DE68905799T2

DE68905799T2 - (+)1-[(3,4,5-Trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.

Info

Publication number: DE68905799T2
Application number: DE89401642T
Authority: DE
Inventors: Gilbert Gustave Aubard; Alain Pierre Calvet; Agnes Grouhel; Henri Jacobelli; Jean-Louis Junien; Xavier Bernard Louis Pascaud; Francois Joseph Roman
Original assignee: Jouveinal SA
Current assignee: Jouveinal SA
Priority date: 1989-02-20
Filing date: 1989-06-13
Publication date: 1993-10-14
Anticipated expiration: 2009-06-14
Also published as: DE68905799D1; FR2643369B1; DK170972B1; FI94860B; JP2525244B2; CA1331994C; EP0384088B1; HK73496A; AU3664189A; EP0384088A1; FI892911A0; FI892911A; JPH02264749A; IE62817B1; AU614851B2; ES2054050T3; KR900012884A; NO892410L; FI94860C; DK298889A

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das bei oraler Verabreichung einerseits die Magenentleerung steigert, andererseits krampflösend wirkt und folglich verschiedenen Störungen des Magen-Darm-Traktes entgegenwirkt.
Bekanntlich kann die Magenentleerung durch verschiedene Präparate gesteigert oder beschleunigt werden. So besitzt Metoclopramid, das seit 1964 als Antiemetikum und Modifikationspräparat für das Verdauungsverhaltens vorgeschlagen wird, diese Eigenschaft. Jedoch muß dieses zur Klasse der Neuroleptika gehörende Produkt, vorsichtig angewendet werden, wie Kontraindikationen, Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung, medikamentöse Wechselwirkungen und unerwünschte Wirkungen zeigen, die in "Dictionnaire Vidal", Ausgabe 1988, S. 1320, aufgeführt sind.
Demgemäß begrenzen die angegebenen Beschränkungen deutlich dessen Indikation bezüglich der Anwendung von Metoclopromid, in Verbindung mit anticholinergen Derivaten, Antiparkinsonpräparaten und Neuroleptika, die entweder durch Hemmung bestimmter Aktivitäten oder durch mögliche Synergien mit zentraler Wirkung angezeigt ist.
Kürzlich zeigten M.Gué et al. (Gastroenterol. Clin. et biol., 1988, 12, 2a), daß zwei Präparate, die bisher für ihre analgetische Eigenschaft bekannt waren, bei oraler Verabreichung einen Anstieg der Magenentleerung beim Hund hervorrufen. Die Autoren erklären das Phänomen mit der Tatsache, daß die Produkte Tifluadom und U-50 488 eine bevorzugte Affinität gegenüber den Opiatrezeptoren vom kappa-Typ aufweisen und wahrscheinlich lokal auf diese in der Magenschleimhaut gelegenen Rezeptoren wirken, um einen Anstieg der Entleerung hervorzurufen.
Allerdings sind diese Präparate bei oraler Verabreichung hauptsächlich dafür bekannt, daß sie eine allgemeine analgetische Wirkung vom Opiattyp aufweisen (Pharmaprojets - V & D Publications, Ltd , Mai und August 1988).
Diese Aktivität ruft bekanntlich keine Abhängigkeit hervor, wie Morphin, sondern geht mit einem Toleranzphänomen einher, das die Verabreichung zunehmender Mengen des Produkts erforderlich macht, um die gewünschte Wirkung zu erzeugen.
Ferner sind diese Präparate bis heute nur als pharmakologische Reagentien verwendet worden, ohne die bei der menschlichen Therapie bekannten Anwendungen in Form von Arzneimitteln.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das auf den Magen-Darm-Trakt gleichzeitig durch eine krampflösende Wirkung und durch eine Wirkung auf den Anstieg der Magenentleerung wirkt, wobei diese Wirkungen dennoch frei von merklichen, zentralen Wirkungen und Abhängigkeits- oder Gewöhnungsphänomenen sind.
Das Arzneimittel enthält als Wirkstoff das rechtsdrehende Enantiomere eines Aminoetheroxid: (+)-1-[[3,4,5-Trimethoxy)- benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin der Formel
und dessen Additionssalze mit den für eine therapeutische Anwendung verträglichen Säuren.
Die Erfindung wurde unerwarteterweise realisiert im Verlauf von Untersuchungen die im wesentlichen betreffen:
In der US-Patentschrift Nr. 4 301 163 hat die Anmelderin einen Schutz für Aminoetheroxide beansprucht, die lokalanästhetische, spasmolytische und analgetische Eigenschaften aufweisen.
Zur genaueren Untersuchung dieser letzteren Eigenschaft der in Beispiel 2 des Patentes genannten Verbindung wurde eine optische Trennung des Racemates durchgeführt, wobei einerseits das das erfindungsgemäße Produkt darstellende rechtsdrehende Enantiomere, und andererseits das linksdrehende Enantiomere erhalten werden.
Bekanntlich ist die "in vitro"-Erforschung der Bindungsaffinität gegenüber den Opiatrezeptoren ein Mittel zum Studium potentiell analgetischer Verbindungen (Opiate receptor binding in Drug Research. Eric J. Simon in "Receptor Binding in Drug Research", S. 183-202, Herausgeber: Robert A. O'Brien-Dekker, 1986).
Die optisch aktiven Verbindungen sowie die in der US- Patentschrift bevorzugten Verbindungen, das Produkt U 50 488 und Morphin zu Referenzzwecken, wurden gemäß der von F. Roman et al. in J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, S. 404-407 beschriebenen Technik in diesen Versuch miteinbezogen.
Als Ergebnis der Studie wurde festgestellt, daß sich das erfindungsgemäße Produkt von anderen Verbindungen dadurch unterscheidet, daß es eine Bindungsaffinität gegenüber den getesteten u-, delta- und kappa-Rezeptoren zeigt, im Gegensatz zu den bevorzugten Verbindungen der US- Patentschrift , die insbesondere eine u-Affinität aufweisen, sowie zu der Verbindung U 50 488 , die, wie beschrieben, spezifisch an die kappa-Rezeptoren bindet. Diese Ergebnisse sind für die potentiellen, analgetischen Wirkungen dieser Produkte kennzeichnend (CRC Handbook of Stereoisomers: Drugs in Psychopharmacology CRC Press, Inc. 1984, S. 402). Die Verbindungen wurden daher einem anerkannten "in vivo"-Test unterzogen, der sich zur Bestimmung dieser Wirkungen eignet.
