 aluminiumchlorid, idet disse reagenser anvendes i et molært forhold på ca. 1-3, og derefter indføres isocyanatet ved en temperatur på mellem -10 og +30°C, og reduktionen sker i 1-24 timer ved den samme temperatur, og derpå nedbrydes det opnåede reducerede kompleks, ogN-methylamin med formlen (VII) isoleres ved sædvanlige metoder.
20 Sådanne reduktioner udføres almindeligvis ved en temperatur på mellem 10 og 20°C i 2-6 timer.
ii) Til dannelse af en benzylamin (VII) acyleres et mellemprodukt (V) med et reagens (R7-CO)pZ4, hvor R7 betegner hydrogen eller et homologt lavere alkyl under R3) og Z4 betegner halogen såsom chlor eller brom eller er hydroxyl, hvis p er lig med 1, eller hvis p er lig med 2, betegner Z4 også 25 oxygen, hvilket resulterer i et mellemprodukt (XI) r2^ (XI)
30 ^"CO - &T
N-carboxamidfunktionen deraf reduceres med et metalhydrid.
iii) Alternativt alkyleres et mellemprodukt (V) med et alkylhalogenid R^-Zé, hvor Zf, betegner chlor, brom eller iod.
35 13 DK 173576 B1
Fremgangsmåden til fremstillingen af aminonitriler (IX) omfatter fremstilling af en aminonitril (ΧΠ)
‘MX
CH
XII
5 nct .--- (CH2J.
o— ud fra et benzaldehyd (RiX-Ph-CHO, en sekundær amin 10 r r (pH,)» C")—«
Vch,)' 15 og et alkalimetalcyanid ved en Strecker-reaktion og ved en teknik, der er beskrevet af S. F. Dyke og medarbejdere, Tetrahedron 1975, 31, s. 1219, og derpå alkylering af derivatet (XII) med et cinnamylhalogenid Zs-CH2-CH=CH-Ph-(R5)I (XIII), hvor R5 og I har samme betydning som anført under formel (I), og Z5 betegner chlor, brom eller iod.
20 Denne alkylering udføres ved først at fremstille anionen af aminonitrilen (XII) ved indvirkning af en egnet organometallisk base i et inert opløsningsmiddel såsom THF. Lithium-N,N-diisopropylamid foretrækkes. Det fremstilles in situ ud fra ækvimolære mængder isopropylamin og butyllithium.
25 Efter reaktion af forbindelsen (XII) i 1-2 timer ved en temperatur på mellem 20°C og 100°C sættes cinnamylhalogenidet (XIII) til anionen, og reaktionen fortsættes i 1-2 timer ved stuetemperatur, hvilket resulterer i mellemproduktet (IX), som oprenses.
Fremstillingen af forbindelserne (II) og (III) ifølge opfindelsen, hvilke forbindelser omfattes af den 30 almene formel (I), er beskrevet mere detaljeret nedenfor: a) Når metoden omfatter acylering af en forbindelse (V) med et reagens (VI), hvilket resulterer i et N-carboxamidmellemprodukt (IV), som derpå reduceres.
14 DK 173576 B1
Hvis reagenset (VI) er et syrehalogenid (p = 1, Z| = halogen), udføres den foretrukne reaktion i et et-faset medium i toluen eller med fordel i methylchlorid og omfatter tilsætning af 1,0-1,5 mol amin, som almindeligvis er triethylamin, til en opløsning indeholdende I mol af det derivat, der skal acyleres, og derpå tilsætning af reagenset (VI) i en ækvimolær mængde i forhold til triet-5 hylamin. Opløsningen holdes derpå ved en temperatur på mellem 15-30°C i 3-48 timer for at opnå en reaktion, der er så fuldstændig som mulig.
Hvis acyleringsreagenset (VI) er et syreanhydrid (p = 2; Zi = oxygen), og hvis anhydridets kogepunkt er under 140°C, kan reaktionen udføres uden et opløsningsmiddel ved reaktion af 10 forbindelsen (V) i stort overskud og ved reagensets (VI) tilbagesvalingstemperatur. Den foretrukne metode omfatter imidlertid, at reaktionen udføres under anvendelse af pyridin som opløsningsmiddel, og at der omsættes 1-5 mol anhydrid pr. mol af den forbindelse, der skal acyleres. Anvendelsen af 1,2-1,8 mol anhydrid ved pyridins tilbagesvalingstemperatur i 1-3 timer fører almindeligvis til passende resultater.
15
Den foretrukne metode til acylering af (V) omfatter, hvis reagenset (VI) er en carboxylsyre (p = 1; m = 1 eller 2; Zj = OH), in situ fremstilling af et anhydrid, som kan være et blandet anhydrid indeholdende carboxylsyren og derpå acylering af mellemproduktet (V) med dette anhydrid.
20 Reaktionen udføres med fordel i polære vandfri opløsningsmidler af ethertypen. Tetrahydrofuran foretrækkes, og det blandede anhydrid dannes forst ved en temperatur på mellem -40°C og 0°C ved tilsætning af 1,0-1,5 mol tertiær amin såsom N-methyImorpho!in og derpå 0,9-1,2 mol isobutylchloroformat pr. mol syre (VI).
25 Ét mol mellemprodukt (V), der skal acyleres, tilsættes derpå, og reaktionen sker i 1-48 timer ved en temperatur på mellem 0°C og 60°C.
Resultatet af reaktionen er almindeligvis tilfredsstillende ved en temperatur på mellem I0°C og 25°C efter en periode på 10-20 timer.
30
Alternative metoder kan benytte sig af andre dehydrateringsm idler, der fx er anført i "Advanced Organic Chemistry", J. March, Ed. Wiley 1985, s. 349. Reaktionen er således blev udført med dicyclohexylcarbodiimid som dehydrateringsmiddel i et vandfrit medium, især med myresyre, og under anvendelse af N,N'-carbonyldiimidazoI.
35 15 DK 173576 B1
Reduktion af N-carboxamidermeJlemprodukterne udføres med metalhydrider eller orga-nometalhydrider på en hensigtsmæssig måde til specifik reduktion af carboxamidfunktionen uden at påvirke forbindelsernes ethylenbinding.
5 Til dette formål kan med fordel anvendes lithiumalumimumhydrid eller aluminiumhydrid, som foretrækkes. Reaktionerne udføres i opløsningsmidler såsom i ethere, fx diethylether, 1,2-dim ethoxy ethan eller tetrahydrofiiran (THF), som foretrækkes, hvilke opløsningsmidler er inerte overfor de anvendte reagenser.
10 Det foretrækkes også, at det anvendte reduktionsmiddel, dvs. aluminiumhydridet, kan fremstilles in situ ud fra aluminiumhalogenider og methalhydrider, som det fx er beskrevet i "Reduction with complex metal hydrides" - N. G. Gaylord, 1956, Ed. Interscience - s. 6-8, 51-53.
Reduktionen i THF af ét mol mellemprodukt (IV) eller (VIII) omfatter med fordel indledende 15 fremstilling in situ af aluminiumhydridet ved reaktion af 2,25-6 mol lithiumaluminiumhydrid med 0,75-2 mol aluminiumchlorid, idet disse reagenser anvendes i et molært forhold på ca. 1-3, og derpå indføres ved en temperatur på mellem -10°C og 30°C N-carboxamidmellemproduktet, reduktionen fortsættes i 1-24 timer ved den samme temperatur, og derpå nedbrydes det opnåede reduceredekompleks, og forbindelserne (II) eller (III) ifølge opfindelsen isoleres ved sædvanlige 20 metoder.
I almindelighed udføres reduktionerne ved en temperatur på mellem 10°C og 20°C i 2-6 timer.
Som beskrevet ovenfor under anvendelsen af reagenset (VI) kan reaktionen, hvis reagenset (VI) er 25 et syrehalogenid, også anvendes til acylering af mellemprodukterne (VII) med reagenser ry— 30 XCH,)' hvor Z4 betegner chlor eller brom, til fremstilling af carboxamidmellemprodukteme (VIII), som, når de reduceres som beskrevet, resulterer i benzylamineme (III) ifølge opfindelsen.
b) Hvis metoden omfatter N-alkylering af et mellemprodukt (V) eller (VII) med et alkylhalogenid 35 O— MCH2)' 16 DK 173576 B1 som tidligere beskrevet, og hvor Z2 betegner chlor, brom eller iod, udfores reaktionen i opløsningsmidler såsom fx toluen og acetonitril, hvilke opløsningsmidler er inerte over for reagenserne, 5 ved at omsætte ét mol mellemprodukt (V) eller (VII) med 0,5-1,5 mol halogenid.
0,80-1,20 mol derivat, hvor halogenet er brom eller iod, anvendes fortrinsvis, og en organisk eller uorganisk base tilsættes eventuelt for at fremme reaktionen, der omfatter opvarmning af reaktjonsmediet til en temperatur på mellem 20°C og 1I0°C i 2-5 timer, hvorpå produkterne 10 isoleres og oprenses ved sædvanlige metoder, især ved kromatografi.
c) Hvis metoden omfatter udførelse af reduktiv N-alkylering ud fra en forbindelse (II) og et aldehyd R«-CHO, hvilket resulterer i en forbindelse (III) ifølge opfindelsen, kan forskellige teknikker anvendes, af hvilke den vigtigste er beskrevet i "Advanced Organic Chemistry", J.
15 March, - 3. udgave - Wiley 1985, s. 798-800.
For de forskellige anvendte carbonylreagenser, undtagen for formaldehyd, kan reaktionen med fordel udføres i et protisk vandigt opløsningsmiddel såsom lavere alkoholer såsom methanol eller ethanol ved reaktion af ét mol forbindelse (II) med 1,5-10 mol carbonylforbindelse i nærværelse af 20 en vandfri sur katalysator såsom eddikesyre eller p-toluensulfonsyre.
Reaktionen udføres således i løbet af mellem 30 minutter og 8 timer ved en temperatur på mellem laboratorietemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Et reducerende borhydrid såsom natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid tilsættes derpå ved stuetemperatur i en 25 mængde på 0,5-2,5 mol pr. mol anvendt forbindelse (II).
Især hvis metoden omfatter alkylering af en forbindelse (II) med formaldehyd, hvilket resulterer i et produkt (III) ifølge opfindelsen, hvor Rj betegner methyl, kan den metode, der er beskrevet i J.
Med. Chem. 1982, 25, 4, s. 446-51, med fordel anvendes, hvilken metode omfatter reaktion i 30 acetonitril eller formaldehyd i vandig opløsning i nærværelse af natriumcyanoborhydrid.
d) Hvis fremgangsmåden til fremstilling af en forbindelse (III) ifølge opfindelsen omfatter reaktion af en aminonitril (IX) med et organomagnesiumreagens R2MgZj, sker omlejringen af nitrilfunktionen ved R2 i overensstemmelse med en metode, der er beskrevet af N. J. Leonard og 35 medarbejdere, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, s. 1986 og 1957, 70, s. 5279. Den udføres i ethere 17 DK 173576 B1 såsom diethylether, methyl-t-butylether, diisopropyl- eller dibutylether eller tetrahydrofuran, som foretrækkes, og omfatter reaktion af 1,5-6 mol organomagnesiumderivat pr. mol forbindelse (IX) ved en temperatur på mellem 5°C og 50°C i fra 30 minutter til 12 timer.
5 Metoden omfatter med fordel tilsætning ved en temperatur på mellem I0°C og 20°C af ét mol forbindelse (IX), om nødvendigt i THF-opløsning, til 4-5 mol organomagnesiumforbindelse også opløst i THF. Reaktionen fortsættes i 2-5 timer ved den samme temperatur, og det opnåede kompleks nedbrydes derpå ved tilsætning af en vandig ammoniumchloridopløsning. Herefter isoleres og oprenses forbindelsen (III) ifølge opfindelsen.
10
Opfindelsen angår forbindelser med den almene formel (I) i racemisk form og i optisk aktive former.
Fremstillingen af stereoisomerer udføres: 15 - enten ved opspaltning af racematerne af forbindelserne (II) eller (III) - eller ud fra optisk aktive grundsubstanser ("precursors"), især de enantiomere former (V), som selv fremstilles ved opspaltning af deres racemater deraf.
20 Der er adskillige opspaltningsmetoder, som er beskrevet i den videnskabelige litteratur, fx i "Optical resolution procedures for Chemical Compounds" vol. 1 - Amines and related compounds -Ed. Paul Newman 1981.
Adskillige syreenantiomerer, som tillader udførelsen af disse opspaltninger ud fra racemiske 25 forbindelser med strukturen (II) eller (III) eller deres mellemprodukt (V) ifølge opfindelsen, foreslås.
Metoden ifølge den foreliggende opfindelse omfatter med fordel dannelse af diastereoisomerer af venstredrejende vinsyre eller af højredrejende vinsyre med de racemiske forbindelser med formlen 30 (V) i vand, og, sædvanligvis, under adskillelsesbetingelser, udfældning af et salt bestående af én af de enantiomerer af forbindelsen (V), som har en drejning, der er modsat den, den anvendte vinsyre har.
Produkterne oprenses ved gentagen krystallisation, indtil en konstant værdi af den optiske drejning 35 opnås.
5 18 DK 173576 B1
De efterfølgende udførelsesmetoder viser på en ikke-begrænsende måde fremstillingen af mellemprodukter og forbindelser (I) ifølge opfindelsen repræsenteret ved forbindelserne med formlen (II) og (III).
Afhængig af de reaktioner, der udføres, opnås forbindelserne enten direkte med en tilfredsstillende renhed eller oprenses ved egnede teknikker som anført i eksemplerne såsom krystallisation, destillation i vakuum eller søjlekromatografi. 1 det sidste tilfælde anvendes med fordel den såkaldte "flashkromatografi"-teknik på en silicabærer ("Merck", silicagel 60, partikelstørrelse 37-68 pm 10 (230-400 mesh)).
