JP5860042B2 - 置換5、6及び7員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 - Google Patents
置換5、6及び7員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本願は、2010年6月16日に出願された米国仮出願第61/355,458号の優先権の利益を主張するものであり、上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、式I:
[式中、可変部A1、A2、Cy1、Cy2、Cy3、E、n、R1a、R1b、R2、R3及びQは、本明細書下記で定義されるとおりである]
により構造が定義される上記化学骨格から誘導される化合物(その薬学的に許容しうる塩を含む)に関する。本発明は、さらに、本発明の式Iの化合物を含有する医薬組成物ならびに代謝障害の処置のための医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。また、本発明は、医薬組成物ならびに本発明の化合物の調製方法に関する。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)などのグルココルチコイドは、脂質の代謝、機能及び分布を調節するステロイドホルモンであり、そして、糖質、タンパク質及び脂質の代謝に関与している。グルココルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラム細胞死において生理作用を示すことも知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属するグルココルチコイド受容体(GR)及び鉱質コルチコイド受容体(MR)の両方に結合し、そして、in vivoでコルチゾール機能に関与することが示された。これらの受容体は、DNA結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して直接転写を調節する。
本発明の目的は、新規の置換5、6及び7員複素環、特に、酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1に対して活性であるものを見出すことである。本発明のさらなる目的は、in vitro及び/又はin vivoで酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1に阻害効果を有し、そして、医薬として使用するために適切な薬理学的及び薬物動態特性を有する、置換5、6及び7員複素環を発見することである。
[式中、
A1は、結合、C1−2−アルキレン、CH2O(酸素は、Cy1に結合している)、カルボニル又はC≡Cであり;
A2は、(i)結合、O、S又はNRNであるか、あるいは(ii)C1−3−アルキレン又はC1−2−アルキレンオキシ(その各々は、メチル、エチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されており、そして、その各々の1個のCH2基は、カルボニルにより場合により置き換えられている)であり;
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−6−アルケニル、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ、−R9、C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C3−6−シクロアルコキシ、ハロ−C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、C3−6−シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−V1−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、−V1−C(=O)O−C1−6−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)O−C3−6−シクロアルキル、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ−C1−6−アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
Cy2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−6−アルケニル、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ、−R9、C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C3−6−シクロアルコキシ、ハロ−C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、C3−6−シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−V1−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、−V1−C(=O)O−C1−6−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)O−C3−6−シクロアルキル、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ−C1−6−アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
Cy3は、シクロアルキル(ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−6−アルケニル、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ、−R9、C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C3−6−シクロアルコキシ、ハロ−C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、C3−6−シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−V1−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、−V1−C(=O)O−C1−6−アルキル、−V1−S(=O)2R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)O−C3−6−シクロアルキル、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ−C1−6−アルキル、カルボキシ−C1−6−アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で置換されている);又は、
ヘテロシクリル(ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−6−アルケニル、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ、−R9、C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C3−6−シクロアルコキシ、ハロ−C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、C3−6−シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−V1−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、−V1−C(=O)O−C1−6−アルキル、−V1−S(=O)2R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)O−C3−6−シクロアルキル、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ−C1−6−アルキル、カルボキシ−C1−6−アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている);又は、
アリール又はヘテロアリールであり;
Eは、結合又はC1−3−アルキレン又はC1−2−アルキレニルオキシ(ここで、OはR2に結合しており、その各々は、メチル、エチル、トリフルオロメチル及びオキソから独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
R1a、R1bは、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル又はC1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルであるか、あるいは、
R1a及びR1bは、結合して、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル基を形成し、ここで、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキル及びC3−6−シクロアルキル基は、フッ素、シアノ、C1−6−アルキル、オキソ及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており;
R2は、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−6−アルケニル、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ、−R9、C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C3−6−シクロアルコキシ、ハロ−C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、C3−6−シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−V1−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、−V1−C(=O)O−C1−6−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)O−C3−6−シクロアルキル、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ−C1−6−アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
R3は、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−5−シクロアルキル−C1−4−アルキル、C1−3−アルコキシ−C1−3−アルコキシ又はC1−3−アルコキシ−C1−3−アルキル(その各々は、フッ素、シアノ、オキソ、−R4、R4O-、(R4)2N−、R4O2C−、R4C(=O)O−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、スピロシクロアルキル、ヘテロシクリル(C1−4−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、ハロゲン又はオキソで場合によりさらに置換されている)、ヘテロアリール(C1−4−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ(C1−3−アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニル又はオキソで場合によりさらに置換されている)、アリール−アミノ(C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ(C1−4−アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル及びジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニルで場合によりさらに置換されている)及びヘテロアリールアミノ(C1−4−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ(C1−3−アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニル又はオキソで場合によりさらに置換されている)から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
R4は、水素、C1−6−アルキル及びハロ−C1−6−アルキルから独立して選択され;
R6は、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル及びC2−6−アルキニルから独立して選択され;
R7は、C3−6−シクロアルキルであり;
R8は、ヘテロシクリルであり;
R9は、C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C2−4−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロ−C2−6−アルケニル、ハロ−C3−6−シクロアルキル、ハロ−C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル又はハロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルであり;
RNは、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、アミノ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルキル、ジ(C1−6−アルキル)アミノ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル;C3−6−シクロアルキル、C3−6−アルケニル、C3−6−アルキニル、C1−4−アルキルカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、C1−4−アルキルオキシカルボニル又はC1−4−アルキルスルホニルであり、
nは、0、1又は2であり;
Qは、CH2、O、NH又はN(C1−6−アルキル)であり、ここで、アルキルは、ハロゲン又はヒドロキシで場合により一置換されており;
V1は、C1−6−アルキレン、C2−6−アルケニレン、C2−6−アルキニレン及びC1−6−アルキレンオキシ(アルキレンオキシは、二方向性である。酸素がヘテロ原子に結合している場合を除き、両方向がこの用語の意味に含まれることを理解されたい。例えば、基−V1−C(O)SONHR7中のV1がアルキレンオキシである場合、酸素はカルボニル炭素又は分子の残りの部分のいずれにも結合することができる。しかし、基−V1−NH2中のV1がアルキレンオキシである場合、酸素は窒素原子ではなく、分子の残りの部分にのみ結合することができる)から独立して選択される]
により構造的に定義される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
[式中、可変部R1a、R1b、R2、R3、A1、A2、E、Q、Cy1、Cy2及びnは、本明細書前記及び下記で定義されるとおりであり、Mは、金属又は擬金属含有基であり、特定の例では、H、MgCl、MgBr、MgI、B(OH)2、B(OC1−3−アルキル)2、B(OCMe2CMe2O)、BF3K、Si(OC1−4−アルキル)3、SiF3、ZnCl、ZnBr、ZnI、Sn(C1−4−アルキル)3を意味し、ここで、全てのアルキルフラグメントは場合により一又は多フッ素化されている]
で表される化合物を、一般式IIIa、IIIb又はIIIc:
[式中、可変部A2、Cy1、Cy2及びCy3は、本明細書前記及び下記で定義されるとおりであり、そして、LGは、脱離基であり、特定の例では、Cl、Br、I、O3SCH3、O3SPh、O3S(CF2)oFであり、ここで、oは、1〜12の範囲の値を有し、フェニル基は、フッ素、メチル、メトキシ、ニトロ、シアノ及びSO2Meから独立して選択される1〜5個の基で場合により置換されている]
で表される相補的化合物と、
遷移金属触媒、好ましくは、Fe、Cu、NiもしくはPdに由来する遷移金属触媒、最も好ましくはPdの存在下で、それらの遷移金属触媒は、元素として、例えば、パラジウム担持炭又はPdもしくはFeのナノ粒子;塩、例えば、Pd(O2CCH3)2、Pd(O2CCF3)2もしくはPdCl2;又は、錯体、例えば、Pd2(ジベンジリデンアセトン)3、Pd(PPh3)4、Pd(PtBu3)2、Pd(PPh3)2Cl2もしくはPd[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]Cl2として用いられ、場合によりホスフィンなどの配位子、例えば、2−(場合により置換されているフェニル)フェニル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、2−(場合により置換されているフェニル)フェニル−ジ−tert−ブチル−ホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリシクロヘキシル−ホスフィン、トリフリルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンもしくはトリトリルホスフィン;又は、カルベン、例えば、1,3−ジアリール−イミダゾリジニウム塩もしくは1,3−ジアリール−ジヒドロイミダゾリジニウム塩(アリールは、フッ素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノから独立して選択される1〜5個の基で場合により置換されているフェニルである)から誘導されるカルベン、及び、塩基、例えば、KOtBuもしくはCs2CO3;ならびに/又は、別の配位子、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルもしくはアリルと組み合わせて、場合により、さらなる添加剤、例えば、LiCl、NaOH、NaOtBu、KOtBu、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaO2CCH3、K3PO4、アンモニウム塩、例えば、Bu4NCl、銅塩、例えば、CuI及び/又は銀塩、例えば、AgO3SCF3の存在下で、好ましくは、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アルコール、例えば、メタノール、水又はその混合物中、好ましくは、−10〜150℃で(用いられるカップリングパートナーによっては、全ての添加剤及び溶媒が適するわけではない)カップリングさせる。カップリングパートナーと協同する上記の条件及び試薬の特定の組み合わせは、マグネシウム置換化合物IIのKumadaカップリング、ホウ素置換化合物IIのSuzuki-Miyauraカップリング(例えば、2008年7月25日に出願のWO2009/017664を参照)、ケイ素置換化合物IIのHiyamaカップリング、亜鉛置換化合物IIのNegishiカップリング、スズ置換化合物IIのStilleカップリング、及び化合物IIaのSonogashiraカップリングに関する参考文献において言及されている。あるいは、特に、複素環式芳香族Cyが用いられる場合、Mが水素である化合物が適する可能性もある(例えば、ChemSusChem 2008, 1, 404-407, Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 2550-59, J. Am.Chem. Soc. 2008, 130, 15185-92及びそこに引用されている参考文献を参照)。カップリングパートナーの反応性/極性パターンは反対であってもよく、すなわち、化合物IIは、Mの代わりにLGを有し、化合物IIIは、LGの代わりにMを有する(但し、同じ又は類似の反応条件下で同じ生成物を与えるものとする)。本明細書に記載されるカップリングの詳細な反応条件は、参考文献の各反応名(例えば、March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びそこに引用されている参考文献を参照)及び実験項を通して見出すことができる;
そして、必要であれば、上述の反応で使用される任意の保護基を同時に又はその後に開裂すること;
所望であれば、このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割すること;
所望であれば、このようにして得られた一般式Iの化合物を、その塩、特に、薬学的使用のために、その薬学的に許容しうる塩に変換すること
を特徴とする、一般式Iの化合物の製造方法である。
本発明の一般式Iの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に、酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1に対する阻害効果を有する。
(a1):好ましくは、A1は、結合、C1−2−アルキレン又はエチニルを意味する。
(a2):より好ましくは、A1は、結合又はエチニルを意味する。
(a3):最も好ましくは、A1は、結合を意味する。
(b1):好ましくは、A2は、結合、O、CH2、CH2CH2、CH2O又はC(=O)を意味する。
(b2):より好ましくは、A2は、結合、CH2CH2又はCH2Oを意味する。
(b3):最も好ましくは、A2は、結合を意味する。
(c1)好ましくは、Cy1は、シクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ及びハロ−C1−4−アルコキシから独立して選択される1又は2個の基で場合によりさらに置換されている)を意味する。
