DE2062001A1

DE2062001A1 - Isochinolin Derivate

Info

Publication number: DE2062001A1
Application number: DE19702062001
Authority: DE
Inventors: Alfred Dr Basel Rheiner jun, (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-01-06
Filing date: 1970-12-16
Publication date: 1971-07-15
Also published as: JPS5515476B1; FI49503C; CA999866A; GB1335261A; BE761219A; DK125021B; NL171444B; CH538477A; SE399879B; FR2081412B1; FI49503B; FR2081412A1; NL171444C; IE34859L; IE34859B1; IL35916A; NL7018956A; DE2062001C2; CH527194A; AT303041B

Description

Dr. Ing. A, yonder Werft Dr. Franz Lederer

PATENTANWALT!

2062001 16. Dez. 1970

RAN 4OÖ1/5B

F. Hoflfmann-La Rochc & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Is ochinolin-Der1vat e

Die vorliegende Erfindung betrifft Isochinolin-Derivate, Im speziellen betrifft sie 1,2,3*^-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel

(R₄ )_n

worin R Hydroxy oder nieder Alkoxy, R, Wasserstoff, Hydroxy oder nieder Alkoxy, wobei R und R₁ auch zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten können, R₂ Wasserstoff oder nieder Alkyl, R, nieder Alkyl oder

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Hof/30.11.1970

nieder Aralkyl, R₁. Halogen, Nitro oder gegebenenfalls duroh nieder Alkyl mono- oder disubstituiertes Amino und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, Isopropyl u.dgl. Der Ausdruck "niederes Aralkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenstoffwasserstoffreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, welche durch einen Phenylrest substituiert sind, wie z.B. Benzyl, 2-Phenyläthyl u.dgl. Unter "niederem Alkoxy" sind geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste zu verstehen, welche über ein Sauerstoffatom gebunden sind, wie Methoxy, Aethoxy, Isopropoxy usw. Der Ausdruck "Acyloxy" bezeichnet einen Acylrest, welcher über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt sind nieder Alkanoylreste. Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" bezeichnet den Rest einer aliphatischen gesättigten Carbonsäure mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl u.dgl. Sofern nicht anders angegeben, sind unter "Halogen" die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.

Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt in welchen die 7-Stellung des Isochinolingerüstes einen Methoxy- oder einen Hydroxy-Substituenten trägt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel I im ankondensierten Benzolring lediglich einen der erwähnten Substituenten in 7-Stellung auf, d.h. der Substituent R, liegt in der Bedeutung Wasserstoff vor.

Weiterhin sind unter den Verbindungen der Formel I diejenigen bevorzugt, in welchen die beiden ortho-Positionen des in 4-Stellung des Isochinolingerüstes sitzenden Phenylrestes unsubstituiert sind, d.h. diejenigen, welche den bzw. die

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durch Rj, bezeichneten Substituenten in para- und/oder in meta-Stellung des erwähnten Phenylrestes aufweisen. Der Rest Rj, ist vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor. Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, welche in 4-Stellung des Isochinolingerüstes einen 4-Chlorphenyl- oder einen 3,4-Dichlorphenylrest aufweisen, d.h. diejenigen, worin η = 1 ist und R₁, Chlor in para-Stellung bedeutet bzw. η = 2 ist und Rj^ Chlor in para- und meta-Stellung bedeutet.

Ausserdem sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in welchen der durch das Symbol R-, bezeichnete Substituent in 2-Stellung des * Isochinolingerüstes eine Methyl- oder Aethylgruppe ist.

Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, welche in 1-Stellung des Isochinolingerüstes unsubstituiert sind, d.h. solche, worin R_g Wasserstoff bedeutet.

Repräsentative Vertreter der im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I sind beispielsweise: .

4-(4-Chlorphenyl)-l,2,3#4-tetrahydro-2-methyl-7-isoohinolinol, ä

4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methy1-isochinolin,

4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-

isochinolinol und

4-(3»4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-

methylisoohinolin.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man

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a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin R,

und η die in Formel I ange

gebene Bedeutung besitzen und X für Hydroxy, Acyloxy, oder Halogen steht, cyclisiert oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁, Halogen, Nitro oder eine durch niederes Alkyl disubstituierte Aminogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin R, R₁, R₂ und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R^ Halogen, Nitro oder eine durch niederes Alkyl disubstituierte Aminogruppe bedeutet, nieder alkyliert oder aralkyliert, oder

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c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R^ für Halogen oder eine durch niederes Alkyl disubstltuierte Aminogruppe steht und worin R und R₁ von Hydroxy und R, von Benzyl verschieden sein müssen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

IV

worin R, R₁, Rg, R-* und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen* Rh für Halogen oder eine durch nieder Alkyl disubstituierte Aminogruppe steht und R und R₁ von Hydroxy und R, von Benzyl verschieden sein müssen,

unter sauren Bedingungen reduziert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

(R₄J

₄J_n

worin R, R₁*
gegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert oder

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R₂,, und η die in Formel IV an

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R^ Halogen oder eine durch niederes Alkyl disubstituierte Amino· •gruppe bedeutet und R₁ von Wasserstoff verschieden ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

VI

worin R, R,* Rp, R, und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, Rl für Halogen oder eine durch niederes Alkyl disubstituierte Amlnogruppe und Y für ein Säureanion steht und R, von Wasserstoff verschieden ist, reduziert oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R^ für Halogen, oder gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierte Amlnogruppe steht und R~ verschieden von Benzyl 1st, eine Verbindung der allgemeinen Formel

VII

worin R* R,,

₂, R-, Rl und η die in Formel I ange· 109323/1929

gebene Bedeutung besitzen und R, verschieden von Benzyl ist, reduziert oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R und/oder R, Hydroxy bedeuten, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R und/oder R^ nieder Alkoxy bedeuten, einer sauren Aetherspaltung unterzieht, oder

g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁, Amino bedeutet und R, von Benzyl verschieden ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Rj, Nitro bedeutet, reduziert oder

h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R^ eine durch niederes Alkyl mono- oder di-substituierte Aminogruppe bedeutet, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R₂, eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl monosubstituierte Aminogruppe bedeutet, monoalkyliert, oder

1) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin mindestens eines der Symbole R und R^ Hydroxy bedeutet und R, von Benzyl und Ru von Nitro verschieden ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin von den Symbolen R und R₁ mindestens eines Benzyloxy bedeutet und R, von Benzyl verschieden ist, hydrogenolytisch debenzyliert, oder '

j) zur Herstellung einer optisch einheitlichen Verbindung der Formel I ein entsprechendes Racemat aufspaltet oder ein optisch einheitliches Ausgangsmaterial verwendet, oder

k) zur Herstellung eines einzelnen Racemats einer mindestens zwei Asymmetriezentren enthaltenden Verbindung der Formel I ein entsprechendes Diastereoisomerengemisch auftrennt, oder

1) zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I eine entsprechende freie Base mit einer anorga-

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nischen oder organischen Säure behandelt.

a) Nach einer ersten VerfahrensVariante gelangt man somit zu Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der obigen Formel II oyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wobei - je nach der Natur der Substituenten - beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsätfre, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid usw. in Frage kommen. Bei der Wahl des sauren Kondensationsmittels ist auch zu beachten, dass je nach den Reaktionsbedingungen allfällig vorhandene Alkoxygruppen R und/oder R, durch Aetherspaltung in Hydroxygruppen übergehen können bzw. erhalten bleiben. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, die Cyclisationsreaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann je nach den übrigen Reaktionsbedingungen innerhalb weiter Grenzen variieren, wobei ein Temperaturbereich zwischen etwa 10° und etwa 150° bevorzugt ist.

b) Nach einer zweiten VerfahrensVariante gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R^, Halogen oder Nitro oder eine durch niederes Alkyl disubstituierte Aminogruppe bedeutet, intern man eine Verbindung der obigen Formel III nieder alkyliert oder aralkyliärt. Die Einführung der Alkyl- bzw. Aralkylgruppe in 2-Stellung des Isochinolingerüstes erfolgt beispielsweise durch Umsetzung des Ausgangsproduktes der Formel III mit einem geeigneten Alkyl- bzw. Aralkylhalogenid, wie Methyl-Jodid, Aethylbromid, Benzylbromid, mit einem entsprechenden Sulfat, wie Dimethylsulfat, oder mit einem geeigneten Sulfonsäureester, wie Benzolsulfonsäuremethylester, p-Toluolsulfonsäurebenzylester u.dgl. Es ist aber auch möglich, in 2-Stellung des Isochinolingerüstes zunächst eine Alkanoyl-, Benzoyl- bzw. Phenylalkanoyl-gruppe einzuführen, beispielsweise mittels Acetanhydrid, Acetylchlorid, Benzoylchlorid u.dgl., und diese anschliessend mittels Lithiumaluminiumhydrid zur entsprechen-

