JPH02115148A - 二置換ベンジルアミン類、それらの製造工程、医薬品としてのそれらの用途およびそれらの合成用試薬 - Google Patents

二置換ベンジルアミン類、それらの製造工程、医薬品としてのそれらの用途およびそれらの合成用試薬

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JPH02115148A
JPH02115148A JP1223352A JP22335289A JPH02115148A JP H02115148 A JPH02115148 A JP H02115148A JP 1223352 A JP1223352 A JP 1223352A JP 22335289 A JP22335289 A JP 22335289A JP H02115148 A JPH02115148 A JP H02115148A
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クロード　ゴーレ
Agnes Grouhel
アグネス　グローヘル
Henry Jacobelli
ヘンリ　ジャコベリ
Jean-Louis Junien
ジャン―ルイ　ジュニアン
Xavier Pascaud
グザビエ　パスコウ
Francois Roman
フランソワ　ロマン
Claude Soulard
クロード　ソーラール
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 れらの用途、およびそれらの合成に有用な薬剤に関する
。
これらのヘンシルアミン類は下記の式を満足す〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアル
キルまたは低級アルコキシで−または二置換されていて
もよいフェニルであり、Ｒ２は、低級アルキルであり、
Ｒ３とＲ４は水素１．低級アルキル基または低級アルケ
ニルであり、同一でも異なっていてもよく、Ｙン、は、
ハロゲン原子または低級アルコキシ基で、−１二または
三置換されていてもよいフェニルである。上記定義にお
ける“低級”という形容詞には、直鎖または分子鎖の１
乃至５個の炭素原子を有する基が含まれる。
さらに、次のＲ１乃至Ｒ５基の定義、即ち、Ｒ１が、塩
素のようなハロゲン原子、メチルのような低級アルキル
基、トリフルオロメチルのような低級ハロアルキル、ま
たはメトキシのような低級アルコキンによって−または
二置換できるフェニル、同−または異なるＲ１とＲ４が
水素、メチル、エチル、プロピルのような低級アルキル
またはアリルのような同様に低級のアルケニル、Ｒ５が
塩素のようなハロゲン原子またはメ１〜キシのような低
級アルコキシ基によって−または三置換されてもよいフ
ェニルである化合物（ｒ）は特に好適である。
本発明は、また、式（１）のベンジルアミンの鉱酸また
は有機酸の添加塩も包含する。前記塩の中でも、ベンジ
ルアミン類と治療上許容可能な酸の反応によって得られ
た塩が好ましい。例えば、酢酸、ベンゾスルホン酸、カ
ンホスルホン酸、クン酸、メタン、粘液酸、硝酸、パモ
イン酸（ｐａ涌ｏｉｃａｃｉｄ）　、リン酸、サリチル
酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸で調製され
た塩が挙げられる。
式（１）は不斉炭素原子を１個有しており、その結果、
それぞれの化合物に対しラセミ体および光学活性鏡像体
が存在し、これらは本発明に包含される。
同様に、Ｒ１乃至Ｒ２基が特に重要である結果生じるそ
の他の異性体構造またはそれらの組合わせは、これらの
あらゆる化合物の溶媒和形態及び塩化形態と同様に本発
明に包含される。
本発明の全産物（１）は動物に対し毒性があるかで、重
要な向神経性を有しており、これが医薬品の形状で治療
上これらが用いられることの理由である。
しかしながら、本出願において好ましい化合物はＲ１が
フェニル、Ｒ５がフェニル、Ｒ２がエチル、同一または
異なるＲ１とＲ１が水素またはメチルで、さらに詳細に
いえばそれらは下記のヘンシルアミン類（１）である。
α−シンナミル−α−エチル−ベンジルアミン、ラセミ
体（±／−）、左旋性（−）、右旋性（＋）およびそれ
らの塩、 α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−メチルベンジルアミ
ン、ラセミ体（±／−）、左旋性（−）右旋性（＋）お
よびそれらの塩、 α−シンナミル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−エチル−ヘン
シルアミン、ラセミ体（±／−）、左旋性（−）、右旋
性（−←）およびそれらの塩。
さらに、式（ｒ）の別の化合物群（ＩＡ）もまた取り上
げられる。この化合物群ではＲ１およびＲ５基の少なく
とも一方が置換フェニルで、同一または異なるＲ３とＲ
４が水素または低級アルキルである。Ｒ３とＲ４は双方
ともに水素であるというわけではなく、先に述べた向神
経性は別として“インビトロ”においてオビアート受容
体、特にミューおよびカッパ受容体にアフィニティ　（
親和性）を示す。このアフィニティは動物では“インビ
ボ”で膀胱運動に及ぼす作用として発現され、これはこ
れらの産物（ＩＡ）が泌尿器系の疾患治療に使用される
ことを意味する。
本群の好ましいベンジルアミン類は、 α−シンナミル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−エチル−ｐ、
クロロヘンシルアミン、 −α−シンナミル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−エチル−ｐ
、メチルベンジルアミン 一α−（３’、４’−ジクロロ）シンナミル−Ｎ、Ｎ−
ジメチル−α−エチル−ｐ、メチルベンジルアミン である。
本発明はまた式（Ｉ）のベンジルアミン類の製造工程を
目的としており、ダイアグラム１に述べた如く主に下記
の工程を用いる。
下記式のイソシアナートを加水分解し、Ｒ３およびＲ４
が水素である弐（１）に一致する式（１，１）のベンジ
ルアミンを得ること、−（１）式（Ｉｌ、　　１）のイ
ソシアナートを水素化金属で還元するか、または ｉｉ　）カルボジイミダゾール： ＩＩＯ ンジルアミン（１，１）をＮ−ホルミル中間体にアシル
化後、この中間体を水素化金属によって還元し、Ｒ３が
メチルでＲ４が水素である式（１）に一致する式（１，
２）のベンジルアミンを得ること、 （ｉ）Ｒ３がメチル以外の低級アルキルまたは低級アル
カニルで２１が塩素、臭素またはヨウ素であるＺＩＲ３
ハロゲン化物によって式（１，１）のベンジルアミンを
アルキル化するか、または（ｉｉ）Ｒ６がＲ３（Ｒ３＝
　−ＣＩＩ２Ｒ６’）直下の炭素対でありＺ２が塩素ま
たは臭素のようなハロゲンまたは水酸素である時ｎが１
であり、Ｚ２が酸素原子を示す時ｎが２である（Ｒ６−
Ｃｏ）、　Ｚ　２試薬によってベンジルアミン（１，１
）をアシル化し下記式のカルボキサミド中間体を得、 次に本化合物のカルボキサミド官能基を水素化金属によ
って還元膚巨先に述べたＲ１およびＲ４が水素原子であ
る式（１）に−敗する式（１，２）のベンジルアミンを
得ること、 ベンジルアミン（１，１，）をホルムアルデヒドおよび
蟻酸または還元性水素化金属または水素化有機金属のい
ずれかと反応させることによって脱メチル化し、Ｒ１と
Ｒ４が同一でメチルである式（１，３）のベンジルアミ
ンを得ること、（ｉ）Ｒ１がＲ４−−Ｃ１）２−Ｒ７）
直下の炭素対でありＺ５が臭素または塩素を示す式Ｒ７
Ｃ０Ｚ５のアシル化剤によって、Ｒ３が水素原子以外の
式（■、２）のヘンシルアミンをアシル化し、下記のカ
ルボキサミド中間体を得、 （１），２，ｌＪ 水素化金属によってカルボキサミド官能基を還元するか
、または、 （ｉｉ）下記式〔同一または異なるＲ３とＲ４が低級ア
ルキルまたはアルケニル〕のアミノニトリル：本発明は
また、有用中間化合物として、ヘンシルアミンｍ　（１
）すなわち式Ｉ１．　１、■、２およびＩｌ、　　３弐
の化合物の調製にも関する。
と有機マグネシウムＲ２ＭｇＺ３　　（式中Ｒ２は低級
アルキル、Ｚ３は塩素、臭素またはヨウ素原子である〕
を反応させ、Ｒ３が水素原子以外でＲ４がメチル以外の
低級アルキルまたはその低級アルケニルである弐（１）
に一致する式（１，３）のヘンシルアミンを得ること、 −Ｒ，が低級アルキルまたはアルケニルである弐Ｎ、２
）のベンジルアミンを水素化金属または水素化有機金属
のような還元剤の存在下ホルムアルデヒドによってＮ−
メチル化し、Ｒ３が低級アルキルまたはアルケニルでＲ
４がメチルである式（１）に一致する式（１，３）のベ
ンジルアミンを得ること。
〔式中、イソシアナート類（■、ｌ）については、Ｒ１
，Ｒ２、Ｒ５の定義は式（１）の定義と同一であり、カ
ルボキサミドＩ（ｎ、２）についてはＲ１、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ５の定義は式（１）の定義と同一であり、Ｒ７は水
素、低級アルキル基、低級アルケニルであり、ニトリル
１（１），３）については、Ｒ１、Ｒ５は（１）の定義
と同じであり、Ｒ３とＲ４は水素を除き同一である］。
中間化合物を調製する工程は、 式Ｒ２Ｚ６　　（Ｒ２は（１）の定義に同じＺ６はハロ
ゲン）のアルキルハロゲン化物を用いて化合物（■）　
Ｒ１−ＣＨ２−Ｗ　　（Ｒ１は（１）で定義した通りで
Ｗはニトリル基（−ＣＮ）またはカルボキシル（−ＣＯ
ＯＨ）　）をアルキル化し、Ｗ　＝　−Ｃ００ＩＩであ
る場合には式（Ｖｌ）のＲ１（Ｒ２）　−ＣＩｌ　−Ｃ
００ＩＩの酸を得、かつ、式（■）　　Ｒ１（Ｒ２）−
ＣＢ−ＣＮのニトリルを得、これは、酸（Ｖｌ）で加水
分解され、この酸（Ｖｌ）を式Ｚ７−ＣＨ２−ＣＩＩ＝
ＣＩ＋−１７５（Ｚ　７がハロゲンでＲ５が（１）で定
義された通り）のアルケニルハロゲン化物（Ｖ）でアル
キル化し酸（ＩＩＩ）Ｒ１（Ｒ２）　Ｃ（ＣＯＯＩＩ）
　Ｃｌ１２−　Ｃ１ｌ　＝　ＣＢ　−［ｉ５を得、化合
物（ＩＩ。
１）を調製するためにこれらの酸から出発しカティウス
（Ｃｕｒｔｉｕｓ）　ａ　、　２）反応によってイソノ
アナート類（Ｉ［、Ｉ）を調製することが挙げられる。
化合物（Ｉｌ、　　２）を調製するためには、１）Ｒ３
が水素でしたがって既に記載の式（１）゜２．１）の化
合物に対応する場合、Ｒ３が水素でＲ７が上記記載の試
薬Ｒ６に対応するカルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉ
ｄｅ）中間体（■、２）を得るために、既に定義した試
薬（Ｒ６−ＣＯ）、　Ｚ２によって式（１゜１）の本発
明のベンジルアミンを促進し、かつ、１ｉ）Ｒ３がアル
キルまたは低級アルケニルでしたがって式（Ｉｌ、２．
２’）の化合物に対応する場合、式Ｒ７Ｃ０Ｚ５　　（
Ｒ７が水素、低級アルキルまたは低級アルケニルで、Ｚ
５が臭素または塩素）のハロのベンジルアミンをアシル
化（ａ（６１ａｔｅ）すること、およびまた、化合物（
Ｉｌ、　　３）を調製するためには、式（ＸＩ）Ｒ１−
ＣＩＩＯ（Ｄフルデヒドを式Ｒ３−Ｎｉｌ　−１）４の
アミンおよびアルカリ金属シアン化物と反応させ弐（Ｘ
）Ｒ１（ＣＮ）ＣＮ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（Ｒ１は（１）の
定義の通り、Ｒ３とＲ４は水素を除き（１）の定義に同
じ〕のアミノニトリル中間体を得、次に既に記載のアル
ケニルハロゲン化物（Ｖ）によってアミノニトリル（Ｘ
）を次にアルキル化（ａｌｋｅｌａｔｅ）する。
グ／二しグシ弓Ａ＋−二 本発明の化合物（１）は最も新しく公知となった化合物
と化学構造およびそれらの適用が異なる。
ブリティン・デ・う・ソサイエティ・キミク・デ・フラ
ンス（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｒｓ、　Ｉ’ｒ、
）　、１９６８年（９）、３８３２−４４ページ、同１
９７３年（５）（パート２）、１８３２−８ページにお
いて、Ｌ、ミジニアソク（Ｍｉｇｉｎｉａｃ）およびＢ
、モーゼ（？１ａｕｚ５）は、弐Ｃ６１＋５−ＣＨ−（
Ｎｉ−ＣＨ３）−Ｃ１）２−Ｃ１）＝ＣＩｌ−Ｃ６１）
５によるＮ−メチルアミノ−１−ジフェニル−１，４ブ
テン−３のアルブミン類と有機金属α−エチレン置換誘
導体の反応を研究し報告しているが、それらの適用につ
いては報告しなかった。
さらに、ジャーナル・オブ・ケミカル・フサイエティ９
パーキントランスアクシヨンズ（’Ｊ、　Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１．）１９
８０年、１４５０−７ページおよび１４５８−６１ペー
ジにおいて、ＲＦ、Ｗ、ジャミソン（ＪａＴＩｌｉｓｏ
ｎ）らは、タイプ“イリド（ｙｌｉｄｅ）　”の中間体
を示す構造の塩基触媒転位について研究し、１４５１ペ
ージおよび１４５４ページに産物ｆ　　（Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノ−１（ｐ−ニトロフェニルー■　フ
ェニル−４ブテン−３を得、それを記載したが、適用に
ついては全く記載していなかった。
これらの産物は、ベンジルアミン群のα位炭素が三置換
されているだけなのに対し、本発明のベンジルアミンの
α位炭素がアルキル基を有しているという事実によって
、本発明のベンジルアミンと異なっている。さらに、こ
れらの産物に関し、治療に適用できる薬理活性は報告さ
れていなかった。
゛イアゲーム　２： ＼ ■　　Ｃ）１゜ ＼ １）．１ ■、３ 式（１）の化合物の調製方法とは別に、本発明では中間
体（Ｉｌ、　　１）、（Ｉｔ、　　２）および（ｎ。
３）の調製も目的としている。
弐（ｎ、２．１）および（Ｉｆ、　　２．　２）の産物
を包含する化合物（■。２）をダイアグラム１．に示し
た。（Ｉｌ、　　１）および（ＩＴ、　　３）の製造方
法を上記のダイアグラム２に示した。本性は、式Ｒ１−
Ｃ１）２−Ｗ　　ＣＲ１；ｌ’ｌ＜　（１）　−（’定
義）ｉｊｌす、Ｗがニトリル基（−ＣＮ）またはカルボ
、キシル基（−ＣＯＯＩＩ）　）の化合物から出発し、
最初に低級アルキルハロゲン化物Ｒ２Ｚ（３、次にダイ
アグラム３で示したように式Ｚ７−Ｃ１）２−ＣＩ＝Ｃ
１ｌ−Ｒ５（Ｒ５は（１）に定義の通り、Ｚ７は塩素ま
たは臭素のようなハロゲン原子である〕で調製したアル
ケニルハロゲン化物によって二段階アルキル化（ａｌｋ
ｅｌａｔｉｏｎ）によって式（ｎ、１）の中間化合物を
調製すること、 一ベンズアルデヒド類Ｒ１−ＣＨ０（ＸＩ）およびアミ
ン類Ｒ３−ＮＨ−Ｒ４のストレッカー（Ｓ　ｔｒｅｃｋ
ｅｒ）合成に従いデオキソシアノアミノ置換によって式
■、３）の中間化合物を調製するために、化合物（Ｒ１
が（１）に定義の通りフェニル、Ｒ３とＲ４が水素を除
く　（Ｉ）で定義の基である）をアルカリシアン化物存
在下で反応させアミノニトリル（Ｘ）を得、これを水素
化アルケニル（Ｖ）でアルキル化し試薬（ｎ、３）を得
ること、から成る。
゛イアゲーム　３： 本試薬の製造方法をダイアグラム２と３に例示し、さら
に詳細に下記で検討した。
−ダイアグラム３に示した化合物■〔Ｒ５は（１）に定
義の通り、Ｚ７は臭素または塩素のようなハロゲン〕を
得るために、ｉ）カルボニル誘導体（ＸＶＩ）　Ｒ５−
Ｃ１（Ｏ（Ｒ５は（１）に定義の通り）をウィティソヒ
・ホーナー・エモンズ（ＷｔｔｔｉｇＨｏｒｎｅｒ−Ｅ
＋＋＋ｏｎｓ）の反応ａ、３）に従い、水素化金属存在
下トリアルキルホスホノ酢酸と反応させＲ８が低級アル
キルであるエステル（ＸＶ）を得ること、が末法に関連
する。
“有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ）　
”　ＸＣｏ１）．　ｖｏｌ。
Ｖｐ、５０９に記載の如く、本反応は、二極性溶媒ｌフ し１） に５ た後、カルボニル誘導体（ＸＶＩ）を添加し２時間乃に
対する好ましい方法は、トリエチルホスホノ酢酸０．８
乃至１．２モル、水素化ナトリウム０．８乃至１．２モ
ルを当モル比で用いる。したがって、ａ。
３）に基づき、トリエチルホスホノ酢酸をＯｏ乃至１０
℃で約３０分間にわたり１，２−ジメトキシエタン中水
素化ナトリウム懸濁液に添加し、次にカルボニル誘導体
を導入し、この混合物を８５℃付近の温度で３乃至５日
間攪拌する。
生成したエステル（ＸＶ）を単離精製し、エステル、脂
肪族または芳香族炭化水素のような溶媒中でｂ６３）反
応に従い、水素化有機金属すなわちメタロ有機ヒドリド
によって還元する。
これらの水素化物の金属元素として、アルミニウム、ホ
ウ素（ｂｏｒｉｕｍ）があり、アルカリ金属としてリチ
ウムおよびナトリウムが挙げられる。テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）中エーテル化環境中水素化リチウムアルミ
ニウム（■、Ａ）］）またはヘキサン、ＴＨＦまたは本
試薬の好ましい溶媒であるトルエン中水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（Ｒ）は好適な還元
試薬として用いられる。したがって、１．２乃至ｌＯ当
量の活性水素を含有する充分量の水素化物が−７０゜乃
至４０’Ｃの温度で１乃至８時間の反応で１モルのエス
テル（ＸＶ）を還元するために用いられる。
このようにして得た１、０モルのエステル含有トルエン
溶液を一５０℃付近の温度に冷却し、次に、２．０乃至
２．５モルのＤＩＢＡＬ−Ｈ含有トルエン溶液を同温度
を維持しながら約１時間導入する。
本反応を一５０℃で約２時間続け、次に生成されたアル
コール（ＸＩＩＩ）を単離精製後、例えば、“アドバン
スト・オーガニ、ツク・ケミストリ（八ｄｖａｎｃｅｄ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　″Ｊ９マ
ーチ（Ｍａｒｃｌ＋）、第３版（ライレイ　（見１）ｅ
ｙ）Ｉ　　３８２−３８３ページに記載の従来の方法で
、反応０．３）による−段階または試薬としてスルホン
酸エステル（Ｘ　［１）を用いる反応ｄ、３）および０
．３）による２段階法のいずれかによるハロゲン化物体
の製造反応に用いる。
反応０．３）はハロゲン酸または無機酸ハロゲン化物を
アルコールと反応させることから成る。
また、同反応によって非単離誘導体として活性化誘導ア
ルコール中間体を、例えば塩化、臭化、ヨウ化リチウム
またはナトリウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物に
よる“インサイチュ−”反応によって形成することもで
きる。本反応は、トリアルキルまたはトリアリルシラン
ハロゲン化物を非水溶媒中でアルコール（Ｘｌｌｌ）と
反応させ再活性化誘導体を形成させ、次にこれをアルカ
リハロゲン化物と反応させることから成る。好ましい試
薬は、クロロトリアルキルシラン類およびリチウムハロ
ゲン化物である。０．３）反応は、チッ素雰囲気下に１
．８乃至２．２モルの臭化リチウムおよび２．３５乃至
２．７５モルのクロロトリメチルシラン含有アセトニト
リル溶液中にアルコール１モルを導入することから成る
。本反応を、溶媒を還流させなから２乃至２４時間″ｉ
ａ、続し、形成された臭素化誘導体を単離し、必要であ
れば精製する。
スルホン酸エステル（Ｘ　ＩＩ）　　（Ｒ９が低級脂肪
族アルキルまたは置換アリルであり、Ｒ５はｄ、３）お
よびｅ、３）の連続反応によって既に定義済）による化
合物（Ｖ）の製造は、ｄ、３）に従い、メチレンクロリ
ドのような非水溶媒中１モルアルコール溶液、０．８乃
至１．２モルの酸、好適にはトリエチルアミンまたは４
−ジメチルピリジンのようなミネラルまたは有機受容体
試薬を添加し、次いでＲ９が上記比較の通りＺ４がハロ
ゲンであり通常は塩素である場合、−２０乃至＋３０℃
の温度でスルホン酸ハロゲン化物０．８乃至１．２モル
を添加し、反応処理後、スルホン酸エステル（Ｘｌｌ）
を単離し、例えば減圧下における蒸留によって精製し、
さらに、ハロゲンがさらに詳細にいえばナトリウムまた
はリチウムと結合した塩素または臭素であるような非水
溶媒中ハロゲン化物とエステル（ＸＩＩ）をハロゲンさ
せることから成る反応ｅ、３）に従い、ハロ・デスルホ
ニルオキシの置換によって誘導体（Ｖ）を得ることから
成る。この混合物を４乃至７時間の還流溶媒に添加し、
完全に反応を行わせた。
好適な方法としては、臭化リチウム１，４乃至１．８モ
ルをアセトン２．５乃至３．５β中化合物（Ｘ　ｎ　）
１モルに添加する。２４時間乃至４日間還流し反応を行
った後、得られた臭素化誘導体（Ｖ）を単離し蒸留によ
って精製する。
ｉｉ　）不飽和酸（Ｘ　ＩＶ）から出発しこの酸をＲ８
０ＩＩ（Ｒ８は低級脂肪族アルキル）アルコールでエス
テル化しエステル（ＸＶ）を得る。
好ましいエステル化法ｆ、３）は、三ハロゲン化ホウ素
、さらに詳細に言えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯体のようなルイス酸を触媒として用いることから成る
。従来の方法でＢＦ３エーテルｔｕ　体０．７５乃至１
．５０モルを、酸１モルのＲＯＨアルコール１乃至１０
１２溶液に添加する。
溶液を加熱し、２乃至４８時間還流させ、エステル（Ｘ
Ｖ）を得る処理後、はとんどの場合は精製し、次に既に
記載のす、３）乃至ｅ、３）の反応に用いる。
ダイアグラム２に既に例示したように、下記式Ｎ１．　
１） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は（［）に示した通り〕の本
発明試薬を得るために、 ）フェニル酢酸ＰＩ−Ｃ）１２−ＣＯＯＩＩ　（Ｖ　Ｉ
ＩＩ　）をハロゲン化アルキルＲ２−２６（Ｚ６はハロ
ゲン）でモノアルキル化し、酸（ＶＩ）　　Ｒ１−（Ｒ
２）ＣＩ（−ＣＯＯＨを得、先に記述のハロゲン化Ｒａ
８体（Ｖ）で再度アルキル化し、下式のジアルキルフェ
ニル酢酸（ＩＩＩ）を得る。
アルキル化反応は、１７ドパンスト・オーガニック・ケ
ミストリ　（八ｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓＬｒｙ）’Ｊ、マーチ（Ｍａｒｃｈ）、第３版
（ライレイ　（Ｗｉ　１ｅｙ）　）４２１ページに記載
の酸またはそれらの塩と強塩基を反応させて得られた酸
アニオンをアルキル化することから成る公知の方法によ
って達成される。
本目的に用いられる強塩基は、アルカリ金属の金属また
は有機金属誘導体であることができる。
したがって、Ｒ１が塩素原子またはｌ−リフルオロメチ
ル基のようなハロゲン化置換を全く有していない時酸（
Ｖｌ）を得るためには、“ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＯｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”　　３２．９．２７９７−
２８０３ページ、１９６７年に記載の用法を用いてナフ
タレンナトリウムの作用によりテトラヒドロフラン中に
酸（■）溶液のジアニオンを形成し反応０．２）に従い
酸（Ｖｌ）を得るためにハロゲン化物、好ましくはヨウ
素化誘導体を反応させ、次いで、ジアニン性薬を形成す
るために主にリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
を用いることから成る“テトラヘドロン　レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）’１９８０．２１
　（１２）　、１）６９−７２ページに記載の方法によ
り示唆された方法により反応す、２）に従い誘導体■で
この酸を再度アルキル化する。
さらに詳細な方法としては、０．２）による第一アルキ
ル化反応は、ま訴第１に、ナフタレン１モル溶液に対し
ナトリウム０．９乃至１モルのＴＩＩＦＯ１５乃至１）
溶液を添加し本反応を４乃至２４時間、好ましくは１２
乃至１８時間進行させ、この溶液を０．３乃至０．５モ
ルの酸（■）含有ＴＨＦＯ別の？′８液中に添加し、１
〜２４時間、１０〜５０℃の温度で接触させることによ
ってジアニン性試薬を形成することによって、ＴＨＦの
ような無水エーテル化環境中にナフタレンナトリウムを
調製することから成る。通常本反応は２０℃で３〜５時
間で終了し、ハロゲン化誘導体Ｒ２−２６（ハロゲンＺ
６はヨウ素）０．３乃至１．２モル、さらに詳細には０
．４５乃至０．７５モルを次に導入する。本反応は、１
〜４８時間、１０乃至５０℃の温度で攪拌後終了する。
好ましくは処理前に混合物を２０−３０℃で１６乃至２
０時間保ち、所望の精製化合物（Ｖｌ）を得る。
この化合物を次に第２回アルキル化反応す、２）に用い
、等モル量のジイソプロピルアミンおよびブチルリチウ
ムで出発し“インサイチュ”でＬＤＡを調製し、次いで
このようにして調製されたＬＤＡＩモルに対し酸（ＶＴ
）の０．５乃至０．３モル（Ｔ肝中）を添加し、そのジ
アニオンを得る。ハロゲン化誘導体（Ｖ）を次に−１０
乃至５０“Ｃの温度に導入し、次にこの混合物を化合物
の反応性に応じ２乃至４８時間反応させる。
好ましい方法としては、−２０℃のブチルリチウム０．
９５乃至１モルをジイソプロピルアミン１モルのＴＨＦ
５００ｍ！溶液に添加し、次に酸（Ｖｌ）０．４乃至０
．５モルのＴＨＦ約２５０　ｄ溶液を添加した。２０〜
１００℃で１乃至２時間反応させジアニオンを形成させ
た後、この混合物を０　’ｃに冷却し、さらにハロゲン
化誘導体（Ｖ）０．４乃至０．５モルをこれに添加する
。
反応を室温で１乃至２時間行わせた後、この混合物を単
離精製し、誘導体（ＩＩＩ）を得る。
ｉｉ）または、既述のアルキルハロゲン化物Ｒ２−２６
によってフェニルアセトニトリル１？１−　ＣＩｌ２−
　ＣＮ（■）をモノアルキル化し、式ｌ１ｌ（Ｒ２）　
−ＣＩｌ−ＣＮ（式中Ｒ１とＲ２は反応ｄ、２）により
（１）で既述の通り）のアルキル化フェニルアセトニト
リル（■）を得る。次に加水分解反応ｄ、２）によって
酸（Ｖｌ）を調製し次いで既述の如く反応す。
２）により処理し酸（Ｉ［Ｉ）を得る。この調製物は、
ハロアルキル基によって置換されている時好ましい。
これを達成するためには、好適に用いられる方法は、“
イル・ファーマコ（１）Ｆａｒｍａｃｏ）　　”　　Ｅ
ｄ。
Ｓｃｉ、　ＸＸＶ（６）　　１９７０．４０９−４２１
−二−ジに記載されており、反応ｅ、２）に従いアルキ
ルハロゲン化物Ｒ２−２６を相転移剤といわゆる触媒を
用いる反応でベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
（好ましい）のような本触媒２．５３モルの水溶液中に
アセト−トリフ潟ルを導入し、次に、Ｒ２−Ｚ６（Ｚ６
は臭素または塩素）誘導体０．７５乃至１モルを添加す
ることによって、フェニルアセトニトリル（■）と反応
させることから成る。
１乃至４８時間、通常３乃至５時間反応させた後混合物
を処理しモノアルキルフェニルアセトニトリルを、通常
微圧下蒸留によって精製する。このニトリルを反応ｄ、
２）にしたがい、最初にエタノール中臭化水素酸、次に
既述の引用文献に記載のンＭ水酸化ナトリウム溶液によ
って加水分解する。
ｉｉｉ　）または、既述の反応す、２）に類似の反応ｂ
’、２）にしたがいジアルキル誘導体を調製後加水分解
し酸（ＩＩＩ）を得る。
アルキル化反応ｂ’、２）は反応す、２）で用いられた
ＬＤＡの半量だけを主に用いることから成り、既述の反
応す、２）によって得られたニトリル（ＩＶ）の加水分
解によって次に酸（Ｉ［＋）が生成する。
本発明の式（ｎ、１）の中間体は、カーティウス（Ｃｕ
ｒｔｉｕｓ）　ａ　、　　２　）反応に従い、直前に述
べた）、ｉｉ）、およびｉｉｉ　）で調製された酸（Ｉ
ＩＩ）を出発原料として調製される。
種々の転位方法（ホフマン（ｌｌｏｆｍａｎ）　、カー
ティウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）およびロッセン（Ｌｏｓｓ
ｅｎ）　ｌを用いて、酸由来の化合物を出発原料としイ
ソシアナートを調製できるが、これらの方法は既述の反
類 応、アミド酸、酸およびヒドロキサム酸塩にそれぞれ適
用される。
好ましい方法として、本発明の化合物Ｉ１．　１の製造
方法では、例えば“メルク・インデックス（Ｍｃｒｃｋ
　Ｉｎｄｅｘ）　”第１０版の“オーガニック　ネーム
　リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｎａｍｅ　Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓ）’の章、２１ページに言及されている出
版物の主題となってきたカーティウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ
）反応を用いる。酸から出発し、その塩化物、対応する
アジドの調製、最終的に後者の熱分解による所望のイソ
シアナートの生成を連続的に行う。
有効に用いられる方法ではこの連続反応を１回の操作で
可能とし、エチルまたはフエニルジクロロホスフェート
のようなアルキルまたはアリルジクロロポスフェートお
よびトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンまた
はピリジンのような芳香族アミン（非極性ハロゲン化溶
媒中ではこちらが好ましい）の存在下酸（ＩＩＩ）をア
ジ化すトリウムと反応させ、溶媒を除去し熱作用によっ
て形成されたアジ化物を直接転移させることから成る。
実際には、ジクロロメタン３乃至２０１中１モルの酸溶
液に対し、フエニルジクロロホスフェ−１）乃至１．７
５モルを添加し、次いでアジ化ナトリウム２乃至３．５
モルおよび当モル量のピリジンを添加する。アジ化物は
、生成物の反応度に応じ４乃至２４時間攪拌することに
よって、１０〜４０゛Ｃの温度で形成される。
水および塩酸で処理後、蒸留またはイワシアナ−１−中
酸の熱分解反応溶媒としての使用に適し１００℃を超え
る沸点を存する不活性溶媒の添加によってこのジクロロ
メタンは除去される。
トルエンのような芳香族溶媒の使用はさらに通しており
、気体放出終了まで３０分〜８時間の間、この溶媒の還
流温度で分解反応を行う。
イソシアナート（Ｉｌ、　　１）は溶媒蒸発後に得られ
、精製される。
ダイヤグラム】に示した一般式（Ｉｌ、　　２）に−致
する式（■、２．１）および（Ｉｌ、　２．２）　　（
式中、Ｒ１，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は （１）に示した通り、Ｒ６とＲ７は水素、アルキルまた
は低級アルケニルである）の本発明の中間化合物を得る
ために、 ｉ）本発明の化合物（１，１）（Ｒ３とＲ４は水素）を
反応ｄ、１）によってアシル化し、化合物（ｎ、２．１
）　　（Ｒ４は水素、Ｒ６は先に定義の基）を得る。
このアシル化反応は、式（ＲＧＣＯ）　、２２１式中、
Ｒ６は記述の如＜Ｒ３基（ｌ１３＝ｃ１）２−Ｒ６）の
直接下の炭素性対であり、ｎ＝１の時、Ｒ６が水素であ
る時以外Ｚ２は塩素または臭素のようなハロゲン原子′
または水酸基を示し、ｎ＝２の時、Ｚ２は酸素原子であ
る）の試薬によって行われるか、ｉｉ）または、本発明
のベンジルアミン（１，２）（Ｒ３とＲ４は水素で、他
はアルキルまたは低級アルケニル）を反応ｇ、■）でア
シル化し、化合物ＣＩ１．２．２）　　（Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は先に定義の通り）を得る。
アシル化反応は、式Ｆ１７ＣＯＺ５（Ｒ７は水素を除く
Ｒ４（Ｒ４＝Ｃ１）２−Ｒ７＞直下の炭素化対であり、
Ｚ５は塩素または臭素のようなハロゲンを示す）の試薬
によって行われる。
本反応は有機塩基存在下ｌ相席水環境中で実施されるか
または、ｄ、１）およびｇ、１）アシル化反応が、Ｚ２
またはＺ５がハロゲンである試薬の介入を必要とする時
アルカリ金属水酸化物の存在下２相環境で行われる。
反応をトルエン中で、さらに好ましくはジクロロメタン
中で行うのが好ましり、通常ジエチルアミンであるアミ
ン１．０乃至１．５モルをアシル化すべき誘導体１モル
含有溶液に添加し、さらに化合物１？６−　Ｃ０Ｚ２ま
たはＲ７−Ｃ０Ｚ５　（式中Ｚ２またはＺ５はハロゲン
、これらは当モル量加える）をト１エチルアミンに添加
することから成る。本溶液を１５〜３０℃の温度に３乃
至４８時間保ち、可能な限り反応を完全に行わせる。
さらに、ｔｉ酸と当モル量の１．１’７’Ｊルボニルジ
イミダゾール存在下テトラヒＦロフランのような非極性
溶媒中で前記酸を前記化合物類と反応させることから成
るアシル化の方法は、弐（Ｉｌ、２．１）（Ｒ６が水素
である）の化合物を得るために用いるのが好ましい。
各試薬ｌ乃至１．１モルをアシル化する産物１モルに対
し用いるが好ましく、本反応は均−環境中で１５〜３０
°Ｃの温度で行い１〜４８時間ｍ続させ、完全な反応を
行わせる。
Ｚ２が水酸基（ｈｙｄｒｏｘｉ罰）である試薬を含有す
る混合無水物をイン・サイチューで調製する方法もあり
、本試薬によってアミン！、１をアシル化する。この時
、アシル化反応は化合物１．１を本試薬（Ｚ２が水酸基
（ｈｙｄｒｏｘｉｌｅ）、ｎ−１およびＲ６は水素以外
）と反応させることから成る。
本反応をエーテル酸化物分類の非極性無水溶媒中で行う
のが好適である。テトラヒドロフランが好ましく、まず
最初に、０．９乃至１．２モルのイソブヂルクロロギ酸
エステル（ｉｓｏｂｕＬｙｉ　ｃｈｌｏｒ。
ｆｏｒｍｉａｔｅ）からのＮ−メチルモルホリンとして
の三級アミン１．０乃至１，５モルを試薬１モルに添加
することによって無水混合物が一４０〜０℃の１話度で
形成され、次いでアシル化すべき誘導体く１゜１）１モ
ルを添加し１〜４８時間Ｏ〜６０℃の温度で反応を進行
させる。一般に、１０〜２５℃の温度で１０乃至２０時
間後に反応の結果は満足すべきものとなる。
同様の条件下において、アシル化故試薬の無水物をジシ
クロへキシルカルボジイミドを用いて“イン・サイチュ
ー（ｉｎ　５ｉｔｕ）”で調製し、形成された無水物を
アミン化誘導体（１，１）と反応させることもまた可能
である。
アシル化試薬が無水物で、すなわらｎ＝２でＺ２が酸素
であり、この無水物の沸点が１４０℃以下である時、化
合物１．１を長時間本試薬の還流温度で反応させ、本反
応を溶媒無しでも行うことができる。しかし、好ましい
方法は溶媒としてピリジンを用いる反応を行わせること
から成り、無水物ｌ乃至５モルをアシル化すべき化合物
１モルと反応させる。通常、無水物１．２乃至１．８モ
ルをピリジンの還流下に１乃至３時間用いることによっ
て許容できる結果が得られる。得られた誘導体（Ｉｌ、
２．１）または（Ｉｌ、２．２）は、必要な場合には従
来の方法で精製し、またはダイアグラム１に示した本発
明の式（１，２）および（１，３）のヘンシルアミン類
を生成する還元反応において用いられる。
ｉ）式Ｒ１−Ｃ）Ｉ　Ｏのアルデヒド（ＸＩ）を反応ｆ
、２）に従い二級アミンＲ３−ＮＨ−Ｒ４と反応させ、
弐ＮＣ（Ｒ１）−ＣＩｌ−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）のアミノ
ニトリル（Ｘ）を得るために、ダイアグラム２に述べた
構造（１），３） 〔式中、ＲＩとＲ５はＩに定義の通り、Ｒ３とＲ４は水
素を除き１に定義の通り）の本発明のアミノニトリル中
間体を得ること。
本反応は、ストレッカー（Ｓ　Ｌｒｅｃｋｅｒ）法によ
ってアミノ酸を調製するために穎繁に用いられる。
それは化合物（Ｘ）の合成にも用いられ、ベンズアルデ
ヒド（Ｘｌ）≠モルをシアン化ナトリウムまたはカリウ
ム０，８乃至３．０モルと反応させさらにアルコール環
境またはヒドロアルコール環境中で５℃乃至本環境の還
流温度で１乃至２４時間の間代Ｒ３−Ｎ　ｌ−１，−Ｒ
４の二級アミン塩０．８乃至３．０モルと反応させるこ
とから成る。
用いられる二級アミン塩は、クロロヒドレ−１・（ｃｈ
ｌｏｒｏｂｙｄｒａｔｅ）、フロモヒドレーｈ　（ｂｒ
ｏｍｏｈｙｄｒａ　ｊｅ）、硫酸塩（ｓｕｌρｈａｔｅ
）のように水に熔けるのが好ましい。
反応溶媒は低分子量アルコールから成り、メタノールま
たはエタノールのようにどんな割合でも水と混合するこ
とができる。ヒドロアルコール環境中におけるそれぞれ
の割合はアルコール９５乃至１０％で、残りは水であり
、この割合によって都合よく均一な反応環境を得ること
ができる。
１．０モルベンズアルデヒド（ＸＩ）のメタノール７５
乃至２００ｉ溶液を従来の方法でシアン化ナトリウム１
月乃至１．３モルおよび二級アミンク０ロヒドレート１
．１乃至１．ｂモルの水１５０乃至４０〇−溶液に添加
する。混合物を１５〜３０℃の温度で３乃至５時間攪拌
処理し、アミノニトリル（Ｘ）を単離し、必要ならば蒸
留によって精製する。