Desuden beskrives de fremstillede forbindelsers renhed, identitet og fysisk-kemiske karakteristika bestemt ved: 15 - deres kogepunkt ved vakuum-destillation, - deres smeltepunkt, bestemt med kapillarrørsmetoden, de anførte vær dier er ukorrigerede, - tyndtlagskromatografi (TLC) på silica (færdige plader, "Merck" ref. 60 F 254), TLC-teknikken kan kort beskrives: 20 De forbindelser, der undersøges, afsættes på pladen i en mængde på ca. 100 pg og elueres derefter på en ascenderende måde med opløsningsmidler eller blandinger deraf, som er anført nedenfor, og de anførte forhold er i volumen pr. volumen: ref. S.A - hexaner 100/ethyIacetat 10 25 S.B - " 60/ " 10 S.C- " 40/ " 10 S.D - " 20/ " 10 S.E - " 10/ " 10 S.F - methylenchlorid 20/hexan 80 30 S.G - methylenchlorid S.H- ” 90/acetone 10 S.I- " 85/ 15 S.J- " 80/ * 20 S.K- " 98/methanol 2 35 S.L - " 95/ " 5 19 DK 173576 B1 S.M- " 90/ " 10 S.N - " 85/" 15
Efter fremkaldning betragtes kromatogrammeme under ultraviolet lys med en bølgelængde på 254 5 nm og/eller efter farvefremkaldning efter sprayning med Dragendorffs reagens eller tolidinreagens.
De fundne Rf-værdier og de anvendte referenceopløsninger er anført i eksemplerne.
- Elementaralanalyse er udført, når resultater fra det analyserede element er anført. Resultaterne er ikke opført ifølge accepterede normer.
10 - Protonkememagnetisk resonans (NMR) er undersøgt ved 60 MHz eller 90 MHz, idet produkterne er opløst i deuterochloroform. Fremkomsten af signalerne og deres kemiske shift er anført udtrykt i ppm i forhold til tetramethylsilan, der anvendes som intern reference. De protoner, som kaldes "erstatbare" efter tilsætning af deuteriumoxid, er også registreret.
15 - Måling af den optiske drejning er udtiykt som den specifikke optiske drejning af forbindelserne (°) under de betingelser (koncentration, opløsningsmiddel), der er anført på konventionel måde.
Endelig kan forskellige reagenser eller opløsningsmidler være anført i deres sædvanlige forkortede 20 form, fx THF for tetrahydrofuran.
Fremstilling af mellemprodukter A. Mellemprodukter med formlen (XV) 25 A. I /2-p-Methoxyphenyl-butansyre (R, = p-CH30; k = I; R2 = C2H5) 29,4 g (0,23 mol) naphthalen indføres i 200 ml THF i en reaktionsbeholder i fravær af fugt og 30 under nitrogenatmosfære. 5,5 g (0,23 mol) natrium i små stykker, der tidligere er affedtet med toluen, sættes til opløsningen. En grønlig opløsning opnås og omrøres natten over.
16,6 g (0,10 mol) p-methoxyphenyleddikesyre opløses i 200 ml THF i en anden reaktionsbeholder. Natriumnaphthalenatopløsningen, der tidligere er fremstillet, tilsættes under omrøring, blandingen 20 DK 173576 B1 holdes ved stuetemperatur i 4 timer, og derpå tilsættes ca. 23,4 g (0,15 mol) iodethan i løbet af ca.
1 time.
Når suspensionen er blevet omrørt natten over, udfældes den i 150 ml 10% vægt/vol 5 natriumcarbonatopløsning. Den vandige fase ekstraheres med ether, og de samlede organiske faser vaskes med 1 N HCl-opløsning og derpå med mættet NaCl-opløsning.
Etheren afdampes, og remanensen krystalliseres i 150 ml petroleumsether.
Vægt = 16,1 g Udbytte = 83% Smp. = 64°C
10
Syremellemprodukteme A.2,3 og 4 fremstilles som ovenfor ud fra substituerede pheny-leddikesyrer og hensigtsmæssige alkylhalogenider.
A.2/3-Methyl-2-phenylbutansyre 15 (k = 0;R2 = (CH3)2-CH)
Udbytte = 67% Smp. = 70°C
A .3 /2-p-Chlorpheny 1-butansyre 20 (R, = p-Cl;k=l;R2 = C2H5) 81,4 g (0,537 mol) p-chlorphenylacetonitril sættes til en opløsning af 59,2 g (1,48 mol) soda i form af pastiller i 60 ml vand i en reaktionsbeholder ved ca. 5°C under kraftig omrøring, og 1,2 g (52 mmol) benzyltriethylammoniumchlorid tilsættes derpå. Blandingen holdes ved 5°C i 10 25 minutter, og efter at blandingen har antaget stuetemperatur, tilsættes 50,3 g (0,462 mol) ethylbromid i løbet af ca. 40 minutter ved 20°C.
Den rod-farvede blanding omrores i 4 timer og henstår natten over ved 4°C.
30 Efter tilsætning af 560 ml vand ekstraheres blandingen med benzen. De samlede organiske faser vaskes med mættet natriumchloridopløsning. Benzenen afdampes, og den opnåede nitril (XVI) oprenses ved destillation:
Kp./0,05 = 85-95°C Vægt = 84,0 g Udbytte = 87% 21 DK 173576 B1 0,47 mol nitril og 21,5 ml absolut ethanol mættes ved -15°C med en strøm af gasformig brombrintesyre i en vandfri atmosfære. Efter en nat ved stuetemperatur tilsættes 880 ml acetone, og blandingen opvarmes derpå og holdes ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time. Opløsningen koncentreres på et vandbad i vakuum, 800 ml 30% vægt/vol koncentreret natriumhydroxidopløsning 5 sættes derpå til den olieagtige remanens, og blandingen omrores kraftigt ved tilbagesvalingstemperatur i 30 timer.
Blandingen afkøles og ekstraheres med chloroform, og den vandige alkaliske fase gøres under kolde betingelser sur til pH 1 med en koncentreret svovlsyreopløsning, der er halvt fortyndet.
10
Efter ekstraktion med chloroform og den sædvanlige forarbejdning af de organiske faser afdampes opløsningsmidlerne, og den opnåede remanens oprenses ved krystallisation i 300 ml petroleumsether.
Vægt = 60,5 g Udbytte = 65% Smp. = 84°C
15 A. 4/2-(m-Trifluormethyl)-phenyI-butansyre (R, = m-F3C;k=l;R2 = C2H5)
Forbindelsen fremstilles i overensstemmelse med den udførelsesmetode, der er beskrevet i 20 ovennævnte eksempel, ud fra m-trifluormethyl-phenyl-acetonitril. De efterfølgende produkter opnås:
Nitril XVI: Udbytte = 58% Kp./0,06 = 75-80°C
Syre XV: Udbytte = 77% Smp. = 72°C
25 B - Mellemprodukter med formlen (XIV) B. l/a-Cinnamyl-a-ethyl-phenyleddikesyre (k = I = 0; R2 = C2Hj) 30 En opløsning af 339 g diisopropylamin (3,35 mol) i 2,2 1 vandfrit THF afkøles til -10°C i en reaktionsbeholder på 121 i fravær af fugt og under nitrogenatmosfære. 330 ml 10 M butyllithiumopløsning i hexan (3,30 mol) tilsættes langsomt ved en temperatur under -10°C. Opløsningen holdes på denne temperatur i 30 minutter, og en opløsning af 250 g (1,52 mol) 2-phenylbutansyre i 300 ml THF tilsættes derpå, idet temperaturen progressivt lades stige til 15°C.
22 DK 173576 B1
Blandingen opvarmes derpå til 55-60°Ci3 timer og afkoles til 5°C, og 300 g (l ,52 mol) cinnamylbromid, der er opløst i 250 ml THF, tilsættes derpå, uden at temperaturen overstiger 15°C.
Blandingen omrøres ved laboratorietemperatur i 18 timer, og 2 1 3 N HCI-opløsning og 1 1 vand 5 tilsættes, uden at temperaturen overstiger 30°C; blandingen ekstraheres med to portioner 1,5 1 ethy-lacetat, 4 1 hexan sættes til de samlede ekstraktionsfaser, og blandingen vaskes med to portioner 1,2 1 N NaOH-opløsning. De alkaliske vandige faser gøres sure med en koncentreret HCI-opløsning og ekstraheres derpå med to portioner 1,5 I ethylacetat. De samlede organiske faser vaskes med mættet natriumchloridopløsning og koncentreres derpå ved destillation.
10
Det opnåede rå produkt (428 g) oprenses ved krystallisation i 2 1 af en blanding af hexan-ethylacetat 3/1 vol/vol). Produktet opnås i form affine, hvide krystaller.
Vægt = 320 g Udbytte = 75% Smp. * 134-136°C TLC: 0,40; S.C.
15 Alkyleringen afa-methylphenyleddikesyre og 3-methyl-2-phenyl-butansyre (fremstilling A.2) med cinnamylbromid udføres i overensstemmelse med udførelsesmetoden beskrevet i det ovenstående eksempel og fører til syrerne (XIV) B.2 og B.3.
B.2/a-Cinnamyl-a-methyl-phenyleddikesyre 20 (k = l = 0;R2 = CH3)
Udbytte = 83% Smp. = 135°C (hexaner) TLC: 0,30; S.H
B.3/a-Cinnamyl-a-isopropyl-phenyleddikesyre 25 (k = 1 = 0; R2 = CHj)
Udbytte = 55% Smp. = 97°C (hexaner) TLC: 0,70; S.H
Metoden beskrevet i eksempel B.l anvendes på l-(3-brom-l-propenyl)-3,4-dichlorbenzen (mellemprodukt XIII beskrevet i C. 1) sammen med de syremellemprodukter (XV), der er beskrevet 30 i A. 1, A.3 og A.4, og resulterer i forbindelserne B.4 til B.6.
B.4/a-(3',4'-Dichlor)cmnamyl-a-ethyl-p-methoxy-phenyleddikesyre (Ri = p-CH30; k = 1; R2 = C2H5; Rs = 3,4-Cl; I = 2)
35 Udbytte = 70% Smp. = 135°C (petroleumsether) TLC: 0,60; S.J
23 DK 173576 B1 B.5/a-(3',4'-DichIor)cinnamyl-a-ethyl-p-chlor-pheny]eddikesyre (R, = p-Cl; k = 1; R2 = C2H5; R5 = 3,4-Cl; 1 = 2)
5 Udbytte = 70% Smp. = 160°C (petroleumsether) TLC: 0,60; S.L
B. 6/a-(3',4'-Dichlor)cinnamyl-a-ethyl-(3-trifluormethyl)phenyleddikesyre (R, - m-FjC; k= 1;R2 = C2H5; Rs = 3,4-Cl; 1 = 2) 10 Udbytte = 62% Smp. = 96°C (hexaner) TLC: 0,40; S.L C - Mellemprodukter med formlen (XIII) C. l/l-(3-brom-1 -propenyl)-3,4-dichIorbenzen 15 (Rs = 3,4-Cl; 1 = 2; Z5 = Br) 100,6 g (0,46 mol) 3,4-dichIorkanelsyre suspenderes i 1.700 ml methanol i en reaktionsbeholder i fravær af fugt og under en nitrogenatmosfære.
20 Efter tilsætning af 56,6 ml BF3-etherkompIeks (65,3 g, 0,46 mol) holdes blandingen ved tilbagesvalingstemperatur i 18 timer under omrøring. Opløsningen inddampes, og remanensen tages op i ca. 1 I methylenchlorid, og den opnåede opløsning vaskes med mættet natri-umcarbonatopløsning og derpå med vand. Efter destillation oprenses remanensen ved krystallisation i ethanol. 99,2 g methyl-3,4-dichlorcinnamat opnås i form af hvide krystaller.
25 Udbytte = 93% Smp. = 115°C
300 g 1,5 M toluenopløsning af DIBAL-H{R) tilsættes en opløsning af 5,0 g (0,24 mol) af den ovennævnte ester i 540 ml toluen ved -40°C i løbet af ca. 1 time under en nitrogenatmosfære. Blandingen holdes ved -40°C i 2 timer og 30 minutter og, efter at opløsningen har antaget en 30 temperatur på ca. 10°C, tilsættes forsigtigt 11 ca. 2 M svovlsyreopløsning. Toluenfasen adskilles, og syrefasen ekstraheres med ether. De samlede organiske faser vaskes med mættet natriumhydro-gencarbonatopløsning og tørres derpå overNa2S04.
Opløsningsmidlerne fjernes ved destillation, og remanensen oprenses ved søjlekromatografi.
35 24 DK 173576 B1
Eluering med en blanding af methylenchlorid-acetone 80/20 og derpå krystallisation i hexan resulterer i 47,9 g (udbytte = 97%) rent 3,4-dichlorcinnamylalkohol, smp. = 64°C.
5 En opløsning af 25,1 g (0,29 mol) lithiumbromid i 225 ml acetonitril indføres i en reaktionsbeholder i fravær af fugt og under en nitro-genatmosfære.
39,3 g (0,36 mol) chlortriinethylsilan tilsættes derpå under omrøring ved 40°C i løbet af 30 minutter, og derpå tilsættes successivt 29,45 g (0,145 mol) 3,4-dichlorcinnamylalkohol oplost i 125 10 ml acetonitril i løbet af 20 minutter.
Blandingen holdes under tilbagesvalingstemperatur i 16 timer under omroring, afkøles derpå og udfældes i 400 ml ether og 250 ml isvand. Den organiske fase skilles fra og vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med mættet NaCl-opløsning. Opløsningsmidlerne 15 fjernes, og det rå produkt oprenses ved destillation.
Vægt = 35,1 g Udbytte = 91% Kp./0,I = 115-120°C
C.2/1 -(3-Chlor- l-propenyl)-3,4,5-trimethoxybenzen (Rj = 3,4,5-CH30; 1 = 3; Z5 = Cl) 20
En suspension af 22,0 g (0,58 mol) lithiumaluminiumhydrid i 300 ml THF tilsættes langsomt en suspension af 25,7 g (0,193 mol) aluminiumchlorid i 300 ml ether ved en temperatur på -10°C under en nitrogenatmosfære. 73,0 g (0,290 mol) methyI-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propenoat, der er opløst i 280 ml THF, tilsættes ved den samme temperatur i løbet af 10 minutter. Blandingen 25 omrøres i 15 minutter og udfældes derpå i iskold 2,5 M svovlsyreopløsning og ekstraheres med ether. De samlede organiske faser vaskes og tørres. Afdampning af opløsningsmidlerne fører til 3,4,5-trimethoxycinnamylalkohoI, der anvendes som sådan.
En opløsning af 62,6 g (0,279 mol) af den ovenfor beskrevne alkohol i 500 ml methylenchlorid 30 afkøles i et is-vandbad. 20,4 g 4-dimethylaminopyridin, 63,9 g p-toluensulfonylchlorid og 38,9 ml triethylamin tilsættes. Opløsningen holdes ved stuetemperatur i 1 time under omrøring og fortyndes derpå ved tilsætning af 1 I ether. Suspensionen filtreres, og den organiske fase ekstraheres med 10% (vægt/vol) kobbersulfatopløsning, derpå med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og til sidst med mættet natriumchloridopløsning. Efter tørring og inddampning af etheren opnås 47,9 g 25 DK 173576 B1 (71%) orange-gult, olieagtigt produkt, som er ustabilt og som anvendes umiddelbart i det videre synteseforløb.
