JPH02264749A - （＋）１―〔（３，４，５―トリメトキシ）―ベンジルオキシメチル〕―１―フェニル―Ｎ，Ｎ―ジメチル―ｎ―プロピルアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分管） 本発明は、（ト）ｉ−（ｃ　ａ　、　４　、５−）リメ
トキシ）−ベンジルオキシメチル〕−１−フェニル−Ｎ
、Ｎ−ジメチル−ｎ−プロピルアミンとその契遣方法、
およびその治療上の用途に関する。

本発明の対象は、経口投与で胃からの排出を増強させる
一方、抗けいれん性でもありそのために胃腸管のさまざ
まな障害に効果を持つ薬物である。

（従来の技術・発明が解決しようとする課題）胃からの
排出が種々の化合物によって光通されまたは促進される
ことが公知である。したがりて、１９６４年以降鎮吐薬
および消化機能改変薬として示唆されてきたメトクロプ
ラミドは、この性質を有している０しかし、神経弛綬薬
群忙族するこの産物は、　ディクショナレ・ビダル（Ｄ
ｉｃｔｉｏｎｎａｉｒｅＶｉｄａｌ　）　’　１９８８
年版、１３２０ページに引用の禁忌・使゛用上の注意・
薬物相互作用および望ましくない効果によって示唆され
るように、慎重に使用することが必要である。

したがって、中枢作用相乗作用の可能性ととも忙活性阻
害が報告されている抗フリン作動性誘導体・抗パーキン
ソン化合物および神経弛緩薬と併用し本薬を使用する際
に指示されている制限のために、特に本薬の処方が限定
されている。

Ｍ、グエ（Ｇｕｅ）　ラ（ガストロエンテロロジカル／
！Ｊ／ロジー・エンド・バイオ”　シ（Ｇａ＠ｔｒｏ−
ｅｎｔｅｒｏｌ、　Ｃｌ１ｎ、　ａｎｄ　Ｂｉｏｌ、　
）　＊　１９８８　ｔ　１２　＊　２　）は最近、これ
まで鎮痛性が公知である二つの化合物が経口投与でイヌ
の胃排出を増強させることを示唆した。この著者らは、
これらの産物すなわちチア／Ｉ／アトム（Ｔｉｆｌｕａ
ｄｏｍ　）とＵ　−５０，４８８がカッパ（火）型阿片
受容体に特異的親和性を有し、おそら（胃粘膜に位置す
るこれらの受容体上で局所的に作用し排出先進を持たら
すという事実によって、この現象を説明している。

しかし、これらの化合物は経口投与すると、主に阿片剤
型の全身性鎮痛作用を有することが公知である（ファー
マプロジェクン（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ　）−
Ｖ　＆　Ｄ　出版＠、−１９８８年５月オヨび８月）。

この作用はモルフインのように依存性となることはない
が、耐性現象が生じ、所望の効果を得るために本産物を
増量して投与する必要があることが報告されている。

これまで、これらの化合物は薬理試薬としてのみ使用さ
れてきており、薬物という形態でヒトの治療に用いられ
たことは公知となりていない。

（課題を解決するための手段） 本発明は、その対象として、抗けいれん作用および胃排
出光通作用の両件用ＩＣよって胃腸管に作用する薬物を
有しているが、しかし、これらの作用は中枢作用および
依存性または耽溺現象を全く有していない。

本薬は活性成分としてエーテルアミノオキシド＝（ト）
］−（（３，４，５−）リメトキシ）−ベンジルオキシ
メチル〕−１−フェニル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｎ−プロ
ピルアミン（下記式）の右旋性鏡像体およびその薬剤学
的に許容できる酸添加塩を含有することを特徴とする。

本発明は継続研究によりて思いがけなく実現されたもの
であって、その本質的特徴を下記に記載する。

米国特許第４．３０１，１６３号で出願者は局所麻酔・
鎮痙および鎮痛特性を有するアミノエーテル類の保饅を
請求した。

本特許の実施例２でぼ及した化合物についてこの最後の
特性をさらに詳細に明らかとするために、このツ七ミ体
産物の光学分解を実施し、本発明の産物である右旋性鏡
像体と左旋性鏡像体令とを分離して産生じた。

阿片受容体結合アフイニティ（親和性）の１イヱビトロ
（ｉｎ　ｖｌｔｒｏ　）　’研究は潜在的に鎮痛作用の
ある化合物を研究する手段であるとｕｎされてｈる（薬
物研究における阿片受容体結合（０ｐｊａｔ＠ｒ＠ｃｅ
ｐｔｏｒ　ｂｌｎｄｌｎｇ　１ｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒ４５ｅ
ａｒｃｈ　）、エリツクＪ、サイモン（Ｂｅゑｃ　Ｊ、
　８ｎｍｏｎ　）　’薬物研究における受容体結合（Ｒ
ａｃｅｐｔｏｒ　ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｉｎ　ＤｒｕｇＲａ
ｓｅａｒｃｈ　）　’　１８３−２０２ページ。ａ−パ
ート人。

オプライエンーデッカー（Ｒｏｂｅｒｔ　Ａ、　Ｏ’Ｂ
ｒ１ｅｎ　−Ｄｅｋｋｅｒ　）　＠Ｗ−１９８６年）。

米国特許で好適とされたものと同ｔｉｌＩＫ光学活性化
合物類、Ｕ　５０．４８８という名称の産物および参考
産物としてのモルフインが、Ｆ。ロマン（Ｒｏｍａｎ　
）う、ジャーナル・オプ・ファーマシ−・エンド・フ７
−　Ｙ　：ｒ　Ｉｆｆジー（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　）　１９８７ｓ３９、ｐ、　４０４
−４０７に記載の方法に従ってこの試験で用いられた。