ｉｉ　）次に本化合物を既述の式（Ｖ）のハロゲン誘扉
体でアルキル化し、反応ｂ“、２）に従い本発明の試薬
（Ｉｌ、　　３）を得ること。このｂ“、２）反応はｂ
’、２）反応はｂ’、２）反応に類似で、同一の操作条
件下で用いられるものと同じ試薬を必要とする。
ている。
式（Ｘ）、（Ｖｌ）、（Ｖ）および（ＩＩＩ）の化合物
に対しては“合成に用いられる産物”の項“本発明の産
物の実施例”は、式（Ｈ，ｌ）の化合物の実施例１、お
よび式（■、３）の化合物の実施例２に記載されている
。
製造法に関し、本発明は特に、弐（１）の本発明のラセ
ミ体または光学活性化合物を調製することを目的とし、
これらの化合物は主にへンジルアミ’４：ｍ　（１，１
＞（Ｒ３およびＲ４が水素）、または二級ベンジルアミ
ンｍ　（１，２）（Ｒ３およびＲ４は水素）、または三
級ベンジルアミン（１゜３）（Ｒ３およびＲ４は水素以
外）で−数式（＋）で定義されている。本発明のＮ、１
）のベンジルアミン類（Ｒ３およびＲ４は水素）を調製
する製法は図１の反応３．１）に従い既述の本発明（Ｉ
ｌ、　　１）のイソシアナート中間体の加水分解から成
る。
一般にこの加水分解は、好ましくは無機の酸または塩基
、例えば臭化水素酸、硫酸、リン酸、塩酸（好適な酸で
ある）、または水酸化アルカリまたはｔｅｒｒｏｕｓア
ルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムが好ましい）によって触媒される。
加水分解は水性環境中または水と混合性で反応化合物に
無反応のジオキサンおよびテトラヒドロフラン（水との
混合物において好ましい溶媒である）ようなエーテルの
ような溶媒の存在下において行われる。
したがって加水分解すべき誘導体（ｎ、１）１モルに対
し、本産物をＴ　Ｉ−（Ｆ　０．５乃至１（ｌに熔解後
、加水分解する誘導体に応じ種々の割合で水を添加しＴ
　ＨＦ−水混合物（ｖ／ν）の相対的組成が５−９５乃
至９５−５の割合で変化するようにして行われる。
酸触媒を添加する。例えば、化合物（Ｉｌ、　　１）の
１モルに対し濃水溶液形態の塩酸を０．２乃至１０．０
モルの割合で、さらに一般的には０．５乃至５モルの割
合で添加する。
次に反応環境を５０℃〜溶媒の還流温度の温度に上昇さ
せ、２乃至７２時間加熱し、充分量の産物を得る。
５乃至２４時間の加熱時間が通常必要である。
その後溶媒を蒸留によって除去後水性残渣を処理し、−
級アミン（１，１）を単離する。これは、本文の実験部
に述べたように最終的に蒸留、結晶化またはクロマトグ
ラフィによって精製する。
本発明（１，２）のベンジルアミン類（Ｒ３またはＲ４
は水素、他の基は一般式（１）で既述の如くアルキル、
低級アルケニル〕の製造方法は、下記から成る。
ｉ）既述の図１の反応ｂ、１）によってイソシアナート
（ｎ、１）を還元し、Ｒ３またはＲ４がメチルである化
合物を直接得ること。金属水素化物または有機金属水素
化物は、イワシアナ−１〜官能基の特異的還元に適切な
条件下で本化合物のエチル結合に作用することなく還元
剤として有効に用いられる。
この効果のために、水素化リチウムアルミニウムまたは
水素化アルミニウム（これが好ましい）を用いるのが好
ましい。用いる試薬に不活性の溶媒、例えばジエチルエ
ーテル、１．２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロ
フラン（ＴｒｌＦ）（好適）のような溶媒中で反応を行
う。
また好ましい方法として水素化アルミニウムは、例えば
、“水素化金属錯体による還元（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｗ
ｉＬｈ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｍｅｔａｌ　ｈｙｄｒｉｄｅ
ｓ）−Ｎ、　Ｇ、ゲイロード（Ｇａｙｌｏｒｄ）、１９
５６年インターサイエンス（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
）　’ｔＭ、６〜８ページ、５１〜５３ヘーシに説明さ
れているように、ハロゲン化アルミニウムおよび水素化
金属から出発し、“イン・サイチュー（ｉｎ　５ｉｔｕ
）″で調製される。
ＴＨＦ中におけるイソシアナート（１，１）１モルの還
元反応は、まず第一に塩化アルミニウム０．７５乃至２
モルと水素化リチウムアルミニウム２．２５乃至６モル
を分子比で１＝３のオーダーとなるように用いて反応さ
せ、“インサイチュ−で水素化アルミニウムを調製し、
−１０〜３０“Ｃの温度でイソシアナートを導入し、同
温度でぶ光反応を１〜２４時間行わせ、得られた還元１
）１体を分解後、従来法で式（１，２）のＮ−メチルア
ミンを単ｋ（することから成る。
この還元は１０〜２０℃の温度下２〜６時間で容易に実
施できる。
ｉｉ）または、 本発明の化合物（１，１）を反応ｄ、１）に従いアミン
のモノアルキル化に好ましいように調節した条件下で、
例えばトルエンおよびアセ］・二ｌ・リルのような本試
薬（ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｖｅｓ）に不活性の溶媒中で
ハロゲン化物Ｚｌ−Ｒ３（Ｒ３は既述の通りで２１は塩
素、臭素またはヨウ素である）でアルキル化し、ベンジ
ルアミン（＋、１）をハロゲン化物０．１５乃至１．５
モルと反応させ、ベンジルアミン（Ｒ３がアルキルまた
は低級アルケニル、Ｒ４が水素）を得る。
好ましい方法として、誘導体（臭素またはヨウ素がハロ
ゲンである）０．８０乃至１．２０モルを用い有機また
は鉱塩基（ｍｉｒｅｒａｌ　ｂａｓｅ）を適宜添加し反
応を促進させるが、本反応では反応環境を２０乃至１）
０℃の温度に加熱し、２乃至５時間反応させると、生成
物が単離され従来法、特にクロマトグラフィによって精
製される。
−既述の本発明の中間化合物（Ｉｌ、２．１）のカルボ
キサミド官能基を図１の反応ｅ、１）に従い還元し、弐
Ｎ、２）の本発明の二級アミンを得ること。
本還元は適切な金属または有機金属水素化物によってカ
ルボキサミド官能基を選択的に還元するように調整され
た条件下で行われる。
これらの条件下でかつ反応す、＋ｔによるイソシアナ−
１・類の還元方法に類似の方法において、好ましい還元
剤は水素化アルミニウムで、先に述べた条件と同一の操
作条件下で用いられる。
本発明のベンジルアミン［Ｎ、３）（ｒ？３とＲ４は水
素を除きＮ）の定義に同じで　アルキルまたは低級アル
ケニルである〕の製造方法は反応［、ｆ）に従いベンジ
ルアミンｍ（１，１）のジメチル化を行う。本反応では
、ホルムアルデヒド水ン容？夜および蟻酸をアセトニリ
トル、十ルムアルデヒド水溶液中におけるエソシュヮイ
ラー・クラーク反応に従い一級アミン（１，１）および
、水素化ホウ素（ｂｏｒｉｕｍ　ｈｙｄψ１ｄｅ）　さ
らに好ましいのはシアノボロヒドリドのような還元剤と
、ジャ−ナル・オブ・メディシナル・ケミストリ　（Ｊ
。
ｏｆ　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　１９８２年、斐ｊ１．
４．４４６５１ページに記載の条件下で反応させ、Ｒ３
およびＲ４がメチルであるベンジルアミン（１，３）を
得る。
エソシュワイラー・クラーク（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒし
ヘンシルアミン（１，１）１モルを１０〜５０℃の温度
でさらに好適には１０〜３ｏ“Ｃの温度で３０分乃至３
時間処理し、生成した懸濁液を純粋または５０％（曽／
ν）を超える濃度の水溶液としての蟻酸２．０乃至ｌ０
１０モルに添加し、得られた溶液を気体放出終了時まで
場合によって３５分乃至５時間、５０〜１００℃の温度
で加熱する。
好ましい方法では、ホルムアルデヒド２．１モルの水溶
液を激しく均一化しながらベンジルアミン（１，１）１
モルに添加する。混合物が一様となった時、純粋の蟻酸
３モルを懸濁液に添加する。
この溶液を漸次１００℃まで加熱し、気体放出が終了す
るまで１時間、この温度に保持する。
本溶液を次に処理し形成されたベンジルアミン（１，３
）を単離し、次にこれを従来法、特にクロマトグラフィ
によって精製する。
１））既述の調製化合物（ｎ、２．２）のカルボキサミ
ド官能基を還元し、Ｒ３とＲ４が異なりしかも水素では
ないベンジルアミン（１，１）を得ること。
還元反応り、１）は、式（１，２）のベンジルアミン類
の調製で先に述べた反応ｅ、ｌ）の操作と同一試薬およ
び同一方法を用いて行われる。
１）１）ベンジルアミン類（１，３）　　（Ｒ３とＲ４
が異なり、水素ではない）を得るために、式Ｒ２ＭｇＺ
３（式中、Ｒ２は低級アルキル、Ｚ３はハロゲンで特に
臭素または塩素）の誘４グリニヤールおよび有機マグネ
シウムのような有機金属試薬をダイアグラム１に示した
反応ｉ、１）、すなわち、例えばＮ、　Ｊ、レナード（
Ｌｆｏｎａｒｄ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエティ　（Ｊ。
八ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　　１９５６年、７８
．１９８６ベと反応させる。化合物（Ｉｌ、　　３）の
二Ｉ・リル基の有機マグネシウム化合物誘導体のアルキ
ル基Ｒ２による置換は、ジエチルエーテル、メチル−【
。
ブチルエーテル、ジイソプロピルまたはジブチルエーテ
ルのようなエーテルｌｔｉまたは好まＱい溶媒であるテ
トラヒドロフラン中で行なわれ、化合物（■、３）１モ
ルに対し、有機物質化合物誘導体１．５乃至６モルを５
〜５０°（二の温度で３０分乃〒１２時間反応させる。
好ましい方法は、有機マグネシウム化合物４乃至５モル
を含むＴ　ＨＦ　溶液に１０〜２０°Ｃの化合物（Ｉｔ
、　　３）　　１モルの’Ｉ”　Ｉｔ　Ｆ　ン容液を添
ｌ用するごとから成る。本反応は同温度で２〜５時間′
続けられ、次に得られた錯体を塩化アンモニウム水溶液
の柔道 加によって分解する。処置後、ベンジルアミン（１，，
３）を単離し、既述の方法で精製する。
光学活性の本発明のベンジルアミン類は対応するラセミ
体を分解することによって調製される。
本操作を行うために提案されている分解方法はさまざま
であり、“化学物質の光学分解法（Ｏｐｔｉｃａｌｒｅ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｆｏｒ　ｃ
ｂｅｍｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）”、第１巻、ア
ミンおよび関連化合物、ボール・ニューマン（Ｐａｕｌ
　Ｎｅｗｍａｎ）ｍ、１９８１年のような科学文献に列
挙されている。
鏡像体は、本発明の範囲内の光学活性酸を用いてラセミ
体反応によって生成したジアステレオマー類を分画し結
晶化することによって調製される。
数多くの酸鏡像体がこれらの分割を可能とし有効であり
、分割は構造（１，１）、（１，２）またはＮ、３）の
本発明産物から出発し行われる。
本発明の製法が、弐（１，１）のラセミ産物と水中左旋
性酒石酸または右旋性酒石酸のジアステレオマーを形成
することから成るのが好ましい。
通常、使用条件下で得られる沈澱物は、用いる酒石酸の
旋光度と反対の旋光度を有するヘンシルアミン（１，１
）の鏡像体によって形成された塩である。
本産物は、安定した値の旋光度が得られるまで繰り返し
結晶化し精製する。
下記の操作方法は、重要な中間誘導体および本発明ノペ
ンジルアミン類の誘導体を例示したものであるが、実際
限定的なものではない。
実施した反応に応じて、産物は満足すべき純度の状態で
得られるか、または実施例に述べた適当な技術、一般に
結晶化、真空中蒸留、またはカラムクロマトグラフィに
よって精製される。“クロマトフラッシュ”として公知
のシリコン担体上の技術〔“メルク（Ｍｅｒｃｋ）”製
、製品名キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０）
　、グラニュロメ１−リ２３０乃至４００メツシユ〕は
後者で有効に用いられる。
さらに、調製された産物の純度、同定、物理化学的特徴
は下記によって記録測定される。
蒸留時真空下における沸点、 毛細管法により測定した融点、示した数値は未補正、 一シリコン薄層クロマトグラフィ　（ＣＣＭ）　　（使
用時には調製済プレートを用いた。“メルク（Ｍｅｒｃ
ｋ）　”製品番号６０Ｆ２５４）を用いた技法を簡単に
述べておく。分析用産物を約１００ｍｃｇの割合でプレ
ートに置き、下記によく用いられる順に列挙した溶媒ま
たはそれらの混合物によって溶出する。
参考、　Ｓ、Ａ、　　ヘキサン　１００／酢酸エチル１
０Ｓ、Ｂ、　　ヘキサン　６０／酢酸エチル１０Ｓ、Ｃ
１ヘキサン　４０／酢酸エチル１０Ｓ、Ｄ、　　ヘキサ
ン　２０／酢酸エチル１０Ｓ、ε、　ヘキサン　１０　
／酢酸エチル１０Ｓ、Ｆ、　　ジクロロメタン　２０／
ヘキサン８０Ｓ、Ｇ、　　ジクロロメタン Ｓ、ｌ！、　　ジクロロメタン　９０／アセトン１０Ｓ
、１．　　ジクロロメタン　８５／アセトン１５Ｓ、Ｊ
、　　ジクロロメタン　８０／アセトン２０Ｓ、に、　
　ジクロロメタン　９８／メタノール２Ｓ、Ｌ、　　ジ
クロロメタン　９５／メタノール５Ｓ、Ｍ、　　ジクロ
ロメタン　９０／メタノール１０Ｓ、Ｊ、　　ジクロロ
メタン　８５／メタノール１５展開後、クロマトグラム
を波長２５４ｎｍの紫外線下に調べ、および／またはド
ラーゲンドルフ（Ｉ］ｒａｇｅｎｄｏｒ４ｆ試薬または
トルイジン（ｔｏｌｉｄｉｎｅ）法で記録されていない
が、構成元素（ｄｏｓａｇｅｄｅｌｅｍｅｎｔ）を示す
ことによって報告した。
産物が重水素クロロホルムに可溶である場合、プロトン
の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を６０または９０Ｍ）Ｉｚで分
析した。信号の様子およびテトラメチルシランを内部標
準として用いた時の化学シフトをｐｐｍで表し、示した
。酸化シュウトリウム（０２０）添加後“互換可能”と
されたプロトンもまた示した。
旋光度の測定は、従来法で述べられた条件下（濃度、溶
媒）における産物の比旋光度（α）の形で表した。
最後に、種々の試薬または溶媒は、例えばテトラヒドロ
フランをＴＨＦを表すように一般的な略語でも表わすこ
とができる。
Ｘ、　Ａ　　α−ジメチルアミノフェニルアセトニド−
児火 （Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３）ヘンズアルデ
ヒド？容？（１（０，２００モル）を、反応炉内シアン
化ナトリウム１）．８２ｇ（０，２４１モル）およびジ
メチルアミンクロロヒトレート１９．６１　ｇ　（０，
２４０モル）の水４０ａｌｌ溶液に１時間で３０〜４０
℃の温度で添加する。混合物゛を室温で４時間撹拌し、
氷水１５０　ｍｉ中で沈澱させた後、エーテルで抽出す
る。
エーテル相を水、２５％亜硫酸水素ナトリウム、再度水
で連続的に洗浄する。エーテルを蒸発後、残渣を蒸留に
よって精製する。Ｅｂｌｏ、７＝７４７９℃。
重量−３０，４ｇ　　　Ｒｄｔ＝９５％Ｘ・　ｂおよび
Ｘ１ｇのα−アミノ−フェニルアセトニトリル試薬は、
ヘンズアルデヒド類および適当な二級アミンクロロビド
レート類から出発し従来の方法で調製する。
ｘ、　　ｂ　　α−（Ｎ−アリル、Ｎ−メチル）アミノ
フェニルアセトニド１ル （Ｒ１＝　Ｃ６）１５　。
Ｒｄｔ＝７８％ Ｒ３＝Ｃ）＋３　　； Ｒ４＝　ＣＩ！　＝　−ＣＩ＋２） ［！ｂ　　１０゜！　　＝８５−９０℃（Ｒ１＝ｐ、Ｃ
Ｈ３０−Ｃ６１）４；　　　Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＩ１３）Ｒ
ｄｔ＝８２％　　　Ｅｂｌｏ、、１　　＝９５−１０５
　　℃（Ｒ１＝ｐ、Ｃ１−Ｃ６１）４；　　　Ｒ３＝Ｒ
４＝ＣＩＩ３　　）Ｒｄｔ＝８４％　　Ｆ約５０℃（石
油エーテル）（ＲＩ＝３．４（ＣＩ）２−Ｃ６１＋３　
　ｉ　　　Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＩ＋３）ＲｄＬ＝５８％　　
　Ｅｂｌｏ、１　　＝９５−１００　　℃Ｘ、ｅ／α−
ジメチルアミノ−、トルイルアセトニトリル （Ｒ１＝ｐ、Ｃｌ１３−Ｃ６１）４；　　Ｒ３＝Ｒ４＝
ＣＩＩ３）Ｒｄｔ＝６４％　　Ｅｂｌｏ、１　　＝８０
−８５°Ｃ（Ｒ１＝ｐ、Ｆ３Ｃ−Ｃ６１）４；　　　Ｒ
３＝Ｒ４＝Ｃｌｌ３）Ｒｄ　ｔ　＝　６７％　　Ｆ約５
０°Ｃ（石油エーテル）Ｘ、　　／α−ジメチルアミノ
ー　、メトキシフェニルアセトニトリル （Ｒ１＝ｐ、Ｃｔ１３０−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２＝Ｃ２）
１５）ＴＨＦ２００−中ナフタレン２９．４ｇ（０，２
３モル）を湿気を防止しチッ素雰囲気下の反応炉に入れ
る。ナトリウム５．５ｇ（０，２３モル）を、先にトル
エンで脂を除いてからいくつかに分けてこの溶液に添加
する。緑色溶液が得られ、これを連続的に一晩攪拌する
。
さらに、ｐ、メトキシフェニル酢酸１６．６　ｇ（０，
１０モル）を別の反応炉のＴＨＦ２００−に溶解する。
先に調製した↓フタレンナトリウム溶液を攪拌しながら
添加し、この混合物を室温に４時間保持し、次に約２４
．３ｇ（０，１５モル）のヨウ化エチルを１時間かけて
加える。
−晩攪拌後、１０％（−／ν）の炭酸ナトリウム１５０
ｍｆ中で懸濁液を沈澱させる。水相をエーテル中に抽出
し、有機相を集め、ＩＮＩＩＧ！次に飽和Ｎａｃ　ｅ溶
液で洗浄する。
エーテルを蒸発させ、残渣を石油エーテル１５０ｍ１中
で結晶化する。
重量＝１６．１ｇ　　Ｒｄｔ＝８３％　　Ｆ＝６４℃酸
中間体ＶＩｂ、ｃ、ｄは、置換フェニル＃酸および適当
なアルキルハロゲン化物から出発し、先の操作法によっ
て調製する。
■ｂ、７２−　　、　　トルイルブタン（Ｒ１＝ｐ、Ｃ
ｌ１３−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２＝Ｃ２１）５）Ｒｄｔ＝８
９％　　　Ｆ−６２℃ Ｖｌ　ｃ　／　３−メチル−２−フェニルブタン（Ｒ２
＝Ｃ２１）５；　　ｌ１２−（ＣＨ５）２−ＣＩ＋）Ｒ
ｄｔ＝６７％　　　Ｆ−７０℃ 約５℃の３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル１０
