CN106164066B - 作为lsd1抑制剂的环丙胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及环丙胺衍生物，其为可用于治疗诸如癌症的疾病的LSD1抑制剂。

Description

作为LSD1抑制剂的环丙胺
发明领域
本发明涉及选择性调控脱甲基酶的酶抑制剂及其用途。特定实施方案涵盖适合于通过调控赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)来进行治疗的化合物及疾病适应症。
发明背景
表观遗传修饰可影响遗传变异，但在失调时，也可促使各种疾病出现(Portela,A.和M.Esteller,Epigenetic modifications and human disease.Nat Biotechnol,2010.28(10):第1057-68页；Lund,A.H.和M.van Lohuizen,Epigenetics andcancer.Genes Dev,2004.18(19):第2315-35页)。最近，深入地，癌症基因组研究已发现在多种癌症中许多表观遗传调控基因常常发生突变或其自身的表达异常(Dawson,M.A.和T.Kouzarides,Cancer epigenetics:from mechanism to therapy.Cell,2012.150(1):第12-27页；Waldmann,T.和R.Schneider,Targeting histone modifications--epigeneticsin cancer.Curr Opin Cell Biol,2013.25(2):第184-9页；Shen,H.和P.W.Laird,Interplay between the cancer genome and epigenome.Cell,2013.153(1):第38-55页)。此暗示了表观遗传调控因子作为癌症驱动剂的作用或允许肿瘤形成或疾病进展。因此，失调的表观遗传调控因子为吸引人的治疗靶标。
一种与人类疾病有关的特定酶为赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)，即首次发现的组蛋白脱甲基酶(Shi,Y.等人,Histone demethylation mediated by the nuclear amineoxidase homolog LSD1.Cell,2004.119(7):第941-53页)。其由三个主要结构域组成：N端SWIRM，其在核小体靶向中起作用；塔形结构域，其参与蛋白质-蛋白质相互作用，诸如转录辅阻遏物、RE1沉默转录因子的辅阻遏物(CoREST)；及最后的C端催化结构域，其序列和结构与黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性单胺氧化酶(即MAO-A及MAO-B)共有同源性(Forneris,F.等人,Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3recognition.JBiol Chem,2007.282(28):第20070-4页；Anand,R.和R.Marmorstein,Structure andmechanism of lysine-specific demethylase enzymes.J Biol Chem,2007.282(49):第35425-9页；Stavropoulos,P.,G.Blobel和A.Hoelz,Crystal structure and mechanismof human lysine-specific demethylase-1.Nat Struct Mol Biol,2006.13(7):第626-32页；Chen,Y.等人,Crystal structure of human histone lysine-specificdemethylase 1(LSD1).Proc Natl Acad Sci U S A,2006.103(38):第13956-61页)。LSD1也与另一种赖氨酸特异性脱甲基酶(LSD2)共有相当程度的同源性(Karytinos,A.等人,Anovel mammalian flavin-dependent histone demethylase.J Biol Chem,2009.284(26):第17775-82页)。尽管在两种同种型中生物化学作用机制为保守的，但认为底物特异性是不同的且有相对小的重迭。LSD1和LSD2的酶促反应依赖于FAD的氧化还原过程，且认为对甲基化的赖氨酸中质子化氮的需要限制LSD1/2对组蛋白3的4或9的位置处(H3K4或H3K9)单甲基化和二甲基化的活性。这些机制使得LSD1/2不同于其他组蛋白脱甲基酶家族(即含有十字形结构域(Jumonji domain)的家族)，所述其他组蛋白脱甲基酶家族可通过α-酮戊二酸依赖性反应来脱除单甲基化、二甲基化和三甲基化赖氨酸的甲基(Kooistra,S.M.和K.Helin,Molecular mechanisms and potential functions of histonedemethylases.Nat Rev Mol Cell Biol,2012.13(5):第297-311页；Mosammaparast,N.和Y.Shi,Reversal of histone methylation:biochemical and molecular mechanisms ofhistone demethylases.Annu Rev Biochem,2010.79:第155-79页)。
K3K4和H3K9上的甲基化组蛋白标记一般分别与转录活化和转录遏制相关联。作为辅阻遏物复合体(例如CoREST)的一部分，LSD1据报道可脱除H3K4的甲基且抑制转录，而LSD1于核激素受体复合体(例如雄激素受体)中可脱除H3K9的甲基以活化基因表达(Metzger,E.等人,LSD1demethylates repressive histone marks to promoteandrogen-receptor-dependent transcription.Nature,2005.437(7057):第436-9页；Kahl,P.等人,Androgen receptor coactivators lysine-specific histonedemethylase 1and four and a half LIM domain protein 2predict risk of prostatecancer recurrence.Cancer Res,2006.66(23):第11341-7页)。此表明LSD1的底物特异性可由所缔合的因子决定，从而以背景依赖性方式调控替代性基因表达。除组蛋白蛋白质之外，LSD1也可脱除非组蛋白蛋白质的甲基。这些非组蛋白蛋白质包括p53(Huang,J.等人,p53is regulated by the lysine demethylase LSD1.Nature,2007.449(7158):第105-8页)、E2F(Kontaki,H.和I.Talianidis,Lysine methylation regulates E2F1-inducedcell death.Mol Cell,2010.39(1):第152-60页)、STAT3(Yang,J.等人,Reversiblemethylation of promoter-bound STAT3by histone-modifying enzymes.Proc NatlAcad Sci U S A,2010.107(50):第21499-504页)、Tat(Sakane,N.等人,Activation ofHIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation stepmediated by lysine-specific demethylase 1(LSD1/KDM1).PLoS Pathog,2011.7(8):第e1002184页)及肌球蛋白磷酸酶靶亚基1(myosin phosphatase target subunit 1，MYPT1)(Cho,H.S.等人,Demethylation of RB regulator MYPT1by histone demethylaseLSD1promotes cell cycle progression in cancer cells.Cancer Res,2011.71(3):第655-60页)。非组蛋白底物的列表随着功能蛋白质组学研究的技术进步而不断增长。这些表明LSD1的其他致癌作用超出调控染色质重塑以外。LSD1也与其他表观遗传调控因子缔合，诸如DNA甲基转移酶1(DNMT1)(Wang,J.等人,The lysine demethylase LSD1(KDM1)isrequired for maintenance of global DNA methylation.Nat Genet,2009.41(1):第125-9页)及组蛋白去乙酰酶(HDAC)复合体(Hakimi,M.A.等人,A core-BRAF35complexcontaining histone deacetylase mediates repression of neuronal-specificgenes.Proc Natl Acad Sci U S A,2002.99(11):第7420-5页；Lee,M.G.等人,Functionalinterplay between histone demethylase and deacetylase enzymes.Mol Cell Biol,2006.26(17):第6395-402页；You,A.等人,CoREST is an integral component of theCoREST-human histone deacetylase complex.Proc Natl Acad Sci U S A,2001.98(4):第1454-8页)。这些缔合增强DNMT或HDAC的活性。LSD1抑制剂因此可增强HDAC或DNMT抑制剂的作用。实际上，临床前研究早已展示该潜能(Singh,M.M.等人,Inhibition ofLSD1sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors.NeuroOncol,2011.13(8):第894-903页；Han,H.等人,Synergistic re-activation ofepigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1incancer cells.PLoS One,2013.8(9):第e75136页)。
LSD1已据报道可促成多种生物过程，包括细胞增殖、上皮-间质转化(EMT)及干细胞生物学(胚胎干细胞及癌症干细胞两者)或体细胞的自行更新及细胞转化(Chen,Y.等人,Lysine-specific histone demethylase 1(LSD1):A potential molecular target fortumor therapy.Crit Rev Eukaryot Gene Expr,2012.22(1):第53-9页；Sun,G.等人,Histone demethylase LSD1regulates neural stem cell proliferation.Mol CellBiol,2010.30(8):第1997-2005页；Adamo,A.,M.J.Barrero和J.C.Izpisua Belmonte,LSD1and pluripotency:a new player in the network.Cell Cycle,2011.10(19):第3215-6页；Adamo,A.等人,LSD1regulates the balance between self-renewal anddifferentiation in human embryonic stem cells.Nat Cell Biol,2011.13(6):第652-9页)。特别地，癌症干细胞或癌症起始细胞具有一些促成癌细胞的异质性的多潜能干细胞特性。此种特征可导致癌细胞对诸如化学疗法或放射疗法的常规疗法较具抗性，且接着在治疗后出现复发(Clevers,H.,The cancer stem cell:premises,promises andchallenges.Nat Med,2011.17(3):第313-9页；Beck,B.和C.Blanpain,Unravellingcancer stem cell potential.Nat Rev Cancer,2013.13(10):第727-38页)。据报道LSD1可在多种癌症中维持未分化的肿瘤起始细胞或癌症干细胞表型(Zhang,X.等人,Pluripotent Stem Cell Protein Sox2Confers Sensitivity to LSD1Inhibition inCancer Cells.Cell Rep,2013.5(2):第445-57页；Wang,J.等人,Novel histonedemethylase LSD1inhibitors selectively target cancer cells with pluripotentstem cell properties.Cancer Res,2011.71(23):第7238-49页)。急性骨髓性白血病(AML)为赘生性细胞的实例，所述赘生性细胞保持其一些较低程度分化的干细胞样表型或白血病干细胞(LSC)潜能。包括基因表达阵列及利用新一代测序(ChIP-Seq)进行的染色质免疫沉淀的对AML细胞的分析揭露LSD1可调控参与多个致癌程序以维持LSC的基因亚组(Harris,W.J.等人,The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenicpotential of MLL-AF9leukemia stem cells.Cancer Cell,2012.21(4):第473-87页；Schenk,T.等人,Inhibition of the LSD1(KDM1A)demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia.NatMed,2012.18(4):第605-11页)。这些发现表明靶向具有干细胞特性的癌症(诸如AML)的LSD1抑制剂的潜在治疗益处。
在多种类型的癌症中频繁地观测到LSD1的过度表达，包括膀胱癌、NSCLC、乳癌、卵巢癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肉瘤(包括软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤及横纹肌肉瘤)；神经母细胞瘤、前列腺癌、食道鳞状细胞癌及乳头状甲状腺癌。值得注意的是，研究发现LSD1的过度表达与临床上具有侵袭性的癌症显著相关，所述癌症例如复发性前列腺癌、NSCLC、神经胶质瘤、乳癌、结肠癌、卵巢癌、食道鳞状细胞癌及神经母细胞瘤。在这些研究中，使用LSD1的小分子抑制剂敲低LSD1基因表达或治疗使癌细胞增殖减少和/或诱导凋亡。参见例如Hayami,S.等人,Overexpression of LSD1contributes to humancarcinogenesis through chromatin regulation in various cancers.Int J Cancer,2011.128(3):第574-86页；Lv,T.等人,Over-expression of LSD1promotesproliferation,migration and invasion in non-small cell lung cancer.PLoS One,2012.7(4):第e35065页；Serce,N.等人,Elevated expression of LSD1(Lysine-specificdemethylase1)during tumour progression from pre-invasive to invasive ductalcarcinoma of the breast.BMC Clin Pathol,2012.12:第13页；Lim,S.等人,Lysine-specific demethylase 1(LSD1)is highly expressed in ER-negative breast cancersand a biomarker predicting aggressive biology.Carcinogenesis,2010.31(3):第512-20页；Konovalov,S.和I.Garcia-Bassets,Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1(LSD1)mRNA in human ovarian tumors and the effects ofchemical LSD1inhibitors in ovarian cancer cell lines.J Ovarian Res,2013.6(1):第75页；Sareddy,G.R.等人,KDM1is a novel therapeutic target for the treatmentof gliomas.Oncotarget,2013.4(1):第18-28页；Ding,J.等人,LSD1-mediatedepigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of coloncancer.Br J Cancer,2013.109(4):第994-1003页；Bennani-Baiti,I.M.等人,Lysine-specific demethylase 1(LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110)is expressed and is anepigenetic drug target in chondrosarcoma,Ewing's sarcoma,osteosarcoma,andrhabdomyosarcoma.Hum Pathol,2012.43(8):第1300-7页；Schulte,J.H.等人,Lysine-specific demethylase 1is strongly expressed in poorly differentiatedneuroblastoma:implications for therapy.Cancer Res,2009.69(5):第2065-71页；Crea,F.等人,The emerging role of histone lysine demethylases in prostatecancer.Mol Cancer,2012.11:第52页；Suikki,H.E.等人,Genetic alterations andchanges in expression of histone demethylases in prostate cancer.Prostate,2010.70(8):第889-98页；Yu,Y.等人,High expression of lysine-specificdemethylase 1correlates with poor prognosis of patients with esophagealsquamous cell carcinoma.Biochem Biophys Res Commun,2013.437(2):第192-8页；Kong,L.等人,Immunohistochemical expression of RBP2and LSD1in papillarythyroid carcinoma.Rom J Morphol Embryol,2013.54(3):第499-503页。
最近，报道通过抑制LSD1活性来诱导CD86表达(Lynch,J.T.等人,CD86expressionas a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of thehistone demethylase lysine-specific demethylase 1.Anal Biochem,2013.442(1):第104-6页)。CD86表达为参与抗肿瘤免疫反应的树状细胞(DC)成熟的标志。值得注意的是，CD86充当共刺激因子以活化T细胞增殖(Greaves,P.和J.G.Gribben,The role ofB7family molecules in hematologic malignancy.Blood,2013.121(5):第734-44页；Chen,L.和D.B.Flies,Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition.Nat Rev Immunol,2013.13(4):第227-42页)。
除在癌症中起作用之外，LSD1活性也与病毒致病有关。特定而言，LSD1活性似乎与病毒复制及病毒基因表达相关。例如，LSD1充当共活化因子以诱导各种类型的疱疹病毒自病毒立即早期基因进行基因表达，所述疱疹病毒包括单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱状病毒(VZV)及β-疱疹病毒人类巨细胞病毒(Liang,Y.等人,Targeting the JMJD2histonedemethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivationfrom latency.Sci Transl Med,2013.5(167):第167ra5页；Liang,Y.等人,Inhibition ofthe histone demethylase LSD1blocks alpha-herpesvirus lytic replication andreactivation from latency.Nat Med,2009.15(11):第1312-7页)。在此配置中，LSD1抑制剂通过阻断病毒复制和改变病毒相关的基因表达而显示出抗病毒活性。
新近的研究也已显示通过基因缺失或药理学干预来抑制LSD1可使类红系细胞中的胎儿球蛋白基因表达增加(Shi,L.等人,Lysine-specific demethylase 1is atherapeutic target for fetal hemoglobin induction.Nat Med,2013.19(3):第291-4页；Xu,J.等人,Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expressionby BCL11A.Proc Natl Acad Sci U S A,2013.110(16):第6518-23页)。对胎儿球蛋白基因的诱导将潜在地在治疗上有益于β-球蛋白病的疾病，包括β-地中海型贫血及镰状细胞疾病，其中正常β-球蛋白(成人血红蛋白的组分)的产生受损(Sankaran,V.G.及S.H.Orkin,The switch from fetal to adult hemoglobin.Cold Spring Harb Perspect Med,2013.3(1):第a011643页；Bauer,D.E.,S.C.Kamran及S.H.Orkin,Reawakening fetalhemoglobin:prospects for new therapies for the beta-globin disorders.Blood,2012.120(15):第2945-53页)。此外，LSD1抑制可增强其他临床上使用的疗法，诸如羟基脲或阿扎胞苷(azacitidine)。这些药剂可至少部分地通过经由不同机制增加γ-球蛋白基因表达来起作用。
总之，LSD1通过改变组蛋白及非组蛋白蛋白质上的表观遗传标记来促使肿瘤出现。越来越多的数据已证实LSD1的基因缺失或药理学干预在癌细胞中使改变的基因表达正常化，从而诱导向成熟细胞类型分化的程序，减少细胞增殖，以及促进凋亡。因此，LSD1抑制剂单独或与公认的治疗性药物组合将有效治疗与LSD1活性有关的疾病。
发明概述
本发明尤其涉及式I的化合物：
Figure BDA0001122426490000081
或其药学上可接受的盐，其中构成变量如本文所定义。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含式I的化合物及至少一种药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及抑制LSD1的方法，其包括使LSD1与式I化合物接触。
本发明进一步涉及治疗患者的LSD1介导的疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。
详述
本发明尤其提供LSD1抑制性化合物，诸如式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；
环B为包含碳和1、2或3个选自N、O及S的杂原子的4-10元杂环烷基；
环C为(1)C6-10芳基、(2)C3-10环烷基、(3)包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基或(4)包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的4-20元杂环烷基；
其中L于环B中除环B中与RZ键合的成环原子之外的任何成环原子上被取代；
L为C1-4亚烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR7-、O、NR7、-S(O)2-、-S(O)-或-S(O)2NR7-；
各R1独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
RZ为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
各R2独立地选自卤基、C1-6烷基、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；
其中各R2于环B中除环B中与RZ键合的成环原子之外的任何成环原子上被取代；
各R3独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
R4为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；
R5和R6各自独立地选自H、卤基、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基及-(C1-4烷基)-ORa4；
R7为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc及Rd连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc1和Rd1连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc2和Rd2连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc3及Rd3连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
各Ra4、Rb4、Rc4及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
或任何Rc4及Rd4连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
各Re、Re1、Re2、Re3、Re4及Re5独立地选自H、C1-4烷基及CN；
各Ra5、Rb5、Rc5、Rd5独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；
各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
各Re6独立地选自H、C1-4烷基及CN；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2；
其中当环B为6元杂环烷基，q为0且L为S(O)2时，则环C不为噻吩基。
在一些实施方案中，其中当环B为5-6元杂环烷基，A为苯基，q为1或2，且R4为卤基、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5-10元杂芳基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3或S(O)2Rb3时，则RZ不为H或C(O)ORa1。
在一些实施方案中，环B为包含碳和1、2或3个选自N、O及S的杂原子的单环4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，环B为包含碳和1、2或3个选自N、O及S的杂原子的4-10元杂环烷基，其中所述环B包含至少一个成环N原子。
在一些实施方案中，环B为包含碳和1、2或3个选自N、O及S的杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述环B包含至少一个成环N原子。
在一些实施方案中，环B为包含碳和1或2个选自N、O及S的杂原子的6元杂环烷基环，其中所述环B包含至少一个成环N原子。
在一些实施方案中，环B为氮杂环丁烷基或哌啶基环。
在一些实施方案中，环B为氮杂环丁烷基环。
在一些实施方案中，环B为哌啶环。
在一些实施方案中，环C结合至环B的成环N原子。
在一些实施方案中，环A为C6-10芳基或具有碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，环B为具有碳和1、2或3个选自N、O及S的杂原子的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，环C为(1)C6-10芳基、(2)C3-10环烷基、(3)具有碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基、或(4)具有碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的4-20元杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明的化合物包括式II的化合物：
Figure BDA0001122426490000181
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；
环C为(1)C6-10芳基、(2)C3-10环烷基、(3)包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基、或(4)包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的4-20元杂环烷基；
X为-CH2-或-CH2-CH2-；
Y为-CH2-或-CH2-CH2-；
L为C1-4亚烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR7-、O、NR7、-S(O)2-、-S(O)-或-S(O)2NR7-；
各R1独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
RZ为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
各R2独立地选自卤基、C1-6烷基、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；
其中各R2于式II中含有X及Y的环中除与RZ键合的成环碳原子之外的任何成环碳原子上被取代；
各R3独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
R4为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；
R5和R6各自独立地选自H、卤基、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基及-(C1-4烷基)-ORa4；
R7为H或C1-4烷基；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc和Rd连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc1及Rd1连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc2和Rd2连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc3及Rd3连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
各Ra4、Rb4、Rc4及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
或任何Rc4和Rd4连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；且
各Re、Re1、Re2、Re3、Re4及Re5独立地选自H、C1-4烷基及CN；
各Ra5、Rb5、Rc5、Rd5独立地选自H及C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；
各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
各Re6独立地选自H、C1-4烷基及CN；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2；
其中当X及Y均为-CH2-CH2-，q为0，且L为S(O)2时，则环C不为噻吩基。
在一些实施方案中，其中当X及Y中的一者为-CH2-CH2-且X及Y中的另一者为-CH2-，A为苯基，q为1或2，且R4为卤基、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5-10元杂芳基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3或S(O)2Rb3时，则RZ不为H或C(O)ORa1。
在一些实施方案中，本发明的化合物包括式IIIa或IIIb的化合物：
Figure BDA0001122426490000251
Figure BDA0001122426490000261
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；
