JP2012516892A - 脂質障害のような代謝疾患の処置のために有用な[1,3]オキサジン−2−オンの誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年2月4日に出願の米国仮特許出願第61/206,810号の恩典を主張する。上記出願の全教示内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体(GR)及び鉱質コルチコイド受容体(MR)の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボのコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、DNA結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
[rは、0、1、2又は3であり;
sは0又は1であるか、或いはQ2がCHである場合、sは2であることもでき;
Q1は窒素でありそしてQ2はCHであるか、或いはQ1はCHでありそしてQ2は窒素であり;
各G1及びG2は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから選択され;
R1は、(a)存在しないか、或いは(b)(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される4個以下の基で置換されており;
A1は、(a)結合であるか、或いは(b)(C1−C3)アルキレン、CH2CH2O(ここで、酸素は、Cy1に結合している)、又はCH2C(=O)(ここで、カルボニル炭素は、Cy1に結合している)であり;
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
Yは、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はオキソであり;
nは、0、1又は2であり;
Eは、(a)結合であるか、或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルキレニルオキシ(ここで、Oは、R2に結合している)であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される4個以下の基で置換されており;
R3は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C5)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4C(=O)O−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、スピロシクロアルキル;ヘテロシクリル(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド、N,N−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい)、アリールアミノ(これも同様に、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド及びN,N−ジアルキル−置換アミドで置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド、N,N−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい)から独立に選択される4個以下の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルから独立に選択される]のとおり本明細書において定義される。
本発明の別の実施態様は、式(Ia)〜(Id):
[式中、式(Ia)〜(Id)の変数は、式(I)について定義されたとおりである]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。或いは、Cy1は、式(Ia)〜(Id)中、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;そして残りの変数の値は、式(I)について定義されたとおりである。
[式中、xは、0,1,2又は3であり、そして式(Ie)及び(If)の残りの変数は、式(I)について定義されたとおりである]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。或いは、各G1の適切な値は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル;フッ素、塩素、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、CONH2、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C3−C4)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C1−C4)アルキル}{(C3−C4)シクロアルキル}アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ又はオキソであり;各G2の適切な値は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル;フッ素、塩素、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、CONH2、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C3−C4)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C1−C4)アルキル}{(C3−C4)シクロアルキル}アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルであり;そして式(Ie)〜(If)の残りの変数の値は、式(I)について定義されたとおりである。或いは、各G1及びG2は、フルオロ、クロロ、シアノ、CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHc−Pr、メトキシ、エトキシ、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、(C1−C2)ハロアルキル又はオキソから独立に選択され;そして
式(Ie)〜(If)の残りの変数の値は、式(I)について定義されたとおりである。
「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル等を包含する。
式(I)の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、A1、Cy1、E、G1、G2、Q1、Q2、R1、R2、R3、Y、n、r及びsは、特に断りない限り上述の意味を有する。後述の式(I)の合成中間体及び最終生成物が、所望の反応と干渉しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形態を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその次の脱離の方法は、当業者には周知である(T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。このような保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される;しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰な1つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のHClを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰〜かなりの過剰(1.05〜5当量)で使用される。
(1)R1又はR3がω−ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、ジョーンズ試薬を用いて、R1又はR3がω−カルボキシ(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物に酸化することができる。
(2)R1又はR3がω−カルボキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、EDCのような標準的ペプチドカップリング試薬を用いて、アンモニア又は(C1−C6)アルキルアミンとカップリングさせることにより、R1又はR3がω−H2NC(=O)(C1−C6)アルキル又はω−{(C1−C6)アルキルNHC(=O)}(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(3)R1又はR3がω−ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、アジ化ナトリウムで処理して、還元することにより、R1又はR3がω−アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(4)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させることにより、R1又はR3が{アセチルアミノ}(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(5)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、R1又はR3が{メタンスルホニルアミノ}(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(6)R1が(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、R1がヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得る。