０．０ｇ　（０，５３７モル）を、激しく攪拌さらに、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリト用、　２　ｇ
　（５２ｍｍｏ＋）を添加した。混合物を５℃で１０分
間保ち、室温に戻した後臭化エチル５０．３ｇ（０，４
６２モル）を２０℃で約４０分間にわたり添加する。
赤色の混合物を４時間攪拌し、さらに４℃で一晩放置す
る。
水５６０−を添加後、ベンゼン（ｂｅｎｚａｎｅ）を抽
出する。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
する。ベンゼンを蒸発させ１．得られたニトリル中間体
■、ｅを蒸発によって精製する。
Ｅｂｌｏ、２＝１）０−１２０℃ 重量−１００，０ｇ　　　Ｒｄｔ＝８７％ニトリル■、
　　ｅ　１００．Ｏｇ　（０，４７モ／ｌｚ）と無水エ
タノール２１．５−を無水雰囲気下でガス状臭化水素酸
通気によって一１５℃で飽和する。室温に一晩放置後ア
セトン８８０＋ｎを添加加熱し、１時間還流する。本溶
液を真空下でボイラー内で濃縮し、次に３０％（ｗ／ｖ
）の濃水酸化ナトリウム溶液８００ｍ１を油状残渣に添
加し、還流しながら撹拌しさらに３０時間攪拌を続ける
。
混合物を冷却後クロロホルム中に抽出し、冷却しながら
アルカリ性水相をρ１）１まで２分の１に希釈した濃硫
酸で酸性とする。
クロロホルムで抽出後溶媒を留去し有機相を従来法で処
理し、得られた残渣を石油エーテル３００−中で結晶化
し精製する。
重量＝８０．Ｏｇ　　Ｒａｔ＝７４％　Ｆ−８２°ＣＶ
１．　　ｆおよび■６ｇの酸は、対応する■、ｆおよび
４１ｇニトリル類を介して本性によって調製される。
Ｖｌ、　　ｆ／２−　　、クロロフェニルブタン（Ｒ１
＝ｐ、Ｃ１−Ｃ６１）４；　　Ｒ２＝Ｃ２１）５）■、
ｆニトリル；Ｒｄｔ＝８２％　Ｅｂ　１０．０５＝８５
９５℃ Ｖｌ、　ｒ酸：　Ｒｄｔ＝６５％　Ｆ−８４℃（Ｒ１−
輪、Ｐ３Ｃ−Ｃ６１）４ｉ　　　Ｒ２＝Ｃ２＋１５）４
０ｇニトリル：　Ｒｄｔ＝５８％　Ｅｂｌｏ、０６　＝
　７５８０℃ Ｖｌ、　ｇ酸：　Ｒｄｔ＝７７％　　Ｆ−７２℃（Ｒ５
＝　３．４Ｃ１２−Ｃ６Ｈ３；　　Ｚ７＝Ｂｒ）ジクロ
ロケイ皮酸（１００，６ｇ　（０，４６モル）を、湿気
を防止しチン素雰囲気下にある反応炉内のメタノール１
７００−に入れる。
ＢＦ３・エーテ／Ｌ＋錯体（６５，３ｇ、　０．４６モ
ル）５６．６−を添加後、混合物を１８時間撹拌しなが
ら還流させる。溶液を蒸発させ、残渣を約１）のジクロ
ロメタンで回収し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液、次に水で洗浄する。蒸発後、残渣をエタノール
中での結晶化によって精製する。
３．４−メチルジクロロケイ皮酸エステル９９．２ｇが
白色結晶の形状で得られる。
Ｒｄｔ＝９３％　　Ｆ＝１）５°Ｃ トルエンン容：夜　（１，５Ｍ　　　ＤＩＢＡＬ−Ｈ（
Ｒ））３００ｇを前記エステル５．０ｇ（０，２４モル
）のトルエン５４０−溶液に一４０℃でチン素雰囲気下
に約１時間かけ添加する。混合物を一〇℃に２時間３０
分保ち、次に約２Ｍの硫酸溶液１７！を、温度が約１０
℃に回復後慎重に添加する。トルエン相を分離し、酸相
をエーテル中に抽出する。ひとまとめにした（ｃｏｎｎ
ｅｃｔｅｄ）有機相を飽和重炭酸すトリウム溶液で洗浄
後Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥する。
溶媒を蒸発によって除去後残渣をカラムクロマトグラフ
ィで精製する。
８０／２０ジクロロメタンアセトンｌ昆合液でン容出後
、ヘキサン中で結晶化することによって、精製３，４−
ジクロロケイ皮酸アルコール（Ｆ−６４℃）　４７．９
　ｇ　（Ｒａｔ＝９７％）を得ることができる。
臭化リチウム２５．１ｇ（０，２９モル）の溶液を湿気
を防止しチン素雰囲気下の反応炉内アセトニトリル２２
５　ｄに入れる。
４０°Ｃで攪拌しながら、クロロトリメチルシラン３９
．３ｇ（０，３６モル）を３０分間内に添加し、次にア
セトニトリル１２５−中の３，４−ジクロロケイ皮酸ア
ルコール２９．４５ｇ（０，１４５モル）を添加する。
攪拌しながらこの混合物を１６時間還流させ、冷却後、
エーテル４００−および氷水２５０　ｍｌ中に沈澱させ
る。分離した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次に
飽和ＮａＣ１溶液によって洗浄する。溶媒を除去し粗残
留物を蒸留によって精製する。
重量−３５，１ｇ　　　Ｒｄｔ＝９１％Ｅｂ１０．１＝
１）５−１２０°Ｃ 崩ｌ憔倶σ （Ｒ５＝３．４．５（ＣＩ＋３０）　　−Ｃ６１）２；
　　　Ｚ７＝ＣＩ）水素化リチウムアルミニウム２２．
０ｇ（０，５８モル）のＴ　ＨＦ　３００　ｍｌｌ中温
濁液塩化アルミニウム２５．７　ｇ　（０，１９３モル
）のエステル３００ｄ中懸濁液に一１０℃でチン素雰囲
気下に入れる。
３−　（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２メチ
ルプロペネート（ｐｒｏｐｅｎａｔｅ）　７３．０　ｇ
（０，２９０モル）のＴ　ＨＦ　２８０　ｍｌ溶液を１
０分内に同温度で添加する。混合物を１５分間攪拌後２
．５Ｍの水冷硫酸中で沈澱させた後、エーテルで抽出し
た。集めた有機相を洗浄し乾燥する。溶媒を留去すると
、そのまま使用される３、４，５トリメトキシケイ皮酸
アルコール（ｔｒｉｍｅｔｏｘｙｃｉｎａｍｏｍｉｃａ
ｌｃｏｈｏｌ）が生成する。
上記アルコール６２．６　ｇ　（０，２７９モル）のジ
クロロメタン５０〇−溶液を氷水浴で冷却する。
４−ジメチルアミノピリジン２０．４ｇ、ｐ、ｌ−ルエ
ンスルホクロリド６３．９ｇおよびトリエチルアミン３
８．９−をこれに連続的に添加し攪拌する。
本溶液を攪拌しながら室温に１時間保った後、エーテル
１）を添加し希釈する。）ワ、濁液をろ過し有機相を１
０％（−／ν）硫酸銅溶液、次に飽和重炭酸すトリウム
溶液中に抽出後最終的に飽和塩化ナトノウム溶液で抽出
する。乾燥しエーテルを蒸発させた後、黄橙色の油状物
４９．７ｇ（７１％）が得られ（不安定）そのまま合成
をｋＩａＦ’Ｅさせるために直ぐに用いられる。
盪血工」Ｌ悲東肌体 ■、ａ　α−シン　ミル−α−エチル−フェニル酢敢− （Ｒ］＝Ｉ１５＝Ｃ６１）５；　　Ｒ２＝Ｃ２）１５）
湿気を防止しチッ素雰囲気下の１２１の反応炉内ジイソ
プロピルアミン（３，３５モル）３３９ｇの無水ＴＨＦ
２．２７！溶液を一１０℃に冷却する。
１０Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液３３〇−（３，３
０モル）を−１０℃未満の温度で静かに加える。溶液を
この温度に３０分間保ち、２−フェニルブタン酸２５０
ｇ（１，５２モル）のＴ　ＨＦ３００ｄ溶液を、温度を
ゆっくりと１５°Ｃまで上げながら添加する。次にこれ
を５５〜６０゛Ｃまで３時間加熱し、４５℃に冷却後、
シンナミルプロミド３００ｇ（１，５２モル）の’Ｉ”
　ＨＦ　２５０　ｍｌ’ｔｓ液を１５°Ｃを超えないよ
うにしてｊ川える。
撹拌しながら実験室温度に１８時間保ち、次に３０°Ｃ
を超えないようにしながら３ＮＩｌｌ？容７夜２１に次
に水１）を加える。酢酸エチル１．５１で２回抽出後、
集めた抽出層にヘキサン４１を添加し、混合物をＩ　Ｎ
　Ｎａ０ｔｌ溶液１．２１で２凹洗浄した。アルカリ水
相を？ａｌｌＣｊ！溶液で酸性とした後、酢酸エチル１
．５１に２回抽出する。有機相をまとめ飽和塩化すｌ−
ＩＪウム熔溶液洗浄後、蒸留にょっＲｄｔ＝７２％　　
Ｆ＝１２５°Ｃ（石油エーテル）ＣＣＭ　　：０．５５
；　　　ＳＪ。
３／１　ν／Ｖ混合液２１中で結晶化する。生成物は最
終的に白色結晶として得られる。
重量−３２０ｇ　　　Ｒｄｔ＝　７５％Ｆ＝１３４−１
３６℃　ＣＣＭ　　：　　０．４０　　；　　Ｓ、Ｃ。
既述の如くシンナミルプロミドおよび構造■の酸中量体
から出発し、誘遵体ＩＩ１．　　ｂ乃至ｆｌｌ、　　ｆ
が実施例ｍ、ａの操作方法によって調製される。
（Ｒ１＝ｐ、Ｃｆ１３　−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ
５；　　Ｒ５＝Ｃ６１）５）Ｒｄｔ＝７２％　　Ｆ＝１
６９℃（エーテル）ＣＣＭ　　：０．４５；　　　Ｓ、
１）゜（ｌ？１−Ｗ、ｐ３ｃ　−Ｃ６１＋４；　　Ｒ２
＝Ｃ２１＋５；　　＋５ｓ＝ｃ６＋＋５）Ｒｄｔ＝６７
％　　Ｆ＝１３５℃（エーテル）ＣＣＭ　　：ｏ、４ｏ
；　　　Ｓ、＋１゜（Ｒ１＝ｐ、Ｃｌ−Ｃ６１）４；　
　Ｒ２＝Ｃ２１）５；　　Ｒ５＝Ｃ６ｔ１５）Ｒｄｔ＝
８６％　　Ｆ＝１８５℃（エーテル）ＣＣＭ　　：　　
０．４０　　、　　　Ｓ、１）゜（Ｒ１＝　３．４Ｃ１
２−Ｃ６１＋３　；ｒ１２　＝　Ｃ２１）ε；　　　Ｒ
５＝　Ｃ６１）５）（Ｒ１＝ｐ、Ｃｌｌ３Ｏ−Ｃ６１）
４；　　Ｒ２＝Ｃ２１）５；　　Ｒ５＝Ｃ６！Ｉｒ）Ｒ
ｄｔ＝５４％　　Ｆ＝１４７℃（エーテル）ＣＭＣＭ　
：　０．４０　；　　　Ｓ、ｌｌ。
酸中量体（Ｖｌ）とともに１−（３−プロモーｌ−プロ
ペニルｌ−３，４−ジクロロベンゼン（試薬Ｖ、　　ａ
）に実施例ｍ、ａの方法を適用し、■。
ｇから■０ｍまでの化合物を得ることができる。
Ｒｄｔ＝７２％　Ｆ＝１０５°Ｃ（酢酸エチル）ＣＣＭ
　　：０．３０；　　Ｓ、Ｅ。
（Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５，Ｒ２＝ＣＨ３ｉ　　　Ｒ５＝３．４
Ｃ１２−Ｃ６Ｈ３）Ｒｄｔ＝６１％　Ｆ＝１）６℃　（
ヘキサンＭ）ＣＣＭ　　：ｏ、５ｏｉ　　　Ｓ、１゜（
Ｒ１＝　Ｃ６Ｈ５。
Ｒｄｔ＝５８％ Ｒ２＝Ｃ２１＋５；　　　Ｒ５＝３．４Ｃ１２−Ｃ６１
）３）Ｆ＝１２１　　℃　　ＣＣＭ　　：０．４５；　
　ｓ、ｃ。
（Ｒ１＝　Ｃ６１）５； Ｃ６１）３） Ｒ２＝ＣＨ３ ＣＣＭ　　：０．４５； Ｒ２＝　（ＣＨ３）　２ ＣＨ； Ｒ５＝３．４ＣＩ２ Ｆ＝１）５ ℃ （石油エーテル） Ｓ、Ｈ。
（Ｒ１＝ｐ、ＣＨ３０−Ｃ６１）４；　　Ｒ２＝Ｃ２１
）５；　　Ｒ５＝３．４Ｃ１２−Ｃ６Ｈ３） Ｒｄｔ＝７０％　Ｆ＝１３５℃（石油エーテル）ＣＣＭ
　　：０．６（１；　　　Ｓ、Ｊ。
（Ｒ１＝ｐ、Ｃｌ−Ｃ６１）４；　　　Ｒ２＝Ｃ２１）
５；　　　Ｒ５＝３．４ＣＩ２Ｃ６Ｈ３） Ｒｄｔ＝７０％　Ｆ＝１６０℃（石油エーテル）ＣＣＭ
　：０．６０；　Ｓ、Ｌ （Ｒ１＝　ｐ、ＣＨ３−Ｃ６ｔ１４　；Ｃ６１）３） Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５； Ｒ５＝３．４ＣＩ２ （Ｒ１−曙、Ｆ３Ｃ−Ｃ６１）４；　　　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ
５；　　　Ｒ５＝３４ＣＩ２Ｃ６１）３） Ｒｄｔ＝６２％　Ｆ−９６℃（ヘキサン類）ＣＣＭ　　
：０．４０．　　　Ｓ、ｌ、。
」コ１ 下記の実施例１．ａからＩ、ｍまでの本発明の産物は、
既述の式（Ｉ［［）の酸から出発し、カーティウス（（
：ｕｒｔｉｕｓ）反応によって一段階で調製される。
安定でないイソシアナート類（■、１）はクロマトグラ
フィによって精製される。それらは、既述の分析によっ
て純度および同定が確認され、粘稠性油状物である。そ
の他の中でも特に、これらの化合物は、赤外分光分析に
供するとイソシアナート官能基に特徴的な２２００−２
３００ｃ「’のバンドが表われる。
に対し、処理すべき酸（Ｉ［Ｉ）１．０モル、アジ化ナ
トリウム１６２．５ｇ（２，５モル）およびピリジン１
９７．７５ｇ　（２０２ｍ！、２．５モル）を添加する
。
攪拌上室温でフエニルジクロロホスフェートを１５分間
で滴下する。混合物を実験室温度で１８乃至２０時間攪
拌後、水、更に０．ＩＮ）ＩｃＪで連続的に抽出する。
硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥しろ過後、トルエン５
Ｎをろ液に添加する。常圧で溶液を蒸発させ、ジクロロ
メタンを除去する。
トルエン残渣を極めてゆっ（りと加熱し、４５分乃至２
時間気体放出が終わるまで還流を行う。冷色油状残渣を
クロマトグラフィによって精製する。
（［［、１：Ｒ１＝Ｉ？５＝Ｃ６１）５；Ｒ２＝Ｃ２）
１５）Ｒｄｔ　　＝９４％　ＣＣＭ　　：　０．４５−
０．５５　；　Ｓ、Ｃ。
−μ（ 用　：　０．８０（ｔ、　　３Ｈ）；　　２．００（ｑ
、　　２Ｈ）；　　２．８０（ｄ、　　２１））；６．
００（ｍ、　　ｌ１ｌ）：　　６．５０（ｍ、　　１ｌ
ｌ）；　　７．２５（ｍ、　　５！Ｉ）；　　７．３５
（ｍ、　　５１））　　。
（Ｉｆ、　　１　　：Ｒ１＝ｐ、Ｃｌ−Ｃ６Ｈ埜；　　
Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５；　　Ｒ５＝Ｃ６ｔ１５）Ｒｄｔ　　＝
８６％　ＣＣ門　：　０．７５−０．８６　；　５．１
！．田ト０．８０（ｔ，　３１））；　１．９５（ｑ．
　２１！）；　２．７５（ｄ，　２Ｈ）；（■． Ｃ６｝１５） ■ ：　Ｒ１＝ｍ．Ｆ３Ｃ−Ｃ６｝１４　　；Ｒ２　＝　Ｃ
２＋１５　； Ｒ５一 ５．７０ ６．６０（ｍ， ２１））； ７．１５ ７．４０（ｍ Ｒｄｔ　　＝８９　％　　ＣＣＭ　　　二　０．７５　
−　０．８５　　；　　Ｓ．Ｇ．訃・０．８０（ｔ．　
３Ｈ）；　２．００（ｑ，　２１））；　２．８０（ｄ
，２１））； ５．７５ ６．６０（ｎ＋． ２１））； ７．１０−７．６５（ｍ， （■． ：　Ｒｌ　＝３．４Ｃ１２−Ｃ６１）４　　；Ｒ２＝Ｃ
２ｔｌ５； Ｒ５一 Ｃ６Ｈ５） Ｗ　二　０．８０（ｔ．　　３ｔｌ）；　　１．９５（
ｑ．　　２１））；　　２．７５（ｄ，２１））； （ＩＩ．　　１　　：Ｒ１＝ｐ．ＣＬＩ３０−Ｃ６１）
４　　；　　Ｒ２　　＝Ｃ２Ｈ５；　　Ｒ５＝Ｃ６｝１
５） ５．７０−６．６０（鵬， ２Ｈ）； ７．００ ７．５０（ｍ Ｒｄｔ　　＝９６％　ＣＣＭ　　：　０．７５−０．８
５　；　Ｓ．Ｇ．錨Ｘ”　：　０．８０（ｔ，　３Ｈ）
；　２．００（ｑ．　２８）；　２．８０（ｄ，２Ｈ）
； ３．８０（ｓ， ３１））； ５．８０ ６．７０（ｌｌ１， ２１））； ６．８０−７．５０（ｍ， （■． ：　Ｒ１＝ｐ，ＣＩ１３−Ｃ６１＋４　　；Ｒ２＝Ｃ２
Ｈ５； Ｒ５＝ Ｃ　６＋１５＞ （ＩＩ． ｌ ：Ｒ１＝Ｃ６１５； Ｒ２ ＝Ｃｔｌ３； Ｒ５＝３．４Ｃ１２ ２．８５（ｄ， ２Ｈ）； ５．６５ ６．７０（ｍ ２１））； ７．００ ７．４０（ｍ， Ｃ６１）３） １．ｅ： α−シンナミル エチル Ｒｄｔ　　＝９３％　ＣＣＭ　　：０．５５−０．６５
；Ｓ．Ｆり■ζ 捧　：　１．７５（ｔ．　　３１））；　　２．７０（
ｄ，　　２１））；　　５．６０６．５０（ｍ， （トリフルオ口メチル） ペンジルイソシア ２１＋）；　　６．９０−７．５０（ｍ，８１０１．ｈ
： ジクロ口） シン Ｒｄｔ 一９１％ ＣＣＭ ：　０．８５　； Ｓ．Ｆ ２．７０（ｄ． ２１））； ５．６０ ６．３５（ｍ， ２１＋）； ６．９０−７．３０（ｎＩ， Ｃ６Ｈ３） ７ｌ１） Ｒｄｔ　　＝７８％　ＣＣＭ　　：　０．５５−０．６
５　；　Ｓ．Ｆ訃・０．９０（ｔ，　３Ｈ）；　２．２
５（・，　２８）：　３．２５−３．９０（・，２ｔｌ
）； ６．　３０　（ｓ ２１））； ７．７０−７．７０（ｎ＋， 一冫１ヲ２二」一 （■． １， Ｒｌ　＝　ｐ．ｃＩ＋３０ Ｃ６１）４． Ｒ２ ＝Ｃ２Ｈ５， Ｒ５＝３．４ Ｃｌ２ Ｃ６｝１３） （■８ Ｒ１＝Ｃ６１）５； 一（ＣＩ＋３）　２ＣＩ１　． 一３．４ Ｒｄｔ　　＝８９％　ＣＣＭ　　：０．３０；　　Ｓ．
Ｆ｝Ｊμ（ 榊惰　：０．８０（，　　３１））；　　２．００（ｑ
，　　２Ｈ）；　　２．７５（ｄ，　　２１））；Ｃ１
２−Ｃ６＋１３） ３．８０（ｓ， ３１））； ５．７０−６．４５（ｍ ２１））； ６．８０ ７．３５（ｍ， 訃：０．３０−１．２５（ｎ，　７１））；　２．３０
−２．９０（ＩＩ１，　２１））；　５．７０６．６５
（ｍ， ２■）； ６．７５−７．４０（ｍ， （［１． １， Ｒ１＝ｐ．Ｃｌ Ｃ６Ｈ４； Ｒ２　＝　Ｃ２＋１５　； ！？５　＝　３．　４ −アヲニニ」ー ＣＩ２−Ｃ６Ｈ３） （ＩＩ． Ｃ１２ Ｃ６Ｈ３） １？１　＝　ｐ．ＣＨ３ Ｃ６Ｈ４； Ｒ２　＝　Ｃ２１）５　； Ｒ５＝３．４ Ｒｄｔ　　＝８７％　ＣＣＭ　　：０．５０；　　Ｓ．
Ｆ，ｗｇｃ 引州　：０．８０（ｔ，　　３１））；　　１．９５（
ｑ，　　２Ｎ）；２．７５（ｄ， ２１＋）； ５．７０−６．４５（ｍ、　　２ｆｌ）　；　　６．９
０−７．６０（ｍ、　　７ｔｌ）る。
（Ｉｌ、　　１．　　Ｒ１−ｍ、Ｆ３Ｃ−Ｃ６）１４；
　　Ｒ２＝Ｃ２１）５；　　Ｒ５＝３．４Ｃ１２−Ｃ６
１）３） Ｒｄｔ　　＝８６％　ＣＣＭ　　：０．４０：　　Ｓ、
Ｉｌ。
１枯（ 温州　：　０．８５（ｔ、　　３Ｈ）；　　２．０５（
ｑ、　　２Ｈ）；　　２．８０（ｄ、　　２１））；５
．７０−６．４５（・、　２Ｍ）；　６．Ｊａ−ｔ、ｔ
ｏ＜・、　？＋１）この化合物類は、フェニルアセトニ
トリル類（Ｘ）をハロゲンＢＦｘ　”４体（Ｖ）でアル
キル化し調製し、ハロゲン誘導体（Ｖ）の試薬について
は先にＶ、ａおよびＶ、ｂの調製で述べである。
反応後、得られた不安定化合物類を結晶化によって精製
するかまたはそのまま残りの反応で用いる。
本産物の純度および同定は、柔層（ｓｏｆｔ　　１ａｙ
ｅｒｓ）上のクロマトグラフィおよびＮＭＲによて確認
すソブロビル１．０２５モルの無水テトラヒドロフラン
１）’７ｇ液に一２０℃でｎ−ブチルリチウム（１０Ｍ
溶液／ヘキサン）１．０２５モルを添加する。混合物を
一２０℃に１５分間保つ。−７２℃でニトリル（Ｘ）１
モルのＴＨＦ２００−溶液を加え、同温度で１時間３０
分攪拌を続け、次いでハロゲン誘導体（Ｖ）１．０２５
モルのＴＨＩ；’５００ｍ１’？容液を添加する。−７
２℃で２０分後、混合液を室温で１時間攪拌する。
さらに、１０　％（ｉｖ／ｖ）　ＮＨ４（ｌ溶液１．５
１と１−１　（ｖ／ν）ヘキサン−酢酸エチル混合物１
５０ｍ１を添加する。
有機相を分離し、同混合の溶媒で水相を再抽出する。集
めた有機相を抽出によって飽和塩化ナトよっては油状残
渣をヘキサンを添加し結晶化するか、またはダイアグラ
ム１に記載の反応１．１でそのまま用いる。
操作方法に応じ適当なハロゲン誘導体（Ｖ）で化合物（
Ｘ）をアルキル化し、実施例２．ａ乃至２６ｇおよび２
．ｍ乃至２．　ｓの産物を調製する。
（ｆｆ、　　３　；Ｒ１＝１）５＝Ｃ６１）５；　　Ｒ
３＝Ｒ４＝ＣＩ＋３）ＲｄＬ　　＝６８％　（ｃｏａｒ
ｓｅ）　　ＣＣＭ　　：　０．４０−０．５０；　　Ｓ
、Ｃ。
