DE2606267A1

DE2606267A1 - 6,7-benzomorphane, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2606267A1
Application number: DE19762606267
Authority: DE
Inventors: Antony M Akkerman; Geertruida C Van Leeuwen
Original assignee: ACF Chemiefarma NV
Current assignee: ACF Chemiefarma NV
Priority date: 1975-02-25
Filing date: 1976-02-17
Publication date: 1976-09-30
Also published as: IL48990A0; IT1057250B; FR2302092B1; CA1080704A; IE43450B1; GB1513961A; US4268673A; AU1085676A; JPS51111550A; BE838708A; SE7602235L; LU74431A1; DK76176A; CH621115A5; FR2302092A1; CH623572A5; HU173571B; US4128548A; IE43450L; ES445494A1

Description

" 6,7-Benzomorphane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: -25. Februar 1975, Großbritannien, Nr. 7 891/75

Die Erfindung betrifft neue 6,7-Benzomorphane, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

6,7-Benzomorphane sind bereits hergestellt und als potentielle Analgetica untersucht worden; vgl. E.L. May und J.G. Murphy, J. Org. Chem., Bd. 20. (1955) S. 257. Einige Benzomorphane werden auch mit Erfolg therapeutisch eingesetzt; vgl. z.B. N.B. Eddy und E.L. May, International Series of Monographs in Organic Chemistry, Bd. 8, Teil II (B), Pergamon Press (1966); A.F. Casy, Progress in Medicinal Chemistry, Bd. 7 (2) (1970) S. 229, Butterworths; H.W. Kosterlitz, H.O.J. Collier und J.E. Villarreal, Agonist and Antagonist Actions of Narcotic Analgesic Drugs, McMillan (1972).
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Diese 6,7-Benzomorphane weisen gewöhnlich ein quaternäres Kohlenstoffatom in der 5-Stellung auf, während die 9-Stellung .mit einer einzigen Methyl- oder Äthylgruppe substituiert ist. Unter einem quaternären Kohlenstoffatom wird hierbei ein Kohlenstoffatom verstanden, das mit allen vier Valenzen an Kohlenstoffatome gebunden ist, die keinen funktionellen Gruppen angehören.

Ferner sind 6,7-Benzomorphane bekannt, die in der 5-Stellung unsubstituiert sind und in der 9-Stellung einen einzigen Substituenten aufweisen; vgl. T. Oh-Ishi, A.E. Jacobson, R. S. Wilson, H.J.C. Yek und E.L. May, J. Org. Chem., Bd. 39 (1974) S. 1347. Diese Verbindungen enthalten kein quaternäres Kohlenstoffatom, was auch für 6,7-Benzomorphane gilt, die weder in der 5-Stellung noch in der 9-Stellung einen Substituenten aufweisen; vgl. K. Kanematsu, R.T. Parfitt, A.E. Jacobson, J.H. Ager und E.L. May, J. Am. Chem. Soc, Bd. 90 (1968) S. 1064; K. Kanematsu, M. Takeda, A.E. Jacobson und E.L. May, J. Med. Chem., Bd. 12 (I969) S. 405, K. Mitsuhashi, S. Shiotani, R. Oh-Uchi und H. Shiraki, Chem. Pharm. Bull., Bd. 17 (1969) S. 434; M. Takeda, A.E. Jacobson, K. Kanematsu und E.L. May, J.Org. Chem., Bd. 34 (1969) S. 4154; E.L. May und M. Takeda, J. Med. Chem., Bd. 13 (1970) S. 805.

6,7-Benzomorphane mit quaternären Kohlenstoffatomen in der 5- und der 9-Stellung sind aus der NL-OS 69.08529 und der entsprechenden GB-PS 1 299 669 bekannt. In der NL-OS 69.08529 sind zwar 6,7-Benzomorphane mit nur einem quaternären Kohlenstoff-

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atom in der 9-Stellung genannt, deren Herstellung in den Beispielen 8 und 9 beschrieben ist. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die in diesen beiden Beispielen erhaltenen Verbindungen eine andere Struktur besitzen. In Wirklichkeit findet eine Umlagerung statt, wobei Isomere der gewünschten 6,7-Benzomorphane entstehen. Die NL-OS 69. 08529 betrifft daher ausschließlich 6,7-Benzomorphane mit zwei quaternären Kohlenstoffatomen.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte 6,7-Benzomorphane, die in der 9-Stellung ein quaternäres Kohlenstoffatom und am 5-Kohlenstoffatom ein Wasserstoffatom aufweisen, wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel I

(I)

in der R einen niederen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet, R^ ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylidenalkyl-, Aralkyl-, Heteroarylalkyl- oder Heterocycloalkylalkylrest dar-

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F 2O oe 267.9, ACF Ch«*i«f*XM M.V. U.Z.i L 583

stellt und Rp ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxy-, Älkoxyalkoxy- oder Acyloxyrest bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und optischen Isomeren.

Besonders "bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen R eine Methylgruppe und R₂ eine Hydroxylgruppe darstellen und R₁ die folgende Bedeutung hat:

(a) ein Wasserstoffatom;

(b) eine Methylgruppe, insbesondere die (-)-Enantiomeren dieser Derivate;

(c) die Gruppe: -CH₂-CH=CH₂, insbesondere die (-)-Enantiomeren dieser Derivate;

(d) die Gruppe: -CH₂-(cyclobutyl);

(e) eine Tetrahydrofurfurylgruppe.

Es wurde gefunden, daß in Abhängigkeit von den Substituenten (in erster Linie von R₁) die erfindungsgemäßen Verbindungen

nicht nur zentral-analgetische oder morphin-antagonistische" Aktivität besitzen, sondern diese Eigenschaften auch In Kombi nation aufweisen können. Verbindungen der letztgenannten Art können als Analgetica betrachtet werden, die eine weit geringere Gewöhnungs- und Suchtgefahr in sich bergen, als gewöhnli che morphinähnliche Drogen.

Verbindungen der Formel (i), bei denen R eine Methylgruppe, R₂ eine Hydroxylgruppe und R₁ ein Wasserstoffatom bedeuten, zeigen geringe pharmakologische Aktivität,· Jedoch zählen sie

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zu den "bevorzugten Verbindungen, da sie sich insbesondere als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen eignen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie inerten pharmazeutisch verträglichen Träger stoff en, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Die Verbindungen der Erfindung lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Tetrahydronaphthalinderivät der Formel III

(III)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, Y ein austauschbares Atom oder eine entsprechende Gruppe ist, X die vorstehende Bedeutung für R₁ hat oder ein durch R₁ substituierbares Atom oder eine entsprechende Gruppe darstellt und Z die vorstehende Bedeutung für Rp hat oder ein durch R« substituierbares Atom oder eine entsprechende Gruppe bedeutet, einer Ringschlußreaktion unterwirft, die erhaltene Verbindung derart umsetzt, daß die Reste X und/oder Z durch die gewünschten Reste R₁ und/oder Rg substituiert werden, und die Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt. Y ist hierbei vorzugsweise ein austauschbares Halogenatom, insbesondere ein Chloratom. Als Ausgangs-

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material wird in diesem Verfahren vorzugsweise eine Verbindung der Formel (XVII) eingesetzt,

(XVII)

in der R und Y die vorstehende Bedeutung haben, R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkoxyrest darstellt und Rc einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest bedeutet.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird das 6,7-Benzomorphan-Ringsystem:

(II)

dadurch erhalten, daß man den Ring C als letzten Schritt in einer Reihe von Stufen aufbaut, die auf den Ringschluß des 1-(ß-Halogenäthyl)-3-amino-1,2,3,A-tetrahydronaphthalinderivats der Formel (III) abzielen, bei dem Y ein Halogenatom bedeutet.

609840/1078 . -_: ^

Die Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden aus 3-Amido-3,4-dihydro-1(2H)-naphthale.nonderivaten der Formel (IV)

(IV)

in der R die vorstehende Bedeutung hat und vorzugsweise eine Methylgruppe ist, R, ein Wasserstoffatorn oder einen niederen Alkoxyrest darstellt, R^ einen Acylrest, vorzugsweise eine substituierte Sulfonylgruppe und insbesondere eine p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet und Rc einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt. Vorzugsweise ist R- ein Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe. Natürlich kann Rr auch andere Substituenten darstellen, solange diese bei den anschließenden Syntheseschritten stabil sind und den Verfahrensablauf nicht beeinträchtigen.