Überraschenderweise ist die erfindungsgemäße Verbindung in diesem Test praktisch ohne analgetische Wirkung, im Gegensatz zu den anderen Produkten, die sich als aktiv erwiesen.
Ein letzter Versuch zur Bestätigung der "in vivo"- Eigenschaften der Produkte , die "in vitro" festgestellt worden sind, wurde also mit dem von M.Gué et al. (Fundstelle bereits zitiert) angegebenen Test durchgeführt.
Im Test zeigt das erfindungsgemäße Produkt ohne Zweifel eine Aktivität, die beim Hund die Entleerung des Magens von Feststoffen fördert. Weiterhin wird die beobachtete Wirkung durch Verbindungen gehemmt, die als Opiatantagonisten bekannt sind.
Somit wirkt die erfindungsgemäße Verbindung, die "in vitro" eine Affinität gegenüber den u-, delta- und kappa- Opiatrezeptoren zeigt, überraschenderweise und insbesondere "in vivo" nicht so, sondern weist an Stelle einer zentralen, analgetischen Aktivität eine lokale Aktivität auf die Opiatrezeptoren der Magenschleimhaut auf und ruft daher beim Hund einen Anstieg der Entleerung der Feststoffe hervor.
Darüberhinaus ist weiterhin bemerkenswert, daß das Produkt auch eine antispasmodische Aktivität aufweist.
So hemmt das Produkt in wäßriger Lösung bei einer 1,7x10&supmin;&sup5;-molaren Konzentration 50% der Amplitude der durch Bariumchlorid hervorgerufenen Krämpfe im Duodenum der Ratte. Bei diesem "in vitro" durchgeführten Test ist Morphin bei einer mehr als fünfmal höheren Konzentration als die des erfindungsgemäßen Produktes inaktiv.
Die doppelten Wirkungen des Produkts, ausgedrückt durch den Anstieg der Magenentleerung von Feststoffen und ein Nachlassen der Darmkrämpfe, ist insbesondere von Interesse hinsichtlich der Wirkungen auf die verschiedenen Abschnitte des Magen-Darm-Traktes.
Zahlreiche Störungen des Magen-Darm-Trakts sind einer Behandlung zugänglich, beispielsweise diejenigen Magen-Darm- Beschwerden, die durch eine lange dauernde medikamentöse Behandlung hervorgerufen werden, etwa durch bestimmte Analgetika oder Neuroleptika.
So ist das erfindungsgemäße Produkt zur Normalisierung der Aktivität des Magen-Darm-Traktes bei Patienten geeignet, die mit Analgetika vom Morphintyp behandelt werden, die bekanntlich die Magenentleerung verlangsamen und Krämpfe bestimmter Darmmuskeln hervorrufen (Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 6. Ausgabe, 1980, S. 503-504).
Nachstehend werden die Tests und Ergebnisse im einzelnen beschrieben, über die berichtet wurde und die zu der vorliegenden Erfindung geführt haben.
Anhand von Vergleichstests werden die besonderen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte bestimmt, insbesondere des bevorzugt eingesetzten D-(-)-Tartrat von (+ )-1-[(3,4,5-Trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N-N-dimethyl-n-propylamin im Vergleich zu Racematverbindungen der US- Patentschrift Nr. 4 301 163 mit (+/-)-1-[[3,4-Dimethoxy)- benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin, (+/-)-1-Benzyloxymethyl-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin, (+ /-)-1-[(3,4,5-Trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N-methyl-n-propylamin und (+ /-)-1-p-Chlorbenzyl-oxymethyl-1-p-methoxyphenyl-N,N-dimethyl-n-ethylamin, die in den Beispielen 1, 3, 12 und 13 dieser Patentschrift und den dort beschriebenen Produkten aufgeführt und als bevorzugt dargestellt sind.
Weiterhin wurden als Vergleichsprodukte verwendet:
Der linksdrehende Antipode zu der erfindungsgemäßen Verbindung (-)-1-[(3,4,5-Trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1- phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin, dessen Herstellung im experimentellen Teil beschrieben ist.
Trimebutin (DCI), nämlich das (+/-)-3,4,5-Trimethoxybenzoat von Dimethylamino-2-phenyl-2-n-butanol, ist Gegenstand der französischen Patentschrift Nr. 2 369 M, und weist eine ähnliche chemische Struktur wie das Racemat auf, das dem erfindungsgemäßen Produkt entspricht.
Die zuvor erwähnte Verbindung U 50 488, nämlich trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]- phenylacetamid hat eine Wirkung auf die Magenentleerung und wird als Analgetikum mit zentraler Wirkung und als Anitepileptikum bezeichnet (Pharmaprojets, erschienen August 1988).
Schließlich wurde bei diesen Tests Morphin als analgetische Bezugssubstanz verwendet.
Die Aktivität des Enantiomeren wird mit der Aktivität der Racematverbindungen verglichen. Es ist jedoch bekannt, daß bei den praktischen Tests die in Frage kommenden Rezeptoren stereoselektiv sind und nur gegenüber der Aktivität eines einzigen Enantiomeren empfindlich reagieren, während sie gegenüber dem anderen Enantiomeren inaktiv bleiben, wie in "CRC Handbook of Stéréoisomeres", Hrsg. Donald F. Smith, 1984, S. 401-440: Opiates agonists and antagonists:
"Pharmacological, behavorial, and neurochemical effects of stereoisomers" beschrieben. Bei den durchgeführten Versuchen und Vergleichsversuchen wird dieser Tatsache Rechnung getragen, und der Wert des Versuphsergebnisses für eine Racematverbindung wird mit 2 multipliziert oder auch für ein Versuchsergebnis wird derjenige Wert, welcher der Dosis des Racematproduktes entspricht, durch zwei geteilt, bevor ein Vergleich mit dem Versuchsergebnis der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt.