本研究の最後におい【、上述の米国特許の好適化合物が
特にミニ−（／Ｊ）受容体に親和性を示し化合物Ｕ５０
．４８８が報告忙あるよう尤カッパ受容体に特異的に結
合するのと対照的に１本発明の産物がミ＝−、デルタお
よびカッパ受容体に対し受容体結合親和性を示すという
事実によりて、本発明の産物が他化合物と区別されるこ
とが見い出された。

これらの結果は、これらの産物の鎮痛作用可能性を示唆
する（立体異性体の（、ＲＣハンドブック（ＣＲＣＨａ
ｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ　）
　、＋ド２ツクズ・イン・サイコファーマコロジ−（Ｄ
ｒｕｇｓ　ｉｎ　Ｐｓｙ−ｃｈｏｐｈａｒｍａｅｏｉｏ
ｇｙ　）、ＣＲＣ出版■−１９８４ｐ、４０２）。

し７たがってこれらは、本作用測定に適切と考えられる
１インビボ（ｔｎ　ｖｉｖｏ　）試験に用いられた。

驚（べきことに、本発明の化合物はこの試験で実質的に
全（鎮痛作用がなく、それと対照的に他の産物はそれ自
身活性であることが示されている。

本産物Ｋ［連し１インビトロ′で見い出された特性の１
インビボ′における発現なＮべる最終的試みがＭ、グエ
（Ｇｕ６　）らによって実施された試験を用いてこれま
で行われてきた（参考文献は既に引用済）。

試験すると、本発明の産物は明らかにイヌにおいて固体
の冑からの排出を促進する活性を示す。

その上、観察された効果は、阿片拮抗剤として認欽され
ている化合物類によって■害される。

したがって、阿片受容体ミ瓢−、デルタおよびカッパに
１インビトロ′親和性を示す本発明の化合物は雄もが予
測するよ５１Ｃ”ｄ＞■“で中相性鎮痛作用を有してお
らず、しかし、胃粘膜の阿片受容体上で局所活性を可し
イヌにおいて固体の排出を光通させることは予測外であ
りかつ特異的なことである。

さらに、本産物が抗けいれん活性をも有していることは
同様に注目すべきことである。

本産物は水溶液中１．７０　Ｘ　１０−５モル濃度でラ
ット十二指腸に惹起された塩化バリウムによるけいれん
強度を５０％阻害する。　インビトロ′で実施される本
試験で、モルフインは本発明の産物の５倍を超える濃度
で不活性である。

固体の胃排出光通および腸けいれんの消失によって示さ
れた本産物の二重の効果は、種々の段階での胃腸管にお
ける作用の程度を考慮して特に重要である。

多くの胃腸？？′障害が充分に治療可能である。他の例
の中でも特１ｃ　、長期にわたる舶痛薬または神経弛緩
票のような薬物治療によって生じた胃腸管障害について
例示する。

つまり、本発明の産物は、胃からの排出を遅延させかつ
腸筋肉のけいれんを誘発することが公知のモルフイン型
舘痛性化合物で治療された患者において、胃腸管活動を
正常化するのに適している（フッドｖ　：ｙ　（Ｑｏｏ
ｄｍａｎ　）およびギルマン（Ｑｉｌｍａｎ）の１治療
の薬理学的基準（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｉｃ
ａｌＢａｓｆｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　）
　　−６版、１９８０−５０３〜５０４ページ）。

上記に述べられた本発明の基礎となる試験と結果を下記
でさらに詳細に記載する。

本発明の産物、さらに詳細には好ましいとされた…１−
（”　（３、４、５−）ジメトキシ）−ベンジルｔキシ
メチル〕−１−フェニル−Ｎ　−Ｎ　＝　ジメチル−ｎ
−プロピルアミンＤ−（ハ）−酒石酸に特有の性質を決
めることができた比較試験は、米国特許第４，３０１．
１６３号のラセミ体化合物１゛なわち本特許で好ましい
化合物であると記載されかつ証明された実施例１，３．
１２および１３のそれぞれの産物である〔÷／−）１−
（（３，４−ジメトキシ）ベンジルオキシメチル〕−ニ
ーフェニル−Ｎ　、　Ｎ−−ジメチル−ｎ−プロピルア
ミン、（＋／−）１−ベンジルオキシメチル−１−フェ
ニル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−〇−プロピルアｉン、（＋、
／−）１−（３，４，５−トリメトキシ）−べ／ジルオ
キシメチル：１−ｉ−フェニル−Ｎ−メチル−・ｎ−プ
ロピルアミンおよび（＋／−）１−（ｐ　−クロロベン
ジルオキシメチル）−１−（ｐ−メ）キシフェニル）−
Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｎ−エチルアミンで実施された。