Die Verbindungen der Formel (IV) können dadurch in Verbindun-' gen der Formel (III) überführt werden, daß man sie (a) mit einem Alkalimetall-acetylid zu Verbindungen der Formel (X) umsetzt:

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C=CH

(χ)

(b) durch teilweise Reduktion der Äthinylgruppe Verbindungen der Formel (Xl) herstellt:

(XI)

CH=CH₂

(c) die Verbindungen der Formel (Xl) mit verdünnter Säure zu Verbindungen der Formel (XII) isomerisiert:

(XII)

H-CH₂OH

(d) die Verbindungen der Formel (XII) entweder direkt durch Reduktion in Verbindungen der Formel (XIII) überführt:

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(XIII)

'CH₀-CH₀OH

oder die Verbindungen der Formel (XII) zunächst in Tetrahydropyranyläther der Formel (XIV) überführt:

(XIV)

H-CH-O-

und dann die Verbindungen der Formel (XIV) zu Verbindungen der Formel (XV) reduziert:

N-R₅

(XV)

und schließlich die Verbindungen der Formel (XV) entweder durch saure Hydrolyse, in Verbindungen der Formel (XIIl) überführt oder durch Deacylierung unter milden reduktiven

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Bedingungen und gegebenenfalls Hydrolyse der Verbindungen (XIII) bzw. (XV) Aminoalkohole der Formel"(XVI) herstellt:

H .

N-R

_J 5

(XVI)

R H₂-CH₂OH

Die Verbindungen (XII) können auch unter gleichzeitiger Sättigung der olefinischen Doppelbindung unter milden reduzierenden Bedingungen zu den Aminoalkoholen (XVI) deacyliert werden. Die Aminoalkohole (XVI) werden dann in die gewünschten Verbindungen der Formel (III) überführt.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind ebenso wie die Verbindungen der Formel (XVII) neu.

Die Verbindungen der Formel (IV) können dadurch hergestellt werden, daß man

(a) einen Aminosäureester der Formel (V)

NH₂ R

CH ,^CH-C-COOCH

609840/1078 _,

zu dem entsprechenden Acylaminoester der Formel (Vl) acyliert:

H₀-CH-C-COOCH₀ (VI)

^Λ - \ 3
R

(b) gegebenenfalls den Ester der Formel (VI) zu dem Alkylamidoester der Formel (VII) alkyliert:

• N H

CH₂-CH—C-COOCH (VII)

(c) den Ester der Formel (VI) bzw. (VII)' zu einer Verbindung der Formel (VIII) verseift:

TJ ΤΪ

• \^/5 R ■ ' (VIII)

CH

C-COOH

(wobei Rc ein Vfasserstoffatom sein kann),

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(d) die Verbindung der Formel (VIII) in ein Amidoacylchlorid der Formel (IX) überführt:

(IX)

(e) die Verbindung der Formel (IX) durch Ringschlußreaktion in eine Verbindung der Formel (IV) überführt. Die Verbindungen, bei denen Rj- ein Wasserstoffatom ist, können gegebenenfalls noch alkyliert werden.

In dem' vorstehenden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) wird der Aminosäureester (V), der in der NL-OS 69.08527 beschrieben ist, auf die für derartige Verbindungen übliche Weise zum Acylaminoester (Vl) acyliert. Die Amidogruppe des Esters kann dann mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Dimethylformamid, zu dem Ester (VIl) alkyliert werden.

Die Verbindung (IX) wird in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umgesetzt, wobei unter Ringschluß das 3-Amido-j5,4-dihydro-1(2H)-naphthalenonderivat der Formel (IV) entsteht. Falls man die Verbindung (VI) nicht alkyliert, die anschließenden Stufen jedoch trotzdem durchführt, entsteht eine Verbindung (IV), bei der Rc ein Wasserstoffatom ist. Bei der an-

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schließenden Synthesestufe zur Herstellung der erfindungsgemä&en Verbindungen sollte jedoch die Verbindung (IV) vorzugsweise kein aktives Wasserstoffatom enthalten, so daß das Wasserstoffatom Rc vorzugsweise durch einen anderen Rest R^ substituiert wird.

In dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (IV) in Verbindungen der Formel (III) werden die Verbindungen (IV) zunächst mit einem Alkalimetallacetylid, vorzugsweise Lithium-acetylid, das vorzugsweise mit Xthylendiamin komplexiert ist, zu dem Addukt (X) umgesetzt. Die Äthinylgruppe der Verbindung (X) wird dann teilweise zu einer Vinylgruppe reduziert, wobei die Verbindung (Xl) entsteht, die eine Allyialkoholgruppe aufweist. Diese teilweise Reduktion wird vorzugsweise als katalytische Hydrierung mit Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator durchgeführt. Die besten Ergebnisse werden bei gleichzeitiger Anwesenheit von Palladium-auf-Aktivkohle erzielt.

Unter dem Einfluß von verdünnter Säure erfolgt eine Allylumlagerung der Verbindung (Xl) in die Verbindung (XII), die ebenfalls einen Allylalkohol darstellt, jedoch eine endständige Hydroxylgruppe aufweist. Als Medium für diese Umlagerungsreaktion eignet sich z.B. ein Gemisch aus verdünnter wäßriger Schwefelsäure und Dioxan. Die Bildung des ungesättigten Alkohols (XII) aus dem Keton (IV) kann als Variante der Dimroth-Synthese von Cycloalkylidenäthanolen aus Cycloalkanonen betrachtet werden; vgl. K. Dimroth, Ber., Bd. 71 (1938) S.'1333. 609840/1078 J

Bei der Reduktion der Verbindung (XII) durch katalytische Hydrierung entsteht durch Sättigung der exocyclischen Doppelbindung die Verbindung (XIII). Unter bestimmten Bedingungen führt diese Hydrierung zu einer Reduktion der endständigen Hydroxylgruppe, so daß ein Produkt entsteht, das anstelle einer ß-Hydroxyäthylgruppe eine Äthylgruppe in der 1-Stellung aufweist. Dies ist z.B. dann der Fall, wenn die Hydrierung mit Platinoxid als Katalysator und Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt wird. Diese unerwünschte Reduktion kann dadurch unterdrückt werden, daß man die Hydrierung in einem basischen Medium durchführt, z.B. in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin. Ferner lassen sich gute Ergebnisse erzielen, wenn man die Verbindung (XII) zunächst in den Tetrahydropyranyläther der Formel XIV überführt und dann z.B. mit Palladium als Katalysator hydriert. Aus dem reduzierten Äther (XV) wird die ß-Hydroxyäthylverbindung (XIII) durch saure Hydrolyse hergestellt.

Die Verbindung (XV)- und andere bei der Synthese davon abstammende Verbindungen - weisen, zwei asymmetrische Kohlenstoff atome auf (C₁ und C,), so daß ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren entsteht. Diese v/erden nicht getrennt, sondern einer Reaktion' unterworfen, bei der die Acylgruppe Ra abgespalten wird. Zu diesem Zweck sind milde Reaktionsbedingungen erforderlich, da die Amidogruppe dazu neigt, unter Bildung einer Doppelbindung, zwischen den Kohlenstoffatomen C, und C^ abzuspalten. Die bevorzugten Acylreste bei dieser Synthese sind Arylsulfonylreste, Insbesondere die p-Toluolsulfonylgruppe, da sie sich unter mil-

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den Bedingungen reduktiv abspalten lassen. Ein geeignetes Reduktionsverfahren ist die Umsetzung der Verbindungen (XIII) bzw. (XV) mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in flüssigem Ammoniak. Nach dem Entfernen des Acylrestes und gegebenenfalls Abspalten der Tetrahydropyranylgruppe durch saure Hydrolyse entsteht der Aminoalkohol (XVI) in Form eines Gemischs aus zwei optischen Isomeren.