Wie zuvor erwähnt, erfolgt die Untersuchung der Bindungsaffinität der Produkte gegenüber den u-, delta- und kappa-Opiatrezeptoren gemäß dem von F. Roman et al. (Fundstelle angegeben) beschriebenen Verfahren.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt und sind durch den Wert IC&sub5;&sub0; ausgedrückt; das ist diejenige Konzentration der gelösten Produkte in Nanomol, die in der Lage sind, 50 % der Bindungen eines spezifischen, radioaktiven Liganden zu hemmen, der an den betreffenden Rezeptor gebunden werden soll. Tabelle 1: Bindungsaffinität der Verbindung und der Vergleichsprodukte gegenüber den u-, delta- und kappa- Rezeptoren geprüfte Verbindung u-Rezeptor delta-Rez. kappa-Rez. erfindungsgemäßes Produkt (+)-Enantiomeres Antipode (-)-Enantiomeres aus dem U.S.-Patent Nr. entspr. Bsp.1 Trimebutin Morphin
In Anbetracht dieser Ergebnisse und sogar nach Durchführung der zuvor vorgeschlagenen Korrektur für die Racematverbindungen, die nicht in Tabelle 1 auftaucht, ist es bemerkenswert, daß das rechtsdrehende erfindungsgemäße Enantiomere mit dem Morphin die einzige Verbindung ist, die eine Affinität mit nicht zu vernachlässigender Intensität gegenüber den drei geprüften Rezeptoren zeigt.
Im Gegensatz dazu weisen die Verbindungen aus den Beispielen 3, 12 und 13 der US-Patentschrift sowie Timebutin eine gleiche,teilweise sogar größere Aktivität auf wenn nur der u-Rezeptor betrachtet wird. Gleiches gilt für die Verbindung U 50 488, wenn nur der kappa-Rezeptor betrachtet wird.
Da die "in vitro"-Affinität der Verbindungen gegenüber den Opiatrezeptoren häufig ein Maß für die pharmakologischen, analgetischen Eigenschaften darstellt (CRC Handbook of Stereoisomers - bereits zitiert), werden die Produkte bei einem "in vivo"-Test eingesetzt, der diese analgetische Aktivität verdeutlichen kann.
Dieser Versuch, der nach einem von Koster R. (Fed. Proc., 1959, 18, S. 412) entwickelten Verfahren an der Maus durchführt wird, umfaßt die Untersuchung des Einflusses der an das Tier oral verabreichten Substanzen auf Schmerzbekundungen, die durch intraperitoneale Verabreichung einer Essigsäurelösung hervorgerufen werden.
Die Tiere werden dazu in Gruppen zu je 10 Versuchstieren 20 Stunden vor dem Test nüchtern, ohne Nahrung und Trinken, gehalten. Die Tiere erhalten die zu prüfenden Substanzen in wässriger Lösung in einem Verhältnis von 2 ml Lösung auf 100 g Körpergewicht, dann 10 Minuten später eine intraperitoneale Injektion von 0,25 ml bei 37 ºC gehaltener 5%-iger (Gew./Gew.) Essigsäurelösung. 3 Minuten nach dieser Injektion wird im Verlauf der nächsten 10 Minuten die Anzahl der abdominalen Krämpfe gezählt, welche die Tiere zeigen. Die Tiere werden als analgesiert betrachtet, wenn die Zahl der Krämpfe unterhalb der Hälfte der durchschnittlichen Anzahl der Krämpfe liegt, die von Tieren einer Testgruppe gezeigt werden. Bei dem Versuch werden die Produkte in einer Dosis von 50 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Das als Bezugssubstanz eingesetzte Morphin ruft bei oraler Verabreichung in einem Verhältnis von 10 mg pro kg Körpergewicht eine analgetische Wirkung von 78 % hervor.
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse dieser Untersuchung. Diese Ergebnisse bestätigen die Besonderheit der erfindungsgemäßen Substanz, die sich im Vergleich zu den anderen getesteten Verbindungen als sehr wenig analgetisch erweist. Diese Feststellung ist umso bemerkenswerter, wenn für das Racemat die vorgeschlagene Korrektur durchgeführt wird. In diesem Fall zeigt das rechtsdrehende erfindungsgemäße Enantiomere (17,60 %) praktisch eine 3-fach geringere analgetische Wirkung als Trimebutin (24,3 x 2 = 48,6 %) und eine 5-fach geringere analgetische Wirkung (44,0 x 2 = 88,0 %) als die Verbindung aus Beispiel 12 der US-Patentschrift. Tabelle 2: Analgetische "in vivo"-Aktivität (50 mg/kg - oral) geprüfte Verbindung % analgetische Wirkung (p) Erfindungsgemäßes Produkt (+)-Enantiomere aus der U.S.-Patentschrift Nr. 4 301 163 Bsp.3 Trimebutin (p) Wahrscheinlichkeit T-Test nach Student
Die Untersuchung der lokalen Aktivität des erfindungsgemäßen Produktes auf die Opiatrezeptoren der Magenschleimhaut wurde entsprechend dem von M. Gué et al. beschriebenen Verfahren (bereits zitiert) durchgeführt.
Die Autoren prüfen die Wirkung von u- und Kappa- Opiatverbindungen nach oraler Verabreichung beim Hund. Bei geringen Dosen wird für Verbindungen die Antagonisten bezüglich der u-Rezeptoren sind, keine Wirkung beobachtet, obwohl Verbindungen die Antagonisten bezüglich der kappa- Rezeptoren sind (zu denen U 50 488 gehört) die Magenentleerung der festen Phase einer Mahlzeit beim Hund fördern, wobei diese Wirkung außerdem durch Antagonisten der Opiate gehemmt wird: bekanntlich sind Naloxon und MR 2266 Antagonisten der u- bzw. der kappa-Rezpetoren (D.Römer et al., Life Sciences, 31, S. 1217-1220, 1982).
Gemäß dieser Studie vermuten die Autoren, daß solche Opiatverbindungen, die Antagonisten bezüglich der kappa- Rezeptoren sind, wie etwa Tifluador und U 50 488, bei oraler Verabreichung durch ihre lokale Wirkung die Magenentleerung verändern.