(7)R3が(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、R3がヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得る。
(8)R1が(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、四酸化オスミウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドと反応させることにより、R1がビシナル−ジヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(9)R3が(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、四酸化オスミウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドと反応させることにより、R3がビシナル−ジヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)のビシナル−ジオール化合物を得ることができる。
(10)R1が(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、オゾンと反応させ、次にNaBH4と反応させることにより、R1がω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(11)R3が(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、オゾンと反応させ、次にNaBH4と反応させることにより、R3がω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(12)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、イソシアン酸(C1−C6)アルキルと反応させることにより、R1又はR3が(C1−C6)アルキルアミノカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(13)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、クロロギ酸(C1−C6)アルキルと反応させることにより、R1又はR3が(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(14)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニル又はスルファミドと反応させることにより、R1又はR3がアミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(15)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、塩化(C1−C6)アルキルスルファモイルと反応させることにより、R1又はR3が(C1−C6)アルキルアミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(16)R1又はR3がヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、R1又はR3がアミノスルホニルオキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(17)R1又はR3がヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、クロロギ酸p−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、次にアンモニア、(C1−C6)アルキルアミン又はジ(C1−C6)アルキルアミンと反応させることにより、R1又はR3がアミノカルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキル又はジ(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(18)R1又はR3がヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、POCl3と反応させることにより、R1又はR3が(HO)2P(=O)O(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(19)R3がアリル又はホモアリルである、式(I)の化合物は、PdCl2及びCuClの存在下で酸素と反応させることにより、R3がそれぞれ2−オキソプロピル又は3−オキソブチルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(20)R3が2−オキソプロピル又は3−オキソブチルである、式(I)の化合物は、MeMgX[ここで、Xは、Cl、Br又はIである]と反応させることにより、R3がそれぞれ2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルプロピルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(21)R3が−CH2CO2Meである、式(I)の化合物は、MeMgX[ここで、Xは、Cl、Br又はIである]と反応させることにより、R3が2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(22)R3がアリル又は−CH2C(Me)=CH2である、式(I)の化合物は、トリフェニルシラン及び種々のコバルト触媒の存在下、TsCNでヒドロシアン化することにより、R3がそれぞれ−CH2CH(CN)Me又は−CH2CMe2CNである、式(I)の化合物を得ることができる。
(23)R3がCH2C(Me)2CNである、式(I)の化合物は、PdCl2の存在下、アセトアミドで処理することにより、R3がCH2CMe2CONH2である、式(I)の化合物を得ることができる。
(24)R3が−CH2C(Me)=CH2である、式(I)の化合物は、m−CPBAで処理し、次に水素化トリエチルホウ素リチウムで処理することにより、R3が2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである、式(I)の化合物を得ることができる。
方法1[LC−MS(3分)]
カラム:Chromolith SpeedRod、RP-18e、50×4.6mm;移動相:A:0.01% TFA/水、B:0.01% TFA/CH3CN;流量:1mL/分;勾配:
塩化メチレン(3L)及び飽和NaHCO3水溶液(3L)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(240g、1.2mol)の溶液に、トリホスゲン(118g、0.396mol)を0℃で加えた。混合物を15分間撹拌した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、1−ブロモ−4−(1−イソシアナト−エチル)−ベンゼン(170g、63%)を得た。
無水THF(1200mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(170g、1.01mol)の溶液に、アリルマグネシウムブロミド(1.2L、1mol/L)を窒素下、−78℃で加えた。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチした。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:1)により精製して、1−クロロ−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(180g、86%)を得た。1H NMR (CDCl3): 2.27 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 4H)。
THF(1700mL)中の1−クロロ−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール(105g、0.050mmol)、(S)−(−)−1−(−ブロモフェニル)エチルイソシアナート(170g、0.752mol)及びDBU(228g、1.5mol)の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20:1〜5:1)により精製して、(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(100g、34%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。
脱水DMF(150mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(31g、78mmol)及びCuCl(19.3g、195mmol)の溶液に、H2O(50mL)及びPdCl2(4.10g、23mmol)を室温で加えた。添加後、混合物を酸素下で一晩撹拌した。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水(200mL)及びEtOAc(200mL)を加え、有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜1:1)により精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンと3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパナールの混合物(26g、81%)を得た。