D - Mellemprodukter med formlen (X) 5 X.l/Benzylisocyanater med formlen (II. 1)
De benzylisocyanater (X), der er beskrevet i de efterfølgende fremstillinger D. 1-D.6, fremstilles ved en Curtius-reaktion i ét trin ud fra de syrer med formlen (XIV), der er beskrevet ovenfor. Da de 10 er ustabile, oprenses de ved kromatografi. De er viskøse olier, og deres renhed og identitet verificeres ved de tidligere beskrevne analyser. Desuden har disse forbindelser et karakteristisk bånd af isocyanatfunktioner ved 2200-2300 cm-1 ved infrarød spektrograf!.
Udførelsesmetode: 15 1,0 mol af den relevante syre (XIV), 162,5 g (2,5 mol) natriumazid og 197,75 g (202 ml, 2,5 mol) pyridin sættes til 81 methylenchlorid i en reaktionsbeholder i fravær af fugt. 263,7 g (187 ml, 1,25 mol) phenyldichlorphosphat tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter under omrøring og ved stuetemperatur.
20 Blandingen omrøres ved laboratorietemperatur i 18-20 timer og ekstraheres derpå successivt med vand og 0,1 N HC1. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og filtreres, og 5 1 toluen tilsættes derpå til filtratet; opløsningen destilleres ved normalt tryk for at fjerne methylenchloridet. Toluenremanensen opvarmes progressivt og holdes ved tilbagesvalingstemperatur i fra 45 minutter til 2 timer, indtil gasudviklingen er ophørt. Efter afkøling tilsættes hexan, blandingen filtreres, og 25 opløsningsmidlerne fjernes derpå ved vakuumdestillation på et vandbad. Den farvede olieagtige remanens oprenses ved kromatografi.
D.l/a-Cinnamyl-a-ethyl-benzylisocyanat (k = l = 0;R2 = C2H5)
30 Udbytte = 94% TLC: 0,45-0,55; S.C
NMR: 0,80 (t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2,80 (d, 2H); 6,00 (m, IH); 6,50 (m, IH); 7,25 (m, 5H); 7,35 (m, 5H) D.2/a-Cinnamyl-a-methyl-benzylisocyanat 35 (k = 1 = 0; R2 = CHj) 26 DK 173576 B1
Udbytte = 72% TLC: 0,50; S.F
NMR: 1,80 (s,3H); 2,60-2,85 (m, 2H); 5,80-6,60 (m, 2H); 7,10-7,50 (m, IOH) 5 D.3/a-Cinnamyl-a-isopropyl-benzylisocyanat (k = l = 0;R2 = CH(CH3)2)
Udbytte = 95% TLC: 0,80; S.F
NMR: 0,80 (d, 3H); 1,20 (d, 3H); 2,00-2,50 (m, IH); 3,00 (d, 2H); 5,50-6,70 (m, 2H); 7,00-7,70 10 (m, IOH) D.4/a-(3',4'-Dich!or)cinnamy]-a-ethyl-p-methoxy-benzyiisocyanat (R, = p-CH30, k = l; R2 = C2H5; R5 = 3,4-Cl; I = 2)
15 Udbytte = 89% TLC: 0,30; S.F
NMR: 0,80 (.., 3H); 2,00 (1, 2H); 2,75 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,70-6,45 (m, 2H); 6,80-7,35 (m, 7H) D.5/a-(3',4'-DichIor)cinnamyl-a-ethyI-p-chIor-benz>'Itsocyanat (R, = p-C!; k = 1; R2 = C2H5; R5 = 3,4-Cl; 1 = 2) 20
Udbytte = 87% TLC: 0,50; S.F
NMR: 0,80 (t, 3H); 1,95 (q, 2H); 2,75 (d, 2H); 5,70-6,45 (m, 2H); 6,90-7,60 (m, 7H) D. 6/a-(3',4'-DichIor)cinnamyl-a-ethyl-m-trifIuormethyI-benzylisocyanat 25 (R, = m-FjC; k = 1; R2 = C2H5; Rs = 3,4-Cl; l = 2)
Udbytte = 86% TLC: 0,40; S.F
NMR: 0,85 (t, 3H); 2,05 (q, 2H); 2,80 (d, 2H); 5,70-6,45 (m, 2H); 6,95-7,70 (m, 7H) 30 E - Mellemprodukter med formlen (V) E. 1.: a-Cinnamyl-a-ethyl-benzylamin (k = 1 = 0; R2 = C2Hj) 35 27 DK 173576 B1 58,0 g (0,209 mol) af grundsubstansen ("precursor") a-cinnamyl-a-ethylbenzylisocyanat, der er beskrevet i D.l, tilsættes en blanding af 1,5 I tetrahydrofuran, 0,2 I vand og 50 ml koncentreret saltsyre (d = 1,19). Den omrørte opløsning opvarmes under tilbagesvaling i 18 timer.
5 Efter afkøling fjernes THF ved vakuumdestillation på et vandbad. 200 ml vand tilsættes remanensen, og blandingen gøres alkalisk kold, indtil pH 10 ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derpå tre gange med 150 ml ether. Etherfaseme kombineres, vaskes med vand og tørres derpå over magnesiumsulfat.
10 Etheren fjernes ved destillation, og den orangefarvede olieagtige remanens (54,8 g) oprenses ved vakuumdestillation. Produktet opnås i form af en farveløs, viskøs olie.
Kp./0,01 = 135-150°C Vægt = 38,0 g Udbytte = 72%
TLC:0,15-0,20; S.C
NMR: 0,70 (t, 3H); 1,45 (s, 2H udsk. D20); 1,80 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 6,00 (m, IH); 6,45 (m, 15 IH); 7,10-7,55 (m, 1 OH) E.2a): (+)a-Cinnamyl-a-ethyl-benzylamin (k = l = 0;R2 = C2H5) 20 4,0 1 demineraliseret vand indføres i en 6 1 reaktionsbeholder og opvarmes under tilbagesvaling og omrøring. 213,0 g (0,487 mol) (±)a-cinnamyl-a-ethyl-benzylamin fra det forudgående eksempel E.l tilsættes derpå efterfulgt af 139,8 g (0,932 mol) l-(-)-vinsyre. Blandingen holdes ved tilbagesvalingstemperatur i 30 minutter og filtreres derpå varm gennem et Buchner-filter.
25 Den svagt uklare opløsning henstår natten over til udkrystallisation.
Det dannede udfældede stof filtreres fra og tørres til konstant vægt i vakuum ved 60°C. 127,0 g produkt opnås. Filtratet opbevares til videre forarbejdning.
30 Produktet omkrystalliseres i 1,3 1 demineraliseret vand under tilbagesvaling. Efter henstand natten over filtreres det udfældede stof fra og tørres derpå i vakuum. 115,7 g produkt opnås. Dette andet filtrat opbevares også.
Omkrystallisation udføres på tilsvarende måde som beskrevet ovenfor: 92,4 g produkt (0,230 mol) 35 opnås. Dette tredje filtrat opbevares også.
28 DK 173576 B1 - Optisk renhed af produkterne:
Prøver af oprenset uopløseligt materiale og af det andet og tredje omkrystallisationsfiltrat behandles med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derpå med ether, Efter afdampning af 5 etheren bestemmes remanensernes specifikke optiske drejning ved polarimetri.
- Resultater
Filtratet fra den anden krystallisation [ct]25D = +12,3° (c = 6,33; MeOH) 10 Filtratet fra den tredje krystallisation [a]25D = +36,9° (c = 6,40; MeOH)
Det udfældede stof fra den tredje krystallisation [a]25D - +40,0° (c = 6,26; MeOH)
Det udfældede stof, der blev opnået efter den tredje krystallisation, skønnes at have en 15 tilfredsstillende optisk renhed: Vægt = 92,4 g Smp. = 158°C Udbytte = 54,3%
Analyse: C18H2iN, C4H604) C, Η, N, O
Produktet tilsættes 1 1 vand.
20
Blandingen gøres alkalisk ved en temperatur, der ikke overstiger 25°C, ved tilsætning af natriumhydroxid og ekstraheres derpå med ether. Etherfaseme vaskes og tørres over Na2S04 og inddampes. Det højredrejende mellemprodukt (V) opnås i form af en lysegul olie.
Vægt = 55,5 g Udbytte = 96% 25 [<x]25d = +40,0° (c = 6,26; MeOH) NMR (base): 0,70 (t, 3H); 1,45 (s, 2H udsk. D20); 1,80 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 6,00 (m, IH); 6,45 (m, IH); 7,10-7,55 (m, 10H) E.2b: (-)-a-Cinnamyl-a-ethyl-benzylamin 30 (k = l = 0;R2 = C2H5;R3 = H)
Det filtrat, der blev opnået ved den første krystallisation af det ovenfor beskrevne produkt E.2a), gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derpå med 3 portioner 500 ml ether. De samlede etherfaser vaskes med mættet natriumchloridopløsning og tørres derpå 35 over Na2S04. Etheren fjernes ved destillation.
29 DK 173576 B1
Remanensens vægt: 135,0 g [a]25D = 20,6° (c = 5,7; MeOH)
Produktet sættes under tilbagesvaling til 2,3 1 vand, og 88,7 g (0,59 mol) d-(+)-vinsyre tilsættes.
5 Efter opløsning og filtrering for at fjerne mekaniske urenheder henstår oplosningen natten over.
Det dannede udfældede stof filtreres fra og tørres i vakuum ved 60°C. Vægt: 149,0 g. Filtratet fra denne første krystallisation gemmes.
10 Det uopløselige materiale omkrystalliseres i 1,5 1 vand under tilbagesvaling; efter henstand natten over filtreres det udfældede stof fra og tørres. Vægt: 127,0 g. Filtratet gemmes.
- Produktets optiske renhed.
Metoden er den samme som den beskrevet ovenfor og udføres med en prøve af filtraterne fra den 15 første og anden krystallisation og også med det produkt, der opnås efter den anden krystallisation.
- Resultater
Filtratet fra den første krystallisation [a]25D = +18,0° (c = 6,30; MeOH) 20 Filtratet fra den anden krystallisation [a]25D = -23,0° (c - 6,10; MeOH)
Det udfældede stof fra den anden krystallisation [a]2SD = 39,3° (c = 5,5; MeOH) 25 Dette sidste produkt skønnes at have en tilfredsstillende optisk renhed, der svarer til den, der opnåedes ved den højredrejende isomer ovenfor.
Vægt: 127,0 g Smp. - 15 8°C Udbytte = 74,7%
Analyse (CtøfciN, C4H604), C, Η, N, O
30 Vinsyren tilsættes 1,5 1 vand, og ved en temperatur under 25°C gøres blandingen alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derpå med ether. De samlede etherfaser behandles, og efter afdampning opnås det venstredrejende produkt (V) i form af en lysegul olie.
Vægt = 75,0 g Udbytte = 94% [a]2iD (base) = -39,3° (c = 5,5; MeOH) 30 DK 173576 B1 NMR (base): 0,70 (t, 3H); 1,45 (s, 2H udsk. D20); 1,80 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 6,00 (m, IH); 6,45 (m, IH); 7,10-7,55 (m, 10H) F - Mellemprodukter med formlen (VII) 5 F.l/(-)-a-Cinnamyl-a-ethyl-N-methyI-benzyIamin (k = I = 0; R2 = C2H5; R3' = CH3) 182 ml vandfrit THF, 7,7 g (0,167 mol) ren myresyre og 26,6 g (0,164 mol) 1,1'-10 carbonyldiimidazol indføres i en reaktionsbeholder i fravær af fugt og under en nitrogenatmosfære. Oplosningen omrores ved stuetemperatur i 1 time, og 40,0 g (0,159 mol) (+)-a-cinnamyl-a-ethyI-benzylamin, der er opnået i E.2a, tilsættes derpå opløst i 430 ml vandfrit THF.
Tilsætningen sker i løbet af 15 minutter ved stuetemperatur, og omrøringen fortsættes derpå i 4 15 timer.
THF fjernes ved vakuumdestillation på et vandbad, og remanensen tages op i 300 ml I N HC1-oplosning. Blandingen ekstraheres med ether, og den sure fase kasseres.
20 Etherfasen ekstraheres med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand og tørres til sidst over Na2SQj. Etheren koncentreres til et volumen på 200 ml. Denne tilbageværende etheropløsning holdes ved 4°C i 24 timer.
Det krystallinske, uopløselige materiale, som fælderud, er (+)-a-cinnamyl-a-ethyl-N-formyl-25 benzylamin (mellemprodukt XI; (k = 1 = 0; R2 = C2HS; R7= H)
Det filtreres fra og tørres til konstant vægt i vakuum ved 60°C.
Vægt: 41,0 g Smp. = 100°C Udbytte = 92,3% [a]25D = +38,5° (c = 4,05; MeOH) 30 25,5 g (0,192 mol) aluminiumchlorid indføres i en reaktionsbeholder i fravær af fugt og under en nitrogenatmosfære. Reaktionsbeholderen afkøles ved hjælp af et tøris/acetonebad, og 309 ml vandfri ether tilsættes i løbet af ca. 15 minutter, uden at temperaturen overstiger 0°C. En opløsning opnås, som holdes på 0°C i 30 minutter.
35 31 DK 173576 B1 På tilsvarende måde indføres 22,3 g (0,587 mol) lithiumaluminiumhydrid i en reaktionsbeholder også i fravær af fugt og under en nitrogenatmosfære, og efter afkøling med et tøris/acetonebad tilsættes 309 ml vandfrit THF i løbet af ca. 10 minutter.
5 Den opnåede suspension omrøres ved 0°C i 15 minutter og overføres derefter til den første reaktionsbeholder indeholdende den etheriske aluminiumchloridopløsning.
Overførslen sker i løbet af 10 minutter ved en temperatur under 0°C.
Efter omrøring i 30 minutter tilsættes 41,0 g (0,147 mol) af det ovennævnte mellemprodukt opløst i 10 120 ml vandfrit THF i løbet af 30 minutter ved en temperatur på ca. 0°C.
Efter at temperaturen har nået 20°C, holdes reaktionsblandingen ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer under omrøring.
15 Den afkøles til 0°C, og 47,8 ml 10% (vægt/vol) natriumhydroxidoplosning tilsættes derpå dråbevis efterfulgt af 42 ml vand.