Eine weitere Möglichkeit, die auch den kürzesten Y/eg zur Her-

ί
stellung der Verbindung (XVI) darstellt, ist die Reduktion der Doppelbindung bei gleichzeitiger reduktiver Abspaltung der Arylsulfonylgruppe in der Verbindung (XII) nach dem vorstehend geschilderten Verfahren, nämlich durch Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.

Der Aminoalkohol (XVI) wird behandelt, um die Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom Y zu ersetzen. Vorzugsweise wird hierzu Thionylchlorid verwendet, das das in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöste Hydrochlorid der Verbindung (XVI) in das Reaktionsprodukt (XVII) überführt:

(XVII)

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das aus den Hydrochloriden von zwei Diastereoisomeren 1_(ß»Chloräthyl)-3-amino-1,2,3»4-tetrahydronaphthalinderivaten besteht, bei denen R, R, und Rc die vorstehende Bedeutung haben und Y ein austauschbares Atom bzw. eine entsprechende Gruppe darstellt, vorzugsweise ein Halogenatom und insbesondere ein Chloratom.

Die Verbindung . (XVII)_} bei der Y ein Chloratom ist und bei der die Substituenten am Cj und C, in trans-Stellung stehen, eignet sich nicht zum Ringschluß unter Bildung des 6,7-Benzomorphan-Ringsystems. Da jedoch ihr Hydrochlorid in Chloroform weniger löslich ist als das cis-Diastereoisomere, kann dieses wertlose Isomere weitgehend durch Filtration aus dem Gemisch abgetrennt werden.

Macht man die verbleibende Lösung alkalisch, so cyclisiert das cis-Isomere der Verbindung (XVII) zum 6,7-Benzomorphan der Formel (XVIII)

(XVIII)

während das noch vorhandene trans-Isomere der Verbindung (XVII) unverändert bleibt. Die Abtrennung und Reinigung kann durch Kristallisation der Hydrochloride erfolgen. Bei der Verbin-

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dung (XVIII) haben die Reste R, R, und R₅ die vorstehende Bedeutung. Verbindungen, bei denen R eine Methylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und Rc eine Methylgrup pe bedeuten, sind bevorzugt, insbesondere, wenn R, eine Methoxygruppe ist; vgl. die Formel (XIX)

(XIX)

Die Verbindung (XVIII), z. B. die bevorzugte Verbindung (XIX), kann auf die folgende Weise in 6,7-Benzomorphane der Formel (I) überführt werden. Die Verbindung (XlX)läßt sich durch Behandeln mit- einem Äther-spaltenden Mittel, wie Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, in eine Verbindung der Formel (I) überführen, bei der R und R^ Methylgruppen bedeuten und Rp eine Hydroxylgruppe darstellt. Die Verbindung (XIX) kann auch mit einem Mittel behandelt werden, daß die Methylgruppe von der Aminogruppe abspaltet. Hierzu kann das für diesen Zweck in der Benzomorphanchemie übliche Bromcyan verwendet werden, wobei eine Verbindung der Formel (I) entsteht, bei der R eine Methylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom und R₂ eine Methoxygruppe bedeuten:

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(XX)

H₅CO

Am Stickstoffatom der Verbindung (XX) können Substituenten mit der für R₁ genannten Bedeutung eingeführt werden (mit Ausnahme von Wasserstoff), indem man direkt mit Alkylhalogeniden alkyliert oder zunächst mit Acylhalogeniden acyliert und dann die Acylgruppen mit Hilfe komplexer Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu Alkylgruppen reduziert. Beide Methoden sind in der Benzomorphanchemie üblich; vgl. NL-OS 69.08529.

Es werden somit Verbindungen der Formel (XXI) erhalten:

(XXI)

in der R^ die vorstehende Bedeutung hat (mit Ausnahme von Wasserstoff).

Die Methoxygruppe in den Verbindungen der Formel (XXI) kann durch Substituenten mit der für R₂ genannten Bedeutung ersetzt

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werden, indem man die Methoxygruppe zunächst in eine Hydroxylgruppe überführt und diese dann gegebenenfalls· alkyliert oder acyliert oder reduktiv abspaltet; vgl. E. Vowinkel und Ch. Wolff, Chem. Ber., Bd. 107 (1974) S. 907. Man kann auch die Methoxygruppe zuerst in eine Hydroxylgruppe überführen, bevor der Substituent R₁ auf die vorstehend beschriebene Weise eingeführt wird, und dann die Hydroxylgruppe gegebenenfalls alkylieren oder acylieren. In beiden Fällen v/erden 6,7-Benzomorphane der Formel (I) erhalten, bei denen R eine Methylgrup-

I
pe bedeutet, R₁ die vorstehende Bedeutung hat (mit Ausnahme von Wasserstoff) und R₂ ebenfalls wie vorstehend definiert ist.

Da im 6,7-Benzomorphän-Ringsystem der Piperidinring nur eis zum Tetrahydronaphthalinkern gebunden sein kann, kommen die Verbindungen der FormelfI) trotz der Anwesenheit von zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen nur in einer razemischen. Form vor.

Durch Auftrennen in die Antipoden können aus den Verbindungen der Formel (I) ein Lävo- und ein Dextro-Enantiomeres erhalten werden. Diese Enantiomeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Zur Herstellung der optisch aktiven Enantiomeren werden vorzugsweise Verbindungen aufgetrennt, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom ist, worauf man das Stickstoffatom nach einem der vorstehenden Verfahren substituiert. Zur Auftrennung können optisch aktive Säuren, wie (+)- und (-)-Weinsäure, verwendet werden.

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Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Beispiele 1 bis 14 erläutern die Herstellung von Zwischenprodukten.

Beispiel 1

2,2-Dimethyl-4- (p-methoxyphenyl )-5- (p-toluolsulf onamido)-buttersäuremethylester

Eine Lösung von 251 g 3-Amino-2,2-dimethyl-4- (p-methoxyphenyl)-buttersäuremethylester und 121 g Triäthylamin in 750 ml Chloroform wird unter mechanischem Rühren und Kühlen mit Eiswasser mit einer Lösung von 210 g p-Toluolsulfonylchlorid in 500 ml Chloroform versetzt. Nach beendeter Zugabe, die mit einer Geschwindigkeit erfolgt, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs 25⁰C nicht übersteigt, wird weitere 1 1/2 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann nacheinander mit ¥asser, verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit Äther behandelt, weil wobei die gewünschte Verbindung in Form weißer Kristalle kristallisiert, F. 126 bis 127°C (Ausbeute 85 %).

Beispiel 2

2,2-Dimethvl-4-(p-methoxyphenvl)-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido )-buttersäuremethylester

Eine Lösung von 405 g 2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(p-toluolsulfonamido)-buttersäuremethylester in 1800 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird zu einer mechanisch gerührten Suspension von 52,8 g Natriumhydrid in 320 ml desselben Lösungsmittels gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf

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8O⁰C erhitzt, dann abgekühlt und mit 93 ml Methyljodid versetzt. Anschließend wird das Gemisch unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in überschüssiges Wasser gegossen. Hierbei scheiden sich weiße Kristalle ab, die abfiltriert und getrocknet werden; F. 132 bis 134⁰C (Ausbeute 96 %).

Beispiel3

2.2-Dimethvl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-buttersäure

Eine Lösung von 418 g 2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-buttersäuremethylester in 2350 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 248 g Kaliumhydroxid in 370 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Sieden gekocht, dann abgekühlt und mit 6 η Salzsäure angesäuert. Hierbei scheidet sich die gewünschte Verbindung in Form weißer Kristalle ab, F. 175 bis 176⁰C (Ausbeute 96 %).

Beispiel 4

2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-butyrylchlorid

Ein Gemisch aus 283 g 2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-buttersäure, 1500 ml wasserfreiem' Benzol und 430 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden gekocht. Nach dem Abtrennen der flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in Toluol auf und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt, worauf das anfangs ölige Produkt durch Behandeln mit Äther kristallisiert wird; F. 110 bis 111⁰C.

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Beispiel5

3, 4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-1(2H)-naphthalenon

Eine mit Eiswasser gekühlte und gerührte Lösung von 256 g 2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-butyrylchlorid in 1500 ml wasserfreiem Benzol wird rasch mit 195 g Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Gemisch aus Eis und 950 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Nach 30minütigem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt, während die wäßrige Phase zweimal mit Benzol geschüttelt wird. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit Wasser und dann nochmals zweimal mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, wobei die gewünschte Verbindung in Form weißer Kristalle kristallisiert, F. 119 bis 120⁰C (Ausbeute 82 %).

