DE2034588B2 - ej-Dimethoxy^-benzylisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

ej-Dimethoxy^-benzylisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE2034588B2 DE19702034588 DE2034588A DE2034588B2 DE 2034588 B2 DE2034588 B2 DE 2034588B2 DE 19702034588 DE19702034588 DE 19702034588 DE 2034588 A DE2034588 A DE 2034588A DE 2034588 B2 DE2034588 B2 DE 2034588B2
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Description

15
NH2-CH2-CH
OR
(D
OR
worin die Reste R Alkylgruppen bedeuten, mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel
35
CH1-O
CH,-O
40
(H)
CH=O
(III)
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die neuen Verbindungen haben insbesondere krampflösende pharmazeutische Eigenschaften.
Die neuen substituierten Isochinoline können durch ein Verfahren hergestellt werden, das sich von dem Verfahren zur Herstellung gewisser 4-Benzylisochinoline ableitet, das beschrieben wurde von B ο b b i t, Winter und Kiely (J.Org.Chem., 1965, 30, 2459—2460). Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
— Kondensierung eines Aminodiacetals der allgemeinen Formel
in der R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeuten.
2. oJ-Dimethoxy-^benzylisochinolin.
3. o.T-Dimethoxy-^o-chlorbenzylisochinolin.
4. oJ-Dimethoxy^p-chlorbenzylisochinolin.
5. 6,7 - Dimethoxy -1 - methyl - 4- ο - chlorbenzylisochinolin.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer ersten Stufe ein Aminodiacetal der allgemeinen Formel NH2-CH2-CH
OR
OR
30 worin die Reste R Alkylgruppen, insbesondere Äthyloder Propylgruppen, bedeuten, mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel
CH3-O C=O
CH3-O
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt;
— Hydrierung, die gleichzeitig mit der vorgenannten Kondensierung durchgeführt werden kann, der dabei entstehenden Schiffschen Base;
— Cyclisierung des erhaltenen Benzylaminodiacetals in saurem Medium zu einem 1,2-Dihydro-isochinolin, das nicht isoliert werden muß, und
— Kondensierung .dieses Dihydroisochinolins mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel
CH=O
45
in der R2 die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert und in einer zweiten Stufe die erhaltene Schiffsche Base unter Bildung des entsprechenden Benzylaminodiacetals hydriert und in einer dritten Stufe das Benzylaminodiacetal zu einem 1,2-Dihydroisochinolin, das man nicht isoliert, cyclisiert und diese Verbindung in einer vierten Stufe mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel
55
60 in der R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Das Ausgangs-Aminodiacetal ist vorteilhafterweise ein Aminodiäthylacetal, so, wie es im Handel erhältlich ist. Dieses Amino-diäthylacetal oder andere Aminoacetale, wie das Aminodipropylacetal, können vorteilhafterweise dadurch hergestellt werden, daß man von einem Diacetal, insbesondere Äthyl- oder Propyldiacetal oder analogen Acetalen des entsprechenden Esters der Glyoxylsäure der allgemeinen Formel
OR
in der R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert.
7. Krampflösendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen besteht.
/
R—O—CO—CH
OR
wobei R einen Äthylrest, Propylrest oder einen analogen Rest bedeutet ausgeht, diesen Ester durch Einwirkung von Ammoniak in das Amid der allge-
meinen Formel
NH2-CO-CH
OR
OR
überführt und dieses Amid mit Lithiumaluminiumhydrid LiAlH4 reagieren läßt, so daß man das oben genannte Aminoacetal der allgemeinen Formel
NH2-CH2-CH
OR
OR
erhält
In allgemeiner Weise kann die Kondensierung des Ausgangsaminodiacetals mit dem oben genannten Carbonylderivat in handelsüblichem absolutem Äthanol durchgeführt werden. Die katalytische Hydrierung kann im gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden, insbesondere in Anwesenheit von Adams-Platin, das vorher im gleichen Lösungsmittel reduziert wurde. So erhält man das entsprechende Benzylaminodiacetal nach Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum in praktisch reinem Zustand. Es kann so, wie es ist, für die weiteren Synthesen verwendet werden. Die oben genannte Kondensierung und Hydrierung können außerdem gleichzeitig durchgeführt werden.