Mit dem Ziel, eine Wirkung dieser Art mit erfindungsgemäßen Produkten zu zeigen, wurden diese Substanzen bei diesem Versuch eingesetzt, zusammen mit den Vergleichsprodukten nämlich dem linksdrehenden Antipoden und mit Trimebutin, das für seine relugatorische Wirkung auf die Magen-Darm-Funktion bekannt ist.
Die Grundlage des Versuches besteht in einer Messung des Mageninhaltes des Tieres eine Stunde nach der Einnahme einer Mahlzeit, die 400 g Feststoffe mit 21,7 g Trockenmasse enthält und zusammengesetzt ist aus:
- 7,7 % Proteinen
- 4,5 % Lipiden
- 6,9 % Kohlenhydraten
- 2,6 % Mineralsalzen
- und aus 20 g Schafleber, die radioaktiv markiertes
Cyanocobalamin enthält.
Die Mahlzeit ist nach etwa 5 Minuten von den Tieren aufgenommen. Nach einer Stunde wird der Mageninhalt mit einer Kanüle zurückgewonnen, die vor dem Experiment etwa 10 cm von der Magenpforte entfernt angebracht wurde.
Die gewonnene Probe wird gewogen und homogenisiert. Ihre Radioaktivität wird gemessen; der Ausdruck für die Magenentleerung in Prozent wird nach der folgenden Formel berechnet:
% Entleerung = (cpm1 x P1 - cpm2 x p) x 100/cpm1 x P1
hier bedeutet:
cpm1 die Radioaktivität pro Gramm markierter, zugemischter Leber
P1 das Gewicht der markierten, in die Mahlzeit gemischten Leber
cpm2 die Radioaktivität pro Gramm der nach einer Stunde zurückgewonnenen Probe,
p das Gewicht dieser nach einer Stunde zurückgewonnenen Probe.
Jeder Versuch wird in der Praxis mit drei Hunden durchgeführt und besteht darin, daß den Hunden 20 Minuten vor der zuvor beschriebenen Aufnahme der Mahlzeit eine Kapsel verabreicht wird, die das zu prüfende Produkt in einer Dosis von 0,25 mg pro kg Tier enthält; alternativ wird eine Placebokapsel verabreicht, um eine Kontrolle der Magenentleerung beim Tier zu erhalten. Die drei Hunde durchlaufen jede Behandlung zweimal nach dem Zufallsprinzip. Schließlich wird in einer letzten Testserie drei Hunden intravenös eine Lösung mit MR 2266 oder Naloxon verabreicht (Dosis 0,1 mg pro kg Körpergewicht). Die Mahlzeit wird 20 Minuten nach Verabreichung der Kapsel angeboten und aufgenommen, die das zu prüfende Produkt enthält. Wie bereits weiter oben beschrieben werden die Werte der Entleerung der festen Phasen gemessen und mit dem Versuch von Mann und Whitney (U-Test) verglichen. Der Unterschied im Vergleich zu den Kontrollwerten wird als signifikant angesehen, wenn p ≤ 0,05 ist.
Die Wirkung der zu prüfenden Produkte entspricht dem Prozentsatz der Veränderung, der nach dem folgenden Ausdruck berechnet wird:
Veränderung (%) = (% Entl. Versuch - % Entl. Kontrolle)/% Entl. Kontrolle
Die bei dieser Untersuchung erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3: Wirkung der Produkte auf die Magenentleerung von Feststoffen beim Hund geprüftes Produkt (*) Veränderung in % erfindungsgemäßes Produkt, nämlich das (+)-Enantoimere Vergleichsprodukt, nämlich Naloxon der Antipode, nämlich das (-)-Enantiomere Trimebutin
* mit Ausnahme von Trimebutin, das in einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht worden ist, wurden die Produkte entsprechend den vorherigen Angaben in einer Dosis von 0,25 mg/kg verabreicht.
Die Wirkung des erfindungsgemäßen Produktes ist unübersehbar:
eine Stunde nach seiner Verabreichung verdoppelt seine Wirkung die Entleerung von Feststoffen aus dem Magen beim Hund, wobei die Wirkung seines linksdrehenden Antipoden viermal weniger ausgeprägt ist. Darüber hinaus wird die beobachtete Wirkung sowohl gehemmt von Naloxon, das insbesondere ein Antagonist der u-Rezeptoren ist, wie von MR 2266, das ein Antagonist der kappa-Rezeptoren ist. Weiterhin kann auf diese Weise die Wirkung einer Substanz auf die Entleerung der allgemeinen Aktivität der Arten von Antagonisten auf die lokalen Opiatrezeptoren in der Magenschleimhaut zugeordnet werden und hier insbesondere auf die u- und kappa-Rezeptoren.
Die krampflösende Wirkung des erfindungsgemäßen Produktes in Form des D-(-)-Tartrat wurde in vitro auf den Zwölffingerdarm der Ratte geprüft, der einen wichtigen Bestandteil des Darmtraktes dieses Tieres darstellt.
Die Untersuchung besteht darin, an einem Fragment dieses Gewebes Kontraktionen mit Hilfe eines Krämpfe auslösenden Präparates hervorzurufen, in diesem Fall mit Hilfe von Bariumchlorid, dann zur Beendigung Produktlösung in der Konzentration (CI&sub5;&sub0;) zu verabreichen, die 50 % der Amplitude der hervorgerufenen Kontraktionen inhibiert.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4: Krampflösende "in vitro"-Aktivität auf den Zwölffingerdarm der Ratte (Spasmodicum BaCl&sub2;) geprüftes Produkt IC&sub5;&sub0; mol/Liter erfindungsgemäßes Produkt, nämlich das (+)-Enantiomere Vergleichspräparate, nämlich Papaverin Morphin inaktiv bei 10&supmin;&sup4;
Obwohl bei diesem Versuch Morphin inaktiv ist, zeigt das erfindungsgemäße Produkt eine leicht höhere Aktivität im Vergleich zu Papaverin, das als Bezugssubstanz für die spasmolytische Aktivität betrachtet wird.
Die Untersuchung der akuten Toxizität des erfindungsgemäßen Produkts weist auf interessante Aspekte hin, insbesondere auch gegenüber seinem linksdrehenden Antipoden.
Diese Toxizität wurde bei einer männlichen Maus oral geprüft. Die Testpräparate wurden in einer Dosis von 2 ml wäßriger Lösung auf 100 g Körpergewicht der Tiere verabreicht. Die Tiere wurden daraufhin nach der Verabreichung drei Stunden lang beobachtet, daraufhin 14 Tage lang täglich beobachtet; daraufhin wurden die Tiere geopfert und daraufhin einer Autopsie unterzogen.