Blandingen henstår natten over, og det uopløselige materiale filtreres fra gennem et Buchner-filter og vaskes med THF. De samlede filtrater inddampes i vakuum på et vandbad. En rå olieagtig 20 remanens opnås.
Vægt: 36,1 g
Produktet oprenses ved kromatografi på en silicasøjle.
25 Eluering med en blanding af methylenchlorid-methanol 98-2 (vol/vol) giver et oprenset produkt i form af en farveløs olie.
Vægt: 32,6 g Udbytte = 83,5% TLC: 0,45-0,55; S.L [a]25D = -16,4° (c = 6,1; MeOH) NMR (base): 0,70 (t, 3H); 1,40 (s, 1H udsk. D20); l,80 (q, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,70 (d, 2H); 5,75-30 6,50 (m, 2H); 7,10-7,60 (m, 1 OH) F.2/(+}-a-CinnamyI-a-ethyl-N-methyl-benzylamin (k = 1 = 0; R2 = C2H5; Rj’ = CH3) 32 DK 173576 B1
Ved en metode, der svarer til den, som er beskrevet i F.l, fas ud fra 40,0 g (-)-a-cinnamyl-a-ethyl-benzylamin fremstillet i E.2b: (-)-a-Cinnamyl-a-ethy]-N-formyl-benzylamin 5 (Mellemprodukt XI - k = l = 0; R2 = C2H5; R7 = H) Vægt: 39,3 g Smp. = 101°C Udbytte = 88,5% [a]25D = -37,9° (c = 5,82; MeOH)
Efter reduktion af 39,0 g (0,140 mol) af denne forbindelse som beskrevet i F.l, opnås derefter 36,4 10 g produkt i rå form, som oprenses ved kromatografi på en silicasojle.
Vægt: 31,3 g Udbytte = 84,2% TLC: 0,45-0,55; S.L [aJ2SD = +16,3° (c = 5,58; MeOH) NMR: 0,70 (t, 3H); 1,40 (s, IH udsk. D20); 1,80 (q, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,70 (d, 2H); 5,75-6,50 (m, 2H); 7,10-7,60 (m, 10H) 15 F.3: (+/-)-a-Cinnamyl-a-ethyl-N-methyl-benzyIamin (k = 1 = 0; R2 = C2Hs; R3’ = CH3) 145,0 g (1,09 mol) aluminiumchlorid anbringes i en 12 1 reaktionsbeholder, der er afkølet i et 20 isbad.
900 ml vandfrit THF tilsættes langsomt og forsigtigt.
3,2 1 1 M lithiumaluminiumhydridopløsning(3,2 mol) i THF sættes til den opnåede dybt røde 25 opløsning. Blandingen omrøres i 15 minutter, og 233,0 g (0,84 mol) a-cinnamyl-a-ethyl-benzylisocyanat opløst i 200 ml THF tilsættes dråbevis, uden at temperaturen overstiger 5°C.
Efter tilsætningen omrores blandingen i 4 timer ved laboratorietemperatur og afkøles derpå til ca.
5°C med et isbad.
30 1,8 I methyl t-butylether tilsættes, og 195 ml 10% (vægt/vol) NaOH-opløsning tilsættes derpå forsigtigt og dråbevist. 240 ml vand tilsættes derpå, og blandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur.
33 DK 173576 B1
Suspensionen filtreres gennem en Buchner-tragt i vakuum. Det uopløselige materiale kasseres, og filtratet koncentreres ved vakuumdestillation på vandbad. Det rå produkt er en gul viskos olie, som renses ved destillation. Oprenset produkt: Kp./0,02 = 135-l50°C, krystalliserer i hexan.
Vægt: 183,2 g Smp. = 54-56°C Udbytte = 82% TLC: 0,45-0,55; S.C 5 NMR: 0,70 (t, 3H); 1,40 (s, IH udsk. D20); 1,80 (q, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,70 (d, 2H); 6,00-6,45 (m, 2H); 7,10-7,60 (m, 10H) N-methylbenzylamineme F.4-F.8 fremstilles på samme måde som fremstillingen af F.3 ud fra benzylisocyanater substitueret på hensigtsmæssig måde: 10 F.4: (+/-)-a-Cinnamyl-a-methyl-N-methy!-benzylamin (k = I = 0;R2 = R3' = CH3)
Ud fra a-cinnamyl-a-methyl-benzylisocyanat 15 Udbytte = 78% (kromatografi) TLC: 0,40-,050; S.M
NMR: 1,45 (s, 3H); 1,55 (s, IH udsk. D20); 2,20 (s, 3H); 2,60 (d, 2H); 5,75-6,50 (m, 2H); 7,15-7,45 (m, 10H) F.5: (+/-)-a-Cinnamyl-a-isopropyl-N-methyI-benzylamin 20 (k = l = 0; R2 = CH(CH3)2; R3’ = CH3)
Ud fra a-cinnamyl-a-isopropyl-benzylisocyanat Udbytte = 65% Smp. = 62°C (petroleumsether) TLC: 0,70; S.M NMR: 0,75 (d, 3H); 0,85 (d, 3H); 1,45 (s, IH udsk. D20); 1,70-2,10 (m, IH); 2,30 (s, 3H); 2,85-25 3,05 (m, 2H); 6,05-6,70 (m, 2H); 7,20-7,60 (m, 10H) F.6: (+/-)-a-(3',4,-Dich!or)cinnamyl-a-ethyl-N-methyl-p-methoxybenzy!amin (R, = p-CH30; k = 1; R2 = C2H5; R3' = CH3; Rj = 3,4-Cl; l = 2)
30 Ud fra a-(3,,4,-dichlor)cinnamyl-a-ethyl-p-methoxy-benzylisocyanat Udbytte = 40% (kromatografi) TLC: 0,55; S.L
NMR: 0,70 (t, 3H); 1,40 (s, IH udsk. DzO); 1,60-1,90 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,60 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,70-6,40 (m, 2H); 6,70-7,40 (m, 7H) 35 F.7: (+/-)-a-(3,,4,-Dichlor)cinnamyl-a-ethyl-N-methyl-p-chlorbenzylamin 34 DK 173576 B1 (R, = p-C!; k= 1; R2 = C2H5; R3' = CH3; R5 = 3,4-CI; 1 = 2)
Ud fra a-(3',4'-dichlor)cinnamyl-a-ethy]-p-chlorbenzyli$ocyanat Udbytte = 86% (råt) TLC: 0,50; S.L
5 NMR: 0,70 (t, 3H); 1,35 (s, IH udsk. D20); 1,80 (q, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,65 (d, 2H); 5,70-6,50 (m, 2H); 6,90-7,50 (m, 7H) F. 8: (+/-)-a-(3',4,-DichIor)cinnamyl-a-ethyl-N-methy!-m-trinuormethylbenzylaniin (R, = m-FjC; k = 1; R2 = C2H5; Rf = CH3; Rs = 3,4-CI; I = 2) 10
Ud fra a-(3,,4'-dichior)cinnamyl-a-ethyl-m-trifluormethylbenzyHsocyanat Udbytte = 88% (råt) TLC: 0,70; S.L
NMR: 0,75 (t, 3H); 1,40 (s, IH udsk. D20); 1,85 (q, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,70 (d, 2H); 5,70-6,45 (m, 2H); 6,95-7,85 (m, 7H) 15 G - Mellemprodukt med formlen (IX) G. 1: a-Amino-N-cycIopropylmethy]-N-methyl-a-(3',4',5'-trimethoxy)cinnamyl-phenylacetonitril (k = 0; R3’ = CH3; m = 1; n = 2; R, = H; R5 = 3,4,5-CH30; 1 = 3) 20 1.025 mol n-butyllithium (10 M opløsning/hexaner) sættes dråbevis ved 20°C til en opløsning af 1.025 mol diisopropylamin i 1 1 vandfri tetrahydrofuran i en reaktionsbeholder i fravær af fugt og under en nitrogenatmosfære.
25 Blandingen holdes ved 20°C i 15 minutter. 200,3 g (1,0 mol) a-amino-N-cycIopropylmethyl-N-methyl-phenylacetonitril opløst i 200 ml THF tilsættes ved -72°C, og omrøring fortsættes i 1 time og 30 minutter ved denne temperatur, og 113,0 g (1,025 mol) S'.d'.S'-trimethoxycinnamylchIorid opløst i 500 ml THF tilsættes derpå. Efter 20 minutters omrøring ved -72°C omrores blandingen i 1 time ved stuetemperatur.
30 1,5 1 10% (vægt/vol)NH^Cl-opløsning og 750 ml afen blanding afhexaner-ethylacetat 1-1 (vol/vol) tilsættes derpå.
Den organiske fase adskilles, og den vandige fase ekstraheres igen med blandingen af 35 opløsningsmidler. De samlede organiske faser vaskes ved ekstraktion med mættet 35 DK 173576 B1 natriumchloridopløsning og tørres derpå over MgS04. Opløsningsmidlerne fjernes ved vakuumdestillation på et vandbad. Det rå olieagtige produkt (330,0 g) oprenses ved krystallisation.
Vægt: 22,7 g Smp. = 67°C (hexaner) Udbytte = 55% NMR: 2,10-2,35 (m, 4H); 2,45-2,60 (m, 5H); 2,65-3,05 (m, IH); 3,70 (s, 2H); 3,80 (s, 9H); 5,15-5 5,65 (m, 2H); 6,10-6,40 (m, 2H); 7,20-7,65 (m, 5H)
FORBINDELSER IFØLGE OPFINDELSEN: EKSEMPLER
EKSEMPEL 1 10 a-Cinnamyl-N-cyclopropylmethyl-a-ethyl-benzylamin (II; k = I = 0; R2 = C2Hj; m = 1; n = 2; R* = H) a) 160 ml methylenchlorid, 10,0 g (40 mmol) a-cinnamyl-a-ethyl-benzylamin (mellemprodukt 5 beskrevet under præparat E.l) og 5,6 ml (4 g, 40 mmol) triethylamin indføres successivt i en 15 reaktionsbeholder i fravær af fugt.
3,6 ml (4,16 g, 40 mmol) cyclopropancarbonylchlorid tilsættes i løbet af 20 minutter under en nitrogenatmosfære ved en temperatur under 20°C.
20 Blandingen holdes under omrøring ved 20°C i 2 timer og 30 minutter og ekstraheres derpå med 10% ammoniakopløsning efterfulgt af vand og derpå med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og til sidst med vand og tørres derpå over Na2S04.
Opløsningsmidlet afdampes, og mellemproduktet N-cyclopropyl-carboxamid, der svarer til (IV), 25 oprenses ved krystallisation i ether.
Vægt: 10,2 g Udbytte = 80% Smp. = 130°C TLC: 0,80; S.H
NMR: 0,40-1,00 (m,7H); 1,00-1,50 (m, IH); 1,90-2,30 (m, 2H); 2,80-3,20 (m, 2H); 5,80-6,50 (m, 3H hvoraf IH udsk. D20); 7,00-8,00 (m, 10H) 30 b) 4,42 g (33 mmol) vandfrit aluminiumchlorid tilføres en reaktionsbeholder "a” i fravær af fugt, og 56 ml ether, der er dehydratiseret ved hjælp af molekylsier, tilsættes derpå i løbet af ca. 5 minutter, mens der afkøles i et tøris/acetone-bad. Opløsningen omrøres ved 0°C i 30 minutter.
3,8 g (100 mmol) LAH tilføres en reaktionsbeholder "b" også i fravær af fugt og under en 35 nitrogenatmosfære, og efter afkøling ved hjælp af et tøris/acetone-bad tilsættes 50 ml THF, der er 36 DK 173576 B1 dehydratiseret ved hjælp af molekylsier, i løbet af ca. 10 minutter, uden at temperaturen overstiger 0°C. Blandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter.
Den suspension, der er fremstillet i "b", sættes ved 0°C i løbet af ca. 30 minutter til den etheriske 5 aluminiumchloridopløsning i reaktionsbeholder "a".
10,1 g (32 mmol) N-cyclopropylcarboxamidmellemprodukt, der er oplost i 56 ml THF, tilsættes derpå ved stuetemperatur. Blandingen holdes ved tilbagesvaling i 1 time, og efter alkoling til 20°C tilsættes forsigtigt 6,0 ml 10% NaOH-opløsning og derpå 7,5 ml vand.
10
Efter omrøring natten over filtreres det uopløselige materiale fra, og filtratet inddampes i vakuum.
Det rå produkt opnås på viskøs form (8,8 g). Det oprenses ved kromatografi.
Vægt: 5,0 g Udbytte = 51% TLC: 0,45; S.L
NMR: 0,00-0,10 (m, 2H); 0,30-0,60 (m, 2H); 0,60-1,00 (m, 4H); 1,60-2,00 (m, 3H); 2,20 (d, 2H); 15 2,65 (d, 2H); 5,80-6,60 (m, 2H); 7,00-7,70 (m, l OH hvoraf 1H udsk. D20)
Hydrochlorid:
Udbytte = 82% Smp. = 200°C (ether)
Analyse (CjjH^N, HC1) C, H, Cl, N
20 EKSEMPEL 2 a-Cinnamyl-a-ethyl-N-(l-methyIcycIopropyl>methyl-benzyIamin (II; k = 1 = 0; R2 = C2H5; m = 1; n = 2; Rx = CH3) 5,0 g (20 mmol) a-cinnamyl-a-ethyl-benzylamin (fremstilling E.l) opløses i 40,0 ml 25 dimethylformamid, der er dehydratiseret ved hjælp af molekylsier, i en reaktionsbeholder i fravær af fugt.
De efterfølgende stoffer sættes successivt til opløsningen under en nitrogenatmosfære: -2,1 g (21 mmol) 1-methylcyclopropancarboxylsyre, 30 - 2,8 g (21 mmol) hydroxybenzotriazol, - 4,3 g (20 mmol) dicyclohexylcarbodiimid, og 11,2 ml vandfri triethylamin.
Opløsningen omrøres i 24 timer ved laboratorietemperatur og inddampes derpå i vakuum på et 35 vandbad.
37 DK 173576 B1
Remanensen opløses i 150 ml ethylacetat, opløsningen ekstraheres med 150 ml 10% (vægt/vol) citronsyreopløsning, og det dannede udfældede stof filtreres fra. Den vandige fase kasseres. Den organiske fase oparbejdes og tørres over Na2S04, og ethylacetatet fjernes ved destillation. Rema-5 nensen krystalliseres i hexan, og det uopløselige materiale, som er den tilsvarende N-carboxamid (IV), filtreres fra og tørres.