Beispiel 6

2,2-Dimethvl-1 -äthinvl^-methoxv^- (N-methyl-p-toluolsulf onamido)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol Eine Suspension von 100 g Lithiumacetylid-äthylendiamin in 1400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit Acetylen gesättigt. Die mechanisch gerührte und kontinuierlich mit Acetylen gespülte Suspension wird dann mit einer Lösung von 230 g 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-1 (2H)-naphthalenon in 650 ml wasserfreiem Tetra-

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hydrofuran versetzt. Die Zugabe erfolgt innerhalb 20 Minuten, wobei die Temperatur des Gemischs bei.25 bis 30⁰C gehalten wird. Nach weiteren 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 160 g Ammoniumchlorid in 1500 ml Wasser gegossen. Die Reaktionsprodukte werden aus dem Gemisch durch Schütteln mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter Salzsäure und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Lösung engt man diese unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in Äther auf.

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Aus der erhaltenen Lösung scheidet sich das gewünschte Produkt

in Form weißer Kristalle ab, F. 148 bis 150⁰C (Ausbeute 90 %).

Beispiel7

2. 2-Dimethvl-7-methoxv-3- (N-methyl-p-toluolsulf onamido )-1,2,3,4-tetrahydro-1-vinyl-1-naphthol

Ein Gemisch aus 205 g 2,2-Dimethyl-1-äthinyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol, 0,8 g 0,5 % Palladium-auf-Calciumcarbonat, 0,8 g 5 % Palladium-auf-Aktivkohle und 1000 ml Äthylacetat wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Absorption von 1200 ml Wasserstoff werden die Katalysatoren abfiltriert. Durch Einengen unter vermindertem Druck trennt man den größten Teil des Lösungsmittels ab, wobei das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle auskristallisiert, F. 152 bis 154°C (Ausbeute 95 #).

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Beispiel 8

2, 2-Dimethvl-1 (2-hvdroxväthvliden)-7-methoxy-3- (N-methyl-ptoluolsulfonamido)-1,2, 3, 4-tetrahydronaphthalin Ein gerührtes Geraisch von 149 g 2,2-Dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydro-1-vinyl-1-naphthol, 1200 ml Dioxan und 1380 ml 0,5 η Schwefelsäure wird innerhalb 40 Minuten auf eine Temperatur von 9O⁰C erhitzt. Das Geraisch wird 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, worauf man abkühlt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit viel Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst. Aus der erhaltenen Lösung scheidet sich das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle ab. F. 142 bis 144°C (Ausbeute 70 ?$).

Beispiel 9

2,2-0x11^1^1-7-1^110x^3- (N-methyl-p-toluolsulf onamido )-1 -/2-(tetrahydro-2-pvranvloxy)-äthvliden7-1,2, 3, 4-tetrahydronaphthalin

Eine mechanisch gerührte Suspension von 126 g 2,2-Dimethyl-1-(2-hydroxyäthyliden)-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido) -1,2, 3,4- te trahydronaphthalin in 550 ml 2,3-Dihydropyran wird mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei sich unter Wärmeentwicklung eine klare Lösung bildet. Nach einstündigem Stehen des Gemischs bei 25°C werden 400 ml Äther und dann eine wäßrige Lösung von Calciumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird geschüttelt und die organische Phase getrocknet und eingeengt. Beim Behandeln des Rückstands mit Petroläther

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(Kp. 40 bis 6O°C) entsteht eine klare Lösung über einer halbkristallinen Schicht. Aus dem Überstand läßt sich eine erste Ausbeute an kristallinem Produkt gewinnen. Der Rest wird dadurch erhalten, daß man die halbfeste Masse in siedendem Äther auflöst und die Ätherlösung dann abkühlt, wobei das gewünschte Produkt auskristallisiert, F. 128 bis 130⁰C (Ausbeute 80 %).

Beispiel 10

2.2~Dimethvl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-1-/2-(tetrahydro-2-pyranyloxv)-äthvl7-1 , 2,3«4-tetrahydronaphthalin In 1100 ml Dioxan gelöstes 2,2-Dimethyl-7-^T*ethoxy-3-(N-me thyl-p-toluolsulfonamido)-1-/2-(tetrahydro-2-pyranyloxy)-äthyliden7-1> 2,3,4-tetrahydronaphthalin wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur katalytisch hydriert. Als Katalysator werden hierbei 10 g 5 % Palladium-auf- Aktivkohle verwendet. Nach Verbrauch von etwa 80 % der berechneten Wasserstoffmenge wird die Wasserstoffaufnähme geringer und es sind v/eitere 2 g des Katalysators erforderlich, um die Reduktion zu Ende zu führen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand zeigt keine Kristallisationsneigung; er enthäl' ein Gemisch aus zwei Stereoisomeren der gewünschten Verbindung und wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt.

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Beispiel 11

2, 2-Dimethvl-1 - (2-hydroxväthvl) ^-methoxy^- (N-methvl-ptoluolsulfonamido)-1,2, 3, 4-tetrahvdronaphthalin Eine Lösung von 15,5 g 2,2-Dimethyl-1-(2-hydroxyäthyliden)-7-methoxy-3-(N-methyl-ptoluolsulf onamido )-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 2,2 ml Triethylamin in 250 ml Methanol wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur katalytisch hydriert, wobei 2,3 g 5 % Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator verwendet werden. Die berechnete Wasserstoffmenge wird innerhalb 1 Stunde aufgenommen. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, worauf man die Lösung durch Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser von basischen Bestandteilen befreit. Beim Einengen der getrockneten Lösung unter vermindertem Druck bleibt ein Gemisch aus zwei Stereoisomeren des gewünschten Produkts zurück. Dieses Gemisch kann nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren weiter verarbeitet werden.

Beispiel 12

2,2-Dimethvl-1 - (2-hydroxyäthyl )-7-methoxy-3-methvlamino-1«2,3.4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid Eine Lösung von 121,5 g 2,2-Dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-ptoluolsulf onamido )-1 -/2- (tetrahydro-2-pyranyloxy)-äthyl/-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 300 ml absolutem Äther und 5 ml wasserfreies Dioxan werden zu 1500 ml mechanisch gerührtem flüssigem Ammoniak getropft. Gleichzeitig werden kleine Stückchen Natrium (insgesamt 30 g) zugesetzt. Nach Beendigung

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der 2 Stunden dauernden Zugabe wird das erhaltene farblose Reäktionsgemisch vorsichtig mit 200 ml Äther verdünnt, worauf man 15 g Ammoniumchlorid zusetzt und das Ammoniak abdampfen läßt. Anschließend wird nochmals Wasser zugegeben und die wäßrige Phase von der organischen Phase abgetrennt. Man schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit Äther und extrahiert die vereinigten organischen Lösungen mit überschüssiger verdünnter Salzsäure. Die saure wäßrige Lösung wird 1 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man das basische Reaktionsprodukt durch Zugabe von 4 η Natriumhydroxid frei und extrahiert es mit Äther. Das durch Trocknen und Einengen der Ätherlösung erhaltene Produkt wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Der kristalline Niederschlag schmilzt bei 240 bis 244⁰C. Er besteht nicht aus einem einzelnen Isomeren sondern aus einem Gemisch mit einem niedriger schmelzenden Isomeren. Aus der Mutterlauge werden daher löslichere und niedriger schmelzende (205 bis 210⁰C) Kristallmassen erhalten. Es wird jedoch keine Trennung der Isomeren durchgeführt. Die Gesamtausbeute beträgt 76 %.

Beispiel 13

2.2-Dimethvl-1-(2-hydroxväthvl)-7-methoxy-3-methylamino-1,2, $ ,4-tetrahydronaphthalin-hydrοchlorid Diese bereits in Beispiel 12 beschriebene Verbindung läßt sich auch auf die dort beschriebene Weise herstellen, wenn man von 2,2-Dimethyl-1-(2-hydroxyäthyl)-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin ausgeht (vgl. Beispiel 11). In diesem Fall fehlt jedoch die

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2-Pyranyloxygruppe, so daß keine Verseifung (Erhitzen der sauren wäßrigen Lösung auf einem Dampfbad) erforderlich ist. Die Gesamtausbeute beträgt 73 %.