环C为(1)C6-10芳基、(2)C3-10环烷基、(3)包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基、或(4)包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的4-20元杂环烷基；
L为C1-4亚烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR7-、O、NR7、-S(O)2-、-S(O)-或-S(O)2NR7-；
各R1独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
RZ为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
各R2独立地选自卤基、C1-6烷基、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；
其中各R2于式IIIa中所描绘的氮杂环丁烷环或式IIIb中所描绘的哌啶环中除与RZ键合的成环碳原子之外的任何成环碳原子上被取代；
各R3独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
R4为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；
R5和R6各自独立地选自H、卤基、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基及-(C1-4烷基)-ORa4；
R7为H或C1-4烷基；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc和Rd连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc1和Rd1连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc2和Rd2连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc3及Rd3连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
各Ra4、Rb4、Rc4及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
或任何Rc4和Rd4连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
各Re、Re1、Re2、Re3、Re4及Re5独立地选自H、C1-4烷基及CN；
各Ra5、Rb5、Rc5、Rd5独立地选自H及C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；
各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
各Re6独立地选自H、C1-4烷基及CN；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2；
其中在式IIIb中，当q为0且L为S(O)2时，则环C不为噻吩基。
在一些实施方案中，在式IIIb中，当A为苯基，q为1或2且R4为卤基、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5-10元杂芳基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3或S(O)2Rb3时，则RZ不为H或C(O)ORa1。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIIa：
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIIb：
Figure BDA0001122426490000341
在一些实施方案中，q为0。
在一些实施方案中，q为1。
在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，各R1独立地选自卤基和-O-(C1-6烷基)。
在一些实施方案中，各R1独立地选自F和甲氧基。
在一些实施方案中，R5及R6两者均为H。
在一些实施方案中，R5及R6各自独立地选自H和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5为H且R6为甲基。
在一些实施方案中，L为-(CH2)r-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR7-或-S(O)2-，其中r为1、2、3或4。
在一些实施方案中，L为-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或-S(O)2-。
在一些实施方案中，L为-(CH2)r-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-或-S(O)2-，其中r为1、2、3或4。
在一些实施方案中，L为-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-S(O)2-。
在一些实施方案中，L为-CH2-。
在一些实施方案中，L为-C(＝O)-。
在一些实施方案中，L为-S(O)2-。
在一些实施方案中，环C为苯基。
在一些实施方案中，环C为单环C3-7环烷基。
在一些实施方案中，环C为环戊基。
在一些实施方案中，环C为环丁基。
在一些实施方案中，环C为环丙基。
在一些实施方案中，环C为包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的单环5元或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环C为包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的单环6元杂芳基。
在一些实施方案中，环C为包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的4-20元杂环烷基。
在一些实施方案中，环C为包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，环C为包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、哒嗪基、吡唑基、嘧啶基、苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、
Figure BDA0001122426490000361
在一些实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、哒嗪基、吡唑基、嘧啶基、苯基、吡啶基、哌啶基、四氢呋喃基、
Figure BDA0001122426490000362
在一些实施方案中，环C为苯基、吡啶基、哌啶基、四氢呋喃基、
Figure BDA0001122426490000363
在一些实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、哒嗪基、吡唑基、嘧啶基、苯基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、
Figure BDA0001122426490000371
在一些实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、哒嗪基、吡唑基、嘧啶基、苯基、哌啶基、
Figure BDA0001122426490000372
在一些实施方案中，R4为C1-6烷基、卤基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、CN、ORa3、NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基、C6-10芳基及C3-10环烷基各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，R4为卤基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、CN、ORa3或C(O)ORa3，其中所述C6-10芳基和C3-10环烷基各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，R4为F、CF3、苯基、经羟基取代的环己基、CN、OCH3、OCF3或COOH。
在一些实施方案中，R4为C(O)ORa3。
在一些实施方案中，各R3独立地选自卤基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、CN、ORa2及C(O)ORa2，其中所述C6-10芳基和C3-10环烷基各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
在一些实施方案中，p为0。
在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，RZ为H、C1-4烷基或C6-10芳基-C1-4烷基-或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-及(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地经CN、卤基、ORa1、C(O)ORa1或C1-4氰基烷基取代。
在一些实施方案中，RZ为H、C1-4烷基或C6-10芳基-C1-4烷基-，其中所述C1-4烷基及C6-10芳基-C1-4烷基-各自任选地经CN、卤基、ORa1或C1-4氰基烷基取代。
在一些实施方案中，RZ为C1-4烷基。
在一些实施方案中，RZ为经氟或氰基甲基取代的C6-10芳基-C1-4烷基-。
在一些实施方案中，RZ为经甲氧基或CN取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，RZ为经甲氧基或F取代的(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-。
在一些实施方案中，RZ为H、甲基、氰基甲基、甲氧基甲基、4-氟苯基甲基或4-(氰基甲基)苯基甲基。
在一些实施方案中，RZ为H、甲基、氰基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、4-氟苯基甲基、3-氰基苯基甲基、4-氰基苯基甲基、3-羧基苯基甲基、6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、4-氰基-2-氟苯甲基、(苯甲基氧基)甲基、(环丁基甲氧基)甲基、(环己基氧基)甲基、(5-氟吡啶-2-基)甲基、4-甲氧基苯基甲基、(2-氟苯氧基)甲基、(3-氟苯氧基)甲基、(2-氰基苯氧基)甲基、(3-氰基苯氧基)甲基、(4-氰基苯氧基)甲基、(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基、(5-氟吡啶-2-基)氧基甲基、(5-氟嘧啶-2-基)氧基甲基、(3-氟吡啶-2-基)氧基甲基、(6-(甲氨基羰基)吡啶-3-基)氧基甲基、(6-(甲氨基羰基)吡啶-2-基)氧基甲基或4-(氰基甲基)苯基甲基。
在一些实施方案中，RZ为H或经CN取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，RZ为氰基甲基。
在一些实施方案中，RZ为甲氧基甲基。
在一些实施方案中，RZ为H。
在一些实施方案中，RZ为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1。
在一些实施方案中，m为0。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式IIIa的化合物：
Figure BDA0001122426490000401
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；
环C为(1)C6-10芳基、(2)C3-10环烷基、(3)包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基、或(4)包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的4-20元杂环烷基；
L为C1-4亚烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR7-、O、NR7、-S(O)2-、-S(O)-或-S(O)2NR7-；
各R1独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
RZ为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
各R2独立地选自卤基、C1-6烷基、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；
其中各R2于式IIIa中所描绘的氮杂环丁烷环或式IIIb中所描绘的哌啶环中除与RZ键合的成环碳原子之外的任何成环碳原子上被取代；
各R3独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
R4为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；
R5和R6各自独立地选自H、卤基、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基及-(C1-4烷基)-ORa4；
R7为H或C1-4烷基；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc和Rd连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc1和Rd1连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc2和Rd2连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc3和Rd3连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
各Ra4、Rb4、Rc4及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
或任何Rc4和Rd4连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
各Re、Re1、Re2、Re3、Re4及Re5独立地选自H、C1-4烷基及CN；
各Ra5、Rb5、Rc5、Rd5独立地选自H及C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；
各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
各Re6独立地选自H、C1-4烷基及CN；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，q为1。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，环A为苯基。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，n为0。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，R5和R6两者均为H。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，L为-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-S(O)2-。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，环C为苯基。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，环C为包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的4-20元杂环烷基。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，环C为苯基、哌啶基、
Figure BDA0001122426490000481
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，环C为苯基。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，R4为C1-6烷基、卤基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、CN、ORa3、NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基、C6-10芳基及C3-10环烷基各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，R4为卤基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、CN、ORa3或C(O)ORa3，其中所述C6-10芳基和C3-10环烷基各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，p为0。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，p为1。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，RZ为H、C1-4烷基或C6-10芳基-C1-4烷基-，其中所述C1-4烷基及C6-10芳基-C1-4烷基-各自任选地经CN、卤基、ORa1或C1-4氰基烷基取代。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，RZ为H。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIa，m为0。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式IIIb的化合物：
Figure BDA0001122426490000491
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；
环C为(1)C6-10芳基、(2)C3-10环烷基、(3)包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基、或(4)包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的4-20元杂环烷基；
L为C1-4亚烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR7-、O、NR7、-S(O)2-、-S(O)-或-S(O)2NR7-；
各R1独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
RZ为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
各R2独立地选自卤基、C1-6烷基、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；
其中各R2于式IIIa中所描绘的氮杂环丁烷环或式IIIb中所描绘的哌啶环中除与RZ键合的成环碳原子之外的任何成环碳原子上被取代；
各R3独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
R4为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；
R5和R6各自独立地选自H、卤基、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基及-(C1-4烷基)-ORa4；
R7为H或C1-4烷基；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc和Rd连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc1和Rd1连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc2和Rd2连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
或任何Rc3和Rd3连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基及5-6元杂芳基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；
各Ra4、Rb4、Rc4及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
或任何Rc4和Rd4连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、6元或7元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
各Re、Re1、Re2、Re3、Re4及Re5独立地选自H、C1-4烷基及CN；
各Ra5、Rb5、Rc5、Rd5独立地选自H及C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；
各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
各Re6独立地选自H、C1-4烷基及CN；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2；
其中在式IIIb中，当q为0且L为S(O)2时，则环C不为噻吩基。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIb，q为1。
在一些实施方案中，其中所述化合物具有式IIIb，环A为苯基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，n为0。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，n为1。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，n为2。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，每个R1独立地选自卤基及-O-(C1-6烷基)。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，每个R1独立地选自F及甲氧基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，R5和R6两者均为H。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，R5和R6各自独立地选自H及C1-4烷基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，R5为H且R6为甲基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，L为-CH2-。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，L为-C(＝O)-。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，L为-S(O)2-。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，环C为苯基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，环C为单环C3-7环烷基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，环C为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，环C为包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的单环5元或6元杂芳基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，环C为吡唑基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，环C为包含碳和1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子的4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，环C为哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌嗪基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，环C为哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，R4为C1-6烷基、卤基、NRc3Rd3、C(O)ORa3、CN、-(C1-6烷基)-CN、-ORa3或-(C1-6烷基)-ORa3。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，R4为C1-6烷基、卤基、NRc3Rd3或C(O)ORa3。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，R4为C(O)ORa3。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，p为0。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，RZ为C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或C6-10芳基-C1-4烷基-，其中所述C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及C6-10芳基-C1-4烷基-各自任选地经CN、卤基、ORa1、C(O)ORa1或C1-4氰基烷基取代。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，RZ为C1-4烷基或C6-10芳基-C1-4烷基-，其中所述C1-4烷基和C6-10芳基-C1-4烷基-各自任选地经CN、卤基、ORa1或C1-4氰基烷基取代。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，RZ为C1-4烷基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，RZ为经氟或氰基甲基取代的C6-10芳基-C1-4烷基-。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，RZ为经甲氧基或CN取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，RZ为经甲氧基或F取代的(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，RZ为甲基、氰基甲基、甲氧基甲基、4-氟苯基甲基或4-(氰基甲基)苯基甲基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，RZ为甲基、氰基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、4-氟苯基甲基、3-氰基苯基甲基、4-氰基苯基甲基、3-羧基苯基甲基、6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、4-氰基-2-氟苯甲基、(苯甲基氧基)甲基、(环丁基甲氧基)甲基、(环己基氧基)甲基、(5-氟吡啶-2-基)甲基、4-甲氧基苯基甲基、(2-氟苯氧基)甲基、(3-氟苯氧基)甲基、(2-氰基苯氧基)甲基、(3-氰基苯氧基)甲基、(4-氰基苯氧基)甲基、(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基、(5-氟吡啶-2-基)氧基甲基、(5-氟嘧啶-2-基)氧基甲基、(3-氟吡啶-2-基)氧基甲基、(6-(甲氨基羰基)吡啶-3-基)氧基甲基、(6-(甲氨基羰基)吡啶-2-基)氧基甲基或4-(氰基甲基)苯基甲基。
在一些实施方案中，其中该化合物具有式IIIb，m为0。
在一些实施方案中，该化合物关于式I(或式II、IIIa及IIIb中的任一者)中所描绘的经二取代的环丙基基团具有反式构型。
在式I、II、IIIa或IIIb的化合物的一些实施方案中，连接至环A的环丙基基团上的碳原子的立体构型为R，且连接至NH键的环丙基基团上的碳原子的立体构型为S。
在式I、II、IIIa或IIIb的化合物的一些实施方案中，连接至环A的环丙基基团上的碳原子的立体构型为S，且连接至NH键的环丙基基团上的碳原子的立体构型为R。
在式I、II、IIIa或IIIb的化合物的一些实施方案中，连接至环A的环丙基基团上的碳原子的立体构型为R，且连接至NH键的环丙基基团上的碳原子的立体构型为R。
在式I、II、IIIa或IIIb的化合物的一些实施方案中，连接至环A的环丙基基团上的碳原子的立体构型为S，且连接至NH键的环丙基基团上的碳原子的立体构型为S。
在一些实施方案中，每个Ra、Rb、Rc及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4。
在一些实施方案中，每个Ra1、Rb1、Rc1及Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4。
在一些实施方案中，每个Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4。
在一些实施方案中，每个Ra、Rb、Rc及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，每个Ra1、Rb1、Rc1及Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，每个Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-及(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，每个Ra、Rb、Rc及Rd独立地选自H及C1-6烷基。
在一些实施方案中，每个Ra1、Rb1、Rc1及Rd1独立地选自H及C1-6烷基。
在一些实施方案中，每个Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H及C1-6烷基。
应了解的是，为清楚起见描述于各个实施方案的上下文中的本发明的某些特征也可以组合形式提供于单个实施方案中。相反的，为简洁起见描述于单个实施方案的上下文中的本发明的各种特征也可单独地或以任何适合的子组合形式提供。
除非另外指示，否则本文中所描绘的任何结构或式中穿过环部分的悬浮键意欲展示该键可连接于环部分的任何成环原子。例如，在式I中的环A为萘基基团的情况下，如果存在R1取代基，则该R1取代基可于形成萘基基团的两个环中的任一者上被取代。
对于连接基团L，列为L的选择的基团并不意欲具有方向性。例如，当L为-C(＝O)NR7-时，其意在包括-C(＝O)NR7-和-NR7C(＝O)-两者。
如本文所用，短语“任选地经取代”意为未经取代或经取代。如本文所用，术语“经取代”意在氢原子经移除且经取代基置换。应了解，在既定原子处的取代由化合价限制。在整个定义中，术语“Ci-j”表示包括端点在内的范围，其中i及j为整数且表示碳数。实例包括C1-4、C1-6等。
术语“z元”(其中z为整数)通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目为z。例如，哌啶基为6元杂环烷基环的实例，吡唑基为5元杂芳基环的实例，吡啶基为6元杂芳基环的实例，及1,2,3,4-四氢-萘为10元环烷基基团的实例。