Vægt: 4,7 g Udbytte = 70% Smp.= I00°C TLC: 0,45; S.L
NMR: 0,40-0,60 (m, 2H); 0,75 (t, 3H); 1,00-1,30 (m, 2H); 1,30 (s, 3H); 1,90-2,30 (m, 2H); 2,70- 3,20 (m, 2H); 5,60-6,60 (m, 3H hvoraf IH udsk. D20); 6,90-7,50 (m, 10H) 10 b) 4,5 g (13,5 mmol)af det ovennævnte N-carboxamid reduceres som beskrevet i b) under eksempel 1.
Udbytte = 93% (kromatografi) TLC: 0,80; S.L
NMR: 0,20 (s, 4H); 0,70(t, 3H); 1,10(s,3H); l,30(s, lHudsk.D20); 1,50-1,90 (m, 2H); 2,00-15 2,30 (m, 2H); 2,65 (d, 2H); 5,70-6,50 (m, 2H); 6,90-7,60 (m, 1 OH)
Hydrochlorid:
Udbytte = 85% Smp. = 212-214°C (ether)
Analyse (C23HOClN;HCI) C, H, Cl, N
20 EKSEMPEL 3 a-CinnamyI-a-ethyI-N-(trans-2-phenyl-cyclopropyI)methyI-benzylamin (II; k = 1 = 0; R2 = C2H5; m = 1; n = 2, R* = C6H5) 25 Forbindelsen fremstilles i overensstemmelse med fremstillingsmetoden anført under eksempel 1 ud fra det mellemprodukt V, der er beskrevet i fremstilling E.l, og trans-2-phenyl-l-cyclopropancarbonylchlorid.
a) Mellemprodukt IV (m = 1; n = 2, Rx = C6H5) 30 Udbytte = 95% Smp. = 163°C (hexan-methylenchlorid)
TLC: 0,30-0,40; S.G
b) Forbindelse II
Udbytte = 83% (råt)' TLC: 0,50-0,60; S.K
38 DK 173576 B1 NMR: 0,60-1,00 (m, 5H); 1,00-1,95 (m, 5H hvoraf IH udsk. D20); 2,20-2,50 (m, 2H); 2,70 (d, 2H); 5,80-6,60 (m, 2H ); 6,90-7,55 (m, 15H)
Hydrochlorid: 5 Udbytte = 72% Smp. = 217°C (ether)
Analyse (C2,Hj,N;HCI) C, H, Cl, N
EKSEMPEL 4 a-Cinnamyl-N-cycIohexylmethyl-a-ethyl-benzylamin 10 (II;k = 1 = 0; R2 = C2Hs;m= 1; n = 5;Rx = H) a) 340 ml THF, der er dehydratiseret ved hjælp af molekylsier, og 7,7 g (60 mmol) cyclohexancarboxylsyre indføres i en reaktionsbeholder i fravær af fugt. 7,3 ml (6,7 g, 66 mmol) N-methylmorpholin sættes derpå til denne opløsning.
15
Efter omrøring i 5 minutter afkøles opløsningen til -20°C, og 7,8 ml (8,2 g, 60 mmol) isobutylchloroformat og 15,0 g (60 mmol) benzylamin, der er fremstillet i E. 1, tilsættes derpå ved 20°C i løbet af ca. 30 minutter.
20 Suspensionen omrøres i 30 minutter ved -20°C og derpå ved stuetemperatur i 16 timer. Efter koncentrering ved vakuumdestillation, indtil et koncentrat på ca. 250 ml opnås, tilsættes 300 ml ether, og blandingen ekstraheres successivt med 2 N HCl-opløsning, mættet NaHCCVopløsning og derpå mættet NaCl-opløsning.
25 Den organiske fase tørres og inddampes i vakuum.
Remanensen af det rå produkt (12,4 g) oprenses ved kromatografi, hvilket giver det tilsvarende mellemprodukt (IV) (m = 1; n = 5; Rx = H)
Vægt: 10,3 g Udbytte = 48% TLC: 0,30; S.G
30 NMR: 0,70 (t, 3H); 1,00-2,30 (m, 13H); 2,70-3,20 (m, 2H); 5,50-6,60 (m, 3H hvoraf IH udsk.
D20); 7,00-7,60 (m, 10H) b) Det ovennævnte N-cyclohexylcarboxamid reduceres som beskrevet i trin b) under eksempel 1:
35 Udbytte = 70% (kromatografi) TLC: 0,70; S.H
39 DK 173576 B1 NMR: 0,70 (t, 3H); 1,00-2,00 (m, 14H hvoraf IH udsk. D20); 2,20 (d, 2H); 2,70 (d, 2H); 5,80-6,50 (m, 2H); 7,00-7,60 (m, 10H) EKSEMPEL 5 5 a-Cinnamyl-N-cycIopropylethyl-a-ethyl-benzylamin (II; k = I = 0; R2 = C2H5; m - 2; n = 2; Rx = H) a) Det tilsvarende N-carboxamidmellemprodukt (IV; m = 2; n = 2; Rx = H) fremstilles ifølge trin a) under det ovennævnte eksempel 4 ud fra a-cinnamyl-a-ethyl-benzylamin (fremstilling E.l) og 2-10 cyclopropaneddikesyre.
Udbytte = 75% (råt) TLC: 0,80; S.H
NMR: 0,00-0,30 (m, 2H); 0,40-1,00 (m, 6H); 2,00-2,40 (m, 4H); 2,80 3,10 (m, 2H); 5,70-6,60 (m, 3H hvoraf IH udsk. D20); 7,10-7,60 (m, 10H) 15 b) Det ovennævnte N-carboxamid reduceres i henhold til udførelsesmetode b) beskrevet under eksempel 1.
Udbytte = 83% TLC: 0,70; S.H
NMR: 0,00-0,10 (m, 2H); 0,20-0,50 (m, 2H); 0,50-0,90 (m, 4H); 1,10-1,50 (m, 2H); 1,50-2,00 (m, 3H hvoraf IH udsk. D20); 2,30-2,80 (m, 4H); 5,80-6,60 (m, 2H); 7,10-7,60 (m, I OH) 20 EKSEMPEL 6 a-Cinnamyl-a-ethyl-N-methyl-N-(trans-2-phenyl-cyclopropyl)-methyl-benzylamin (III; k = I = 0; R2 = C2H5; R3= CH3; m = 1; 25 n = 2;Rx = C6H5) 150 ml acetonitril og 8,5 g (22 mmol) forbindelse II, der er opnået i eksempel 3, indføres i en reaktionsbeholder. 28,0 ml 37% (vægt/vol) formaldehydopløsning (10,36 g, 518 mmol) tilsættes derpå, og blandingen afkøles til 0°C.
30 4,2 g (67 mmol) natriumcyanoborhydrid tilsættes derpå ved denne temperatur, og blandingen omrøres i 5 minutter, hvorpå 4,2 ml (4,41 g, 73 mmol) iseddikesyre tilsættes dråbevis i løbet af ca.
10 minutter.
40 DK 173576 B1
Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, og 1,4 g (24 mmol) eddikesyre tilsættes derpå ved den samme temperatur. Disse reagenser omsættes i 1 time, hvorefter de samme mængder tilsættes igen.
5 Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur tilsættes 300 ml ether, den vandige fase fjernes, og den organiske fase vaskes ved successive ekstraktioner med 100 ml 10% NaOH-oplosning, 2 portioner 100 ml vand og derpå to portioner 200 ml mættet NaCI-oplosning. Den organiske fase tørres over Na2S04, og opløsningsmidlerne fjernes ved vakuumdestillation.
10 Det opnåede rå produkt (8,0 g) oprenses ved kromatografi (6,08 g) og til sidst ved vakuumdestillation: kp./0,08 = 225-230°C Vægt: 4,5 g Udbytte = 52% TLC: 0,80; S.K
NMR: 0,50-0,90 (m, 5H); 1,00-1,70 (m, 2H); 1,90 (q, 2H); 2,20-2,60 (m, 5H); 2,80 (d, 2H); 6,00-6,60 (m, 2H); 6,90-7,55 (m, 15H) 15 EKSEMPEL 7 a-Cinnamyl-N-cyclohexylrnethyl-a-ethyl-N-methyl-benzylamin (111; k = 1 = 0; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = I; 20 n = 5; Rx = H)
Forbindelsen fremstilles ud fra forbindelsen, der er beskrevet under eksempel 4, ved reduktiv methylering med formaldehyd og natriumcyanoborhydrid som beskrevet i eksempel 7 ovenfor.
Udbytte = 80% (kromatografi) TLC: 0,60; S.H
NMR: 0,70 (t, 3H); 1,00-2,00 (m, 13H); 2,20-2,50 (m, 2H); 2,70-3,00 (m, 2H); 6,00-6,60 (m, 2H); 25 7,10-7,60 (m, 1 OH) EKSEMPEL 8 α-C innamy 1-N-cy c lopropy lethy 1-a-ethy 1-N-methy l-benzy lam in 30 (111; k = 1 = 0; R2 = C2H}; R3 = CH3; m = 2; n = 2; Rx = H)
Produktet fremstilles ud fra forbindelsen fra eksempel 5 ifølge den udførelsesmetode, der er beskrevet i eksempel 6.
Udbytte = 76% (kromatografi) TLC: 0,70; S.H
NMR: 0,00-0,10 (m, 2H); 0,20-0,50 (m, 2H); 0,50-0,90 (m, 4H); 1,30 (q, 2H); 1,70-2,00 (m, 2H); 35 2,25 (s, 3H); 2,40-2,70 (m, 2H); 2,80 (d, 2H); 6,00-6,60 (m, 2H); 7,10-7,60 (m, 10H) 41 DK 173576 B1 EKSEMPEL 9 a-Cinnamyl-N-cyclopropylmethyl-a-ethyl-N-methyl-benzylamin 5 (III; k = 1 = 0; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; n = 2; Rx = H) 13,52 g (0,051 mol) a-cinnamyl-a-ethyl-N-methyl-benzylamin (beskrevet i fremstilling F.3) og 8,5 ml (61 mmol) triethylamin opløses i 200 ml methylenchlorid i en reaktionsbeholder i fravær af fugt og under en nitrogenatmosfære. 5,5 ml (0,061 mol) cyclopropancarbonylchlorid tilsættes under omrøring ved stuetemperatur.
10
Blandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur og ekstraheres derpå successivt med fortyndet ammoniakopløsning og saltsyreopløsning og vaskes derpå med vand og tørres over MgS04. Efter inddampning opnås derivatet med formlen IV (R3 = CH3, m = 1, n = 2; Rx = H) i form af en orangefarvet viskøs olie, som reduceres i det efterfølgende trin uden at oprenses.
15
En aluminiumhydridopløsning i en blanding af THF/ether fremstilles ud fra 6,80 g (0,051 mol) aluminiumchlorid og 5,80 g (0,015 mol) Iithiumaluminiumhydrid i en reaktionsbeholder i fravær af fugt og under en nitrogenatmosfære.
20 Den ovenfor opnåede amid, der er opløst i 100 ml THF, sættes til den opnåede blanding.
Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved laboratorietemperatur og fortyndes derpå ved tilsætning af 250 ml ether. 9,2 ml 10% (vægt/vol) NaOH-opløsning og derpå 10,0 ml vand tilsættes omhyggeligt dråbevis, og blandingen omrores i 16 timer. Den filtreres, filtratet inddampes i vakuum på et vandbad, og remanensen oprenses ved destillation.
25 Vægt: 13,52 g Kp./0,02 =150-190°C
Udbytte = 82% TLC: 0,70-0,75; S.E
NMR: 0,10 (m, 2H); 0,30-0,60 (m, 2H); 0,60-1,00 (m, 4H); 1,90 (q, 2H); 2,35 (d, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,80 (d, 2H); 6,00-6,50 (m, 2H); 7,10-7,60 (m, 10H) 30 Hemimaleat: 1,86 g (16 mmol) maleinsyre i ethanolisk opløsning tilsættes en etheropløsning af 4,88 g (15,3 mmol) af den ovennævnte forbindelse. Det udfældede stof, som dannes koldt under omrøring, filtreres fra og tørres.
Vægt: 5,36 g Udbytte = 80% Smp. = 99-102°C
35 Analyse (C23H29N.C4H404) C, Η, N, O
42 DK 173576 B1 EKSEMPEL 10 (+)-a-Cinnamyl-N-cycIopropy]-methyl-a-ethyl-N-methyl-benzylaminhydrochIorid 5 (lll;k = l = 0;R2 = C2H5;R3 = CH3;m= l;n = 2;Rx = H) 18,9 g (udbytte 97,7%)afN-methyl-N-cyclopropylcarboxamid-mellemproduktet opnås ifolge udforelsesmetoden fra eksempel 10 ud fra 15,4 g (0,058 mol) (-)-a-cinnamyl-a-ethyl-N-methyl-benzylamin (fremstilling F.l) og 7,28 g (0,070 mol) cyclopropancarbonylchlorid.
[a]25D - +92,6° (c = 5,94; MeOH) 10
Forbindelsen reduceres ifølge teknikken fra eksempel 10, hvilket giver en forbindelse, som oprenses ved søjlekromatografi.
Vægt: 14,7 g Udbytte = 81% TLC: 0,70-0,80; S.E
Analyse (C21H19N) C, H,N
15 NMR: 0,10 (m, 2H); 0,30-0,60 (m, 2H); 0,60-1,00 (m, 4H); 1,90 (q, 2H); 2,35 (d, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,80 (d, 2H); 6,00-6,50 (m, 2H); 7,10-7,60 (m, 10H)
Hydrochlorid:
Udbytte = 83% Smp, = 177°C (ethylacetat) 20 [a]25D = +49,7° (c = 3; methanol)
Analyse (C23H29N,HCI) C, H, Cl, N
EKSEMPEL 11 (-)-a-Cinnamyl-N-cyclopropyl-methyl-a-ethyl-N-methyl-benzylaminhydrochlorid 25 (III; k = I = 0; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; n = 2; Rx = H)
Det ilsvarende N-methyl-N-cyclopropylcarboxamid opnås, når det fremstilles ifolge det ovennævnte eksempel 11, ud fra det mellemprodukt, der er fremstillet i F.2:
Udbytte = 94,3% 30 [a]25D = -91,4° (c = 5,6; MeOH)
Forbindelsen giver, når det reduceres ifølge teknikken fra eksempel 10, efter oprensning ved søjlekromatografi, en forbindelse i form af en farveløs viskøs olie.