Die Kondensierung des Benzylaminodiacetals mit den Aldehyden wird dann durch das folgende, beispielsweise beschriebene Verfahren durchgeführt.
In einen Erlenmeyer-Kolben der mit einem Rückflußkühler und einem Magnetrührer versehen ist, der durch ein ölbad erhitzt wird, gibt man 28,3 g (0,1 Mol) des (3,4-Dimethoxybenzyl)-aminodiäthylacetals und gießt unter Rühren 150 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu.
Die Mischung erhitzt sich und raucht. Man gießt dann 0,1 Mol des aromatischen Aldehyds hinzu, der in 150 ecm handelsüblichem absoluten Äthanol gelöst oder in Suspension gebracht ist. Man erhitzt 1/2 Stunde am Rückfluß. Man läßt abkühlen und gibt 500 g Eis und Wasser hinzu. Die dunkelrote Lösung wird mehrmals mit Toluol unter Erwärmen (z. B. auf 45° C beim p-Chlorbenzaldehyd) extrahiert. Nach dem Waschen der Toluolphasen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat verdampft man das Toluol im Vakuum und gewinnt den Aldehyd, der nicht umgesetzt wurde, wieder zurück. Die wäßrige Lösung wird nach dem Abkühlen durch Natronlauge alkalisch gemacht, und man beobachtet eine Farbänderung. Die Base wird mit Äther aus der alkalischen Lösung extrahiert. Man wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft den Äther auf dem Wasserbad (gegen Ende im Vakuum). Wenn die rohe Base fest ist, kristallisiert man sie aus handelsüblichem absoluten Äthanol um.
Die Verfahrensweise bei der Kondensierung des (3,4-Dimethoxybenzyl)-aminodipropylacetals mit den aromatischen Aldehyden ist die gleiche wie beim (3,4-Dimethoxybenzyl)-aminodiäthylacetal, wenn es auch im allgemeinen notwendig ist, 1 Stunde am Rückfluß zu halten, nachdem man den aromatischen Aldehyd zum Reaktionsmedium gegeben hat
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Die Schmelzpunkte der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem Kapillarröhrchen mit Hilfe der Büchi-Tottoli-Vorrichtung (f>) oder mit Hilfe des Maquenne-Blocks (FM) oder mit Hilfe einer Kofler-Bank, die vorher geeicht wurde (Fx), bfstimmt Die Infrarotspektren wurden für die Flüssigkeit in reinem Zustand und für die Feststoffe in Lösung in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen. Die Ultraviolettspektren wurden in methanolischer Lösung aufgenommen. Die Kemresonanzspektren wurden in Deuterochloroform durchgeführt, wobei Tetramethylsilan als interner Standard verwendet wurde.
Die Reinheit der erhaltenen Produkte wurde auch durch Dünnschichtchromatographie (CCM.) auf Siliciumdioxyd festgestellt.
Beispiel 1
Herstellung der
oJ-Dimethoxy^benzyl-isochinolinbase
56,6 g (0,2 Mol) 3,4-Dimethoxybenzylaminodiäthylacetal, das man, wie oben beschrieben, erhalten hat und das ir. Form der Base vorliegt, wird in saurem Milieu mit 21,2 g (0,2 Mol) Benzaldehyd kondensiert, indem man das Verfahren von Bobbitt, Winter und K i e 1 y (loc. cit.) in modifizierter Form anwendet.
Die Isochinolinbase wird nach dem Alkalischmachen der Chlorwasserstoffphase mit Äther extrahiert.
Die Ätherphasen werden mit Wasser zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 47,5 g (85%) 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinolin in Form eines bräunlichen, nicht-destillierbaren Materials, das bei 95 bis 95° C schmilzt und das man aus Äthanol umkristallisiert.