术语“碳”是指一或多个碳原子。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“Ci-j烷基”是指可为直链或支链的具有i至j个碳的饱和烃基基团。在一些实施方案中，烷基基团含有1至6个碳原子或1至4个碳原子、或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基及叔丁基的化学基团。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”Ci-j亚烷基”是指可为直链或支链的具有i至j个碳的饱和连接(例如二价)烃基基团。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于诸如亚甲基、亚乙基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,1-亚丙基、异亚丙基等的化学基团。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”Ci-j烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基基团具有i至j个碳。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基及丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的”Ci-j烯基”是指具有一或多个碳-碳双键且具有i至j个碳的不饱和烃基基团。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个或2至4个碳原子。示例性烯基基团包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的”Ci-j炔基”是指具有一或多个碳-碳三键且具有i至j个碳的不饱和烃基。示例性炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个或2至4个碳原子。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”Ci-j烷氨基”是指式-NH(烷基)的基团，其中烷基基团具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个或1至4个碳原子。示例性烷氨基基团包括甲氨基、乙氨基等。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”二-Ci-j-烷氨基”是指式-N(烷基)2的基团，其中该两个烷基基团的每一个独立地具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基基团独立地具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，二烷基氨基基团为-N(C1-4烷基)2，诸如例如二甲氨基或二乙氨基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”Ci-j烷基硫基”是指式-S-烷基的基团，其中烷基基团具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，烷基硫基基团为C1-4烷基硫基，诸如例如甲硫基或乙硫基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”氨基”是指式-NH2的基团。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”芳基”是指单环或多环(例如具有2个稠合环)芳族烃，诸如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等。在一些实施方案中，芳基为C6-10芳基。在一些实施方案中，芳基基团为萘环或苯环。在一些实施方案中，芳基基团为苯基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”羰基”是指-C(O)-基团。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”Ci-j氰基烷基”是指经CN基团取代的烷基基团。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”Ci-j环烷基”是指具有i至j个成环碳原子的非芳族环状烃部分，其可任选地含有一或多个亚烯基作为环结构的一部分。环烷基基团可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)环系统。在环烷基的定义中也包括具有一或多个与环烷基环稠合(即共同具有一键)的芳族环的部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷的苯并衍生物等。环烷基基团的一或多个成环碳原子可经氧化以形成羰基键。在一些实施方案中，环烷基为C3-10环烷基、C3-7环烷基或C5-6环烷基。示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎基、降蒈基等。其他示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的”Ci-j卤代烷氧基”是指具有i至j个碳原子的式-O-卤代烷基的基团。示例性卤代烷氧基基团为OCF3。另一示例性卤代烷氧基基团为OCHF2。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团仅为氟化的。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团为C1-4卤代烷氧基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”卤基”是指选自F、Cl、I或Br的卤素原子。在一些实施方案中，”卤基”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，卤基取代基为F。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”Ci-j卤代烷基”是指具有一个卤素原子至2s+1个可相同或不同的卤素原子的烷基基团，其中”s”为烷基基团中碳原子的数目，其中烷基基团具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基基团仅为氟化的。在一些实施方案中，卤代烷基基团为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，卤代烷基基团为三氟甲基。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”杂芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)芳族杂环部分，其具有一或多个选自氮、硫及氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1、2、3或4个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基基团为5-10元或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基基团为5元的。在一些实施方案中，杂芳基基团为6元的。当杂芳基基团含有多于一个杂原子环成员时，所述杂原子可相同或不同的。杂芳基基团的环中的氮原子可经氧化以形成N-氧化物。示例性杂芳基基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基等。
5元杂芳基为具有五个成环原子的杂芳基基团，其中一或多个成环原子独立地选自N、O及S。在一些实施方案中，5元杂芳基基团具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，5元杂芳基基团具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，5元杂芳基基团具有1个杂原子环成员。示例性成环成员包括CH、N、NH、O及S。示例性五元环杂芳基基团为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
6元杂芳基为具有六个成环原子的杂芳基基团，其中一或多个成环原子为N。在一些实施方案中，6元杂芳基基团具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，6元杂芳基基团具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，6元杂芳基基团具有1个杂原子环成员。示例性成环成员包括CH及N。示例性六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及哒嗪基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语”杂环烷基”是指非芳族杂环系统，其可任选地含有一或多个不饱和基团作为环结构的一部分，且其具有至少一个独立地选自氮、硫及氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有1、2、3或4个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有1个杂原子环成员。当杂环烷基基团在环中含有多于一个杂原子时，所述杂原子可相同或不同。示例性成环成员包括CH、CH2、C(O)、N、NH、O、S、S(O)及S(O)2。杂环烷基基团可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)环系统，包括螺环系统。在杂环烷基的定义中也包括具有一或多个与非芳族环稠合(即共同具有一键)的芳环的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉、二氢苯并呋喃等。杂环烷基基团的环中的碳原子或杂原子可经氧化以形成羰基、亚磺酰基或磺酰基基团(或其他氧化键)或氮原子可经季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基为5-10元、4-10元、4-7元、5元或6元的。杂环烷基基团的实例包括1,2,3,4-四氢-喹啉基、二氢苯并呋喃基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基及吡喃基。
本文所述的化合物可为不对称的(例如具有一或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指诸如对映异构体和非对映异构体的所有立体异构体。含有经不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何自光学无活性原料制备光学活性形式的方法在本领域中为已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成来制备。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，且所有此类稳定异构体涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体已有所描述且可以异构体的混合物形式或分开的异构形式分离出。
当本发明的化合物含有手性中心时，所述化合物可为任何可能的立体异构体。在具有单个手性中心的化合物中，手性中心的立体化学可为(R)或(S)。在具有两个手性中心的化合物中，所述手性中心的立体化学可各自独立地为(R)或(S)，因此所述手性中心的构型可为(R)和(R)；(R)和(S)；(S)和(R)；或(S)和(S)。在具有三个手性中心的化合物中，该三个手性中心各自的立体化学可各自独立地为(R)或(S)，因此所述手性中心的构型可为(R)、(R)和(R)；(R)、(R)和(S)；(R)、(S)和(R)；(R)、(S)和(S)；(S)、(R)和(R)；(S)、(R)和(S)；(S)、(S)和(R)；或(S)、(S)和(S)。
可通过本领域已知的多种方法中的任一者对化合物的外消旋混合物进行拆分。示例性方法包括使用手性拆分酸进行分级再结晶，该手性拆分酸为具有光学活性的成盐有机酸。适用于分级再结晶法的拆分剂为例如光学活性酸，诸如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(诸如β-樟脑磺酸)的D和L形式。其他适用于分级结晶法的拆分剂包括α-甲基苯甲胺(例如S和R形式、或非对映异构纯形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等的立体异构纯形式。
也可通过在填充有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯甘胺酸)的柱上进行洗脱来对外消旋混合物进行拆分。适合的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员确定。
本发明的化合物也包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的对换以及质子的并行迁移而出现。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同的实验式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-酰亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-酰亚胺酸对、烯胺-亚胺对及质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚、以及1H-吡唑及2H-吡唑。互变异构形式可保持平衡或通过适当取代而在空间上锁定成一种形式。
本发明的化合物也可包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序，但质量数不同的那些原子。
如本文所用的术语”化合物”意欲包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及同位素。除非另外说明，否则在本文中通过名称或结构识别为一种特定的互变异构形式的化合物意欲包括其他互变异构形式(例如在嘌呤环的状况下，除非另外指示，否则当化合物名称或结构具有9H互变异构体时，应了解也涵盖7H互变异构体)。
所有化合物及其药学上可接受的盐可连同诸如水和溶剂的其他物质(例如水合物和溶剂合物)一起存在或可经分离。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐基本上分离。”基本上分离”意指该化合物至少部分地或基本上自形成其或检测到其的环境中分离。部分分离可包括例如富含本发明的化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法在本领域为常规的。
短语”药学上可接受的”在本文中用以指在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理利益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文所用的措辞”环境温度”及”室温”在本领域有所了解，且一般是指温度，即反应温度约为进行反应的室内的温度，例如约20℃至约30℃的温度。
本发明也包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，”药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过使存在的酸或碱部分转化成其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸的酸性残基的碱盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常见无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物，通过常见化学方法来合成。一般而言，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，优选非水性介质，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。适合的盐的清单见于Remington's PharmaceuticalSciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页；Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19；及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)中。
在本文中可使用以下缩写：AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；aq.(水性)；atm.(大气压)；Boc(叔丁氧羰基)；BOP(六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻)；br(宽)；Cbz(羧基苯甲基)；calc.(计算值)；d(双峰)；dd(双二重峰)；DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(N,N'-二异丙基叠氮基二甲酸酯)；DIEA(N,N-二异丙基乙胺)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；EA(乙酸乙酯)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小时)；HATU(六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓)；HCl(盐酸)；HPLC(高效液相色谱)；Hz(赫兹)；J(耦合常数)；LCMS(液相色谱-质谱)；m(多重峰)；M(摩尔浓度)；mCPBA(3-氯过氧苯甲酸)；MS(质谱)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min.(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；N(当量浓度)；nM(纳摩尔浓度)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；NMR(核磁共振波谱法)；OTf(三氟甲烷磺酸酯基)；Ph(苯基)；pM(皮摩尔浓度)；RP-HPLC(反相高效液相色谱)；s(单峰)；t(三重峰或第三)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；tert(叔)；tt(三三重峰)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微摩尔浓度)；wt％(重量百分比)。
合成
本发明的化合物(包括其盐)可使用已知的有机合成技术来制备且可根据多种可能的合成途径中的任一者来合成。
制备本发明的化合物的反应可在适合的溶剂中进行，所述适合的溶剂可容易地由有机合成领域的技术人员来选择。适合的溶剂可在进行反应的温度下与原料(反应物)、中间体或产物基本上不反应，所述温度例如可在溶剂的凝固温度至溶剂的沸点温度范围内的温度。既定反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。视特定的反应步骤而定，适用于特定反应步骤的溶剂可由本领域技术人员来选择。
本发明化合物的制备可涉及对各种化学基团的保护及脱保护。对保护及脱保护的需要及对适当的保护基的选择可容易地由本领域技术人员确定。保护基的化学可见于例如P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley&Sons,Inc.,New York(2006)中，该出版物以全文引用的方式并入本文中。合成方案中的保护基通常由”PG”表示。
可根据本领域已知的任何适合的方法来监测反应。例如，产物形成可通过光谱学方式，诸如核磁共振波谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱，或通过色谱法，诸如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)来监测。化合物可由本领域技术人员通过多种方法来纯化，所述方法包括高效液相色谱(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”,Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.CombsJ.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，该文献以全文引用的方式并入本文中)及正相二氧化硅色谱。
式3的化合物可通过方案1中概述的方法来制备。可在诸如DCM的适合的溶剂中，使用诸如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂，任选地在诸如乙酸的酸的存在下使式1的化合物与式2的醛进行还原胺化，可得到式3的化合物。如果化合物1或2中的任何官能基经保护以避免任何副反应，则可进行后续的脱保护步骤以获得式3的最终产物。脱保护条件可见于文献中或详述于下文所述的特定实例中。式1或2的原料为市售可得的，或可如本文所述来制备，或遵循文献中所公开的方法来制备。
方案1
Figure BDA0001122426490000721
可替代地，可使用如方案2中所概述的方法，以式4的醛开始来制备式3a的化合物，所述醛为市售可得的或可如文献或本文中所述制得。可使用与方案1中所述的条件相似的条件使式1的环丙胺衍生物与醛4进行还原胺化，产生式5的化合物。接着可使用诸如三氟乙酰基(CF3CO)、Cbz或烯丙氧基羰基(Alloc)的适合保护基保护化合物5中的游离氨基，继而使用酸选择性移除Boc保护基，得到式6的化合物。可在诸如DIEA的适合的碱存在下通过化合物6中的哌啶置换式7的化合物中的离去基团Lv(Lv为Cl、OMs等)，产生式8的化合物，可脱除所述式8化合物的保护基，得到式3a的化合物。
方案2
Figure BDA0001122426490000731
式3b的化合物可通过方案3中概述的方法，以式1化合物和式9化合物开始，通过在诸如DCM或THF的适合溶剂中，使用诸如但不限于三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂，任选地在诸如乙酸的酸存在下进行还原胺化来制备。如果化合物1或9中的任何官能基经保护以避免任何副反应，则可进行后续的脱保护步骤以获得式3b的最终产物。
方案3
Figure BDA0001122426490000741
可使用如方案4中所概述的方法，以式10的丙烯酸酯衍生物(R为烷基，诸如乙基)起始来制备式1的环丙胺衍生物，所述丙烯酸酯衍生物为市售可得的或使用本文或文献中的方法制得。可在标准条件(诸如科里-柴可夫斯基反应(Corey-Chaykovsky reaction))下对化合物10进行环丙烷化，得到式11的环丙基衍生物。可将酯皂化，得到式12的酸，可使所述酸经受标准库尔提斯重排(Curtius rearrangement)条件，继而脱保护，得到式1的环丙胺衍生物。
方案4
Figure BDA0001122426490000742
使用方法
本发明化合物为LSD1抑制剂，且因此可用于治疗与LSD1活性有关的疾病和病症。对于本文所述的用途，可使用任何本发明化合物，包括其任何实施方案。
在一些实施方案中，本发明的化合物对LSD1的选择性高于对LSD2的选择性，意指与LSD2相比，所述化合物以较大的亲和力或效力结合至LSD1或抑制LSD1。一般而言，选择性可为至少约5倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍或至少约1000倍。
作为LSD1的抑制剂，本发明的化合物可用于治疗LSD1介导的疾病和病症。术语”LSD1介导的疾病”或”LSD1介导的病症”是指任何疾病或疾患，其中LSD1起作用或其中该疾病或疾患与LSD1的表达或活性有关。本发明的化合物因此可用于治疗已知LSD1起作用的疾病和疾患或减轻其严重程度。
可使用本发明化合物治疗的疾病和疾患一般包括癌症、严重、自体免疫疾病、病毒诱发的发病、β-球蛋白病、及其他与LSD1活性有关的疾病。
可使用根据本发明的化合物治疗的癌症包括例如血液学癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌、妇科癌症及皮肤癌。
示例性血液学癌症包括例如淋巴瘤和白血病，诸如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)(包括复发型或难治型NHL及复发性滤泡性淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红系细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET))、脊髓发育不良综合征(MDS)及多发性骨髓瘤。
示例性肉瘤包括例如软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤及畸胎瘤。
示例性肺癌包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(小支气管)癌、支气管腺瘤、软骨错构瘤及间皮瘤。
示例性胃肠癌包括例如食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏癌(导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)及结肠直肠癌。
示例性生殖泌尿道癌包括例如肾癌(腺癌、威尔姆斯瘤(Wilm's tumor)[肾母细胞瘤])、膀胱及尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)。
示例性肝癌包括例如肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤及血管瘤。
示例性骨癌包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨纤维瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨胚细胞瘤、软骨黏液纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞瘤。
示例性神经系统癌包括例如颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性神经胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)及脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)，以及神经母细胞瘤及莱-杜二氏病(Lhermitte-Duclos disease)。
示例性妇科癌症包括例如子宫癌(子宫内膜癌)、子宫颈癌(子宫颈癌瘤、肿瘤前子宫颈非典型增生)、卵巢癌(卵巢癌瘤(浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分类癌瘤)、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))及输卵管癌(癌瘤)。
示例性皮肤癌包括例如黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤及瘢痕瘤。
本发明的化合物可进一步用于治疗LSD1可过度表达的癌症类型，包括例如乳癌、前列腺癌、头颈癌、喉癌、口腔癌及甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌)。
本发明的化合物可进一步用于治疗遗传性病症，诸如考登综合征(Cowdensyndrome)及班-邹二氏综合征(Bannayan-Zonana syndrome)。
本发明的化合物可进一步用于治疗病毒性疾病，诸如单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱状病毒(VZV)、人类巨细胞病毒、B型肝炎病毒(HBV)及腺病毒。
本发明的化合物可进一步用于治疗β-球蛋白病，包括例如β-地中海型贫血及镰形血球贫血。
如本文所用的术语”接触”是指在体外系统或体内系统中使所示部分汇聚在一起。例如，使LSD1蛋白与本发明化合物”接触”包括向具有LSD1蛋白的个体或患者(诸如人类)施用本发明的化合物，以及例如将本发明化合物引入含有含LSD1蛋白的细胞或纯化的制品的样品中。
如本文所用的可互换使用的术语”个体”或”患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选人类。
如本文所用，短语”治疗有效量”是指活性化合物或医药药剂引出生物或药物反应的量，该生物或药物反应正由研究人员、兽医、医学医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中寻求。
如本文所用，术语”治疗(treating)”或”治疗(treatment)”是指抑制疾病；例如，抑制正遭受或表达出疾病、疾患或病症的病变或症状的个体的疾病、疾患或病症(即阻止病变和/或症状进一步发展)或改善疾病；例如，改善正遭受或表达出疾病、疾患或病症的病变或症状的个体的疾病、疾患或病症(即逆转病变和/或症状)，诸如减轻疾病的严重程度。
如本文所用，术语”预防(preventing)”或”预防(prevention)”是指预防疾病；例如，预防可能易患疾病、疾患或病症，但尚未遭受或表达出疾病的病变或症状的个体患上该疾病、疾患或病症。
组合疗法
本发明的化合物可用于组合治疗中，其中将本发明的化合物连同其他治疗(诸如一或多种其他治疗剂的施用)一起施用。其他治疗剂通常为通常用于治疗所欲治疗的特定疾患的那些治疗剂。其他治疗剂可包括例如用于治疗LSD1介导的疾病、病症或疾患的化学治疗剂、消炎剂、类固醇、免疫抑制剂以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF、FAK、JAK、PIM、PI3K抑制剂。该一或多种其他医药药剂可同时或依序施用患者。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与靶向表观遗传调控因子的治疗剂组合使用。表观遗传调控因子的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精胺酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白去乙酰酶、组蛋白乙酰酶及DNA甲基转移酶。组蛋白去乙酰酶抑制剂包括例如伏立诺他(vorinostat)。
对于治疗癌症及其他增生性疾病，本发明的化合物可与化学治疗剂或其他抗增生剂组合使用。本发明的化合物也可与医学疗法组合使用，该医学疗法诸如手术或放射疗法，例如γ-放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程疗法及全身性放射性同位素。适合的化学治疗剂的实例包括以下任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)(静脉内)、白消安(经口)、卡普睪酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素融合毒素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、伊库珠单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、奥吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸组胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氨甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺莫单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、培加帕酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、卢佐替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、顺丁烯二酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪内酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他及唑来膦酸盐(zoledronate)。
对于治疗癌症及其他增生性疾病，本发明的化合物可与卢佐替尼组合使用。
对于治疗癌症及其他增生性疾病，本发明的化合物可与靶向疗法组合使用，所述靶向疗法包括JAK激酶抑制剂(卢佐替尼，JAK1选择性)、Pim激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂(包括PI3K-δ选择性抑制剂及广谱PI3K抑制剂)、MEK抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、b-RAF抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米(Carfilzomib))、HDAC抑制剂(帕比司他、伏立诺他)、DNA甲基转移酶抑制剂、地塞米松(dexamethasone)、溴区及额外末端(bromo and extra terminal)家族成员抑制剂及吲哚胺2,3-二氧酶抑制剂。
对于治疗自体免疫或严重性疾患，本发明的化合物可与皮质类固醇组合施用，该皮质类固醇诸如曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、可的松(cortisone)、泼尼松龙(prednisolone)或氟米龙(flumetholone)。
对于治疗自体免疫或严重性疾患，本发明的化合物可与免疫抑制剂组合施用，该免疫抑制剂诸如氟西奈德(fluocinolone acetonide)
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利美索龙(rimexolone)(AL-2178、维克索(Vexol)、爱尔康(Alcon))或环孢素(cyclosporine)
Figure BDA0001122426490000812
对于治疗自体免疫或严重性疾患，本发明的化合物可与一或多种选自以下的其他药剂组合施用：DehydrexTM(Holles Labs)、希维胺(Civamide)(Opko)、玻尿酸钠(维斯美(Vismed)，Lantibio/TRB Chemedia)、环孢素(ST-603，Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睪酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特钠(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羟基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西维美林(cevilemine)、多西环素(doxycycline)(ALTY-0501，Alacrity)、米诺环素(minocycline)、iDestrinTM(NP50301，Nascent Pharmaceuticals)、环孢素A(Nova22007，Novagali)、土霉素(oxytetracycline)(耐久霉素(Duramycin)、MOLI1901，Lantibio)、CF101((2S,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-[(3-碘苯基)甲氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧杂环戊烷-2-氨甲酰基，Can-Fite Biopharma)、伏孢素(voclosporin)(LX212或LX214，Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成性消退素(resolvin)类似物，Resolvyx)、DYN15(DyanmisTherapeutics)、来格列酮(rivoglitazone)(DE011，Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、催泪蛋白(Lacritin)(Senju)、瑞巴帕特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)及天普大学(Temple University))、毛果芸香碱、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981，Novartis)、氯替泼诺(loteprednol etabonate)、利妥昔单抗、地夸磷索四钠(diquafosol tetrasodium)(INS365，Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、去氢表雄固酮、阿那白滞素(anakinra)、依法利珠单抗(efalizumab)、霉酚酸钠(mycophenolate sodium)、依那西普(etanercept)