Udbytte = 75% TLC: 0,70-0,80; S.E
35 Analyse (C23H,9N) C, Η, N
43 DK 173576 B1 NMR: Svarer til forbindelsen fra eksempel 10.
Hydrochlorid:
Udbytte = 78% Snip. = 177°C (ethylacetat) 5 [a]25o = +49,7° (c = 3,2; methanol)
Analyse (C23H29N.HC1) C, H, Cl, N
EKSEMPEL 12 a-Cinnamyl-N-cyclobutylmethyl-a-ethyl-N-methyl-benzylamin 10 (III; k = 1 = 0; R2 = C2H5; R3 = CH3; m= l;n = 3;Rx = H)
Fremstilling ifølge udførelsesmetoden fra ovennævnte eksempel 10 ud fra 15,0 g (0,056 mol) a-cinnamyl-a-ethyl-N-methyl-benzylamin (mellemprodukt F.3) og 8,05 g (0,068 mol) cyclobutancarbonylchlorid, giver efter oprensning ved søjlekromatografi 18,0 g (udbytte 92,5%) af 15 det tilsvarende N-methyl-N-cyclobutylcarboxamidmellemprodukt i form af en viskøs olie (TLC: 0,25-0,35; S.G).
16,5 g (0,0475 mol) af forbindelsen reduceres som beskrevet i eksempel 10. Oprensning ved søjlekromatografi giver forbindelsen i form af en viskøs olie.
20 Vægt: 8,5 g Udbytte: 53,7% TLC: 0,40-0,60; S.H
NMR: 0,70 (t, 3H); 1,40-2,10 (m, 9H); 2,25 (s, 3H); 2,50 (s, 2H); 2,85 (d, 2H); 6,60-6,60 (m, 2H); 7,10-7,60 (m, 10H) EKSEMPEL 13 25 a-Cinnamyl-N-cyclopropylmethyl-N-a-dimethyl-benzylamin (III; k = 1 = 0; R2 = R3 = CH3; m = 1; n = 2; Rx = H)
Som beskrevet i eksempel 10 fremstilles forbindelsen ud fra det mellemprodukt, der er beskrevet i F.4, og cyclopropancarbonylchlorid.
30 Udbytte: 56% (kromatografi) TLC: 0,40; S.C
NMR: 0,00-0,10 (m, 2H); 0,20-0,55 (m, 2H); 0,55-1,00 (m, IH); 1,30 (s, 3H); 1,85-2,25 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,50-2,80 (m, 2H); 5,50-6,35 (m, 2H); 7,10-7,70 (m, 10H) EKSEMPEL 14 35 a-Cinnamyl-N-cyclopropylmethyl-a-isopropyl-N-methyl-benzylamin DK 173576 B1 44 (III; k = 1 = 0; R2 = (CHJ)1CH; R3 = CH3; m = 1; n = 2; R* = H)
Som beskrevet i eksempel 10 fremstilles forbindelsen ud fra det mellemprodukt, der er beskrevet i F.5, og cyclopropancarbonylchlorid.
5 Udbytte: 78% (kromatografi) TLC: 50,35; S.C
NMR: 0,00-0,10 (m, 2H); 0,30-0,55 (m, 2H); 0,60-0,90 (in, 7H); 2,10-2,60 (m, 6H); 2,90-3,20 (m, 2H); 6,30-6,70 (m, 2H); 7,10-7,70 (m, 10H) EKSEMPEL 15 10 a-(3',4’-DichIor)cinnamyI-N-cyclopropyImethyl-a-ethyl-N-methyl-p-methoxybenzylamin (III; R, = p-CH30; k = 1; Ri = C2H3; R3 = CH3; m = 1; n = 2; Rx = H; R5= 3,4-CI; 1 = 2)
Som beskrevet i eksempel 10 og ud fra mellemproduktet F.6 og cyclopropancarbonylchlorid Udbytte: 91% (kromatografi) TLC: 0,60; S.L
15 NMR: 0,00-0,10 (m, 2H); 0,30-0,60 (m, 2H); 0,60-1,00 (m, 4H); 1,60-2,00 (m, 2H); 2,20-2,50 (m, 5H); 2,80 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 6,00-6,50 (m, 2H); 6,70-7,50 (τη, 7H) EKSEMPEL 16 a-(3',4'-Dichlor)cinnamyI-N-cycIopropyImethyl-a-ethyl-'N-methyl-p-chIorbenzyIamin 20 (ΠΙ; R, * p-CI; k = 1; R2 = C2H3; R3 = CH3; m = 1; n = 2; Rx = H; Rs = 3,4-CI; l = 2)
Som beskrevet i eksempel 10 og ud fra mellemproduktet F.7 og cyclopropancarbonylchlorid Udbytte: 57% (kromatografi) TLC: 0,45; S.K
NMR: 0,00-0,15 (m, 2H); 0,30-0,60 (m, 2H); 0,60-1,00 (m, 4H); 1,55-2,05 (m, 2H); 2,20-2,50 (m, 25 5H); 2,80 (d, 2H); 5,90-6,50 (m, 2H); 6,90-7,50 (m, 7H) EKSEMPEL 17 a-(3’,4’-Dichlor)cinnamyl-N-cyclopropylmethyl-a-ethyl-N-methyl-m-trifluormethyl-benzy]amin 30 (III; R, = m-F3C; k = 1; R2 = CZHS; R3 = CH3; m = 1; n = 2; Rx = H; Rs= 3,4-CI; 1 = 2)
Som beskrevet i eksempel 10 og ud fra mellemproduktet F.8 og cyclopropancarbonylchlorid Udbytte: 64% Smp. = 66°C (hexaner) TLC: 0,70; S.K
NMR: 0,00-0,15 (m, 2H); 0,30-0,60 (m, 2H); 0,60-0,90 (m, 4H); 1,70-2,10 (m, 2H); 2,35 (d, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 5,90-6,50 (m, 2H); 7,00-7,90 (m, 7H) 35 45 DK 173576 B1 EKSEMPEL 18 N-Cyclopropylmethyl-a-ethyl-N-methyl-a-(3',4',5'-trimethoxy)cinnamylbenzyIamin (III; k = 0; R2 = C2H5; R, = CH3; m = 1; n = 2; Rx = H; R5 = 3,4,5-CH30; 1 = 3) 5 76,0 mol af en 3 M etherisk ethylmagnesiumbromidopløsning (227 mmol) indfores i en reaktionsbeholder i fravær af fugt og under en nitrogenatmosfære.
20,5 g (50,4 mmol) aminonitril IX, der er beskrevet ved fremstilling G.l, opløst i 65 ml THF dehydratiseret ved hjælp af molekylsier tilsættes derpå ved en temperatur på mellem 20°C og 10 30°C.
Blandingen omrores ved stuetemperatur i 3 timer og sættes derpå til 260 ml af en mættet vandig ammoniumchloridopløsning, uden at temperaturen overstiger 10°C.
15 Den vandige fase kasseres, og den organiske fase ekstraheres tre gange med en 2 N saltsyreopløsning.
De samlede saltsyrefaser gøres alkaliske ved hjælp af koncentreret natriumhydroxidoplosning og ekstraheres derpå med ether. Etherfaseme kombineres, vaskes med vand og tørres derpå over 20 Na2S04.
Efter fjernelsen af etheren ved destillation oprenses produktet ved kromatografi.
Vægt: 11,0 g Udbytte: 53% TLC: 0,40; S.L
NMR: 0,00-0,10 (m, 2H); 0,30-0,60 (m, 2H); 0,60-0,90 (m, 4H); 1,70-2,10 (m, 2H); 2,30-2,50 (m, 25 5H); 2,85 (d, 2H); 4,85 (s, 9H); 5,90-6,55 (m, 2H); 6,60 (t, 2H); 7,10-7,60 (m, 5H) EKSEMPEL 19 a-Cinnamyl-N-cyclopropy!methyl-a-ethyI-N-methyl-a-3,4,5-trimethoxybenzylamin 30 (III; R, = 3,4,5-CHjO; k = 3; R2 = C2H5; Rj = CH3; m = 1; n = 2; Rx = Η; I = 0)
Forbindelsen fremstilles ifølge den udførelsesmetode, der er beskrevet i det ovenstående eksempel, ved reaktion af ethyimagnesiumbromid med a-amino-a-cinnamyl-N-cyclopropylmethyl-N-methyl-(3,4,5-trimethoxy)phenylacetonitril.
35 Udbytte: 47% Kp./0,025 = 175°C TLC: 0,30; S.C
DK 173576 B1 46 NMR: 0,20-0,60 (m, 4H); 0,90 (m, 4H); 1,90 (q, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,80 (d, 2H); 3,90-4,00 (m, 9H); 6,30-6,70 (m, 2H); 6,85 (s, 2H); 7,20-7,40 (m, 5H)
Analyse (C26H35NO}) C, Η, N, O
De toksikologiske og farmakologiske undersøgelser, der er udført med forbindelserne fra de 5 ovenstående eksempler 1-19, viser, at forbindelserne har lav toksicitet, og at de i mus er i stand til at inhibere krampeanfald, der er induceret af picrotoxin.
Denne egenskab indikerer nytten af forbindelserne ifølge opfindelsen som psykotrope midler til behandling af neuropsykiske sygdomme.
10
Med henblik på at fortsætte undersøgelsen af forbindelsernes farmakologiske egenskaber er bindingsaffiniteter til μ-, δ- og κ-receptorer blevet undersøgt in vitro tillige med bindingsaffiniteten til o-receptorer.
15 Resultaterne af de udførte undersøgelser viser for forbindelserne ifølge opfindelsen, at de har en særlig bindingsaffinitet til σ-receptorer, hvilken affinitet er mere udtalt, når k og 1 i forbindelserne er 0.
Denne egenskab indikerer en antipsykotisk virkning hos forbindelserne ifølge opfindelsen, idet en 20 sådan korrelationen for nylig er blevet foreslået af Brian L. Largent og medarbejdere (Eur. J. of Pharmacol. 155 (1988) s. 345-347), som har konstateret, at forbindelser, som har strukturforskelle, men som alle er potentielt antipsykotiske stoffer, har en fælles egenskab, som omfatter in vitro-affinitet for o-receptorer.
25 In vivo antagoniserer benzylamineme (I) i rotter på lignende måde det hukommelsestab, der er forårsaget af scopolamin, og inhiberer på gastro-duodenalt niveau ulcer, der er forårsaget af cysteaminadministration. Denne virkning er knyttet til forbindelsernes egenskab, der består i at øge den alkaliske duodenale sekretion i bedøvede dyr. Alle disse egenskaber er blevet konkretiseret ved de udførte undersøgelser, og resultaterne heraf, der præsenteres her, viser, at forbindelserne ifølge 30 opfindelsen er nyttige til forebyggelse og behandling af asteni og sygdomme af neurologisk og/eller mental art såvel som til behandling af forskellige dysfunktioner i gastro-intestinalkanalen.
De undersøgelser, som viser egenskaberne af produkterne ifølge opfindelsen, og de opnåede resultater, beskrives i det følgende: 35 47 DK 173576 B1 a) Toksiciteten af forbindelserne ifølge opfindelsen undersøges i mus ved tilnærmelsesvis bestemmelse af deres LD5o-værdi, som er den dosis, der forårsager, at 50% af dyrene dør under de eksperimentelle betingelser. Undersøgelsen udføres på grupper af 4 "Svviss"-hanmus, som vejer ca.
20 g, og som har fastet siden dagen før undersøgelsen.
5
Hver bestemmelse udføres med fire doser svarende til oral administration af henholdsvis 100, 300, 600 og 1.000 mg forbindelse udtiykt som baseform pr. kg dyr.
I denne undersøgelse viste det sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en akut toksicitet, der 10 svarer til en LDS0 på større end eller lig med 1.000 mg/kg. I særlige tilfælde kan denne toksicitet være ca. 600 mg/kg.
b) Forbindelsernes psykotropiske egenskaber blev bestemt i mus ved deres beskyttelse imod krampeanfald, der er induceret ved picrotoxin, hvilket forsøg blev udført ifølge en metode, der 15 stammer fra Krall og medarbejdere "Epilepsia", 1978, 19, s. 409-428.
Administrationen af picrotoxin til dyr giver anledning til et krampeanfald, der er karakteriseret ved et myoklonisk ekstensionssyndrom efterfulgt af udstrækning af lemmerne, hvilket fører til dyrets død. Visse substanser, især de, som virker på GABA/benzodiazepin/Cl-ionophorkomplekset, 20 beskytter dyrene mod disse krampeanfald.
I praksis udføres undersøgelserne på en gruppe af 10 "Swiss"-hanmus, der vejer ca. 20 g, til hvilke den forbindelse, der skal undersøges, administreres enten i vandig opløsning intraperitonealt (i.p.) eller oralt (p.o.).
25
Picrotoxinopløsning i en mængde på 24 mg/kg og i et volumen på 0,2 ml pr. dyr injiceres intraperitonealt enten 30 minutter efter intraperitoneal administration af testforbindelsen eller 60 minutter efter oral administration af testforbindelsen; den intraperitonealt injicerede picrotoxindosis bevirker et klonisk anfald, som fører til, at de ubehandlede dyr dør. Ved 30 undersøgelsens betingelser dæmpes den toniske udstrækningsfase hos de behandlede dyr.
Resultaterne udtrykkes: - enten som antal procent dyr, der er beskyttet mod denne fase ved indvirkning af 50 mg/kg af den forbindelse, der skal undersøges, og som administreres i.p. eller 100 mg/kg p.o., 48 DK 173576 B1 - eller som ED50 for hver af disse grupper, hvor EDso er den effektive dosis af den forbindelse, der skal undersøges, udtrykt i mg/kg, og som beskytter 50% af dyrene mod denne udstrækningsfase, idet resultaternes signifikansværdier sædvanligvis anføres på følgende måde: 5 * Signifikans ved p. < 0,05 ** " " p.<0,0l *** Høj signifikans ved p. < 0,001
Undersøgelsens resultater beskrives i den efterfølgende tabel 1 for forbindelserne II og III med den 10 almene formel I ifølge opfindelsen og viser, at ved de to administrationsveje har forbindelserne ifølge opfindelsen beskyttende virkning.
TABEL 1 Inhibering af krampeanfald, der er induceret af picrotoxin 15 I-1---1---1 [Eksempel | i .p.: % beskyttelse | p.o.: % beskyttelse | I I eller ED50 | eller ED50 |
25 I_j_1_I
I 2I I.u. [ 90% *** I
I 8 I I.U. I ED50 - 53,6 I
I 9 I 90% *** I I.U. I
1 10 I 50% * [ I.U. I
30 I 13 I ED50 « 32,5 I ED50-.64.4 |
[ 16 1 I.U. I 60% ** I
I-1-1_I
I.U.: Ikke undersøgt 49 DK 173576 B1 c) In vitro-undersøgelsen af forbindelsernes affinitet over for o-receptorer udføres ifølge den teknik, der er beskrevet af Largent B.L. og medarbejdere i J. Pharmacol. Exp. Ther. 238, 1986, s. 739-748, hvis princip består i konkurrence mellem affiniteterne af henholdsvis den forbindelse, der skal undersøges, og (+)[3H]SKF10,047, som er den radioaktive ligand karakteristisk for cere-5 bralmembraners σ-receptorer hos de marsvin, der anvendes i denne undersøgelse.