Herstellung der Ausgangsverbindung
(3,4-Dimethoxybenzyl)-aminodiäthylaceital
Man setzt 33,2 g (0,2 Mol) Veratrumaldehyd und 26,6 g (0,2 Mol) Aminodiäthylacetal in 150 ecm handelsüblichem absoluten Äthanol gemäß den Verfahrensbedingungen von B ο b b i 11 (loc. cit.) um. Nach etwa 1/2-stündigem Hydrieren bei Raumtempeso ratur bei einem Druck von 1,7 at in Anwesenheit von 2 g Platinoxyd nach Adams, das vorher in 50 ecm handelsüblichem absoluten Äthanol reduziert worden war, erhält man, wenn man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft hat 59,8 g des Acetals. Das rohe Produkt ist praktisch rein, und man kann es so, wie es ist, für die weiteren Syntheseschritte verwenden. Man erhält nach dem Destillieren bei 130 bis 131°C/0,l mm Hg 59,5 g (3,4-Dimethoxybenzyl)-aminodiäthylacetal (Ausbeute 99,5%), das die folgenden chemischen und physikalischen Eigenschaften aufweist:
Analyse C15 H25 O4N (283):
Berechnet ... C 63,66, H 8,90, N 4,95, O 22,61%; gefunden .... C 63,49, H 8,94, N 4,92, O 22,58%.
n?= 1,506g.
I. R.(Film): 3510 cm"1 (freies NH); 3280 cm"1 (gebundenes NH); 2860 cm"1 (CH).
Um das NMR-Spektrum zu erhalten, regeneriert man die Base ausgehend von einer Probe seines Hydrobromids, wobei die Arbeitsweise im folgenden beschrieben wird.
200 mg Hydrobromid werden zu einer heftig gerührten Lösung von 10%iger Natronlauge gegeben. Die Base fällt aus. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser zur Neutralität, trocknet die Ätherphasen über Natriumsulfat und verdampft den Äther auf einem Wasserbad (zum Schluß im Vakuum). Man erhält ein hellgelbes öl, das zu einer weißen Verbindung auskristallisiert FT = 94 bis 95° C.
C. C. M., Rf. = 0,8 (Methylenchlorid + 10% Methanol), gelber Flecken.
Analyse Q3H17O2N (279):
Berechnet ... C 77,48, H 6,14, H 5,02, O 11,47%; gefunden .... C 77,42, H 6,24, H 5,09, O 11,44%.
I. R. (CHCl3) 1625 cm"1 (CN); 2970 cm"1 (CH).
NMR (CDCl3) 3,84 und 3,98 ppm (2 Singuletts, 3 H, 3 H, 2 OCH3); 4,32 ppm (1 Singulett, 2 H, benzylisches CH2); 7,08 (1 Singulett, IH); 7,23 (1 Singulett, 5H + 1 H); 8,3 (1 Singulett, 1 H), 8,96 ppm (1 Singulett, 1 H) (insgesamt 9 aromatische und heterocyclische Protonen).
Herstellung der Derivate der 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinolinbase
a) Hydrobromid
30
15 g der rohen Base werden in 15 ecm 96%igem Alkohol gelöst. Man gibt die minimale Menge 40%iger Bromwasserstoffsäure hinzu, um den pH-Wert auf 2 zu bringen, wobei das Salz sofort ausfällt. Gewicht: 10,9 g; Fτ = 195° C. Man kristallisiert aus Äthanol bis zum konstanten Schmelzpunkt um, FT = 197 bis 198° C. Noch dem Trocknen zur Analyse in der Trockenpistole ergibt sich ein FT = 199 bis 2000C.
C. C. M., Rf = 0,8 (Methylenchlorid + 10% Methanol), gelber Flecken.
Man beobachtet, daß die Salze die gleichen Rf-Werte besitzen wie die freien Basen.
Analyse C18H18O2NBr (360):
Berechnet ... C 60,05, H 5,04, N 3,89, Br 22,20%; gefunden .... C 59,76, H 4,82, N 4,06, Br 22,36%.