）Ｊ）Ａｌ１゜ 七肯：　２．３０（ｓ、　　６８）；　　２．８５（ｍ
、　　２１））；　　５．５５−５．９０（ｍ。
０１）；　６．１０−６．５０（ｍ、　　１０）；　　
７．００−７．７０（ｍ、　　１０１））（Ｉｌ、　　
３　；Ｒ１＝３．４Ｃ１２−Ｃ６１）３；　Ｒ３−１＋
４＝Ｃ１）３−１？５＝Ｃ６１）５） Ｒｄｔ　　＝８５％　　Ｆ−８８℃（ｈｅｘａｎｅｓ）
　　ＣＣＭ　：　０．８５１）１）；　６．１５−６．
４０（ｍ、　　１ｌｌ）；　７．１５−７８．５０（ｍ
、　　８！１）（Ｉｌ、　　３　；Ｒ１＝ｐ、Ｃｌｌ３
−Ｃ６ｔ１４；　Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＩＩ３；　Ｒ５−Ｃ６
Ｈ５） ＲｄＬ　　＝８６％　　　ＣＣＭ　　：　　０．２５−
０．３５；　　Ｓ、Ｇ。
（ｎ、　　３　；Ｒ１−ｐ、ｃｌ−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ３
＝Ｒ４＝ＣＩ１３；　　Ｒ５＝Ｃ６１）５） ５．８５（＋１）．１）１）；　６．２５−６．４０（
ｍ、　　Ｉｆｔ）；　７．１０−７．５０（ｍ、９１）
）　　。
ＩＩＩ）；　　６．２０−６．４０（ｍ、　　ＩＩＩ）
；　　７．１０−７．６０（ｍ、　　９１））２．０：
α−シンナミル〜α−ジメチルアミノ−３４−ジクロロ
フェニルアセトニトリル刀ノと （Ｉｌ、　　３　；Ｒ１＝ｐ、Ｆ３Ｃ−Ｃ６Ｈ４；　Ｒ
３＝Ｒ４＝ＣＨ３；　Ｒ５＝Ｃ６１）５） Ｒｄｔ　　＝９９％（ｃｏａｒｓｅ）　　ＣＣＭ　：　
０．７０−０．８０；　　Ｓ、Ｇ。
２、ｍ：α−ジメチルアミノ−α−（３′軸、１ｔｌ）
；　　６．１５−６．４０（ｃａ、　　ｌ１ｌ）；　７
．１０−７．４５（ｍ、５Ｈ）；７．５５−７．８０（
ｎ＋、　　４Ｂ）（Ｉｌ、　　３　；Ｒ１＝ｐ、Ｃｔ１
３０−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ３＝Ｒ４＝ＣｌｌＪ３；　　Ｒ
５−Ｃ６１）５） ＲｄＬ　　＝８５％　　Ｆ−７７℃（ｈｅｘａｎｅｓ）
　　ＣＣＭ　　：　　０．８５−０．９５’、Ｓ、Ｇ。
二’：　２．２５（・、　６１））、　２．９０（・、
　２Ｈ）；　３．８５（・、３Ｈ）。
５．５０−５．８５（ｍ、１）１）；　　６．２０−６
．４５（＋＋＋、１ｌｌ）；　　６．８０−７．５５（
Ｉｌｌ、　　９１））　　。
辺ノと （Ｉｆ　　３　１Ｒ１＝ｃ６１＋５；　　Ｒ３＝Ｒ４＝
ＣＩＩ３；　　Ｒ５＝３．４ＣＩ２＝Ｃ６１）３） ｎｄｔ　　＝７８％（ｃｏａｒｓｅ）　　ＣＣＭ　　：
　　０．３５−０．４５；　　Ｓ、Ｃ。
Ｗ戸・２．２５（・、　６１））、　２．８５（ｄ、　
２１＋）：　６．０５−６．５０（・。
２１））；　　７．０５−７．５５（ｍ、８Ｂ）。
土」三エト九火 （Ｉｌ、　　３　　；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５：　　Ｒ３＝Ｒ４
＝ＣＨ３：　　Ｒ５＝３．４．５（Ｃ１）３０）　３−
Ｃ６Ｈ２） Ｒｄｔ　　＝８５％（ｃｏａｒｓｅ）　　ＣＣＭ　　：
　　０．４５−０．５５；　　Ｓ、Ｅ。
すＨＲ。
一：　２．２５（ｓ、　　６Ｈ）、　　２．７５−３．
０５（ｍ、　　２１））；　　３．９０（ｓ。
９１））；　　６．１０−６．４５（ｍ、　　２Ｈ）；
　　６．６０（ｓ、　　２Ｈ）；　　７．２０−７．６
５（帽５Ｈ） （ｎ、３；Ｒ１士Ｒ５＝Ｃ６１）５；　　Ｒ３＝Ｃｌｌ
３；　　ｌ１４＝ＣＩ＋２−ＣＩ＋Ｃ１）２） Ｒｄｔ　　＝９９％（ｃｏａｒｓｅ）　　ＣＣＭ　　：
　　０．５５−０．６５；　　Ｓ、Ｃ。
）Ｊ錆（ 榊州：　２．３５（ｓ、’　３１））、　　２．８５（
ｄ、　　２Ｈ）：　　３．１０（ｄ、　　２１））；４
．９５−６．６０（ｍ、　　５１））；　　７．１０−
７．６０　　（ｍ、　　１０１））（ｎ、　　３　　；
Ｒ１＝Ｃ６１）５；　　Ｒ３＝Ｃｌｌ３；　　Ｒ４＝Ｃ
Ｈ２−Ｃ１）−ＣＩＩ２；Ｊ？５＝３．４ＣＩ２−Ｃ６
Ｈ３） ＲｄＬ　　＝８８％（ｃｏａｒｓｅ） ＣＣＭ　　：　　０゜８０−０．９０．　　Ｓ、Ｃ。
２、ｒ：α−（３’　　４’−ジクロロ）シン４．９０
−６．３０（ｍ、　　５）１）　；　　７．００−７．
６０　　（ｍ、　　８１））（Ｉｌ、３；旧−ｐ、ｃ１
＝ｃ６Ｈ４；　Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＩＩ３；　　Ｒ５−３，
４Ｃ１２−Ｃ６１）３） （１），３；Ｒ１−ρ、Ｆ３Ｃ−Ｃ６１）４；　　Ｒ３
＝Ｒ４＝ＣＨ３；　　Ｒ５＝３．４ＣＩ２−Ｃ６１）３
） 殉Ｌ Ｒｄｔ　　＝１００　　％（亡磐苔殉）００月　；　　
０．８０−０．９０；　　ｓ、ｃ。
＃：２．３ｏ（ｓ、　６＋１）、　２．６０−３．１５
（Ｉｌｌ、　２１＋）；　５．４０６．３０（ｍ、　　
２１））’；　　６．９０−７．８０（ｍ、　　７１）
）６．３５（ｍ、　　２１））　；　　６．８５−７．
６０（ｍ、　　７１））（Ｉｌ、　　３１）＝ｐ、ｃ１
）３−Ｃ６１）４，Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＩＩ３；　　Ｒ５＝
３．４Ｃ１２−Ｃ６１）３） ＲｄＬ　　＝１００　　％（ｃｏａｒｓｅ）　　ＣＣＭ
　　：　　０．７０；　　Ｓ、Ｃ。
畠ト２．３０（ｓ、　９８）、　２．５０−３．１０（
ｍ、　２１））；　５．４０６．３５（ｍ、　　２１）
）；　　６．７５−７．５０（ｎ＋、　　７１））（Ｉ
ｔ、　　３　　；Ｒ１＝ｐ、Ｃ１）３０−Ｃ６１−１４
；　　Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３；　　Ｒ５−３，４Ｃ聾２−
Ｃ６１）３） 庸 Ｒｄｔ　　＝８２％（ウキ＝（）　　ＣＣＭ　　：　　
０．６５−０．７０；　　Ｓ、Ｇ。
Ｅ惜：２．３０（・、　６Ｈ）、　２．４０−３．１５
（・、　２！Ｉ）；　３．８０（ｓ。
３１））；　　５．４５−６．３５（ａ＋、　　２Ｂ）
；　　６．８０−７．５５（ｍ、　　７ｔｌ）３：α−
シン　ミル−α−エチル−ベンジルアミン （１，１；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６）１５；　　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ
５；　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）実施例１−ａの化合物：α−シ
ンナミル−αエチル−ベンジルイソシアナート５８．０
　ｇ　（０，２０９却した混合物（濃水酸化ナトリウム
溶液を添加することによってｐＨｌ０までアルカリ性と
した後、エーテル１５０艷で３段階で抽出する。エーテ
ル相を集め、水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せる。
蒸留によってエーテルを除去し、この橙色油状物（５４
，８ｇ）を真空内蒸留によって精製する。
産物は粘稠性無色油状物の形態で得られる。Ｅｂｌｏ、
０１＝１３５−１５０°Ｃ １，８０（ｍ、　　２８）；　　２．６０（＋ｎ、　　
２Ｈ）；　　６．００（ｍ、　　ＩＩＩ）；　　６．４
５（ｍ、　　ＩＩＩ）；　　７．１０−７．５５（ｍ、
　　１０ｔｌ）。
クロロヒトレート： 前記で得た産物１３．０４　ｇ　（５３，３モル）のエ
ーテル１００ｍ１溶液に、２０℃以下の温度で２．８Ｍ
塩酸エーテル（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ　ｅｔｈｅｒ
）　２０　ｄを添加する。
＋Ｊ 溶液を蒸発させエーテル・ヘキサン混合液中で白色固体
残渣を結晶化する。
重量＝　１０．０７ｇ　　Ｆ＝８５−１）０℃　Ｒｄ　
ｔ　＝　６７％分析（Ｃ１８０２１Ｎ、１ｌＣ１）　Ｃ
］、　Ｃ１，Ｎ下記に記載の実施例４〜１５のベンジル
アミン類は、実施例１．　ｂ〜ｌ、ｍに記載の式（−１
）−１）のイソシアナート誘導体から出発し、上記実施
例３の方法によって得られる。
（Ｉ　、　　ｌ　　；Ｒ１＝ｐ、Ｃ１−Ｃ６１）４；　
　　Ｒ２＝Ｃ２１）５；　　Ｉン３＝Ｉ？４＝Ｈ；　　
Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５） ］、ｂから出発　： １．４０−２．００（ｎ＋、　　２１））　；　２．３
０−２．９０（ｍ、　　２Ｈ）　；　５．７０−６．６
０（ｍ、　　２ｔ＋）　；　　６．８５−７．７５（ｍ
、　　９Ｈ）クロロヒトレート、モノヒトレート； １）ｄｔ　＝９２％Ｆ＝１００−１）０℃　　（エタノ
ール−水）（Ｃ１８Ｈ２０ＣＩＮ、　１Ｉｃ１．１）２
０）　ＣＩＩ　ＣＥ　、Ｎ（１，ｌ　　；Ｒ１＝３．４
Ｃ１２−Ｃ６１）３；−１），Ｒ５＝Ｃ６１）５） 出発原料　１．０： １？２＝Ｃ２１）５；　　Ｒ３＝ｆ？４１．６０−２．
００（ｍ、　　２１）０；　　２．３０−２．８５（ｍ
、　　２１））；　　５．７０−６．５５出発原料　１
．ｄ　　： Ｒｄｔ　＝２２％　Ｅｂｌｏ、　１　＝　１４５−１５
０℃　ＣＣＭ　＝０．４５２）１５ｃａｌｅ　０２０）
；　　２．２０（ｍ＋　　３１））；　　２．３５−３
．６５（ｍ、　　２１））；５．５０−６．５０　　（
ｍ、　　２１））；　　６．８５−７．３５（ｍ、　　
９１））分析（Ｃ１９１）２３Ｎ）　Ｃ，ＩＩ、Ｎ（Ｉ
Ｋ、　　１　　；Ｒ１＝ｍ、Ｆ３Ｃ−Ｃ６１）４；−旧
　Ｒ５＝　Ｃ６１）５） 出発原料　１．ｅ： １？２　　＝Ｃ２＋１５．　　Ｒ３＝Ｉ２４Ｒｄｔ　＝
８５％Ｆ＝２０４−２０７℃（メタノール−エーテル）
分析（Ｃ１８Ｈ１９Ｃ１２Ｎ、　ＨＣｌ）　Ｃ，ＩＩ、
ＣＡ、Ｎ２．０５（ｍ、　　２１））；　　２．６０−
２．８５（ｍ、　　２１））；　　５．７０−６．５５
　　（ｍ。
（１，１；Ｒ１＝ｐ、ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２＝Ｃ
２１）５；　　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，ｌ？５＝ｃ６Ｈ５） Ｒｄｔ　＝６４％Ｆ　＝　２０８℃（エーテル）分析（
Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ、Ｈ（１）　Ｃ，＋１．（１，Ｆ、
Ｎ８：α−シン　ミル−α−エチル メ キシベンジルアミン （１，ｌ　１Ｒ１＝ｐ、ｃｌＩ３０−Ｃ６１）４；　　
Ｒ２＝Ｃ２１）５，Ｒ３＝Ｉ１４＝　ＩＩ　、　　Ｒ５
＝　Ｃ６Ｈ３） 出発原料　１．ｆ： Ｒｄｔ　＝５９％　ＥＢｌｏ、　１　＝　１６０−１．
６５℃ＣＣＭ　＝　０．７０−０．９０；Ｓ、Ｌ。
謬：　０，７５（ｔ、　３Ｈ）；　１．６０（ｓ、２！
Ｉ　５ｃａｌｅ　０２０）；　１．４５−２．１０（ｍ
、　　２！１０　　；　　２．５０−２．７５（ｍ、　
　２１））；　　５．６５−６．６５　　（ｍ２Ｈ）；
　　６．８０−７．５５（ｍ、　　９１））クロロヒト
レート： Ｒｄｔ　＝８７％Ｆ＝９５−１０５℃（石油エーテル）
分析（Ｃ１９１）２３ＮＯ，ｌｌＣ１）　Ｃ，Ｈ，Ｃ１
、Ｎ、０（１，１；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２＝Ｃｌｌ
３；　　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｉ１．　　Ｒ５＝３４Ｃ１２−Ｃ
６Ｈ３） 出発原料　１８ｇ： Ｒｄｔ　＝９６％（粗）　　ＣＣＭ−０，３０−０，５
０；　Ｓ、Ｍ。
ドＨζ 悼：　１．５０（ｔ、　３１））；　１．６０（ｓ、２
Ｈ，０２０）；　２．５０−２．７０（Ｍ、　２１））
；　５．６５−６．２０（ｍ、　２１））：　６．９０
−７．６０（ｍ、　８１））クロロヒトレート： ＲｄＬ　＝６５％Ｆ＝２０９−２１０　℃　（メタノー
ルル） 分析（Ｃ１７１）１７Ｃ１２Ｎ、　ＩＩｃＩ）　Ｃ，Ｉ
Ｉ、ＣＩ！、Ｎニー１ （１、ｌ　　ｉ　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５
；　　Ｒ３＝Ｉ１４＝Ｉ’ｔ；　　Ｒ５＝　３．４Ｃ１
２−Ｃ６１）３） 出発原料　１．ｈ： （ｍ、　　２１））；　　６．３０（ｓ、　　２１））
；　　７．１０−７．７０（ｍ、　　７１））；　　９
．０５９．６５（ｍ、　　３Ｈ） クロロ上１ル−ト： Ｒｄｔ　＝８５％Ｆ＝１６５−１７０℃（メタノール−
エーテル） 分析（Ｃ１８Ｈ１９Ｃ１２Ｎ、　ＩＩｃＩり　Ｃ，ＩＩ
、ＣＩ！、Ｎ（１，１ ；　Ｒ１＝Ｃ６１）５゜ １？２−（ｃｈ３）　２ ＣＩ＋。
Ｒ３＝　Ｒ４＝ Ｈ；　　Ｒ５＝３．４ＣＩ２−Ｃ６１）３）出発原料　
１．ｉ： Ｒｄｔ　＝４４％（”　０７トグラ’７　イ）　　ＣＣ
Ｍ＝０．２５−０．４５；Ｓ、　Ｋ。
ひ・０．７０（ｄ、　３１））；　１．００（ｄ、　３
１））：　１．７０（・、２１）ｓｃａｌｅ　０２０）
；　１．８５−２．９０（ｎ＋、　１ｔｌ）；　３．４
５−３．７０（ｑ、　２１））；５．６０−６．４０（
ｎ＋、　２１））　；　６．８５−７．５０（ｎ＋、　
８１））クロロヒトレート： Ｒｄｔ　＝８７％Ｆ＝１２９℃（エタノール−エーテル
）分析（Ｃ１９１）２１ＣＩ２Ｎ、　ＩＩＣｊ２）　Ｃ
，＋１（Ｊ’、Ｎ（１，１；Ｒ１＝ｐ、Ｃｌ１３−Ｃ６
Ｈ４；　Ｒ２＝ＣＨ５；　　Ｒ３＝１）４＝ＩＩ；　　
ｎ５＝３，４ｃ１２−ｃ６＋＋３）出発原料　１．ｊ： Ｒｄｔ　＝６１％（クロマトグラフィ）　　ＣＣＭ＝０
．７０；　Ｓ、Ｍ。
Ｗ　：　０．７０（ｔ、　３Ｈ）；　１．５０（ｓ、　
２１）．５ｃａｌｅ　０２０）；１．５５−２．０５（
ｍ、　２１））　；　２．３０（ｓ、　３Ｈ）　；　２
．３５−２．８５（ｆｆｌ。
２Ｈ）　；　５．７０−６．４５（ｎ＋、　２Ｈ）　；
　６．９５−７．４０（ｍ、　７Ｈ）クロロヒトレート
： Ｒｄｔ　＝８５％Ｆ＝１９０°Ｃ（エタノール分析（Ｃ
１９１）２１ＣＩ２Ｎ、　ＨＣ７り　Ｃ，Ｈ，ｌ！、Ｎ
エーテル） （１，１；Ｒ１＝ｐ、Ｃ１）３０−Ｃ６１）４；　　Ｒ
２＝Ｃ１）５，ｌ１３＝Ｒ４＝ｔ＋；　　Ｉ？５＝３．
４Ｃ１２−Ｃ６１）３）出発原料　１．に： Ｒｄｔ　＝９２％（粗）　ＣＣＭ　＝０．４０；　Ｓ、
Ｌ。
’Ｍｉ　：　ｏ、７ｓ（ｔ、　３＋１）；　１．５０（
Ｓ、　２Ｌ　５ｃａｌｅ　Ｉ）２０）；１．６０−２．
００（ｍ、　２１））；　２．２５−２．８５（ｍ、　
２１））；　３．８０（ｓ。
３１））；　５．７０−６．４０（ｍ、　２１））；　
６．７５−７．４０（ｍ、　７１））クロロヒトレート
： Ｒｄｔ　＝９２％　Ｆ＝１５８°Ｃ（酢酸エチル）分析
（Ｃ１９１）２１ＣＩ２ＮＯ，）Ｉ（１）　Ｃ，＋１．
（１，Ｎ、σＲ５＝　３．４Ｃ１２−Ｃ６１）３） 出発原料　１．１： Ｒｄｔ　＝７６％（クロマトグラフィ）ＣＣＭ：０．５
５；　Ｓ、Ｌ。
Ａ　　十　α−ジン　ミル−α−エチル−ベンジルＤ２
０）；　２．４０−２．８５（ｍ、　２１））；　５．
７０−６．５０（ｍ、　２Ｈ）；６．９０−７．６５（
ｍ、　　７ｔｌ）クロロヒトレート： Ｒｄｔ　＝８７％　Ｆ＝１６６℃（エーテル）分析（Ｃ
１８Ｈ１８Ｃ１３Ｎ、　ＩＩ（Ｊ）　Ｃ，ＩＩ、Ｃ１，
Ｎジルアミン （１、１：　Ｒ１＝ｍＦ３Ｃ−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２＝Ｃ
２１）５；　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｉ？５＝３．４ＣＩ２−
Ｃ６Ｈ３）出発原料　１．ｍ： Ｒｄｔ　＝９６％（粗）　　ＣＣ門：０．７５．　Ｓ、
Ｌ。
舊）・０．７５（む、　３１））；　１．３０−２．１
０（・、　４１）．２スゲール０２０）；　２．４０−
２．９０（ｍ、　２１））；　５．７０−６．４０（ｍ
、　２１））；６．９０−７．８０５（ｍ、　７ｔｌ）
クロロヒトレート： Ｒｄｔ　＝８３％　Ｆ　＝　２５５℃　（メチレンクロ
リド）分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｃ１２Ｆ３Ｎ、　１ＩＣ７り
　Ｃ，ＩＩ、Ｃ７！、Ｎ実ＪＬ［Ｌ、立上 がら加熱還流する。次にα−シンナミル−α−エチル−
ベンジルアミン（実施例３の産物）　　２１３．０ｇ（
０，４８７モル）を添加後、酒石酸（−）　１３９．８
ｇ（０，９３２モル）を添加する。混合物を３０分間還
流後、熱いうちにブンヒエナー（Ｂｕｃｈｎｅｒ）上で
ろ過する。
わずかに濁った溶液を一晩放置し結晶化させる。
生成した沈澱をろ過し、重量が一定となるまで６０℃の
真空中で乾燥する。産物１２０．０ｇが待遇し次に真空
中で乾燥する。生成物Ｌ１５．７ｇが得られる。第２回
目のる液も保存する。
前記と同様の方法で再結晶する。生成物９２．４ｇが得
られる（０．２３０モル）。第３回目のる液も保存する
。
一生成物の光学純度 精製した不溶性物質および第２回、第３回の結ρμ（４
五 Ｗ　：　０．７０（ｔ、　３）１）ｉ　１．４５（Ｓ、
　２）１　スケール０２０）　；１．８０（ｍ、　　２
Ｈ）；　２．６０（ｎｌ＋　２８）；　６．００（ｎ＋
、　　１８）；　６．４５（ｍ、　　ＩＩＩ）；　７．
１０−７．５５（ｍ、　　１０１））蒸発後節光計で測
定する。
一結果 第２回結晶後ろ液残渣 〔α）　Ｄ　Ｋｚ、３（Ｃ＝６．３３；　メタノール）
第３回結晶後ろ液残渣 （＋、　　１　：Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２＝Ｃ２
１）５；　Ｒ２＝Ｃ２１）５）生成物Ａの第１回結晶化
によって得られたろ液を濃水酸化ナトリウム溶液によっ
てアルカリ性とし、エーテル５００−で３回抽出する。
集めた工なされた： 重量＝９２．４ｇ　　Ｆ＝１５８℃　ｌ？ｄｔ＝５４．
３％分析Ｃ１８１）２１Ｎ、　Ｃ４１（６０４）　Ｃ，
ＩＩ、Ｎ、０〔α〕ｌ）（塩基）＝＋４０．０℃（Ｃ＝
６．２６；メタノール） って除去する。
残渣重量：１３５．Ｏｇ （α）。−−２０，６°（Ｃ＝５．７．　　メタノール
）生成物を水２．３１中で還流し、次に酒石酸（Ｄ−（
＋）　）　８８．７’ｇ　（０，５９モル）を添加する
。
熔解ろ過後本溶液を一晩放置し、操作上の不純物燥する
。重量：１４９．Ｏｇ　　第１回結晶化によるろ液を保
存する。
不溶性物質を還流水１．５１で再結晶し、−晩放置後沈
澱物をろ過乾燥させる。重量：１２７．Ｏｇろ液を保存
する。
一生成物の光学純度 第１回および第２回結晶化後ろ液試料および第２回結晶
化後得られた生成物について、Ａに記載した方法と同方
法で処理する。