Undersøgelsen udføres ved at inkubere opløsninger af forbindelserne i passende koncentration med standardmembranprøver og efter filtrering bestemme opløsningens tilbageværende radioaktivitet.
10 Resultaterne behandles ved hjælp af et datasystem, der er udstyret med egnet software, med henblik på at beregne IC5o af den forbindelse, der undersøges, idet IC50 i dette tilfælde er den nanomolære koncentration af opløsningen, hvilken koncentration er i stand til at hæmme 50% af bindingerne mellem den radioaktive ligand og σ-receptoreme hos de membraner, der anvendes.
15 Resultaterne er vist i nedenstående tabel 2, og som reference er også vist de resultater, der er opnået med ditolylguanidin (DTG), som betragtes som en selektiv ligand med stor affinitet over for σ-receptorer (Stephen G. Holtzman. J. Pharm. Exp. Ther. vol. 248, nr. 3,1989, s. 1054-1062).
Denne forbindelse, der i dyr har vist sig at have udpræget toksicitet, er imidlertid udelukkende anvendt som et farmakologisk reagens.
20 TABEL 2 Bindingsaffinitet af forbindelserne ifølge opfindelsen over for <7-receptorer
25 I-“I
I Forbindelser, der undersøges, IC^q I
I eksempel (nmol) |
I 3 368 I
I 6 246 I
30 I 7 32 j
I 8 21 I
I 9 24 I
I 10 13 J
I 11 102 I
35 j 12 50 I
I DTG 103 I
I___----------1 50 DK 173576 B1
Disse resultater viser, at benzylamineme ifølge opfindelsen har en stor affinitet over for σ-receptorer af samme størrelsesordenen og som undertiden næsten 10 gange større end DTG's affinitet over for de samme receptorer.
5 Disse affiniteter sammen med benzylaminemes (I) lave toksiciteter viser deres overlegenhed sammenlignet med DTG.
Forbindelsernes affinitetsspecificitet over for σ-receptorer er vist i en sammenlignende undersøgelse af forbindelsernes affinitet over for μ-, δ- og κ-opiatreceptorer og ligeledes over for 10 phenylcy lid in (PCP)-receptorer, som er receptorer, der anses for at være mediatorer ved psykomimetiske lægemiddelstoffers virkning (Eric J. Simon - "Opiates receptor binding in Drug Research" s. 183-199 i "Receptor Binding in Drug Research" - Udg. Robert A. O'Brien-Marcel Dekker - 1986, og Brian L. Largent og medarbejdere, i Eur. J. of Pharmacol. 155 (1988) s. 345-347.
15
In vitro-affinitetsundersøgelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen over for tre opiatreceptorer udføres ifølge den teknik, der er beskrevet af F. Roman og medarbejdere i J. Pharm. Pharmacol.
1987, 39, s. 404-407 og affinitetsundersøgelsen over for PCP-receptorer udføres ifølge den teknik, der er beskrevet af Vignon J. og medarbejdere i Brain Res. 1983; 280, s. 194-197 og 1986; 378, s.
20 133-141.
De resultater, der er vist i tabel 3, er for hver undersøgt receptor udtrykt ved IC50, som er de opløste forbindelsers nanomolære koncentrationer, der kan hæmme 50% afbindingerne mellem den specifikke radioaktive ligand til den receptor, der undersøges.
25 TABEL 3 Affinitet af produkterne ifølge opfindelsen over for σ-receptorer sammenlignet med deresaffinitet over for μ-, S-, K- og PCP-receptorer I-1-1-1-1-1 I Forbindelse, I I I I i 30
J der under- | | III
I sø6es I I I I I
I Eksempel | μ-rec. | S-rec. | /c-rec. | <r-rec.|
I-1--1------1-1-H
I 7 j >99999 I 51750 | 72800 | 32 | I 8 I 2040 I 7550 | 1520 | 21 | I 9 I 15800 j 83800 | 6200 | 24 | DK 173576 B1 51 | ίο I 6320 I 67900 1 23800 ( 13 . | I Π I 6580 I 41600 [ 5140 I 102^ | I 12 j 7180 I 85600 j 6280 | 50 | 5 I 13 I 10200 I 9370 j 8680 j 337 | I 14 I 34200 ] >99999 f" 76000 | 669 |
I DTG I 3970 I 33200 | 6490 | 103 J
«-1-1-.-I_I.........I
10 En σ-affinitetsspecificitet er tydelig for de foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen.
Hvis ICso-værdien ved σ-affiniteten tillægges værdien 1, kan de relative ICso-værdier beregnes for forbindelserne fra eksemplerne 7, 8,9, 10 og 12, der har de største o-affiniteter. Disse værdier sammenlignes med de værdier fra DTG, der er anvendt som referenceforbindelse.
15 , I I I-;-1-1 j Forbindelse, I [ | [ [
I der under- I I I I I
20 [ søges I I I I I
[ Eksempel j μ-rec. | 6-rec. | κ-rec. | σ-rec. | j-1-{-1-j- I 7 I 6 I 1617 I 2275 J i “ |
I 8 I 97 I 359 I 72 J 1 I
25 I 9 I 658 j 3491 | 258 | 1 | i 10 I 486 I 5223 j 1830 j l | I 12 I 143 I 1712 | 125 | 1 j I DTG I 38 j 322 | 63 | 1 j I--L---1_I_1_1 30
Udtrykt på denne måde ses, at under de udførelsesbetingelser, der er beskrevet, har de foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen en affinitet over for σ-receptorer, som er ca. 100 gange større end den, der er fundet for de andre undersøgte receptorer, og i adskillige tilfælde en affinitet, der er mere end 1.000 gange større.
35 52 DK 173576 B1
Sammenlignet med produkterne ifølge opfindelsen viser ditolylguanidin (DTG), som er referenceforbindelsen med selektivitet over for σ-receptorer, værdier, som nogle gange er tæt på, men altid mindre end de værdier, der er beregnet for de foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen uanset receptor.
5
Udtrykt på denne særlige måde viser undersøgelsen en markant affinitetsselektivitet over for σ-receptorer hos forbindelserne ifølge opfindelsen.
d) Benzylaminemes (T) evne til at antagonisere amnesi i dyr, der er forårsaget af scopolamin, vises 10 ved den passive undgåelsesundersøgelse, der udføres på mus, ifølge en metode beskrevet af Lenégre og medarbejdere; i princippet omfatter den, at der anvendes en kasse med to rum, det mindste rum oplyses, og det største er mørkt og udstyret med et system, som leder en elektrisk strøm af lav intensitet gennem apparats gulv.
15 Dyret føres ind i det oplyste rum, og når det bevæger sig ind i det mørke rum, udsættes det for en elektrisk strøm (0,35 mA) gennem gulvet, indtil det vender tilbage til det oplyste rum, hvorfra det derpå fjernes.
Efter 24 timer gentages eksperimentet. Musen placeres igen i apparatet, og det undgå at gå ind i det 20 mørke rum. Den tid, der går, før dyret træder ind i dette rum, registreres; under eksperimentets betingelser kan virkningsgraden hos de forbindelser, der undersøges, til at antagonisere scopolamins amnesivirkning vurderes, hvor scopolamin administreres intraperitonealt i en mængde på 1 mg/kg 30 minutter, inden dyret første gang føres ind i apparatet.
25 I kontrolmus, som kun har fået scopolamin, er den tid, der går før de går ind i det mørke rum efter 24 timer markant lavere end den tid, der er observeret for de ubehandlede dyr. Hos de dyr, som har faet både scopolamin og den forbindelse, der undersøges, er denne tid markant længere under indflydelse af de aktive forbindelsers antiamnesiske virkning.
30 Undersøgelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen ved denne metode udføres på grupper af 18 mus, og forbindelserne administreres oralt den første dag i en mængde på 0,25 mg/kg 30 minutter inden i.p. administration af scopolamin.
DK 173576 B1 53
Resultaterne er vist i tabel 4 og er udtrykt som den procentvise antagonistiske effekt på den amnesi, der er forårsaget af scopolamin, idet antagonismen er bestemt ud fra den latensperiode, som dyrene udviser i den anden undersøgelse efter 24 timer, hvad angår indtræden i det mørke rum.
5 TABEL 4 Aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen på den scopolamin-forårsagede amnesi i mus I I l J Forbindelser, der undersøges| 1 antagonisme af | j (0,25 mg/kg) [ amnesien | 1Q |-:-1-1 I 7 I 56* ' “ | | 9 I 76* |
| 10 I 76¾ I
) 11 j 38Z I
15 I 12 j 98¾ I
I PIRACETAM | 109Z j
j (2048 mg Ag) I I
I_I_I
20
Ud fra disse resultater kan det konkluderes, at forbindelserne ifølge opfindelsen har virkning i lav dosis, og især hos forbindelserne fra eksemplerne 9, 10 og 12.
I denne undersøgelse er piracetam den standardreferencesubstans, som viser, at undersøgelsen 25 udføres korrekt. I en mængde på 2.048 mg/kg p.o., som er en betragtelig farmakologisk dosis og uanvendelig til farmaceutiske formål, bevirker det amnesiantagonisme på en værdi på ca. 100%.
e) Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på den gastro-intestinale kanal blev også påvist på rotter ved forbindelsernes evne til at inhibere gastro-duodenale ulcer, der var forårsaget af 30 cysteaminadministration. Denne virkning sættes i relation til forbindelsernes evne til at forøge den alkaliske sekretion i duodenum hos bedøvede dyr.
Den inhibitoriske aktivitet på gastro-duodenale ulcer, der er forårsaget af cysteamin i rotter, blev vist ifølge en teknik, der er beskrevet af Robert og medarbejdere, i Digestion, 1974, 11, s. 199-211.
35 54 DK 173576 B1 I denne undersøgelse får grupper på 6 Wistar-hunrotter med en middelvægt på 200 g en subkutan injektion af cysteaminhydrochlorid i en mængde på 400 mg/kg. De forbindelser, der undersøges, administreres oralt eller subkutant i henholdsvis l time eller 30 minutter inden det ulcerogene middel.
5
Efter 10 timer slås rotterne ihjel, og deres mave og duodenum fjernes, skylles med fysiologisk opløsning og monteres på et kort. Tilstedeværelsen af ulcer i den antro-pyloros-duodenale zone undersøges, og deres areal udtrykt i mm2 beregnes ved at multiplicere størrelsen af læsionens to vinkelrette hovedakser. Statistisk analyse af resultaterne udføres ved hjælp af Student-test for 10 sårarealeme sammenlignet med en kontrolgruppe, der kun far hjælpestof.
Resultaterne er vist i tabel 5 og udtrykt ved ED50, hvad angår ulcerationspoint, hvor ED50 er de effektive doser udtrykt i mg/kg forbindelse, som bevirker 50% inhibering af de ulcerationer, der er cysteam in forårsaget.
15 TABEL 5 Inhibitorisk aktivitet på de cysteamin-forårsagede gastro-duodenale sår I-1-1 20 | Forbindelser, der undersøges | ED5q - ulcerationspoint | j eksempel [ mg/kg |
I 7 | 10,5 I
I 9 I 26,2 I
25 I 10 I 5,0 I
I 12 I 12,2 I
30 Produkternes aktivitet på alkalisk duodenal sekretion i rotter undersøges ifølge en teknik, der er beskrevet af Flemstrom og medarbejdere Gastroenterology, 1983, 84, s. 787-794.
55 DK 173576 B1
Undersøgelsen omfatter in situ-bestemmelse hvert 10. minut i 3 timer af den alkaliske sekretion fra et duodenalt segment, der er 12 mm i længden, uden Branner-kirtler og som befinder sig 2 cm fra pylorus.
5 Undersøgelsen udføres på hanrotter, der vejer ca. 350 g, og som forud er bedøvede. I rotterne kannuleres de valgte duodenal-segmenter ved hjælp af 2 glasrør i overensstemmelse med den teknik, der er beskrevet af forfatteren, og segmenterne perfunderes af et luminalt perfusat, der består af 5 ml isotonisk natriumchloridopløsning og holdes ved 37°C.
10 Ændringerne i den intralumale alkaliske sekretion måles med et pH-meter hver 10. minut ved hjælp af et automatiseret system, der holder pH konstant på 7,4, ved in situ at tilsætte en 0,04 N saltsyreopløsning. 50 minutter efter eksperimentets start administreres de forbindelser, der skal undersøges, intravenøst eller intraarterielt i en mængde på 1 mg/kg, og det volumen saltsyre indføres, som afspejler in situ-forøgelsen i alkalisk sekretion, og volumenet måles hver 10. minut i 15 3 timer fra eksperimentets start, dvs. i 130 minutter efter injektionen af den forbindelse, der undersøges.
For hver forbindelse bestemmes følgende: 20 a) Maksimumforøgelse i sekretionen i mikro-ækvivalenter/cm/time under indvirkning af lægemiddelstoffet, idet den basale sekretion af de samme dyr, der er observeret i 50 minutter før produktets administration, tages i betragtning.
b) Forøgelsen af arealet under kurven (AUC) fra eksperimentets første til anden time, hvad angår 25 de behandlede dyrs alkaliske gennemstrømningshastighed sammenlignet med kontroldyrenes.
Disse forøgelser viser øget virkning på alkalisk sekretion.
Resultaterne er vist i efterfølgende tabel 6 for forbindelserne (I) ifølge opfindelsen, hvilke 30 forbindelser administreres intravenøst i en mængde på 1 mg/kg.
DK 173576 B1 56 TABEL 6 Virkning hos forbindelserne ifølge opfindelsen på alkalisk duodenal sekretion i bedøvede rotter 5 ' ~T~ I-—-1 j Forbindelse, J Forøgelse i | [ j der undersøges j sekretion j Forøgelse [ | eksempler | mikroækv/cm/time J AUC 1-2 time | I 7 I 6,0 I 52,8 f
10 I 9 [ 10,0 I 97.6 I
I 10 J 7,5 I 66,2 I
I 12 } 7,0 I At,6 I
I-1_I_i 15 Disse undersøgelser, der er udført ved det gastro-duodenale niveau i rotter, viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en overbevisende inhibitorisk virkning på ulcer såsom de, der er forårsaget af cysteamin. En sandsynlig sammenhæng mellem den inhibitoriske aktivitet og evnen til at forøge alkalisk duodenal sekretion hos de samme forbindelser ifølge opfindelsen bekræftes således.