Beispiel 14

2,2-Diinethyl-i - (2-hydroxyäthyl )-7-methoxy-3--niethvlamino-1,2,3.4-tetrahvdronaphthalin-hydrochlorid Diese bereits in den Beispielen 12 und 13 beschriebene Verbindung kann auch nach dem In Beispiel 13 genannten Verfahren hergestellt werden, \.^Term man von 2,2-Dimethyl-1~(2-hydroxyäthyliden)«7~methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin ausgeht. In diesem Fall werden sowohl die Reduktion der olefinischen Doppelbindung als auch die reduktive Abspaltimg der p-Toluolsulfonamidogruppe durch das in flüssigem Ammoniak gelöste Natriummetall bewirkt. Der Endpunkt der Reduktion ist erreicht, wenn die Blaufärbung etwa 15 Minuten bestehen bleibt. Auch in diesem Fall wird ein Gemisch aus zwei Stereoisomeren erhalten, wobei die Gesamtausbeute des kristallinen Hydrochlorids 87 % beträgt.

Beispiel 15

2^f-Methoxy-2,9,9-trimethvl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid Ein Gemisch aus 41 g 2,2-Dimethyl-1-(2-hydroxyäthyl)-7-methoxy-3-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 12 hergestellt worden ist, 200 ml Chloroform und 90 ml ThionylChlorid wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf engt man das Gemisch unter vermindertem Druck ein und verdünnt dann mit Toluol. Das Toluol wird unter

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vermindertem Druck abgedampft, worauf man das Aufnehmen in Toluol und Abdampfen des Lösungsmittels nochmals wiederholt. Der Rückstand wird schließlich in Chloroform gelöst. Aus der erhaltenen Lösung scheiden sich 18,5 g eines kristallinen Hydrochlorids ab, F. 255 bis 258⁰C. Es besteht aus dem Diastereoisomeren der Ausgangsverbindung mit trans-stärdigen Substituenten in der 1- und 3-Stellung (im folgenden: trans-Halogenid).

Die Mutterlauge wird mit einer wäßrigen Natriumcarbonatiösung geschüttelt, worauf man trocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft. Der Rückstand wird in Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) aufgenommen und die erhaltene Lösung an Aluminiumoxid filtriert. Nach dem Abdampfen des Petroläthers löst man das zurückbleibende basische Material in Aceton und überführt es durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid. Auch hier bestehen die zunächst ausfallenden Kristalle aus dem trans-Halogenid. Diese werden jedoch abfiltriert, worauf man die gewünschte Verbindunf als kristallines Hydrochlorid gewinnt. F. 235 bis 238°C (Ausbeute 33 90.

Dieselben Ausbeuten werden erzielt, wenn man ein nach den Beispielen 12 oder 13 hergestelltes Ausgangsmaterial verwendet. Bei Verwendung der nach Beispiel 14 hergestellten Ausgangsverbindung beträgt dagegen die Benzomorphanausbeute 60 %. In diesem Fall ist somit das Verhältnis zwischen eis- und trans-Halogenid günstiger.

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Beispiel 16

ft ₁9-Dimethyl-2'-methoxy-6,7-ben2omorphan Eine Lösung von 29 g 2·-Μβΐ1ιοχ7-2,9,9-ΐΓίιη6Ϊ1ΐ7ΐ-6,7^βηζο-morphan in 260 ml wasserfreiem Chloroform wird mit einer Lösung von 21 g Bromc7an in 260 ml wasserfreiem Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf und entfernt die basischen Bestandteile durch Schütteln mit 4 η Salzsäure und Wasser. Nach dem Abdampfen des Benzols wird der Rückstand mit einem Gemisch aus 280 ml Essigsäure und 1100 ml 2 η Salzsäure unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene klare Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt und dann mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die sich abscheidende Base wird mit Äther aus dem Gemisch extrahiert. Beim Einengen der Ätherlösung scheidet sich die gewünschte Verbindung in Form weißer Kristalle ab, F. 116 bis 119°C Durch Auflösen der Base in Aceton und Zugabe von äthanolischer Salzsäure wird das Ifydrochlorid hergestellt, F. 182 bis 184°C (Ausbeute 54 %).

Beispiel 17

9 , 9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan Eine Lösung von 5,8 g 9,9-Dimeth7l-2·-methoxy-6,7-benzomorphan in 40 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Hydrobromid der gewünschten Verbindung als kristalliner Niederschlag ab, der beim Umkristallisieren aus Isopropanol/Metha-L. 609840/1078 _,

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nol weiße Kristalle ergibt, F. 310 bis 315°C {Ausbeute 87 Si).

Durch Schütteln einer Suspension des Hydrobromids in wäßrigem Ammoniak mit einem Gemisch aus 4 Teilen Chloroform und 1 Teil 1-Butanol wird die freie Base hergestellt, Beim Einengen des organischen Extrakts unter vermindertem Druck bleiben weiße Kristalle zurück, F. I90 bis 192°C.

Beispiel 1.8

2^f-Hydroxy-2,9 , 9-trimethyl-6,7-benzomorphan Nach dem Verfahren von Beispiel 17, jedoch ausgehend von 2'-Methoxy-2,9>9-trimethyl-6,7-benzomorphan -wird die gewünschte Verbindung erhalten. Sie kristallisiert aus Petroläther, (Kp. 40 bis 6O⁰C) und schmilzt bei 175 bis 177°C (Ausbeute 80 %).

Die Verbindung wird auch als Hydrochlorid erhalten, F. 255 bis 257°C (Zers.).

Beispiel 19

2-Butyl-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7"^enzomorphan-hvdrochlorid Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 0,6 g des Hydrobromids von 9j9-Dimethyl-2^I-hydroxy-6,7-benzomorphan in 10 ml wasserfreiem Pyridin werden 1,5 ml Buttersäureanhydrid getropft. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 100⁰C gehalten, worauf es zur Trockene eingeengt wird. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und dann mit Wasser, verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser ge-

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waschen. Beim Trocknen und Eindampfen der Lösung wird ein Rückstand erhalten,- der aus dem Ο,Ν-diacylierten Produkt besteht. Eine Lösung dieses Produkts in 10 ml absolutem Äther wird zu einer gerührten Suspension von 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Äther getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf man abkühlt und vorsichtig 25 ml wasserhaltigen Äther und anschließend 10 ml Wasser zugibt. Die erhaltene Suspension wird filtriert und der Filterkuchen mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das dabei erhaltene Produkt wird in das Hydrochlorid überführt, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 239 bis 241⁰C schmilzt (Ausbeute 76 %).

Beispiel 20

9,^-Dimethyl-2^t-hvdroxv-2-propvl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid Gemäß Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 238 bis 240°C nach Umkristallisation aus 2-Butanon, (Ausbeute 34 %).

Beispiel 21

g, ^-Dimethyl- ?_-äthvl-2' -hydroxy- 6,7-benzomorphan-hydrochlorid Gemäß Beispiel 19 > jedoch unter Verwendung von Acetanhydrid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 218 bis 220⁰C nach Umkristallisation aus 2-Butanon (Ausbeute 36 SS).

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Beispiel 22

9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-2-pentyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorld Gemäß Beispiel 19» jedoch unter Verwendung von Pentanoylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 245 bis 247°C nach Umkristallisation aus 2-Butanon (Ausbeute 54 %).

Beispiel 23

9_<9-Dimethyl-2-hexyl--2^t-hydroxv--6,7-benzomorphan--hydrochlorid Gemäß Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von Hexanoylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 215 bis 218⁰C nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 36 ?6)·

Beispiel 24

2-Cyclopropvlmethyl-9 _? 9-dimethyl-2^f-hydroxy-6,7-benzomorphanhydrobromid

Gemäß Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von Cyclopropancarbonylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung erhalten. Sie wird als Hydrobromid gewonnen, F. bis 256°C nach Umkristallisation aus Isopropanol (Ausbeute 56Ji).