U. V. (Cary) (Methanol) Xmax = 245 nm, e = 49750; 310 nm, ε = 7500; 325 nm, f = 6000.
b) Pikrat
50
Man löst 0,5 g der rohen Base und 0,5 g reine Pikrinsäure in der minimalen Menge Äthanol, so daß man in der Hitze eine klare Lösung erhält. Nach dem langsamen Abkühlen erhält man gelbe Kristalle. Man wäscht sie mit Äther, kristallisiert sie aus einer Mischung aus Äthanol/Wasser (1/1) um.
Analyse C24H20O9N4 (508):
Berechnet ... C 56,72, H 3,97, N 11,03, O 28,34%; gefunden .... C 57,00, H 4,00, N 10,76, O 28,14%. 6Q F1. = 177 bis 1780C.
Beispiel 2
Herstellung von oJ-Dimethoxy^o-chlorbenzylisochinolin
Ausgehend von 30 g (0,18 Mol) Veratrumaldehyd, 24 g (0,18 Mol) Aminodiäthylacetal und 25,3 g (0,18 Mol) o-Chlorbenzaldehyd erhält man, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 1 und Beispiel 2 anwendet, 45 g (79%) der festen Base. LR. (Film): 1612 cm"1 (C=N); 2930 cm-1 (CH).
Analyse C18H16O2NCl (313,5):
Berechnet ... C 68,90, H 5,14, N 4,47, Cl 11,30%; gefunden C 69,22, H 5,24, N 4,39, Cl 11,55%.
Herstellung der Derivate des oJ-Dimethoxy-^o-chlorbenzylisochinolins
a) Hydrobromid
10 g der rohen Base werden in der minimalen Menge 96%igen Alkohols gelöst. Man gibt die minimale Menge 40%iger BromwasserstofTsäure hinzu. Es fällt eine weiße Verbindung aus, die man aus Äthanol bis zum konstanten Schmelzpunkt umkristallisiert. FT = 199 bis 2000C.
C. C. M, Rf = 0,68 (Methylenchlorid + 6% Methanol).
Analyse C18H17O2NClBr (394,5): Berechnet ... C 54,80, H 4,53, N 3,56, Br 20,25,
Cl 8,99, 0 8,11%; gefunden .... C 54,33, H 4,27, N 3,79, Br 20,04,
Cl 8,45, O 8,33%.
U. V. (Leres) (Methanol) Xmax = 242 nm, e = 51332; 297 nm, F = 7232;317nm,f = 7397; 329 nm,£ = 6904.
b) Pikrat
Man erhält das Pikrat durch das Verfahren, das in Beispiel 2 angegeben wurde, nach der Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol/Wasser (1/1) bis zum konstanten Schmelzpunkt.
Analyse C24H19O9N4Cl (542,5):
Berechnet ... C 53,13, H 3,53, N 10,31, Cl 6,53,
O 26,55%;
gefunden .... C 53,53, H 3,67, N 9,90, Cl 6,55, O 26,28%.
FT = 199°C.
Beispiel 3
Herstellung von 6,7-Dimethoxy-4-p-chlorbenzylisochinolin
Diese Verbindung erhält man, wenn man die Verfahrensweisen der Beispiele 1 und 2 anwendet und von 29,1 g (0,175 Mol) Veratrumaldehyd, 26,6 g (0,2 Mol) Aminodiäthylacetal und 24,5 g (0,175 Mol) p-Chlorbenzaldehyd ausgeht. Man erhält 50,3 g roher Isochinolinbase (80%). Die Base wird aus Äthanol umkristallisiert.
I. R. (CCU) 1615 cm"1 (CN); 2940 cm"1 (CH).
Analyse C18H16O2NCl (313,5):
Berechnet ... C 68,90, H 5,14, N 4,47, Cl 11,30%; gefunden .... C 68,61, H 5,19, N 4,27, Cl 11,46%.