さらに、比較産物として同様に用いられたものとして、 一本発明の化合物の左旋性鏡像体、すなわちＨｌ−（（
３，４，５−）リメトキシ）−ベンジルオキシメチル〕
−１−フェニル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｎ−プロピルアミ
ン、この層迄については、本明細書中の実施例中の実験
部に記載されている、−（＋／−）−２−ジメチルアミ
ノ−２−７エニルーｎ　−７’　ｆル３，４．５−１リ
メトキシベンゾアートであるトリメブチン（ＤＣＩ）は
、フランス国特許第２，３６９Ｍの対象であり、本発明
の産物に対応するラセミ化合物と同様の化学構造を有す
る、 一胃排出において活性であるとして上記で記載されＵ　
５０．４８８とコード化された化合物、すなわち、トラ
ンス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１
−ピロリジニル）−シクロヘキシル〕−７エニルアセト
アミドで、中枢性鎮痛作用と抗けいれん作用があるとし
て認められている（ファーマグロジェクツ（Ｐｈａｒｍ
ａｐｒｏｊｅｃｔｓ　）−１９８８年８月発行）。

最後になるが、これらの試験ではモルフインを鎮痛作用
の参考物質として用いた。

したがりて、鏡像体の活性をラセミ化合物の活性と比較
した。しかし、実際の試験では関連受容体が立体特異的
であり、′立体異性体のＣＲＣハンドブック（ＣＲＣＨ
ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）
’ドナルドＦ、スミス（Ｄｏｎａｌｄ　Ｆ、　Ｓｍｆｔ
ｈ　）　淘著、１９８４．４０１から４４０ベ一ジ１阿
片作動剤および拮抗剤：立体異性体の薬理作用および神
経化学的効果１に記載の如く、これら（受容体）は唯一
の鏡像体に感受性であるだけで他者は不活性であること
が公知である。実施した試験においてこの事実を考慮し
て比較する場合、ラセミ化合物のゆえに試験結果の数値
を２倍し、一定の値の結果に対しては、その効果の原因
となっているラセミ産物の投与量を２で割った後で、本
発明の化合物の結果とそれを比較する。

既に述べたように、本産物の阿片受容体ミニ−、デルタ
およびカッパに対する結合アフィニティをＦ、ロマン（
Ｒｏｍａｎ　）らが記載の方法（上記で引用）に従りて
測定した。

結果を以下の表ＩＪＣ示し、調べている受容体に対する
特異的放射性リガンドの結合を５０％狙害することので
きる溶解産物の濃度をナノモルで表わすＩＣ５）で結果
を表した。

表１ニ ー木山特許第４，３０１，１６汚 の実施例１　　　１１１０ の実施例３ の実施例１２ −　　　　＃　　　　　　７Ｆ　　　　　　／Ｆの実此
例１３ −トリメブチン　　　　　　１４６　　　　１７５０　
　　　　１４６０Ｕ、５０．４８３　　　　　　１０２
８　　　　１４６１０　　　　　　　６Ｇ−モルフイン
　　　　　７　　　１５２　　　　１２７これらの結果
を考慮しかつ表１では行ねｎていない上記で提案された
補正なラセミ化合物に対して行った時でも、本発明の右
旋性鏡像体がモルフインとともに調べている３受容体に
対し無視できない程度のアフィニティを示す唯一の化合
物であることは明らかである。

一方、ミ乳−受容体にのみ注目すると、トリメブチンと
同様米国特許の実施例３，１２および１３の化合物は、
より活性が高いとはいえないまでもちょうど同じ位であ
る。同じことが、カッパ受容体のみを考慮した時の化合
物Ｕ、　５０．４８８　Ｋも紙当する。

阿片受容体に対する化合物の７フイニテイ（インビトロ
）はしはしは＠痛薬理作用を意味するので（立体異性体
のＣ几Ｃハンドブック−上記で引用）、全身における鎮
痛活性を証明するのに適切な１インビボ′試験に、前記
産物を用いた。

コスタ−（Ｋｏｓｔｅｒ　）　Ｒ，の方法（フエデロー
シ曹ン・オブ・ゾロシーディングズ（Ｆ１ａ、　Ｐｒｏ
ｃ、　）１９５９．１８、ｐ、　４１２　）由来の方法
に従ってマウスで行った本試験は、酢酸溶液の腹腔的投
与によって４発された疼痛の出現に及ぼす動物に経口投
与した産物類の影響を研究することから成る。

この目的のため、１群１０匹の動物九対し試験前２０時
間の間飲食物を全（投与しない。しかし、それら（動物
）に対し体重１００１当たり溶液２−の割合で水溶液と
して研究対象産物を投与し、１０分後３７℃に維持した
０、５％（ｖ／ｖ　）酢酸溶液０．２５ｆｉｔを腹腔的
投与する。投与３分後にｄＪ物が示したａｍ痙傘の回数
を１０分間計測する。対照群動物が示した平均痙中回数
の半分以下の痙輩回数である時、動物の痛みが低下した
と見なされる。

本試験において、産物は５０■／ｋｊＬの用量で投与さ
れ、参考に用いられ１０　ｒｖ／ｋｔの割合で経口投与
されたモルフインは７８％のｉｌｌ効果を示した。

表２は本研究の結果を示したものである。これらは他の
ｈべた化合ｑｙ／Ｊ忙比し極くわずかの鎮痛効果しか示
さない本発明産物の特徴を明らかとしかつ確認１“るも
のである。これらの知見は、もし提案した補正をこれら
のラセミ化合物に対し適用するならはなおさら一層顕著
となる。この場合、本発明の右旋性鏡像体（１’７．６
０％）は、トリメブチン（２４，３Ｘ　２−４８．６％
）の実質的に３分の１の鎮痛作用を有し、米国特許実施
例１２の化合物（４４，ＯＸ　２−８８．０％）の５分
の１の鎮痛作用である。