(c2):より好ましくは、Cy1は、シクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル又はピリミジニル(その各々は、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシから独立して選択される1又は2個の基で場合によりさらに置換されている)を意味する。
(c3):最も好ましくは、Cy1は、フェニルを意味する。
(d1):好ましくは、Cy2は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、オキソインドリニル、オキソジヒドロキノリニル、オキソジヒドロピロロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、テトラゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、オキソジヒドロプリニル、オキソジヒドロベンズイミダゾリル、ピペラジニル、オキソジヒドロピロリル又は1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1,2−チアジニル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ及びハロ−C1−4−アルコキシから独立して選択される1又は2個の基で場合によりさらに置換されている)を意味する。
(d2):より好ましくは、Cy2は、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル又はピリミジニル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ及びハロ−C1−4−アルコキシから独立して選択される1又は2個の基で場合によりさらに置換されている)を意味する。
(d3):最も好ましくは、Cy2は、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル又はピリミジニルを意味する。
(e1)好ましくは、Cy3は、C3−6−シクロアルキル(フッ素、フルオロ−C1−4−アルキル−、ジフルオロ−C1−4−アルキル−、トリフルオロ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル、シアノ、シアノ−C1−4−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキルアミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルコキシ−カルボニル、C1−4−アルコキシ−カルボニル−C1−4−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルホニル及びC1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキルから独立して選択される基で一又は二置換されている)、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル(その各々の1個のCH2基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、フルオロ−C1−4−アルキル−、ジフルオロ−C1−4−アルキル−、トリフルオロ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル、シアノ、シアノ−C1−4−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキルアミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルコキシ−カルボニル、C1−4−アルコキシ−カルボニル−C1−4−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルホニル及びC1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている)、又は、
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル(フッ素、フルオロ−C1−4−アルキル−、ジフルオロ−C1−4−アルキル−、トリフルオロ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル、シアノ、シアノ−C1−4−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキルアミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルコキシ−カルボニル、C1−4−アルコキシ−カルボニル−C1−4−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルホニル及びC1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている)を意味する。
(e2):より好ましくは、Cy3は、C3−6−シクロアルキル(フッ素、C1−4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ及びC1−4−アルキルスルホニルから独立して選択される基で一又は二置換されている)、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル(その各々の1個のCH2基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、C1−4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ及びC1−4−アルキルスルホニルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている)、又は、
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル(フッ素、C1−4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ及びC1−4−アルキルスルホニルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている)を意味する。
(e3)さらにより好ましくは、Cy3は、C3−6−シクロアルキル(シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニル又はメチルスルホニルで一置換されている)、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、2−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、2−オキソ−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、2−オキソ−イミダゾリジニル又はモルホリニル(その各々は、フッ素、メチル、アミノカルボニル及びヒドロキシから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている)、又は、
1,2−ジヒドロピリジン−2−オン−イル(フッ素及びメチルから選択される基で場合により一置換されている)を意味する。
(e4):最も好ましくは、Cy3は、1−シアノ−シクロプロピル、1−エトキシカルボニル−シクロプロピル、1−カルボキシ−シクロプロピル、1−アミノカルボニル−シクロプロピル、1−メチルアミノカルボニル−シクロプロピル、1−ジメチルアミノカルボニル−シクロプロピル、1−メチルスルホニル−シクロプロピル、1−アミノカルボニル−シクロブチル、1−アミノカルボニル−シクロペンチル、1−アミノカルボニル−シクロヘキシル、4−アミノカルボニル−テトラヒドロピラン−4−イル、アゼチジン−1−イル、アゼチジン−3−イル、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル、3−フルオロ−アゼチジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−アゼチジニル、オキセタン−3−イル、3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル、2−アミノカルボニル−ピロリジン−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピロリジン−2−オン−1−イル、1−メチル−ピロリジン−2−オン−3−イル、1,3−ジメチル−ピロリジン−2−オン−3−イル、3−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−オン−3−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−2−オン−1−イル、又は、
1,2−ジヒドロピリジン−2−オン−1−イルを意味する。
(f1)好ましくは、Eは、結合又はC1−3−アルキレン又はC1−2−アルキレニルオキシ(ここで、OはR2に結合しており、その各々は、1又は2個のメチル基で場合により置換されている)を意味する。
(f2):より好ましくは、Eは、結合又はC1−3−アルキレンを意味する。
(f3):最も好ましくは、Eは、結合を意味する。
(g1)好ましくは、R1a及びR1bは、互いに独立して、水素、C1−4−アルキル、シクロプロピル又はメトキシメチルを意味する。
(g2):より好ましくは、R1aは、メチル、エチル又はシクロプロピルを意味し、R1bは、水素を意味する。
(g3):最も好ましくは、R1aは、メチルを意味し、R1bは、水素を意味する。
(h1)好ましくは、R2は、フェニル、フルオロフェニル、C1−4−アルキル、トリフルオロエチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルを意味する。
(h2):より好ましくは、R2は、フェニル、フルオロフェニル又はシクロプロピルメチルである。
(h3):最も好ましくは、R2は、フェニルである。
(j1):好ましくは、R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル(その各々は、メチル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、N−メチル−N−メチルカルボニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、N−メチル−N−メチルスルホニル−アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、アミノカルボニルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルから独立して選択される1又は2個の基で場合により置換されている)を意味する。
(j2):より好ましくは、R3は、2−メチルアリル、2−アミノカルボニルエチル、2−アミノカルボニル−2−メチル−プロピル、3−メチルスルホニルアミノ−プロピル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル又は2−シアノ−2−メチルプロピルである。
(j3):最も好ましくは、R3は、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルである。
(k1)好ましくは、nは、1又は2である。
(k2)最も好ましくは、nは、1である。
(l1)好ましくは、Qは、O、CH2又はNHである。
(l2)より好ましくは、Qは、NH又はOである。
(l3)最も好ましくは、Qは、Oである。
(式中、可変部Cy2及びCy3は、本明細書前記及び下記で定義されるとおりである)
又はその薬学的に許容しうる塩、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記載される。あるいは、Cy2及びCy3は、下記のように定義される:d1とe1;d1とe2;d1とe3;d1とe14;d2とe1;d2とe2;d2とe3;d2とe4;d3とe1;d3とe2;及びd3とe4。
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル又はテトラヒドロピラニルであってもよく、
ケトン又はアルデヒドの保護基は、例えば、メタノール、エチレングリコール、プロパン−1,3−ジオール又はプロパン−1,3−ジチオールからそれぞれ誘導されるケタール又はアセタールであってもよく、
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、4−メトキシベンジル又は2,4−ジメトキシベンジルであってもよく、アミノ基の保護基は、さらにフタリル及びテトラクロロフタリルであってもよく、そして、
末端アルキンの保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル又は2−ヒドロキシ−プロパ−2−イルであってもよい。
試験化合物による11β−HSD1のin vitro阻害を、HTRF(均一時間分解蛍光)技術(cisbio international, France)を用いて、ヒト肝臓ミクロソームによりコルチステロンから生成するコルチゾールを検出し決定した。簡単に述べると、化合物を、NADPH(200μM)及びコルチゾン(80nM)を含有するトリス緩衝液(20mMトリス、5mMEDTA、pH6.0)中、37℃で1時間インキュベートした。次に、この反応で生成するコルチゾールを、2種のHTRFコンジュゲート、即ち、XL665結合コルチゾール及びユーロピウムクリプテート標識抗コルチゾール抗体を用いる競合免疫測定法で検出した。検出反応に必要なインキュベート時間は、典型的には、2時間であった。コルチゾール量は、ウェルの時間分解蛍光を計測し決定した(Ex320/75nm;Em615/8.5nm及び665/7.5nm)。次に、2つの発光シグナルの比を算出した(Em665*10000/Em615)。各アッセイでは、化合物の代わりに非阻害コルチゾール生成のためのコントロールとして溶剤コントロールを用いたインキュベーション(100%CTL;「高値」)及び完全阻害酵素及びコルチゾールバックグランドのためのコントロールとしてカルベノキソロンを用いたインキュベーション(0%CTL;「低値」)を行った。また、各アッセイでは、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールの検量線を作製した。各化合物の阻害率(%CTL)をカルベノキソロンシグナル対して決定し、IC50曲線を作製した。
本発明の化合物による11β−HSD1のミクロソーム調製物の阻害を、以前に記載した方法と基本的に同様にして測定した(K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)。全ての反応を、96ウェル透明フレキシブルPET Microbetaプレート(PerkinElmer)中、室温で実施した。基質溶液[50mMHEPES、pH7.4、100mMKCl、5mMNaCl、2mMMgCl2、2mMNADPH及び160nM[3H]コルチゾン(1Ci/mmol)]49μlを分注し、0.1mMから開始し半log増分(8点)で事前に希釈したジメチルスルホキシド中の試験化合物1μLを混合して、このアッセイを開始する。10分間のプレインキュベーションの後、ヒト11β−HSD1を過剰発現しているCHO細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液50μL(総タンパク質の10〜20μg/ml)を加え、プレートを室温で90分間インキュベートした。Superblock緩衝液(Bio-Rad)中の10μM18β−グリシルレチン酸、5mg/mlプロテインAコートYSi SPAビーズ(GE Healthcare)及び3.3μg/ml抗コルチゾール抗体(East Coast Biologics)を含有するSPAビーズ懸濁液50μlを加えることにより反応を停止した。室温で120分間プレートを振とうして、Microbetaプレートリーダーで[3H]コルチゾールに対応するSPAシグナルを測定した。
3−(4−ブロモ−フェニル)−オキセタン−3−オール
n−ブチルリチウム(1.6mol/Lヘキサン溶液、1.33mL)を、−78℃に冷却した1,4−ジブロモベンゼン(0.50g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に加えた。溶液をこの温度で30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(2mL)に溶解させた3−オキセタノン(0.15g)を滴下した。溶液を冷却浴中、室温に一晩温めた。次に、NH4Cl水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相HPLC(アセトニトリル/水)により精製して、標記化合物を与えた。収量:0.19g(理論値の39%);質量スペクトル(ESI−):m/z=273/275(Br)[M+HCOO]−
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニトリル
カリウムヘキサメチルジシラジド(0.5mol/Lトルエン溶液、34mL)を、氷浴で冷却した5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(1.50g)及びシクロプロパンカルボニトリル(0.63mL)のトルエン(2mL)溶液に5分間かけて加えた。次に、NH4Cl水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0→8:2)に供し、標記化合物を無色の固体として与えた。収量:0.19g(理論値の10%);LC(方法2):tR=3.34分;質量スペクトル(ESI+):m/z=223/225(Br)[M+H]+
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸アミド
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(0.18g)及び硫酸(95%、1.8mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を砕いた氷に注ぎ、得られた溶液を4M NaOH水溶液を用いて塩基性化した。溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の固体として与えた。収量:0.20g(定量的);LC(方法2):tR=2.38分;質量スペクトル(ESI+):m/z=241/243(Br)[M+H]+
1−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−シクロプロパンカルボニトリル
工程1:3−クロロ−6−クロロメチル−ピリダジン
トリクロロイソシアヌル酸(3.62g)を、60℃に加熱した3−クロロ−6−メチル−ピリダジン(5.00g)のクロロホルム(130mL)溶液に加えた。混合物を60℃で2時間、次に、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 98:2→70:30)に供し、標記化合物を無色の油状物として与えて、これは静置すると固化した。収量:2.48g(理論値の39%);質量スペクトル(ESI+):m/z=163/165/167(2Cl)[M+H]+
ジメチルスルホキシド(7.5mL)に溶解させた3−クロロ−6−クロロメチル−ピリダジン(1.50g)を、80℃で撹拌したシアン化カリウム(0.90g)の水(1mL)及びジメチルスルホキシド(7.5mL)溶液に加えた。溶液をこの温度で30分間撹拌し、次に、室温に冷やした。水及び酢酸エチルを加え、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液の水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出物及び濾液の有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1→0:1)に供し、標記化合物を固体として与えた。収量:0.23g(理論値の16%);LC(方法2):tR=0.76分;質量スペクトル(ESI+):m/z=154/156(Cl)[M+H]+
NaOH水溶液(50%、5mL)を、室温で、(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−アセトニトリル(0.21g)、1,2−ジブロモエタン(0.14mL)及び塩化ベンジルトリブチルアンモニウム(0.43g)のアセトニトリル(5mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次に、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1→0:1)に供し、標記化合物を固体として与えた。収量:0.14g(理論値の57%);LC(方法1):tR=1.12分;質量スペクトル(ESI+):m/z=180/182(Cl)[M+H]+
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
工程1:1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸
フラスコに、撹拌子、1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(1.00g)、25%NaOH水溶液(1mL)及びエタノール(10mL)を入れ、100℃に加熱し、混合物をこの温度で14時間撹拌した。室温に冷やした後、溶液を氷冷飽和Na2HPO4水溶液に注ぎ、得られた混合物に1M塩酸水溶液を添加してpH4に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、残留物をジイソプロピルエーテルで再結晶して、標記化合物を黄色がかった固体として与えた。収量:0.58g(理論値の53%);LC(方法1):tR=0.60分;質量スペクトル(ESI+):m/z=242/244(Br)[M+H]+