t−BuOH(250mL)及び2−メチル−2−ブテン(50mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンと3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパナール(20g、48.2mmol)の混合物に、H2O(300mL)中のNaClO2(19.3g、0.213mol)及びNaH2PO4(28g、0.179mol)の溶液を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(100mL)で処理し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜2.5:1)により精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(10.0g、83%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.49 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 5H)。
無水THF(200mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(20g、46.4mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(31mL、144mmol)を窒素下、−78℃で滴下した。次に、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水浴下、NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチした。有機層を分離した。水層をEtOAc(150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜2:1)により精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(13g、65%)を得た。EtOHから再結晶化した後、純粋な化合物4gを得た。1H NMR (CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 5H)。
THF(280ml)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(100g、0.595mol)の溶液を、亜鉛粉末(活性化する必要なし)(40g、1.231mol)、飽和NH4Cl水溶液(1500ml)及びTHF(400ml)の十分に撹拌した混合物に滴下した。臭化アリル(143g、1.19mol)をTHF(200ml)に溶解し、反応混合物にゆっくり加えた。反応は穏やかな発熱性であり、混合物は自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、1−クロロ−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(122g、97%)を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ=2.24(s, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.51 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H)。
THF(Karl Fischer滴定に基づき、H2O <100ppm)1500mL中のマグネシウムの削りくず(46.7g、1.94mol)の撹拌した懸濁液に、ヘキサン中の1M DIBAL−H 53.0mLを窒素下、室温で入れた。次に、内部温度を30℃未満に保持しながら、3−クロロ−2−メチルプロパ−1−エン(160g、1.77mol)を導入した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を1.1’−ビピリジンの存在下で滴定すると、0.8Mの対応するグリニャール試薬を示した。無水CeCl3 307.0g(1.25mol)が入っている乾燥フラスコに、グリニャール試薬1556.8mL(0.8M、1.25mol)を窒素下、室温で加えた。得られたスラリーを−10℃に冷却し、0.5時間撹拌した。内部温度を0℃未満に保持しながら、スラリーに、THF 200mL中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン200g(1.19mol)を加えた。混合物を0.5時間撹拌した後、内部温度を30℃未満に保持しながら、1M HCl水溶液1200mLを加えて清澄な溶液を得た。相を分けた後、水層をEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、粗1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オールを生成し、それをTHFを加え、蒸発させて、Karl Fischer滴定に基づくH2O <500ppmを達成した。粗生成物(306g、83wt%、収率95%)を工程3でそのまま使用した。1H-NMR スペクトロスコピー (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7, and 10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7 and 10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6 and 13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3 and 13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。13C-NMR スペクトロスコピー (125 MHz, CDCl3) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9。
10L容量のジャケット付き反応器に、重炭酸ナトリウム241g(2.87mol、2.30当量)及び脱イオン水5Lを入れた。固体が溶解するまで(均質に)、得られた溶液を10〜20分間撹拌した。清澄な溶液に、ジクロロメタン1.00L中の溶液として(S)−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン250g(1.25mol、1.00当量)を入れた。更なるジクロロメタン4Lを反応器に入れた。二相の溶液を撹拌し、Tint=2〜3℃に冷却した。トリホスゲン(126g、424mmol、0.340当量)を、ほぼ等量ずつ2回に分けて、約6分間隔で反応器に入れた。トリホスゲンの添加時に、わずかな発熱が見られたことに留意すべきである。得られた濁った溶液をTint=2〜5℃で30分間撹拌し、その時点でHPLC分析は、>99A%変換(220nm)を示した。ジクロロメタン層を分けて、無水硫酸塩で乾燥させた。得られた溶液をセライトプラグに通し、約1.5Lに濃縮したところ、白色の固体の微粒子を生じた。溶液を濾過し、減圧により粘性の油状物に濃縮して、1−ブロモ−4−((S)−1−イソシアナト−エチル)−ベンゼン239g(93.7wt%、収率79.4%)を得た。1H-NMR スペクトロスコピー (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3 H)。この物質を更に精製しないで工程3で使用した。
乾燥させた10L容量のジャケット付き反応器に、窒素雰囲気下、1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール(167g、81.7wt%、610mmol、1.00当量)、1−ブロモ−4−((S)−1−イソシアナト−エチル)−ベンゼン(219g、93.7wt%、911mmol、1.50当量)、無水テトラヒドロフラン(3.00L)を、次に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、409mL、2.73mol、4.50当量)を入れた。得られた溶液を撹拌し、19時間還流(Tint=67〜69℃、Text=75℃)し、その時点でHPLC分析により、1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール 約1A%(220nm)の残留を示した。暗色の溶液をTint=20〜25℃に冷却した。テトラヒドロフラン2リットルを、減圧下で蒸留により除去した。残留した暗色の溶液を酢酸エチル4.0L及びヘキサン1.0Lで希釈した。得られた溶液を1.0M 塩化水素水溶液4.0Lで洗浄した(注:洗浄液は僅かに発熱性である)。水溶液を分け、残留有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(5〜30%酢酸エチル/ヘキサン、シリカ1.74kg)に付して、物質137.8g(59wt%、3.1:1 所望のジアステレオマー(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンが主要なジアステレオマー比、収率32.3%)を得た。この物質を更に精製しないで工程4で使用した。