表２　： （勺　Ｐ　＜　０．０５ （”）　Ｐ　＜　ｏ、ｏｉ （０”）　ｉ：’　＜０．ｏｏｉ 胃粘膜のオビアート受容体上における本発明の産物の局
所活性に関する研究は、へ１．クエ（Ｇｕｍ　）らによ
って記載の方法（既述）に従った方法によって行りた。

著者らは、イヌに経口投与後のミニ−型およびカクバ型
阿片化合物の作用を研究する。少ない投与差を用いると
、ミニ−作動１１す化合物の効果を発現しないが、一方
、カッパ作動剤型の化合物（［Ｊ。

５０．４８８のような）はイヌにおいて食餌中の固体の
胃排出を促進する。ところでこの作用は、阿片拮抗化合
物ナロキンンおよびＭ　Ｒ２２６６によって、阻害され
、これらは、ミューおよびカッパ受容体の双方に対して
拮抗的であることが公知である（　Ｄ。

レメル（Ｒｏｍｅｒ　）ら、ライフサイエンシイズ、３
１、ｐ、　１２１７−１２２０．１９８２　）。

この研究で著者らは、トリフルアトムおよびＵ。

５０．４８８のようなカッパ作動剤型の阿片化合物は経
口投与されるとその局所作用によって胃からの排出を改
変するという主張を前面に押し出している。

こうした作用を本発明の産物で示す試みとして、本産物
の左旋性鏡佇体および胃胆管機能の調整作用が公知であ
るトリメブチンと比較し、本試験でこれが用いられた。

本試験の原理は、４０Ｏｆの固体中２１，７％の乾燥物
質（タンパク質７．７％、脂質４．５％、炭水化物６．
９％、無Ｐ４物廖２．６％から成る）および放射性標識
シアノツバラミン含有ヒツジ肝２０１で構成される食餌
摂取１時間後に動物の胃内容物を測定することである。

食餌は約５分間内に動物によって摂取される。１時間後
、実験前に幽門部に約１０儂程入れた小チューブによっ
て胃内容物を採取する。

採取試料を秤量１−ホモジナイズする。その放射能を測
定し、パーセントで表した胃排出量を式に従って８出す
る。

式中、ｃｐｍ　１．は、混合した放射性標識肝１ｇ当た
りの放射能を示し、 ＰＩは、食餌に添加した放射性標識肝の重量であり、 ｃｐｍＺは１時間後に採取した試料１ｙ−当たりの放射
能であり Ｐは１時間後に採取したこの試料の重量である。

実際には各試験をイヌ３匹で行い、各試験は、上述の食
餌摂取２０分後に動物体重１　ｋｇ−当たり０．２５耐
用量の試験産物含有カプセルまたは動物において排出の
対照現象を測定するのに役立つプ２シーボカプセルを動
物忙投与することから成る。このイヌ３匹は各処置を２
回にわたり順不同で受ける。

最終的に、最終試験においてイヌ３匹は体重１　ｋ）当
たり０．　Ｉ　Ｔｎ９の割合でＭ　Ｒ，２２６６または
ナロキンンの静注投与を受ける。食餌は、試験産物含有
カプセル投与２０分後に与えられ摂取される。固相の排
出値を既述のように測定し、マン（Ｍａｎｎ　）＆ウィ
ットニ４　（Ｗｈｉｔｎｅｙ　）の検定（Ｕ検定）を用
いて比較する。ｐ　（０，０５かまたはｐ　−ｏ、ｏｓ
である時、対照値と比較して差が有意である。

試験産物の効果は、下記関係に従って算出されたパーセ
ントの変動によって客観的に示される。

本研究で得られた結果を表３に示した。

表３ニ ー同物質十ナロキンン　　　　＋　５５−同物質＋ＭＲ
２２６６＋１４％ −（ハ）鏡像体　　　　　　　　＋２６％＊　用量５　
ｍ９７ｋｌで投与したトリメブチンを例外とし、産物を
上記のプロトコールに基づき０．２５ダ／ｋｐの割合で
投与した。

本発明の産物の作用は否定しがたいものである。

その作用は投与１時間後にイヌにおける画体の胃排出を
２倍とし、一方で左旋性鏡像体の作用は４分の１である
。さらに１観察された作用は、特にミュー受容体に拮抗
性のナロキンンおよびカッパ受容体に拮抗性のＭ几２２
６６によりて同時に阻害され、このことから、胃粘膜の
局所阿片受容体さらに詳細にはミューおよびカッパ受容
体上における作動剤型の一般活性にこの排出効果を帰す
ることができる。

本発明産物の抗けいれん活性については、そのＤ（−３
−酒石酸塩の形態において、ラット腸管の必須部位であ
る十二指腸を用い１インビトロ′で研究した。

この研究は、この組織断片忙おいてけいれん誘発剤（本
研究では塩化バリウムとした）で収縮を訴発し、次に、
誘発された収縮強度を５０％狙害可能な産物の溶液濃度
（ＩＣ５ｏ）を算出することから成る。