Herstellung der Derivate des 6,7-Dimethoxy-4-p-chlorbenzylisochinolins
a) Hydrobromid
Zu 10 g der rohen Base in der minimalen Menge 96%igen Äthanols gibt man die minimale Menge 40%iger Bromwasserstoffsäure. Man erhält 3,6 g des Hydrobromids, das man aus Äthanol bis zum kon-
20
25
stanten Schmelzpunkt umkristallisiert, FT = 204 bis 205° C.
C. C. M., Rf = 0,72 (Methylenchlorid + 6% Methanol), gelber Flecken.
Analyse C18H17O2NClBr + 0,5H2O (403,5):
Berechnet ... C 53,58, H 4,50, N ?,47, O 10,07,
Br 19,79, Cl 8,79%;
gefunden .... C 53,82, H 4,64, N 3,54, O 10,11,
Br 19,75, Cl 8,53%.
U. V. (Leres) (Methanol) Ämax = 244 nm, f = 52854; 313 nm, f = 9369; 327 nm, f = 8547.
b) Pikrat
Man erhält das Pikrat, wenn man die Verfahrensweise von Beispiel 2 anwendet, und nach der Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol/ Wasser (1/1) ergibt sich ein FT = 209 bis 21O0C.
Analyse C24H19O9N4Cl (542,5):
Berechnet ... C 53,13, H 3,53, N 10,33, Cl 6,53,
O 26,55%;
gefunden .... C 53,47, H 3,60, N 10,11. Cl 6,49,
O 26,58%.
Beispiel 4
Herstellung des
oJ-Dimethoxy-l-methyl^o-chlorbenzylisochinolins
Ausgehend von 24 g (0,133 Mol) Acetoveratron, 17,7 g (0,133MoI) Aminodiäthylacetal und 18,3 g (0,133 Mol) o-Chlorbenzaldehyd erhält man nach dem gleichen Verfahren wie in den obigen Beispielen 15,3 g 6,7-Dimethoxy-l-methyl-4-o-chlorbenzylisochinolin in Form eines beigefarbenen Feststoffs. Nach dem Waschen mit wasserfreiem Äther ergibt sich ein FT = 128°C.
Herstellung der Derivate des
oJ-Dimethoxy-l-methyl^o-chlorbenzylisochinolins
a) Hydrobromid
Zu 10,4 g der rohen Base, gelöst in der minimalen Menge Isopropanol, gibt man die minimale Menge 40%iger Bromwasserstoffsäure. Man fällt das Hydrobromid durch Zugabe von wasserfreiem Äther aus. Man kristallisiert es bis zum konstanten Schmelzpunkt aus wasserfreiem Isopropanol um. FT = 198 bis 1990C.
C. C. M., Rf = 0,50 (Methylenchlorid + 6% Methanol), gelber Flecken.
Analyse Q9H19O2NClBr (409):
Berechnet ... C 55,79, H 4,68, N 3,42, Cl 8,67,
Br 19,54%;
gefunden .... C 55,78, H 4,79, N 3,55, Cl 8,83,
Br 19,41%.
U. V. (Leres) (Methanol) /^11 = 244 nm, ε = 53042; 296 nm, ε = 17382; 313 nm, ε = 19427; 327 nm, ε = 18405.
b) Pikrat
Das Pikrat wird in äthanolischer Lösung gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist, hergestellt Es wird mit Äther gewaschen, aus einer Mischung von Äthano^Wasser (1/1) bis zum konstanten Schmelzpunkt umkristallisiert. F7- = 214 bis 215°C.
55
60 Analyse C25H2IC9N4Cl (557):
Berechnet ... C 53,90, H 3,80, O 25,81, N 10,06,
Cl 6,37%;
gefunden .... C 53,84, H 3,82, O 25,45, N 10,01,
Cl 6,28%.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung werden im folgenden die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen angegeben, die mit diesen Substanzen durchgeführt wurden.
Um die Beschreibung zu erleichtern, werden die untersuchten Substanzen durch die folgenden Abkürzungen bezeichnet:
PV1 Tür das Hydrobromid des 6,7-Dimethoxy-4-ben-
zylisochinolins;
PV2 Tür das Hydrobromid des 6,7-Dimethoxy-4-p-
chlorbenzylisochinolins;
PV3 Tür das Hydrobromid des 6,7-Dimethoxy-4-ochlorbenzylisochinolins;
PV4 für das Hydrobromid des 6,7-Dimethoxy-l-methyl-4-o-chlorbenzylisochinolins.