1.0L容量の2口丸底フラスコに、(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(135.8g、59wt%、3.1:1ジアステレオマー比、193mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(700mL)を、次に3−クロロ過安息香酸(m−CPBA、70%、95.3g、386mmol、2.0当量)を入れた。得られた溶液を室温(Tint=20〜25℃)で1時間撹拌し、ここでHPLC分析が>99A%(220nm)変換を示した。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)700mLで希釈し、30wt%チオ硫酸ナトリウム溶液 1×500mL及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液 1×500mLで洗浄した。m−CPBAのHPLCサンプルピークに相当する該有機溶液のHPLCトレースのピークが、<2.5A%(220nm)になるまで、洗浄手順を繰り返し、この実施例においては、この洗浄手順を3回繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質を無水テトラヒドロフラン200mLで希釈し、次に減圧により濃縮して粘性の油状物とし、(6S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンを得て、それを工程5でそのまま使用した。
オーブン乾燥させた2.0L容量の3口丸底フラスコに、粗(6S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及び無水THF 750mLを入れた。得られた溶液を撹拌し、Tint=2〜3℃に冷却した。撹拌した清澄な溶液に、テトラヒドロフラン中の1.0M 水素化トリエチルホウ素リチウム(Super Hydride、348mL、348mmol、1.8当量)を入れた。添加は発熱性なので、添加をTint=<8℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、Tint=2〜3℃で1.5時間撹拌し、次に2.5時間かけてTint=10〜13℃に温め、ここでHPLC分析は、約94A%(220nm)変換を示した。撹拌した溶液に、過酸化水素溶液(水400mLで希釈した35wt%水溶液95.7mL、1.08mol、5.60当量)を入れた。添加は非常に発熱性が高いので、添加をTint=<25℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)1.00Lで希釈し、水1.00Lで洗浄し、続いて約30wt%チオ硫酸ナトリウム溶液500mLで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(10〜60%酢酸エチル、シリカ600g)に付して、両ジアステレオマーからなる物質(1.98:1 ジアステレオマー比)68g及び所望のジアステレオマー41g(>99:1 ジアステレオマー比)を得た。混合した画分からなる物質を、酢酸イソプロピル(IPAC)250mL及びヘプタン(貧溶媒)200mLから再結晶化し、濾過して、生成物31.3g(220nmで95.7A%、74:1 ジアステレオマー比)を得た。2つのサンプルを合わせて、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン72.3g(2工程操作で収率83.6%)を得た。1H-NMR スペクトロスコピー (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.61 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 2.5, 5.4 and 11.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J= 5.7, 12.0 and 14.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J= 2.6, 4.8 and 14.0 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.49 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。13C-NMR スペクトロスコピー (100 MHz, CDCl3) δ 153.2, 142.6, 138.5, 131.6, 129.13, 129.10, 128.0, 125.3, 121.6, 84.2, 71.4, 54.1, 53.3, 36.4, 33.6, 32.1, 30.8, 15.6。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロール−アン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
50mL容量のフラスコに、N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,1,2,2−テトラメチルエテンジアミン(0.430g、0.78mmol、1.0当量)、EtOH(17mL)及びCo(OAc)2(0.1385g、0.78mmol、1.0当量)を入れた。混合物を脱気し、次に窒素下、3時間加熱還流し、室温に冷ました。沈殿物を濾過し、紫色の固体をEtOH(10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、コバルト(II)錯体0.3533g(75%)を得た。
2,2−ジメチル−3−((R)−2−オキソ−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンニトリル
3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2−メチルプロパンニトリル
250mLフラスコに、無水CeCl3(5.58g、22.6mmol)及びTHF(40mL)を入れた。混合物を室温で3.5時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−78℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミド溶液(THF中1.0M、21mL、21.0mmol)を加えた。−78℃で2時間撹拌した後、THF(30mL)中の3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(2.522g、13.5mmol)の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、一晩(18時間)撹拌しながら8℃にゆっくり温めた。次に、反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(3.0049g、97%)を油状物として得た。LC−MS法1 tR=1.79分、m/z 213、211(M−OH)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.52 (m)。
THF(10mL)中の1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(0.4129g、1.8mmol、1.0当量)、(S)−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルイソシアナート(0.5005g、2.2mmol、1.2当量)及びDBU(0.7375g、4.8mmol、2.7当量)の混合物を、25時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を更に精製しないで次の工程でそのまま使用した。
異性体1: (S)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン。LC−MS法1 tR=2.03分、m/z 420、418(MH+);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.76-5.66 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.07 (m)。
異性体2: (R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン。LC−MS法1 tR=1.98分、m/z 420、418(MH+);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.91 (m)。
EtOH(5mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.0668g、2.55mmol、1.0当量)、調製例3に記載されているコバルト(II)触媒(0.0160g、0.0264mmol、0.010当量)、TsCN(0.5546g、3.06mmol、1.2当量)及びPhSiH3(0.2944g、2.72mmol、1.07当量)の混合物を、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を、ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2−メチルプロパンニトリル1.0130g(89%)を固体として得た。3分間クロマトグラフィーにおいてLC−MS tR=1.83、1.86分、m/z 445、447(MH+);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.00-1.94 (m, 7H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.35-1.32 (m, 1.5H), 1.27-1.24 (m, 1.5H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.08 (m), -113.69(m)。