本研究の結果を表４に−示す。

表４＝ モルフインは本試験で不活性であるが、本発明の産物は
、鎮痙作用の参考化合物と見なされるパバベリンをわず
かに上回る活性を示す。

最後になるが、本発明の産物の急性毒性試験は、特にそ
の左旋性鏡像体に関して同様に重要である。

この毒性を雄マウスで経口により調べた。試験物質を動
物体重１００　Ｐ当たり水溶液２−の割合で投与した。

投与後３時間にわたり動物を観察後、次に１４日間毎日
観察し、屠殺後剖検な実施する。

ＬＤ、　（５０％の動物を死亡させる致死量）は、リー
ド（Ｒｅｅｄ　）　Ｊ、　Ｌ、およびミエンク（Ｍｕｅ
ｎｃｈ）Ｈｌ（アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイジ
ーン（Ａｍ、　Ｊ、　Ｈｙｇ、　１９３９．２７、Ｉ）
、　４９３　）の方法に従って算出した。得られた結果
を下記の表５に示した。この結果から、本発明の産物は
、この試験において、左旋性鏡像体の約半分の毒性であ
ることが示された。

表５： （ト）鏡像体　　　　　　　　　　４０７−（へ）鏡像
体　　　　　　　　　２５５上述の試験が本発明の産物
の重要性を示唆することは疑いな（、一方で胃粘膜上の
阿片受容体において作動削型の局所作用を有し、また一
方では特に腸レベルで抗けいれん活性を有することから
成る特性は、胃食道逆流・潰瘍・消化不良・胃炎・機能
性給湯疾患および胆のうジスキネジーなどの胃運動が関
与している消化器疾患の治療に二重の有用性があること
を証明する。

本発明の薬剤の活性成分として、（ト）−１（（３゜４
．５−）リメトキシ）−ベンジルオキシメチル〕−１−
・フェニル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｎ−プロピルアミンで
ある遊離アミンまたは薬剤学的に容認できる有機酸また
は鉱酸の酸添加塩を用いることができる。そのようなも
のとして、酢酸・クエン酸・グルコン酸・マレイン酸と
同様、塩酸・臭化水素酸・リン酸・硫酸が用いられる。

有機霞に関する限り、Ｄ−Ｈ酒石酸が本発明化合物の好
適な添加塩を付与する。その理由は、エタノール中での
結晶化によるその稍羨が簡便かつ効串的であり、また一
方で水溶性であるため吸湿性となることな（水性剤形の
調製に適していることである。それは、製幸工業におけ
る架剤としての用途に必要な物理化学的安定性を有して
いる。

本発明のもうひとつの面は、右旋性アミノエーテルオキ
シドおよびそのＤ−（ハ）酒石酸塩を調１１１する工程
であり、これらは下記によって得ることができる。

□米国特許第４，３０１，１６３号に記載された工程と
類似の好適な工程で日本国特許公開第１６４１６／１９
８０（１９８０年５月１日付）Ｋ記載された方法でＥ４
製さね、た（ト）−２−ジメチルアミノ−２−フェニル
−ｎ−ブタノールを構造式 の３，４，５−）リメトキシベンジルハロゲン化物と反
応させることから成る工程 （式中、Ｘは塩素、Ａ軍警たはヨウ素の７％ログン原子
である）。

これは、さらに詳細に述べると、まず最初に１ナトリウ
ム・カリウムまたはそれらの水軍化物またはアミド類の
ようなアルカリ金属との反応によって右旋性アミノアル
コールの金属アルコ２−トを調製することを意味する。

この反応は、一般に、ベンゼン・トルエン・キシレンの
ようすｆｆＷｔ［Ｆ媒中かまたは、ジエチルエーテル、
ジオキサン、デＩ−ラヒドロフランのようなエーテル性
溶媒中、寸たはジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、ジメチルアセドア２ド、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのよ５な溶媒中で行われる
。塩化（Ｓａ目ｆｉｃａｔｉｏｎ　）反応は、アルコー
ル１モル当たり金属試薬０．７乃至１．５モルを用いて
行われ、好ましくは前記試薬の０．９乃至１．２モルで
ある。塩化温度は０乃至１４０℃で、さらに特定すると
２０乃至１１０℃である。

アミンアルコールの金属塩は３０分乃至６時間の反応時
間後に形成され、次にこれをＯ乃至１，４０℃の間の温
度で、好ましくは７０乃至１１０℃の間の温度３で３．
４．５−トリメトキシベンジルハロゲン化物で濃縮する
。濃縮を１乃至２４時間、好ましくは２乃至６時間継続
し、反応終了を薄層クロマトグラフィでチエツクする。

形成された生成物の分離は、例示した実施例に記載した
従来法で実施する。

得られた右旋性アミンエーテルオキシドは上述の適切な
酸で塩とすることができる。好まし２い方法としては、
塩化する生成物１モル当たり０，７５乃至１．２５モル
の割合で１）−（ハ）酒石酸を用いてこの操作を行うこ
とができる。本反応は、低分子量のケトン類またはアル
コール類のような溶媒中で実施されろ。エタノールが好
ましく、異性体１亀遺部５乃至７容量およびＤ−（ハ）
酒石［０，９５乃至１．０５モルが通常添加される。本
反応は２０乃至８０℃の温度で１５分乃至５時間行われ
、さらｌｃ％定すると、３５乃至５０℃の間の温度で３
０分乃至１時間行われる。この塩の結晶化は、２０℃で
、４８時間後に完了し、その後、本発明の右旋性異性体
のＤ−（ハ）酒石酸塩が治療用途忙充分な純粋な状態と
してろ過によりて得ることができる。しかし、もし必要
ならば、本産物をエタノール中における再結晶によりて
、すなわち、米国特許筒４，３０１，１６３号の実施例
２中で調製されたアミノエーテルオキシドラセミ体の分
解により【精製することができる。