Untersuchung der Toxizität
Die akute Toxizität wurde an nüchternen Mäusen bestimmt. Die Produkte wurden per os verabreicht. Die letale Dosis 50 (DL 50) wurde bestimmt, indem man das Verfahren von L i t c h f i e 1 d und WiI-cox on (J. Pharm. Exp. Therap., 1949, 95, 99 bis 113) verwendete. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
40
Tabelle I DL 50
Produkt (mg/kg)
2300
PV1 >2500
Pv2 >2500
PV3 >2500
PV4 450
Papaverin (Hydrochlorid)
Der Vergleich der Toxizität dieser Substanzen mit der des Hydrochloride von Papaverin, die unter den gleichen Bedingungen bestimmt wurde, zeigt, wie aus der obigen Tabelle klar hervorgeht, einen eindeutigen Vorteil der erfindungsgemäßen Substanzen.
Die bedeutende krampflösende Wirkung der Substanzen, die die wirksamen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bilden, wurde durch die folgenden Untersuchungen bestimmt.
Magnus-Test am isolierten Organ
Dieser Test wurde für die zu untersuchenden Substanzen durchgeführt gemäß dem Verfahren, das von M a g η u s in Arch. Ges. Physiol., 1904,107, 123 beschrieben ist.
Ein Meerschweinchen-Ileum wird in einem Gefäß, das 20 ml einer physiologischen Lösung zur Gewebskonservierung nach Tyrode von 37° C enthält, am
Leben erhalten. Man ruft einen Krampf mit Hilfe von entweder Acetylcholin oder Histamin oder Bariumchlorid hervor. Man läßt diese Substanzen in Kontakt mit dem Organ, bis der maximale Krampf auftritt.
Um den antagonistischen Effekt der zu untersuchenden Substanz nachzuweisen, wird die Substanz während 1 Minute in dem Bad belassen. Anschließend ruft man erneut einen Krampf mit Hilfe der zuvor genannten Substanzen hervor.
Es wurde die Dosis (ED 50 in μg/ml) bestimmt, die eine Verringerung des spasmogenen Effektes von Acetylcholin, Histamin oder Bariumchlorid um 50% bewirkte.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben, in der auch die Vergleichsresultate, die mit Papaverinhydrochlorid erhalten wurden, angegeben sind.
Tabelle II
Papaverin
PV,
PV,
PV3
PV4
^g/ml) ^g/ml) ^g/ml) ^g/ml)
Acetylcholin 6,6 μ& 3,6 1,8 1,8 2,55
0,05 μg/ml ml
Histamin 14,3 μg/ 3,5 2,8 2,4 2,6
0,05 μ§/πι1 ml
BaCl2 4,— μg/ 2,7 1,8 4,4 2,2
50 μg/m' ml
Tabelle III
10
20
25
30
Die Substanzen PV1, PV2, PV4 besitzen eine Wirkung, die der des Papaverins in Hinsicht auf den spasmogenen Effekt des Bariumchlorids, des Histamins und des Acetylcholins überlegen ist, wobei sich der gleiche Schluß auch ergibt Für die Substanz PV3 in Hinsicht auf den spasmogenen Effekt von Bariumchlorid und Acetylcholin.
Test am isolierten Herzen nach Langendorff
Dieser Test wird durchgeführt unter Anwendung des Verfahrens, das von Langendorff beschrieben wurde in »Pfiügers Arch. Ges. Physiol.«, 1895, 61, 291. Ein Kaninchenherz wird in ein auf 38° C thermostatisiertes Gefäß gebracht und von der Flüssigkeit nach Locke Ringer mit einer Temperatur von 38° C durchströmt.