Die LD&sub5;&sub0; (letale Dosen, die den Tod von 50 % der Tiere hervorrufen) wurden nach dem Verfahren von Reed J.L. und Muench H. (Am. J. Hyg. 1939, 27, S.493) berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 dargestellt und zeigen, daß das erfindungsgemäße Produkt bei diesem Versuch etwa zweimal weniger toxisch ist als sein linksdrehender Antipode. Tabelle 5: Akute Toxizität bei oraler Verabreichung an die Maus geprüftes Produkt LD&sub5;&sub0; mg/kg erfindungsgemäßes Produkt, nämlich das (+)-Enantiomere der Antipode dazu, nämlich das (-)-Enantiomere
Die beschriebenen Untersuchungen zeigen unzweideutig die interessanten Eigenschaften des erfindungsgemäßen Produktes, dessen besondere Eigenschaften bestehen einerseits aus einer lokalen Aktivität nach Art eines Antagonisten auf die Opiatrezeptoren der Magenmuskulatur und andererseits aus einer krampflösenden Wirkung, insbesondere im Darmbereich. Diese Eigenschaften bestätigen in doppelter Weise die Eignung des Präparats bei der Behandlung von Verdauungsstörungen, die mit der Magenmotilität zusammenhängen, sowie bei einem gaströsophagen Reflux, den Ulcera, der Dyspepsie, Gastritits, funktionellen Colopathie und den Nierendyskinesien.
Als Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann das freie Amin, (+)-1-[(3,4,5-Trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1- phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin eingesetzt werden oder dessen pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren; hierfür geeignete Säuren sind etwa Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure sowie Essigsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, oder Maleinsäure. Hinsichtlich der organischen Säuren kann mit D(-)-Weinsäure ein erfindungsgemäß bevorzugtes Additionssalz erzeugt werden, dessen Reinigung einerseits durch Kristallisation aus Ethanol einfach und wirksam ist und das andererseits wasserlöslich ist und somit zur Herstellung wäßriger Arzneimittelformen geeignet ist, ohne hygroskopisch zu sein. Dieses Additionssalz weist die für den Einsatz als Wirkstoff in der pharmazeutischen Industrie erforderliche physiko-chemische Stabilität auf.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des rechtsdrehenden Aminoetheroxids und von dessen D-(-)Tartrat, die - wie nachstehend angegeben - erhältlich sind:
- nach einem bevorzugten Verfahren, entsprechend dem in der US-Patentschrift Nr. 4 301 163 angegebenen Verfahren, das vorsieht: Umsetzung von (+)-2-Dimethylamino-2-phenyl-n- butanol, (das nach einem Verfahren erhältlich ist, das in der am 1.Mai 1980 veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr.16416/1980 angegeben ist), mit 3,4,5-Trimethoxybenzylhalogenid der Formel
worin X für ein Halogenatom steht, das Chlor, Brom oder Jod ist.
Insbesondere wird zum ersten Mal durch Umsetzung mit einem Alkalimetall wie Natrium, Kalium oder mit deren Hydriden oder mit deren Amiden das Metall-Alkoholat vom rechtsdrehenden Aminoalkohol erzeugt. Diese Umsetzung wird derzeit in aromatischen Lösungsmitteln durchgeführt, wie Benzol, Toluol, Xylol oder in etherischen Lösungsmitteln, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, oder auch in Lösungsmitteln, wie Diinethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortramid, durchgeführt. Die Umsetzung zur Salzbildung wird mit 0,7 bis 1,5 mol Metall- Reagenz auf 1 mol Alkohol durchgeführt, vorzugsweise mit 0,9 bis 1,2 mol dieses Präparates. Die Temperatur bei der Umsetzung zur Salzbildung wird zwischen 0 und 140 ºC, insbesondere zwischen 20 und 110 ºC gehalten.
Das Metallsalz des Aminoalkohol wird im Verlauf von 30 Minuten bis 6 Stunden gebildet, daraufhin wird dieses Metallsalz mit dem Halogenid des 3,4,5-Trimethoxybenzyl bei einer Temperatur zwischen 0 und 140 ºC, insbesondere bei 70 bis 110 ºC, kondensiert. Die Dauer der Kondensationsreaktion beträgt 1 bis 24 Stunden, insbesondere 2 bis 6 Stunden, wobei das Fortschreiten der Reaktion mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie verfolgt werden kann. Die Trennung der gebildeten Produkte kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, die in den erläuternden Beispielen beschrieben sind.
Das erhaltene rechtsdrehende Aminoetheroxid kann mit den bereits erwähnten, geeigneten Säuren zu einem Salz umgesetzt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt diese Umsetzung mit D-(-)-Weinsäure, die zur Salzbildung im Verhältnis von 0,75 bis 1,25 mol D-(-)-Weinsäure pro Mol Produkt eingesetzt wird. Die Umsetzung wird in Lösungsmitteln durchgeführt, wie etwa in niedermolekularen Ketonen oder niedermolekularen Alkoholen; vorzugsweise wird Ethanol eingesetzt. Es werden 3 bis 10 Volumenteile Lösungsmittel auf 1 Gewichtsteil Isomeres eingesetzt. Typischerweise werden auf ein Mol Aminoetheroxid 5 bis 7 Volumenteile Ethanol und 0,95 bis 1,05 mol D-(-)-Weinsäure eingesetzt. Die Umsetzung wird 15 Minuten bis 5 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 20 und 80 ºC durchgeführt, insbesondere 30 Minuten bis 1 Stunde lang bei einer Temperatur zwischen 35 und 55 ºC. Die Kristallisation des Salzes ist nach 48 Stunden bei 20 ºC beendet; durch Filtration kann das D-(-)-Tartrat des erfindungsgemäßen, rechtsdrehenden Isomeren in einem Reinheitsgrad erzeugt werden, der für seine therapeutische Verwendung ausreicht. Trotz allem ist es notwendig, das Produkt durch Umkristallisation aus Ethanol zu reinigen.