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den Alkyl- bzw. Aralkyl-gruppe zu reduzieren. Eine Methylgruppe kann in vorteilhafter Weise auch dadurch eingeführt werden, dass man die Verbindung der Formel III mit Formaldehyd und Ameisensäure oder mit Formaldehyd und anschliessend mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt. Die Wahl einer bestimmten Alkylierungs- bzw. Aralkylierungsmethode richtet sich selbstverständlich nach der Natur des einzuführenden Alkyl- bzw. Aralkylrestes und der im Ausgangsprodukt anwesenden Substituenten, so dass beispielsweise allfällig vorhandene Hydroxygruppen (R und/ oder R,) ebenfalls alkyliert oder nicht angegriffen werden, sowie eine Aralkylierung, die zu unerwünschten Produkten führen würde vermieden wird.

c) Nach einer weiteren Verfahrensvariante gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin Ru für Halogen oder eine durch niederes Alkyl disubstituierte Aminogruppe steht, R und R, von Hydroxy und R, von Benzyl verschieden sein müssen, indem man eine

Verbindung der obigen Formel IV unter sauren Bedingungen reduziert. Unter diesen sauren Reaktionsbedingungen kann eine Dehydratisierung zu einer Verbindung der Formel V eintreten. Eine solche Verbindung kann unter sauren Bedingungen zu einer Verbindung der Formel I und zum entsprechenden Isochinollniumsalz disproportionieren. Letzteres lässt sich seinerseits zu einer Verbindung der Formel I reduzieren. Die Reduktion der Verbindungen der Formel IV erfolgt - wie gesagt - unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Eisessig, Salzsäure verschiedener Konzentration, alkoholischem Chlorwasserstoff usw. Als Reduktionsmittel verwendet man in beiden Ausführungsformen dieser Verfahrensvariante katalytisch erregten Wasserstoff, wobei als Hydrierungskatalysatoren beispielsweise Platinoxyd, Gemische von Platinoxyd und Platinschwarz, Rhodium (auf Kohle oder Aluminiumoxyd) und insbesondere Palladium (auf Kohle) in Frage kommen. Die Reduktion von intermediär anfallendem Isochinoliniumsalz kann mit komplexen Metallhydriden wie Alkalimetall-

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- lü ■

hydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt werden.

d) Nach einer weiteren VerfahrensVariante gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R^ Halogen oder eine durch niederes Alkyl disubstituierte Arainogruppe bedeutet und R, von Wasserstoff verschieden ist, indem man eine quartäre Verbindung der obigen Formel VI reduziert. Hierbei verwendet man als Reduktionsmittel beispielsweise naszierenden oder katalytisch erregten Wasserstoff, wobei u.a. die im vorstehenden Abschnitt erwähnten Hydrierungskatalysatoren in Frage kommen, komplexe

t Alkalimetallhydride, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid u.dgl. Falls R, eine Benzylgruppe bedeutet, ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel angezeigt.

e) Nach einer weiteren VerfahrensVariante gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin Rj, für Halogen oder eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe steht und R, von Benzyl verschieden ist, indem man eine Verbindung der obigen Formel VII reduziert. Bei dieser Reduktion, welche mittels Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird, ist zu beachten, dass eine im Ausgangsmaterial vorhandene Nitrogruppe nicht erhalten bleibt, sondern in die entsprechende Aminogruppe übergeführt wird. Die Reaktion wird in einem der

" für Reduktionen mittels Lithiumaluminiumhydrid gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem offenkettigen oder cyclischen Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan u.dgl.

Weitere Verfahrensvarianten im Rahmen der vorliegenden Erfindung betreffen die Abwandlung von Substituenten in den Verbindungen der Formel I.

f) So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin die Reste R und/oder R, nieder Alkoxy bedeuten, einer sauren Aetherspaltung unterziehen und so zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I ——

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gelangen, worin R und/oder R₁ Hydroxy bedeuten. Die Aetherspaltung wird beispielsweise durch Erhitzen in ca.. 48#iger Bromwasserstofflösung durchgeführt.

g) Weiterhin ist es möglich, eine Verbindung der Formel I, worin R₁, eine Nitrogruppe bedeutet und R, von Benzyl verschieden ist, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Ru eine Aminogruppe bedeutet, zu reduzieren. Hierbei verwendet man als Reduktionsmittel beispielsweise naszierenden oder katalytisch erregten Wasserstoff, Lithiumaluminiumhydrid usw. Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.

h) Verbindungen der Formel I, worin R^ eine Aminogruppe bedeutet, können durch Monoalkylierung in entsprechende Verbindungen der Formel I Übergeführt werden, worin R₁. eine durch niederes Alkyl monosubstituierte Aminogruppe bedeutet. In analoger ,Weise können Verbindungen der Formel I, worin R₁, eine durch niederes Alkyl monosubstituierte Aminogruppe bedeutet, in entsprechende Verbindungen der Formel I übergeführt werden, worin R₁^ für eine durch niederes Alkyl dlsubstituierte Aminogruppe steht. Diese Reaktion wird nach allgemein bekannten Methoden durchgeführt, wobei sich die Wahl einer bestimmten Methode u.a. nach der Natur der übrigen Substituenten im Molekül zu richten hat. So ist es beispielsweise möglich, die Reaktionsbedingungen so zu wählen, dass allfällig vorhandene Hydroxygruppen nicht angegriffen werden.

1) Verbindungen der Formel I, worin von den Symbolen R und R₁ mindestens eines Benzyloxy bedeutet und worin R-, von Benzyl verschieden ist, liefern bei einer hydrogenolytischen Debenzylierung entsprechende Verbindungen der Formel I, worin mindestens eines der Symbole R und R- Hydroxy bedeutet und R, von Benzyl und R₁, von Nitro verschieden ist.

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j) Nach einer weiteren Verfahrensvariante im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann man zu optisch einheitlichen Verbindungen der Formel I gelangen, indem man ein entsprechendes Racemat aufspaltet. Die Verbindungen der Formel I weisen nämlich mindestens ein Asymmetriezentrum auf, nämlich das . Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Isochinolingerüstes. Diese Racematspaltung erfolgt nach hierfür üblichen Methoden, d.h. durch Umsetzung des Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, Trennung der beiden erhaltenen diastereoisomeren Salze, z.B. duroh fraktionierte Kristallisation, und anschliessendes Freisetzen der optisch einheitlichen Base.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung einer optisch einheitlichen Verbindung besteht in der Verwendung eines optisch einheitlichen Ausgangsmaterials, vorzugsweise durch Verwendung einer nach üblichen Methoden aufgetrennte η Verbindung der Formel III.

k) Verbindungen der Formel I, welche mehr als ein Asymmetrie-Zentrum aufweisen, können in verschiedenen diastereoisomeren Formen auftreten. Nach einem weiteren Verfahrensaspekt im Rahmen der vorliegenden Erfindung können Gemische solcher Diastereoisomeren nach hierfür allgemein Üblichen Trennmethoden in die einzelnen Racemate aufgetrennt werden, welche selbstverständlich Ihrerseits - wie oben erwähnt - in ihre optisch einheitlichen Komponenten zerlegt werden können.

1) Die Verbindungen der Formel I sind basische Substanzen, und die Herstellung ihrer Säureadditionssalze, insbesondere solcher, die pharmazeutisch verwendbar sind, wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Diese Salze können aus den entsprechenden Basen nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Beispiele von organischen und anorganischen Säuren, welche zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren

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Salzen Verwendung finden können, sind Chlor- oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure usw. Die pharmazeutisch nicht verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, welche beispielsweise durch Umsalzung oder durch Freisetzen der Base und anschliessende Salzbildung mit einer geeigneten Säure erfolgen kann.

Die in dem erfindungsgemässen Verfahren· als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen können nach bekannten Methoden erhalten werden. Im nachfolgenden Reaktionsschema sind einige repräsentative Beispiele für die Herstellung solcher Ausgangsprodukte dargestelltj selbstverständlich müssen diese Synthesewege für die Herstellung von anders substituierten Verbindungen entsprechend modifiziert werden. .

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Cl

CL

CH3O

I!

C-GH,

φ -dromierung 0

Il

C-CH₂-Ur Reduktion

CH-CH₂-Br

ei

CHO

KCN OH

CH-CN !induktion

OH CH-CH₂-NH₂

üch*i;

CH₃NH.

Cl

HO- CH_n

CH.

CH

Lb,

CH₅O.

CH₃OxS-*

Ψ2. ueduktion Cl

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IL W //

-CH₂-C₆H₅ nchJ:·) fed.

^C6^H5

Cl Cl

Cl Cl Cl

Cl Cl

Bigchkr-Napieraldd CH3

• CH,0

^red.