従来法によりて、この分解は光学活性酸で塩化後にジア
ステレオマ異性体を分離するととＫよって行われる。こ
の工程は一般に行われている。試薬およびその使用に関
する％に包括的な編集は１化学物質の光学分解法（０ｐ
ｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎ　Ｐｒｏ−ｃｅｄｕ
ｒｅｓ　ｆｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ　）　　％巻１：アミン類および関連化合物（Ａｍ１
ｎｅｓ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　
）　ｏボーＡ／　二ｓ、−マン（Ｐａｕｌ　Ｎｅｗｍａ
ｎ　）−１９７８に見い出すことができる。

さらに詳細な用語で述べると、本工程は、沸点が８０℃
以下またはその付近にあるケトンまたはアルコールの溶
媒中に溶解した対応するプロピルアミンラセミ体を（ト
）右旋性有機酸を用いて塩化し不溶性の（ト）−酸／（
へ）−プロピルアミン塩を生成すること、（ト）酸およ
びｎ−プロピルアミンの（ト）鏡像金属またはアルカリ
土類または水酸化アンモニウム溶液を添加することによ
ってこの溶液のｐＨを１０付近または１０を超えるまで
アルカリ化すること、遊離した右旋性ｎ−プロピルアミ
ンを有機溶媒で抽出すること、次いで、所望の（ト）−
ｎ−プロピルアミンを得るために抽出有機溶媒を留去す
ることから成る。

この分解法を実施するに際しては、酒石酸鏡像体顛が好
ましい。これらを用いる際には、Ｌ−（ト）−酒石酸と
ともに第−相にジアステレオ異性体が形成され、この酸
と左旋性鏡像体の間に形成されたジアステレオ異性体は
結晶性であり、これをろ過によって除去後、ろ液を処理
しその壇を遊離とした後に本発明の目的であるｎ−プロ
ピルアミンの右旋性異性体を分離する。そして最終的に
、Ｄ−Ｈ−酒石酸で添加塩が調製され、この塩を・最後
に上述の如く精製できる。

ラセミ化合物１モルの分解を進めるためｋは、Ｌ−（ト
）−酒石酸０．６乃至１．５モルを用いて、低分子量で
かつ沸点が８０℃付近かまたはそれ以下のアルコールま
たはケトンであるのが好適な溶媒中でこのアミンを塩化
する。この溶媒は好ましくは無水であるべきである。無
水アルコールは、処置する化合物の１重量部当たり３〜
３０容量部の割合で最も頻繁に用いられる。

塩化は、得られた溶液を溶媒還流下で５分から１時間溶
液を加熱し、次に冷却してＬ−（ト）−酒石酸からジア
ステレオ異性体を形成させかつ本発明化合物の左旋性鏡
像体を結晶化させることによって塩化が行われる。

副産物であるこの塩は、ろ過によって除去する。

このろ液を、本発明の右旋性鏡像体を得るために適切な
方法で処理する。この目・的のために、溶媒を蒸留によ
って除去し、ｐＨを１０付近かそれ以上とするために充
分用のアルカリ溶液中にこの残液を取る。本発明の産物
を、エーテルまたはメチレンクロリドのような適切な溶
媒中に抽出する。

この抽出溶媒を留去後、本発明の右旋性鏡像体を上述の
如く、特に好適であるＤ−（ハ）−酒石酸との添加塩を
形成させて精製し、さらにこの塩を結晶化させ精製する
。

これらの工程については、得られた本発明の産物につい
てその工程および特徴を記した実施例によって、実験部
において例示されているが、それらは限定的なものでは
ない。

本発明の産物およびその塩の有用性は、種々の消化管運
動障害の治療で示唆されてきた。治療すべき本疾患の性
質および重篤度に応じて、−日泊療投与１は、本産物を
５乃至１０００〜、好ましくは２５乃至ｓｏｏ　ｒＲ９
含有すべきであり、それは１回または、数回に分けて服
用できる。

本産物は、服用・スプレー用・注射用に適当な錠剤・カ
プセル剤・坐剤・溶液またはｒ＃３７１１１ｇ、のよ５
な従来の剤形で提供される。

ガレヌス剤形すなわちいわゆる１乾涌′剤形のためには
、活性成分量は最各１製品ｉｔの５乃至８０％とするこ
とができ、賦形剤総量は前記重量の９５乃至２０％の割
合とすることができる。いわ１φる１水性“剤形（懸濁
液および溶液）では、活性成分は組成物重量の０．１乃
至２０％とすることができ、水および種々の添加物は最
終製品総重量の９９．９乃至８０％となる。