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羟氯奎、NGX267(TorreyPines Therapeutics)或沙利度胺。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与一或多种选自以下的药剂组合施用：抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、包括类固醇及非类固醇消炎剂的消炎剂及抗过敏剂。适合药物的实例包括氨基糖苷，诸如阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamycin)、妥布霉素(tobramycin)、链霉素(streptomycin)、奈替米星(netilmycin)及卡那霉素(kanamycin)；氟喹啉酮，诸如环丙沙星(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)及依诺沙星(enoxacin)；萘啶(naphthyridine)；磺酰胺；多黏菌素(polymyxin)；氯霉素(chloramphenicol)；新霉素(neomycin)；巴龙霉素(paramomycin)；甲磺酸黏菌素(colistimethate)；杆菌肽(bacitracin)；万古霉素(vancomycin)；四环素(tetracycline)；利福平(rifampin)及其衍生物(“利福平类”)；环丝胺酸；β-内酰胺；头孢菌素(cephalosporin)；两性霉素(amphotericin)；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶(flucytosine)；纳他霉素(natamycin)；咪康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；皮质类固醇；双氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮咯酸(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸(cromolyn)；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴斯汀(levocabastin)；奈甲嘧唑啉(naphazoline)；安塔洛林(antazoline)；苯吡胺(pheniramine)；或氮杂内酯类抗生素。
药剂的其他实例(其中一或多者也可与所提供的化合物组合)包括：阿兹海默氏病(Alzheimer's Disease)的治疗，诸如多奈哌齐(donepezil)及利斯的明(rivastigmine)；帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治疗，诸如左旋多巴(L-DOPA)/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexyphenidyl)及金刚烷胺(amantadine)；治疗多发性硬化(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如
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及
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)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)及米托蒽醌；气喘的治疗，诸如沙丁胺醇(albuterol)及孟鲁司特(montelukast)；治疗精神分裂症的药剂，诸如再普乐(zyprexa)、利培酮(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，诸如皮质类固醇，诸如地塞米松或强的松(prednisone)、TNF敲低剂、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调控剂，包括免疫抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道敲低剂、利鲁唑(riluzole)或抗帕金森氏病剂；治疗心血管疾病的药剂，诸如β-敲低剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道敲低剂或他汀类(statin)；治疗肝病的药剂，诸如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素及抗病毒剂；治疗血液病症的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂或生长因子；或治疗免疫缺乏病症的药剂，诸如γ球蛋白。
用作抗癌剂的生物药物，诸如抗体及细胞介素可与本发明的化合物组合。另外，调控微环境或免疫反应的药物可与本发明的化合物组合。所述药物的实例为抗Her2抗体、抗CD20抗体、抗CTLA1抗体、抗PD-1抗体、抗PDL1抗体及其他免疫治疗药物。
制剂、剂型及施用
当用作药物时，本发明的化合物可以药物组合物形式施用。这些组合物可以医药技术中熟知的方式制备，且可通过多种途径施用，视需要局部治疗还是全身治疗以及所欲治疗的部位而定。施用可为局部(包括经皮、表皮、眼科及经黏膜施用，包括鼻内、经阴道及经直肠递送)、肺部(例如通过吸入或吹入粉剂或气溶胶，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、经口或肠胃外施用。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内施用。肠胃外施用可呈单次快速注射给药的形式，或可例如通过连续灌注泵来进行。用于局部施用的药物组合物及制剂可包括经皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体及粉剂。常见的医药载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可为必要的或所需的。
本发明也包括药物组合物，其含有作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合。在一些实施方案中，该组合物可用于局部施用。在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合、由赋形剂稀释或包封于该呈例如胶囊、小药囊、纸材或其他容器形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，所述组合物可呈片剂、丸剂、粉剂、片剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶(呈固体形式或处于液体介质中)、含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊及硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液及无菌包装的粉剂形式。
在制备制剂中，可在与其他成分组合之前将活性化合物研磨以提供适当的粒径。如果活性化合物基本上不溶，则可将其研磨至小于200目的粒径。如果活性化合物基本上可溶于水，则可通过研磨调控粒径以在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
可使用诸如湿磨的已知研磨程序研磨本发明的化合物以获得适于片剂形成及其他制剂类型的粒径。本发明化合物的细粉状(纳米颗粒状)制剂可通过本领域已知的方法来制备，例如参见国际申请第WO2002/000196号。
适合赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆及甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；湿润剂；乳化剂及悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯及羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；及调味剂。本发明的组合物可经配制以在通过使用本领域已知的程序向患者施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
组合物可配制成单位剂型，各剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常约100mg至约500mg的活性成分。术语”单位剂型”是指适合作为单位剂量用于人类受试者及其他哺乳动物的物理分散单元，各单元含有经计算可出现所需治疗作用的预定量的活性物质，该活性物质与适合的药物赋形剂结合。
活性化合物可在广泛的剂量范围内具有有效性且一般以药学上有效的量施用。然而，将了解的是，实际上施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括所欲治疗的疾患、所选择的施用途径、所施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重及反应、患者症状的严重程度及其类似情况。
对于制备诸如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均质时，活性成分通常均匀分散于整个组合物中，以使得可容易地将组合物再分成同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂及胶囊。接着将此固体预制剂再分成含有例如约0.1至约1000mg的本发明的活性成分的上述类型的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可经包覆或以其他方式配混以提供赋予延长作用的优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈处于前者上的包层形式。该两种组分可由肠溶包衣层分开，该肠溶包衣层用来抵抗在胃中的崩解且允许内部组分完整地通过到达十二指肠中或延迟释放。多种物质可用于所述肠溶包衣层或包衣，所述物质包括多种聚合酸及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇及乙酸纤维素的物质的混合物。
可掺入本发明的化合物及组合物以用于经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液及含诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油的调味乳液，以及酏剂及类似的药用媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液及悬浮液以及粉剂。液体或固体组合物可含有如上文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物通过经口或经鼻呼吸道途径施用以达成局部或全身作用。可通过使用惰性气体使组合物雾化。雾化溶液可直接自雾化装置吸入或雾化装置可连接至面具罩或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉剂组合物可经口或经鼻由以适当方式递送制剂的装置施用。
局部制剂可含有一或多种常见载体。在一些实施方案中，软膏剂可含有水及一或多种疏水性载体，该一或多种疏水性载体选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等。乳膏剂的载体组合物可基于水以及甘油及一或多种其他组分，例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯及鲸蜡硬脂醇。凝胶剂可使用异丙醇及水，适当地结合诸如甘油、羟乙基纤维素等的其他组分来配制。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1重量％、至少约0.25重量％、至少约0.5重量％、至少约1重量％、至少约2重量％、或至少约5重量％的本发明化合物。局部制剂可适当地包装于装有例如100g的管中，所述管任选地附有关于对所选的适应症(例如银屑病或其他皮肤疾患)进行治疗的说明书。
向患者施用的化合物或组合物的量将视正施用何物、施用目的(诸如防治或治疗)、患者状况、施用方式及其类似因素而变化。在治疗应用中，可向已罹患疾病的患者施用足以治愈或至少部分抑制疾病及其并发症的症状的量的组合物。有效剂量将视正在治疗的疾病疾患而定，以及根据主治临床医师的判断，视诸如以下的因素而定：疾病的严重程度、患者的年龄、体重及一般情况及其类似因素。
向患者施用的组合物可呈上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常见的灭菌技术来灭菌或可经无菌过滤。水溶液可经包装以原样使用，或可经冻干，该冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常将为3至11，更佳为5至9且最优选7至8。应了解的是，某些上述赋形剂、载体或稳定剂的使用将引起医药盐的形成。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康情况及疾患以及处方医师的判断而变化。药物组合物中本发明化合物的比例或浓度可视多种因素而变化，包括剂量、化学特征(例如疏水性)及施用途径。例如，本发明的化合物可以含有约0.1％至约10％w/v的化合物以用于肠胃外施用的生理缓冲水溶液形式提供。一些典型的剂量范围为每天每公斤体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围为每天每公斤体重约0.01mg至约100mg。剂量有可能视诸如以下的变量而定：疾病或病症的类型及进展程度、特定患者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物学功效、赋形剂的配制及其施用途径。有效剂量可自源自于体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推得到。
本发明的组合物可进一步包括一种或多种其他医药药剂，诸如化学治疗剂、类固醇、消炎化合物或免疫抑制剂，其实例列于上文中。
本发明的化合物可与伴随诊断一起提供或与伴随诊断组合使用。如本文所用的术语”伴随诊断”是指可用于确定治疗剂的安全及有效使用的诊断装置。例如，可使用伴随诊断来制定用于既定受试者的治疗剂的剂量，识别用于治疗的适当子组，或识别因严重副作用的风险增加而不应接受特定治疗的群体。
在一些实施方案中，使用伴随诊断来监测患者的治疗反应。在一些实施方案中，使用伴随诊断来识别有可能得益于既定化合物或治疗剂的受试者。在一些实施方案中，使用伴随诊断来识别与参考标准相比因接受治疗剂施用而有增加的不利副作用风险的受试者。在一些实施方案中，伴随诊断为选自FDA许可或批准的伴随诊断装置的列表的体外诊断或成像工具。在一些实施方案中，伴随诊断选自已由装置与辐射健康中心(Center forDevices and Radiological Health)许可或批准的测试的清单。
标记化合物及测定方法
本发明的另一方面涉及本发明的标记化合物(放射性标记、荧光标记等)，所述标记化合物不仅可用于成像技术中，而且也可用于在体外及体内用于对组织样品(包括人类)中的LSD1进行定位及定量以及用于通过对标记化合物的结合的抑制来识别LSD1配体的测定中。因此，本发明包括含有所述标记化合物的LSD1测定。
本发明进一步包括本发明的同位素标记化合物。”同位素标记”或”放射性标记”的化合物为一或多个原子经原子质量或质量数不同于通常在自然界中存在(即天然存在)的原子质量或质量数的原子置换或取代的本发明化合物。可掺入本发明化合物中的适合放射性核素包括但不限于3H(对于氚，也写成T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。掺入本发明的放射性标记的化合物中的放射性核素将视放射性标记化合物的特定应用而定。
应当了解的是，”放射性标记”或”标记化合物”为已掺入至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自由3H、14C、125I、35S及82Br组成的组。在一些实施方案中，化合物掺入1、2或3个氘原子。
本发明可进一步包括将放射性同位素掺入本发明化合物中的合成方法。用于将放射性同位素掺入有机化合物中的合成方法在本领域为熟知的，且一般技术者将容易地识别出可用于本发明化合物的方法。
本发明的标记化合物可用于筛选分析中以识别/评估化合物。例如，经标记的新合成或识别的化合物(即测试化合物)结合LSD1的能力可通过经由追踪标记来监测其在与LSD1接触时出现的浓度变化来评估。例如，可评估测试化合物(经标记)减少已知结合LSD1的另一种化合物(即标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合LSD1的能力直接与其结合亲和力具有相关性。反之，在一些其他筛选分析中，标准化合物经标记且测试化合物未经标记。因此，监测标记的标准化合物的浓度以评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，且因此确定测试化合物的相对结合亲和力。
将经由特定实施例更详细地描述本发明。以下实施例出于说明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地识别出多种非关键参数，所述参数可变化或改动以得到基本上相同的结果。如下文所述，发现实施例的化合物为LSD1的抑制剂。
实施例
下文提供用于本发明化合物的实验程序。在Waters质量定向分级分离系统上对所制备的一些化合物进行制备型LC-MS纯化。用于操作这些系统的基本设备设置、方案及控制软件已详细描述于文献中。参见例如”Two-Pump At Column Dilution Configuration forPreparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；”Optimizing PreparativeLC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；及”Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。通常在以下条件下对所分离的化合物进行分析型液相色谱-质谱(LCMS)以进行纯度检验：仪器：Agilent 1100系列，LC/MSD；柱：Waters SunfireTM C18 5μm粒径，2.1×5.0mm；缓冲液：移动相A：含0.025％TFA的水，及移动相B：乙腈；梯度：在3分钟内2％至80％的B，流速：2.0mL/分钟。
也在制备规模上通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)，使用如实施例中所示的MS检测器或快速色谱(硅胶)来分离所制备的一些化合物。典型的制备型反相高效液相色谱(RP-HPLC)柱条件如下：
pH＝2纯化：Waters SunfireTM C18 5μm粒径，19×100mm柱，使用以下来洗脱：移动相A：含0.1％TFA(三氟乙酸)的水和移动相B：乙腈；流速为30mL/分钟，使用如文献中所述的化合物特异性方法优化方案(Compound Specific Method Optimization protocol)针对各化合物使分离梯度优化[参见”Preparative LCMS Purification:Improved CompoundSpecific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。通常，在30×100mm柱的情况下所用的流速为60mL/分钟。
pH＝10纯化：Waters XBridge C18 5μm粒径，19×100mm柱，使用以下来洗脱：移动相A：含0.15％NH4OH的水及移动相B：乙腈；流速为30mL/分钟，使用如文献中所述的化合物特异性方法优化方案针对各化合物使分离梯度优化[参见”Preparative LCMSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。通常，在30×100mm柱的情况下所用的流速为60mL/分钟。
实施例1
4-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲酸
Figure BDA0001122426490000911
步骤1：3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490000912
向3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(556mg，3.00mmol，Alfa Aesar：目录号H52794)和2-苯基环丙胺盐酸盐(600.mg，3.54mmol，反式，外消旋，J&W PharmLab：目录号20-0073S，批号：JW152-128A)于DCM(10mL)中的溶液中添加乙酸(510μL，9.0mmol)。在室温下将所得黄色溶液搅拌过夜，接着添加Na(OAc)3BH(1.9g，9.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着用DCM稀释，用饱和Na2CO3、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，接着浓缩。经硅胶柱(用0％至100％的EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的所需产物(513mg，57％)。C14H19N2O2的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝247.1；实测值247.2。
步骤2：3-{[(反式-2-苯基环丙基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(187mg，0.618mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.431mL，3.09mmol)，继而逐滴添加三氟乙酸酐(114μL，0.804mmol)。在0℃下将所得黄色溶液搅拌1小时，接着用饱和NaHCO3溶液猝灭且用DCM萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，接着浓缩。经硅胶柱(用0％至60％的EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状物的所需产物(228mg，93％)。C16H18F3N2O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝343.1；实测值343.2。
步骤3：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺
Figure BDA0001122426490000921
向3-{[(反式-2-苯基环丙基)-(三氟乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(228mg，0.572mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。在室温下将所得淡黄色溶液搅拌1小时，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C15H18F3N2O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝299.1；实测值299.2。
步骤4：4-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0001122426490000922
向N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(57mg，0.19mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中添加K2CO3(50mg，0.38mmol)，继而添加4-溴甲基苯甲酸甲酯(52mg，0.23mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2.5小时，接着用水稀释且用DCM萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，接着浓缩。经硅胶柱(用0％至60％的EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈澄清油状物的所需产物(27mg，32％)。C24H26F3N2O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝447.2；实测值447.2。
步骤5：4-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲酸
向4-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)-(三氟乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(27mg，0.06mmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加0.5M氢氧化钠的水溶液(1.2mL，0.6mmol)。使所得混合物升温至50℃且搅拌1小时，此时LC-MS指示反应完全，得到所需产物。将反应混合物冷却至室温，接着用MeOH稀释且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈白色固体的呈TFA盐形式的产物。C21H25N2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝337.2；实测值337.2。
实施例2
N-{[1-(4-氟苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-反式-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490000931
此化合物使用与对于实施例1所述的程序类似的程序，在步骤4中用1-(氯甲基)-4-氟-苯替代4-溴甲基苯甲酸甲酯来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈白色固体的呈TFA盐形式的产物。C20H24FN2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝311.2；实测值311.1。
实施例3
4-({4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}甲基)苯甲酸
Figure BDA0001122426490000932
步骤1：4-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0001122426490000941
在室温下将哌啶-4-酮盐酸盐水合物(154mg，1.00mmol，Aldrich，目录号151769)、4-溴甲基苯甲酸甲酯(230mg，1.00mmol)及K2CO3(346mg，2.51mmol)于乙腈(2mL)中的混合物搅拌过夜。用水稀释反应混合物，接着用DCM萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，接着浓缩，得到呈无色油状物的所需产物，该产物未经进一步纯化即用于下一步中。C14H18NO3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝248.1；实测值248.1。
步骤2：4-({4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001122426490000942
向2-苯基环丙胺盐酸盐(30.mg，0.17mmol，反式，外消旋，Acros，目录号130470050)和4-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(43mg，0.17mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加乙酸(30.μL，0.52mmol)。在室温下将所得黄色溶液搅拌2小时，接着添加Na(OAc)3BH(110mg，0.52mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着用DCM稀释且用饱和Na2CO3、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C23H29N2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝365.2；实测值365.1。
步骤3：4-({4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}甲基)苯甲酸
将来自步骤2的粗产物溶解于THF(1mL)及MeOH(1mL)中，接着添加2.0M氢氧化钠的水溶液(0.43mL，0.87mmol)。在50℃下将所得混合物搅拌1小时，此时LC-MS指示反应完全，得到所需产物。将反应混合物冷却至室温，接着用MeOH稀释，且通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，得到呈白色固体的呈铵盐形式的产物。C22H27N2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝351.2；实测值351.3。
实施例4
3-({4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}甲基)苯甲酸
Figure BDA0001122426490000951
此化合物使用与对于实施例3所述的程序类似的程序，在步骤1中用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯替代4-溴甲基苯甲酸甲酯来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈白色固体的呈TFA盐形式的所需产物，C22H27N2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝351.2；实测值351.2。
实施例5
1-(4-氟苯甲基)-N-(反式-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001122426490000952
此化合物使用与对于实施例3所述的程序类似的程序，在步骤1中用1-(氯甲基)-4-氟-苯替代4-溴甲基苯甲酸甲酯来制备。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化产物，得到呈黄色油状物的呈游离碱形式的产物。C21H26FN2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝325.2；实测值325.2。
实施例6
4-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈
Figure BDA0001122426490000961
向N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(20mg，0.07mmol，如实施例1步骤3中所述来制备)及4-甲酰基苯甲腈(13mg，0.10mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加乙酸(17μL，0.30mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着添加2NNaOH的水溶液(1mL)及MeOH(1mL)。在40℃下将所得混合物搅拌1小时，接着冷却至室温，过滤且通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，得到所需产物。C21H24N3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝318.2；实测值318.2。
实施例7
3-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈
Figure BDA0001122426490000962
此化合物使用与对于实施例6所述的程序类似的程序，用3-氰基苯甲醛替代4-甲酰基苯甲腈来制备。C21H24N3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝318.2；实测值318.3。
实施例8
(1-(3-氟苯甲酰基)-4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-4-基)乙腈