Pictet-üpengler Cl

CH₃O

OH

CH-COOH

CH₂-NH-CH, N-CH

3 J¹

Cl Cl

CH,0

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Die l,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate der Formel I zeigen eine antidepressive Wirkung. Zu deren Nachweis wurde Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat in drei Dosen von Je 50 rag/kg p.o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3-i sobut yl-9, lO-dimethoxy-l^^oiTillb-hexahydro^H-benzo-[a]chinolizin-hydroohlorid subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfasst zentrale und periphere Symptome, wie sie für Antidepressiva charakteristisch sind Lvgl. Ann, N.Y. Acad. Sei. 96» ²?9 (1962)]. Beobachtet wurden Insbesondere MotllitKt (Klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt .

Die beispielsweise in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen zeigten in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motllität, Reizempfindliohkeit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äusserte. Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf den mit Amitriptylin erhaltenen Wert (Amitriptylin = 100#).

Die geringe Toxizität der Verbindungen der Formel I kann durch die akute Toxizität der in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen an Mäusen (24 Stunden-Wert) illustriert werden.

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labe 1 le 1

Verbindung	.	Wirksamkeit in ⁰ß> der rfirksamkeit von Amitriptylin	DI50 ^{in 21}^Ag	S,C.	p.o.
4- (314-Diehlorphenyl) -1,2,3,4-t etrahydro- "-methoxy^-methylisociiinolin	ca. 128	i.v.	500-1000	1000-200C
4-(3t4-£ichlorphenyl)-l,2,3_f4-tetrahyaro- 2-methyl-7-isochinolinol	ca. 158	125-250	250-500	500-1000
■ 4-(4-Cfalorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro- 2-methyl~7^isochi nolinol	ca. 11*	30-60	500-1000	1000-2000
30-60

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hllfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 200 ng einer Verbindung der Formel I. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche für Säugetiere liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 rag/kg pro Tag· Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche für Säugetiere liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 1,0 mg/kg pro Tag. Die erwähnten Bereiche können Indessen nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, Je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die vorliegende Erfindung näher erläutern sollen, sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Man setzt aus 1,55 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetra hydro-T-methoxyisoohinolin-hydrochlorld die Base frei, nimmt diese unter Schütteln mit 1,1 ml einer 35#Lgen Formaldehydlösung auf und lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man hydriert über 1 g Raney-Nickel, filtriert vom Katalysator ab, dampft das Plltrat ein und kristallisiert den Rückstand mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Methanol und Aetheri Umkristallisiffen aus Methanol-Aether ergibt 1,50 g rac-4-(4-Chlorphenyl)~l,2,;5,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 244-246°.

Das Ausgangsprodukt kann z.B. wie folgt hergestellt werden?

Man stellt aus 4-ChlorbensSaidehyd das Cyanhydrin her und reduziert dieses mittels Lithiumaluminiumhydrid zu rac-a-(Aminomethyl)-4-chlorbenzylalkohol.

Man setzt aus 4l,6 g rac-a-(Aminomethyl)-4-chlorbenzylalkohol- hydro ch laid die Base frei, nimmt sie in 400 ml Benzol auf, gibt jJO g 3-Methoxybenzaldehyd zu und erhitzt das Gemisch am Rückfluss unter Verwendung eines Wasserabscheiders bis alles Wasser entfernt 1st. Hierauf dampft man ein, löst den Rückstand in 400 ml Methanol, gibt unter Eiskühlung in kleinen Portionen 15 g Natriumborhydrid zu und rührt das Gemisch während 6 stunden bei Raumtemperatur. Eindampfen, Ausschütteln, Kristallisieren mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Methanol und Aether und Umkristallisieren aus Methanol - Aether ergibt 49,5 g rao-4-Chlor-a-£[ (3-methoxybenzyl)aminoJmethylJbenzylalkohol-hydrochlorid vom Smp. 198-199°. .

Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aether-Petroläther einen Smp. von 88-90°.

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91,0 g rac-4-Chlor-a-£(3-methoxybenzyl) amino ]methyl.$ benzylalkohol-hydrochlorid werden unter Argon während einer Stunde mit 1450 ml eines Gemisches von 1 Volumteil Schwefelsäure (d=l,84) und 1 Volumteil Wasser bei 100° gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch auf ca. 10 kg Eis und 1,1 kg Natriumhydroxyd gegossen und mit Methylenohlorid extrahiert. Die mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschenen Extrakte liefern nach Trocknen und Eindampfen ca. 78 g eines dunkelgelben OeIs.

Chromatographie dieses OeIs an 7 kg Kieselgel liefert 2 Hauptfraktionen. Die erste ergibt nach Versetzen mit äthanolisohem Chlorwasserstoff, Kristallisieren mit Essigester und Aether und Umkristallisieren aus Methanol-Aether 22,0 g rac-4- (4-Chlorphenyl) -1,2,35,4- tet rahydro-5-methoxyi sochinolinhydrochlorid vom Smp. 2j56-2j58⁰.

Die zweite Fraktion liefert nach analoger Behandlung 4?,6 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5*4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydroohlorid vom Smp. 200-202°.

Beispiel 2

Aus 12,2 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy^-methylisochinolin-hydrochlorid wird die Base freigesetzt und mit 150 ml 48$iger Bromwasserstofflösung während 2 Stunden bei einer Badtemperatur von l6o° am Rückfluss gerührt. Nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 13,1 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-l,2,5,4-tetrahydro-2-methyl-7-isochinolinol-hydrobromid vom Smp. 292-295°. Die daraus freigesetzte Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aether einen Smp. von 109-190°, das mit äthanolischem Chlorwasserstoff gebildete und aus Methanol-Aether umkristallisierte Hydrochlorid den Schmelzpunkt 295-297°.

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Beispiel 3

Man setzt aus 8,0 g rac-4-(3-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid die Base frei, nimmt sie in 150 ml Methanol auf, gibt 6 ml einer 35/6Lgen Formaldehydlösung zu und schüttelt, bis sich der gebildete Niederschlag wieder vollständig auflöst. Hierauf hydriert man über 6 g Raney-Nickel, filtriert und kristallisiert nach Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff. Umkristallisieren aus Methanol-Aether ergibt 8,3 g rac-4-(3-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 250-251°·

Das Äusgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Man stellt aus 3-Chlorbenzaldehyd das Cyanhydrin her und reduziert dieses mittels Lithiumaluminiumhydrid zu rac-oc-(Aminomethy1)-3-ohlorbenzylalkohol.

Man setzt aus 18,5 g rac-a-CAminomethylJ^-chlorbenzylalkohol-hydrochlorid die Base frei, nimmt sie in 200 ml Benzol auf, gibt 13,4 g 3-Methoxybenzaldehyd zu und erhitzt unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluss, bis alles Wasser entfernt ist.

Hierauf dampft man ein, löst den Rückstand in 300 ml Methanol, gibt unter Eiskühlung 8 g Natriumborhydrid zu, lässt l8 Stunden stehen und dampft dann ein. Nach Ausschütteln, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 23,2 g rac-3-Chlor-a-{f(3-methoxybenzyl)aminotmethylJbenzylalkohol-hydrochlorid vom Smp, 174-175°. Die freie Base zeigt naoh Umkristallisieren au» Aether-Petroläther einen Smp. von 98-100°. ,

30,0 g rao»3-Chlor-a-|C(3-methoxybenzyl)aminoJmethyll-

werden während 2 Stunden bei 100°

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in einem Gemisch aus gleichen Teilen konz. Schwefelsäure und Wasser gerührt. Die abgekühlte Lösung giesst man auf eine •Mischung von Eis und Natriumhydroxyd (Ueberschuss an Alkali) und extrahiert mit Methylenchlorid. Durch Chromatographie an Kieselgel werden zwei einheitliche Substanzen voneinander getrennt, welche nach Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Versetzen mit Aether kristallisieren. Umkristallisieren der einen Fraktion aus Methanol-Aether ergibt 7*2 g rao-4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3 > 4-tetrahydro-5-methoxy-isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 230-232°. Die daraus hergestellte Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aether-Petroläther einen Smp. von fc 93-95°. Die andere Fraktion liefert nach analoger Aufarbeitung 14,1 g rac-4-(3-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 217-219°.

Beispiel 4

Die aus 4,00 g rac-4-(3-Chlorphenyl)-l,2,3*4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird während einer Stunde mit 80 ml 48#iger Bromwasserstoffsäure auf 150° (Badtemperatur) erhitzt. Nach Einengen wird mit Essigester und Natriumbicarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Durch Ansäuern des Essigesterextrakts mit äthanolischem Chlorwasser-P stoff und durch Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 3,72 g rac-4-(3-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro^-methyl-^-isochinolinol-hydroehlorid vom Smp. 258-259°. Die daraus freigesetzte Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aether-Petroläther einen Smp. von 196-197°·

Beispiel 5

Man setzt aus 19 g rao-4-(4-Chlorphenyl)-l,2,3»4-tetrahydro-o^-dlmethoxyisoohinolin-hydrochlorid die Base frei, nimmt sie mit 300 ml Methanol und 15 ml 35#iger Formalinlösung auf und läset während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

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Nach Hydrieren über Raney-Nickel, Versetzen mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 18,7 g rac-4-.(4-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydroo^-dimethöxy-a-methylisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 190-220°. Die freie Base kristallisiert aus Aether-Petroläther mit dem Smp. 101-102°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Man stellt aus 4-Chlorbenzaldehyd das Cyanhydrin her und reduziert dieses mit Lithiumaluminiumhydrid zu rac-a-(Aminomethyl)-4-ohlorbenzylalkohol.