結果 第１回結晶化後のろ液 〔α）　ａ　＝　＋１８．０“　（Ｃ＝６３．０．メタ
ノール）第２回結晶化後のろ液 〔α〕。−−２３，０°（Ｃ＝６，１０；　メタノール
）第２回結晶化後の沈澱物 〔α〕。＝−３９，３°（Ｃ＝５．５；　　メタノール
）後者の生成物は良好な光学純度と考えられ、しかも先
に得た生成物Ａの純度に匹敵するものであった。
重量＝１２７．０ｇ　　Ｆ＝１５８℃　Ｒｄｔ＝７４．
７％分析（Ｃ１８１）２１Ｎ、　Ｃ４１）６０４）　Ｃ
，ＩＩ、Ｎ、０−八（ 七味　（塩基）　　：０．７０（ｔ、　３ｔ（）；　１
．４５（Ｓ、　２＋１　０２０スケール）；　１．８０
（ｍ、　２）１）；　２．６０（ｍ、　２１））；　６
．００（ｍ。
ＩＩＩ）　；　　　　　　　　　　　６．４５（ｍ、　
　ＬＨ）　；　　７．１０−７．５５（ｍ。
１０Ｈ） （１、１：　Ｒ１＝ｐ、Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２＝Ｃ
２１）５，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ。
Ｒ５＝　Ｃ６１）５） 上記実施例１６に記載の右旋性酒石酸（−）鏡像体を単
離し、実施例４のα−シンナミル−α−エチル−ｐ、フ
ルオロベンジルアミンと前記（）酒石酸から出発しアル
カリ性雰囲気下で処理しジクロロメタンで抽出すると、
生成物が塩基形態で得られる。
Ｒｄｔ　＝６０％　　ＣＣＭ　：　０．５　、　　Ｓ、
Ｌ。
〔了）　、　＝　＋６６．４℃（Ｃ＝６．０　；　メタ
ノール）１．４０−２．００（ｍ、　　２Ｈ）；　　２
．３０−２．９０（ｍ、　　２１））；　　５．７０−
６．６０（ａ＋、　　２）１）；　　６．８５−７．７
５（Ｉｌｌ、　　９Ｈ）クロロヒトレート　： １）ｄｔ　＝８３％　　Ｆ　＝２０４−２０５°Ｃ（エ
ーテル）（Ｔ）　”＝　＋２５．４℃（ｃ　＝５．Ｏ；
　ＭｅＯｔｌ）（Ｃｌ９）１２０ｃＩＮ、　ＩＩｃβ）
　Ｃ，１），ｃＬＮ（１，１；Ｒ１＝ｐ、Ｃｌ−Ｃ６１
＋４；　　Ｒ２＝Ｃ２１）５；　　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ
５＝　Ｃ６１）５） 上記（＋）鏡像体結晶化後のる液を処理し、ジアステレ
オ異性体を前記（＋）酒石酸で調製後、実施例１６Ｂと
同方法で結晶化することによって精製し、本化合物を得
る。化合物は最終的に遊離塩基形態で得られる。
Ｒａｔ　＝４７％　　ＣＣＭ　　：０．５；　Ｓ、Ｌ。
１．４０−２．００（ｍ、　　２）１）；　　２．３０
−２．９０（＋＋＋、　　２１））；　５．７０−６．
６０（ｍ、　　２Ｈ）；　　６．８５−７．７５（ｍ、
　　９）１）クロロヒトレート： Ｒｄむ＝７７％　　Ｆ　＝２０２−２０４℃（エーテル
）〔α）　２０−−２３．６°　（Ｃ−５゜２；メタノ
ール）分析　（Ｃ１８Ｈ２０ＣＩＮ、　＋１（１）　Ｃ
，ｌ＋、（１２，Ｎ（１，２；ＲＦＩ　　＝ｌン５−Ｃ
６Ｈ５；　　Ｒ２＝Ｃ２１＋５；　　Ｒ３＝Ｃ１）３；
Ｒ４＝Ｈ） 塩化アルミニウムｌ　４５．Ｏｇ　（１，０９モル）を
詐 チン素雰囲気下に水浴で冷却した反応炉１２Ａに入れる
。無水ＴＨＦ９００ｍｆｆｉを静かに注意して添加する
。１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液３．２
ｆｆ（３，２モル）を得られた赤色溶液に添加する。混
合物を１５分間攪拌後、α−シンナミル−α−エチル−
ベンジルイソシアナート（実施例１．ａ）２３３．０ｇ
　（０，８４モル）のＴＨＦ２００　ｍｌ溶液を５℃を
超えないようにして滴下する。
導入後、実験室温度でこの混合物を４時間攪拌後、水浴
で約５℃まで冷却する。
メチル−ｔ、ブチルエーテル１．８１を添加後、１０％
（ｗ／ｖ）　ＮａＯＨ溶液１９５−を注意深く滴下する
。次に水２４０・−を添加後、混合物を室温で１０時間
攪拌する。
この懸濁液をブッヒエナー上で真空下にろ過する。不溶
性物質を分離し、ろ液をボイラー内で真空下に蒸留によ
って濃縮する。残渣の粗生成物は粘稠の黄色油状で、蒸
留によって精製する。
精製物：Ｅｂｌｏ、０２＝１３５−１５０℃、ヘキサン
中で結晶化する。
重量＝１８３．２　ｇ　　Ｆ＝５４−５６℃　Ｉ？ｄｔ
　＝　８２％ＣＣＭ：　０．４５−０．５５．、Ｓ、Ｃ
。
２７に記載の本発明の化合物が生成する。
（１、２；　Ｒ１＝ｐ、Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２＝Ｃ
２ｆ１５；　　Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ４＝　１）　；　　Ｒ
５＝　Ｃ６１）５）Ｒｄｔ　＝７４％　Ｆ−５０℃（ヘ
キサン）　　ＣＣＭ：　０．４０−０．７０；　　ｓ、
ｔ、。
すＩ’、Ｒ。
…：　０．７５（ｔ、　３Ｈ）；　１．４０−１．９０
（ｍ、　３Ｈ，ｌｆｔスケール）；　２．１５（ｓ、　
３Ｈ）；　２．６０（ｄ、　２）１）；　５．７０−６
．５０（ｍ。
２１））　；　　７．１０−７．４５（ｍ、　　９８）
クロロヒトレート　： Ｒｄｔ　＝８２％　　Ｆ　＝２０５−２１０　℃　（メ
タノール）分析、　（Ｃ１９Ｈ２２ＣＩＮ、　ＩＩＣＩ
）　Ｃ，！１．１！、Ｎ１．８０（ｑ、　　２Ｈ）；　
　２．２０（ｓ、　　３Ｈ）；　　２．７０（ｄ、　　
２１り；　　６．００６．４５（ｍ、　２＋１）；　７
．１０−７．６０（ｍ、　ｌ０Ｈ）実施例１−ｂ、　１
−ｃ、　１−ｅ、　１−ｒおよび１−ｉ〜ｌ−ｍのイソ
シアナ−１・類の還元によって、前記実施例で使用した
如く、実施例１９乃至（１，２；Ｒ１−３，４ＣＩ２−
Ｃ６Ｈ３；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　　Ｒ３−Ｃｌｌ３；
Ｒ４−Ｈ，Ｒ５−Ｃ６１）５） ＲｄＬ　−５９％　Ｆ−６８℃（ヘキサン’）　　ＣＣ
）１：　０．５０−口・０．７５（ｔ、　３Ｈ）　；　
１．３５（ｓ、　１）！スケール）；　１．７５（ｑ、
　　２１））；　　２．１５（ｓ、　　３Ｈ）；　　２
．６５（ｄ、　　２１））；　　５，８０−６．５５（
ｍ、　　２Ｈ）　；　　７．１０−７．７０（ｍ、　　
８１））クロロヒトレート　： Ｒｄｔ　−７５％　　Ｆ　＝２０６−２０８℃（メタノ
ール）分析、　（Ｃ１９Ｈ２１ＣＩ２Ｎ、ＩＩ（Ｊ）　
Ｃ，Ｈ，（１！、Ｎミン （１，２；Ｒ１−ｍ、Ｆ３Ｃ−Ｃ：６Ｈ４；　　Ｒ２＝
Ｃ２１）５；　　Ｒ３＝Ｃｌｌ３；Ｒ４＝　Ｈ；　　１
７５　＝　Ｃ６１）５）Ｒ４＝Ｈ；　　Ｒ５＝Ｃ６１）
５） Ｒｄｔ　＝５２％（クロマトグラフィ）Ｆ＝９５°　Ｃ
ＣＭ　：０．４０−０．６０．　　Ｓ、Ｍ。
分析、　（Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ）　Ｃ，ＩＩ、Ｎ、０會０
．７５（ｔ、　３１））；　１．５５（ｓ、　ｌｆｔス
ケール）；　１．８０（ｑ、　　２Ｈ）；　　２．２０
（ｓ、　　３Ｈ）；　　２．６５（ｄ、　　２１））；
　　３．８５（ｓ。
３１））；　　５．７５−６．４０（ｍ、　　２１））
；　　６．６０−７．６０（ｎ＋、　　９１））アミン ＜１．２　；Ｒ１−Ｃ６１）５；　Ｒ２＝（Ｃ１（３）
２＝ＣＩＩ；　Ｒ３＝ＣＨ３゜Ｒ４−１）；　　Ｒ５＝
３．４Ｃ１２−Ｃ６１）３）Ｒｄｔ　＝５４％（クロマ
トグラフィ）ＣＣＭ：０゜５０クロロヒトレート： Ｒｄｔ　＝６８％　　Ｆ＝１７２℃（ｅｔｈａｎｏｌ）
分析、（Ｃ２０Ｈ２２良１’３Ｎ、ｌｌｃβ）Ｃ，＋１
．ｉ、Ｆ、Ｎ（１，２；Ｒ１＝ｐ、ＣＨ３０−Ｃ６Ｈ４
；　　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５；　　Ｒ３＝Ｃｌ１３；ケール）
；　１．９０（ｑ、　ＩＨ）；　２．３０（ｓ、　３１
））；　２．８０−３．００（ｍ、　　２１））；　　
６．００−６．６０（ｉ、　　２Ｈ）；　　７．０５−
７．５０（ｍ、　　８Ｈ）クロロヒトレート　： Ｒｄｔ　−７９％　　Ｆ　＝　１５６−１６０℃（エー
テル）分析、　（Ｃ２０Ｈ２３ＣＩ２Ｎ、ＨＣｊ２）　
Ｃ，Ｈ，ＣＩ！、Ｎ：　α　− ３′ ４　′ ジクロロ）シン ンジルアミン （１、２；　Ｒ１＝ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ
５；　Ｒ３＝Ｃ１）３；Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝３．４Ｃ１２
−Ｃ６Ｈ３）Ｒｄｔ　＝４５％（クロマトグラフィ”）
　ＣＣＭ：　０．６０；　Ｓ、Ｋ。
コ０．７０（ｔ、　３８）；　１．６０−２．０５（・
、　２１））；　２．２０（・。
４Ｈ１スケール０２０）；　２．３０（ｓ、　３Ｈ）；
　２．７０（ｄ、　２１））；５．７０−６．４５　　
（ｍ、　　２Ｈ）；　　７．００−７．５０（ｍ、　　
７Ｈ）クロロヒトレート： Ｒｄｔ＝８７％　Ｆ＝１９６℃（メタノール−エーテル
）分析、　（Ｃ２０Ｈ２３ＣＩ２Ｎ、ＨＣｊり　Ｃ，Ｉ
Ｉ、ｆｌ、Ｎ（１，２；Ｒ１＝ｐ、ＣＨ３０−Ｃ６１）
４；　　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５；　　Ｒ３＝Ｃｌｌ３；Ｒ４＝
Ｉ１．　　Ｒ５＝３．４Ｃ１２−Ｃ６１）３）３．８０
（ｓ、　　３１））；　　５．７０−６．４０　　（ｍ
、　　２Ｈ）；　　６．７０−７．４０（ｍ。
７Ｂ） クロロヒトレート　： Ｒｄｔ　−７７％　Ｆ＝１８６℃（酢酸エチル）分析、
　（Ｃ２０Ｈ２３Ｃ１２ＮＯ，ｌＩＣ１）　Ｃ，Ｈ，Ｃ
ｊ！、Ｎ；０ンジルアミン （１，２；Ｒ１＝ｐ、Ｃ１−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２＝Ｃ２
Ｈ５；　Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；　　Ｒ５＝３．４Ｃ
Ｉ２−Ｃ６Ｈ３）Ｒｄｔ　＝８６％（粗）　　　ＣＣＭ
：　０．５０．　Ｓ、Ｌ。
り鴇（ ■口：　０，７０（ｔ、　３Ｈ）；　１．３５（ｓ、　
ｌｔｌ　　スケール０２０）　；１．８０（ｑ、　２１
））；　２．２０（ｓ、　３ｔｌ）；　２．６５（ｄ、
　２）１）；　５．７０−６．５０（＋ｏ、　２１））
；　６．９０−７．５０　（ｍ、　７８）クロロヒトレ
ート： Ｒｄｔ　＝７９％　Ｆ＝１８０℃（メタノール−エーテ
ル）分析、　（Ｃ１９１）２０Ｃ１３Ｎ」（１）　Ｃ，
１），（Ｊ、Ｎ１．６０−１．９０（ｑ、　　２１））
；　　２．１５（ｓ、　　３Ｂ）；　　２．６０（ｄ、
　　２１＋）；オロメチルベンジルアミン （１，２；Ｒ１＝ｍ、Ｆ３Ｃ−Ｃ６１（４；　　Ｒ２＝
Ｃ２）１５；　　Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ４＝ＩＩ；　　Ｒ５
＝３．４Ｃ１２−Ｃ６１）３）Ｒｃｌｔ　＝８８％（粗
）ＣＣＭ：　０．７０．　Ｓ、Ｌ。
蓄ｒ　ｏ、７ｓ（ｔ、　３Ｈｈ　１．４０（・、ＩＨニ
コ０２０）　；１．８５（ｑ、　　２Ｈ）；　　２．２
０（ｓ、　　３１））；　　２．７０（ｄ、　　２ｔｌ
）；　　５．７０−６．４５（ｍ、　　２Ｈ）；　　６
．９５−７．８５　　（ｎ＋、　　７１））クロロヒト
レート： ＲｄＬ　＝９３％　Ｆ＝１６５℃ 分析、　（Ｃ２０Ｈ２０Ｃ１２Ｆ３Ｎ、）ＩＣ１）　Ｃ
，Ｈ，Ｃｆｆ、Ｆ、Ｎ４３〇−溶液を添加する。室温で
１５分かけそれを入れた後、４時間攪拌を続ける。
ＴＨＦをボイラー内で真空下に蒸留によって留去し、残
渣をｌＮＨＣｌ溶液３００−で回収する。
混合物をエーテルで抽出し酸相を分離する。エーテル相
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出後水で抽出し、最後
に凍上で脱水させる。エーテルを濃縮し、残留容積が２
００　ｍｌとなるようにす（１，２；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６
１）５，Ｒ２＝Ｃ２１）５，Ｒ３＝Ｃ）１３；Ｒ４＝　
Ｈ） 無水ＴＨＦ１８２ｄ、純粋蟻酸７．７　ｇ　（０，１６
７溶液を室温で１時間攪拌後、実施例１６Ａで得られた
（＋）α−シンナミル−α＝−エチル−ベンジルアミン
４０．０ｇ（０，１５９モル）の無水ＴＨＦミルーα−
エチルーＮ−ホルミル−ベンジルアミン（式Ｉ［，２，
１の中間ＩＩ、　　２　；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６１）５；　
Ｒ２＝Ｃ２１）５，Ｒ６＝Ｉ＋）。
ろ過後 重量：　４１．Ｏｇ　　Ｆ　＝１０１℃　ＲｄＬ＝９２
．３％〔α）　”−＋３８．５°　（Ｃ＝４．０５　、
　　メタノール）塩化アルミニウム２５．５ｇ（０，１
９２モル）をカ 湿気を防止したチッ素雰囲気下に入れる。反応炉をドラ
イアイス／アセトン浴で冷却し、無水エーテル３０９−
を約１５分かけ、０℃を超えないようにして添加する。
０℃に３０分保ち溶液を得る。
ッ素雰囲気下に入れる。ドライアイス／アセトン浴で冷
却後、無水ＴＨＦ３０９ｄを約１０分かけて添加する。
得られた懸濁液を０℃で１５分間攪拌し続け、エーテル
性塩化アルミニウム溶液を入れた一次反応炉に移す。移
し換えは０℃以下の温度で１０分内に行う。
３０分攪拌後、先の中間体４１．０　ｇ　（０，１，４
７モル）の無水ＴＨＦ１２０＋Ｒ１溶液を約０℃の温度
で３０分内に添加する。
２０℃に戻した後、反応混合液を攪拌しながら２時間還
流させる。
０℃に再冷却後、１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム溶
液４７．８１Ｈ１次に水４２−を滴下する。
混合物を一晩放置し、不溶物をブンヒエナ−（Ｂｕｃｈ
ｎｅｒ）でろ過後ＴＨＦで洗う。集めたろ液をボイラー
内で真空下に蒸発させる。粗油状残渣が得られる。
重量：３６．１ｇ 〔α）　”＝　−１２，４°　（Ｃ＝６，３９；メタノ
ール）生成物をシリコンカラムクロマトグラフィで精製
する。メチレン−メタノールクロリド９８−２（ｖ／ｖ
）混合液で溶出し、精製物を無色油状物の形態で得るこ
とができる。
重量：３２．６ｇ　　Ｒｄｔ　＝８３．５％　ＣＣＭ：
０．４５−０．５５；Ｓ、Ｌ。
０２０）：　　１．８０（ｑ、　　２８）；　　２．２
０（ｓ、　　３ｔ＋）；　　２．７０（ｄ、　　２Ｈ）
；５．７５−６．５０（ｍ、　　２Ｈ）：　　７．１０
−７．６０（ｍ、　　Ｌｏｌｌ）前記生成物３２．６ｇ
（０，１２３モル）を還流装に、Ｄ−（＋）酒石酸２０
．３ｇ（０，１３５モル）を還元しながら９５％エタノ
ール２５０ｄに溶解する。
この温溶液を生成物溶液に入れる。混合物を還流しなが
ら１５分間攪拌し、室温に一晩放置する。
不溶物をろ過し、６０℃の真空中で乾燥する。
重量：　５１．０ｇ　　Ｆ　＝１２７℃　Ｉ？ｄｔ　＝
９１．８％分析　（Ｃ１９１）２３Ｎ、　Ｃ４Ｈ６０６
，２＋１２０）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、０ｇが実施例２８に記載
の粗状態で得られる。
（Ｔ）　”＝　＋１５．３°　（Ｃ＝５．１　；　メ）
；ｙ）　−ル＞これをシリコンカラムクロマトグラフィ
で精製する。
重量：３１．３ｇ　Ｒｄｔ＝８４．２％　ＣＣＭ：０．
４５−０．５５；　ｓ、ｔ、。
（１，２；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２＝Ｃ２１）
５；　　Ｒ３＝Ｃｌｌ３；Ｒ４＝　１）） 実施例２８に記載と同方法で処理し、実施例１６Ｂで調
製したく−）α−シンナミル−α−エチルベンジルアミ
ン４０．０　ｇで出発することによって、下記が得られ
る。
（化合物ｎ、　２．１−　Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６１）５；　
Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５；Ｒ６＝Ｈ） 重量：３９．３ｇ　　Ｆ＝１０１℃　Ｒｄｔ　＝８８．
５％〔了）　”＝　−３７，９°　（Ｃ＝５．８２；　
メタノール）次に、実施例２８に記載の如く本化合物３
９．０ｇ（０，１４０モル）を還元後、以下の産物３６
．４（ｑ、　　２１））；　　２．２０（ｓ、　　３１
））；　　２．７０（ｄ、　　２Ｈ）；　　５．７５−
６．５０（ｍ、　　２１））　；　　７．１０−７．６
０　　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）（−）脱水酒石酸塩： 前記生成物１５．５　ｇ　（０，０５８モル）を酒石酸
１　（−）　９．６４　ｇ　（０，０６４モル）で塩と
することによって、精製物が得られる。
重量：　２５．２ｇ　　Ｆ　＝１２８℃　Ｒｄｔ＝９６
．２％分析　（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ、　Ｃ４Ｈ６０，６，２
１）２０）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、０（１，３；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ
６ｆ１５；　　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５；　　Ｉ？３＝Ｒ４＝Ｃ
１）３）２．８Ｉｌ（５，６モル）を湿気を防止した反
応炉内にチッ素雰囲気下に入れる。
α−ジメチルアミノ−α−シンナミル−フェニルアセト
ニトリル（実施例２−ａ）３４０．０ｇ（１２４モル）
の２１ＴＨＦ溶液を攪拌しながら室温下に１５分内に入
れる。
混合物を実験室温度で３時間攪拌後、２０°Ｃを超えな
いようにして飽和塩化アンモニウム水溶液５．５１を注
意深く添加する。
この水相をデカント後、ヘキサン−酢酸エチル１−３　
（ｖ／ｖ）混合物８００−で２回抽出する。
集めた有機相をＩＮＨＩ！溶液１３（Ｊｎｌで２回抽出
する。集めた酸性水相を濃水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性とし、混合物をヘキサン−酢酸エチル混合液８０
０ｄで３回抽出する。集めた有機相を水で洗浄後、Ｍｇ
５Ｏ，上で乾燥し、次に真空中で蒸発させる。黄色残留
油状物（２８２，０ｇ）ヘキサン中結晶化によって精製
する。
重量：　１６６．１ｇ　　ＲｄＬ＝４８％　Ｆ＝６０−
６５°ＣＣＣ？ｌ　Ｏ，３５−０，４５、Ｓ、　Ｃ。
跪艷０．８０（ｔ、　３！Ｉ）；　１．９０（ｑ、　２