步骤1：4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
在-40℃下向哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(0.97g，4.0mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加2.0M LDA的THF溶液(2.8mL，5.6mmol)。在-40℃下将所得混合物搅拌30分钟，接着添加溴乙腈(0.44mL，6.4mmol)。在-40℃下将反应混合物搅拌2小时，接着用水猝灭。使混合物升温至室温，接着用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0-30％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C10H15N2O4的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝227.1；实测值227.2。
步骤2：1-(叔丁氧羰基)-4-(氰基甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001122426490000973
向4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(0.60g，2.1mmol)于THF(4.0mL)/MeOH(4.0mL)/水(1.0mL)中的溶液中添加氢氧化锂(单水合物，0.44g，11mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着用冷1N HCl酸化且用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C9H13N2O4的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝213.1；实测值213.1。
步骤3：4-(氰基甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向1-(叔丁氧羰基)-4-(氰基甲基)哌啶-4-甲酸(0.50g，1.9mmol)和三乙胺(0.52mL，3.7mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加氯甲酸乙酯(0.21mL，2.2mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，接着过滤且用THF(2mL)洗涤。将滤液冷却至0℃，接着添加于甲醇(1mL)/水(1mL)中的四氢硼酸钠(0.14g，3.7mmol)。使混合物升温至室温，接着搅拌30分钟。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C9H15N2O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝199.1；实测值199.1。
步骤4：4-(氰基甲基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490000982
向4-(氰基甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400.0mg，1.573mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.0g，2.4mmol)。在室温下将所得混合物搅拌3小时，接着添加饱和Na2S2O3水溶液且搅拌10分钟。用DCM稀释混合物，接着用1N NaOH、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，接着浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0-30％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C9H13N2O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝197.1；实测值197.1。
步骤5：4-(氰基甲基)-4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490000991
向4-(氰基甲基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(180.0mg，0.7134mmol)和2-苯基环丙胺(114mg，0.856mmol，反式，外消旋，J&W PharmLab：目录号20-0073S)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加乙酸(0.061mL，1.1mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(300mg，1.4mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着用DCM稀释，且用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含甲醇的二氯甲烷(0-8％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C22H32N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝370.2；实测值370.3。
步骤6：4-(氰基甲基)-4-{[(反式-2-苯基环丙基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490000992
在0℃下向4-(氰基甲基)-4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.49mmol)及DIEA(0.17mL，0.97mmol)于DCM(2.4mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(0.08mL，0.58mmol)。使混合物升温至室温且搅拌1小时，接着用DCM稀释，用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0-20％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C20H23F3N3O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝410.2；实测值410.1。
步骤7：N-{[4-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺
Figure BDA0001122426490001001
向4-(氰基甲基)-4-{[(反式-2-苯基环丙基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.34mmol)于DCM(0.2mL)中的溶液中添加4.0M氯化氢的二噁烷溶液(0.8mL，3.2mmol)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C19H23F3N3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝366.2；实测值366.1。
步骤8：(1-(3-氟苯甲酰基)-4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-4-基)乙腈
在0℃下向N-{[4-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(15.0mg，0.0410mmol)和三乙胺(23μL，0.16mmol)于DCM(0.4mL)中的溶液中添加3-氟苯甲酰氯(9.8μL，0.082mmol)。将混合物搅拌30分钟，接着浓缩。将残余物溶解于甲醇(1mL)和THF(1mL)中，接着添加1N NaOH(1.0mL)。在40℃下将混合物搅拌2小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H27FN3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝392.2；实测值392.2。
实施例9
(1-(3-氟苯甲基)-4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-4-基)乙腈
Figure BDA0001122426490001002
向N-{[4-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(17.9mg，0.0490mmol，如实施例8步骤7中所述来制备)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加3-氟苯甲醛(12mg，0.098mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(21mg，0.098mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着用DCM稀释，且用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)和甲醇(1mL)中，接着添加1N NaOH(1mL)。在40℃下将所得混合物搅拌4小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H29FN3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝378.2；实测值378.2。
实施例10
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0001122426490001011
向光气于甲苯中的混合物(15重量％于甲苯中，60μL，0.1mmol，Aldrich，目录号748684)添加(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(20mg，0.1mmol，如诸如WO 2008/157752的文献中所公开来制备)和三乙胺(30μL，0.2mmol)于THF(2mL)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着在减压下浓缩。向残余物中添加N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(20mg，0.05mmol，如实施例1步骤3中所述来制备)和三乙胺(20μL，0.1mmol)于乙腈(1mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，接着添加2N NaOH的水溶液(1mL)，继而添加MeOH(1mL)。在30℃下将所得混合物搅拌1小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，得到所需产物。C28H41N4O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝481.3；实测值481.3。
实施例11
(5S)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0001122426490001021
此化合物使用与对于实施例10的合成所述的程序类似的程序，用(5S)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(使用如诸如WO 2008/157752的文献中所公开的类似方法来制备)替代(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮来制备。C28H41N4O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝481.3；实测值481.3。
实施例12
1-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)羰基]哌啶-4-甲腈
Figure BDA0001122426490001022
此化合物使用与对于实施例10的合成所述的程序类似的程序，用哌啶-4-甲腈替代(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮来制备。C20H27N4O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝339.2；实测值339.2。
实施例13
反式-2-苯基-N-[(1-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]环丙胺
Figure BDA0001122426490001031
此化合物使用与对于实施例10的合成所述的程序类似的程序，用4-(三氟甲基)哌啶替代(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮来制备。C20H27F3N3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝382.2；实测值382.2。
实施例14
N-({1-[(3-苯氧基哌啶-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-反式-2-苯基环丙胺
此化合物使用与对于实施例10的合成所述的程序类似的程序，用3-苯氧基哌啶替代(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮来制备。C25H32N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝406.2；实测值406.2。
实施例15
N-({1-[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-反式-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001041
此化合物使用与对于实施例10的合成所述的程序类似的程序，用3-甲氧基哌啶替代(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮来制备。C20H30N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝344.2；实测值344.1。
实施例16
4-苯基-1-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)羰基]哌啶-4-甲腈
Figure BDA0001122426490001042
此化合物使用与对于实施例10的合成所述的程序类似的程序，用4-苯基哌啶-4-甲腈盐酸盐替代(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮来制备。C26H31N4O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝415.2；实测值415.2。
实施例17
4-苯基-1-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)羰基]哌啶-4-醇
Figure BDA0001122426490001051
此化合物使用与对于实施例10的合成所述的程序类似的程序，用4-苯基哌啶-4-醇替代(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮来制备。C25H32N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝406.2；实测值406.2。
实施例18
N-({1-[(5-氟-1,2-二氢-螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-反式-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001052
向光气于甲苯中的混合物(15重量％于甲苯中，60μL，0.1mmol，Aldrich，目录号748684)中添加5-氟螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(30mg，0.1mmol，如诸如WO 2008/157752的文献中所公开来制备)和三乙胺(30μL，0.2mmol)于THF(2mL)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着在减压下浓缩。向残余物中添加N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(20mg，0.05mmol，如实施例1步骤3中所述来制备)和三乙胺(20μL，0.1mmol)于乙腈(1mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，接着用饱和NaHCO3水溶液猝灭，且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙腈(1mL)中，接着添加TFA(1mL)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)和MeOH(1mL)中，接着添加2N NaOH水溶液(0.5mL)。在30℃下将反应混合物搅拌1小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，得到所需产物。C26H32FN4O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝435.3；实测值435.3。
实施例19
N-(2-氟苯基)-3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001122426490001061
向N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(20mg，0.05mmol，如实施例1步骤3中所述来制备)及三乙胺(30μL，0.2mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加1-氟-2-异氰酸基苯(10mg，0.1mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着添加2N NaOH水溶液(1mL)，继而添加MeOH(1mL)。在30℃下将反应混合物搅拌1小时，接着冷却至室温，过滤且通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，得到所需产物。C20H23FN3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝340.2；实测值340.1。
实施例20
N-(3-氟苯基)-3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001122426490001062
此化合物使用与对于实施例19的合成所述的程序类似的程序，用1-氟-3-异氰酸基苯替代1-氟-2-异氰酸基苯来制备。C20H23FN3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝340.2；实测值340.1。
实施例21
N-(4-氟苯基)-3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001122426490001071
此化合物使用与对于实施例19的合成所述的程序类似的程序，用1-氟-4-异氰酸基苯替代1-氟-2-异氰酸基苯来制备。C20H23FN3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝340.2；实测值340.1。
实施例22
N-(4-甲氧基苯基)-3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺
此化合物使用与对于实施例19的合成所述的程序类似的程序，用1-异氰酸基-4-甲氧基苯替代1-氟-2-异氰酸基苯来制备。C21H26N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝352.2；实测值352.2。
实施例23
N-(3-甲氧基苯基)-3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001122426490001081
此化合物使用与对于实施例19的合成所述的程序类似的程序，用1-异氰酸基-3-甲氧基苯替代1-氟-2-异氰酸基苯来制备。C21H26N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝352.2；实测值352.2。
实施例24
N-(2-甲氧基苯基)-3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001122426490001082
此化合物使用与对于实施例19的合成所述的程序类似的程序，用1-异氰酸基-2-甲氧基苯替代1-氟-2-异氰酸基苯来制备。C21H26N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝352.2；实测值352.1。
实施例25
4-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯甲腈
向N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(20mg，0.05mmol，如实施例1步骤3中所述来制备)和三乙胺(30μL，0.2mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加4-氰基苯甲酰氯(20mg，0.1mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着添加2N NaOH的水溶液(1mL)，继而添加MeOH(1mL)。在30℃下将所得混合物搅拌1小时，接着冷却至室温，过滤且通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，得到所需产物。C21H22N3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝332.2；实测值332.1。
实施例26
3-[(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯甲腈
Figure BDA0001122426490001091
此化合物使用与对于实施例25的合成所述的程序类似的程序，用3-氰基苯甲酰氯替代4-氰基苯甲酰氯来制备。C21H22N3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝332.2；实测值332.1。
实施例27
N-{[1-(3-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-反式-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001092
此化合物使用与对于实施例25的合成所述的程序类似的程序，用3-甲氧基-苯甲酰氯替代4-氰基苯甲酰氯来制备。C21H25N2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝337.2；实测值337.1。
实施例28
N-{[1-(4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-反式-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001101
此化合物使用与对于实施例25的合成所述的程序类似的程序，用4-氟-苯甲酰氯替代4-氰基苯甲酰氯来制备。C20H22FN2O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝325.2；实测值325.1。
实施例29
N-{[1-(3-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-反式-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001102
此化合物使用与对于实施例25的合成所述的程序类似的程序，用3-氟-苯甲酰氯替代4-氰基苯甲酰氯来制备。C20H22FN2O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝325.2；实测值325.1。
实施例30
反式-2-苯基-N-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]环丙胺
Figure BDA0001122426490001103
此化合物使用与对于实施例25的合成所述的程序类似的程序，用4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯替代4-氰基苯甲酰氯来制备。C20H22F3N2O3S的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝427.1；实测值427.0。
实施例31
1-{[4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001111
步骤1：4-(4-氟苯甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
Figure BDA0001122426490001112
在-78℃下向N,N-二异丙基胺(4.9mL，35mmol)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M己烷溶液，14mL，35mmol)。使所得混合物升温至-20℃且搅拌10分钟，接着冷却至-78℃且缓慢添加哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(AstaTech，目录号B56857：6.08g，25.0mmol)于THF(10mL)中的溶液。使反应混合物缓慢升温至-40℃且搅拌1小时。接着将混合物冷却至-78℃且添加α-溴-4-氟甲苯(4.9mL，40.mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，接着用饱和NH4Cl猝灭，使其升温至室温且用乙醚稀释。接着用水、盐水洗涤混合物，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0-20％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(6.5g，74％)。C15H19FNO4的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝296.1；实测值296.1。
步骤2：4-(4-氟苯甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(4-氟苯甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(6.5g，18mmol)于四氢呋喃(90mL)中的溶液中缓慢添加LiAlH4(1M THF溶液，24mL，24mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌30分钟，接着添加水(0.9mL)，继而添加NaOH(15重量％水溶液，0.9mL)和水(0.9mL)。将混合物搅拌20分钟，接着过滤且用THF洗涤。浓缩滤液且残余物(5.8g，97％)未经进一步纯化即用于下一步中。C14H19FNO3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝268.1；实测值268.1。
步骤3：4-(4-氟苯甲基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下经10分钟将二甲亚砜(4.3mL，60.mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液添加至乙二酰氯(2.6mL，30mmol)于二氯甲烷中的溶液中且接着经25分钟使所得混合物升温至-60℃。缓慢添加4-(4-氟苯甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.2g，16mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液，且接着经30分钟使其升温至-45℃。接着添加N,N-二异丙基乙胺(21mL，120mmol)且经15分钟使混合物升温至0℃。将混合物倾倒于冷1N HCl水溶液中且接着用乙醚萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0-20％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(4.3g，83％)。C14H17FNO3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝266.1；实测值266.1。
步骤4：4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001131
向4-(4-氟苯甲基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.2g，13mmol)和(1R,2S)-2-苯基环丙胺(1.96g，14.7mmol)(使用如Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,4429中所述的程序来制备)于1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中添加乙酸(1.1mL，20.mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.7g，27mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5小时，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH水溶液、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含MeOH的DCM(0-6％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(5.0g，87％)。C27H36FN2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝439.3；实测值439.2。
步骤5：4-(4-氟苯甲基)-4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基-(三氟乙酰基)氨基]-甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001132
在0℃下将三氟乙酸酐(2.08mL，14.7mmol)添加至4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.3g，9.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.3mL，24mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中。在0℃下将所得混合物搅拌1小时，接着用乙醚稀释，且用1N HCl、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0-30％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(4.6g，88％)。C25H27F4N2O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝479.2；实测值479.2。
步骤6：2,2,2-三氟-N-{[4-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺
Figure BDA0001122426490001141
将氯化氢(4M的1,4-二噁烷溶液，20mL，80mmol)添加至4-(4-氟苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.6g，8.6mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C24H27F4N2O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝435.2；实测值435.2。
步骤7：1-(羟甲基)环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0001122426490001142
在0℃下将氯甲酸异丁酯(0.61mL，4.7mmol)添加至1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸(Alfa Aesar，目录号H25828：0.57g，3.9mmol)和三乙胺(1.1mL，7.8mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。在0℃下将所得混合物搅拌30分钟，接着过滤且用THF(2mL)洗涤。将滤液冷却至0℃，接着添加四氢硼酸钠(0.30g，7.9mmol)于水(2mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，接着用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。残余物(0.46g)未经进一步纯化即用于下一步中。