Man setzt aus 6,0g rao-a-(Aminomethyl)-4-chlorbenzylalkohol-hydrochlorid die Base frei, nimmt sie in 200 ml Benzol auf und kocht mit 5,3 g Veratrumaldehyd während einer Stunde unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluss. Der nach Einengen erhaltene Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen und bei 5° mit 2,5 g Natriumborhydrid reduziert. Nach Eindampfen, Ausschütteln, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 9,6 g rac-4-Chlor-α-$[(3 *4-dimethoxybenzyl)amino}methyl!benzylalkohol-hydroehlorid vom Smp. 220-221°. Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aether-Petroläther einen Smp. von 93-94°.

Bei Raumtemperatur und unter Rühren trägt man 7,12 g rac-4-Chlör-a-£ [ (>, 4-dimethoxybenzyl) amino] methy llbenzylalkoholhydrochlorid in 100 ml eines Gemisches aus gleichen Volumteilen konz. Schwefelsäure und Wasser ein und erwärmt 30 Minuten auf 80°. Nach Alkalisohstellen, Ausschütteln der Base mit Methylenchlorid, Ansäuern mit äthanolisohem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Aethanol-Aether erhält man 5,7 g rac-4-(4-Chlorρhenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 186-187°· Die freigesetzte Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aether einen Smp. von 118-119°.

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Beispiel 6

Die aus 1,80 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroö^-dimethoxy^-methylisochinolin-hydroohlorid freigesetzte Base wird während 3 Stunden mit 30 ml 48#iger Bromwasserstoff-■ lösung bei 150° (Badtemperatur) gerührt. Nach Einengen und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 1,85 g rac-4-(4-Chlorphenyl)«-l,2,3»4-1ietrahydro-2.-niethyl-6,7-isochinolin~ diol-hydrobromid vom Smp. 280-28Γ?.

Beispiel 7

Die aus 5,20 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird bei Raumtemperatur mit 75 ml Methanol und 3*8 ml 35#iger Formaldehydlösung während 2 Stunden gerührt und darauf Über 2 g Raney-Nickel hydriert. Nach Abfiltrieren, Eindampfen, Ansäuern mit äthanolisohem Chlorwasserstoff, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 5*00 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 273-275°.

Das Ausgangsprodukt kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

Man stellt aus 3,4-Dichlorbenzaldehyd das Cyanhydrin her und reduziert dieses mit Lithiumaluminiumhydrid oder man re- ι duziert c^-Chlor-3,4-diohloraoetophenon mit Natriumborhydrid und setzt das erhaltene Chlorhydrin mit Ammoniak um, wobei in beiden Fällen rac-a-(Aminomethyl)-3,4-dichlorbenzylalkohol erhalten wird.

Aus 70,0 g rac-a-(Aminomethyl)-3,4-dichlorbenzylalkoholhydroohlorid wird die Base freigesetzt und in 1 Liter Benzol mit 40,8 g 3-Methoxybenzaldehyd unter Verwendung eines Wasserabscheider während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, bis kein

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Wasser mehr austritt. Nach Einengen und Lösen in 1 Liter Methanol wird unterhalb von 5° mit 30 g Natriumborhydrid reduziert, eingedampft und mit Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Der mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuerte Methylenchlorid-Extrakt kristallisiert mit Essigester und liefert nach Umkristallisieren aus Methanol-Aether 104 g rac-3,4-Dichlor-a-$r(3-methoxybenzyljaminojmethylJbenzylalkoholhydrochlorid vom Smp. 198-200°. Die aus Methanol-Petroläther umkristallisierte freie Base zeigte einen Smp. von 94-95°.

100 g rac-3,4-Dichlor-a-ff(3-methoxybenzyl)amino]methyl!- benzylalkohol-hydroohlorid werden unter Rühren in 1 Liter eines ( Gemisches von 1 Volumteil Schwefelsäure (d » 1,84) und 1 Volumteil Wasser eingetragen und während 8 Stunden in einem Bad von 100° erwärmt. Nach Erkalten giesst man das Gemisch zu einer gekühlten Lösung von 1 kg Natriumhydroxyd in Eiswasser und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Chromatographie des Extrakts (80 g Rohprodukt) an 4 kg SiIicage1 liefert zwei gemäss Dünnschichtchromatogramm einheitliche Hauptfraktionen. Ansäuern mit äthanolischer HCl, Kristallisieren mit Essigester und Umkristallisieren aus Methanol-Aether ergeben 19,8 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxyisochinolin- hydrochlorid vom Smp. 255-256° und 45,1 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4«tetrahydro-7-methoxyisochinolin~hydrQchlorid " vom Smp. 243-244°.

Beispiel 8

Aus 2,00 g rao-4-(3,4-Diohlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylieoqhinolin-hydroohlorid wird die Base freigesetzt und während einer Stunde mit 48#iger Bromwasserstoff löeung] bei einer Badtemperatur von l6o° am Rückfluss er- yiävmt. Nach Bindampfen und Umkristallisieren aus Methanol-Äether erhält; man 2,0 g rao-4-(3,4«.Diohlo3?phenyl)-l,2,3^- tetrahyclPo-a-methyl-T-ieochinolinol-hydrobromid vom Smp.284-205°.

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Die daraus mit Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung freigesetzte Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aether-Petroläther den Schmelzpunkt 212-212,5°, das mit äthanolischem Chlorwasserstoff bereitete Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol-Aether den Schmelzpunkt 2d7-2Öd° (Zersetzung, Sintern bei 280°).

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Beispiel 9

Die aus 11,6 g rac-l,2,;5,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-(4-nitrophenylj-isochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird mit 14 ml Ameisensäure und 14 ml j55#Lger Formaldehydlösung während einer Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen am Vakuum, Ausschütteln zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonat-Lösung, Versetzen der organischen Phase mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 10,2 g fast weisses rac-l,2,5,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 250-251⁰ (Zersetzung).

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Man bromiert 4-Nitroacetophenon In α-Stellung> reduziert das erhaltene Produkt mittels Natriumborhydrid zum entsprechenden Bromhydrin und behandelt dieses mit Ammoniak, wobei man rac-a-(Aminomethyl)-4-nitrobenzylalkohol vom Smp. 138-139° (aus Essigester) erhält.

4 g rac-α-(Aminomethy1)-4-nitr©benzylalkohol werden in 50 ml Benzol mit 3,4 g 3-Methoxybenzaldehyd unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluss gekocht bis kein Wasser mehr austritt. Nach Eindampfen wird das Produkt in 200 ml Methanol unter Eiskühlung mit insgesamt 2g Natriumborhydrid reduziert und noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält nach Einengen, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Wasser, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Aether 6,9 g rac-oc-ff (3-Methoxybenzyl)amino}methyl|-4-nitrobenzylalkohol-hydrochlorid vom Smp. 248-249°. Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aether-Petroläther einen Smp. von 117-119°.

SI g rac-a-|i(5-Methoxybenzyl)aminojm@thyiJ-4-nitro-109829/1929

benzylalkohol-hydrochlorld werden während einer halben Stunde mit 125 ml Polyphosphorsäure auf 100° erhitzt. Nach Versetzen mit Eia und Alkalischstellen mit Natriumcarbonat« Extrahieren mit Methylenchlorid und Eindampfen der organischen Phase erhält man 4j5 g eines rotbraunen OeIs. Chromatographie an 3,5 kg SiIicagel mit Aether-Cyolohexan-Diäthylamin 40:10:1 liefert zwei reine Hauptfraktionen, welche nach Versetzen mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Essigester kristallisieren. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol-Aether 9*9 g leicht gelbliches rac-l,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-4-(4-nitrophenyl)isochlnolin-hydrochlorid vom Smp. 260-26l° (die freie Base zeigt den Schmelzpunkt 159°) und 12,5 g leicht gelbliches rac-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-(4-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 225-226°.

Beispiel 10

Die aus 2,0 g

4-(4-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird in 200 ml Methanol mit 200 mg Platinoxyd bei Raumtemperatur und Atmosphärendruok hydriert. Nach Versetzen mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 2,1 g rao-4-(4-Aminophenyl)-l,2,5,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisoohinolin-dlhydrochlorid vom Smp. 250-255° (Sintern bei 210°).

Beispiel 11

Aus 4,5 g rac-l,2,;%4-Tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)isoohinolin-hydroohlorid wird die Base freigesetzt und mit 6o ml 48#iger Bromwasserstofflösung während 1 1/2 Stunden bei 150° (Badtemperatur) gerührt. Nach Einengen, Ausschütteln mit Essigester und Natriumbicarbonatlösung, Ansäuern mit äthanollschem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 4,2 g fast farbloses rac-1,2,3,4-

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Tetrahydro^-methyl^- (4-ni trophenyl) -7-isoehinolinol-hydrochlorid vom Smp. 265-265° (Zersetzung).