THF(12mL)中の3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2−メチルプロパンニトリル(0.3322g、0.746mmol)及びMeI(1.40g、13当量)の溶液に、THF中の1.0M LiHMDS溶液2.4mL(2.4mmol、3.2当量)を−78℃で加えた。得られた混合物を、周囲温度にゆっくり上昇させながら一晩撹拌した。反応混合物をブライン(1mL)でクエンチし、CH2Cl2で希釈し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、逆相HPLC(SunFire(商標)Prep C18 OBD(商標)5μm 19×50mmカラム、8分かけて10%→90% CH3CN/H2O、0.1% CF3COOH、次に2分かけて90% CH3CN/H2O、0.1% CF3COOH、流量20mL/分)により精製して、3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル0.2547g(74%)を得た。LC−MS法1 tR=1.89分、m/z 459、461(MH+);1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -116.50 (m)。
THF(50mL)中の3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−プロパン−1−オン(18.6g、0.1mol)の溶液を、飽和NH4Cl水溶液(260mL)とTHF(65mL)の混合物中の亜鉛粉末(13g、0.2mol)の十分に撹拌した懸濁液に加えた。THF(50mL)中の3−ヨード−2−メチルプロパ−1−エン(36.4g、0.2mol)の溶液を滴下した。反応混合物は穏やかな発熱性であり、自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を1時間撹拌した。TLCは、3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンが完全には反応しなかったことを示した。THF(30mL)中の3−ヨード−2−メチルプロパ−1−エン(18.2g、0.1mol)の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc 50:1→30:1→5:1で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルヘキサ−5−エン−3−オール(17g、収率76%)を油状物として得た。
THF(80mL)中の1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルヘキサ−5−エン−3−オール(3.15g、13mmol)、(S)−(−)−1−(−ブロモフェニル)エチルイソシアナート(3.5g、16mmol)及びDBU(8g、33mmol)の混合物を、25時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムにより精製して、(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−メチルアリル)−1,3−オキサジナン−2−オン(2.13g、収率:38%)を得た。
EtOH(10mL)中の(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−メチルアリル)−1,3−オキサジナン−2−オン(2.13g、4.9mmol)、調製例3に記載されているコバルト(II)触媒(0.032g、0.053mmol)、TsCN(1.11g、6.12mmol)及びPhSiH3(0.6g、5.54mmol)の混合物を、室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル(1.84g、81.1%)を得た。
3−((R)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
DMSO(8mL)中の3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル(730mg、1.59mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(480mg、1.89mmol)、KOAc(480mg、4.89mmol)及びPd(dppf)Cl2(45mg、0.042mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を90℃で20時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−((R)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル(191mg、23.7%)を得た。
(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
DMSO(6mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(0.4910g、1.17mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.3925g、1.55mmol、1.3当量)、KOAc(0.3696g、3.76mmol、3.2当量)及びPdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.0316g、0.0386mmol、0.033当量)の混合物を、N2下、90℃で20時間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAcと水で分液した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン0.4776g(87%)を白色の固体として得た。
6−ブロモ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン(1.73g、10mmol)の撹拌した溶液に、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(3.99g、30mmol)を加えた。反応混合物を130℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去して、所望の生成物N’−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミジンを褐色の油状物として得た。
ジクロロメタン(150ml)に溶解したO−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(3.84g)を、氷浴中で冷却したジクロロメタン(100ml)中の5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(3.00g)の撹拌した溶液に1時間かけて加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿物を濾過により分離し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収量:5.04g(理論値の75%);質量スペクトル(ESI+):m/z=188/200(Br)[M1+H]+;質量スペクトル(ESI−):m/z=199[M2−H]−。
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.39ml)を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.50g)、1,2−ジアミノ−5−ブロモ−ピリジニウム 2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホナート(0.50g)、及びテトラヒドロフラン(5ml)の混合物に、室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した後、さらなる1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.50g)を加えた。混合物を更に16時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶かした。水相を酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(水/メタノール)により精製して、標記化合物を固体として得た。収量:0.24g(理論値の51%);質量スペクトル(ESI+):m/z=214/216(Br)[M1+H]+;質量スペクトル(ESI−):m/z=153[M2−H]−。
ヨウ化メチル(60μL)を、炭酸カリウム(90mg)、2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−1−イウム 6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オキシド(230mg)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.5ml)の混合物に、室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を、黄色を帯びた固体として得た。収量:46mg(理論値の32%);質量スペクトル(ESI+):m/z=228/230(Br)[M+H]+。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