步骤8：1-甲酰基环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0001122426490001143
在-78℃下经10分钟将于二氯甲烷(0.8mL)中的二甲亚砜(0.57mL，8.0mmol)添加至乙二酰氯(0.34mL，4.0mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。经25分钟使所得混合物升温至-60℃，接着缓慢添加1-(羟甲基)环丙烷甲酸甲酯(0.40g，3.1mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。经30分钟使混合物升温至-45℃，接着添加N,N-二异丙基乙胺(2.8mL，16mmol)且经15分钟使混合物升温至0℃。将反应混合物倾倒于冷1N HCl水溶液中且用二乙醚萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0-20％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(0.30g，76％)。
步骤9：1-[(4-(4-氟苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]-甲基}哌啶-1-基)甲基]环丙烷甲酸甲酯
将N,N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.1mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{[4-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(步骤6：400.0mg，0.92mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中。将所得混合物搅拌5分钟，接着添加1-甲酰基环丙烷甲酸甲酯(153mg，1.20mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.58g，2.8mmol)。在室温下将混合物搅拌4小时，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含甲醇的DCM(0-6％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(0.45g，89％)。C30H35F4N2O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝547.3；实测值547.3。
步骤10：1-{[4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
将来自步骤9的产物溶解于MeOH/THF(1.0/0.6mL)中，接着添加NaOH(15重量％水溶液，3.0mL)。在40℃下将反应混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C27H34FN2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝437.3；实测值437.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.35-7.28(m,2H),7.26-7.20(m,3H),7.20-7.10(m,4H),3.41-3.29(m,4H),3.28-3.09(m,4H),2.94(br,1H),2.84(s,2H),2.60-2.51(m,1H),1.84-1.67(m,4H),1.63-1.52(m,1H),1.37-1.26(m,3H),1.17-1.09(m,2H)。
实施例32
1-{[4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001161
步骤1：1-甲酰基环丁烷甲酸甲酯
Figure BDA0001122426490001162
在-78℃下向环丁烷-1,1-二甲酸二甲酯(Alfa Aesar，目录号L12250：1.0g，6.0mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加1.0M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(12.0mL，12.0mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌45分钟，且通过缓慢添加1M HCl猝灭。使所得混合物升温至室温且再搅拌30分钟。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。经由柱色谱(含0％至20％EtOAc的己烷)纯化粗物质，得到呈无色油状物的产物(330mg，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),3.79(s,3H),2.48(t,J＝8.0Hz,4H),2.13-1.87(m,2H)。
步骤2：1-{[4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
在室温下将1-甲酰基环丁烷甲酸甲酯(20.mg，0.14mmol)、乙酸(6μL，0.10mmol)及2,2,2-三氟-N-{[4-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例31，步骤6：40.0mg，0.0921mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌2小时且接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。将残余物溶解于MeOH/THF(0.5/0.5mL)中，接着添加6N NaOH(1.0mL)。在40℃下将所得混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐的所需产物。C28H36FN2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝451.3；实测值451.3。
实施例33
反式-4-{[4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}环己胺
Figure BDA0001122426490001171
将三乙胺(23μL，0.16mmol)添加至反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷甲酸(TCIAmerica，目录号B3250：10.0mg，0.0411mmol)、2,2,2-三氟-N-{[4-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例31，步骤6：14mg，0.033mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(27mg，0.062mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。将残余物溶解于DCM(0.3mL)中，接着添加TFA(0.3mL)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着浓缩。将残余物溶解于THF/MeOH(0.2mL/0.2mL)中，接着添加NaOH(15重量％水溶液，0.5mL)，且在35℃下将混合物搅拌过夜。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐的所需产物。C29H39FN3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝464.3；实测值464.3。
实施例34
1-{[4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}环丁胺
Figure BDA0001122426490001181
此化合物使用与对于实施例33所述的程序类似的程序，用1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁烷甲酸(Aldrich，目录号630802)替代反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐的所需产物。C27H35FN3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝436.3；实测值436.3。
实施例35
1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001182
步骤1：4-(甲氧基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
Figure BDA0001122426490001191
在-40℃下向哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(AstaTech，目录号B56857：2.43g，10.0mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加二异丙胺锂(2M THF溶液，5.8mL，12mmol)。在-40℃下将所得混合物搅拌30分钟，接着添加氯甲基甲醚(1.2mL，16mmol)。在-40℃下将反应混合物搅拌1小时，接着用饱和NH4Cl水溶液猝灭，且使其升温至室温。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(含0％至20％EtOAc的己烷)纯化粗物质，得到所需产物(2.6g，90％)。C9H18NO3的LC-MS计算值(M-Boc+2H)+:m/z＝188.1；实测值188.1。
步骤2：4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001192
在0℃下向4-(甲氧基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(2.3g，8.0mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中缓慢添加LiAlH4(1M THF溶液，10.mL，10.mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌30分钟，接着通过添加水(0.1mL)、NaOH(15重量％水溶液，0.1mL)及水(0.1mL)猝灭。将混合物搅拌10分钟，接着过滤且用THF洗涤。浓缩滤液且残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C9H18NO4的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝204.1；实测值204.1。
步骤3：4-甲酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001193
在-78℃下经10分钟将于二氯甲烷(2mL)中的二甲亚砜(1.7mL，24mmol)添加至乙二酰氯(1.0mL，12mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中。经25分钟使所得混合物升温至-60℃，接着缓慢添加4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，6.0mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。经30分钟使混合物升温至-45℃，接着添加三乙胺(6.7mL，48mmol)。经15分钟使混合物升温至0℃。接着将反应混合物倾倒于冷1N HCl水溶液中且用二乙醚萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至20％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.3g，84％)。C8H16NO2的LC-MS计算值(M-Boc+2H)+:m/z＝158.1；实测值158.1。
步骤4：4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001201
在室温下将4-甲酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，5.0mmol)、乙酸(0.43mL，7.5mmol)及(1R,2S)-2-苯基环丙胺(使用如Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,4429中所述的程序来制备：699mg，5.25mmol)于1,2-二氯乙烷(20mL)中的混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，10.mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至8％甲醇的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.7g，91％)。C22H35N2O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝375.3；实测值375.2。
步骤5：4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-(三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001211
在0℃下将三氟乙酸酐(0.96mL，6.8mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，4.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.1mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至20％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.8g，84％)。C19H26F3N2O2的LC-MS计算值(M-Boc+2H)+:m/z＝371.2；实测值371.1。
步骤6：2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺
Figure BDA0001122426490001212
将4.0M氯化氢的二噁烷溶液(7mL，28mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，3.8mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C19H26F3N2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝371.2；实测值371.2。将粗产物中和，得到产物的游离碱形式，将其用于获得NMR数据。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.31-7.26(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.12-7.07(m,2H),3.79-3.58(m,2H),3.35-3.32(m,2H),3.28-3.22(m,1H),3.19-2.98(m,7H),2.44-2.34(m,1H),1.84-1.54(m,5H),1.48-1.37(m,1H)；13CNMR(126MHz,CD3OD)δ161.74,141.21,129.63,127.51,126.73,119.39,76.75,59.28,53.29,42.71,41.54,39.22,30.06,27.95,20.10。
步骤7：1-[(4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]-甲基}哌啶-1-基)甲基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0001122426490001221
在室温下将1-甲酰基环丙烷甲酸甲酯(实施例31，步骤8：53mg，0.41mmol)、乙酸(17μL，0.29mmol)及2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(100.0mg，0.2700mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌2小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(190mg，0.88mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至6％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C25H34F3N2O4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝483.2；实测值483.3。
步骤8：1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
将来自步骤7的产物溶解于MeOH/THF(0.5/0.5mL)中，接着添加NaOH(15重量％水溶液，1.0mL)。在40℃下将所得混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C22H33N2O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝373.2；实测值373.3。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.33-7.28(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.19-7.15(m,2H),3.40(s,2H),3.36-3.31(m,5H),3.30-3.19(m,4H),3.14(s,2H),2.92-2.83(m,1H),2.47-2.41(m,1H),1.92-1.71(m,4H),1.54-1.41(m,1H),1.37-1.30(m,2H),1.29-1.20(m,1H),1.16-1.09(m,2H)。
实施例36
1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001231
步骤1：1-[(4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]-甲基}哌啶-1-基)甲基]环丁烷甲酸甲酯
Figure BDA0001122426490001232
在室温下将1-甲酰基环丁烷甲酸甲酯(实施例32步骤1：200mg，1.4mmol)、乙酸(60μL，1.1mmol)及2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例35步骤6：350mg，0.95mmol)于二氯甲烷(7mL)中的混合物搅拌2小时，且接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(650mg，3.1mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至6％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C26H36F3N2O4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝497.3；实测值497.3。
步骤2：1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
将来自步骤1的产物溶解于MeOH/THF(2.0/2.0mL)中，接着添加6N NaOH(1.0mL)。在40℃下将所得混合物搅拌36小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H35N2O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝387.3；实测值387.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.35-7.29(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.19-7.13(m,2H),3.46(s,2H),3.43(s,2H),3.36(s,3H),3.34-3.12(m,6H),2.94-2.84(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.56-2.43(m,2H),2.22-1.96(m,4H),1.93-1.76(m,4H),1.71-1.59(m,1H),1.33-1.22(m,1H)。
实施例37
1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环戊烷甲酸
Figure BDA0001122426490001241
步骤1：环戊烷-1,1-二甲酸1-叔丁酯1-甲酯
Figure BDA0001122426490001242
将1,4-二溴丁烷(2.4mL，20.mmol)添加至丙二酸叔丁酯甲酯(1.74g，10.0mmol)、碳酸铯(9.8g，30.mmol)及四氟硼酸1-丁基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(0.4g，2mmol)于乙腈(20mL)中的混合物中。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着用二乙醚稀释且过滤。浓缩滤液且将残余物溶解于二乙醚中，接着用水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至10％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.7g，75％)。C8H13O4的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝173.1；实测值173.1。
步骤2：1-(叔丁氧羰基)环戊烷甲酸
Figure BDA0001122426490001243
向环戊烷-1,1-二甲酸1-叔丁酯1-甲酯(1.7g，7.4mmol)于四氢呋喃(10mL)/甲醇(5mL)/水(5mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(0.62g，15mmol)。在室温下将所得混合物搅拌5小时，接着浓缩以移除大部分溶剂。将残余物溶解于水中且用乙醚洗涤。使用冷1NHCl溶液酸化水层，接着用DCM萃取。经Na2SO4干燥合并的DCM萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到所需化合物，其未经进一步纯化即用于下一步中。C7H11O4的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝159.1；实测值159.1。
步骤3：1-(羟甲基)环戊烷甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001251
在-20℃下将氯甲酸异丁酯(1.1mL，8.2mmol)添加至1-(叔丁氧羰基)环戊烷甲酸(1.60g，7.47mmol)和4-甲基吗啉(0.9mL，8.2mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌30分钟，接着过滤且用THF(4mL)洗涤。将滤液冷却至-20℃且接着添加于水(4mL)中的四氢硼酸钠(0.56g，15mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，接着用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C7H13O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝145.1；实测值145.1。
步骤4：1-甲酰基环戊烷甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001252
在-78℃下经10分钟将于二氯甲烷(3mL)中的二甲亚砜(1.9mL，26mmol)添加至乙二酰氯(1.1mL，13mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。经25分钟使所得混合物升温至-60℃，接着缓慢添加1-(羟甲基)环戊烷甲酸叔丁酯(1.4g，7.0mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。经30分钟使混合物升温至-45℃，接着添加N,N-二异丙基乙胺(9.1mL，52mmol)。经15分钟使混合物升温至0℃，接着倾倒于冷1N HCl水溶液中且用乙醚萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至20％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.0g，72％)。C7H11O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝143.1；实测值143.1。
步骤5：1-[(4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)-氨基]甲基}哌啶-1-基)甲基]环戊烷甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001261
向2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例35步骤6：400mg，1.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.6mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加1-甲酰基环戊烷甲酸叔丁酯(280mg，1.4mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(690mg，3.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至6％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物(0.45g，75％)。C30H44F3N2O4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝553.3；实测值553.3。
步骤6：1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环戊烷甲酸
向1-[(4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-(三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲基]环戊烷甲酸叔丁酯(450mg，0.81mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.0mL，26mmol)。在室温下将所得混合物搅拌4小时，接着浓缩。将残余物溶解于THF/甲醇(2mL/2mL)中，接着添加6N NaOH(3.0mL)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H37N2O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝401.3；实测值401.2。
实施例38
(1R,2S)-N-[(4-(甲氧基甲基)-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001271
向(2S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸(Chem-Impex，目录号06356：11mg，0.088mmol)、2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例35步骤6：16mg，0.044mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(46mg，0.088mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加三乙胺(31μL，0.22mmol)。在室温下将所得混合物搅拌4小时，接着添加NaOH(15重量％，0.5mL)。在40℃下将混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H36N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝386.3；实测值386.2。
实施例39
(1R,2S)-N-({4-(甲氧基甲基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001272
此化合物使用与对于实施例38所述类似的程序，用1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(Combi-Blocks，目录号HI-1090)替代(2S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C22H31N4O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝383.2；实测值383.2。
实施例40
6-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}哒嗪-3-胺
此化合物使用与对于实施例38所述类似的程序，用6-氨基哒嗪-3-甲酸(Chem-Impex，目录号19168)替代(2S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C22H30N5O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝396.2；实测值396.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.75(d,J＝9.5Hz,1H),7.40(d,J＝9.5Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),3.80-3.47(m,6H),3.37(s,3H),3.36-3.23(m,2H),2.98-2.82(m,1H),2.73-2.60(m,1H),1.72-1.54(m,5H),1.35-1.20(m,1H)。
实施例41
(1R,2S)-N-({4-(甲氧基甲基)-1-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001291
此化合物使用与对于实施例38所述类似的程序，用1-甲基哌啶-4-甲酸(AstaTech，目录号64217)替代(2S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H38N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝400.3；实测值400.3。
实施例42
(1R,2S)-N-({4-(甲氧基甲基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001292
在0℃下将1-甲基-1H-吡唑-3-羰基氯(Maybridge，目录号CC48302：12mg，0.081mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例35步骤6：15.0mg，0.040mmol)和三乙胺(22μL，0.16mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌3小时，接着用乙酸乙酯稀释，用1NNaOH、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。将残余物溶解于甲醇/THF(1/1mL)中，且接着添加NaOH(15重量％水溶液，1.5mL)。在40℃下将混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C22H31N4O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝383.2；实测值383.2。
实施例43
(1R,2S)-N-({4-(甲氧基甲基)-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001301
在室温下将4-甲基哌嗪-1-羰基氯(Aldrich，目录号563250：99μL，0.73mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例35步骤6：90.0mg，0.243mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.73mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中的溶液中。在90℃下将所得混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至6％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需中间体。向该中间体于MeOH/THF(0.5mL/0.5mL)中的溶液中添加NaOH(15重量％水溶液，1mL)。在40℃下将混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H37N4O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝401.3；实测值401.3。