Mit Hilfe der Vorrichtung, die in der oben genannten Veröffentlichung beschrieben ist, werden die Tropfen, die aus dem Herzen heraustreten, indem sie an einer photoelektrischen Zelle vorbeigehen, mit Hilfe einer Zählvorrichtung gezählt. Es ist so möglich, den Coronarverbrauch zu bestimmen.
Dieser Test wurde unter den gleichen Bedingungen durchgeführt unter Verwendung von Papaverin und einer Substanz, die unter der Bezeichnung Benziodarone bekannt ist
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt Die krampflösende (antispasmodische) Wirkung der untersuchten Substanzen, die sich durch einen beträchtlichen Anstieg des Coro: narverbrauchs zeigt, erscheint der des Papaverins sehr deutlich überlegen und der des Benziodaronum zumindest gleich.
Produkt
Dosis, )'/ml
Prozentuale
Steigerung
Papaverin
Benziodaronum
PV3
PV4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
62
53
52
46
46
47
Untersuchung der Darmmotiliiät beim Hund
nach der Perfusion mit Bariumchlorid
Es wurde eine Untersuchung der intestinalen spasmolytischen Wirkung durchgeführt an einem Hund, der mit Pentobarbital in einer Dosis von 40 mg/kg betäubt worden war, durch intraperitoneale Verabreichung gemäß der Technik von J. Hidalgo, C. R. Thompson, »Arch. Int. Pharmacodyn.« 1965, 153, 105 bis 125.
Die bei diesem Test eingesetzten Substanzen PV1, PV2, PV3 und PV4 zeigen eine deutlich positive Wirkung in Hinsicht auf die Darmperistaltik bei Dosen von 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung, und sie inhibieren den Krampf des Zwölffingerdarms während längerer Zeit, der hervorgerufen wurde durch langsame Perfusion einer Lösung von Bariumchlorid, die in einer Konzentration von 0,1 mg/lkg und mit einer Geschwindigkeit von 1 m^Min. injiziert wurde.
Die krampflösende Wirkung der erfindungsgemäßen Medikamente bzw. Zusammensetzungen wurde auch gezeigt durch die Durchführung des Testverfahrens, bei dem der obere Kehlkopfnerv der Katze gereizt wurde gemäß der Technik von Domenjoz, »Arch. Exp. Path. Pharmak.«, 1952, 215, 19 bis 24. Nach dieser Technik ruft man bei der Katze ein Husten hervor durch elektrisches Reizen des oberen Kehlkopfnerves alle 10 Minuten während 25 Sekunden mit Hilfe von rechteckigen Spannungsimpulsen, die geliefert werden durch einen Neurostimulator, insbesondere durch eine Vorrichtung, die unter der Bezeichnung »Neurostimulator RACIA« bekannt ist.
Die vorherige intravenöse Verabreichung insbesondere der Substanz PV1 in einer Menge von 15 mg/kg schafft die vollständige Verhinderung des Hustens während mehr als 23 Minuten und eine Verminderung des Hustens während mehr als 53 Minuten.
Die Ergebnisse sind noch besser, wenn die Substanz auf oralem Wege verabreicht wird. Wenn die Substanz in dieser Weise der gleichen Katze, wie oben beschrieben, verabreicht wird, ruft sie eine vollständige Vermeidung des Hustens während einer Dauer, die 1 Stunde überschreitet, hervor. Diese Ergebnisse sind noch interessanter, da sie zeigen, daß die Substanz PV1 in der Lage ist, die Darmschranke derart zu durchschreiten, daß man leicht die orale Verabreichung dieser Substanzen bei Patienten vorsehen kann, was im Gegensatz zu einer Vielzahl gängiger krampflösender Mittel steht, die nur auf parenteralem Wege verabreicht werden können.
Es wurde auch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens bis zu einem gewissen Punkt frei sind von Nach- und Zweiteffekten, die öfter die Möglichkeiten der Verwendung gewisser
gängiger krampflösender Mittel in störender Weise beeinflussen.