０．５％（ｗ／ｖ）注射剤の１ｉｌｉｆｆおよび１単位
当たり本発明化合物の（へ）−酒石愼塩１００ｐ９用量
のコーティング錠剤の調製を例示のために記した。

（実施例） 処方 本注射　　０．５％　ｗ／ｖ） 注射剤１ｏｏｉ調製のための化合物ニ ー　　ｆＪｒ３−１−Ｃ（３、４、ｓ−）　リ）ｔ　ト
ａシ）ベンジルオキシメチル〕−１−フェニＡ／−Ｎ、
Ｎ−ジメチル−ｎ−プロピルアミンのＨ−酒石酸塩０．
５００　ｙ− □　注射用塩化ナトリウム　　　　０．８５０１ｉ’注
射剤用蒸留水　　適量　　１００．ＯｄＲ製： 本化合物を、この製剤のために処方された蒸留水量の約
９５％に約２０℃の温度で撹拌しながら溶解した。得ら
れた溶液を孔径２２ミクロンの膜でろ過し、次いで、同
様化ろ過した蒸留水でろ液の容量を正確に調整する。こ
の注射剤を１アンプル当たり５−の割合で充てん後アン
プルを密封し１２１　Ｃで３０分間滅菌する。

１単位当たりの処方 ｍ−（ト）−１−Ｃ（３、４、５−）リメトキシ）ベン
ジルオキシメチル〕−１−・フェニル−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−ｎ−プロピルアミンの（へ）−酒石酸塩１００．０
ダ ー　リン酸二カルシウム　　　　　３０．０ダーーー　
ラクトース　　　　　　　　１３２．０■−一トウモロ
コシデングン　　　　８０．０〜−一　力／＋／ボキシ
メチルセルロース　１０．０ＴＰｆＩ−ポリビニルピロ
リドン２５　　１６．０叩−ミクロクリスタリンセルロ
ース　　２０．０１ｖ・−一　ステアリン酸マグネシウ
ム　　４．０■−タルク　　　　　　　　　　　　８．
０ダーーー　ヒドロキシメチルセルロース　　４．４９
−　二酸化チタン　　　　　　　　１．１ダ総蓋　４０
５．５４ 調製： 下記をミキサー型ニーダ−に入れる。

−活性成分　　　　　　　　　１７５０　Ｐ−リン酸二
カルシウム　　　　　５２５Ｆ−一　ラクトース　　　
　　　　　　２３２０　ｙ−ｍ−トウモロコシデンプン
　　　１４００　？−カルボキンメチル・セルロース　
ｌ７５ｙ−湿潤させるために、ポリビニルピロリドン２
５１．０５９−の精製水７７０耐溶液を得られた混合物
に添加する。この混合物を２Ｂメツシー付きの装置で顆
粒化し、この粒状物質を５０℃のオーブンで乾燥後、そ
れらをｌ　ｒＪメッシコ、を通過させることによって一
定の粒とする。

ミクロクリスタリンセルロース３４６ｙ−、ステアリン
酸マグネシウム６９１およびタルク１３９　Ｐを、ミキ
サーに入れた上記顆粒６３６５５’ｌＣ添加する。

混合後、１個当たり４０１．５■となるまで本産物を圧
縮し、得られた錠剤を順次二酸化チタンの水性懸濁液お
よびヒトａキシゾロビルメチルセルロースを用いて４０
℃の遠心機でコーティングした。

最終的に、１個当たり平均重量４０６．７■で各錠剤が
本発明産物の（へ）−酒石酸塩１．ＯＯ’％’を含有す
る最終コーティング錠剤を得る。

実験部 調製工程 本実施例１（好ましい） ジメチル−ｎ−プロピル　ミン 湿分防止しチッ素雰囲気下の反応装置に無水ジオキサン
５Ｑｙｄ、次に水素化ナトリウム６．２０９−の８０重
量（ｗ　／　ｗ　）％パラフィン（０，２０７モル）懸
濁液を入れる。

撹拌しながら５０℃を超えないようＫして、（ト）−２
−ジメチルアミノ−２−フェニル−ブタノール４０　Ｐ
　（０，２０７モル）（〔α〕Ｄ−＋７．９０１　Ｃ−
１ｓエタノール）を入れる。この懸濁液をさらに４５分
間４０℃で撹拌し、次に２０℃近くの温度に冷却する。

２時間以内にかつ５０℃を超えないようＫして、３．４
．５−トリメトキシベンジルクロリド４４．９５’　（
０，２０７モル）の無水ジオキサン５−溶液を入れる。

反応媒質を７０−７５℃に加熱しこの温度に５時間維持
する。冷却後、この混合物を一晩放置し温度を２０℃以
下に保ちながら次に水２００１１７をゆっくりと添加す
る。硫酸でｐＨ１まで酸性としトルエン６０−で抽出す
る。

トルエン相を単離し除去する。酸相を濃縮水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性と、シ、次に塩化メチレン１５０
−で２回抽出する。

有機相を合わせて水で洗浄後、Ｎａ２８０４で乾燥する
。この溶媒を蒸留する。得られた産物は、淡黄色で粘性
油状の形態である。

重量７７０．３０　！％　　収率：９１％Ｉ　ＨＮ　Ｍ
　ＲＣＤＣｌ５（６０ＢＪＨｚ　１Ｔ　Ｍ　Ｓ誘導）−
化学シフト（ｐｐｍ　）　：　０．７０　（三重項、３
　Ｈ）　、１．９５（四重項、２　Ｈ）　；　２．３２
　（−重項、６１（）、３．９０（−重項、１１　Ｈ）
、４．５５　（−重項、２　Ｈ）　；　６．６５（−重
項、２Ｈ）７．３５（拡張（ｂｒｏａｄ　）、５Ｈ）〔
α）Ｄ　−＋１６．５”　（Ｃ−６、エタノール）ｂ）
Ｄ−Ｈ−酒石酸による塩化 上記の如く調製した右旋性鏡像体３．５０　？　（９，
３８ｍｍｏｌ　）、Ｄ−Ｑ−酒石酸１．３７５’　（９
，１３ｍｍｏｌ　）および無水エタノール２１１ｒＬｔ
を反応装置に入れる。