Beispiel 25

2-Cyclobutvlmethyl-9,9-dimethyl-2 *-hvdroxv-6,7-benzomorphan hvdrochlorid

Gemäß Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von Cyclobutancarbo- nylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbin-

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dung als Hydrochlorid erhalten, F. 293 bis 296⁰C nach Umkristallisation aus Methanol/lsopropanol (Ausbeute 74 %).

Beispiel 26

9,9-Dimethvl-2^l-hvaroxv-2-(5-methyl-2~butenyl)-6,7-ben2omorphan-hydrochlorid

Ein mechanisch gerührtes Gemisch aus 0,3 g 9j9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid, 1,2 g Kaliumcarbonat und 15 ml 2-Butanon wird mit 0,6 ml 1-Brom-3-methyl-2-buten versetzt. Nach 2-stündigem Kochen des Gemischs unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit-Äther und Wasser behandelt. Die Ätherphase wird dreimal mit "1 η Salzsäure extrahiert. Nach 24-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die wäßrige Lösung durch Zusatz von 25prozentigem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft, worauf man den Rückstand mit Aceton und äthanolischer Salzsäure behandelt. Hierbei kristallisiert das gewünschte Produkt als Hydrochlorid, F. 280 bis 282⁰C (Zers.) (Ausbeute 80 %).

Beispiel 27

2-Allyl-9 , 9-dimethyl-2^f-hydroxy-6,7-benzomorphan-hvdrochlorid Ein Gemisch aus 2,1 g 9,9-Dimethyl-2·-hydroxy-6,7-benzomorphanhydrobromid, 3,1 g Kaliumcarbonat, 0,73 ml Allylbromid und 30 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten auf 70⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemischs wird dieses mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dreimal mit 1 η Salzsäure extrahiert. Nach dem Eindampfen des sauren wäßrigen

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Extrakts wird der Rückstand mit Isopropanol "behandelt, wobei das gewünschte Produkt als Hydrochlorid kristallisiert, F. 218 Ms 220⁰C (Ausbeute 58 %).

Beispiel 28

2-(5-Butenyl)-9,9-dimethyl-2'-hydroxv-6,7-benzomo:rphan-hvdrochlorid

Gemäß Beispiel 26, jedoch unter Verwendung von 1-Brom-2-buten als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 213 bis 215⁰C nach Umkristallisation aus Isopropanol (Ausbeute 71 %).

Beispiel 29

9,9-Dimethyl-2^f -hydroxy-2-proparffvl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

Gemäß Beispiel 26, jedoch unter Vervrendung von Propargylchlorid als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 225 bis 228⁰C nach Umkristallisation aus Methanol/lsopropanol (Ausbeute 60 %).

Beispiel 30

9,9-Dimethvl-2^f -hydroxy-2- (2--phenyläthyl)-6,7-benzomorphan-

hvdrochlorld

Gemäß Beispiel 19» jedoch unter Verwendung von Phenylacetylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 245 bis 248⁰C (Ausbeute 41 #).

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j— ~l

Beispiel 31

2-Cvclobutvlmethyl-9-. 9-dimethyl-2' -methoxy-6,7-berizomorphanhydrochlorid

Gemäß Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von 9,9-Dimethyl-2^fmethoxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsverbindung und von Cyelobutancarbonylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrobromid erhalten, F. 223 bis 225⁰C nach Umkristallisation aus Isopropanol (Ausbeute 80 %),

Beispiel 32

^-Cyclopropylmethyl-g,9-dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphanhydrobrornid

Gemäß Beispiel 31, jedoch unter Verwendung von Cyclopropancarbonylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrobromid erhalten, F. 197 bis 199°C (Ausbeute 40 %).

Beispiel 33

9«9-Dimethyl-2-äthyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan-hydrochlorid Gemäß Beispiel 31, jedoch unter Verwendung von Acetanhydrid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 236 bis 239⁰C nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 44 %).

Beispiel 34

9,9-Dimethyl-2' -methoxy^-propyl-o, 7-benzomorphan-hvdrochlorid Gemäß Beispiel 31, jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid als Acylierungsmittel wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 188 bis 191⁰C nach Umkristalli-_L sation (Ausbeute 52 #811 9 B h Π /10 7 8 _,

Beispiel 35

fl^¹ -methoxv-2- (5-methvl-2-butenvl)-6, 7-benzomorphanhydrochlorid

Gemäß Beispiel 26, jedoch unter Verwendung von 9,9-Dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsverbindung, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 191 bis 194⁰C nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 25 %).

Beispiel 36

9.9-Dimethvl-2'-methoxv-2-(2-phenvläthyl)-6,7-benzomorphanhvdrochlorid

Gemäß Beispiel 35, jedoch unter Verwendung von 2-Phenyläthylbromid als Alkylierungsmittel wird die gewünschte Verbindung erhalten. In diesem Fall muß zur vollständigen Alkylierung das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht werden. Das Hydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert, F. 216 bis 218⁰C (Ausbeute 61 %),

Beispiel 37

2-Allyl-9»9-dimethyl-2^f-methoxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Verwendung· von 9,9-Dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsverbindung und von Allylbromid als Alkylierungsmittel, wird das gewünschte Produkt als Hydrobromid erhalten, F. 211 bis 212⁰C nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 70 %).

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Beispiel 38

2- Cyclop entyl-9»9-dimethyl-2' -methoxy-6,7-benzomorphan-oxalat Gemäß Beispiel 26, jedoch unter Verwendung von 9,9-Dimethyl-2·- methoxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsverbindung und von Cyclopentylbromid als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung erhalten. In diesem Fall erfordert die Alkylierung drastischere Bedingungen, so daß das Gemisch 15 Stunden bei 70 bis 100⁰C in einem Glasautoklaven erhitzt wird. Das Produkt wird als saures Oxalat gewonnen, F. 196 bis 198⁰C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 41 %).

Beispiel 39

2-Cyclopentyl-9♦9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan Eine Lösung von 250 mg 2-Cyclopentyl-9,9-dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan-oxalat in 10 ml 47prozentiger Brorawasserstoffsäure wird 1 Stunde gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wässer verdünnt, durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Durch Trocknen und Eindampfen der Ätherlösung wird das gewünschte Produkt erhalten, das aus Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) kristallisiert, F. 132 bis 135°C (Ausbeute 40 %).

Beispiel 40

2'-Acetoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-oxalat Eine Lösung von 328 mg 2'-Hydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan in 1,5 ml Acetanhydrid wird 20 Minuten auf 100⁰C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch

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Zusatz von wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Das durch Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhaltene Produkt wird in das saure Oxalat überführt, F. 185 Ms 189⁰C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 80 Si)..

Beispiel 41

2¹ -Proplonvloxv-2_? ft, 9-trimethvl-6,7-benzomorphan-oxalat Gemäß Beispiel 40, jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid als Acylierungsmittel, wird das gewünschte Produkt als saures Oxalat erhalten, F. 151 "bis 154 C (Zers.) nach Umkristallisation aus Isopropanol (Ausbeute 69 SO.

Beispiel 42

2¹ -Benz oyl oxy-2, ft, 9-trimethyl-6,7-benzomorphan- oxalat Eine gekühlte und gerührte Lösung von 400 mg 2'-Hydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan in 6 ml Pyridin wird mit 0,21 ml Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit wäßrigem Ammoniak und Äther behandelt. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft, wobei eine nicht-kristalline Base zurückbleibt, die in Aceton gelöst und durch Zusatz von Oxalsäure in das saure Oxalat überführt wird, F. 205 bis 208⁰C (Zers.)(Ausbeute 82 90.

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Beispiel 43

2' -Nicotinoyloxy^, 9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-öxalat Gemäß Beispiel 42, jedoch unter Verwendung von Nicotinoylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als saures Oxalat erhalten, F. 192 bis 196°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 70 %).