Es wurde genauer gezeigt, insbesondere mit Hilfe der Technik der gefärbten Nahrung von Macht (J. Amer. Ass., 1931, 20, 558), daß die Substanzen tatsächlich eine weniger starke Wirkung auf die Darmpropulsion haben als Atropin, insbesondere bei der Ratte.
Weiterhin wurde bei der Durchführung des Tests, der von W i η t e r (J. Pharmacol., 1948, 94—97) beschrieben wurde, bei dem man die Steigerung des Schlafes mit Hexobarbital bei der Maus durchführt, praktisch die Abwesenheit einer Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf das zentrale Nervensystem selbst bei beträchtlichen Dosen gezeigt.
Die zu untersuchenden Substanzen und als Vergleichssubstanz Papaverin wurden in Suspension in Gummi arabicum (10% in Wasser) intraperitoneal in den Mengen, die in der folgenden Tabelle IV angegeben sind, 15 Minuten vor der ebenfalls intraperitonealen Verabreichung von Hexobarbital in einer Dosis von 100 mg/kg weiblichen Mäusen des Stammes Swiss, die zwischen 20 und 25 g wogen, verabreicht. Die Vergleichsmäuse (denen man vorher nur das Gummi arabicum verabreicht hatte) wurden ebenfalls mit Hexobarbital (erste waagerechte Spalte der Tabelle IV) behandelt.
Die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Resultate zeigen nur für die stark erhöhten Dosen der zu untersuchenden Substanzen eine im übrigen wenig signifikante Veränderung der durchschnittlichen Schlafdauer, wobei sich auch nur eine Veränderung bei gewissen der untersuchten Verbindungen zeigte.
Tabelle IV Dosis, Anzahl Durch
Produkte mg/kg der Tiere schnittlicht'
Schlaf
15 Minuten vor der dauer
Verabreichung des Minuten
Hexobarbitals
100 mg/kg i. p. — 35 33
Vergleich 50 20 45
Papaverin 20 8 33
50 16 37
PV1 50 7 33
PV2 50 8 65
PV3 20 9 42
20 10 49
PV.
Alle die oben ausgeführten Untersuchungen zeigen also in sehr deutlicher Form die hohe krampflösende Wirkung der erfindungsgemäßen untersuchten Substanzen.
Hinzu kommt, daß diese Wirkung, die sich bei allen verschiedenen untersuchten substituierten Isochinolinen findet, wie auch im Fall des Papaverins, der Grundstruktur der folgenden Formel zugesprochen werden kann:
ίο
so daß die Substituenten an den Isochinolinkernen und an den Phenylkernen dieser Struktur verschoben und geändert werden können, ohne daß die pharmakologische oder therapeutische Wirkung verlorengeht, wie man es für andere Alkaloide, wie Papaverin, Eupaverin oder Neupaverin gezeigt hat.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen substituierten Isochinoline enthalten, sind zur Behandlung von Störungen geeignet, die spasmolytische Medikamente mit direkter Wirkung erfordern. Sie sind besonders geeignet für die Behandlung von Leber-, Gallen- und Nierenkoliken. Auf Grund ihrer vasodilatatorischen spasmolytischen Wirkung sind sie zur Behandlung der Arterien und der Koronargefäße geeignet. Sie sind auch geeignet zur Behandlung der Hypertension.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können in allen üblichen Formen verabreicht werden zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung, insbesondere in Form von Tabletten, Pastillen, Granulaten, Sirupen, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen, wobei der Wirkstoff in allen diesen Formen mit Trägern, Verdünnungsmitteln oder üblichen Konfektionierungsmitteln vereinigt ist. Sie können in maximalen Tagesdosen verabreicht werden, die sich von 50 mg bis 3 g, vorzugsweise von 500 mg bis 2 g erstrecken.
Demzufolge erhält man antispasmodische Zusammensetzungen oder Medikamente, die auf Grund ihrer Wirkung, des Fehlens der Toxizität und des Fehlens von unerwünschten Nebenwirkungen besonders interessant sind zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 6,7-Dimethoxy-4-benzyüsochinoline der allgemeinen Formel
CH3O
CH3O
10
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