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(0.13g;あるいは、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を使用してもよい)を、室温で、1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸(0.10g)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(70μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に加えた。溶液を20分間撹拌した後、メチルアミン(2mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.62mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次に、濃縮した。残留物を逆相HPLC(0.125%アンモニア水/メタノール)により精製して、標記化合物を与えた。収量:0.10g(理論値の95%);LC(方法1):tR=1.44分;質量スペクトル(ESI+):m/z=255/257(Br)[M+H]+
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
中間体5の工程2に記載の手順と同様の手順に従って、1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸及びジメチルアミン(2mol/Lテトラヒドロフラン溶液)から標記化合物を調製した。収率:定量的;LC(方法1):tR=1.65分;質量スペクトル(ESI+):m/z=269/271(Br)[M+H]+
1−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
工程1:2−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−マロン酸ジエチルエステル
炭酸セシウム(43.7g)を、室温で、3,6−ジクロロピリダジン(10.0g)及びマロン酸ジエチルエステル(15.2mL)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液に加えた。混合物を110℃で1時間撹拌し、次に、室温に冷やした。水及び酢酸エチルを加え、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液の水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出物及び濾液の有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄した。次に、シリカゲル(50g)及び炭(5g)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。シリカゲル及び炭を濾過により分離し、濾液を濃縮して、粗標記化合物を与えて、これをさらに精製することなく使用した。収量:19.0g(約65%純粋);LC(方法1):tR=1.25分;質量スペクトル(ESI+):m/z=273/275(Cl)[M+H]+
2−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−マロン酸ジエチルエステル(工程1から、約65%、19.0g)、塩化ナトリウム(11.8g)、水(1.3mL)及びジメチルスルホキシド(80mL)の混合物を150℃で4.5時間撹拌した。次に、さらに塩化ナトリウム(5.0g)及び水(0.6mL)を加えて、160℃でさらに2時間撹拌を続けた。室温に冷やした後、水を加えて、得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を与え、これをさらに精製することなく次の反応工程に付した。収量:9.0g(理論値の64%);LC(方法1):tR=1.18分
中間体4の工程3に記載の手順と同様の手順に従って、(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−酢酸エチルエステル及び1,2−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率:理論値の20%;LC(方法1):tR=1.45分;質量スペクトル(ESI+):m/z=227/228(Cl)[M+H]+
4−ブロモ−1−[(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン
4−ブロモ−1H−ピリジン−2−オン(0.50g)、(R)−トルエン−4−スルホン酸テトラヒドロフラン−3−イルエステル(0.40g)、炭酸カリウム(0.80g)及びジメチルスルホキシド(5mL)の混合物を80℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷やした後、水を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残留物を逆相HPLC(アセトニトリル/水)により精製して、標記化合物を得た[さらに、4−ブロモ−2−[(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ]−ピリジンを0.36g(理論値の56%)で単離した]。収量:0.11g(理論値の16%);LC(方法3):tR=2.18分;質量スペクトル(ESI+):m/z=244/246(Br)[M+H]+
4−ブロモ−1−[(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン
中間体8に記載の手順と同様の手順に従って、4−ブロモ−1H−ピリジン−2−オン及び(S)−トルエン−4−スルホン酸テトラヒドロフラン−3−イルエステルから標記化合物を調製した。収率:理論値の18%;LC(方法3):tR=2.18分;質量スペクトル(ESI+):m/z=244/246(Br)[M+H]+
4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール
4−ブロモ−トリアゾール(0.30g)、トルエン−4−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル(0.52g)、炭酸セシウム(1.00g)及びN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)の混合物を60℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷やした後、水を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残留物をシクロヘキサン/ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を無色の固体として与えた。収量:0.26g(理論値の55%);LC(方法3):tR=2.75分;質量スペクトル(ESI+):m/z=231/233(Br)[M+H]+
4−ブロモ−1−[(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−1H−ピラゾール
シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1→1:1)により生成物を精製すること以外は、中間体10に記載の手順と同様の手順に従って、4−ブロモ−トリアゾール及び(S)−トルエン−4−スルホン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステルから標記化合物を調製した。収率:理論値の26%;LC(方法3):tR=2.54分;質量スペクトル(ESI+):m/z=217/219(Br)[M+H]+
4−ブロモ−1−[(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−1H−ピラゾール
シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1→1:1)により生成物を精製すること以外は、中間体10に記載の手順と同様の手順に従って、4−ブロモ−トリアゾール及び(R)−トルエン−4−スルホン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステルから標記化合物を調製した。収率:理論値の74%;LC(方法3):tR=2.54分;質量スペクトル(ESI+):m/z=217/219(Br)[M+H]+
1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−シクロプロパンカルボニトリル
中間体4の工程3に記載の手順と同様の手順に従って、(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル及び1,2−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率:理論値の43%;LC(方法3):tR=2.71分;質量スペクトル(ESI+):m/z=179/181(Cl)[M+H]+
5−ブロモ−2−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン
工程1:5−ブロモ−2−メタンスルホニルメチル−ピリジン
テトラヒドロフラン(20mL)に溶解させた5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(2.00g)を、約−17℃に冷却したナトリウムヘキサメチルジシラジド(2mol/Lテトラヒドロフラン溶液、28.5mL)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に滴下した。ジメチルスルホン(4.30g)を加えて、冷却浴中、撹拌を1時間続けた。次に、冷却浴を取り外し、溶液を室温でさらに1時間撹拌した。NH4Cl水溶液及びブラインを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を蒸発させた。残留物を少量の酢酸エチルで処理して、表記化合物を沈殿させた。収量:1.73g(理論値の63%);LC(方法3):tR=2.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=250/252(Br)[M+H]+
中間体4の工程3に記載の手順と同様の手順に従って、5−ブロモ−2−メタンスルホニルメチル−ピリジン及び1,2−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率:理論値の19%;LC(方法3):tR=2.52分;質量スペクトル(ESI+):m/z=276/278(Br)[M+H]+
1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−シクロプロパンカルボン酸アミド
中間体3に記載の手順と同様の手順に従って、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−シクロプロパンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率:理論値の86%;LC(方法3):tR=1.93分;質量スペクトル(ESI+):m/z=197/199(Cl)[M+H]+
2−ブロモ−6−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン
工程1:2−ブロモ−6−メタンスルホニルメチル−ピリジン
中間体14の工程1に記載の手順と同様の手順に従って、2−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン及びジメチルスルホンから標記化合物を調製した。収率:理論値の約70%(粗);LC(方法3):tR=1.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=250/252(Br)[M+H]+
中間体4の工程3に記載の手順と同様の手順に従って、2−ブロモ−6−メタンスルホニルメチル−ピリジン及び1,2−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率:理論値の53%;LC(方法3):tR=2.56分;質量スペクトル(ESI+):m/z=276/278(Br)[M+H]+
4−ブロモ−2−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン
工程1:4−ブロモ−2−メタンスルホニルメチル−ピリジン
中間体14の工程1に記載の手順と同様の手順に従って、4−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン及びジメチルスルホンから標記化合物を調製した。収率:理論値の約91%(粗);LC(方法3):tR=2.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=250/252(Br)[M+H]+
中間体4の工程3に記載の手順と同様の手順に従って、4−ブロモ−2−メタンスルホニルメチル−ピリジン及び1,2−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率:理論値の20%;質量スペクトル(ESI+):m/z=276/278(Br)[M+H]+
1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸アミド
工程1:1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸
中間体4の工程3に記載の手順と同様の手順に従って、(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−酢酸エチルエステル及び1,2−ジブロモエタンから標記化合物を調製した;これらの条件下でエステル基が加水分解された。収率:理論値の57%;LC(方法3):tR=2.60分;質量スペクトル(ESI+):m/z=242/244(Br)[M+H]+
中間体5の工程2に記載の手順と同様の手順に従って、1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸及びアンモニア(32%水溶液)から標記化合物を調製した。収率:理論値の65%;LC(方法3):tR=2.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=241/243(Br)[M+H]+
1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
中間体5の工程2に記載の手順と同様の手順に従って、1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸及びメチルアミン(2mol/Lテトラヒドロフラン溶液)から標記化合物を調製した。収率:理論値の70%;LC(方法3):tR=2.27分;質量スペクトル(ESI+):m/z=255/257(Br)[M+H]+
1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
中間体5の工程2に記載の手順と同様の手順に従って、1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸及びジメチルアミン(2mol/Lテトラヒドロフラン溶液)から標記化合物を調製した。収率:理論値の70%;LC(方法3):tR=2.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=255/257(Br)[M+H]+
2−クロロ−5−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン
工程1:2−クロロ−5−メタンスルホニルメチル−ピリジン
3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、4.55g)を、氷浴で冷却した2−クロロ−5−メチルスルファニルメチル−ピリジン(1.53g)のジクロロメタン(60mL)溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、10%K2CO3水溶液及び水で洗浄して、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:7→0:1)に供し、標記化合物を与えた。収量:0.87g(理論値の48%);質量スペクトル(ESI+):m/z=206/208(Cl)[M+H]+
中間体4の工程3に記載の手順と同様の手順に従って、2−クロロ−5−メタンスルホニルメチル−ピリジン及び1,2−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率:理論値の52%;質量スペクトル(ESI+):m/z=232/234(Cl)[M+H]+
4−ブロモ−1−(オキセタン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン
4−ブロモピリジン−2(1H)−オン(173mg)、3−ヨードオキセタン(184mg)及びK2CO3(414mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌し、次に、H2O(30mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを、分取TLCにより精製して、標記化合物を与えた。収量:68mg(理論値の30%)
3−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体22に記載の手順と同様の手順に従って、4−ブロモピリジン−2(1H)−オン及び3−ヨード−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから標記化合物を調製した。
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン
工程1:N1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン
エタン−1,2−ジアミン(200mg)を、0℃で、5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン(500mg)及びトリエチルアミン(1mL)のエタノール(10mL)溶液に加えた。反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。生成した混合物を濃縮して、粗N1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタン−1,2−ジアミンを与えた。収量:687mg(理論値の100%)
N1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン(100mg)を、0℃で、カルボニルジイミダゾール(30mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に加えた。反応混合物を窒素下、室温で1時間撹拌した。生成した溶液を濃縮し、油状物を与えて、これを分取TLCにより精製して、標記化合物を与えた。収量:13mg(理論値の12%)
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−メチルイミダゾリジン−2−オン
NaH(10mg)を、窒素下、0℃で、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン(50mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に加えた。30分間撹拌した後、MeI(36mg)を加えた。出発物質が完全に消費されるまで(TLC)、反応混合物を室温で撹拌した。次に、反応混合物をH2O(20mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をH2O(3×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、標記化合物を与えた。収量:10mg(理論値の19%)
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−オン
5−ブロモ−2−クロロピリミジン(11.3g)、ピロリジン−2−オン(5g)及びK2CO3(27.4g)の1−メチルピロリジン−2−オン(100mL)混合物を、窒素下、80℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を濃縮し、油状物を与えて、これを水(50mL)に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、油状物を与えて、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。収量:592mg(理論値の4%)
3−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロピリダジン
アゼチジン(250mg)を、3,6−ジクロロピリダジン(650mg)及びN,N−ジイソプロピル−エチルアミン(0.9mL)のn−プロパノール(10mL)撹拌溶液に加えた。混合物を室温で9日間撹拌し、次に、濃縮した。固体残渣を、酢酸エチル(100mL)と水(10mL)で分液した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄して、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、白色の固体(627mg)を残した。12gシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−ヘキサングラジエントで溶離)に付して、標記化合物を白色の固体として与えた。収量:441mg(理論値の59%);1H NMR (CDCl3) δ 2.47 (m, 2H), 4.13 (m, 4H), 6.48 (d, 1H), 7.16 (d, 1H)
5−ブロモ−2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン
中間体27に記載の手順と同様の手順に従って、5−ブロモ−2−クロロピリミジン及び3−フルオロアゼチジン塩化水素塩を用いて、標記化合物を調製した。LC(方法5):tR=1.33分;質量スペクトル(ESI+):m/z=232/234(Br)[M+H]+
5−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン
中間体27に記載の手順と同様の手順に従って、5−ブロモ−2−クロロピリミジン及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩化水素塩を用いて、標記化合物を調製した。LC(方法5):tR=1.57分;質量スペクトル(ESI+):m/z=250/252(Br)[M+H]+
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−オール
中間体27に記載の手順と同様の手順に従って、5−ブロモ−2−クロロピリミジン及び3−ヒドロキシアゼチジン塩化水素塩を用いて、標記化合物を調製した。分取HPLCにより精製して、本化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として与えた。LC(方法5):tR=0.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=230/232(Br)[M+H]+
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロペンタンカルボン酸アミド
工程1:1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロペンタンカルボニトリル
中間体4の工程3に記載の手順と同様の手順に従って、(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトニトリル及び1,4−ジブロモブタンから標記化合物を調製した。収率:理論値の78%;質量スペクトル(ESI+):m/z=251/253(Br)[M+H]+
中間体3に記載の手順と同様の手順に従って、1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロペンタンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率:理論値の93%;LC(方法1):tR=1.75分;質量スペクトル(ESI+):m/z=269/271(Br)[M+H]+
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド
工程1:1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサンカルボニトリル
中間体4の工程3に記載の手順と同様の手順に従って、(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトニトリル及び1,5−ジブロモペンタンから標記化合物を調製した。収率:理論値の60%;質量スペクトル(ESI+):m/z=265/267(Br)[M+H]+
中間体3に記載の手順と同様の手順に従って、1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率:理論値の86%;LC(方法1):tR=1.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=283/285(Br)[M+H]+
1−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
工程1:(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−酢酸エチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド(2mol/Lテトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン溶液、3.00mL)を、−70℃に冷却した4−ブロモ−2−メチルピリジン(2.00g)及び炭酸ジエチル (1.8mL)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に加えた。溶液を1時間撹拌した後、別の部分のリチウムジイソプロピルアミド(2mol/Lテトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン溶液、3.00mL)を加えた。撹拌を−70℃でさらに1時間続け、次に、水を加えて反応物をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5→1:1)に供し、標記化合物を与えた。収量:2.35g(理論値の83%);LC(方法3):tR=2.86分;質量スペクトル(ESI+):m/z=244/246(Br)[M+H]+
NaH(鉱油中55%、0.72g)を、氷浴で冷却した(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−酢酸エチルエステル(1.80g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次に、氷浴中で再度冷却した。1,2−ジブロモエタン(0.70mL)を滴下し、冷却浴を取り外した。混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5→1:1)に供し、標記化合物を油状物として与えた。収量:1.28g(理論値の64%);質量スペクトル(ESI+):m/z=270/272(Br)[M+H]+
4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸アミド
工程1:4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニトリル
NaH(鉱油中55%、0.23g)を、氷浴で冷却した(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(0.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に加えた。得られた混合物を冷却浴中で10分間撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させたビス(2−ブロモエチル)エーテル(0.35mL)を滴下した。混合物を冷却しながら2時間、室温で1時間撹拌した。水を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1→1:1)に供し、標記化合物を無色の油状物として与えた。収量:0.62g(理論値の91%);LC(方法1):tR=1.70分;質量スペクトル(ESI+):m/z=267/269(Br)[M+H]+
中間体3に記載の手順と同様の手順に従って、4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニトリルから標記化合物を調製した。収率:理論値の85%;LC(方法1):tR=1.43分;質量スペクトル(ESI+):m/z=285/287(Br)[M+H]+
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロブタンカルボン酸アミド
工程1:1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロブタンカルボニトリル
中間体34の工程1に記載の手順と同様の手順に従って、(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトニトリル及び1,3−ジブロモプロパンから標記化合物を調製した;さらに、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリジン−1−カルボニトリルを得た{収率:理論値の75%;LC(方法1):tR=1.72分;質量スペクトル(ESI+):m/z=237/239(Br)[M+H]+}。収率:理論値の25%;LC(方法1):tR=1.86分;質量スペクトル(ESI+):m/z=237/239(Br)[M+H]+
中間体3に記載の手順と同様の手順に従って、1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロブタンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率:定量的;LC(方法1):tR=1.62分;質量スペクトル(ESI+):m/z=255/257(Br)[M+H]+
3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−メチル−ピロリジン−2−オン
工程1:3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(3.45g)、1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル(5.00g)、炭酸セシウム(12.77g)及びジメチルスルホキシド(10mL)の混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、酢酸(4.5mL)を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 1:0→1:1)に供し、標記化合物を油状物として与えた。収量:3.92g(理論値の61%);質量スペクトル(ESI+):m/z=327/329(Br)[M+H]+
NaOH水溶液(1mol/L、3mL)を、室温で、エタノール(10mL)中の3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.50g)に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に、1M塩酸水溶液で中和した。得られた混合物を濃縮して、残留物を酢酸エチルにとり、濾過して非溶解部分を除去した。濾液を乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール 9:1)に供し、標記化合物を無色の油状物として与えた。収量:0.28g(理論値の71%);質量スペクトル(ESI+):m/z=255/257(Br)[M+H]+
3−{(S)−1−[4−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジンから標記化合物を調製した。収率:理論値の71%;質量スペクトル(ESI+):m/z=449[M+H]+
3−{(S)−1−[4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び3−クロロ−6−ヨード−ピリダジンから標記化合物を調製した。収率:理論値の62%;LC(方法1):tR=1.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=466/468(Cl)[M+H]+
3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−オン
水素化ナトリウム(鉱油中55%、0.13g)を、室温で、3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−メチル−ピロリジン−2−オン(0.69g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に加えた。得られた混合物を、空気の存在下で1.5時間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈した。その後生じた沈殿物を濾過により分離し、エーテルで洗浄して、乾燥させた。標記化合物を無色の固体として得た。収量:0.71g(理論値の93%);LC(方法1):tR=1.38分;質量スペクトル(ESI+):m/z=271/273(Br)[M+H]+
3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1,3−ジメチル−ピロリジン−2−オン
水素化ナトリウム(鉱油中55%、0.17g)を、アルゴン雰囲気下、室温で、3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−メチル−ピロリジン−2−オン(0.77g)及びヨウ化メチル(0.44mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水及び酢酸エチルを加え、得られた混合物の有機相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 1:1)に供し、標記化合物を無色の油状物として与えた。収量:0.50g(理論値の61%);LC(方法1):tR=1.60分;質量スペクトル(ESI+):m/z=269/271(Br)[M+H]+
5−ブロモ−1−オキセタン−3−イル−1H−ピリジン−2−オン
中間体22に記載の手順と同様の手順に従って、5−ブロモピリジン−2(1H)−オン及び3−ヨードオキセタンから標記化合物を調製した。
(S)−6−シクロプロピルメチル−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−[1,3]オキサジナン−2−オン
工程1:2−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド
2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(19.0g)、N−メトキシメタンアミン(5.0g)及びトリエチルアミン(15.1g)を、0℃で、2−シクロプロピル酢酸(5.0g)のCH2Cl2(200mL)溶液に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物を水で洗浄し、洗浄水相を酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 20:1→5:1)により精製して、標記化合物を与えた。収量:4.1g(理論値の58%)
ビニルマグネシウムブロミド(1mol/L、112mL)を、N2下、−78℃で、2−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(4.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に、室温に温めた。混合物を室温で5時間撹拌した後、反応物を1M HCl水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(4×40mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、粗標記化合物を与えて、これをさらに精製することなく使用した。収量:2.2g(理論値の71%)
(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(3.33g)を、1−シクロプロピルブタ−3−エン−2−オン(3.07g)のメタノール(10mL)溶液に加えた。混合物を80℃に加熱し、この温度で10分間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を濃縮して、粗標記化合物を与えて、これをさらに精製することなく使用した。収量:5.20g(粗)
(2−メチルアリル)マグネシウムクロリド(1mol/L、168mL)を、N2下、−78℃で、1−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ]−3−(シクロプロピルメチル)−5−メチルヘキサ−5−エン−3−オール(5.20g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌した。次に、反応物をNH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1→5:1)により精製して、標記化合物を与えた。収量:0.80g(理論値の13%)
トリホスゲン(653mg)を、0℃で、1−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ]−3−(シクロプロピルメチル)−5−メチルヘキサ−5−エン−3−オール(800mg)及びトリエチルアミン(667mg)のCH2Cl2(15mL)溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、反応物を水でクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 3:1)により精製して、標記化合物を得た。収量:670mg(理論値の78%)
m−クロロ過安息香酸(455mg)を、0℃で、3−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル]−6−(シクロプロピルメチル)−6−(2−メチルアリル)−1,3−オキサジナン−2−オン(516mg)のCH2Cl2(15mL)溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を3%Na2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。洗浄水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、粗標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。収量:490mg(理論値の91%)
LiBHEt3溶液(1mol/L、34mL)を、0℃で、3−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−6−(シクロプロピルメチル)−6−[(2−メチルオキシラン−2−イル)メチル]−1,3−オキサジナン−2−オン(1.40g)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に滴下した。得られた溶液を、2〜3℃で、1.5時間、次に、室温で、さらに3時間撹拌した。0℃で、30%H2O2水溶液(30mL)を滴下し、混合物をtert−ブチルメチルエーテル(200mL)で希釈した。混合物を3%Na2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液(4×100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 1:1→3:1)により精製して、標記化合物を与えた;他に、ジアステレオマー、3−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−(R)−6−(シクロプロピルメチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オンも単離した(0.40g、収率29%)。収量:0.55g(理論値の40%)
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(20mg)を、N2下で、3−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−(S)−6−(シクロプロピルメチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(500mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.50g)及び酢酸カリウム(436mg)のジメチルスルホキシド(8mL)混合物に加えた。混合物を85℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を酢酸エチル(3×30mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 1:1)により精製して、標記化合物を与えた。収量:450mg(理論値の81%)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{(S)−1−[4’−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
2M Na2CO3水溶液(0.21mL)を、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg)及び3−(4−ブロモ−フェニル)−オキセタン−3−オール(53mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを10分間スパージした後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(17mg)を加えた。混合物を100℃に加熱し、この温度で4時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、水を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残留物を逆相HPLC(アセトニトリル/水)により精製して、標記化合物を泡状固体として与えた。収量:34mg(理論値の32%);質量スペクトル(ESI+):m/z=502[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.02 (s, 2H), 2.15 (mc, 1H), 2.38-約2.50 (m, 2H) D3CSOCHD2シグナルと重複, 3.01 (mc, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.44 (不完全に分析されたq, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26-7.43 (m, 7H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H)