Beispiel 44

(+) und (-) 9_<9-Dimethvl-2^t-methoxv-6,7-benzomorphan Razemisches 9»9-Dimethyl-2¹-methoxy-6,7-benzomorphan wird als freie Base dadurch erhalten, daß man 3»6 g des Hydrochloride in Wasser löst, die Lösung mit wäßriger Natronlauge alkalisch macht und die Base mit Äther extrahiert. Beim Eindampfen der getrockneten Ätherlösung bleiben 3» 19 g der freien Base zurück. Diese wird in 35 ml heißem Äthanol gelöst, worauf man eine Lösung von 2 g (+)-Weinsäure in 3 ml Wasser zugibt. Das Gemisch wird einige Zeit bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich 1,5g eines kristallinen Salzes abscheiden. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser werden 1,02 g des Salzes erhalten, F. 186 bis 187 C; optische Drehung: a^ = + 1,91 (2prozentige Lösung in Wasser). Das Salz ist das saure (+)-Tartrat von (+) 9,9-Dimethyl-2^I-methoxy-6,7-benzomorphan, das im folgenden als (++)-Tartrat bezeichnet wird.

Der durch Eindampfen der Mutterlaugen erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen, worauf man die freie Base auf die vorstehende Weise freisetzt. Die erhaltenen 2,2 g der freien Base werden in 30 ml heißem Äthanol gelöst, worauf man eine Lösung

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von 1,43 g (-)-Weinsäure in 5 ml Wasser zusetzt. Bei Raumtemperatur bildet sich ein Niederschlag von 1,95 g des sauren (—)-Tartrats. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser werden 1,66 g des reinen Salzes erhalten, F. 186 Ms 187⁰C; oc^ = -1,90 (2prozentige Lösung in Wasser).

Beide Enantiomeren werden aus ihren jeweiligen Salzen dadurch hergestellt, daß man die wäßrigen Lösungen mit verdünnter wäßriger Natronlauge behandelt und Basen mit Äther extrahiert.

Aus 1 g des (—)-Salzes werden 0,6 g der nicht-kristallinen Base erhalten ccq = -2,31 (2prozentige Lösung in Methanol). Das (++)-Salz ergibt das (+)-Enantiomere, α ^ = + 2,49 (2prozentige Lösung in Methanol).

Beispiel 45

(-)9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid Eine Lösung von 0,6 g (-) 9»9-Dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan in 10 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 45 Minuten gekocht und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Hierauf löst man den Rückstand in Isopropanol und dampft das Lösungsmittel ab. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt, wobei schließlich das Hydrobromid aus Isopropanol auskristallisiert, F. 262 bis 265°C (Zers.); ^7^⁴ = -106° (2prozentige Lösung in Methanol) (Ausbeute 86 %).

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Beispiel 46

(+) 9.9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid Gemäß Beispiel 45 wird die Verbindung aus (+) 9_>9-Dimethyl-2^lmethoxy-6,7-benzomorphan hergestellt. Das Hydrobromid schmilzt bei 267 bis 268,5°C (Zers.), faj^ = + 107° (2prozentige Lösung in Methanol) (Ausbeute 84 %).

Beispiel 47

(-) 2-Cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-2^t-hydroxy-6_<7-benzomorphan-hydrochlorid

Eine gerührte und gekühlte Lösung von 0,32 g (-) 9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid in 5 ml Pyridin wird mit 0,4 ml Cyclopropancarbonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 100⁰C-erhitzt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit V/asser und Äther behandelt, worauf man die erhaltene Ätherlösung mit 0,5 η Salzsäure wäscht. Der durch Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhaltene Rückstand (0,4 g) wird in 10 ml absolutem Äther gelöst. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß' gekocht, dann abgekühlt und vorsichtig mit wasserhaltigem Äther und schließlich mit Wasser versetzt. Man filtriert die erhaltene Suspension und wäscht den Filterkuchen gründlich mit Chloroform. Durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck wird das gewünschte Produkt als Hydrochlorid isoliert, F. 254 bis 256°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton; /JaJ^ = -174° (2prozentige Lösung in Methanol) (Ausbeute 81 %).

609840/10 78 _i

Beispiel 48

(+ ) 2-CvcloproT3vlmethyl~9«9-diinethyl-2' -hydroxy-6,'7-benzomorphan-hydrochlorid

Gemäß Beispiel 47, jedoch unter Verwendung von (+) 9,9-Dimethyl-2^l-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid als Ausgangsmaterial,wird die gewünschte Verbindung erhalten, F. 254 bis 256°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton; /oc/q = + 172,5° (2prozentige Lösung in Methanol) (Ausbeute 60 %). .

Beispiel 49

.(-) 2-Allyl-9 < 9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorph&n-hydro~ chlorid

Gemäß Beispiel 27, jedoch unter'Verwendung von (-) 9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid als Ausgangsverbindung, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 220 bis 221°C nach ümkristallisation aus Methanol/ 2-Butanon; ßüjf =-172,5° (2prοζentige Lösung in Methanol) (Ausbeute 58 %).

Beispiel 50

(-) 2'-Hydroxy-2,9«9-trimethyl-6,7-benzomorphan Eine Lösung von 0,4 g (-) 9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan in 15 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren mit 1 g Kaliumhydrogencarbonat und 0,4 ml Chloraraeisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit Wasser sowie verdünnter Salzsäure gewaschen. Beim Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck

609 840/1078 j

bleibt ein Rückstand zurück, der nach dem Auflösen in 10 ml absolutem Äther zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Äther gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen mit wasserhaltigem Äther sowie mit Wasser behandelt. Die weitere Verarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 47. In diesem Falle wird jedoch die freie Base selbst in Form weißer Kristalle aus Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) erhalten, F. 106 bis 108⁰C; /aj⁷^ = - 162°C (Iprozentige Lösung in Methanol) (Ausbeute 51 %).

Beispiel 51

(+) 2' -Hydroxy-2,9,9-trimethyl-6, 7-benzomorphan Gemäß Beispiel 50, jedoch unter Verwendung von (+) 9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsmaterial, wird die gewünschte Verbindung erhalten. Sie kristallisiert aus Petroläther (Kp. 40 bis 6O⁰C), F. 105 bis 107⁰C; /aj^⁸= +161° (iprozentige Lösung in Methanol) (Ausbeute 69 %).

Beispiel 52

9,9-Dimethyl-2-furfuryl-2'-hvdroxv-6,7-benzomorphan-hvdrochlorid ·

Gemäß Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von 2-Furoylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 227 bis 230⁰C (Zers.) nach Umkristallisation aus Methanol/2-Butanon (Ausbeute 75/0·

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Beispiel 53

9,9-Dimethvl-2'-hydroxy-2-(2-methyl-3-furvlmethyl)-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

Gemäß Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von 2-Methyl-3-furoylChlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F 256 bis 258°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Isopropanol (Ausbeute 98 %).

Beispiel 54

9,9-Dimethyl-2-(5-furvlmethyl)-2^!-hydroxy-6,7-benzomorphanhvdrοChlorid

Gemäß Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von 3-Furoylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 277 bis 279⁰C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 50 %).

Beispiel 55

9«9-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-methylfurfuryl)-6,7-benzomorphanhydrochlorid

Gemäß Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von 3-Methyl-2-furoylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid aus Aceton erhalten. F. 207 bis 209°C (Zers.) (Ausbeute 70 %).

Beispiel 56

2-(1-Cvclohexen-1-vl-methyl)-9_<9-dimethvl-2^t-hvdroxy-6,7-benzomorphan-hydrochlorid
Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von 1-Chlormethylcyclohexen als Alkylierdungsmittel, wird die gewünschte Verbin- j

609840/1078

dung als Hydrochlorid aus Aceton erhalten, F. 265°C (Zeors.) (Ausbeute 75 %).

Beispiel 57

2-te-Cvclohexvliden-äthyl)-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-morphan-hydrochlorid

Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von (2-Chloräthyliden)-cyclohexan als Alkylierungsmittel, wird die ge wünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 21O⁰G (Zers.) nach Umkristallisation aus Isopropanol/Aceton te 70 %).

Beispiel 58

2-(2-Chlorallvl)-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7"ben2omorphanhydrochiorid

Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von 2,3-Dichlorpropen als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 255⁰C (Zersetzung) nach Umkristallisation aus Aceton/isopropanolischer Salzsäure (Ausbeute 95 %).