Durch Trennung des Aminoetheroxid-Racemats, das nach Beispiel 2 der US-Patentschrift Nr. 4 301 163 erhältlich ist.
Diese Trennung wird nach herkömmlicher Art durch Auftrennung der nach Salzbildung mit optisch aktiven Säuren gebildeten Diastereomeren durchgeführt. Dieses Verfahren wird derzeit praktisch angewendet. In "Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds" - Band 1: Amines and related compounds. Paul Newman - 1978, ist eine besonders vollständige Übersicht der Reagenzien und ihrer Anwendung aufgeführt.
Insbesondere besteht das Verfahren darin,
- das Propylamin-Racemat in einem Lösungsmittel zu lösen, etwa in einem Keton oder Alkohol mit niedrigem Siedepunkt oder um 80 ºC herum;
- durch Zugabe einer rechtsdrehenden organischen (+)-Säure das unlösliche Salz "[(+)-Säure (-)-Propylamin]" zu erzeugen,
- dieses unlösliche Salze durch Filtrieren abzutrennen, um eine Lösung zu erzeugen, die gleichzeitig die (+)-Säure und das (+)-Enantiomere des n-Propylamin enthält;
- diese Lösung bis zur Trockene einzudampfen, um das Lösungsmittel zu entfernen, um einen Rückstand zu erzeugen;
- diesen Rückstand in Wasser aufzulösen und die Lösung durch Zugabe von Alkali- oder Erdalkalihydroxidlösung oder auch von Ammoniak alkalisch zu machen bis zu einem pH-Wert um oder über 10;
- das freigesetzte rechtsdrehende n-Propylamin mit einem organischen Lösungsmittel zu extrahieren, dann dieses organische zur Extraktion benutzte Lösungsmittel einzudampfen, um das gesuchte (+)-n-Propylamin zu erhalten.
Zur Durchführung dieses Trennungsverfahrens werden vorzugsweise die Enantiomeren der Weinsäure eingesetzt. Die Anwendung umfaßt in einer ersten Stufe die Bildung der Diastereomeren mit L-(+)-Weinsäure, die Abtrennung durch Filtration des zwischen Säure und linksdrehendem Enantiomeren gebildeten Diastereomeren, das auskristallisiert, dann die Behandlung des Filtrats in einer Weise, um aus dessen Salz das Amin freizusetzen und die Isolation des erfindungsgemäßen rechtsdrehenden n-Propylamin sowie schließlich die Herstellung dessen Additionssalzes mit D-(-)-Weinsäure, wobei das Salz gegebenenfalls gereinigt werden kann, wie zuvor beschrieben.
Zur Trennung von 1 Mol Racemat werden 0,6 bis 1,5 Mol L-(+)-Weinsäure eingesetzt, die zur Salzbildung mit dem Amin in einem Lösungsmittel umgesetzt werden, mit einem Alkohol oder Keton mit niedrigem Molekulargewicht und einem Siedepunkt um oder unter 80 ºC. Vorzugsweise wird ein wasserfreies Lösungsmittel eingesetzt. Zumeist wird absolutes Ethanol in einem Anteil von 3 bis 30 Volumenteilen auf ein Gewichtsteil der zu behandelnden Verbindung eingesetzt.
Zur Salzbildung wird die Lösung erwärmt und 5 Minuten bis eine Stunde lang am Rückfluß gehalten; daraufhin läßt man unter Abkühlung das aus (+)-Weinsäure und dem linksdrehenden Antipoden der erfindungsgemäßen Verbindung zusammengesetzte Diastereomere auskristallisieren.
Dieses ein Nebenprodukt bildende Salz wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird anschließend in einer geeigneten Weise behandelt, um das erfindungsgemäße rechtsdrehende Enantiomere zu erhalten. Hierzu wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, der Rückstand in einer ausreichenden Menge alkalischer Lösung aufgenommen, um einen pH um oder über 10 zu erzeugen; daraufhin wird das erfindungsgemäße Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether oder Methylenchlorid aufgenommen und abgetrennt.
Nach dem Eindampfen dieses Extraktionslösungsmittels wird das erfindungsgemäße rechtsdrehende Enantiomere, wie zuvor beschrieben, gereinigt, indem ein Additionssalz gebildet wird, vorzugsweise mit D-(-)-Weinsäure und dieses Salz wird anschließend durch Kristallisation gereinigt.
Ohne daß damit eine Beschränkung verbunden sein soll, werden diese Verfahrensschritte im experimentellen Teil anhand von Beispielen erläutert, welche die Anwendung und die Eigenschaften der erzeugten erfindungsgemäßen Produkte beschreiben.
Die Anwendung des erfindungsgemäßen Produktes und dessen Salze wird bei der Behandlung verschiedener Störungen der Verdauungsmotilität dargelegt. Je nach Art und Schwere der zu behandelnden Gesundheitsstörung umfaßt die tägliche therapeutische Dosis 5 bis 1 000 mg und mehr bevorzugt 25 bis 500 mg Produkt, die in einer oder mehreren Einnahmen aufgenommen werden.
Das Produkt wird in herkömmlichen medikamentösen Formen verabreicht, wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien, trinkbaren Lösungen oder Suspensionen sowie in Form von Pulvern und Injektionen.
Für "trockene" galenische Formen kann die Menge des Wirkstoffes 5 bis 80 Gew.-% des Endprodukts ausmachen, wobei die Gesamtheit der Hilfsstoffe ihrerseits in einem Anteil von 95 bis 20 Gew.-% vorhanden sind. Bei den "wäßrigen" Formen, (Suspensionen oder Lösungen) kann der aktive Bestandteil einen Anteil von 0,1 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen, wobei Wasser und die verschiedenen Hilfsstoffe 99,9 bis 80 % des Gesamtgewichtes des Endpräparates darstellen.
Zur Erläuterung sind nachstehend ein injizierbares Präparat mit 0,55 % (Gew./Vol.) gelöstem Wirkstoff, sowie mit einer Schutzschicht umgebene Tabletten mit 100 mg Wirkstoff pro Stück angegeben, wobei als Wirkstoff das (-)-Weinsäuresalz der erfindungsgemäßen Verbindung dient.