Ｈ）；　２．２５（・、６＋１）。
２．９０（ｄ、　　２１））；　　６．００−６．６０
（ｎ、　　２１））；　　７．１０−７．５５　　（ｍ
。
クロロヒトレート： 前記生成物７２．４　ｇ　（０，２２９モル）をエーテ
ル４００−に溶解する。
２Ｎ塩酸工−テル１４０ｍ１’（０，２８０モル）溶液
をこの溶液に添加する。メタノールを添加し、る。
重量＝６４．５ｇ　　Ｒｄｔ　＝７９％　Ｆ　＝　１８
２−１８４℃分析　（Ｃ２０＋１２５Ｎ、　ＩＩｃＮ）
　Ｃ，ＩＩ、Ｃｊ２．Ｎ下記の実施例３１−４６の生成
物は、実施例２のα−ジメチルアミノフェニルアセトニ
トリル類を適当な有機ハロゲン化マグネシウムと反応さ
せる先の方法を用いて、得られる。
Ｎ、　　３；　　Ｒ１＝ｐ、Ｃ１−Ｃ６１）４；　　Ｒ
２＝Ｃ２１）５；　　Ｒ３＝Ｒ４−ｃｕ３ｉ　　Ｒ５＝
Ｃ６１）５） 出発原料　２．ｂとＣ２１）５ＭｇＣ２１ｌ５　＝４９
％　Ｆ　＝　４５−５０℃（エタノール）ＣＣＭ　　：
　　０．４０−０．６０；　　Ｓ、Ｋ。
す）ＡＬ 出：　　０．７５（ｔ、　　３１））；　　１．８５（
ｑ、　　２Ｈ）；　　２．２５（ｓ、　　６１））；２
．８０（ｄ、　　２Ｈ）；　５．９５−６．５５（ｍ、
　　２１））；　７．１０−７．４５　　（ｍクロロヒ
トレート　： Ｒｄｔ　＝５８％　　Ｆ＝２０４　℃　（エタノール）
分析　（Ｃ２０１）２４ＣＩＮ、ＩＩＣｌ　）　Ｃ，Ｉ
Ｉ、Ｃｆｆ　、Ｎ−支！− （１，３；　　Ｒ１＝３，４Ｃ１２−Ｃ６１）３；　　
Ｒ２＝Ｃ２）１５；　　Ｒ３＝Ｒ４−ＣＨ３；　　Ｒ５
＝Ｃ６１）５） 出発原料　２．ｃとＣ２Ｏ４ＭｇＢｒ Ｒｄｔ　＝５４％　Ｆ＝８２℃（石油エーテル）ＣＣＭ
　　：　　０．８５−０．９５．Ｓ、Ｋ。
描’Ｉ：　ｏ、７ｓ（ｔ、　ａ旧；　１．８５（ｑ、　
２Ｈ）　；　２．２５（ｓ、　６１））　；２．８０（
ｄ、　　２Ｈ）；　５．９５−６．５５（ｎ＋、　　２
ｔ＋）；　７．１０−７．６０　（ｍ８Ｈ） クロロヒトレート： Ｒｄｔ　＝７２％　　Ｆ＝２ｉ５　℃　（メタノール）
分析　（Ｃ２０１）２３Ｃ１２Ｎ、ＩＣ／　）　Ｃ，Ｉ
Ｉ、Ｃ１、Ｎアミン （１，３；　Ｒ１＝ｐ、Ｃ１）３−Ｃ６！１４；　Ｒ２
＝Ｃ２Ｈ５；　Ｒ３＝Ｒ４−Ｃ１）３，Ｒ５＝Ｃ６１）
５ 出発原＄４　２．ｄとＣ２１）５ＭｇＣ２１ｌ５　＝５
１％（クロマトグラフィ）　ＣＣＭ：０．７５−０．８
５；Ｓ、Ｎ。
２．３５（ｓ、　　３１））；　　２．９０（ｄ、　　
２＋１）；　　６．００−６．６５（ｍ、　　２＋１）
；７．０５−７．４５（ｍ、　　９Ｈ） クロロヒトレート： Ｒｄｔ　＝８３％　Ｆ＝１９７℃（メタノール・エーテ
ル）分析　（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ、　Ｈｉ）　Ｃ，ＩＩ、Ｃ
ｊ！、Ｎアミン （１，３；　　Ｒ１＝ｐ、Ｆ３Ｃ−Ｃ６１）４；　　Ｒ
２＝Ｃ２）１５；　　Ｒ３＝Ｒ４−ＣＨ３；　　Ｒ５＝
　Ｃ６１）５） 出発原料　２．ｅとＣ２Ｈ５Ｍｇ１ｌｒＲｄｔ　＝３３
％　Ｆ＝５２℃（エタノール）　　ＣＣＭ：０．７５０
．８５；　　ｓ、に。
び０．７５（ｔ、　３）Ｉ）；　１．９０（ｑ、　２Ｈ
）；　２．３０（・、６１））；２．８５（ｄ、　　２
ｔｌ）；　　６．００−６．６０（ｍ、　　２＋１）；
　　７．１５−７．４０（ｉ。
５Ｈ）；　　７．６０（ｓ、　　４Ｈ）クロロヒトレー
ト　： Ｒｄｔ　＝７６％　Ｆ＝１９６−１９８℃（石油エーテ
ル）分析　（Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ、　Ｉｔ（Ｊ）　Ｃ，
ＩＩ、Ｃｊｌ！　、Ｆ、Ｎ（１，３；　　Ｒ１＝ｐ、Ｃ
ｌｌ３Ｏ−Ｃ６１）４；　　Ｒ２＝Ｃ２１）５；　　Ｒ
３＝Ｒ４＝ＣＩ！３．　　Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５） 出発原料　２．ｆとＣ２１）５Ｃ２１ｌ５？ｄｔ　＝４
７％　Ｆ＝５５’ｃ　（ヘキサン）　　ＣＣＭ：０．２
００．４（ｌ　　ｓ、ｔ、。
■＃　ｏ、ａｏ（ｔ、　３！＋）；　１．９０（Ｑ、　
２）１）；　２．２５（５，６１））；２．８５（ｄ、
　　２Ｈ）；　　３．８０（ｓ、　　３１））；　　６
．００−６．６０（ｍ、　　２）１）；６．８０−７．
４５（ｍ、　　９Ｈ） クロロヒトレート・： ＲｄＬ　＝７７％　Ｆ＝１６７　℃　（メタノール）分
析　（Ｃ２１）＋２７ＮＯ，ＨＣｆ）　Ｃ，ＩＩ、ＣＡ
、Ｎルアミン （１，３；　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２＝Ｃ２１＋５．　
Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３，Ｒ５＝　３．４Ｃ１２−Ｃ６［１
３） 出発原料　２．　ｇｂ　　とＣ２１＋５ＭｇＢｒＲｄｔ
　＝５８％　Ｆ　＝　７６−８０°Ｃ（ヘキサン）　　
ＣＣＭ：０．３０−０．４０；　Ｓ、Ｂ。
分析　（Ｃ２０＋＋２３Ｃ１２Ｎ）　Ｃ，１），ｃ　Ａ
　、Ｎ昏０．７５（ｔ、　３１））；　１．８０（、、
２Ｈ）；　２．２５（Ｓ、　６）１）；２．８５（ｄ、
　２）１）；　６．０５−６．５０（ｎ、　２１））；
　７．０５−７．５５１ｒ＠。
８１り （１，３：　　Ｒ１＝Ｃ６ｔ１５；　　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５
；Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３； 出発原料　２．＋ｌとＣ２１）５ＭｇＣ２１ｌ５　＝４
５％　Ｐ＝１）６−１）８　℃　（メタノール）ＣＣＭ
：０．３５７０．４５；　　Ｓ、Ｃ。
分析　（Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、０２．７
５−３．０５（ｍ、　　２１））；　　３．９０（ｓ、
　　９Ｈ）；　　６．１０−６．４５（ｎ＋。
２１））　；　　６．６０（ｓ、　　２１））　；　　
７．２０−７．７０（ｍ、５ｉｉ）（１，３；　　Ｒ１
＝Ｒ５工Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２＝Ｃ２１＋５；　　Ｒ３＝
Ｃ１）３；　　Ｒ４−ＣＨ２−Ｃｌ１　＝　ＣＩ＋２） 出発原料　２．ｎとＣ２１）５ＭｇＣ２１ｌ５　　＝４
５％　ｇｂｌｏ、０２５＝１５ｏ−ｔ６５　　℃ＣＣＭ
：　　０．１５ヂ０．２５；　　ｓ、ｏ。
分析　（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ）　　Ｃ，Ｈ，Ｎ臣０．７５（
ｔ、　３ｉ１）；　１．９０（ｑ、　２１））；　２．
３５（・、３１ｉ）；２．８５（ｄ、　　２Ｈ）；　　
３．１０（ｄ、　　２１））；　　４．９５−６．６０
（ｍ、　　５）１）；７．１０−７．６０（ｍ、　　１
０ｔｌ）３９：Ｎ−ア鵞ルーα−３’、４’ジクロロ　
シン　ミル−α−エチル−Ｎ−メチルベンジルアミン （１゜３；　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５，Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ３＝
Ｃ１）３；　Ｒ４＝Ｃ１）２ＣＩｌ＝ＣＨ２，Ｒ５＝３
．４ＣＩ２−Ｃ６１）３）出発原料　２．ｏとＣ２１）
５ＭｇＣ２１ｌ５　＝２３％　［Ｅｂｌｏ、５　＝　１
９０″ｃ　ＣＣＭ：　０．４５−０．５５；　Ｓ、Ａ。
５ｏ、７ｓ（ｔ、　３１））；　１．９０（Ｑ、　２１
（）；　２．３０（・、３１））；２．８５（ｄ、　　
２１り；　　３．０５（ｄ、　　２１））；　　４．９
０−６．３０（ｍ、　　５１））；７．００−７．６０
（ｍ、８０） クロロヒトレート： Ｒｄｔ　＝９３％　Ｆ　＝　７０−８０℃（メチレンク
ロリド）分析　（Ｃ２２１２５ＣＩ２Ｎ、ｌｌＣｆｆｉ
　）Ｃ，ＩＬ　ＣＮ　、　Ｎダ ＝Ｃ６ｔｌ＃） 出発原料　２．ａとＣＩ　３　Ｍ　ｇ　Ｂ　ｒＲｄｔ　
＝７５％（粗）　　ＣＣＭ：　０．５０−０．６５；　
ｓ、本■蔚１．３０（・、　３１））；　２．１．５（
・、　６ｔｌ）；　２．３０−２．８５（・。
２１））； ５．５０−６．４０（ｍ。
２Ｈ）； ７．００−７．５０（ｍ。
１０Ｈ） ４１：α−シン　ミル−ＮＮ−ジメチル−６，６０（ｍ
、　　２１））　；　　７．００−７．５０（ｍ、　　
ｌ０Ｈ）（１，３，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２＝（ＣＩ
Ｉ３）２ＣＨ；　　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｃ）１３；Ｒ５＝　Ｃ
６＋１５） 出発原料　２．ａと（Ｃ）１３）　２ＣＩＩＭｇＢｒ幻 Ｒａｔ　＝３１％　Ｆ勾平障為５０℃　（エタノール”
）　　ＣＣＭ；０．６ＯＳ、Ａ。
訃０．７５（ｍ、　６Ｈ）　；　２．４０（ｓ、　７Ｈ
）　；　２．８５−３．２５（ｍ。
２Ｈ）　：　　６．２０−６．６０（ｍ、　　２１））
　；　　７．００−７．６０（ｍ、　　１０１））クロ
ロヒトレート： Ｒｄｔ　＝９２％　Ｆ　＝　１３４℃（酢酸エチル）分
析　（Ｃ２１！１２７Ｎ、　＋１（１）　Ｃ，ＩＩ、（
１，Ｎ（１，３，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５，Ｒ２＝Ｃ１）３−（
ＣＨ２）４；　　Ｒ３＝１）４＝ＣＩ１３；Ｒ５＝　Ｃ
６１）５） 出発原料　２．ａとＣ１）３（ＣＩＣ１）３（ＣＢｒ４
）４　＝２５％（クロマトグラフィ）　　ＣＣＭ：　０
．８ＯＳ、Ｍ。
１にλ。
北期ｈ０．７０−１．００（ｍ、　　３１））；　　１
．００−１．５０（ｍ、　　６１り；　　１．７０−２
．００（＋＋＋、　　２１））；　　２．２５（ｓ、　
　６Ｈ）；　　２．８５（ｄ、　　２１））；　　６．
００（１，３；　Ｒ１＝ｐ、Ｃ１−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２
＝Ｃ２１）５；　Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ５＝　３．４
Ｃ１２−’Ｃ６Ｈ３） 出発原料　２．ｐとＣ２Ｈ５ＭｇＢｒ Ｒｄｔ　＝５０％（精製）Ｆ＝６６℃（エタノール）　
　ＣＣＭ：（ｓ、　　６ｔｌ）：　　２．８０（ｄ、　
　２１り；　　６．００−６．５０（ｍ、　　２１））
；　　７．００７．５０（ｍ、　　７ｔｌ） クロロヒトレート： Ｒｄｔ　＝９６％　　Ｆ＝１３４　℃　（メタノール）
分析　（Ｃ２０Ｈ２２ＣＩ３Ｎ、ＨＣ１）　Ｃ，＋１．
　Ｃｌ　、　Ｎ（１，３；　　Ｒ１＝ｐ、Ｃｌ１３−Ｃ
６１）４；　　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５；　　Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＩ
Ｉ３；Ｒ５＝３．４ＣＩ２−Ｃ６１）３） 出発原料　２．ＱとＣ２Ｈ５ＭｇＢｒ Ｒｄｔ　＝２３％（精製）Ｆ＝７０℃（エタノール）　
　ＣＣ１’ｌ：０．８５；　　Ｓ、Ａ。
コ０．８０（ｔ、　３１））；　１．６０−２．１０（
・、　２１））；　２．２０　（ｓ６）１）；　　２．
３５（ｓ、　　３１））；　　２．６５−３．０５（ｍ
、　　２Ｈ）；　　６．００−６．５０（ｍ、　　２ｔ
ｌ）；　　７．００−７．５０（ｎ＋、　　？！Ｉ）ク
ロロヒトレート： Ｒｄｔ　＝８７％　Ｆ　＝　１３８℃（メタノール）分
析　（Ｃ２１）１２５Ｃ１２Ｎ、　ＨＣｌ）　Ｃ，ＩＩ
、Ｃｊ！　、Ｎ（１，３；　　Ｒ１＝Ｆ３Ｃ−Ｃ６１）
４；　　Ｒ２＝Ｃ２ｆ１５；　　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｃ１）３
；Ｒ５＝３，４Ｃ１２−Ｃ６Ｈ３） 出発原料　２．ｒとＣ２Ｈ５ＭｇＢｒ Ｒｄｔ　＝２４％（精製）Ｆ＝６６℃（エタノール）　
ＣＣＭ：０．２０；　　Ｓ、Ｇ。
）、ｌ８東 上域：　０．７５（ｔ、　　３１））；　　１．８０−
２．２５（ｍ、　　２１））；　　２．３５　　（ｓｔ
６Ｈ）；　２．６５−３．２０（ｍ、　　２１））；　
　５．９０−６．５０（ｍ、　　２ｔｌ）；　　７．０
０−７．９０（＋ｍ、　　７Ｈ）。
クロロヒトレート： Ｒｄｔ　＝８５％　Ｆ＝１５０℃（酢酸エチル）分析　
（Ｃ２１Ｈ２２Ｃ１２Ｆ３Ｎ、ｌＩＣ１）　Ｃ，ＩＩ、
　ＣＩ！、Ｆ、Ｎ（ｒ、　　３：　　Ｒ１＝ｐ、Ｃｌｌ
３Ｏ−Ｃ６１）４：　　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５：　　Ｒ３＝Ｒ
４−ＣＨ：３；　　Ｒ５＝３．４Ｃ１２−Ｃ６Ｈ３）出
発原料　２．ｓとＣ２１）５ＭｇＣ２１ｌ５　＝３１％
（精製’）　　Ｆ＝９０°Ｃ（エタノール）　ＣＣＭ：
０．５５；　　Ｓ、Ｍ。
讐、　０．８０（ｔ、　３Ｂ）；　１．９０（ｑ、　２
１））；　２．２０（３，６１））；２．８０（ｄ　　
２Ｈ）；　　３．８０（ｓ、　　３１））；　　６．１
０−６．５０（ｍ、　　２＋１）；６．８０−７．５０
（ｍ、　　７１））クロロヒトレート： １？ｄｔ　＝９０％　Ｆ＝２１０℃　（メタノール）分
析　（Ｃ２１）１２５Ｃ１２ＮＯ，Ｈ（Ｊり　Ｃ，ＩＩ
、ＣＪ、Ｎ、０（１，３；　　Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５；
　　Ｒ２＝Ｃ２１）５；　　Ｒ３＝Ｃｌ１３；　　Ｒ４
＝Ｃ３Ｈ７） ａ）α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジ
ルアミン（実施例１８の化合物）１５．０ｇ（５７ミリ
モル）を無水雰囲気下のジクロロメタン２２５１）ｄに
溶解する。トリエチルアミン６．９ｇ（６８ミリモル）
を添加後、溶液を冷却しプロピニルクロリド　　　　　
　　　　　６．３ｇ（６８ミリモル）を５℃を超えない
ようにして添加する。
懸濁液を室温下で２時間半攪拌後、順次５％アンモニア
溶液４００ｄ、５％ＨＣ１溶液４００−で抽出し、さら
に中和されるまで水で抽出する。
メチレンクロリドを蒸発させ、油状残渣（１８，８ｇ）
をクロマトグラフィで精製する（式１）．２．２の化合
物Ｉｆ、　　２、Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ２＝Ｃ２Ｈ
５）Ｒ３＝ｃＨ３；Ｒ７＝Ｃ２Ｈ５）重量：　１６．２
ｇ　　Ｒｄｔ＝８９％　ＣＣＭ：　０．４０；　ｓ、ｃ
。
詔”：　０．７５（ｔ、　３Ｈｈ　１．０５（ｔ、　３
１）Ｗ、７５−２．５０（・４１））　；　２．８０−
３．６０（ｍ、　５Ｈ）　；　５．７５−６．５Ｑ（ａ
＋、　２！Ｉ）　；７゜１０−７．５０（ｍ、　ｌ０Ｈ
） ｂ）塩化アンモニウム６．７ｇ（５０ミリそり）を湿気
を防止した一７℃の反応炉に入れた後ジエチルエーテル
８５艷を迅速に添加する。得られた溶液を連続して攪拌
する。同時に、水素化アルミニウムリチウムを湿気を防
止した別の反応炉に入れた後、−７０℃の無水ＴＨＦ８
５−を加える。懸濁液を８℃で２０分間連続的に攪拌し
た後、エーテル性塩化アンモニウム溶液に入れる。
ａ）で調製したカルボキサミド１６．０　ｇ　（１５０
ミリモル）のＴＨＦ４０−溶液を２５℃以下の温度で添
加する。混合物を室温に１時間保った後、０℃に冷却す
る。
１０％ＮａＱＩＩを添加しさらに水を添加することによ
って、錯体を分解する。
不溶性物質をろ過し、ボイラー内真空下でろ液を蒸発さ
せる。淡黄色油状残渣（１３ｇ）をクロマトグラフィで
精製する。
重量：　１２．Ｏｇ　　Ｒｄｔ＝７８％　ＣＣＭ：　０
．８０；　５．＋１゜會０．６０−０．９５（ｑ、　６
Ｈ）；　１．２０−１．６０（ｍ、　２１））；１．７
０−２．０５（ｑ、　２）１）；　２．１５−２．６０
（Ｉ＋＋、　５１（）；　２．８５（ｄ。
２Ｈ）；　６．００−６．５５（ｍ、　ｌ０Ｈ）４８：
α−（３４−ジクロロ）シンナミミン （１３；　Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２＝Ｃ２＋１５
；　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｃ１）３）α−（３，４−ジクロロ）
シンナミル−α−７３７％（ｗ／ｖ）ホルムアルデヒド ５、１ｄ（６８ミリモル）と攪拌しながら室温で混合す
る。
不均一混合物を実験室温度で３０分間撹拌後、純粋の蟻
酸（ｄ＝１．２２）約３．３ｍ（８７．５ミリモル）を
約５分間かけて滴下する。得られた溶液を温めたボイラ
ー内で約１時間攪拌しながら加熱する。
本溶液を冷却後、２ＮＩＩＣＩｌ溶液５０ｍ７を添加し
、エーテル６０−で３回抽出する。酸性水相を冷条件下
でｐＨ１２までアルカリ性とした後、エーテル１００−
で３回抽出する。
エーテル相を水で洗いＭｇＳ０４で乾燥後、ボイラー内
で蒸留する。残渣をクロマトグラフィで精製する。
重量：　４．３ｇ　　Ｒｄｔ＝４４％　ＣＣ？ｌ　Ｏ．
４５−０．５５；　Ｓ．Ｍ。
ν抗（ ｂ：　１．３５（ｓ，　３１））；　２．２０（ｓ，　
６８）；　２．６０（ｍ，　２Ｈ）；５、７０−６．３
０（ｍ，　２１））　；　６．８０−７．７０（ｍ．　
８１））クロロヒトレート Ｒｄｔ　＝８７％　Ｆ　＝　１７４℃（メタノール−エ
ーテル）分卆斤　　（Ｃ１９１）’２ＩＣ１２Ｎ．）Ｉ
ｃ　ｌ　）　　Ｃ．ｌｌ，Ｃ　１　、Ｎ（１．　　３；
　　Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２＝Ｃ２１）５；　
　Ｒ３＝ｌ？４＝Ｃ１）３）実施例１６Ａで得られた（
＋）α−シンナミル−α−エチル−ベンジルアミン１　
８．　３　ｇ　（０．０７３セトニトリル３６５ｍｌに
入れる。
シアノボロヒドリドナトリウム１３．６５ｇ（０、２１
７モル）を攪拌しなから０℃で添加する。
無色相が形成され、これに対し純粋の酢酸１３．５ｄ（
０．２３０モル）を約１０分内に１０℃で添加する。混
合物を約３０℃で１時間攪拌し、次いで３７％（ｗ／ｖ
）ホルムアルデヒド溶液１８　ａｄ　（０，０２２０モ
ル）、シアノボロヒドリドナトリウム４．５０　ｇ（０
，０７２モル）、さらに純粋の酢酸４．５５ｄを２０℃
で添加する。
室温で１時間攪拌後、同試薬を同量再度添加し、室温で
２時間３０分攪拌し、さらにエーテル７００−を添加後
、分離した水相をデカントする。
有機相を順次、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２０〇−１水