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボニトリル
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率:理論値の16%;質量スペクトル(ESI+):m/z=496[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.70-1.74 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.02 (s, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.38-約2.50 (m, 2H) D3CSOCHD2シグナルと重複, 3.03 (mc, 1H), 4.23 (s, 1H), 5.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の47%;LC(方法2):tR=3.35分;質量スペクトル(ESI+):m/z=514[M+H]+
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボニトリル
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−シクロプロパンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率:理論値の51%;LC(方法2):tR=3.42分;質量スペクトル(ESI+):m/z=497[M+H]+
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルアミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の91%;LC(方法1):tR=1.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=528[M+H]+
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の75%;LC(方法1):tR=1.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=542[M+H]+
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから標記化合物を調製した。収率:理論値の44%;LC(方法1):tR=1.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=544[M+H]+
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸
4M NaOH水溶液(1.5mL)を、室温で、1−[6−(4−{1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.81g)のメタノール(5mL)溶液に加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、次に、1M塩酸水溶液で中和した。メタノールの大部分を蒸発させ、残留物を水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、標記化合物を固体として与えた。収量:0.72g(理論値の93%);LC(方法1):tR=1.44分;質量スペクトル(ESI+):m/z=516[M+H]+
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド
中間体5の工程2に記載の手順と同様の手順に従って、1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸及びアンモニア(32%水溶液)から標記化合物を調製した。収率:理論値の50%;LC(方法1):tR=1.72分;質量スペクトル(ESI+):m/z=515[M+H]+
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
中間体5の工程2に記載の手順と同様の手順に従って、1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸及びメチルアミン(2mol/Lテトラヒドロフラン溶液)から標記化合物を調製した。収率:理論値の49%;LC(方法1):tR=1.76分;質量スペクトル(ESI+):m/z=529[M+H]+
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
中間体5の工程2に記載の手順と同様の手順に従って、1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸及びジメチルアミン(2mol/Lテトラヒドロフラン溶液)から標記化合物を調製した。収率:理論値の21%;LC(方法1):tR=1.79分;質量スペクトル(ESI+):m/z=543[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[2−オキソ−1−((R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び4−ブロモ−1−[(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−1H−ピリジン−2−オンから標記化合物を調製した。収率:理論値の65%;LC(方法3):tR=2.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=517[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[2−オキソ−1−((S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び4−ブロモ−1−[(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−1H−ピリジン−2−オンから標記化合物を調製した。収率:理論値の71%;LC(方法3):tR=2.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=517[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−{4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−エチル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾールから標記化合物を調製した。収率:理論値の18%;LC(方法3):tR=2.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=504[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−{4−[1−((R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−エチル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び4−ブロモ−1−[(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−1H−ピラゾールから標記化合物を調製した。収率:理論値の31%;LC(方法3):tR=3.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=490[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−{4−[1−((S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−エチル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び4−ブロモ−1−[(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−1H−ピラゾールから標記化合物を調製した。収率:理論値の37%;LC(方法3):tR=3.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=490[M+H]+
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−シクロプロパンカルボニトリル
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−シクロプロパンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率:理論値の48%;LC(方法3):tR=3.52分;質量スペクトル(ESI+):m/z=496[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[6−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び5−ブロモ−2−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジンから標記化合物を調製した。収率:理論値の58%;LC(方法1):tR=1.86分;質量スペクトル(ESI+):m/z=549[M+H]+
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−シクロプロパンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の47%;LC(方法1):tR=1.85分;質量スペクトル(ESI+):m/z=514[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[6−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び2−ブロモ−6−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジンから標記化合物を調製した。収率:理論値の76%;LC(方法1):tR=1.93分;質量スペクトル(ESI+):m/z=549[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン−4−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び4−ブロモ−2−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジンから標記化合物を調製した。収率:理論値の84%;LC(方法1):tR=1.86分;質量スペクトル(ESI+):m/z=549[M+H]+
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の68%;LC(方法1):tR=1.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=514[M+H]+
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルアミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の74%;LC(方法1):tR=1.96分;質量スペクトル(ESI+):m/z=528[M+H]+
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の66%;LC(方法1):tR=2.00分;質量スペクトル(ESI+):m/z=542[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[5−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び2−クロロ−5−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジンから標記化合物を調製した。収率:理論値の20%;LC(方法1):tR=1.83分;質量スペクトル(ESI+):m/z=549[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[1−(オキセタン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
Pd(PPh3)4(10mg)を、窒素下で、4−ブロモ−1−(オキセタン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(14mg)の1,2−ジメトキシエタン(6mL)溶液に加えた。生成した混合物を室温で1時間撹拌した後、エタノール(2mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン(24mg)を加え、その後、飽和NaHCO3水溶液(2mL)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷やした後、反応物を水でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を与えた。収量:14mg(理論値の55%);LC(方法4):tR=0.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=445[M−Me2CO+H]+;1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 5.09 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 6.43 (m ,1H), 6.61 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.28 (m, 7H), 7.61 (d, 1H)
3−((S)−1−{4−[1−(アゼチジン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]フェニル}エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
実施例26に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び3−(4−ブロモ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、続いて、CH2Cl2中のF3CCO2Hを用いて、tert−ブトキシカルボニル基を除去して、標記化合物を調製した。LC(方法4):tR=0.82分;質量スペクトル(ESI+):m/z=502[M+H]+;1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.10-2.22 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 6.40 (m ,1H), 6.61 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.25 (m, 7H), 7.71 (d, 1H)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
Pd(PPh3)4(1mg)を、室温で、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン(13mg)、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン(38.6mg)及びNa2CO3(17mg)のトルエン(3mL)、エタノール(2mL)及びH2O(1mL)混合物に加えた。反応混合物を窒素下で100℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を濃縮し、油状物を与えて、これを分取HPLCにより精製して、標記化合物を与えた。収量:3.1mg(理論値の11%);LC(方法4):tR=0.93分;質量スペクトル(ESI+):m/z=516[M+H]+;1H NMR (CD3OD) δ 0.92 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.42 (d, 2H), 8.78 (m, 2H)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
Pd(PPh3)4(1mg)を、窒素下、室温で、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−メチルイミダゾリジン−2−オン(10mg)、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン(38.0mg)及びNa2CO3(17mg)のトルエン(3mL)、エタノール(2mL)及びH2O(1mL)溶液に加えた。反応混合物を窒素下で100℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を濃縮し、油状物を与えて、これを分取HPLCにより精製して、標記化合物を与えた。収量:2.4mg(理論値の12%);LC(方法4):tR=0.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=530[M+H]+;1H NMR (CD3OD) δ 0.88 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.31 (m, 2H), 8.67 (s, 2H)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル]エチル}−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
実施例28に記載の手順と同様の手順に従って、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−オン及び(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オンから標記化合物を調製した。LC(方法4):tR=1.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=515[M+H]+;1H NMR (CD3OD) δ 0.81 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.09 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.23 (m, 5H), 7.38 (m, 2H), 8.78 (s, 2H)
3−((S)−1−{4−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリダジン−3−イル]フェニル}エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
厚肉(heavy-walled)ガラスバイアルに、撹拌子、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン(26mg)、3−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロピリダジン(18mg)、K3PO4(20mg)、Pd2(ジベンジリデンアセトン)3(5.0mg)及びトリシクロヘキシルホスフィン(3.7mg、0.013mmol)を入れた。バイアルをセプタムで蓋し、N2でフラッシュした。1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)をシリンジで投入し、混合物を油浴中100℃に加熱し、この温度で18時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物をメタノール(0.75mL)及び5%HCl水溶液(0.25mL)で希釈し、濾過した。濾液を分取HPLCにより精製して、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として与えた。収量:9mg(理論値の34%);LC(方法5):tR=1.12分;質量スペクトル(ESI+):m/z=487[M+H]+;1H NMR (CD3OD) δ 0.97 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.40-2.70 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 4.43 (m, 4H), 5.58 (q, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.44 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.21 (d, 1H)