撹拌しながらこの混合物を５０℃に加熱し３０分間この
温度に維持する。この溶液を約１０℃まで１６時間内で
ゆっくり冷却する。この結晶をろ過し、一定重量となる
まで５０℃で±２バキエオ（ｉｎ　ｖａｃｕｏ　：　ｇ
臣下）で乾燥する。

重ｉ　：　４．０６　Ｐ　　　収率ｍ−８５％ｍＩ）−
１４７℃　〔α〕七−＋１４．５＠（Ｃ−５、ＨＣＪＮ
）本産物試料を沸とう中のエタノール中で再結晶する（
１重量部当たり５容量）。得られた結晶は、処置の産物
と同等の融点および旋光度を有してい結論すると、上記
の融点および旋光度の値は精製産物の％徴であると見な
される。

湿気を防止した反応装置に、無水エタノール２工０−１
（＋／　−）−１−〔（３，４，５−トリメトキシ）ベ
ンジルオキシメチル〕−１−フェニル−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−ｎ　−フロビルアミン３０Ｐ　（８０，３ｍｍｏｌ
　）を入れる。次に、Ｌ−（ト）−酒石ｒ！Ｒ９，６Ｐ
　（６４，２ｍｍｏｌ　）を添加し、吹に撹拌しながら
この混合物を還流下で加熱し、１５分間これを続ける。

得られた溶液を撹拌しながらゆっくりと２０℃まで冷却
後、−晩装置する。

溶解しなかりた部分をろ過し取り出す。それは、本質的
に本発明の産物の左旋性鏡像体のＬ−（ト）−酒石酸塩
を含有し、比較のための試料を得るために、一定の旋光
度［α］ｐ　−−１４，５°（Ｃ−５、ＨＣＩＮ）Ｋ到
達するまで産物１重量部当たり５容量の無水エタノール
中で再結晶することによって精製する。

本発明の産物を含有する一次結晶のアルコールろ液をイ
ンバキュオで蒸発させ、残渣を水１６〇−に溶かす。

この溶液を濃縮水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０までア
ルカリ性とした後、塩化メチレン１２０−で２回抽出す
る。有機相を合わせて水で洗浄後、Ｎａ２８０４で乾燥
する。蒸留によりて塩化メチレンを留去後、淡黄色、油
状の右旋性異性体を豊富に含む残渣が得られる。

重量：　１６．５０　Ｐ　　　重量収率：５５％〔α）
−＋１４．７”（Ｃ−６、エタノール）−光学純度−８
９％ ｂ）Ｄ−Ｈ−酒石酸による塩化 前記の産物１２．６　Ｐ　（３３，７ｍｍｏｌ　）およ
びＤ−Ｅ−３−酒石ｒＲ５，０５Ｐ　（３３，７ｍｍｏ
ｌ　）の無水ｘ　ｐ　／　−＃１１〇−溶液を用いて、
実施例１のｂ）に記載の方法を行う。結晶化した産物を
ろ過し乾燥する。

重量：１３．８Ｐ　　重量収率ニア８％ｍｐ　＝　１４
３　１４５℃　〔α）、、＋ｔ３．ｓ”　（Ｃ−５、Ｈ
ＣＩ　Ｎ　）　、光学純度−９５％ 本産物を還流下にエタノール６５−中で再結晶する。撹
拌しながらゆっくりと２０℃まで冷却後、結晶をろ過し
、一定重量となるまで４ｙバキエ」で乾燥する。

重量：ＩＺ４Ｐ　　重量収率：９０％ ｍｐ　＝　１４７℃　（ａ）　”　−＋１３．８°（Ｃ
−５、ＨＣ７Ｎ）産物試料をアルカリ性媒体中で処理し
、塩化メチレンで抽出する。蒸発後に得られた淡黄色、
油状残渣はエタノール中６％（Ｗ／Ｖ）濃度で〔α〕Ｄ
が＋１６．６°の旋光度を示す。計算すると、この数値
が本発明の目的である右旋性異性体の光学純度に特徴的
であることがわかる。

代理人　三　宅　正　夫　他１名

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記構造式の（＋）−１−〔（３，４，５−トリ
   メトキシ）−ベンジルオキシメチル〕−１−フェニル−
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−プロピルアミン▲数式、化学式
   、表等があります▼ およびその薬剤学的に許容できる酸添加塩。
2. （２）（＋）−１−〔（３，４，５−トリメトキシ）−
   ベンジルオキシメチル〕−１−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメ
   チル−ｎ−プロピルアミンＤ−（−）−酒石酸塩。
3. （３）下記構造式の（＋）−１−〔（３，４，５−トリ
   メトキシ）−ベンジルオキシメチル〕−１−フェニル−
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−プロピルアミン▲数式、化学式
   、表等があります▼ およびその薬剤学的に許容できる酸添加塩、および治療
   上許容できる担体から成ることを特徴とする胃腸病薬剤
   。
4. （４）前記塩が前記の（＋）−１−〔（３，４，５−ト
   リメトキシ）−ベンジルオキシメチル〕−１−フェニル
   −Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−プロピルアミン（Ｄ）−（−
   ）−酒石酸塩である請求項（３）に記載の薬剤。