フリア撹拌子を備えたマクロ波用バイアルに、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(20mg、0.042mmol)、6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(13mg、0.083mmol)、NaHCO3(7mg、0.083mmol)、PdCl2(dppf)(3mg、0.004mmol)、H2O(0.1ml)及び脱水ジオキサン(1.0ml)を入れた。混合物に窒素を10分間スパージし、マイクロ波にて110℃で30分間加熱した。混合物を氷HOAc(0.1ml)及びメタノール(0.6ml)で希釈し、濾過した。濾液を分取HPLCにより直接精製して、標記化合物(12.8mg、65%)を油状物として得た。LC−MS 方法1 tR=1.28分、m/z=471; 1H NMR (CD3OD) 0.97 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.59 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.50 (2H), 3.11 (m, 1H), 5.61 (q, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H), 7.93 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.54 (s, 1H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例1に記載された手順と同様の手順に従い、6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを使用して調製した。LC−MS 方法1 tR=1.28分、m/z=485; 1H NMR (CD3OD) 0.96 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.59 (d, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.50 (2H), 3.13 (m, 1H), 5.61 (q, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H), 8.94 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.41 (d, 1H)。
(S)−3−((S)−1−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
脱水1,4−ジオキサン(15ml)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(300mg、0.63mmol)及び6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(149mg、0.75mmol)の溶液に、2M Cs2CO3水溶液(2ml)及びPd(PPh3)Cl2(40mg、0.056mmol)を加えた。添加の後、混合物を、N2雰囲気下、2時間加熱還流した。固体を濾別し、水(50ml)及びEtOAc(100ml)で希釈し、混合物をEA(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を分取TLCにより精製して、(S)−3−((S)−1−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(188mg、収率:63.5%)を得た。LC−MS 方法 tR=1.18分、m/z=471、418; 1H NMR (CDCl3): δ1.05 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.49-1.51 (m, 3H), 2.15-2.18 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 5.63-5.68 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 2H),7.36-7.38 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 8.79 (s, 1H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン及び6−ブロモ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、実施例3に記載の手順と同様の手順に従って調製した。LC−MS 方法2 tR=1.27分、507、485; 1H NMR (CD3OD) δ 0.97 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 5.62 (q, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.52 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.96 (s, 1H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
DME(3ml)中の6−ブロモ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(9.5mg、0.045mmol)の溶液に、N2下、Pd(PPh3)4(5.2mg、0.0045mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を、エタノール(1.5ml)及び飽和NaHCO3溶液(1ml)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(20mg、0.045mmol)の溶液に加えた。混合物を、N2下、2時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)及び水(10ml)で処理した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−3−(S)−1−(4−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(6.00mg、30%)を得た。LC−MS 方法2 tR=0.99分、m/z=451。1H NMR (CD3OD): 0.90 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.65 (d, 3H), 1.78 (d, 1H), 1.93 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 5.73 (q, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−3−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−ピペリジン−3−イル)−1,3−オキサジナン−2−オンのTFA塩(6mg、0.018mmol)、6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(6mg、2.15当量)、及びi−Pr2NEt(30μL、過剰量)を、イソプロパノール(1ml)と混合した。混合物をマイクロ波オーブン中160℃で2.5時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標記化合物(0.82mg)を褐色の油状物として得た。LC−MS 方法1 tR=1.07分、m/z=450(M+1)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{(S)−1−[4−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−フェニル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
2M Na2CO3水溶液(0.31ml)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の7−ブロモ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(0.10g)及び(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−[1,3]オキサジナン−2−オン(0.15g)の混合物に加えた。得られた混合物にアルゴンを5分間スパージした後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(15mg)を添加した。混合物を100℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(メタノール/水/NH4OH)により精製して、標記化合物を得た。収量:0.10g(理論値の66%);質量スペクトル(ESI+):m/z=485[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.38-およそ 2.55 (m, 2H) DMSO-d5と重複, 2.70 (s, 3H), 3.01-3.09 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24-7.41 (m, 6H), 7.60 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (殆ど分割されていない m, 1H), 8.