3−((S)−1−{4−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]フェニル}エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び5−ブロモ−2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジンを用いて、実施例31と同様の手順に従って、標記化合物を調製した。LC(方法5):tR=1.55分;質量スペクトル(ESI+):m/z=505[M+H]+;1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.45-5.60 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 7H), 8.53 (s, 2H)
3−((S)−1−{4−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]フェニル}エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び5−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジンを用いて、実施例31と同様の手順に従って、標記化合物を調製した。LC(方法5):tR=1.7分;質量スペクトル(ESI+):m/z=523[M+H]+;1H NMR (CD3OD) δ 0.94 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.14 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 4.51 (m, 4H), 5.57 (q, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 7H), 8.60 (s, 2H)
3−((S)−1−{4−[2−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル]エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び2−(アゼチジン−1−イル)−5−ブロモピリミジンを用いて、実施例31と同様の手順に従って、標記化合物を調製した。LC(方法5):tR=1.48分;質量スペクトル(ESI+):m/z=487[M+H]+;1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.14 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 4H), 3.04 (m, 1H), 4.33 (m, 4H), 5.57 (q, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 7H), 8.62 (s, 2H)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
厚肉(heavy-walled)ガラスバイアルに、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン(13mg)、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−オールトリフルオロ酢酸塩(18mg)、Cs2CO3(18mg)、水(0.1mL)及び1,4−ジオキサン(1mL)を入れた。混合物にN2を10分間スパージした後、PdCl2[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン](2mg)を加えた。混合物にN2を10分間スパージし、次に、マイクロ波オーブン中、110℃で30分間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を分取HPLCにより精製して、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩(油状物)として与えた。収量:12.1mg(理論値の89%);LC(方法5):tR=1.3分;質量スペクトル(ESI+):m/z=503[M+H]+;1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 5.57 (q, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.25-7.40 (7H), 8.63 (s, 2H)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
実施例31に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(5−ブロモチアゾール−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンから標記化合物を調製した。LC(方法5):tR=1.72分;質量スペクトル(ESI+):m/z=472、530[M+H]+;1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 5.69 (q, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.25-7.40 (7H), 7.46 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.81 (d, 1H)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−4−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
実施例31に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(4−ブロモチアゾール−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンから標記化合物を調製した。LC(方法5):tR=1.73分;質量スペクトル(ESI+):m/z=472、530[M+H]+;1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.20-2.30 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 5.72 (q, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.98 (d, 1H)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−{(S)−1−[4−(2−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル]エチル}−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
実施例35に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び4−(4−ブロモピリミジン−2−イル)モルホリンから標記化合物を調製した。LC(方法5):tR=1.15分;質量スペクトル(ESI+):m/z=517[M+H]+;1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 5.59 (q, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H), 7.94 (d, 2H), 8.17 (d, 1H)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[6−(2−オキソピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
実施例35に記載の手順と同様の手順に従って、1−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−2−オン(CombiPhos Catalysts Inc., Princeton, NJ, USAから購入した)及び(S)−3−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンから標記化合物を調製した。LC(方法5):tR=1.62分;質量スペクトル(ESI+):m/z=528[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−{(S)−1−[4−(6−モルホリノピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
実施例35に記載の手順と同様の手順に従って、4−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]モルホリン(CombiPhos Catalysts Inc., Princeton, NJ, USAから購入した)及び(S)−3−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンから標記化合物を調製した。LC(方法5):tR=1.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=516[M+H]+;1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 5.58 (q, 1H), 7.12 (4H), 7.25-7.40 (5H), 7.63 (d, 2H), 7.88 (m, 1H)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[6−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ピリジン−2−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
実施例35に記載の手順と同様の手順に従って、1−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピリジン−2(1H)−オン(CombiPhos Catalysts Inc., Princeton, NJ, USAから購入した)及び(S)−3−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンから標記化合物を調製した。LC(方法5):tR=1.53分;質量スペクトル(ESI+):m/z=466、524[M+H]+;1H NMR (CD3OD) δ 0.94 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H), 7.63 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.85-8.00 (5H)
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロペンタンカルボン酸アミド
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロペンタンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の62%;LC(方法2):tR=2.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=542[M+H]+
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミド
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の58%;LC(方法1):tR=2.08分;質量スペクトル(ESI+):m/z=556[M+H]+
1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから標記化合物を調製した。収率:理論値の81%;LC(方法3):tR=2.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=543[M+H]+
1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸
実施例8に記載の手順と同様の手順に従って、1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから標記化合物を調製した。収率:理論値の99%;LC(方法1):tR=1.48分;質量スペクトル(ESI+):m/z=515[M+H]+
1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド
中間体5の工程2に記載の手順と同様の手順に従って、1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸及びアンモニア(32%水溶液)から標記化合物を調製した。収率:理論値の68%;LC(方法1):tR=2.45分;質量スペクトル(ESI+):m/z=514[M+H]+
1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
中間体5の工程2に記載の手順と同様の手順に従って、1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸及びメチルアミン(2mol/Lテトラヒドロフラン溶液)から標記化合物を調製した。収率:理論値の59%;LC(方法3):tR=2.57分;質量スペクトル(ESI+):m/z=528[M+H]+
1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
中間体5の工程2に記載の手順と同様の手順に従って、1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸及びジメチルアミン(2mol/Lテトラヒドロフラン溶液)から標記化合物を調製した。収率:理論値の57%;LC(方法3):tR=3.07分;質量スペクトル(ESI+):m/z=542[M+H]+
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸アミド(120mg)、Na2CO3(443mg)及びPd(PPh3)4(12mg)を、室温で、(S)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−フェニル−1−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}テトラヒドロ−ピリミジン−2(1H)−オン(200mg;調製については、WO 2009061498を参照)のエタノール(6mL)、トルエン(8mL)及びH2O(4mL)溶液に加えた。得られた混合物を、N2雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を濃縮し、H2O(30mL)で希釈して、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、油状物を与えて、これを分取HPLCにより精製して、標記化合物を与えた。収量:124mg(理論値の58%);LC(方法4):tR=0.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=513[M+H]+;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.69 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 3H), 2.12-2.22 (m, 3H), 2.70-2.83 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 5.80-5.62 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.70 (m, 2H), 7.78 (m, 1H) 8.69 (s, 1H)
4−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸アミド
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の97%;LC(方法1):tR=1.81分;質量スペクトル(ESI+):m/z=558[M+H]+
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロブタンカルボン酸アミド
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−シクロブタンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の41%;LC(方法1):tR=1.94分;質量スペクトル(ESI+):m/z=528[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[6−(1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−メチル−ピロリジン−2−オンから標記化合物を調製した。収率:理論値の57%;LC(方法1):tR=1.82分;質量スペクトル(ESI+):m/z=528[M+H]+
(R)−1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
3−{(S)−1−[4−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン(165mg)、炭酸カリウム(76mg)、D−プロリンアミド(125mg)及びジメチルスルホキシド(2mL)の混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、NaHCO3水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(水/メタノール)により精製して、標記化合物を与えた。収量:85mg(理論値の43%);質量スペクトル(ESI+):m/z=543[M+H]+
(S)−1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
実施例53に記載の手順と同様の手順に従って、3−{(S)−1−[4−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン及びL−プロリンアミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の30%;質量スペクトル(ESI+):m/z=543[M+H]+
(R)−1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
実施例53に記載の手順と同様の手順に従って、3−{(S)−1−[4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン及びD−プロリンアミドから標記化合物を調製した。収率:理論値の26%;質量スペクトル(ESI+):m/z=544[M+H]+
3−((S)−1−{4−[6−(3−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−オンから標記化合物を調製した。収率:理論値の14%;LC(方法3):tR=2.76分;質量スペクトル(ESI+):m/z=544[M+H]+
3−((S)−1−{4−[6−(1,3−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1,3−ジメチル−ピロリジン−2−オンから標記化合物を調製した。収率:理論値の65%;LC(方法3):tR=3.06分;質量スペクトル(ESI+):m/z=542[M+H]+
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{(S)−1−[4−(1−オキセタン−3−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例35に記載の手順と同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン及び5−ブロモ−1−オキセタン−3−イル−1H−ピリジン−2−オンから標記化合物を調製した。LC(方法4):tR=0.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=503[M+H]+;1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.10-2.22 (m, 5H), 2.34 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 5.10 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (s, 1H)
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−シクロプロピルメチル−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.3mg)を、室温で、(S)−6−(シクロプロピルメチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1,3−オキサジナン−2−オン(150mg)、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(94mg)及びNa2CO3(348mg、3.28mmol)のエタノール(8mL)、トルエン(12mL)及びH2O(4mL)溶液に加えた。反応混合物を100℃で2時間加熱した。室温に冷やした後、生成した混合物を濃縮し、油状物を与えて、これをH2O(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、油状物を与えて、これを分取TLC及び分取HPLCにより精製して、標記化合物を与えた。収量:30mg(理論値の19%);LC(方法4):tR=0.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=492[M+H]+;1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ 0.01 (d, 2H), 0.40-0.50 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 5.51 (1H), 5.85 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.82 (1H), 7.89 (d, 1H), 8.79 (s, 1H)