实施例44
1-{[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
步骤1：4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001311
在室温下将4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(Synnovator，目录号PBN2011767：2.50g，11.0mmol)、乙酸(0.94mL，16mmol)和(1R,2S)-2-苯基环丙胺(1.54g，11.5mmol)于1,2-二氯乙烷(40mL)中的混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.7g，22mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至8％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物(3.4g，90％)。C21H33N2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝345.3；实测值345.2。
步骤2：4-甲基-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001312
在0℃下将三氟乙酸酐(0.96mL，6.8mmol)添加至4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，4.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.1mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至20％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.8g，90％)。C19H24F3N2O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝385.2；实测值385.2。
步骤3：2,2,2-三氟-N-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-乙酰胺
Figure BDA0001122426490001321
向4-甲基-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)-氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.4mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加氯化氢(4M 1,4-二噁烷溶液，6mL，24mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C18H24F3N2O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝341.2；实测值341.2。
步骤4：1-{[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
在室温下将1-甲酰基环丙烷甲酸甲酯(实施例31步骤8：10.mg，0.08mmol)、乙酸(3.3μL，0.059mmol)及2,2,2-三氟-N-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(20.0mg，0.0588mmol)于二氯甲烷(0.4mL)中的混合物搅拌2小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(37mg，0.18mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。将残余物溶解于MeOH/THF(0.5/0.5mL)中，且接着添加NaOH(15重量％水溶液，1.0mL)。在40℃下将反应混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C21H31N2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝343.2；实测值343.2。
实施例45
1-{[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001322
在室温下将1-甲酰基环丁烷甲酸乙酯(实施例32步骤1：27.5mg，0.176mmol)、乙酸(15μL，0.26mmol)及2,2,2-三氟-N-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例44步骤3：90.0mg，0.264mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌2小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.53mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。将残余物溶解于MeOH/THF(0.5/0.5mL)中，接着添加NaOH(15重量％水溶液，1.0mL)。在40℃下将反应混合物搅拌2天，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C22H33N2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝357.3；实测值357.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.34-7.28(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.20-7.16(m,2H),3.49(s,2H),3.30-3.04(m,6H),3.02-2.92(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.47-2.34(m,2H),2.19-2.07(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.89-1.73(m,2H),1.74-1.61(m,2H),1.63-1.46(m,1H),1.35-1.23(m,1H),1.12(s,3H)。
实施例46
(1R,2S)-N-({4-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001331
在0℃下将1-甲基-1H-吡唑-3-羰基氯(51mg，0.35mmol)添加至2,2,2-三氟-N-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例44步骤3：60.0mg，0.176mmol)及三乙胺(98μL，0.70mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌30分钟，接着浓缩。将残余物溶解于甲醇/THF(0.5mL/0.5mL)中，接着添加1N NaOH(1.0mL)。在40℃下将混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C21H29N4O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝353.2；实测值353.3。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.76(br,2H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.25-7.12(m,3H),6.49(d,J＝2.2Hz,1H),4.26-4.10(m,1H),4.03-3.88(m,1H),3.86(s,3H),3.67-3.51(m,1H),3.38-3.21(m,1H),3.15-3.06(m,2H),3.04-2.94(m,1H),2.56-2.50(m,1H),1.59-1.48(m,3H),1.46-1.34(m,2H),1.32-1.24(m,1H),1.11(s,3H)。
实施例47
(1R,2S)-N-({4-甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2-苯基环丙胺
将三乙胺(31μL，0.22mmol)添加至1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(Combi-Blocks，目录号HI-1090：11mg，0.088mmol)、2,2,2-三氟-N-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例44步骤3：15mg，0.044mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(46mg，0.088mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌4小时，接着添加NaOH(15重量％水溶液，0.5mL)。在40℃下将反应混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C21H29N4O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝353.2；实测值353.2。
实施例48
5-{[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}嘧啶-2-胺
Figure BDA0001122426490001351
此化合物使用与对于实施例47所述的程序类似的程序，用2-氨基嘧啶-5-甲酸(Ark Pharm，目录号AK-17303)替代1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C21H28N5O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝366.2；实测值366.2。
实施例49
6-{[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}哒嗪-3-胺
Figure BDA0001122426490001352
此化合物使用与对于实施例47所述的程序类似的程序，用6-氨基哒嗪-3-甲酸(Chem-Impex，目录号19168)替代1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C21H28N5O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝366.2；实测值366.3。
实施例50
4-{[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0001122426490001361
此化合物使用与对于实施例47所述的程序类似的程序，用3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸(Aldrich，目录号A77407)替代1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C20H28N5O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝354.2；实测值354.2。
实施例51
1-{[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}环戊胺
Figure BDA0001122426490001362
将三乙胺(120μL，0.88mmol)添加至1-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊烷甲酸(Fluka，目录号03583：50.mg，0.22mmol)、2,2,2-三氟-N-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例44步骤3：60.mg，0.17mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(140mg，0.26mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(0.3mL)中且接着添加TFA(0.3mL)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着浓缩且将残余物溶解于THF/MeOH(0.2mL/0.2mL)中且接着添加NaOH(15重量％水溶液，0.5mL)。在35℃下将混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C22H34N3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝356.3；实测值356.3。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.83(br,2H),8.09(br,3H),7.34-7.27(m,2H),7.26-7.19(m,1H),7.19-7.14(m,2H),3.82-3.45(m,2H),3.38-3.23(m,2H),3.17-3.05(m,2H),3.04-2.93(m,1H),2.57-2.50(m,1H),2.20-2.03(m,2H),2.01-1.80(m,6H),1.62-1.46(m,3H),1.45-1.35(m,2H),1.34-1.25(m,1H),1.10(s,3H)。
实施例52
5-{[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}嘧啶-2-胺
在室温下将2,2,2-三氟-N-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例44步骤3：15.0mg，0.0441mmol)及2-氨基嘧啶-5-甲醛(MatrixScientific，目录号008626：11mg，0.092mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，0.13mmol)。在室温下将所得混合物搅拌4小时，接着浓缩。将残余物溶解于甲醇/THF(0.4/0.4mL)中，接着添加NaOH(15重量％水溶液，1.5mL)。在40℃下将混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C21H30N5的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝352.2；实测值352.3。
实施例53
1-{[4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001381
步骤1：4-[4-(氰基甲基)苯甲基]哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
Figure BDA0001122426490001382
在-78℃下向N,N-二异丙基胺(1.59mL，11.3mmol)于四氢呋喃(55mL)中的溶液中添加2.5M正丁基锂的己烷溶液(4.35mL，10.9mmol)。使此溶液升温且在0℃下搅拌30分钟，接着冷却至-78℃，且添加哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(2.75g，11.3mmol)于四氢呋喃(5.0mL)中的另一溶液。在-45℃下将所得溶液搅拌1小时，且冷却回至-78℃，之后添加[4-(氯甲基)苯基]乙腈(Enamine LTD，目录号EN300-134377：1.50g，9.06mmol)于四氢呋喃(5.0mL)中的另一溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌1.5小时，用饱和NaHCO3溶液猝灭且用EtOAc稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。经由柱色谱(含25％至75％EtOAc的己烷)纯化粗物质，得到呈无色油状物的产物(1.31g，39％)。C17H21N2O4的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝317.1；实测值317.2。
步骤2：4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001383
在室温下向4-[4-(氰基甲基)苯甲基]哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(1.04g，2.79mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加2.0M四氢硼酸锂的THF溶液(2.8mL，5.6mmol)。接着在65℃下将反应混合物搅拌2天，冷却至室温，且用饱和NaHCO3溶液猝灭。用EtOAc萃取此混合物，且用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。经由柱色谱(含0％至15％MeOH的DCM)纯化粗物质，得到呈无色油状物的产物(862mg，90％)。C16H21N2O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝289.2；实测值289.1。
步骤3：4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001391
首先在-78℃下向乙二酰氯(0.42mL，5.0mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中逐滴添加二甲亚砜(0.71mL，10.mmol)。在-78℃下将所得溶液搅拌30分钟，且接着添加4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(862.8mg，2.505mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的另一溶液。搅拌反应混合物，且经1小时使其升温至-40℃，且添加N,N-二异丙基乙胺(2.6mL，15mmol)。再搅拌此混合物且经1小时使其升温至0℃，且接着用DCM稀释，且倾倒于1M HCl中。分离有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。经由柱色谱(含0％至50％EtOAc的己烷)纯化所得残余物，得到呈无色油状物的产物(715mg，84％)。C16H19N2O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝287.1；实测值287.2。
步骤4：4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基-)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001392
在室温下将4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(715mg，2.087mmol)、乙酸(178μL，3.13mmol)及(1R,2S)-2-苯基环丙胺(361mg，2.71mmol)于1,2-二氯乙烷(12mL)中的混合物搅拌2小时，且接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(880mg，4.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用饱和NaHCO3溶液猝灭，且用DCM稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。经由柱色谱(含0％至30％EtOAc的DCM)纯化粗物质，得到呈无色油状物的产物(659mg，69％)。C29H38N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝460.3；实测值460.3。
步骤5：4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-(三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001401
在0℃下向4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(659mg，1.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.75mL，4.3mmol)于二氯甲烷(13mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(0.31mL，2.2mmol)。搅拌反应混合物且使其经2小时缓慢升温至室温。用饱和NaHCO3溶液猝灭所得混合物，且用DCM稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。经由柱色谱(含25％至75％EtOAc的己烷)纯化粗物质，得到呈微黄色油状物的产物(760mg，95％)。C27H29F3N3O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝500.2；实测值500.2。
步骤6：N-({4-[4-(氰基甲基)苯甲基]哌啶-4-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0001122426490001402
在0℃下向4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(760.mg，1.37mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(1.7mL，6.8mmol)。接着在室温下将反应混合物搅拌1.5小时，接着浓缩，得到呈微黄色固体的粗产物(盐酸盐)，其未经进一步纯化即用于下一步中。C26H29F3N3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝456.2；实测值456.2。
步骤7：环丙烷-1,1-二甲酸1-叔丁酯1-甲酯
Figure BDA0001122426490001411
向丙二酸叔丁酯甲酯(7.6g，44mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(70.mL)中的溶液中添加1-溴-2-氯-乙烷(7.2mL，87mmol)、碳酸钾(15g，110mmol)及四氟硼酸1-丁基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(2g，9mmol)。在室温下将所得混合物搅拌48小时，接着用水猝灭且用二乙醚萃取。用水及盐水洗涤合并的萃取物。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。
步骤8：1-(叔丁氧羰基)环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001412
向环丙烷-1,1-二甲酸1-叔丁酯1-甲酯(8.6g，43mmol)于四氢呋喃(60mL)、甲醇(30mL)及水(30mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(3.6g，86mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着浓缩以移除大部分溶剂。将残余物溶解于水中且用二乙醚萃取。弃去乙醚萃取物。用冷6N HCl水溶液将水层酸化至pH 2，接着用DCM萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到所需化合物(6.5g，81％)，其未经进一步纯化即用于下一步中。
步骤9：1-(羟甲基)环丙烷甲酸叔丁酯
在0℃下将氯甲酸异丁酯(5.9mL，45mmol)添加至1-(叔丁氧羰基)环丙烷甲酸(6.5g，35mmol)和三乙胺(9.7mL，70.mmol)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中。在0℃下将所得混合物搅拌60分钟，接着过滤且用THF(10mL)洗涤。将滤液冷却至0℃，且接着添加四氢硼酸钠(2.6g，70.mmol)于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着用乙醚稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0-15％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(4.4g，73％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.56(s,2H),2.39(br,1H),1.44(s,9H),1.23-1.14(m,2H),0.84-0.75(m,2H)。
步骤10：1-甲酰基环丙烷甲酸叔丁酯
在-78℃下经10分钟将二甲亚砜(7.2mL，100mmol)添加至乙二酰氯(4.32mL，51.1mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中。在-78℃下将所得混合物搅拌10分钟，接着缓慢添加1-(羟甲基)环丙烷-甲酸叔丁酯(4.4g，26mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，接着添加N,N-二异丙基乙胺(36mL，200mmol)且使混合物缓慢升温至室温。将反应混合物倾倒于饱和NaHCO3水溶液中且用DCM萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取物。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0-10％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(3.1g，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),1.61-1.57(m,2H),1.56-1.51(m,2H),1.51(s,9H)。
步骤11：1-[(4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-(三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001431
在室温下将N-({4-[4-(氰基甲基)苯甲基]哌啶-4-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺盐酸盐(步骤6：400.0mg，0.8130mmol)、1-甲酰基环丙烷甲酸叔丁酯(346mg，2.03mmol)及乙酸(139μL，2.44mmol)于二氯甲烷(7.5mL)中的混合物搅拌1.5小时，且接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(431mg，2.03mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的DCM(0-50％)洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物。C35H43F3N3O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝610.3；实测值610.3。
步骤12：1-{[4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
将来自步骤11的产物溶解于DCM(6mL)中，接着添加TFA(3mL)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时，接着浓缩。将残余物溶解于THF/MeOH(1.0mL/1.0mL)中，接着添加1MNaOH(1.5mL)。在室温下将此混合物搅拌3.5小时，接着经由制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C29H36N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝458.3；实测值458.2。
实施例54
1-{[4-[4-(氰基甲基)苯甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
在室温下将N-({4-[4-(氰基甲基)苯甲基]哌啶-4-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例53步骤6：105mg，0.230mmol)、1-甲酰基环丁烷甲酸甲酯(实施例32步骤1：59.6μL，0.461mmol)及乙酸(39μL，0.69mmol)于二氯甲烷(3.5mL)中的混合物搅拌1.5小时，且接着将三乙酰氧基硼氢化钠(122mg，0.576mmol)添加至反应混合物中。在室温下将所得反应混合物搅拌过夜，接着用饱和NaHCO3溶液猝灭，且用DCM萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶柱快速色谱(梯度洗脱，含0％至5％MeOH的DCM)纯化粗物质，得到呈黄色油状物的粗中间体1-((4-(4-(氰基甲基)苯甲基)-4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸甲酯。将该中间体溶解于MeOH/THF(1.5mL/1.5mL)中，且接着将6M NaOH(1.5mL)添加至反应混合物中。在室温下将所得反应混合物搅拌5小时，接着用MeOH稀释且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C30H38N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝472.3；实测值472.3。
实施例55
1-{[4-(4-氰基苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001441
此化合物使用与对于实施例53所述类似的程序，用对氰基苯甲基溴替代[4-(氯甲基)苯基]乙腈来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H34N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝444.3；实测值444.3。
实施例56
1-{[4-(3-氰基苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001451
步骤1：4-(3-溴苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001452
此化合物使用与对于实施例53步骤1-5所述类似的程序，在步骤1中用1-溴-3-(溴甲基)苯替代[4-(氯甲基)苯基]乙腈来制备。C25H27BrF3N2O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝539.1；实测值539.1。
步骤2：4-(3-氰基苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001453
用氮气吹扫4-(3-溴苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.57g，6.00mmol)、与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(1.2g，1.44mmol)、氰化锌(2.25g，19.2mmol)及锌(392mg，6.00mmol)于DMF(25mL)中的混合物，接着在140℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用Et2O稀释且用水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机相，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用20％-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(2.24g，69％产率)。C26H27F3N3O3的LC-MS计算值(M-tBu+2H)+:m/z＝486.2；实测值486.2。
步骤3：N-{[4-(3-氰基苯甲基)哌啶-4-基]甲基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺
Figure BDA0001122426490001461
将4.0M氯化氢的二噁烷溶液(3.97mL，15.9mmol)添加至4-(3-氰基苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.23g，2.27mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中。在室温下将所得溶液搅拌1小时，接着在减压下浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C25H27F3N3O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝442.2；实测值442.2。
步骤4：1-{[4-(3-氰基苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