、飽和水酸化ナトリウム水溶液によって抽出し洗う。残
渣２１．Ｏｇが、脱水およびエーテル蒸発後に得られ、
これを９５％エタノール６〇−中で結晶化し精製する。
不溶性物質をろ過し、真空上室温で乾燥する。
重量：　１６．６ｇ　　　Ｆ＝４８℃　Ｒｄｔ＝８１．
４％ＣＣＭ：　０．４０−０．５０；）Ｓ、Ｍ。
２．９０（ｄ、　　２Ｂ）；　　６．００９−６．６０
（ｍ、　　２Ｂ）：　　７．１０−７．５５（ｍ１０１
）　）。
クロロヒトレート 前記生成物１６．６　ｇ　（０，０５９モル）およびお
よそ４Ｎの塩酸エーテル溶液４４．０−から出発し従来
法で調製し、溶媒蒸発後に得られる粗生成物を酢酸エチ
ル９０ｍ１中で再結晶し精製する。沈澱物をろ過し、真
空中で乾燥する。
重量：　１４．４ｇ　　　Ｆ　＝　１６７℃　Ｒｄｔ＝
７７．２％分析　（Ｃ２０ｉｉ２５Ｎ、　ｌ１ｌ）　Ｃ
，ｌ−１，Ｃβ、Ｎ［了］　”＝−２６，７”　　（Ｃ
＝２．１０％；　１）２０）（［，３；　　Ｒ１＝Ｒ５
＝Ｃ６１）５；　　Ｒ２＝Ｃ２１）５；　　Ｒ３＝Ｒ４
＝ＣＩ１３）実施例１６Ｂで調製した（−）α−シンナ
ミル−α−エチル−ヘンシルアミン１８．３　ｇ　（０
，０７３モル）を出発原料とし、上記の実施例４９に述
べたように処理すると、生成物が得られ、これを９５％
エタノール中で結晶し精製する。
重量：　１２．８ｇ　　　Ｆ　＝　４８℃　Ｒｄｔ＝７
７．２％ＣＣＭ：　０．４０−０．５０；　Ｓ、Ｌ。
（Ｔ）　ｚ５＝＋２０．８”　　（Ｃ＝５．８％；　Ｍ
ｅａｌ）２．９０（ｄ、　　２１））　；　　６．００
−６．６０（ｍ、　　２１））　；　　７．１０−７．
５５（＋ｎ１０１））。
クロロヒトレート 生成物１２．８　ｇ　（０，０４６モル）、ｔ）よび約
４Ｎの塩酸エーテル３４−から出発し、上記の実施例４
９の如くして得られた生成物を酢酸エチル６０分析　（
Ｃ２０１）２５Ｎ、　ｌＩＣ７り　Ｃ，ＩＩ、Ｃ１，Ｎ
〔τ）　　”−一２５．８°　（Ｃ＝２．１５％；　８
２０）Ｓ、Ｌ。
２．８０（ｄ、　　２）１）；　　５．９５−６．５５
（＋ｎ、　　２１））；　７．１０−７．４５（ｍ。
９］（）。
（１，３：　　Ｒ１立ｐ、ｃｌ−Ｃ６１）４；　　Ｒ２
＝Ｃ２ｔ１５；　　Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＩＩ３；１？５　＝
　Ｃ６１）５ 実ｊｆＥ例１７　Ｂの（−）−シンナミル−α−ユチル
ーＰ、クロＵベンジルアミンから出発し７、実施例４９
の操作法に従う。
１？ｄｔ　＝５９％　Ｆ−６２°Ｃ（エタノール）　　
ＣＣＭ：０．７０；Ｓ、Ｌ。
実施例１７ａの（＋）−シンナミル−α−エチル−ｐ、
クロロベンジルアミンから出発し、実施例４９に記載の
操作方法を用いて本化合物を調製する。
Ｒｄｔ　＝６８％　Ｆ−６２℃（エタノール）　　ＣＣ
Ｍ：０．７；２．８０（ｄ、　　２１り；　５．９５−
６．５５（ｉ、　　２）ｉ）；　７．１０−７．４５（
ｍ。
９１））。
上記の実施例３乃至５２に記載の式（１）の本発明のベ
ンジルアミン類で行った毒性および薬理試験で、それら
の低毒性及び重要な向神経性が示されたが、これらによ
って本化合物類は神経系疾患の治療に作用となる。
さらに、Ｒ１、Ｒ３／Ｒ４及びＲ５に対し既述したよう
な特別の意味で定義された式（１，Ａ）の化合物群がオ
ビアート受容体、さらに詳細にはミュー受容体に“イン
ビトロ”で結合活性を有していることが試験から明らか
となった。このアフィニティは、“インビボ”では尿管
に対する活性となって表われ、ラットのう（膀胱）パラ
メータに対する作用として表われる。
本発明の産物の毒性試験は、実験条件下における動物の
５０％を死亡させる致死１ＬＤ５０を経口でおよそ決定
することによって、マウスで行われた。体重約２０ｇの
“スイス（Ｓｗｉｓｓ）”雄性マウス４匹を試験前日絶
食させて試験した。
それぞれ産物１００．３００．６００及び１０００■投
与に対応する産物の４投与量でそれぞれ決定した。投与
量は、動物ｋｇ当たりの塩基形態の産物量で表わした。
本発明の産物は一般に１０００＋■／　ｋｇを超えるか
またはそれと同等のＬＤ５０の急性毒性を有することが
観察された。例外的にある化合物類は、約６００ｏｗ／
ｋｇのＬＤ５０を有する。
本化合物類の向精神性は、マウスのビクロトキシン誘発
ｆｆｌ’Ｊの防止によって測定し、フラール（Ｋｒａｌ
ｌ）らの“エビレブシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）　ｊ％
１９７８年、１９．４０９−４２８ページの方法に由来
した方法で測定を行った。
伸展を特徴とする痙中性の重篤症状が引き起こされ、動
物は死亡した。特にＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン類／Ｃ
１−イオノホア複合体に活性の物質は、このａＲ性重篤
症状から動物を保護すること雄性マウス１０匹で行い、
被験産物の水溶液を投与量５０■／ｋｇ（溶液０．２ｍ
ｆ／動物）で腹腔内投与（ｉ、ｐ、）するかまたは溶液
２−／動物で経口投与（ｐ、ｏ）する。
ピクロトキシン溶液を２４■／　ｋｇ　（０，２ｄ　／
　動物）で、産物を腹腔内投与３０分後かまたは経口投
与６０分後に腹腔内投与した。このピクロトキシンの注
入投与量で間代性重篤症状を誘発し、その結果未処置動
物が死亡する。試験条件下で治療した動物における伸展
緊張用が抑制されることが観察される。
結果を下記で示す。
一腹腔内投与した試験化合物５０■／　ｋｇまたは経口
投与した試験化合物１００ｍｇ１ｋｇの反応によって本
症状を防止された動物のパーセント、または、−動物の
５０％に対し、この伸展相を防止す試験化合物の有効投
与量を■／　ｋｇで示したＥＤ５０で、各投与経路につ
いて示した。有意な結果の値は以下の方法で一般に示し
た。
＊　　　Ｐ＜０．０５で有意結果 ＊＊　　Ｐ＜０．０１で有意結果 ＊＊＋ｋＰ＜０．００１で極めて有意 試験結果を式（１，１）、（１，２）および（１，３）
の本発明産物について、下記の表１．２．３に示した。
Ｎ、Ｔ、　　未試験 ２：七−人１．２ 表３ ＝４ニー人１．３ Ｎ　、　Ｔ。
未試験 Ｎ、Ｔ。
未試験 これらの結果から、試験した本発明の産物がピクロトキ
シン誘発マウス痙彎を防止する活性を有し、しかも用い
る投与方法にこの活性が依存しないことが示された。
特に先にも述べたように、′インビトロ”においてオビ
アート受容体に活性の化合物（ＩＡ）群が活性である。
分析は、Ｆ、ロマン（Ｒｏｍａｎ）らがジャーナル・オ
ブ・ファーマス−ティカル・ファーマコロジイ（Ｊ、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍｃｏｌ、）　１９８７．３９
．４０４４０７ページに記載のモルモット膜受容体上の
ミュー、デルタ、カッパ型オピアート受容体の特異的放
射性リガンドの置換を分析する技術に従って行う。
試験の結果を、検討下の受容体と特異的放射性リガンド
の結合を５０％阻害できる産物の溶液をナノモル濃度で
示したＩＣ５０で表わし表４に示した。参考試料として
モルヒネを用いた。
ミュー１ デルタおよびカッパ する モルヒネに比較し、本化合物の受容体に対するアフィニ
ティは全般的に低いが、にもかかわらず有意である。実
施例４３．４４および４６の化合物のアフィニティは、
参考試料と同じオーダーの強度を示す。
また、一般に本化合物類はミュー受容体に対し良好なア
フィニティを示すが特異的なアフィニティではない。同
様にカッパ受容体についても活性ではあるがその強度は
弱く、さらにデルタ受容体でははるかに弱い。
“インビボ”におけるオピアート化合物類の尿管上にお
ける活性は、さまざまな著者によって記載されている。
′アドバンス・イン・ザ・バイオサイエンシイズ（Ａｄ
ｖａｎｃｅｄ　ｒｎ　ｔｈｅ　Ｂｊｏｓｃｉｅｎｃｅｓ
）”７５巻、１９８９年でＣ，スラート（Ｓｏｕｌａｒ
ｄ）らは、ミュー・アフィニティを有する化合物とカッ
パ・アフィニティを有する化合物とではラット膀胱にお
ける活性が異なることを示した。
つまり、ミュー化合物類はのう（膀胱）運動を阻害する
のに対して、カッパ化合物は亢進するらしく、また、混
合物アフィニティを有するミュー・カッパ化合物はこの
運動の阻害活性を有している。
ミューおよびカンパアフィニティを示す本発明の化合物
類（１，Ａ）を類似の操作法で試験し、これらがラット
膀胱の機能パラメータに活性を有することが示された。
これらによって、尿管障害の治療に寄せる彼らの関心が
正当と判断される。
覚醒ラットを用いてのう縦断膀胱内圧測定を行い試験し
た。滅菌生理血清を連続的にのう内に潅流し尿の貯留・
排出相において下記を測定した。
“間圧”、すなわち、排尿筋収縮相直前ののう内圧 一各尿排出容量。
雌性ラットで用いた手技では、実験の開始４８時間前に
麻酔下に膀胱尖にカテーテル２本を留置し、１本は左側
頚静脈に留置し、これらのカテーテルの外端は固着性プ
ラスター固定具で保護固定することによって動物を準備
した。
動物は、試験時、尿を収集測定する装置を付けたケージ
に入れた。各動物についてのう内カテーテル１本を圧力
センサーに接続し、他の１本は滅菌生理血清を０．２ｙ
ｎｌ１分で連続的に供給する潅流器に接続した。
のう内圧は潅流時連続的に測定し、下記を観察すること
ができた。
一膀胱流入相では圧力が漸次上昇すること、排尿筋収縮
時にこの圧力が急激に上昇する相、すなわち、収縮用の
直前に観察される“閾゛圧があること。この間圧は各排
尿時の尿容量と同様に上昇した。
左頚静脈に留置したカテーテルで溶液状で注入した産物
（ＩＡ）の作用によるこれらのパラメータの変化を観察
し調べた。
膀胱機能亢進治療用に考えられているジサイクロミン（
Ｄｊｃｙｃｌｏｍｉｎｅ）およびバクロフェン（Ｂａｃ
ｌｏｆｅｎ）　（ドラングズ・オブ・トデ４　（Ｄｒｕ
ｇｓｏｆ　Ｔｏｄａｙ）　、２４巻、５号、１９８８年
、３３７−３４８ページ〕を比較試料として本試験で同
様に用いた。
表５：却ｎ部並 実施例　　　　静注量 ■／ｋｇ 闇値　容量 変動％　　　変動％ これらの結果から、本発明の化合物の動物尿管に及ぼす
活性が示唆される。さらに詳細には、本発明の実施例３
１．３３．３５．３６．４３．４４．４６および５２の
重要活性が、参考化合物と比較して注目される。
ここでこれらの試験で最も活性の高い比較産物であるバ
クロフェン（Ｂａｃｌｏｆｅｎ）と比較し、さらに効果
的に投与された化合物の投与量を考慮した時、実施例３
３と４４の化合物は闇値の５乃至１０倍を超える活性を
有し、一方、実施例４３と４４は容量を変化させると５
乃至１０倍の活性を有すると思われた。
直前に述べた薬理研究結果から、あらゆる（１）するこ
とができる。
さらに詳細に言えば、既述の化合物（ＩＡ）は、オピア
ート受容体、特にミュー、カッパ受容体に“インビトロ
”で結合親和性を有し、これは膀胱レベルにおいて尿管
で観察された活性に一致するように思われる。これらの
産物は、不安定な膀胱の障害治療に適しており、排尿お
よび失禁障害治療に用いることのできる医薬品の形態で
用いられる。
製剤として提供された場合、一般的な有効単位投与量は
ｌ乃至５００ｇであり、さらに詳細には、年齢および治
療疾患の重篤度に応じ５乃至２００■の産物である。１
日治療■として１日当たり産物５乃至２００■をいくつ
かの低投与量に分けられる。一般に産物５０乃至５００
■を２乃至４回の低投与量に分けて毎日投与する艷≠≠
鱒投与法ヤが良い。
本発明の産物は、治療疾患に適合した医薬品形態で治療
患者に投与される。症例に応じ、この薬剤は錠剤、糖衣
錠、カプセル剤、散剤、溶剤、）εは塩形態の産物から
本工業界で用いられるでいる一般的方法で調製される。
−ａに、固形薬の形態の活性要素は、総量′４！ｉ：製
剤重量の５乃至９０％を示し、一方担体は９５乃至１０
％となる。液剤では、活性要素の割合は最終剤形重量の
０．１乃至１０％であり、一方、担体はこの剤形重量の
９９．９％乃至９０％を占める。
等張注射剤の処方および調剤、経口投与される錠剤およ
びゲル剤の処方および調剤について、下記で例示した。
等玉」−肘■ 一処方 実施例９の活性物質（クロロヒトレート）１０■塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　　９■適量の精製
水　　Ｌ力０にズ”ｔ　　　　ｈ　１．Ｏ＊ｆ−調剤 等張溶液を、密封後従来公知の熱による方法で滅菌した
適性容量のバイアルに分注するか、または実際はろ過に
よって溶液を滅菌後バイアルに入−ルを記載の処方に添
加するのが好ましく、すなわち、本アルコールＩＯＮを
溶液１　ｍｌに添加する。
九■ 一処方 実施例３１の活性物質　　　　１０．０乃至５０．０■
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　２０．Ｏｎｗカ
ルボキシメチルデンプン　　　　　　　８．０■ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　２．０ｊ■コロイド
状シリコン　　　　　　　　　０．４曙適量のラクトー
ス　１加に１カナｉ　　律２００．Ｏｎｗ−調剤 ゛活性要素をラクトースと混合後、液状ポリビニルピロ
リドンで顆粒化する。顆粒を乾燥後ｌ龍メツシュ付グリ
ル上でふるいにかける。カルボキシメチルアミトイをコ
ロイド状シリコンと混合し、次に顆粒化したものに添加
する。次にステアリン酸マグネシウムと充分に混合後、
２００■丸剤の形態に圧縮する。
Ｙル剋 一処方 実施例３０の活性物質（クロロヒトレート）０．２０乃
至０．６０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース　　　　２．ＯＯｇサッ
サッカリンナトリウム　　　　　　０．０１　ｇ７０％
ソルビトールシロ・ノブ（ｉｎ／ｖ）　　　　２５゜Ｏ
Ｏｇ天然イチゴ香味料　　　　　　　　　　０．５０ｇ
保存料　　　　　　　　　　　　　　　０．１Ｏｇ調剤 保存料およびサッカリンナトリウムを水に溶解後攪拌下
にヒドロキシプロピルセルロースヲ分散させながら添加
する。攪拌下にソルビトールシロップ、最後に香味料を
添加しゲルが得られるまで攪拌を続ける。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記式の二置換ベンジルアミン類 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ１はフェニル基でハロゲン原子、低級アルキ
    ル基、低級ハロアルキル基または低級アルコキシ基によ
    って１乃至２置換されてもよい 、Ｒ２は、低級アルキル基、Ｒ３とＲ４は 水素、低級アルキル基または低級アルケニル基であって
    同一でも異なっていてもよい、Ｒ５は、フェニル基でハ
    ロゲン原子または低級アルコキシ基によって１、２また
    は３置換されてもよい、 それらの酸添加塩およびそれらの光学活性体。
  2. （２）Ｒ１がフェニルである請求項１に記載のベンジル
    アミン類。
  3. （３）Ｒ５がフェニルである請求項１に記載のベンジル
    アミン類。
  4. （４）Ｒ２がエチルである請求項１に記載のベンジルア
    ミン類。
  5. （５）Ｒ３が水素またはメチルであり、かつＲ４が水素
    またはメチルである請求項１に記載のベンジルアミン類
    。
  6. （６）Ｒ１とＲ５のうち少なくともひとつが置換フェニ
    ルであり、同一または異なるＲ３とＲ４が水素または低
    級アルキルでＲ３とＲ４の双方ともに水素であることは
    ない請求項１に記載のベンジルアミン類。
  7. （７）下記式の二置換ベンジルアミン類 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ１はフェニル基で、ハロゲン原子、低級アル
    キル基、低級ハロアルキル基または低級アルコキシ基に
    よって１乃至２置換されてもよい 、Ｒ２は、低級アルキル基、Ｒ３とＲ４は 水素、低級アルキル基又は低級アルケニル基であって同
    一でも異なっていてもよい、Ｒ５は、フェニル基でハロ
    ゲン原子または低級アルコキシ基によって１、２または
    ３置換されたてもよい 〕、 それらの酸添加塩およびそれらの光学活性体が薬剤的に
    許容できる担体との混合物として成る特に向神経性の医
    薬品。
  8. （８）下記式のベンジルアミン ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ１はフェニル基で、ハロゲン原子、低級アル
    キル基、低級ハロアルキル基または低級アルコキシ基に
    よって１乃至２置換されてもよい 、Ｒ２は、低級アルキル基、Ｒ３とＲ４は 水素、低級アルキル基又は低級アルケニル基であって同
    一でも異なっていてもよい、Ｒ５は、フェニル基でハロ
    ゲン原子または低級アルコキシ基によって１、２または
    ３置換されてもよい 〕、 それらの酸添加塩またはそれらの光学活性体であって、
    かつ、式中Ｒ１とＲ５のうち少なくともひとつが置換フ
    ェニルであり、同一または異なるＲ３とＲ４が水素また
    は低級アルキルでＲ３とＲ４の双方ともに水素であるこ
    とはない請求項１に記載のベンジルアミン類であるもの
    と、薬剤的に許容できる担体との混合物として成る向神
    経性および尿管に活性の医薬品。
  9. （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II、１） ▲数式、化学式、表等があります▼（II、２） ▲数式、化学式、表等があります▼（II、３） の化合物 〔式中、Ｒ１はフェニル基で、ハロゲン原子、低級アル
    キル基、低級ハロアルキル基または低級アルコキシ基に
    よって１乃至２置換されてもよいフェ ニル、Ｒ２は、低級アルキル基、Ｒ３とＲ４は水素、低
    級アルキル基または低級アルケニル基であって同一でも
    異なっていてもよく、Ｒ５は、フェニル基でハロゲン原
    子または低級アルコキシ基によって１、２または３置換
    されてもよいフェニル 基であり、化合物（II、３）の場合にはＲ３およびＲ４
    は水素原子ではない〕。
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