活性物質100mgを含有する錠剤
組成:
1錠剤は、以下を含有する:
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、ラクトース及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らす。湿った組成物を篩(メッシュサイズ2.0mm)にかけ、ラック型乾燥機中、50℃で乾燥させた後、これを再び篩(メッシュサイズ1.5mm)にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して、錠剤を成形する。
錠剤重量:220mg
直径:10mm、二平面、両面に小面を刻み、一面に刻み目をつける。
活性物質150mgを含有する錠剤
組成:
1錠剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイダルシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
ラクトース、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩に通す。45℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩に通し、特定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮する。
錠剤重量:300mg
ダイ:10mm、平面
活性物質150mgを含有する硬質ゼラチンカプセル剤
組成:
1カプセル剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) 約180.0mg
ラクトース(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通して、適切な装置を用いて均一に混合する。最終混合物をサイズ1の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填量:約320mg
カプセル殻:サイズ1の硬質ゼラチンカプセル
活性物質150mgを含有する坐剤
組成:
1坐剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸 840.0mg
2,000.0mg
坐剤用練剤を溶融した後、そこに活性物質を均一に分散させ、溶融物を冷却した鋳型に注ぐ。
活性物質10mgを含有するアンプル剤
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸 適量
2回蒸留した水 2.0mL添加
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解させ、一般的な塩で等張にし、無菌濾過して、2mLアンプルに移す。
活性物質50mgを含有するアンプル剤
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸 適量
2回蒸留した水 10.0mL添加
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解させ、一般的な塩で等張にし、無菌濾過して、10mLアンプルに移す。
Claims (15)
- 下記構造式:
[式中、
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−6−アルケニル、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ、−R9、C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C3−6−シクロアルコキシ、ハロ−C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、C3−6−シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−V1−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、−V1−C(=O)O−C1−6−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)O−C3−6−シクロアルキル、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ−C1−6−アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
Cy2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−6−アルケニル、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ、−R9、C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C3−6−シクロアルコキシ、ハロ−C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、−C3−6−シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−V1−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、−V1−C(=O)O−C1−6−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)O−C3−6−シクロアルキル、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ−C1−6−アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
Cy3は、C 3−6 −シクロアルキル(フッ素、フルオロ−C 1−4 −アルキル−、ジフルオロ−C 1−4 −アルキル−、トリフルオロ−C 1−4 −アルキル−、C 1−4 −アルキル、シアノ、シアノ−C 1−4 −アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−C 1−4 −アルキル−、C 1−4 −アルキルアミノカルボニル、C 1−4 −アルキルアミノカルボニル−C 1−4 −アルキル−、ジ−C 1−4 −アルキル−アミノカルボニル、ジ−C 1−4 −アルキルアミノカルボニル−C 1−4 −アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−C 1−4 −アルキル−、C 1−4 −アルコキシ−カルボニル、C 1−4 −アルコキシ−カルボニル−C 1−4 −アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C 1−4 −アルキル、C 1−4 −アルコキシ、C 1−4 −アルコキシ−C 1−4 −アルキル、C 1−4 −アルキルスルホニル及びC 1−4 −アルキルスルホニル−C 1−4 −アルキルから独立して選択される基で一又は二置換されている)、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル又はモルホリニル(その各々の1個のCH 2 基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、フルオロ−C 1−4 −アルキル−、ジフルオロ−C 1−4 −アルキル−、トリフルオロ−C 1−4 −アルキル−、C 1−4 −アルキル、シアノ、シアノ−C 1−4 −アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−C 1−4 −アルキル−、C 1−4 −アルキルアミノカルボニル、C 1−4 −アルキルアミノカルボニル−C 1−4 −アルキル−、ジ−C 1−4 −アルキル−アミノカルボニル、ジ−C 1−4 −アルキルアミノカルボニル−C 1−4 −アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−C 1−4 −アルキル−、C 1−4 −アルコキシ−カルボニル、C 1−4 −アルコキシ−カルボニル−C 1−4 −アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C 1−4 −アルキル、C 1−4 −アルコキシ、C 1−4 −アルコキシ−C 1−4 −アルキル、C 1−4 −アルキルスルホニル及びC 1−4 −アルキルスルホニル−C 1−4 −アルキルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている)、又は、
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル(フッ素、フルオロ−C 1−4 −アルキル−、ジフルオロ−C 1−4 −アルキル−、トリフルオロ−C 1−4 −アルキル−、C 1−4 −アルキル、シアノ、シアノ−C 1−4 −アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−C 1−4 −アルキル−、C 1−4 −アルキルアミノカルボニル、C 1−4 −アルキルアミノカルボニル−C 1−4 −アルキル−、ジ−C 1−4 −アルキル−アミノカルボニル、ジ−C 1−4 −アルキルアミノカルボニル−C 1−4 −アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−C 1−4 −アルキル−、C 1−4 −アルコキシ−カルボニル、C 1−4 −アルコキシ−カルボニル−C 1−4 −アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C 1−4 −アルキル、C 1−4 −アルコキシ、C 1−4 −アルコキシ−C 1−4 −アルキル、C 1−4 −アルキルスルホニル及びC 1−4 −アルキルスルホニル−C 1−4 −アルキルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている)であり;
R1a、R1bは、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル又はC1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルであるか、あるいは、
R1a及びR1bは、結合して、これらが連結している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル基を形成し、ここで、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキル及びC3−6−シクロアルキル基は、フッ素、シアノ、C1−6−アルキル、オキソ及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており;
R2は、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−6−アルケニル、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ、−R9、C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C3−6−シクロアルコキシ、ハロ−C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、C3−6−シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−V1−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)O−C1−6−アルキル、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、−V1−C(=O)O−C1−6−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)O−C3−6−シクロアルキル、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ−C1−6−アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
R3は、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−5−シクロアルキル−C1−4−アルキル、C1−3−アルコキシ−C1−3−アルコキシ又はC1−3−アルコキシ−C1−3−アルキル(その各々は、フッ素、シアノ、オキソ、−R4、R4O-、(R4)2N−、R4O2C−、R4C(=O)O−、R4S、R4S(=O)-、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)-、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、スピロシクロアルキル、ヘテロシクリル(C1−4−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、ハロゲン又はオキソで場合によりさらに置換されている)、ヘテロアリール(C1−4−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ(C1−3−アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニル又はオキソで場合によりさらに置換されている)、アリール−アミノ(C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ(C1−4−アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル及びジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニルで場合によりさらに置換されている)及びヘテロアリールアミノ(C1−4−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ(C1−3−アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニル又はオキソで場合によりさらに置換されている)から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
R4は、水素、C1−6−アルキル及びハロ−C1−6−アルキルから独立して選択され;
R6は、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル及びC2−6−アルキニルから独立して選択され;
R7は、C3−6−シクロアルキルであり;
R8は、ヘテロシクリルであり;
R9は、C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C2−4−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロ−C2−6−アルケニル、ハロ−C3−6−シクロアルキル、ハロ−C4−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル又はハロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルであり;
Qは、O又はNHであり;
V1は、C1−6−アルキレン、C2−6−アルケニレン、C2−6−アルキニレン及びC1−6−アルキレンオキシから独立して選択される]
により表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - Cy1が、シクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ及びハロ−C1−4−アルコキシから独立して選択される1又は2個の基で場合により置換されている)であり;
Cy2が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、オキソインドリニル、オキソジヒドロキノリニル、オキソジヒドロピロロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、テトラゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、オキソジヒドロプリニル、オキソジヒドロベンズイミダゾリル、ピペラジニル、オキソジヒドロピロリル又は1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1,2−チアジニル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ及びハロ−C1−4−アルコキシから独立して選択される1又は2個の基で場合により置換されている)であり;
Cy3が、C3−6−シクロアルキル(フッ素、C1−4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ及びC1−4−アルキルスルホニルから独立して選択される基で一又は二置換されている)、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル又はモルホリニル(その各々の1個のCH2基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、C1−4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ及びC1−4−アルキルスルホニルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている)、又は、
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル(フッ素、C1−4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ及びC1−4−アルキルスルホニルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている)であり;
R1a及びR1bが、互いに独立して、水素、C1−4−アルキル、シクロプロピル又はメトキシメチルであり;
R2が、フェニル、フルオロフェニル、C1−4−アルキル、トリフルオロエチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり;そして、
R3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル(その各々は、メチル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、N−メチル−N−メチルカルボニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、N−メチル−N−メチルスルホニル−アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、アミノカルボニルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルから独立して選択される1又は2個の基で場合により置換されている)である、請求項1に記載の化合物。 - Cy1が、シクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル又はピリミジニル(その各々は、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシから独立して選択される1又は2個の基で場合により置換されている)であり;
Cy2が、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル又はピリミジニル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ及びハロ−C1−4−アルコキシから独立して選択される1又は2個の基で場合により置換されている)であり;
Cy3が、C3−6−シクロアルキル(シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニル、又はメチルスルホニルで一置換されている)、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、2−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、2−オキソ−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル(その各々は、フッ素、メチル、アミノカルボニル及びヒドロキシから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている)、又は、
1,2−ジヒドロピリジン−2−オン−イル(フッ素及びメチルから選択される基で場合により一置換されている)であり;
R1aが、メチル、エチル又はシクロプロピルであり、R1bが、水素であり;
R2が、フェニル、フルオロフェニル又はシクロプロピルメチルであり;そして