Beispiel 12

Die aus 13*5 g rac-l,2,3*4-Tetrahydro-7-methoxy-4-(3-nitrophenylj-isochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird mit 15,9 ml Ameisensäure und l6,7 ml 35#iger Pormaldehydlösung 1 Stunde auf 120° (Badtemperatur) erhitzt. Nach Einengen, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 9*5 g leicht bräunliches rac-l^Ji^-Tetrahydro^-methoxy^-methyl-4-(3-nitrophenylVisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 247-248° (Sintern bei 239°).

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Man bromiert 3-Nifcroacetophenon in α-Stellung, reduziert das Bromierungsprodukt mittels Natriumborhydrid zum entsprechenden Bromhydrln und behandelt dieses mit Ammoniak; man erhält rac-a-(Aminomethyl)-3-nltrobenzylalkohol, welcher nach Kristallisation aus Essigester-Aether bei 107-108° schmilzt (Sintern bei 105°).

38,3 g rao-a-(Aminomethyl)-3-iiitrobenzylalkohol werden mit 32,5 g 3-Methoxybenzaldehyd in 500 ml Benzol unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluss gekocht, bis kein Wasser mehr austritt. Nach dem Einengen wird in 1,5 Liter Methanol aufgenommen, unter Rühren und Eiskühlung allmählich 20 g Natriumborhydrid zugegeben und noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ausschütteln mit Methylenchlorid-Wasser, Ansäuern mit äthanolieohem Chlorwasserstoff^ Kristallisierten und Umkristallisieren aus Methanol-Aefeher ergibt 63,8 g racot-S Γ (?~Mefchaxyfe<äns6yl) emino ] methyl! -3-ni t robenzylalkoft ol-hydro-

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Chlorid vom Smp. 193-195° (Sintern bei 186°).

55 g rac-oc-|[ ^-MethoxybenzylJaminoJmethyli-^-nitrobenzylalkohol-hydrochlorid und 165 g Polyphosphorsäure

P₀O₁-) werden während 45 Minuten auf 100° erwärmt. Nach Zugabe 2 ρ

von etwas Eis und Essigester wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und ausgeschüttelt. Der Essigesterextrakt (46 g) wird an 3,7 kg Kieselgel chromatographiert. Mit Aether-Aceton-Diäthylamin 19:1:1 werden zwei einheitliche Hauptfraktionen von 7,0 g und 22,2 g eluiert. Nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man aus der ersten Fraktion gelbliches rac-1,2,-3,4-Tetrahydro-5-roethoxy-4-(3-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 217-219° und aus der zweiten bräunliches rac-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-(3-nitrophenyl)isochinolinhydrochlorid vom Smp. 253-255°.

Beispiel 13

Die aus 2,5 g rac-l^^^-Tetrahydro^-methoxy-^-methyl-4-(3-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird in 250 ml Methanol gelöst und mit 250 mg Platinoxyd während einer halben Stunde hydriert. Nach Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren mit Aether und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 2,1 g rac-4-(3-Aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin-dihydroohlorid vom Smp. 250-251°.

Beispiel 14

Die aus 4,0 g rac-l^^^-Tetrahydro^-methoxy-^-methyl-4-(3-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird während 1 1/2 Stunden mit 60 ml 4tf#iger Bromwasserstofflösung auf 150⁰ (Badtemperatur) erhitzt. Nach Einengen und Ausschütteln zwischen Natriumbicarbonatlösung und Essigester,

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Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren mit Aether und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man rac-l,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-7--isoohinolinol-hydroohlorid vom Smp. 257-250° (Zersetzung).

Beispiel 15

Die aus 3,7 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3>4-tetrahydro-6-methoxy-7-isochinolinol-hydrochlorid freigesetzte Base wird mit 100 ml Methanol und 5 ml 35#iger Formaldehydlösung versetzt und nach 2-stÜndigem Stehen bei Raumtemperatur mit 5 g Raney-Nickel hydriert. Nach Abfiltrieren, Eindampfen und Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff erhält man ein kristallisiertes Produkt, ümlösen aus Methanol-Aether ergibt 3*65 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,^-tetrahydro-o-methoxy-2-methyl-7-isochinolinol-hydrochlorid vom Smp. 253-254°C.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Die aus 20,0 g rac-a-(Aminomethyl)-3,4-dichlorbenzyl~ alkohol-hydrochlorid freigesetzte Base wird in 500 ml Benzol mit 13*7 g Isovanillin (3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd) während 1 1/2 Stunden am Rückfluss gehalten, wobei das abgeschiedene Wasser vermittels eines Wasserabscheiders aufgefangen wird. Nach kurzer Zeit kristallisiert das entstandene Imin (Smp. 149-150°) aus. Nach Eindampfen des Benzols wird das Imin in 500 ml Methanol mit 10 g Natriumborhydrid bei 10° reduziert. Nach Einengen, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Wasser, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 24,1 g reines rac-3,4-Dichlof-a-J[(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)amino]methyl|benzylalkohol-hydrochlorid vom Smp. 23O-231⁰. Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aether-Petroläther einen Smp. von 119-120°.

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Zu l4 g rac-3,4-Dichlor-a-£[(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-amino]methyl? benzylalkohol,-hydrochlorid gibt man unter Kühlen in einem Eisbad 4o ml konz. Schwefelsäure und schüttelt während 5 Minuten. Darauf wird die klare Lösung mit Eis versetzt, mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt und mit Methylen-" ohlorid ausgeschüttelt. Nach Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff kristallisiert eine noch uneinheitliche Substanz, die nochmals mit Essigester und Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt wird. Nach Ansäuern und Umkristallisieren aus Methanoi-Aether erhält man 5,5 g reines rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-o-methoxy^-isochinolinol-hydrochlorld vom Smp. 257-258°.

Beispiel 16

Die aus 6,5 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisoohinolin-hydroofclorid freigesetzte Base wird mit 10 ml Ameisensäure und 10 ml 35#iger Formalinlösung während 1 Stunde auf 120° (Badtemperatur) erwärmt. Nach Eindampfen, Ausschütteln mit Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid und Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff erhält man rac-4-(3#4-Dichlorphenyl)-l,2,3#4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl~ isochinolin-hydroahlorid, welohes aus Methanoi-Aether umkristallisiert wird vwd dann bei 243-246° schmilzt (Sintern bei 238°). Di· freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aither-Petrolllther einen Smp» von 115-116°.

Das Ausgangeprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Man eetäßt aus 7,0 g rac-a-(Amlnomethyl)-3,4-dichlorbenzylftkohol-hydroohlorid die Base frei, nimmt sie in 100 ml Benzol auf und kooht mit 5,8 g Veratrumaldehyd während einer Stunde unter Verwendung eines Wasserabscheider«. Der nach Einengen erhaltene RUokstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen und bei 5° mit 3 g Natriumborhydrid reduziert. Nach

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Eindampfen, Ausschütteln, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und.Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 10,6 g rac-3,4-Diohlor-a-^[(3,4«-dimethoxybenzyl)aminoJ-methyllbenzylalkohol-hydroohlorid vom Smp. 209-210°, Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aether-Petroläther einen Smp. von 126-127°.

Bei Raumtemperatur und unter Rühren trägt man 9,5 g

rac -J), 4-Di chlor-a- £ [ (3 $ 4-dimethoxybenzyl) amino ] me thy If benzylalkohol-hydrochlorid in 100 ml eines Gemisches gleicher Volumteile von konz. Schwefelsäure und Wasser ein und erwärmt 60 Minuten auf 100°, Nach Alkalischstellen unter Eiskühlung, Ausschütteln der Base mit Methylenchlorid, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Essigester erhält man 6,5 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 247-248° (Sintern bei 240°).

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Beispiel 17

Aus 5,4 g eines Gemisches der beiden Diastereoisortieren von rao-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-lraethyl-isoohinolin-hydrochlorid (Verhältnis ca. 3:2) wird die Base freigesetzt, in 100 ml Methanol gelöst, mit 3,6 ml 35#Lger

fe Formaldehydlösung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und darauf über ca. 3 β Raney-Nickel hydriert. Man erhält 5,4 g eines gelben OeIs, das an Silicagel chromatographiert wird, wobei mit Cyclohexan-Aether-Diäthylamin 50:50:1 zwei Hauptfraktionen eluiert werden. Die erste kristallisiert mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Aether und gibt 2,3 g des Hydroohlorids des einen der beiden diastereoisomeren rac-4-(3,4-Dlchlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-l,2-dimethylisochinoline vom Smp. 253-255°. Die zweite Fraktion kristallisiert nach Versetzen mit Citronensäure in Methanol und liefert nach Umkristallisieren aus Methanol 2,3 g des Citrate des andern der beiden diastereoisomeren rao-4-(3,4-Diehlorphenyl)-l,2,3,4-

P tetrahydro-7-methoxy-l,2-dimethylisoohinoline vom Smp. 175-176°. Durch Freisetzen der Base aus dem erwähnten Citrat, Ansäuern nit äthanolischen Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man das entsprechende Hydrochlorid vom Smp. 206-207°.

Das Ausgangaprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

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Die aus 35*0 g rac-a-CAminomethyl^^-dichlorbenzylalkohol-hydrochlorid freigesetzte Base wird mit 22,5 6 3-Methoxyacetophenon in 500 ml Toluol während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei das abgeschiedene Wasser vermittels eines Wasserabscheiders gesammelt wird. Nach Eindampfen versetzt man mit 400 ml Methanol, reduziert mit insgesamt 10 g Natriumborhydrld unter EiskUhlung und rührt noch 3 Stunden bei ca. 15° weiter. Nach Einengen, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Wasser, Versetzen mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren aus Essigester-Petroläther und mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man lö g des Hydrochloride des einen der beiden diastereoisomeren racemischen 5,4-Dichlor-a-H(3- j methoxy-α-methylbenzy1)amino]methyljbenzylalkohol vom Smp. 105-184°. Aus der Mutterlauge kristallisiere«nach Ausschütteln mit Methylenchlorid und 3N Natronlauge und Versetzen mit Aether 13,1 g des anderen Diasteredmeren als freie Base vom Smp. 80-81°. Deren Hydroohlorid zeigt nach Umkristallisieren aus Methanol-Aether den Smp. I3O-I3I⁰.

10,4 g rao-3#4-Dichlor-a-^r(3-niethoxy-a-methylbenzyl)-amino]methyl!-benzylalkohol (Diastereoisomeres vom Smp. 80-81°) werden in 55 ml Polyphosphorsäure unter Stickstoff während 30 Minuten auf 100° erwärmt. Hierauf glesst man das Reaktionsgemisch auf Eis, schüttelt mit Methylenchlorid und 3N Natron- ä lauge aus und erhält 9,9 g einer Öligen Base, die an 560 g Kieselgel chromatographiert wird. Mit Cyclohexan-Aether-Diäthylamin 25ϊ25ί1 werden 2 Hauptfraktionen eluiert. Nach Ansäuern mit äthanolischera Chlorwasserstoff, Kristallisieren und Umkristallieieren aus Methanol-Aether erhält man 2,5 g rac- ^-(3i^-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-te«rahydro-5-methoxy-l-methyl-Isochinoiin-.hydroohlorid vom Smp. 243-244° und 6,0 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)*.l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-l-methylisochinolin-hydroohlorid vom Smp. 179-180°. Die aus dem ersten Produkt freigesetzte Base, d.h. das rac-4-(3,4-Diohlorphenyl)-l#2,3,4-tetrahydro-5-raethoxy-l-methylisochinolin, zeigt nach

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Umkristallisieren aus Aether-Petroläther den Smp. 70-71°.

Nach dem Kernresonanzspektrum besteht das erste Produkt aus einem Gemisch von gleichen Teilen zweier Diastereofneren und das zweite Produkt aus einem Diastereoisomerengemisch im Verhältnis von ca. 3*2.

Beispiel 18

1,00 g des Hydrochloride des einen der beiden diastereoisomeren rac-3,4-Diohlor-a-{( (3-methoxy-a-methy]benzyl)-amlno]· methylibenzylalkohole (Smp. 183-184°) wird mit 5 ml PoIyphosphorsäure während einer halben Stunde auf 100° erwärmt. Nach Alkalischstellen mit Natronlauge schüttelt man mit Methylenchlorid aus» dampft ein* löst in 20 ml Methanol und lässt mit 1 ml 35^-iger Pormaliniösung 2 Stunden stehen. Durch Hydrieren Über 1 g Raney-Niokel erhält man 930 mg eines fast farblosen OeIs, welches laut DUnnschichtchromatogramm aus zwei Haupt- und zwei Nebenprodukten besteht. Die Chromatographie an 360 g Silioagel mit Cyolohexan-Aether-Diäthylarain 50*50:1 liefert als dritte Substanz ein OeI, aus dem nach Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Kristallisieren mit Methanol-Aether 450 mg des Hydrochloride des einen der beiden rac-4-(3,4-Diohlorphenyl)-l,2,3*4-tetrahydro-7-methoxy-l,2-dimethylisoohinoline vom Smp. 218-220° erhalten werden. Duron Umlöatn aus Methanol-Aether und Animpfen mit dem gemüse Beispiel 17 erhaltenen Hydrochloric! vom Smp. 253-255· wird eint andere Kristallmodifikation mit dem amp. 253-255° erhalten.

fielspiel 19

a) Aus 1,25 g des in Beispiel 17 erhaltenen rac-4-(3,4-

Dichiorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7«methoxy-l,2-dimethylisoohinolin-hydroohlorids vom Smp. 253-255° wird die Base frei-

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gesetzt und mit 30 ml 48#iger Bromwasserstofflösung während 6 Stunden auf 150° (Badtemperatur) erhitzt. Nach Eindampfen und Alkalischstellen mit Natriumbicarbonat, Ausschütteln mit Methylenchlorid, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren mit Essigester und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 1,1 g des Hydrochlorids des einen der beiden diastereoisomeren rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l^-dimethyl^-isochinolinole vom Smp. 254-255°. Ausschütteln mit Natriumbicarbonat und Methylenchlorid liefert die entsprechende freie Base mit dem Smp. l80°.

b) Die aus 750 mg des in Beispiel 17 erhaltenen rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4^tetrahydro-7-methoxy-l,2-dimethyiisochinolin-hydrochlorids vom Smp. 206-207° freigesetzte Base wird mit 10 ml 48#iger Bromwasserstofflösung während einer Stunde auf 150° (Badtemperatur) erwärmt. Nach Eindampfen, Ausschütteln mit Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Eindampfen, Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure, Kristallisieren mit Essigester und Umkristallisieren aus Methanol-Ae'ther erhält man 710 mg des Hydrochlorids des anderen der beiden diastereoisomeren rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2-dimethyi~7~isochinolinole vom Smp. 254-255°. Die durch Ausschütteln mit Methylenchlorid und Natriumbicarbonat freigesetzte Base zeigt nach Umkristallisieren aus Aether-Petroläther einen Smp» von 219-220°.

Beispiel 20

Die aus 3,1 g rao-4-(3,4-Diohlorphenyl)-l,2,3*^-tetrahydro-6/7-dimethoxy-2-methylieoohinolin -hydroohlorid in Methylenchlorid mit Natriumhydroxid freigesetzte Base wird 2 Stunden in 100 ml 48#iger Bromwaeeeretoffsäure bei einer Badtemperatur von l60° zum Rüokfluae erhitzt. Schon nach 1/2 Stunde setzt die Kristallisation unter starker Schaumbildung ein. Nach Abkühlen wird mit ca. 80 ml Wasser versetzt, ab-

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a?

genutscht und nach Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man 2,6 g des Hydrobromides von rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l^^^-tetrahydro^-methyl-o^-isochinolindiol mit dem Smp. 285-286°.

Beispiel 21

1*50 g rae-3,4-Diehlor-a-{l(3-methoxybenzyl)methylaminojmethyl^benzylalkohol-hydrochlorid werden in 20 ml eines Gemisches von 1 Volumteil konz. Schwefelsäure und 1 Volumteil Wasser unter Umschwenken gelöst und 1 1/2 Stunden in einem Bad von 100° erhitzt. Nach Alkalischstellen mit 3N NaOH unter Eiskühlung wird mit Chloroform ausgeschüttelt, mit Na₃SO^ getrocknet und am Vakuum eingedampft. Das Basengemisch wird darauf an 60 g Silicagel (0,05-0,20 mm) in Chloroform-Diäthylamin 99:1 ehromatographiert. Hintereinander eluiert man 2 im Dünnschicht ehr omat ogramm einheitliche Substanzen, welche nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure in Essigester kristallisieren. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man farbloses rao-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-methylisoohinolin-hydrochlorid mit dem Smp. 264-265° und farbloses rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-

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2-methylisochinolin-hydrochlorid mit dem Smp. 273-275°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

4,5 g racOi^-Diehlor-a-^f ^-methoxybenzylJaMnoJmethylibenzylalkohol ■ in 100 ml Methanol und 2,5 ml 35#ige Formaldehydlösung werden eine Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und darauf mit Raney-Nickel hydriert. Nach Abmitschen des Katalysators mit Hilfe von Diatomeenerde, Einengen im Vakuum, Lösen in Aether, Trocknen über Natriumsulfat und erneutem Einengen wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt und aus Methanol-Aether kristallisiert und umkristallisiert. I Man erhält 5,1 g farbloses rac-3,4-Dichlor-a-$((3-methoxybenzyl)-methylamino]methyl$benzylalkohol-hydrochlorid mit dem Smp. 166-167°.