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−3−[(S)−1−(4−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル−フェニル)−エチル]−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−[1,3]オキサジナン−2−オン及び7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、実施例7に記載された手順と同様の手順に従って調製した。収量:理論値の68%;質量スペクトル(ESI+):m/z=471[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.39-およそ2.55 (m, 2H)DMSO-d5と重複、3.01-3.09 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 5.46 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.02 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.46 (dm, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 8.06 (殆ど分割されていない d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{(S)−1−[4−(2−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−フェニル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−[1,3]オキサジナン−2−オン及び6−ブロモ−2−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、実施例7に記載の手順と同様の手順に従って調製した。収量:理論値の66%;質量スペクトル(ESI+):m/z=501[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.38-およそ2.53 (m, 2H) DMSO-d5と重複、3.00-3.07 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 5.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.51 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 9.05 (殆ど分割されていない d, 1H)。
本発明の化合物による11β−HSD1のミクロソーム調製物の阻害は基本的に、先に記載されている(K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)ように測定した。全ての反応は、室温で96ウェルの透明フレキシブルPET Microbetaプレート(PerkinElmer)中で実施した。アッセイは、基質溶液(50mM HEPES、pH7.4、100mM KCl、5mM NaCl、2mM MgCl2、2mM NADPH及び160nM[3H]コルチゾン(1Ci/mmol))49μLを分注すること、そして0.1mMから出発して半対数(half-log)倍の増分(8点)で前もって希釈したDMSO中の試験化合物1μL中で混合することにより開始する。10分間のプレインキュベーション後、ヒト11β−HSD1を過剰発現しているCHO細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液(総タンパク質10〜20μg/ml)50μLを加え、そしてこのプレートを室温で90分間インキュベートした。Superblock緩衝液(Bio-Rad)中の10μM 18β−グリチルレチン酸、5mg/mlプロテインAコートYSi SPAビーズ(GE Healthcare)及び3.3μg/mlの抗コルチゾール抗体(East Coast Biologics)を含有するSPAビーズ懸濁液50μLを加えることにより、反応を停止させた。プレートを室温で120分間振盪させて、[3H]コルチゾールに相当するSPAシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。
本発明の化合物による11β−HSD1の阻害は、全細胞中で以下のとおり測定した。アッセイ用の細胞は2つの供給源から入手した:Zen-Bio,Inc.製の完全に分化したヒト内臓脂肪細胞;及びLonza Group Ltd.製のヒト内臓前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.製の分化前の内臓脂肪細胞は、96ウェルプレートで購入して、前駆体の前脂肪細胞からの分化の少なくとも2週間後にアッセイに使用した。Zen-Bioでは、脂肪生成ホルモン及び脂質生成ホルモン(ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びPPAR−γアゴニスト)を培地に添加することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、完全脂肪細胞培地(DMEM/Ham's F-12(1:1、v/v)、HEPES pH7.4、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンB(Zen-Bio, Inc.により供給))中で37℃、5% CO2で維持培養した。
試験化合物による11β−HSD1のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン(cortisterone)から生成するコルチゾールを検出するHTRF(ホモジニアス系時間分解蛍光(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence))法(cisbio international, France)で測定した。簡潔に述べると、化合物を、NADPH(200μM)及びコルチゾン(80nM)を含有するトリス緩衝液(20mMトリス、5mM EDTA、pH6.0)中にて37℃で1時間インキュベートした。反応で生成したコルチゾールを次に、2つのHTRFコンジュゲート(XL665に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプタートで標識した抗コルチゾール抗体)を用いる競合免疫アッセイで検出する。検出反応のインキュベーション時間は、典型的には2時間とした。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光(Ex 320/75nm;Em 615/8.5nm及び665/7.5nm)を読みとることにより測定した。次に2つの発光シグナルの比を算出した(Em665×10000/Em615)。各アッセイでは、非阻害コルチゾール生成の対照(100%CTL;「高値」)として、化合物の代わりにビヒクル対照を用いたインキュベーション、ならびに完全阻害酵素及びコルチゾールバックグラウンドの対照(0%CTL;「低値」)としてカルベノキソロンを用いたインキュベーションを行った。各アッセイではまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールによる較正曲線を作製した。各化合物の阻害パーセントは、カルベノキソロンのシグナルに対して求めた。
本発明の化合物による50%ヒト血漿の存在下での11β−HSD1のミクロソーム調製物の阻害は、以下のとおり測定した。ヒト11β−HSD1を過剰発現しているCHO細胞からのミクロソームを、25mM HEPES、pH7.4、50mM KCl、2.5mM NaCl、1mM MgCl2、及び50%(v/v)ヒト血漿(BioChemed)からなる反応緩衝液で希釈した。アッセイは、ミクロソーム溶液49μLを96ウェルのポリプロピレンプレートに分注すること、そして1.0mMから出発して半対数倍の増分(8点)で前もって希釈したDMSO中の試験化合物1μLを添加することにより始めた。反応は、2mM NADPH及び160nM[3-H]コルチゾン(1Ci/mmol)を含む反応緩衝液からなる基質溶液50μLの添加により開始させた。プレートを室温で120分間インキュベートして、20mMコルチゾン及び20mMコルチゾールを含むアセトニトリル100μLの添加により、反応をクエンチした。室温で10分のインキュベーション後、各ウェル100μLをMultiScreen HTS、HVフィルタープレート(Millipore)により濾過して、ヒト血漿を含まない反応緩衝液100μLで希釈した。[3-H]コルチゾン及び[3-H]コルチゾールは、定組成溶離(0.01%トリフルオロ酢酸を含む水中25%アセトニトリル)を用いるZorbax SB-C8カラム(4.6×250mm、Agilent)でのHPLCにより分離して、インラインβ-RAM(IN/US Systems, Inc.)により放射活性を定量化した。
Claims (21)
- 式(I):
[式中、
rは、0、1、2又は3であり;
sは0又は1であるか、或いはQ2がCHである場合、sは2であることもでき;
Q1は窒素でありそしてQ2はCHであるか、或いはQ1はCHでありそしてQ2は窒素であり;
各G1及びG2は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから選択され;
R1は、(a)存在しないか、或いは(b)(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される4個以下の基で置換されており;