20 De farmakologiske egenskaber sammen med den lave toksicitet af forbindelserne ifølge opfindelsen indikerer nytten deraf i form af medikamenter til præventiv og kurativ behandling af sygdomme af neurologisk og/eller mental art i almindelighed såsom fx depressive tilstande, hukommelses- og/eller adfærdsforstyrrelser, skizofreni, Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og senil demens.
25
Benzylamineme (I) er tilsvarende egnede til behandling af dysfunktioner i den gastrointestinale kanal i almindelighed såsom fx peristaltiske og motoriske forstyrrelser, gastro-oesophageal og gastroduodenal refluksfænomener og desuden gastriske og gastro-duodenale ulcerationer.
30 De anvendte enhedsdoser er normalt mellem 1 og 500 mg, især mellem 5 og 200 mg, af forbindelsen, afhængig af arten og sværhedsgraden af den tilstand, der skal behandles. De daglige terapeutiske doser kan opdeles i flere administrationer og er på mellem 5 og 2.000 mg forbindelse pr. dag. En daglig dosering af 50-500 mg forbindelse opdelt på 2-4 administrationer er normalt tilstrækkelig.
35 57 DK 173576 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen administreres til de patienter, der skal behandles, i form af medikamenter, der er egnede til den behandling af tilstanden. Medicinpræparateme kan være tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, suspensioner, geler eller suppositorier afhængig af situationen, uden at disse eksempler er at betragte som begrænsende. De farmaceutisk 5 former fremstilles ud fra forbindelserne på baseform eller som salte deraf ifølge metoder, der almindeligvis anvendes inden for den farmaceutiske industri.
I faste lægemidler udgør den aktive bestanddel almindeligvis 5-90 vægtprocent af den færdige formulering, og resten af medikamenterne udgør således 95-10%. For flydende formuleringer 10 udgør den aktive bestanddels mængde mellem 0,1 og 10 vægtprocent af den færdige formulering, og hjælpestoffet udgør således 99,9-90 vægtprocent af denne formulering.
Eksempler på formuleringen og fremstillingen af isotoniske, injicerbare opløsninger, af tabletter og af geler til oral administration er givet i det følgende.
15
Isotonisk, injicerbar opløsning Bestanddele:
Aktiv substans fra eksempel 10 (hydrochlorid) 10 mg 20 Natriumchlorid 9 mg
Destilleret vand i en mængde der er tilstrækkelig til 1,0 ml
Fremstilling:
Den isotoniske opløsning fordeles i ampuller af passende volumen, som efter tilsmeltning 25 steriliseres ved opvarmningsmetoder, der er kendte af fagmanden, eller opløsningen steriliseres ved filtrering og fordeles i ampuller, som derpå tiismeltes, idet alle procedurer udføres i en steril atmosfære.
I det sidstnævnte tilfælde sættes fortrinsvis 1% benzylalkohol til præparatet som et bakteriostatisk 30 middel, dvs. 10 mg benzylalkohol pr. ml opløsning.
Tabletter
Bestanddele: 35 Aktiv substans fra eksempel 9 (hemimaleat) 10,0-50,0 mg 58 DK 173576 B1
Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg
Carboxymethylstivelse 8,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
CoIIoidal-siliciumdioxid 0,4 mg 5 Lactose i en mængde, der er tilstrækkelig til 200,0 mg
Fremstilling:
Den aktive bestanddel blandes med lactose, og blandingen granuleres derpå med polyvinylpyrrolidonopløsning. Granulatkomene tørres og sigtes gennem en sigte med en størrelse 10 på 1 mm. Carboxymethylstivelsen blandes med colloidal-siliciumdioxidet, og blandingen sættes derpå til granulatkomene. Komponenterne blandes derpå grundigt med magnesiumstearat, og blandingen komprimeres derefter til tabletter i en mængde på 200,0 mg pr. tablet.
Gel 15
Bestanddele:
Aktiv substans fra eksempel 9 (hemimaleat) 0,20-0,60 g
Hydroxypropylcellulose 2,00 g
Natriumsaccharinat 0,01 g 20 70% (vægt/vol) sorbitolsyrup 25,00 g
Naturlig jordbæraroma 0,50 g
Konserveringsmiddel 0,10 g
Renset vand i en mængde, der er tilstrækkelig til 100,00 g 25 Fremstilling:
Konserveringsmidlerne og natriumsaccharinatet opløses i vand, og under omrøring tilsættes hydroxypropylcellulose-dispergeringsmidlet. Omrøring fortsættes, indtil der er dannet en gel, hvortil sorbitylsyrup og derpå til sidst aromaen tilsættes under konstant omrøring.
30

Claims (8)

1. Di- og trisubstituerede N-cycloalkylalkylbenzylaminer med formlen I: n—- 10 mch,»' hvor R] er halogen, lavere alkyl, halogenalkyl eller lavere alkoxy; k er 0, 1,2 eller 3;
15 R2 er lavere alkyl; Rj er hydrogen eller lavere alkyl; Rj er halogen eller lavere alkoxy; 1 er 0, 1,2 eller 3; Rxer hydrogen, lavere alkyl eller phenyl; 20. er et helt tal fra 2 til 5; og m er 1 eller 2; syreadditionssalte og optisk aktive former deraf.
2. N-cycloalkylalkylbenzylaminer ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at k er 0.
3. N-cycloalkylalkylbenzylaminer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1 er 0. 30 4. N-cycloalkylalkylbenzylaminer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner ethyl. 1 35 N-cycloalkylalkylbenzylaminer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 betegner hydrogen eller methyl. 60 DK 173576 B1
6. N-cycloalkylalkylbenzylaminer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R* betegner methyl eller phenyl.
7. Medicinsk præparat, især psykotropt præparat, til behandling af psykoser, 5 kendetegnet ved, at det omfatter en N-cycIoalkylalkylbenzylamin ifølge krav I, syreadditionssalte og optisk aktive former deraf, i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer.
8. Medicinsk præparat til behandling af gastrointestinale lidelser, kendetegnet ved, at det omfatter en N-cycIoalkylalkylbenzylamin ifølge krav 1, 10 syreadditionssalte og optisk aktive former deraf, i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer.
9. Mellemprodukter med de almene formler IV, VIII og IX "* 5 "''NH \o Π_, XCHjlC R (pi,)-., n— mch2)' NC-^ IX 30 '"'"(pi,) - n— V(CHI)/n hvor R|, R2, R5, Rx, k, I, n og m er som defineret i krav 1 og R3’ 35 er lavere alkyl; syreadditionssalte og optisk aktive former deraf.
DK198904290A 1988-09-01 1989-08-30 Di- og trisubstituerede N-cycloalkylalkylbenzylaminer, mellemprodukter til fremstilling af disse og medicinske præparater i DK173576B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8811450 1988-09-01
FR8811450A FR2636625B1 (fr) 1988-09-01 1988-09-01 Benzylamines disubstituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK429089D0 DK429089D0 (da) 1989-08-30
DK429089A DK429089A (da) 1990-03-02
DK173576B1 true DK173576B1 (da) 2001-03-19

Family

ID=9369645

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198904290A DK173576B1 (da) 1988-09-01 1989-08-30 Di- og trisubstituerede N-cycloalkylalkylbenzylaminer, mellemprodukter til fremstilling af disse og medicinske præparater i
DK428989A DK428989A (da) 1988-09-01 1989-08-30 Benzylaminderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK428989A DK428989A (da) 1988-09-01 1989-08-30 Benzylaminderivater

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5034419A (da)
EP (2) EP0361990B1 (da)
JP (2) JP2525251B2 (da)
KR (2) KR900004658A (da)
AT (2) ATE85974T1 (da)
AU (1) AU617518B2 (da)
BR (1) BR1100991A (da)
CA (2) CA1338940C (da)
DE (2) DE68905015T2 (da)
DK (2) DK173576B1 (da)
ES (2) ES2054059T3 (da)
FI (2) FI96766C (da)
FR (1) FR2636625B1 (da)
GR (2) GR3007143T3 (da)
IE (2) IE62861B1 (da)
IS (2) IS3498A7 (da)
NO (2) NO171060C (da)
NZ (2) NZ230210A (da)
PT (2) PT91575B (da)
ZA (2) ZA895915B (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06100803B2 (ja) * 1984-06-26 1994-12-12 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
FR2713639B1 (fr) * 1993-12-09 1996-08-30 Irj Nouveaux dérivés de 2-arylalkényl-azacycloalkanes ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
CA2347092A1 (en) 1998-10-14 2000-04-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2-disubstituted cyclopropanes
WO2000041684A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company A pharmaceutical combination for the treatment of depression
EP1078630A1 (en) * 1999-08-27 2001-02-28 Warner-Lambert Company Use of sigma receptor agonists for the treatment of depression
EP1138327A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Warner-Lambert Company Use of 2-(arylalkenyl)azacycloalkanes derivatives for treating stress-related gastrointestinal disorders
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP3324956A4 (en) 2015-07-22 2019-02-20 Anavex Life Sciences Corp. ENANTIOMERS OF TETRAHYDRO-N, N-DIMETHYL-2,2-DIPHENYL-3-FURANMETHANAMINE (ANAVEX2-73) AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER AND OTHER FAILURES MODULATED BY THE SIGMA-1 RECEPTOR
PL3413870T3 (pl) * 2016-02-11 2022-01-10 Sigmathera Sas Igmezyna do zastosowania do leczenia choroby alzheimera
CN107473982B (zh) * 2016-06-08 2020-01-14 四川大学 端位取代高烯丙基胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS584748A (ja) * 1981-06-30 1983-01-11 Takasago Corp エナミンまたはイミンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI894061A (fi) 1990-03-02
FI894134A (fi) 1990-03-02
NO893481D0 (no) 1989-08-30
PT91575A (pt) 1990-03-30
BR1100991A (pt) 1999-10-13
FI96766C (fi) 1996-08-26
CA1338940C (en) 1997-02-25
EP0361990A1 (fr) 1990-04-04
IS3504A7 (is) 1990-03-02
JPH02115148A (ja) 1990-04-27
DK428989D0 (da) 1989-08-30
AU4090089A (en) 1990-05-10
EP0361990B1 (fr) 1993-02-24
AU617518B2 (en) 1991-11-28
NO893480L (no) 1990-03-02
ATE85974T1 (de) 1993-03-15
ES2054059T3 (es) 1994-08-01
JP2525251B2 (ja) 1996-08-14
KR900004658A (ko) 1990-04-12
PT91575B (pt) 1995-05-31
ATE86602T1 (de) 1993-03-15
JPH032146A (ja) 1991-01-08
US5034419A (en) 1991-07-23
PT91574A (pt) 1990-03-30
NO171059C (no) 1993-01-20
ES2054062T3 (es) 1994-08-01
FI894134A0 (fi) 1989-09-01
NO893480D0 (no) 1989-08-30
AU619888B2 (en) 1992-02-06
DK428989A (da) 1990-03-02
FR2636625B1 (fr) 1990-11-09
NZ230210A (en) 1991-05-28
EP0362001B1 (fr) 1993-03-10
GR3007322T3 (da) 1993-07-30
CA1318682C (en) 1993-06-01
FR2636625A1 (fr) 1990-03-23
GR3007143T3 (da) 1993-07-30
DE68905283T2 (de) 1993-10-14
DK429089D0 (da) 1989-08-30
DK429089A (da) 1990-03-02
IS3498A7 (is) 1990-03-02
NO171060C (no) 1993-01-20
AU4089989A (en) 1990-03-08
PT91574B (pt) 1995-07-06
DE68905015D1 (de) 1993-04-01
ZA895915B (en) 1991-04-24
IE63104B1 (en) 1995-03-22
ZA896645B (en) 1991-04-24
IE892795L (en) 1990-03-01
FI96766B (fi) 1996-05-15
NO893481L (no) 1990-03-02
DE68905283D1 (de) 1993-04-15
FI894061A0 (fi) 1989-08-30
NZ230490A (en) 1991-04-26
NO171059B (no) 1992-10-12
KR900004659A (ko) 1990-04-12
EP0362001A1 (fr) 1990-04-04
NO171060B (no) 1992-10-12
US5089639A (en) 1992-02-18
DE68905015T2 (de) 1993-09-09
IE892794L (en) 1990-03-01
KR0152069B1 (ko) 1998-10-15
IE62861B1 (en) 1995-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173576B1 (da) Di- og trisubstituerede N-cycloalkylalkylbenzylaminer, mellemprodukter til fremstilling af disse og medicinske præparater i
CA2004575A1 (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US5633404A (en) N-((R)-α-methyl-3-methoxybenzyl)-3-(2-chlorobenzene)propanamide
EP0734379B1 (fr) Derives de 2-arylalkenyl-azacycloalkanes ligands aux recepteurs sigma, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0787716B1 (en) Isoprene derivatives
EP0413667B1 (de) Halogenalkylphenyl-Alkohole, -Ketone und deren Hydrate
PL209113B1 (pl) Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków
CZ293974B6 (cs) 3,4-Disubstituovaný derivát fenylethanolaminotetralinkarboxamidu a farmaceutická kompozice a prostředek s jeho obsahem
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
US6498196B1 (en) Compounds useful in pain management
JPH05320103A (ja) プロパンアミンおよびその治療用とくに止瀉用医薬組成物
JP2979054B2 (ja) 骨関節疾患の治療に有用なｎ−〔｛４，５−ジヒドロキシ−及び４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセン−イル｝カルボニル〕アミノ酸
DE602005002738T2 (de) Syntheseverfahren und benzoxathiepinzwischenprodukte
AU726686B2 (en) Phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
US5017723A (en) Substituted ethylamines, their preparation process, their use as medicine and their synthesising agents
FR2663026A1 (fr) Derives de [(1-arylpyrrolidin-2-yl) methyl] piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2717803A1 (fr) Dérivés substitués d&#39;hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
JP3021187B2 (ja) 新規なフェニルアセトアミド誘導体およびその製法
CA2353972A1 (en) Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives
EP2419431A1 (fr) Derives de n-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2663025A1 (fr) Derives de 2-aminomethylpyrrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
IL128918A (en) Derivatives of phenoxyethylamine, a process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them
MXPA99002916A (en) Novel phenoxyethylamine derivatives, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK