DE2529580A1

DE2529580A1 - Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, worin sie enthalten sind

Info

Publication number: DE2529580A1
Application number: DE19752529580
Authority: DE
Inventors: Robin George Simmonds
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Current assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1974-08-07
Filing date: 1975-07-02
Publication date: 1976-02-19
Also published as: NL7508818A; FR2281116A1; JPS5141397A; DK297275A; AU8273475A; BE831426A

Description

T 49 948

Anmelder: Aspro-Nicholas Limited

225 Bath Road, Slough, SL1 4AU, England

Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, worin sie enthalten sind

Die Erfindung betrifft Isochinolinderivate, insbesondere pharmakologisch aktive Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinoline, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die die aktiven Verbindungen enthalten, und Behandlungsverfahren, bei denen diese Verbindungen verwendet werden.

In der GB-PS 1 263 044 wird beschrieben, daß 1,2,3,11b-Tetrahydropyrido[3,4,5:m,n]thioxanthene (d.h. Tetrahydro[1Jbenzothiopyrano[4,3,2-de]isochinoline) der Formel (I)

(D

worin R Wasserstoff oder eine C^^-Alkylgruppe, X Viasserstoff, C_1-^-Alkyl oder Chlor und Y Wasserstoff, C^^-Alkyl oder Chlor bedeuten, eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem haben. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die analogen Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinoline im allgemeinen größere therapeutische Verhältnisse besitzen, d.h. das Verhältnis von Aktivität zu Toxizität, als die bekannten

Thiopyranoverbindungen und daß sie somit in der Therapie sicherer sind als jene Thiopyranoverbindungen. Es wurde weiterhin gefunden, daß die Pyranverbindungen eine ausgeprägte cardio-vaskuläre Aktivität aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind Tetrahydro[1Jbenzopyrano-[4,3,2-de]isochinoline der Formel (II)

(II)

R ein Wasserstoffatom oder einen "therapeutisch verträglichen" Substituenten bedeutet und

der polycyclische Kern gegebenenfalls durch einen oder mehrere "therapeutisch verträgliche" Substituenten substituiert ist,

und die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate davon.

Der Ausdruck "therapeutisch verträglich", wie er in der vorliegenden Erfindung im Zusammenhang mit dem Substituenten verwendet wird, bedeutet, daß die Anwesenheit des Substituenten die-pharmakologische Aktivität des Moleküls weder beseitigt noch die Aktivität verschlechtert und/oder die Toxizität des Moleküls vermindert, so daß das therapeutische Verhältnis auf 5 oder niedriger vermindert wird. Die therapeutische Verträglichkeit eines besonderen Substituenten kann von der beabsichtigten Stelle der Substitution im Molekül und/oder der Anwesenheit anderer Substituenten im Molekül abhängen. Somit kann ein gegebener Substituent in einem Molekül, in das er eingeführt wird, therapeutisch verträglich

_ 3 —

sein und in einem anderen Molekül unverträglich, d.h. aktivitätsvermindernd sein. Die Verträglichkeit von irgendeinem Substituenten, bezogen auf das Molekül der Grundformel II, kann leicht bestimmt werden, indem man die entsprechende Verbindung den Standardreihenversuchen unterwirft, wie sie im folgenden erläutert werden. Es liegt im Bereich des Fachwissens des Durchschnittsfachmanns, der sich mit der Entwicklung neuer Arzneimittel befaßt, festzustellen, welche Substituenten in pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel II vorhanden sein können.

Beispiele geeigneter Substituenten, die durch R dargestellt werden, sind Alkyl-, Alkenyl-, Dialkylaminoalkyl-, Phenylalkyl-, Benzoylalkyl- und Halogenbenzoylalkylgruppen. Bevorzugt enthalten die Alkyl- und Alkenylgruppe oder -molekülteile von 1 bis 6, mehr bevorzugt von 1 bis 4, Kohlenstoff atome .

Der (die) Substituent(en) in dem polycyclischen Kern, sofern vorhanden, kann/in irgendeiner oder mehreren der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- und 11 -Stellungen, wie sie in Formel II angegeben sind, vorhanden sein, bevorzugt in den 1-, 4- und/oder 10-Stellungen. Geeignete Substituenten entweder an einem oder an beiden kondensierten Benzolringen sind Alkyl, Alkoxy, Halogen und Halogenoalkyl und an dem kondensierten Tetrahydropyridinring Alkyl. Bevorzugt enthalten die Alkylgruppen oder -molekülteile von 1 bis 6, mehr bevorzugt von 1 bis 4, Kohlenstoffatome.

Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinoline der Formel(III)

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(in)

R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Dialkylaminoalkyl, Phenylalkyl, Benzoylalkyl oder Halogenbenzoylalkyl bedeutet, R¹ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,

R^M und R"' unabhängig voneinander Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Halogenalkyl bedeuten und

η und m unabhängig voneinander O oder eine ganze Zahl wie 1,2 oder 3 bedeuten,

und die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate davon.

Besonders bevorzugt ist es derzeit, daß jede Alkyl- oder Alkenylgruppe oder jeder -teil von R, R" und R"· weniger als 6, insbesondere weniger als 4, Kohlenstoffatome enthält und daß m und η unabhängig voneinander O oder 1 bedeuten. Wenn η 1 bedeutet, steht R" bevorzugt in der 4-Stellung des polycyclischen Kerns, und wenn m 1 bedeutet, steht R"¹ bevorzugt in der 10-Stellung des Kerns.

Spezifische Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind:

1,2,3,11b-Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin,"Fp. 275 bis 276⁰C (HCl-SaIz)

2-Methyl-1,2,3»11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3>2-de]· isochinolin, Fp. 233°C (HCl-SaIz)

2-Allyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin, Fp. 233 bis 235°C (HCl-SaIz)

2-Äthyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin, Fp. 186 bis 188⁰C (HCl-SaIz)

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2-Isobutyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1 Jbenzopyrano-[4,3,2-deJisochinolin, Fp. 245 bis 246°C (HCl-SaIz)

2,1O-Dimethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1Jbenzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin, Fp. 259 bis 261°C (HCl-SaIz)

2-Methyl-10-methoxy-1,2,3,11b-tetrahydro[iJbenzopyranol[4,3,2-de]isochinolin, Fp. 174 bis 176°C (Hydrogenmaleatsalz)

2-Methyl-1O-trifluomethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[iJ-benzopyrano[4,3,2-de Jisochinolin

2-Methy1-1O-tert.-butyl-1,2,3,11b-tetrahydro[iJ-benzopyrano[4,3 >2-de]isochinolin

2-Methyl-10-chlor-1,2,3,11b-tetrahydro[1Jbenzopyrano-[4,3,2-de Jisochinolin

1,2-Dimethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1Jbenzopyrano-[4,3,2-dejisochinolin

2-Phenathyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano- . [4,3,2-deJisochinolin

2-(3'-Dimethylamine-propyl)-1,2,3,11b-tetrahydro[1J-benzopyrano[4,3,2-de Jisochinolin und

2-[3'-(p-Fluorbenzoyl)-propylJ-1,2,3,11b-tetrahydro-[1Jbenzopyrano[4,3,2-de Ji sochinolin.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere auf das zentrale Nervensystem, besitzen, insbesondere neuroleptische Aktivität (d.h. hauptsächlich Aktivität als Tranquillizer), bestimmt durch die bestimmten Standardreihen-Testuntersuchungen, die im folgenden erläutert werden. Die Verbindungen besitzen ebenfalls cardio-vaskuläre, insbesondere blutdrucksenkende, Aktivität, bestimmt durch direkte Messung des arteriellen Blutdrucks bei Ratten.

Die Versuche, die zur Bestimmung der zentralen Nervensystem-Aktivität verwendet werden, sind Beobachtungen bei induzierter Hyperthermie, Ptose und/oder Katalepsie bei der Maus; Zusammenwirkung mit Amphetamin bei der Ratte; Zusammenwirkung mit Noradrenalin bei der Maus; die Wirkung auf die Futteraufnahme

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bei der Maus und die Verlängerung der Pentothai-induzierten Narkose bei der Maus.

Die Hauptzahl der bekannten'wesentlichen Tranquillizer zeigt die folgenden Eigenschaften bei Versuchen mit Labortieren:

(a) Hyperthermie wird induziert,

(b) Ptose wird induziert,

(c) Katalepsie wird induziert,

(d) das durch Amphetamin induzierte zwangsweise Handeln wird inhibiert,

(e) die Noradrenalin-Toxizität wird inhibiert,

(f) die mit Pentothai induzierte Schlafzeit wird verlängert und

(g) die Nahrungsmittel- bzw. Futteraufnahme wird unterdrückt.

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen, die bis heute untersucht wurden, besitzen die meisten, wenn nicht alle der genannten Eigenschaften.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise das entsprechende 3-Chlor-[1]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin reduziert,und wenn die am substituierte Verbindung gewünscht wird, einen Substituenten in an sich bekannter Weise einführt. Die Reduktion kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man direkt metallisches Natrium in Äthanol oder Äthoxyäthanol verwendet. Alternativ kann der 3-Chlor-Reaktionsteilnehmer zuerst zu dem entsprechenden 2,3-Dihydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin reduziert werden, indem man beispielsweise Lithium-aluminiumhydrid in Diäthylather oder Tetrahydrofuran verwendet, und das Zwischenprodukt kann dann zu der gewünschten Tetrahydroverbindung reduziert werden, indem man beispielsweise Natriumborhydrid in Äthanol verwendet. Die zweite Reduktionsstufe kann durch eine Disproportionierungsreaktion ersetzt werden, indem man das Dihydro-Zwischenprodukt in einem sauren alkoholischen Medium am Rückfluß erwärmt, wobei man eine Mi-

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schung der gewünschten Tetrahydro-Verbindung und der entsprechenden, entchlorierten Benzopyranoisochinolin-Verbindung erhält. Die letzteren Verbindungen können selbst, beispielsweise mit LiAlH^ in Äther,zu dem Dihydro-Zwischenprodukt reduziert werden.

Wie oben erwähnt, können per se bekannte Verfahren verwendet werden, um Substituenten an das Stickstoffatom anstelle des Wasserstoffatoms, das bei der Reduktion gebildet wird, einzuführen. Beispielsweise kann man ein entsprechendes Acylhalogenid in Benzol tropfenweise zu einer Lösung der N-unsubstituierten Verbindung in Pyridin und dem entstehenden, reduzierten Produkt geben. Andere Verfahren sind dem Fachmann geläufig und werden in den folgenden Beispielen erläutert.

Das oben beschriebene Verfahren kann verwendet werden, um alle erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, obgleich in einigen Fällen die direkte Bildung einer besonderen Verbindung nach einem oder mehreren der Verfahren nicht möglich sein kann. Es ist jedoch offensichtlich, daß die Verbindung, die nicht direkt nach dem oder den Verfahren hergestellt werden kann, nach per se bekannten Verfahren aus verwandten Tetrahydrobenzopyranoisochinolinen hergestellt werden können, die direkt erhalten werden können. In anderen Fällen kann es wünschenswert sein, daß ein Substituent in einer Verbindung, die direkt bei einem dieser Verfahren erhalten wird, in einen anderen Substituenten überführt wird, um die gewünschte Verbindung herzustellen. Diese Umwandlungen werden nach per se bekannten Verfahren durchgeführt.

Die bei den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen können entweder per se oder als Säureadditionssalze oder als quaternäre Ammoniumderivate davon isoliert werden.

Die entstehenden Säureadditionssalze können in die freien Verbindungen nach bekannten Verfahren überführt werden. Ein entsprechendes Säureadditionssalz kann ebenfalls in ein an-

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deres Säureadditionssalz entsprechend bekannten Verfahren überführt werden.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere aktive erfindungsgemäße Verbindungen enthalten. Solche Zubereitungen werden hergestellt, wie es auf dem pharmazeutischen Gebiet per se bekannt ist, und sie enthalten üblicherweise mindestens eine aktive erfindungsgemäße Verbindung zusammen vermischt oder sonst assoziiert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür. Zur Herstellung dieser Formulierungen wird der aktive Bestandteil üblicherweise mit einem Träger vermischt oder verdünnt oder in eine Kapsel, ein Kissen, Cachet bzw. Gelatinekapsel, Papier oder einen anderen Behälter eingeschlossen. Als Träger oder Verdünnungsmittel kann man ein festes, semi-festes oder flüssiges Material verwenden, das als Träger, Verdünnungsmittel oder Medium für den aktiven Bestandteil wirkt.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können für die enterale oder parenterale Verwendung eingesetzt werden, und sie können einem Subjekt verabreicht werden, das eine Behandlung erfordert, in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen o.a. Die Dosis, die für die Behandlung eines Tiers erforderlich ist, wird üblicherweise im Bereich von 0,01 bis- 250 mg/kg liegen. Beispielsweise erwartet man, daß für die Behandlung von erwachsenen Menschen die Dosis an aktivem Bestandteil 0,01 bis 15 mg/kg beträgt, wohingegen bei der Behandlung von Testtieren wie Mäusen und Kaninchen' eine Dosis von 10 bis 200 mg/kg verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können weiter in Dosiseinheitsform vorliegen, bevorzugt enthält jede Dosiseinheit 1 bis 1000 mg, mehr bevorzugt 5 bis 500 mg und am meisten bevorzugt 10 bis 250 mg, aktiven erfindungsgemäßen Bestandteil.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie

zu beschränken. Alle Temperaturen sind in ⁰C ausgedrückt.

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B	e	i s	- 9 - ρ i e 1 1	2529580
1 h	,2, ydr	3,1 och	ib-Tetrahydro[i]benzopyrano[4, Io rid	3,2-de]isochinolin-
Γ«	atr	ium	metall (16,0 g) wird portionsw	eise zu einer heißen

(120° Innentemperatur), gerührten Lösung aus 3-Chlor[ijoenzopyrano[4,3,2-de]isochinolin (11,4 g) in 2-Äthoxyäthanol (230 ml) in solcher Geschwindigkeit gegeben, daß ein starker Rückfluß aufrechterhalten wird. Die Mischung wird dann am Rückfluß erwärmt, um alles Natrium zu lösen. Die gekühlte Reaktionsmischung wird in Wasser (2,5 l) gegossen und das Öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird zweimal mit Wasser gewaschen und mit 0,2n NHCl (225 ml) extrahiert. Die gefilterte (Hyflo), wäßrige Schicht wird basisch gemacht und das freigesetzte Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO/) und konzentriert; man erhält die rohe Base (6,6 g). Das Öl wird in trockenem Äther aufgenommen und ätherische HCl wird zugegeben. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert, getrocknet und aus IMS (d.h. industrieller vergällter Spiritus) umkristallisiert; Ausbeute 5,0 g, Fp. 275 bis 176°.

Analyse:

Berechnet	: C 65	,350	2	H	5,	1%	N	5,	196
Gefunden	: 65	,1		5,	2			9
B e i s ρ	i e 1

2-Methyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1jbenzopyrano[4,3,2-de]isochinolin-hydrochlorid

Eine Mischung aus 90%iger Ameisensäure (1,37 g) und 1,2,3,11b-Tetrahydro[ijbenzopyrano[4,3,2-de]isochinolin (2,4 g, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wird eine Viertelstunde gerührt. 40%iger Formaldehyd (0,96 g) wird zugefügt und das Rühren wird 1 3/4 Stunden bei 70° weitergeführt. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt, in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit 2n HCl (6,4 ml)

angesäuert, mit Äther gewaschen, dann wird 2n NaOH (12 ml) bis zur alkalischen Reaktion zugegeben und dann wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO, ) und konzentriert; man erhält die rohe Base als Öl (2,3 g). Das Hydrochlorid wird ausgefällt, indem man das Produkt in trockenem Äther löst und ätherische HCl zugibt. Der gelbe Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g; Fp. 233°.

Analyse:

Berechnet: C 70,20% H 5,85% N 5,12%

Gefunden : 70,23 5,96 4,88

Beispiel 3

2-Allyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de jisochinolinhydrochlorid

Allylbromid (1,98 g) in Aceton (15 ml) wird tropfenweise zu einer Mischung aus 1,2,3»11b-Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]· isochinolin (3,5 g, hergestellt wie in Beispiel 1) und Kaliumcarbonat (3,1 g) in Aceton (45 ml) gegeben. Die entstehende Mischung wird 8 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt, in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und konzentriert; man erhält die rohe Base (3,0 g). Das Hydrochlorid wird ausgefällt, indem man die Base in trockenem Äther löst, filtriert (Hyflo) und dann ätherische HCl zu dem Filtrat zufügt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute 1,0 g, Fp. 233 bis 135°.

Analyse:

Berechnet: C 72,12% H 6,01% N 4,67%
Gefunden : 71,94 6,10 4,58

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Beispiel 4

(A) 2-Acetyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin

Essigsäureanhydrid (3,02 g) wird zu einer Lösung aus 1,2,3,11b Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin (6,6 g, hergestellt wie in Beispiel 1) in trockenem Methanol (100 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird 2 1 /2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die abgekühlte und konzentrierte Reaktionsmischung wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man das Produkt als farblosen Feststoff erhält (3,8 g).

(B) 2-Äthyl-1,2,3»11b-tetrahydro[i ]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin-hydro chlo rid-hemi-i sopropanolat

Eine Lösung des Amids (3,9 g), hergestellt wie bei (A) oben, in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wird zu einer Suspension aus LiAlH^ (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und die entstehende Mischung wird 11/2 Stunde am Rückfluß erwärmt. Zu der gekühlten Reaktionsmischung gibt man Wasser (1 ml), verdünnte NaOH (1 ml) und anschließend Wasser (3 ml). Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die rohe Base als Öl erhält (3,5 g). Die rohe Base wird in Äther aufgenommen und mit verdünnter HCl extrahiert. Zu dem wäßrigen Extrakt gibt man 5n NaOH bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert mit Äther, dann wird der Extrakt getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die Base erhält (2,3 g). Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man die Base in trockenem Äther löst und ätherische HCl zugibt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute 0,8 g, Fp. 186 bis 188°.
Analyse;

Berechnet: C 69,92% H 6,9396 N 4,41% Gefunden ; 69,82 6,90 4,59 ___^^_

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Beispiel 5

(A) IO-Methyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin

Eine Lösung aus 3-Chlor-10-trifluormethyl[i]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin (9,6 g) in 2-Äthoxyäthanol (150 ml) wird bis zum Sieden erwärmt. Die Wärmequelle wird entfernt und Natrium (10,5 g) wird in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß ein Rückfluß beibehalten wird. Die gekühlte Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 2n HCl 03,0 ml) angesäuert , die Mischung wird filtriert (Hyflo) und zu der wäßrigen Schicht wird 5n NaOH bis zur basischen Reaktion gegeben und dann wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO.) und konzentriert, wobei man das Produkt als öl erhält (3,3 g).

(B) 2,10-Dimethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de] isochinolin-hydrochlorid

Eine Mischung aus 9C$iger Ameisensäure (1,8 g) und dem Tetrahydroisochinolin (3,3g), hergestellt wie bei (A) oben, wird eine Viertelstunde gerührt. 40%iger Formaldehyd (1,25 g) wird zugegeben und man rührt weitere 11/2 Stunden bei 60°C. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit 2n HCl (7,0 ml) angesäuert, mit Äther gewaschen, mit 5n NaOH bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die rohe Base als öl erhält (2,5 g). Die Base wird in trockenem Äther gelöst» die Lösung wird filtriert (Hyflo) und das Hydrochlorid wird durch Zugabe von ätherischer HCl ausgefällt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute 1,56 g, Fp. 259 bis 261°.

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Analyse:

Berechnet: C 71,00% H 6,26% N 4,87% Gefunden : 70,60 6,38 4,69

B e i s ρ i e 1 6

(A) 3-Chlor-4-und 10-methoxy[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinoline

Eine Lösung aus einer Mischung von 4- und 10-Methoxy[iJbenzopyrano[4,3,2-de]isochinolinen (9,2 g) in Phosphoroxychlorid (50 ml) wird 11/2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die gekühlte und konzentrierte Reaktionsmischung wird in Chloroform aufgenommen und in eine Mischung aus Eis und konz.Ammoniak gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und konzentriert; man erhält eine Mischung der Produkte als Feststoff erhält (9,5· g). NMR (CDCl₃) zeigt zwei Isomere bei t5~3,82 (10-OCH,) und S 3,9 (4-OCH₃).

(B) 4- und IO-Methoxy-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano-[4,3,2-d]isochinoline

Eine Lösung aus der Mischung von Chlor-isochinolinen (6,67 g), hergestellt wie bei (A) oben, in 2-Äthoxyäthanol (118 ml) wird bis zum Sieden erwärmt. Die Wärmequelle wird entfernt und Natrium (8,25 g) wird in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Mischung weiter am Rückfluß siedet. Die gekühlte Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit 2n HCl (11,8 ml) plus Wasser (150 ml) extrahiert, die Mischung wird filtriert (Hyflo) und zu der wäßrigen Schicht wird 5n NaOH bis zur basischen Reaktion zugegeben und dann wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man das Produkt als öl erhält, welches kristallisiert (3,4 g).

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(C) IO-Methoxy-2-methyl-i,2,3,11b-tetrahydro [1 jbenzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin-hydrogenmaleat

Eine Mischung aus 90%iger Ameisensäure (1,71 g) und der Mischung aus Tetrahydroisochinolinen (3,4g), hergestellt wie bei (B) oben, wird eine Viertelstunde gerührt. 40% Formaldehyd (1,2 g) wird zugegeben und man rührt weitere 1 1 /2 Stur den bei 50°. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit 2n HCl (6,8 ml) plus Wasser (100 ml) extrahiert, mit Äther gewaschen, filtriert (Hyflo), mit 5n NaOH bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die rohe Mischung der Basen als öl erhält (2,3 g) · Das Maleat wird hergestellt, indem man die Basenmischung (1,4 g) in Alkohol löst und Maleinsäure (0,65 g) in Alkohol zugibt. Die konzentrierte Lösung wird aus Isopropanoi umkristallisiert, wobei man das fast reine 10-0CH,-Isomer erhält; Ausbeute 1,2 g, Fp. 174 bis 176°.

Analyse:

Berechnetί C 65,80% H 5,48% N 3,65%

Gefunden ϊ 65,64 5,55 3,66

Beispiel 7

(A) 10-Trifluo methyl-1,2,3,11b- tetrahydro [1 jbenzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin

3-Chlor-1O-trifluormethyl[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin (7,8 g) wird portionsweise zu einer Suspension aus LiAlH^ (1,85 g) in trockenem Tetrahydrofuran (120 ml) gegeben und die entstehende Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Wasser (2,2 ml), 5n NaOH (1,46 ml) und Wasser (5,1 ml) werden zu der abgekühlten Reaktionsmischung gegeben und die entstehende Suspension wird filtriert (Hyflo). Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und die vereinigten Lösungsmittel werden getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man 2,3-Dihydroisochinolin (6,7 g) erhält. Eine Lösung des Dihydroiso-

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chinolins (6,7 g) in Alkohol (60 ml), enthaltend konz.HCl (15 ml),wird 16 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung, die sich beim Abkühlen verfestigt, wird in Wasser gegeben und zu der entstehenden Lösung gibt man 5n NaOH bis zur basischen Reaktion, anschließend wird mit Äther extrahiert und filtriert (Hyflo). Die Ätherschicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser bei einem pH-Wert von 3,0 extrahiert, und zu der wäßrigen Schicht gibt man 5n NaOH bis zur basischen Reaktion und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man das Produkt als Öl erhält (2,5 g).

(B) 2-Methyl-IO-trifluormethyl-i,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de Jisochinolin-hydrochlorid

Eine Mischung aus 90%iger Ameisensäure (1,4 g) und dem Tetrahydroisochinolin (3_t2 g), hergestellt wie bei (A) oben, wird eine Viertelstunde gerührt. 40% Formaldehyd (0,99 g) v/erden zugegeben und man rührt weitere 11/2 Stunden bei 50°. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit 2n HCl (5,5 ml) angesäuert, mit Äther gewaschen, filtriert (Hyflo), mit 5n NaOH bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die rohe Base als Öl erhält (2,3 g)· Die·Base wird in trockenem Äther gelöst, die Lösung wird filtriert (Hyflo) und das Hydrochlorid wird durch Zugabe von ätherischer HCl ausgefällt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 1,4 g, Fp. 262 bis 264°.

Analyse;

Berechnet: C 59,74% H 4,39% N 4,10%

Gefunden : 59,54 4,43 4,00

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Beispiel 8

(A) 1O-tert.-Butyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-dejisochinolin

Eine Lösung aus 10-tert.-Butyl-3-chlor[i]benzopyrano[4,3,2-dejisochinolin (12,7 g) in 2-Äthoxyäthanol (200 ml) wird zum Sieden, erwärmt. Die Wärmequelle wird entfernt und Natrium (14,5 g) wird in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Mischung weiter am Rückfluß siedet. Die gekühlte Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit 2n HCl (20,5 ml) und Wasser extrahiert, und zu der wäßrigen Schicht gibt man 5n NaOH bis zur basischen Reaktion und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert; man erhält das Produkt als Öl (9,6 g).

(B) 10-tert.-Butyl-2-methyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1!benzopyrane^, 3 ,2-de Jisochinolin-hydrochlorid

Eine Mischung aus 90%iger Ameisensäure (5,15 g) und dem Tetrahydroisochinolin (11,2 g), hergestellt wie bei (A) oben, wird eine Viertelstunde gerührt. 40% Formaldehyd (3,62 g) werden zugegeben und man rührt weitere 11/2 Stunden bei 50 bis 60°. Cie Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit 2n HCl (20 ml) angesäuert, mit Äther gewaschen, mit 5n NaOH bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert; man erhält die rohe Base als öl (9,2 g). Die Base wird in trockenem Äther gelöst und das Hydrochlorid wird durch Zugabe von ätherischer HCl ausgefällt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und als Alkohol umkristallisiert; Ausbeute 4,8 g, Fp. 258 bis 260°.
Analyse:

Berechnet: C 72,84% H 7,28% N 4,25% Gefunden j 72,69 7,27 4,17

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Beispiel 9

(A) 2-(2-Phenylacetyl)-1,2,3,11b-tetrahydro[1Jbenzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin

Eine Lösung aus Phenylacetylchlorid (3,5 g) in trockenem Benzol (25 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 1,2,3,11b-Tetrahydro[iJbenzopyrano[4,3,2-de]isochinolin [5,0 g (hergestellt wie in Beispiel 1)] und trockenem Pyridin (2,5 ml) in trockenem Benzol (80 ml) gegeben. Die entstehende Mischung wird 11/2 Stunden am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, filtriert und der Rückstand wird mit Benzol gewaschen. Die Benzollösung wird mit verdünnter HCl, Wasser, verdünnter NaOH, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und konzentriert; man erhält das Produkt als Öl (6,0 g).

(B) 2-Phenäthyl-1,2,3,11b-tetrahydro [1]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin-hydrochlorid

Eine Lösung des obigen Amids (6,0 g) in trockenem Äther (50 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension aus LiAlH^ (1,0 g) in trockenem Äther (50 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird 2 1/4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Wasser (1,2 ml), verdünnte NaOH (0,8 ml) und Wasser (2,8 ml) werden zu der gekühlten Reaktionsmischung gegeben und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die rohe Base als Öl erhält (4,5 g). Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man die Base in trockenem Äther löst, filtriert (Hyflo) und ätherische HCl zugibt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 2,8 g, Fp. 255 bis 257°C.

Analyse:

Berechnet: C 75,93% H 6,05% N 3,85%

Gefunden : 76,13 5,88 3,86

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Beispiel 10

(A) 2-(2^I-Dimethylacetyl)-1 ,2,3,11b-tetrahydro[i ]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin

Eine Lösung aus Isobutyrylchlorid (1,9 g) in trockenem Benzol (25 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 1,2,3,11b-Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin (4,0 g, hergestellt wie in Beispiel 1) und trockenem Pyridin (2,5 ml) in trockenem Benzol (60 ml) gegeben. Die entstehende Mischung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, filtriert und der Rückstand wird mit Äther gewaschen. Die vereinigte organische Lösung wird mit verdünnter HCl, verdünnter NaOH, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und konzentriert; man erhält das Produkt als Öl (4,5 g).

(B) 2-Isobutyl-i,2,3,11t>-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin-hydrochlorid

Eine Lösung aus dem Amid (4,5 g), hergestellt wie bei (A) oben in trockenem Äther (50 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension aus LIAIHa (1,2 g) in trockenem Äther (50 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß erwärmt Wasser (1_f6 ml), verdünnter NaOH (1,1 ml) und Wasser (3,6 ml) werden nacheinander zu der gekühlten Reaktionsmischung gegeben und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert(HyfIo). Das Filtrat wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die rohe Base als Öl erhält (3,9 g). Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man die Base in trockenem Äther löst, filtriert (HyfIo) und ätherische HCl zufügt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 2,0 g; Fp. 245 bis 246°.

Analyse;

Berechnet: C 72,27% H 6,97% N 4,44%

Gefunden : 72,52 6,90 4,60

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Claims

Patentansprüche

1. 1,2,3,11b-Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinoline und die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate davon.

2} Tetrahydro[1]benzopyrano]4,3,2-de]isochinoline der Formel III

(Ill)

R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Dialkylarainoalkyl, Phenylalkyl, Benzoylalkyl oder Halogenbenzoylalkyl bedeutet, R¹ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,

R" und R^!M unabhängig voneinander Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Halogenalkyl bedeuten und

η und in unabhängig voneinander O oder eine ganze Zahl bedeuten,

und die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate davon.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R Wasserstoff, C^-Alkyl, Allyl, Phenäthyl, Di-

methylaminopropyl oder Fluorbenzylpropyl bedeutet, R¹ Wasserstoff oder C_1-^-Alkyl bedeutet, R" und R"' unabhängig voneinander C^^-Alkyl, C_1-^-

Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und η und m unabhängig voneinander O oder 1 bedeuten.

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- ²⁰ - 2579580

4. 1 _f2,3,11b-Tetrahydro[i ]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin und die Säureadditionssalze davonä

5. 2-Methyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de] isochinolin und die Säureadditionssalze davon.

6. 2-Allyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin und die Säureadditionssalze davon.

7. 2-Äthyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin und die Säureadditionssalze davon.

8. 2_t10-Dimethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin und die Säureadditionssalze davon.

9. 2-Methyl-IO-methoxy-i,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin und die Säureadditionssalze davon.

10. 2-Methyl-10-trifluormethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]-benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin und die Säureadditionssalze davon.

11. 2-Methyl-10-tert.-butyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]-benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin und die Säureadditionssalze "davon.

12. 2-Methyl-10-chlor-1,2,3,11b-tetrahydro[i ]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin und die Säureadditionssalze davon.

13. 1,2-Dimethyl-i,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin und die Säureadditionssalze davon.

14. 2-Phenäthyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin und die Säureadditionssalze davon.

15. 2-(3'-Dimethylamino-propyl)-1,2,3,11b-tetrahydro[1]-benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin und die Säureadditionssalze

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- 21 - 2579580

davon.

16. 2-[3'-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,11b-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3»2-de]isochinolin und die Säureadditionssalze davon.

17. 2-Isobutyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin und die Säureadditionssalze davon.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet , daß man das entsprechende 3-Chlor-[1]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin reduziert.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß die Reduktion so durchgeführt wird, daß man direkt eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche1 bis 17 erhält.

20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion so durchgeführt wird, daß man das entsprechende 2,3-Dihydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin erhält, welches anschließend in eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 überführt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Dihydrobenzopyrano-isochinolin-Zwischenprodukt zu einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 reduziert wird.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß das Zwischenprodukt in eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und in das entsprechende entchlorierte Benzopyranoisochinolin disproportioniert wird, indem man in saurem, alkoholischem Medium am Rückfluß erwärmt.

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23. Verbindung gemäß einem oder mehreren der. Ansprüche bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 22 hergestellt wurde.

24. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine pharmakologisch annehmbare Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

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