A1は、(a)結合であるか、或いは(b)(C1−C3)アルキレン、CH2CH2O(ここで、酸素は、Cy1に結合している)、又はCH2C(=O)(ここで、カルボニル炭素は、Cy1に結合している)であり;
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
Yは、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はオキソであり;
nは、0、1又は2であり;
Eは、(a)結合であるか、或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルキレニルオキシ(ここで、Oは、R2に結合している)であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される1〜4個の基で置換されており
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される4個以下の基で置換されており;
R3は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C5)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4C(=O)O−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、スピロシクロアルキル;ヘテロシクリル(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド、N,N−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい)、アリールアミノ(これも同様に、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド及びN,N−ジアルキル−置換アミドで置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド、N,N−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい)から独立に選択される4個以下の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルから独立に選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - Cy1が、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されている、請求項2記載の化合物。
- 各G1が、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル;フッ素、塩素、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、CONH2、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C3−C4)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C1−C4)アルキル}{(C3−C4)シクロアルキル}アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ、及びオキソから独立に選択され;そして各G2が、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル;フッ素、塩素、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、CONH2、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C3−C4)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C1−C4)アルキル}{(C3−C4)シクロアルキル}アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される、請求項3記載の化合物。
- R1が、メチル又はエチルである、請求項4記載の化合物。
- R3が、MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(=O)CH2CH2、H2NC(=O)CMe2CH2、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル及び2−シアノ−2−メチルプロピルから選択される、請求項5記載の化合物。
- R2が、ハロ、シアノ、CONH2、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル及びSO2Meから選択される1個、2個又は3個の置換基で、場合により置換されているフェニルである、請求項6記載の化合物。
- Cy1が、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されている、請求項8記載の化合物。
- 各G1が、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、CONH2、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C3−C4)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C1−C4)アルキル}{(C3−C4)シクロアルキル}アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ、及びオキソから独立に選択され;
各G2が、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、CONH2、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C3−C4)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C1−C4)アルキル}{(C3−C4)シクロアルキル}アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキルおよびジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される、請求項9記載の化合物。 - R1が、メチル又はエチルである、請求項10記載の化合物。
- R3が、MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(=O)CH2CH2、H2NC(=O)CMe2CH2、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル及び2−シアノ−2−メチルプロピルから選択される、請求項11記載の化合物。
- R2が、ハロ、シアノ、CONH2、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル及びSO2Meから選択される1個、2個又は3個の置換基で、場合により置換されているフェニルである、請求項12記載の化合物。
- 各G1が、フルオロ、クロロ、シアノ、CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHc−Pr、メトキシ、エトキシ、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、(C1−C2)ハロアルキル、及びオキソから独立に選択され;そして
各G2が、フルオロ、クロロ、シアノ、CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHc−Pr、メトキシ、エトキシ、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、(C1−C2)ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される、請求項14記載の化合物。 - R1が、メチル又はエチルであり;
R3が、MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(=O)CH2CH2、H2NC(=O)CMe2CH2、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル及び2−シアノ−2−メチルプロピルから選択され;そして
R2が、ハロ、シアノ、CONH2、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル及びSO2Meから選択される1個、2個又は3個の置換基で、場合により置換されているフェニルである、請求項15記載の化合物。 - R3が、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル又は2−シアノ−2−メチルプロピルであり;そして
R2が、フェニル又はフルオロフェニルである、請求項16記載の化合物。 - 11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 11β−HSD1活性を阻害する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- i)薬学的に許容しうる担体又は希釈剤;及びii)請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物;又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
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