Injizierbare Präparate

100 ml injizierbare Lösung mit 0,5 % ( Gew./Vol.) gelösten Feststoffen enthalten:
- (-)-Weinsäuresalz von (+)-1-[(3,4,5-Trimethoxy)-benzyloxymethyl]- 1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin 0,500 g
- Natriumchlorid als Arzneimittel 0,850 g
- destilliertes Wasser für injizierbares Präparat auf 100 ml

Herstellung:

Die Komponenten werden bei einer Temperatur um 20 ºC ohne Schütteln oder Rühren in etwa 95 % der Menge an destilliertem Wasser solubilisiert, die für das Präparat vorgesehen ist. Die erzeugte Lösung wird über eine Membran filtriert, die Poren mit einer Porenweite von 22 um aufweist; daraufhin wird das Filtrat mit ebenso filtriertem, destilliertem Wasser auf das genaue Volumen eingestellt. Die Lösung wird in einem Anteil von 5 ml pro Ampulle abgefüllt; diese werden anschließend verschlossen und 30 Minuten lang bei 121 ºC sterilisiert.

Tabletten, die mit einer Schutzschicht versehen sind und pro Stück 100 mg Wirkstoff enthalten.

Zusammensetzung:

- (-)-Weinsäuresalz von (+ )-1-[3,4,5-Trimethoxy)-benzyloxy-methyl]-1-phenyl-N,N- dimethyl-n-propylamin 100,0 mg
- Dicalciumphosphat 30,0 mg
- Lactose 132,0 mg
- Maisstärke 80,0 mg
- Carboxymethylstärke 10 mg
- Polyvinylpyrrolidon 25 16,0 mg
- microkristalline Cellulose 20,0 mg
- Magnesiumstearat 4,0 mg
- Talk 8,0 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 4,4 mg
- Titandioxid 1,1 mg
Gesamt: 405,5 mg

Herstellung:

Eine Misch-Knetmaschine wird beschickt mit:
- Wirkstoff 1 750 g
- Dicalciumphosphat 525 g
- Lactose 2 320 g
- Maisstärke 1 400 g
- Carboxymethylstärke 175 g
Die Komponenten werden miteinander vermischt, und die erzeugte Mischung wird mit einer Lösung aus 105 g Polyvinylpyrrolidon 25 in 770 ml gereinigtem Wasser angefeuchtet. Die Mischung wird in einer Vorrichtung granuliert, die ein Sieb mit einer Maschenweite von 2 mm aufweist. Die Körnchen werden bei 50 ºC getrocknet und daraufhin sortiert, indem sie ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm passieren.
In eine Mischvorrichtung werden 6 365 g dieser Körnchen, 346 g mikrokristalline Cellullose, 69 g Magnesiumstearat und 139 g Talk eingebracht. Nach dem Vermischen wird das Produkt zu Tabletten mit einem Gewicht von 401,5 mg pro Stück geformt, daraufhin werden die Tabletten in einer Zentrifuge bei 40 ºC mit einer Suspension aus Titandioxid und Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser behandelt, um die Tabletten mit einer Schutzschicht zu überziehen. Die fertigen, mit der Schutzschicht überzogenen Tabletten weisen ein durchschnittliches Gewicht von 406,7 mg pro Stück auf und enthalten jeweils 100 mg (-)-Tartrat des erfindungsgemäßen Produktes.

EXPERIMENTELLER TEIL

Herstellungsverfahren

Beispiel 1 (bevorzugt)

a) (+)-1-[3,4,5-Trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N- dimethyl-n-propylamin

In ein vor Feuchtigkeit geschütztes Reaktionsgefäß werden unter Stickstoffatmosphäre 60 ml wasserfreies Dioxan, 6,20 g Natriumhydrid (0,207 mol) in einer 80%-igen (Gew./Gew.) Suspension in Paraffin eingebracht.
Unter Rühren und ohne eine Temperatur von 50 ºC zu überschreiten werden 40,0 g (0,207 mol) (+ )-2-Dimethylamino-2-phenylbutanol [(α)D = + 7,9º; C = 1, Ethanol] hinzugefügt. Die Suspension wird 45 Minuten lang bei 40 ºC gerührt, dann wird auf eine Temperatur um 20 ºC abgekühlt.
Im Verlauf von 2 Stunden werden, ohne eine Temperatur von 50 ºC zu überschreiten, 44,9 g (0,207 mol) 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid mit 5 ml wasserfreiem Dioxan hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird auf 70 bis 75 ºC erhitzt und wird 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch eine Nacht lang stehengelassen, dann werden langsam 200 ml Wasser hinzugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 20 ºC gehalten wird. Nach dem Ansäuern mit Schwefelsäure auf pH 1 wird mit 60 ml Toluol extrahiert.
Die Toluolphase wird abgetrennt und verworfen. Die saure Phase wird mit einer Lösung aus konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und dann zweimal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das Produkt fällt in Form eines blaßgelben, viskosen Öles an.
Produkt: 70,30 g
Ausbeute: 91 %
¹H-NMR (CDCl&sub3; ;60 MHz; TMS int. Standard)
Chemische Verschiebungen in ppm.: 0,70 (Triplett, 3 H); 1,95 (Quadruplett, 2 H); 2,32 (Singulett, 6 H) 3,90 (Singulett, 11 H); 4,55 (Singulett, 2 H); 6,65 (Singulett, 2 H); 7,35 (breit, 5 H)
[α]D = + 16,5º (c = 6, Ethanol)

b) Salzbildung mit D-(-)-Weinsäure

In ein Reaktionsgefäß werden 3,50 g (9,38 mmol) zuvor genanntes rechtsdrehendes Enanatiomeres, 1,37 g (9,13 mmol) D-(-)-Weinsäure und 21,0 ml absolutes Ethanol eingebracht.
Das Gemisch wird unter Rühren auf 50 ºC erwärmt und wird 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wird im Verlauf von 16 Stunden allmählich auf etwa 10 ºC abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum bei 50 ºC bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet.
Produkt: 4,06 g
Ausbeute: 85 %
Fp.= 147 ºC
[α]D²&sup5; = 14,5º (c = 5, HClN)
Eine Stichprobe des Produkts wird aus siedendem Ethanol (5 Vol.-Teil pro 1 Gew.-Teil) umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle weisen einen Schmelzpunkt und ein Drehvermögen auf, das mit dem Produkt vor der Behandlung übereinstimmt. Folglich werden die oben angegebenen Werte für den Schmelzpunkt und das Drehvermögen als charakteristisch für das gereinigte Produkt betrachtet.