R3が、2−メチルアリル、2−アミノカルボニルエチル、2−アミノカルボニル−2−メチル−プロピル、3−メチルスルホニルアミノ−プロピル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−3-メチルブチル又は2−シアノ−2−メチルプロピルである、請求項1又は2に記載の化合物。 - Cy1が、フェニルであり;
Cy2が、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル又はピリミジニルであり;
Cy3が、1−シアノ−シクロプロピル、1−エトキシカルボニル−シクロプロピル、1−カルボキシ−シクロプロピル、1−アミノカルボニル−シクロプロピル、1−メチルアミノカルボニル−シクロプロピル、1−ジメチルアミノカルボニル−シクロプロピル、1−メチルスルホニル−シクロプロピル、1−アミノカルボニル−シクロブチル、1−アミノカルボニル−シクロペンチル、1−アミノカルボニル−シクロヘキシル、4−アミノカルボニル−テトラヒドロピラン−4−イル、アゼチジン−1−イル、アゼチジン−3−イル、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル、3−フルオロ−アゼチジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−アゼチジニル、オキセタン−3−イル、3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル、2−アミノカルボニル−ピロリジン−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピロリジン−2−オン−1−イル、1−メチル−ピロリジン−2−オン−3−イル、1,3−ジメチル−ピロリジン−2−オン−3−イル、3−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−オン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−2−オン−1−イル又は1,2−ジヒドロピリジン−2−オン−1−イルであり;
R1aが、メチルであり、R1bが、水素であり;
R2が、フェニルであり;そして、
R3が、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - Cy1が、フェニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R 2が、フェニル、フルオロフェニル又はシクロプロピルメチルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1aが、メチル、エチル又はシクロプロピルであり、R1bが、水素であり;
R 3が、2−メチルアリル、2−アミノカルボニルエチル、2−アミノカルボニル−2−メチル−プロピル、3−メチルスルホニルアミノ−プロピル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル又は2−シアノ−2−メチルプロピルであり;
Cy1が、フェニルであり;
Cy2が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、オキソインドリニル、オキソジヒドロキノリニル、オキソジヒドロピロロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、テトラゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、オキソジヒドロプリニル、オキソジヒドロベンズイミダゾリル、ピペラジニル、オキソジヒドロピロリル又は1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1,2−チアジニル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ及びハロ−C1−4−アルコキシから独立して選択される1又は2個の基で場合により置換されている)であり;
Cy3が、C3−6−シクロアルキル(フッ素、フルオロ−C1−4−アルキル−、ジフルオロ−C1−4−アルキル−、トリフルオロ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル、シアノ、シアノ−C1−4−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキルアミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルコキシ−カルボニル、C1−4−アルコキシ−カルボニル−C1−4−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルホニル及びC1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキルから独立して選択される基で一又は二置換されている)、
又は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル又はモルホリニル(その各々の1個のCH2基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、フルオロ−C1−4−アルキル−、ジフルオロ−C1−4−アルキル−、トリフルオロ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル、シアノ、シアノ−C1−4−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキルアミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルコキシ−カルボニル、C1−4−アルコキシ−カルボニル−C1−4−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルホニル及びC1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている)、
又は、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル(フッ素、フルオロ−C1−4−アルキル−、ジフルオロ−C1−4−アルキル−、トリフルオロ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル、シアノ、シアノ−C1−4−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル−、C1−4−アルキルアミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−4−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−C1−4−アルキル−、C1−4−アルコキシ−カルボニル、C1−4−アルコキシ−カルボニル−C1−4−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルホニル及びC1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている)である、請求項1に記載の化合物。 - Cy2が、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル又はピリミジニル(その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−4−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ及びハロ−C1−4−アルコキシから独立して選択される1又は2個の基で場合により置換されている)であり;
Cy3が、C3−6−シクロアルキル(フッ素、C1−4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ及びC1−4−アルキルスルホニルから独立して選択される基で一又は二置換されている)、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル又はモルホリニル(その各々の1個のCH2基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、C1−4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ及びC1−4−アルキルスルホニルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている)、又は、
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル(フッ素、C1−4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−4−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ及びC1−4−アルキルスルホニルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている)である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - R1aが、メチルであり、R1bが、水素であり;そして、
R3が、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - Cy3が、C3−6−シクロアルキル(シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニル、メチルスルホニルで一置換されている)、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、2−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、2−オキソ−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル(その各々は、フッ素、メチル、アミノカルボニル及びヒドロキシから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている)、又は、
1,2−ジヒドロピリジン−2−オン−イル(フッ素及びメチルから選択される基で場合により一置換されている)であり;そして、
R3が、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - (S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{(S)−1−[4’−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン;
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボニトリル;
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド;
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボニトリル;
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド;
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド;
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル;
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸;
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド;
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド;
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[2−オキソ−1−((R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[2−オキソ−1−((S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−{4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−エチル)−[1,3]オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−{4−[1−((R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−エチル)−[1,3]オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−{4−[1−((S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−エチル)−[1,3]オキサジナン−2−オン;
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−シクロプロパンカルボニトリル;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[6−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン;
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[6−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン−4−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン;
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド;
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド;
1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[5−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[1−(オキセタン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
3−((S)−1−{4−[1−(アゼチジン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]フェニル}エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル]エチル}−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
3−((S)−1−{4−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリダジン−3−イル]フェニル}エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
3−((S)−1−{4−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]フェニル}エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
3−((S)−1−{4−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]フェニル}エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
3−((S)−1−{4−[2−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル]エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−4−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−{(S)−1−[4−(2−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル]エチル}−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[6−(2−オキソピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−{(S)−1−[4−(6−モルホリノピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−{4−[6−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ピリジン−2−イル]フェニル}エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミド;
1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル;
1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸;
1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド;
1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド;
1−[4−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド;
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド;
4−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸アミド;
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロブタンカルボン酸アミド;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[6−(1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン;
(R)−1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(S)−1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(R)−1−[6−(4−{(S)−1−[(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
3−((S)−1−{4−[6−(3−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン;
3−((S)−1−{4−[6−(1,3−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{(S)−1−[4−(1−オキセタン−3−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン;又は
1−[5−(4−{(S)−1−[(S)−6−シクロプロピルメチル−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−ピリジン−2−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド
から選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - i)薬学的に許容しうる担体又は希釈剤;及びii)請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物;又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
- 代謝障害、糖尿病、1型及び2型糖尿病、糖尿病合併症、網膜症、ネフロパシー又はニューロパシー、糖尿病足、潰瘍、大血管障害、創傷治癒の遅延又は不良、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、起源の異なる脂質異常症、アテローム性動脈硬化及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、高尿酸血症、膵β細胞のアポトーシス又はネクローシス、β細胞変性、急性腎不全、緑内障、骨粗鬆症、認知機能障害、不安、鬱病、アルツハイマー病、認知症、認知低下、加齢関連認知低下、結核、ハンセン病、乾癬、グルコース不耐性、高血糖、高脂血症、心血管疾患、リポジストロフィー、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド療法に伴う内臓脂肪肥満、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、性機能亢進症、アルコール性肝疾患に伴う偽クッシング症候群、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル及び高LDLレベル、脂質障害、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脳卒中、末梢血管疾患、ウイルス性疾患、ならびにX症候群から選択される、11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
- 対象の11β−HSD1活性を阻害するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
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