Beispiel 59

2-(2-Cvclohexen-i-yl )-9, 9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanhydrochlorid

Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von 3-Bromcyelohexen als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. SO⁰C (Zers.) nach Umkristallisation aus Methanol/Aeeton/Ä'thylacetat (Ausbeute 49 %),

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Beispiel 60

9',9-Dimethvl-2^t-hvdroxv-2-tetrahydrofurfuryl-6_t7-'ben2omorphanhydrobromid

Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofurfurylbromid als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hauptbestandteil eines Geraischs aus zwei möglichen Diastereoisomeren erhalten. Es entsteht das Hydrobromid, F. 163 bis 165⁰C (Zers.) nach Umkristallisation aus Methanol/ Äthylacetat (Ausbeute 47 %)-

Beispiel 61

2-(3-Brom-5-methyl-butyl)-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid

Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von j5-Methyl-2-butenylbromid als Alkylierungsmittel und durch anschließendes Erhitzen des erhaltenen 9_}9-Dimethyl-2'-hydroxy-2~(3-methyl-2-butenyl)-6,7-benzomorphan in einer geringen Menge Bromwasserstoff säure auf 90⁰C, wird die gewünschte Verbindung als Hydrobromid erhalten, F. 208 bis 209°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 45 %)·

609840/107 8-

Claims

Patentansprüche

1/ 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel (I)

(D

in der R einen niederen Alkylrest, IL ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylidenalkyl-, Aralkyl-, Heteroarylalkyl- oder Heterocycloalkylalkylrest und Rp ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Acyloxyrest bedeuten,

sowie deren optisch aktive Enantiomere und pharmakolögisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe ist. .
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe, R₂ eine Hydroxylgruppe und R₁ ein Wasserstoffatorn ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe, R₂ eine Hydroxylgruppe und R₁ eine

ist. _60g84n/1G78 _,
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als (-)-Enantiomere vorliegen.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe, Rp eine Hydroxylgruppe und R^ die Gruppe: -CH₂-CH=CH₂ ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als (-)-Enantiomere vorliegen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch· gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe, R₂ eine Hydroxylgruppe und R₁ die Gruppe:-CH₂-(cyclobutyl) ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe, R₂ eine Hydroxylgruppe und R^ eine Tetrahydrofurfurylgrupp e ist.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydronaphthalinderivat der Formel (III)

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-50- . ⁿ

in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, Y ein austauschbares Atom, z.B. ein Halogenatom, oder eine entsprechende Gruppe darstellt, X die in Anspruch 1 für R^ genannte Bedeutung hat oder ein durch R₁ substituierbares Atom bzw. eine entsprechende Gruppe bedeutet und Z die in Anspruch 1 für R₂ genannte Bedeutung hat oder ein durch Rp substituierbares Atom bzw. eine entsprechende Gruppe darstellt, einer Ringschlußreaktion unterwirft und die erhaltene Verbindung so umsetzt, daß die Reste X und/oder Z durch die gewünschten Reste R^ und/oder R£ substituiert werden, und gegebenenfalls in die optischen Antipoden auftrennt und/oder in ein Salz überführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydronaphthalinderivat der Formel (XVIl) verwendet.

(XVII)

in der R und Y die in Anspruch 10 genannte Bedeutung haben, R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkoxyrest dar- ' stellt und R₅ einen Alkyl-, Cycloalkyl*· oder Cycloalkylalkyl rest bedeutet.

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12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetrahydronaphthalinderivat (XVII)-dadurch hergestellt wird, daß man
(a) ein Naphthalenonderivat (IV)

wobei R ein niederer Alkylrest, R, ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkoxyrest, R,- ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest und R^ ein Acylrest ist, mit einem Alkalimetall-acetylid umsetzt, (b) die Äthinylgruppe der erhaltenen Verbindung (X)

C=CH

teilweise reduziert, (c) die erhaltene Verbindung (Xl)

CH=CH₂

mit verdünnter Säure isomerisiert,

ß 0 9 8 A Π / 1 Γ) 7 B

(d) die erhaltene Verbindung (XII)

(Xu)

H-CH₂OH

entweder direkt zu der Verbindung (XIII)

(XIII)

CH-CH₀OH

reduziert oder in den Tetrahydropyranyläther (XIV)

H-CH-O-

überführt und diesen zu der Verbindung (XV)

(XV)

reduziert, die gegebenenfalls durch saure Hydrolyse in die Verbindung (XIII) überführt wird,

9SV. 0/ 1 0 78

P 26 06 267.9, ACF Chemiefarma H.V.
U.Z. : L 583

(e) die Verbindung (XIII) zu dem Aminoalkohol (XVI)

(XVI)

H₂-CH OH

deacyliert oder die Verbindung (XV) zu dem Aminoalkohol (XVI)

deacyliert und hydrolysiert oder die Verbindung (XII) zu dem Aminoalkohol (XVI) deacyliert und reduziert und schließlich (f) die Verbindung (xvi)in die Verbindung (XVIl) überführt.

ί
j
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (IV) dadurch hergestellt wird, daß man

(a) einen Aminosäureester (V)

NH₂R

CH„-CH-C-CO0CH

acyliert,
(b) die erhaltene Verbindung (Vl)

"NH R II

H-CH-C-COOCH₀ , _N

² - _R . 3 (VI)

gegebenenfalls zu der Verbindung (VII)

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CH₂-CH-C-COOCH₃ *

R-

alkyliert,

(c) die Verbindung (Vl) bzw. (VIl) verseift,

(d) die erhaltene Verbindung (VIII)

R'3

in das Amidoacylchlorid (IX)

CVIII)

überführt,

(e) die Verbindung (IX) unter Ringschluß in die Verbindung (IV) überführt und gegebenenfalls

(f) als Substituenten R₅ einen Alkylrest einführt.
14. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 9 sowie inerten pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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• π - 55 -
15. Naphthalenonderivate der Formel (IV)

(IV)

in der R ein niederer Alkylrest, R₇ ein Wasserstoffatorn oder ein niederer Alkoxyrest, R^ ein Acylrest und Rc ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest ist.
16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe ist.
17. Verbindungen nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß Rc ein Alkylrest ist.
18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Rc eine Methylgruppe ist.
19· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) einen Aminosäureester (V) acyliert,

(b) die erhaltene Verbindung (Vl) gegebenenfalls zu der Verbindung (VII) alkyliert,

(c) die Verbindung (Vl) bzw. (VII) verseift,

(d) die erhaltene Verbindung (VIII) in das Amidoacylchlorid . (IX) überführt,

609840/10 78 -J

(e) die Verbindung (IX) unter Ringschluß in die Verbindung (IV) überführt und gegebenenfalls

(f) als Substituenten Rr einen Alkylrest einführt, wobei die Verbindungen (V), (Vl), (VII), (VIII) und (IX) die in Anspruch 13 genannte Bedeutung haben.
20. Tetrahydronaphthalinderivate der Formel XVII

(XVII)

CH₂-CH₂-Y

in der R ein niederer Alkylrest, R, ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkoxyrest, R,- ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest und Y ein austauschbares Atom, z.B. ein Halogenatom, oder eine entsprechende Gruppe ist.
21. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe ist.
22. Verbindungen nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß Rr ein Alkylrest ist.
23· Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß Rc eine Methylgruppe ist.

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24. Verbindungen nach Anspruch 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Chloratom ist.
25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung (IV) mit einem Alkalimetall-acetylid umsetzt,

(b) die Äthinylgruppe der erhaltenen Verbindung (X) teilweise reduziert,

(c) die erhaltene Verbindung (Xl) mit verdünnter Säure isomerisiert,

(d) die erhaltene Verbindung (XII) entweder zu der Verbindung

(XIII) reduziert oder in einen Tetrahydropyranyläther

(XIV) überführt und diesen dann zu der Verbindung (XV) reduziert sowie gegebenenfalls die Verbindung (XV) durch saure Hydrolyse in die Verbindung (XIII) überführt,

(e) die Verbindung (XIII) bzw. (XV) zu dem Aminoalkohol (XVl) deacyliert, oder die Verbindung (XIl) zu der Verbindung

(XV) deacyliert und

(f) die Verbindung (XV) in die Verbindung (XVIl) überführt, wobei die Verbindungen (IV), (X), (XI)', (XII), (XIII), (XV), und (XVl) die in Anspruch 12 genannte Bedeutung haben.

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