Beispiel 2

a) Trennung des Racemates

In ein vor Feuchtigkeit geschütztes Reaktionsgefäß werden 210 ml absolutes Ethanol, 30,0 g (80,3 mmol) (+/-)-1-[3,4,5-Trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl- N,N-dimethyl-n-propylamin eingebracht. Anschließend werden 9,6 g (64,2 mmol) L-(+)-Weinsäure hinzugegeben, daraufhin wird das Gemisch erwärmt, und 15 Minuten lang am Rückfluß gehalten.
Die erzeugte Lösung wird allmählich unter Rühren bis auf 20 ºC abgekühlt und dann eine Nacht lang stehengelassen.
Der unlösliche Feststoff wird abfiltriert und verworfen. Er enthält hauptsächlich das L-(+)-Tartrat des linksdrehenden Enantiomeren, d.h des Antipoden zum erfindungsgemäßen Produkt. Ein kleiner Anteil dient als Vergleichsprobe und wird zur Reinigung aus absolutem Ethanol umkristallisiert, (5 Vol.-Teile pro 1 Gew.-Teil) Es wird bis zum konstanten Rotationsvermögen gereinigt:
[α]D = -14,5º (c = 5, 1n HCl)
Das alkoholische, das erfindungsgemäße Produkt enthaltende Filtrat der ersten Kristallisation wird unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in 160 ml Wasser aufgenommen.
Die Lösung wird mit einer konzentrierten Natriumhydroxid- Lösung bis zu pH 10 alkalisch gemacht, dann zweimal mit 120 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Entfernung des Methylenchlorid durch Destillation wird ein blaßgelber, öliger, mit dem rechtsdrehenden Isomeren angereicherter Rückstand erhalten.
Produkt: 16,50 g
Ausbeute (bezogen auf das Gewicht): 55 %
[α] = + 14,7º (c = 6, Ethanol)
optische Reinheit: 89 %

b) Salzbildung mit D-(-)-Weinsäure

Analog zu Beispiel 1, Maßnahme b werden 12,6 g (33,7 mmol) zuvor erwähntes Produkt und 5,05 g (33,7 mmol) D-(-)-Weinsäure in 110 ml wasserfreiem Ethanol umgesetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
Produkt: 13,8 g
Ausbeute: 78 %
Fp.= 143-145 ºC
[α]D²&sup5; = + 13,8º(c = 5, 1n HCl)
optische Reinheit = 95 %
Das Produkt wird aus 65 ml am Rückfluß gehaltenem Ethanol umkristallisiert. Unter Rühren wird langsam auf 20 ºC abgekühlt; die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet.
Produkt: 12,4 g
Ausbeute: 90 %
Fp. = 147 ºC
[α]D²&sup5; = +14,5 º(c = 5, 1n HCl)
Eine Probe des Produkts wird alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Eindampfen erhaltene, blaßgelbe, ölige Rückstand weist bei einer Konzentration von 6 % (Gew./Vol.) in Ethanol ein Drehvermögen (α)D von +16,6º auf. Unter den Bedingungen zur Bestimmung der optischen Reinheit wird dieser Wert als charakteristisch für das erfindungsgemäße, rechtsdrende Isomere angesehen.

Claims

1. (+)-1-[(3,4,5-Trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl- N,N-dimethyl-n-propylamin der nachstehenden Formel

und dessen Additionssalze mit therapeutisch verträglichen Säuren.

2. D-(-)-Tartrat des (+)-1-[(3,4,5-Trimethoxy)- benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin.

3. Verfahren zur Herstellung von (+)-1-[(3,4,5- Trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n- propylamin, dadurch gekennzeichnet, daß (+)-2-Dimethylamino-2-phenyl-n-butanol der nachstehenden Formel

umgesetzt wird mit einem Halogenid des 3,4,5- Trimethoxybenzyl der nachstehenden Formel

wobei X für Halogen steht, vorzugsweise für Chlor, Brom oder Iod.

4. Verfahren zur Herstellung von (+)-1-[(3,4,5- Trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n- propylamin, gekennzeichnet durch die Verfahrensschritte:

- aus der Lösung des entsprechenden Propylracemat in einem Lösungsmittel wird durch Zugabe einer rechtsdrehenden organischen Säure "(+)-Säure" das in der Lösung unlösliche Salz "(+)-Säure-(-)- Propylamin" gebildet;

- dieses unlösliche Salz wird durch Filtrieren entfernt, um eine Lösung zu erhalten, die zugleich die (+)-Säure und das (+)-Enantiomere des n- Propylamin enthält;

- diese Lösung wird zur Trockene eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen und um einen Rückstand zu erhalten;

- der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und die erhaltene Lösung wird durch Zugabe einer Alkalihydroxid-, Erdalkalihydroxid oder Ammoniak- Lösung alkalisch gemacht bis zu einem pH-Wert in der Nähe von 10 oder darüber;

- das freigesetzte, rechtsdrehende n-Propylamin wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, und daraufhin wird dieses organische Extraktionslösungsmittel durch Eindampfen entfernt, um das gesuchte (+)-n-Propylamin zu erhalten.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß zur Salzbildung mit dem Propylamin-Racemat in einem Lösungsmittel L-(+)-Weinsäure zugesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß zur Salzbildung des gesuchten (+)-n-Propylamin dessen Salz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet wird.

7. Arzneimittel, das in der Gastroenterologie brauchbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel als Wirkstoff das rechtsdrehende Amin nach den Ansprüchen 1 und 2 oder eines seiner Salze enthält; und

dieses Arzneimittel eine lokale Wirkung auf die Opiatrezeptoren des Magen-Darm-Traktes - ohne merkliche zentrale Wirkungen - und ferner eine spasmolytische Wirkung aufweist.