Beispiel 22

Aus 500 mg rac-4-(3,4-Diohlorphenyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-isochinollnol-hydroehlorid wird durch Ausschütteln mit Chloroform-Essigester 9:1 und Natrlumbicarbonatlösung die freie Base isoliert. Nach Lösen in 15 ml Methanol wird mit 0,75 ml 35#iger Pormaldehydlösung versetzt, 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und mit 1 g Raney-Nickel hydriert. Nach Ab- * filtrieren, Eindampfen und Ansäuern mit äthanolisoher Salzsäure, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol«Aether erhält man das farblose rac-4-(3_#4-Dichlorphenyl)-l,2_i»3,4- * tetrahydro^-methyl^-isochinolinol-hydrochlorid mit dem Smp. 287-288° (Zersetzung, Sintern bei 280°).

Das Auegangematerial lässt sich wie folgt gewinnen:

500 mg raö-4-.(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochlnolin-hydrochlorid werden in 10 ml 48^1ger Bromwasserstoff lösung unter Stickstoff 2 Stunden lang bei einer

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Λ0

Badtemperatur von 150° am Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen am Vakuum und Ausschütteln zwischen Chloroform-Essigester 9:1 und gesättigter Natriumbicarbonatlösung wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man 300 mg

farbloses rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinol vom Smp. 243-244°.

Durch Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Aether gewinnt man das Hydrochlorid mit dem Smp. 270-272°.

Beispiel 23

10,0 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxylsochinolin-hydrochlorid werden mit 100 ml Aethanol versetzt und mit 4 g festem Natriumhydroxid und 12 g Aethylbromid 3 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 100° am Rückfluss erwärmt. Nach Einengen am Vakuum wird mit Methylenchlorid und 3N Natronlauge ausgeschüttelt und Über Na₃SO^ getrocknet. Die durch Einengen erhaltene Base wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt, und nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 9*5 g farbloses rao-4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid mit dem Smp. 269-270° (Sintern bei 267°).

Beispiel 24

Aus 4,50 g rac-4-(3,4-Dlchlorphenyl)-2-äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid wird durch Ausschütteln mit Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung die freie Base isoliert. Nach Zugabe von 100 ml 48#Lger Bromwasseret off säure, wobei sich sofort ein Niederschlag des Hydrobromides bildet, wird unter Rühren 4 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 160° am Rückfluss erwärmt. Mit 500 ml Chloroform und 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung wird aus-

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geschüttelt, mit Na₃SO^ getrocknet und am Vakuum eingedampft. Nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure, Kristallisieren mit Aethanol-Aether und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3>O g farbloses rac-4-(3,4-Di chlorphenyl)-2^1^1-1,2,3,4-teträhydro-7-isochinolinol-hydrochlorid mit dem Smp. 305-307° (Sintern bei 260°).

Beispiel 25

Aus 500 mg rac-4-(3,ⁱf-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid wird durch Ausschütteln zwischen Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung die freie Base isoliert. In einem Autoklaven wird sie zusammen mit 5 ml Isopropylbromld und 200 mg fein verriebener Soda 3 Stunden auf 150° erhitzt. Nach Einengen, Ausschütteln zwischen Chloroform und 3N Natronlauge, Trocknen, Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure und Kristallisieren und Umkristallisieren aus Aethanol erhält man 300 mg farbloses rac-4-(3*4-Dichlorphenyl)-2-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolinhydrochlorid mit dem Smp. 245-246°.

Beispiel 26

Unter Stickstoff werden 500 mg rac-4-(3*4-Dichlorphenyl)~ 2-isopropyl-l,2,3i4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid in 10 ml 48#Lger Bromwasserstoffsäure während 2 Stunden bei einer Badtemperatur von l6o° am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemtsch wird darauf am Vakuum eingeengt, mit Chloroform und Sodalösung ausgeschüttelt und eingedampft. Nach Kristallisieren mit Petroläther und Umkristallisieren aus Aether-Petroläther erhält; man 300 mg farbloses rac-4-(3»4-Dichlorphenyl)-2-isopropyli-l,2,3#^-tetrahydro-7-isochinolinol vom Schmelzpunkt I55-I56⁰.

Durch Ansäuern mit äthanolisoher Salzsäure, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Aethanol-Aether gewinnt man das

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ta

farblose Hydrochloride mit dem Smp. 274-277° (Zersetzung).

Beispiel 27

500 mg rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid werden in 20 ml Aethanol mit 200 mg festem Natriumhydroxid und 5 ml Benzylbromid 45 Minuten lang bei Zimmertemperatur geschüttelt. Nach Einengen am Vakuum, Ausschütteln mit Chloroform und 3N Natronlauge, Trocknen und Eindampfen und Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff erhält man aus Chloroform-Aether farblose Kristalle. Umkristallisieren aus Aethanol ergibt 400 mg rac-2-Benzyl-4-(j3,4-dichlorphenyl)-1,2,3 > 4-tetrahydro-7-π»ethoxyisochinolin-hydrochlorid mit dem Smp. 263-264° (Sintern bei 245°),

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Beispiel 28: Herstellung von Tabletten.

T-methoxy-a-methylisochlnolln-hydrochlorld

Malsstärke Milchzucker Magnesiumstearat

iU(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3»4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid

Maisstärke Milchzucker Talkum Magnesiumstearat

25,0	mg
139,0	mg
35,0	mg
1,0	mg
200,0	mg
10,0	mg
136,0	mg
50,0	mg
3,4	mg
0,6	RiK
200,0	mg

Die Wirkstoffe und ein Teil der Hilfsstoffe werden mit einem Maisstärkekleister granuliert. Nach dem Trocknen wird ein Pulver aus Maisstärke und Magnesiumstearat und gegebenenfalls Talkum zugefügt und auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten von je 200 mg gepresst. Sie können anschliessend mit Aethylcellulose und Polyäthylenglycol überzogen werden.

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Beispiel 29: Herstellung von Supposltorlen

fUr	ein Suppositorium	g
von	1.3 R	g
	0,010	g
	1,245
	0,045

4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro^-methoxy^-methylisochinolin-hydrochlorid Cacaobutter (Snip. 36-37° Carnauba-Waohs

Cacaobutter und Carnauba-Wache werden in einem Glas- oder Stahl-gefäss geeigneter Grosse geschmolzen, gründlich verfc mischt und auf 45° abgekühlt. Hierauf gibt man 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid zu und rührt,bis es vollständig und gleichförmig dispergfert ist. Man giesst die Mischung in Supposltorienformen, welche Suppositorien von Je 1,3 g Gewicht ergeben. Nach dem Abkühlen werden die Suppositorien aus den Formen genommen und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt,

Beispiel 30; Herstellung von Kapseln

pro Kapsel	mg
10	mg
165	mg
30	mfi
5

4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-fcetrahydro-7-methoxy-2-»ethylisdchinolin-hydroohlorid

Milchzucker Maisstärke

Talk

Kapeelinhalt total 210 mg

4-(3,4-Diohlorphenyl)-l,2,3,4-tetr«hydro-7-inethoxy-2-inethyli6oohinolin-hydfoohlorid,Miloh2uoker und Maisstärke werden «unäohst In elntm Miioher und dann in «in«r ZerkleinerungtmMohint v«rrnengt. Man bringt das v«mi«ohfc« ?ulv«r wi«d«r in den Hischtr EürUok, «ibt d«n Talk tu und venatngt gründlich. Bit Mieohun«

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\ ■ ■ BAD ORIGINAL

wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 31 χ Herstellung einer Injektionslösung

pro ml

4-(3>4-DlGhlorphenyl)-l,2,3*4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid 25,0 mg

Propylenglycol 0,4 ml

Benzylalkohol (Benzaldehyd-frei) 0,015ml

Aethanol (95#lg) 0,10ml

Natriumbenz oat 48,8 mg

Benzoesäure 1,2 mg

Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1,0 ml

Zur Herstellung von 10,000 ml Injektionslösung löst man 250 g ^-(^,^-DiohlorphenylJ-liaiJ^-tetrahydro-T-methoxy-a isochlnolin-hydroehlorid in 150 ml Benzylalkohol, 4000 ml Propylenglycol und 1000 ml Aethanol. Dann löst man 12 g Benzoesäure in dem erhaltenen Gemisch und gibt eine Lösung von 488 g Natriumbenzoat in 3000 ml Wasser zu. Die Lösung wird durch Zugabe von Wasser auf ein Volumen von 10,000 ml gebracht, filtriert und in Ampullen geeigneter Grosse abgefülltj man füllt das Restvolumen der Ampullen mit Stickstoff, schmilzt die Ampullen zu und sterilisiert sie während 30 Minuten im Autoklaven bei 0,7 Atm.

Beispiel 32

Nach den Angaben in den Beispielen 28 bis 31 werden Tabletten, Suppositorien, Kapseln bzw. InJtktlonslÖeungen hergestellt, welche anstelle von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-niethoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid eine der folgenden Verbindungen enthalten;

4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-isochinolinol-

hydrochloridj

4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3#4-tetrahydro*2-methy1-7-isochinolinol-

hydrochlorid.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3*4—Tetrahydro-4-phenyl-isochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel

worin R Hydroxy oder nieder Alkoxy, R, Wasserstoff, Hydroxy oder nieder Alkoxy, wobei R und R, auch zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten können, Rp Wasserstoff oder nieder Alkyl, R, nieder Alkyl oder nieder Aralkyl, R^ Halogen, Nitro oder gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiertes Amino und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(R₄T_n

II

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worin R, R-, Rp, R,,

und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und X für Hydroxy, Acyloxy oder Halogen steht,
cycllslert oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rj, Halogen, Nitro oder eine durch niederes Alkyl disubstituierte Aminogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin R, R., R₂ und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R^ Halogen, Nitro oder eine durch niederes Alkyl disubstituierte Aminogruppe bedeutet, nieder alkyliert oder aralkyliert oder

o) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R^ für Halogen oder eine durch niederes Alkyl dlsubstituierte Aminogruppe steht und worin R und R₁ von Hydroxy und R, von Benzyl verschieden sein müssen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

(R₄)

₄)_n

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IV

Ψ?

R, und η die in Formel I angegebene

worin R, R,, R

Bedeutung besitzen, R^ für Halogen oder eine durch nieder

Alkyl disubstituierte Aminogruppe steht und R und R, von Hydroxy und R, von Benzyl verschieden sein müssen, unter sauren Bedingungen reduziert oder eine Verbindung der

allgemeinen Formel

worin R, R,, R
gegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert oder

R,, R₁^ und η die in Formel IV an

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R^ Halogen oder eine durch niederes Alkyl disubstituierte Aminogruppe bedeutet und R₁ von Wasserstoff verschieden ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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VI

worin R, R,, R , R, und η die in Formel I angegebene
Bedeutung besitzen, R₁^ für Halogen oder eine durch
niederes Alkyl disubstituierte Aminogruppe und Y für
ein Säureanion steht und R₁ von Wasserstoff verschieden

ist,
reduziert oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rjj. für Halogen oder gegebenenfalls durch niederes Alkyl »ono- oder diaubatitulerte Aminogruppe steht und R^ verschieden von Benzyl ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

VII

worin R, R., R„, R,., R^ und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R, verschieden von Benzyl ist,
reduziert oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R und/oder R, Hydroxy bedeuten,

eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R und/oder R, nieder Alkoxy bedeuten, einer sauren Aetherspaltung unterzieht, odetf

g) aur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ru Amino bedeutet und R- von Benzyl verschieden ist, eine
entsprechende Verbindung der Formt! I, worin Rj, Nitro bedeutet,

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reduziert oder

h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R^ eine durch niederes Alkyl mono- oder di-substituierte Aminogruppe bedeutet/ eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R^ eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono-substltuierte Aminogruppe bedeutet, monoalkyIiert, oder

1) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin mindestens eines der Symbole R und R, Hydroxy bedeutet und R, von Benzyl und R^ von Nitro verschieden ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin von den Symbolen R und R, mindestens eines Benzyloxy bedeutet und R, von Benzyl verschieden ist, hyfc drogenolytisch debenzyllert, oder

j) zur Herstellung einer optisch einheitlichen Verbindung der Formel I ein entsprechendes Racemat aufspaltet oder ein optisch einheitliches Ausgangsmaterial verwendet, oder

k) zur Herstellung eines einzelnen Racemats einer mindestens zwei Asymmetriezentren enthaltenden Verbindung der Formel I ein entsprechendes Diastereoisomerengemlsch auftrennt, oder

1) zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I eine entsprechende freie Base mit einer fe anorganischen oder organischen Säure behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die niedere Alkoxygruppe eine Methoxygruppe ist.

J3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch

gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt,

welohe in Stellung 6 des Isochlnolingerüstes unsubstituiert ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3# dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt,

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worin der bzw. die durch R^ bezeichnete(n) Substituentsen) in para- und/oder in meta-Stellung des in 4-Stellung des Isochinolingerüstes befindlichen Phenylrestes sitzen.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin FL Halogen ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen Chlor ist.

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin η = 1 ist und Rj, Chlor in para-Stellung bedeutet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin η = 2 ist und R₁, Chlor in para- und meta-Stellung bedeutet*

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R, in der Bedeutung niederes Alkyl eine Methyl- oder Aethylgruppe ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Rp Wasserstoff ist.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, •dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R₁. in

der Bedeutung einer Aminogruppe vorliegt.

12. Verfahren nach Ansprüchenl, 3 bis 7 und 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(4-ChlorphenyI)-I,2,3,4-tetrahydro-sS-methyl^-isochinolinol herstellt.

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13· Verfahren nach Ansprüchen 1, 3 bis 6 und 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3i4-Dlchlorphenyl)-l,2,3*4-tetrahydro-a-methyl-T-isochinolinol herstellt.

14. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6 und 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-T-methoxy-S-methylisochinolin herstellt.

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15. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antidepressiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivat der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

16. Pharmazeutisches Präparat mit antidepressiven Eigenschaften enthaltend ein l,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivat der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon sowie ein geeignetes pharmazeutisches Trägermaterial.

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17. 1,2,3,4-Tetrahydro-4-pheny1-i sochinolin-Derivate der allgemeinen Formel

-R,

worin R Hydroxy oder nieder Alkoxy, R, Wasserstoff, Hydroxy oder nieder Alkoxy, wobei R und R, auch zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten können, R₀ Wasserstoff oder nieder Alkyl, R, nieder Alkyl oder nieder Aralkyl, R^ Halogen, Nitro oder gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiertes Amino und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

18. Verbindungen nach Anspruch 17* dadurch gekennzeichnet, dass die niedere Alkoxygruppe eine Methoxygruppe ist.

19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der 6-Stellung des Isochinolingerlistes unsubstituiert sind.

20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-19, dadurch gekennzeichnet, dass der bzw. die in Formel I von Anspruch duroh Rj. bezeichnete(n) Substituent(en) in para- und/oder in der meta-Stellung des in 4-Stellung des Isochinolingerüstes befindlichen Phenylrestes sitzen.

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21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-20, dadurch gekennzeichnet, dass R₂, Halogen ist.

22. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen Chlor ist.

23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-19, dadurch gekennzeichnet, dass R₂, in Formel I von Anspruch 17 eine Aminogruppe bedeutet.

24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-23, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I von Anspruch 22 η = 1 ist

und R^ Chlor in para-Stellung bedeutet.

25. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-23, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I von Anspruch 17 η = 2 ist

und Rj, Chlor in para- und meta-Stellung bedeutet*

26. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-25, dadurch gekennzeichnet, dass R, in Formel I von Anspruch 17 eine Methyloder Aethylgruppe ist.

27. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-26, dadurch gekennzeichnet* dass R₂ in Formel I von Anspruch 17 Wasserstoff ist.

28, «atinolinol.

29* ^-(^- methyiisoehlnolin.

30. ^-( isochinolinol»

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τ». ' ■ ■■■

31. 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3»4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin.

32. 4-(3-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin.

33. 4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-methy1-7-isochinolinol.

6,7-diniethoxy-2-raethylisochinolin.

35. 4-(4-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6,7-isochinolindiol.

36. 2-Benzyl-4-(J>,4-dichlorphenyl)-1,2,3*4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin.

37. 4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,^>,4-tβtrahydro-6-methoxy-2-methyl-7-isochinolinol.

38. 1,2, J>, 4-Tet rahydro-7-^nβthoxy-2-methyl-4- (4-ni t rophenyl)isochinolin.·

39. 4-(4-Aminophenyl)-1,2,3 * 4-tetrahydro-7-methoxy-2-methyllsochinolin.

40. l,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-7-isochinolinol.

41. l_i2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-(35-nitrophenyl)isochinolin.

42. 4-(3-Aminophenyl)-l,2,3»4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin.

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43. 1,2,3,4-Tetrahydro^2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-γ-1 sochinolinol.

44. 4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methylisochinolin.

45. 4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6,7-isochinolindiol.

46. 4-(3,4-Dlchlorphenyl)-1,2,3*4-tetrahydrö-7-methoxy-1,2-dimethylisochlnolln.

47. 4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3*4-tetrahydro-l,2-dimethyl-7-isoohinollnol.

48. 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-äthyl-l,2,3*4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin.

49· 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-äthyl-l,2,3^-tetrahydro-7-isochinolinol.

50. 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-isopropyl-l,2,3*4-tetrahydro-7-methoxyisoohinolln.

51. 4-(3,4-Dlchlorphenyl)-2-isopropyl-l,2,3*4-tetrahydro-7-lsochinolinol.

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