此化合物使用与对于实施例53步骤11-12所述类似的程序，以N-{[4-(3-氰基苯甲基)哌啶-4-基]甲基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺开始来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H34N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝444.3；实测值444.3。
实施例57
1-{[4-(3-氰基苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001471
此化合物使用与对于实施例54所述类似的程序，以N-{[4-(3-氰基苯甲基)哌啶-4-基]甲基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例56步骤3)开始来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C29H36N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝458.3；实测值458.3。
实施例58
反式-4-{[4-(3-氰基苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环己烷甲酸
Figure BDA0001122426490001472
将乙酸(3.6μL，0.063mmol)添加至N-{[4-(3-氰基苯甲基)哌啶-4-基]甲基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺盐酸盐(实施例56步骤3：15.0mg，0.0314mmol)和反式-4-甲酰基环己烷甲酸甲酯(Ark Pharm，目录号AK-50935：8.0mg，0.047mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中。接着将三乙酰氧基硼氢化钠(13mg，0.063mmol)添加至反应混合物中。在室温下将所得反应混合物搅拌2小时，接着用DCM稀释且用水和盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机相，过滤且在真空中浓缩。将粗中间体反式-4-((4-(3-氰基苯甲基)-4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己烷甲酸甲酯溶解于MeOH(0.2mL)和THF(0.2mL)中，接着将4.0M氢氧化钠的水溶液(78μL，0.31mmol)添加至反应混合物中。在室温下将所得反应混合物搅拌过夜，接着用MeOH稀释且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C31H40N3O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝486.3；实测值486.3。
实施例59
3-{[1-(3-甲氧基苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酸
Figure BDA0001122426490001481
步骤1：4-[3-(甲氧羰基)苯甲基]-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001482
在一氧化碳的正压下使4-(3-溴苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例56步骤1：399mg，0.67mmol)、与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(82mg，0.10mmol)及三乙胺(0.18mL，1.34mmol)于甲醇(2.50mL)中的混合物回流7小时。将所得混合物冷却至室温，用DCM稀释，接着经由硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，且通过硅胶色谱(用15％-35％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗残余物，得到所需产物(291mg，75％产率)。C26H30F3N2O3的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝475.2；实测值475.2。
步骤2：3-[(4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0001122426490001491
将氯化氢(3M的MeOH溶液，1.35mL，4.05mmol)添加至4-[3-(甲氧羰基)苯甲基]-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)-氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(291mg，0.51mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中。在室温下将所得溶液搅拌1小时，且接着在真空中浓缩。粗残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C26H30F3N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝475.2；实测值475.2。
步骤3：3-{[1-(3-甲氧基苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酸
将乙酸(3.1μL，0.055mmol)添加至3-[(4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(14mg，0.027mmol)和3-甲氧基-苯甲醛(5.01μL，0.0411mmol)于二氯甲烷(0.3mL)中的溶液中。接着将三乙酰氧基硼氢化钠(12mg，0.055mmol)添加至反应混合物中。在室温下将所得反应混合物搅拌2小时，接着用DCM稀释且用水和盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机相，过滤且在真空中浓缩。将中间体3-((1-(3-甲氧基苯甲基)-4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰氨基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酸甲酯溶解于MeOH(0.3mL)和THF(0.3mL)中，接着将4.0M氢氧化钠的水溶液(68μL，0.27mmol)添加至反应混合物中。在室温下将所得反应混合物搅拌过夜，接着用MeOH稀释且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C31H37N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝485.3；实测值485.3。
实施例60
(3R)-1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001122426490001501
步骤1：4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸苯酯
在0℃下将氯甲酸苯酯(45.7μL，0.364mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例35步骤6：90mg，0.24mmol)和三乙胺(0.10mL，0.73mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中且将所得反应混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用0％至30％EtOAc/己烷进行梯度洗脱)纯化粗残余物，得到所需产物。C26H30F3N2O4的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝491.2；实测值491.2。
步骤2：(3R)-1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-3-醇
将(3R)-吡咯烷-3-醇(16mg，0.18mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸苯酯(18mg，0.037mmol)和三乙胺(15μL，0.11mmol)于二甲亚砜(0.5mL)中的溶液中。在135℃下将所得混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需中间体2,2,2-三氟-N-((1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)乙酰胺。将该中间体溶解于MeOH/THF(0.2mL/0.2mL)中，且接着添加6NNaOH(0.6mL)。在30℃下将所得混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C22H34N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝388.3；实测值388.2。
实施例61
(3S)-1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001122426490001511
此化合物使用与对于实施例60所述类似的程序，在步骤2中用(3S)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-吡咯烷-3-醇来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C22H34N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝388.3；实测值388.2。
实施例62
4-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}苯甲酸
Figure BDA0001122426490001512
在室温下将4-甲氧羰基苯甲醛(20mg，0.12mmol)、乙酸(5μL，0.088mmol)及2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例35步骤6：30.0mg，0.0810mmol)于二氯甲烷(0.6mL)中的混合物搅拌2小时，且接着将三乙酰氧基硼氢化钠(56mg，0.26mmol)添加至反应混合物中。在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，用1N NaOH、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。将粗4-((4-(甲氧基甲基)-4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯溶解于MeOH/THF(0.1mL/0.1mL)中且接着添加6N NaOH(0.6mL)。在40℃下将反应混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C25H33N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝409.2；实测值409.3。
实施例63
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001521
步骤1：[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲醇
将4.0M氯化氢的二噁烷溶液(4.0mL，16mmol)添加至4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例35步骤2：1.0g，3.8mmol)于二氯甲烷(0.2mL)中的溶液中。在室温下将所得反应混合物搅拌30分钟，接着在真空中浓缩。粗残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C8H18NO2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝160.1；实测值160.2。
步骤2：1-{[4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸甲酯
Figure BDA0001122426490001531
将N,N-二异丙基乙胺(0.82mL，4.71mmol)添加至[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲醇(0.50g，3.1mmol)(盐酸盐，来自步骤1的粗产物)于二氯甲烷(20mL)中的混合物中，接着添加1-甲酰基环丁烷甲酸甲酯(0.68g，4.8mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌1小时，且接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g，9.4mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用0％至10％MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱)纯化产物，得到所需产物。C15H28NO4的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝286.2；实测值286.1。
步骤3：1-{[4-甲酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸甲酯
Figure BDA0001122426490001532
在-78℃下经10分钟将于二氯甲烷(0.4mL)中的二甲亚砜(0.28mL，4.0mmol)添加至乙二酰氯(0.17mL，2.0mmol)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中。使混合物经25分钟升温至-60℃，接着缓慢添加1-{[4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸甲酯(0.29g，1.0mmol)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液，且接着使其经30分钟升温至-45℃。接着添加N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，7.9mmol)且使反应混合物经15分钟升温至0℃。将反应混合物倾倒于冷水中且用二氯甲烷萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用0％至10％MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱)纯化产物，得到所需产物。C15H26NO4的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝284.2；实测值284.2。
步骤4：1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
将N,N-二异丙基乙胺(35μL，0.20mmol)添加至(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺盐酸盐(Enamine，目录号EN300-189082：19mg，0.10mmol)于二氯甲烷(0.7mL)中的混合物中，继而添加1-{[4-甲酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸甲酯(42mg，0.15mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(69mg，0.33mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。将中间体1-((4-((((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸甲酯溶解于MeOH/THF(0.1mL/0.2mL)中，接着添加6N NaOH(0.5mL)。在30℃下将混合物搅拌过夜，冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H34FN2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝405.3；实测值405.2。
实施例64
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001541
此化合物使用与对于实施例63所述类似的程序，在步骤4中用(1R,2S)-2-(2-氟苯基)环丙胺盐酸盐(Enamine，目录号EN300-189085)替代(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺盐酸盐来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H34FN2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝405.3；实测值405.3。
实施例65
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001551
此化合物使用与对于实施例63所述类似的程序，在步骤4中用(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐(AstaTech，目录号65978)替代(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺盐酸盐来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H33F2N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝423.2；实测值423.2。
实施例66
1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[2-(2-甲氧基苯基)环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001552
此化合物使用与对于实施例63所述类似的程序，在步骤4中用2-(2-甲氧基苯基)环丙胺盐酸盐(Enamine，目录号EN300-70572)替代(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺盐酸盐来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H37N2O4的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝417.3；实测值417.3。
实施例67
1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001561
此化合物使用与对于实施例63所述类似的程序，在步骤4中用2-(4-甲氧基苯基)环丙胺盐酸盐(Enamine，目录号EN300-72215)替代(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺盐酸盐来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H37N2O4的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝417.3；实测值417.2。
实施例68
1-{[4-(甲氧基甲基)-4-(1-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001562
步骤1：4-(甲氧基甲基)-4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001563
在-30℃下将2.0M氯化异丙基镁的THF溶液(3.0mL，6.0mmol)添加至4-(甲氧基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(实施例35步骤1：0.86g，3.0mmol)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.44g，4.5mmol)于四氢呋喃(12mL)中的混合物中。使所得混合物升温至0℃且在该温度下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用0％至30％EtOAc/CH2Cl2进行梯度洗脱)纯化产物，得到所需产物(0.8g，84％)。C10H21N2O3的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝217.2；实测值217.2。
步骤2：4-乙酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001571
在0℃下将溴化甲基镁(3.0M二乙醚溶液，2.0mL，6.0mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.95g，3.0mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。使混合物升温至室温且搅拌5小时。用饱和NH4Cl溶液猝灭混合物，用乙酸乙酯稀释，用水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。通过快速色谱(用0％至30％EtOAc/己烷进行梯度洗脱)纯化粗残余物，得到所需产物(0.65g，80％)。C9H18NO2的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝172.1；实测值172.1。
步骤3：4-(甲氧基甲基)-4-(1-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001572
在室温下将4-乙酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.27g，1.0mmol)、乙酸(85μL，1.5mmol)及(1R,2S)-2-苯基环丙胺(0.173g，1.30mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物搅拌2小时，接着将三乙酰氧基硼氢化钠(0.64g，3.0mmol)添加至反应混合物中。在室温下将所得反应混合物搅拌过夜，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。通过快速色谱(用0％至8％MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C23H37N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝389.3；实测值389.3。
步骤4：4-(甲氧基甲基)-4-{1-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001581
在0℃下将三氟乙酸酐(0.065mL，0.46mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-(1-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.93mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中。在室温下将所得反应混合物搅拌1小时，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用0％至20％EtOAc/己烷进行梯度洗脱)纯化粗残余物，得到所需产物。C20H28F3N2O2的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝385.2；实测值385.1。
步骤5：2,2,2-三氟-N-{1-[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]乙基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺
Figure BDA0001122426490001582
将4.0M氯化氢的二噁烷溶液(0.5mL，2mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-{1-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，0.165mmol)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中。在室温下将所得反应混合物搅拌30分钟且接着在减压下浓缩。粗残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C20H28F3N2O2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝385.2；实测值385.1。
步骤6：1-{[4-(甲氧基甲基)-4-(1-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
将1-甲酰基环丁烷甲酸甲酯(实施例32步骤1：22mg，0.16mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{1-[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]乙基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(40.0mg，0.104mmol)和N,N-二异丙基乙胺(27μL，0.16mmol)于二氯甲烷(0.8mL)中的混合物中。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(72mg，0.34mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。将粗中间体1-((4-(甲氧基甲基)-4-(1-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰氨基)乙基)-哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸甲酯溶解于MeOH/THF(0.2mL/0.2mL)中，且接着将6N NaOH(0.6mL)添加至反应混合物中。在40℃下将所得反应混合物搅拌2天，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H37N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝401.3；实测值401.2。
实施例69
1-{[4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001591
步骤1：4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001601
此化合物使用与对于实施例31步骤1-4所述类似的程序，在步骤1中用2-氯-5-(氯甲基)吡啶(Aldrich，目录号516910)替代α-溴-4-氟甲苯来制备。C26H35ClN3O2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝456.2；实测值456.2。
步骤2：4-({[(烯丙氧基)羰基][(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001602
向4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.4mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加氯甲酸烯丙酯(0.38mL，3.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.8mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1小时，且接着在真空中浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含0％至30％EtOAc的己烷进行梯度洗脱)纯化粗残余物，得到所需产物。C26H31ClN3O4的LC-MS计算值[M-tBu+2H]+:m/z＝484.2；实测值484.2。
步骤3：({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸烯丙酯
Figure BDA0001122426490001611
在80℃下将4-({[(烯丙氧基)羰基][(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.65mmol)和甲醇钠(25重量％的MeOH溶液，1.48mL，6.48mmol)于甲醇(0.5mL)中的混合物搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，接着用DCM稀释，用水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含0％至30％EtOAc的己烷进行梯度洗脱)纯化残余物，得到所需中间体4-((((烯丙氧基)羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将该中间体溶解于DCM(2mL)中，接着添加TFA(2mL)。在室温下将所得反应混合物搅拌2小时，接着浓缩且粗标题产物未经进一步纯化即用于下一步中。C26H34N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝436.3；实测值436.2。
步骤4：1-{[4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
在室温下将1-甲酰基环丙烷甲酸叔丁酯(实施例53步骤10：18mg，0.10mmol)、三乙胺(19μL，0.14mmol)及({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸烯丙酯(30mg，0.069mmol)于二氯甲烷(0.8mL)中的混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(29mg，0.14mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。将残余物溶解于THF(2mL)中，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol)和N-乙基乙胺(56μL，0.54mmol)。用氮气吹扫混合物，接着在85℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤且在真空中浓缩，得到中间体1-((4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙烷甲酸叔丁酯，其未经纯化即进一步使用。将该中间体溶解于DCM(1mL)中，接着添加TFA(1mL)。在室温下将混合物搅拌3小时，接着在真空中浓缩且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化残余物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C27H36N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝450.3；实测值450.2。
实施例70
1-{[4-(乙氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001621
此化合物使用与对于实施例35所述类似的程序，在步骤1中用(氯甲氧基)-乙烷替代氯甲基甲醚来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H35N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝387.3；实测值387.2。
实施例71
1-{[4-(乙氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001622
此化合物使用与对于实施例36所述类似的程序，用(氯甲氧基)-乙烷替代氯甲基甲醚来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H37N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝401.3；实测值401.2。
实施例72
1-{[4-[(苯甲基氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001631
此化合物使用与对于实施例31所述类似的程序，在步骤1中用苯甲基氯甲醚替代α-溴-4-氟甲苯来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H37N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝449.3；实测值449.3。
实施例73
1-{[4-[(苯甲基氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001632
此化合物使用与对于实施例32所述类似的程序，用苯甲基氯甲醚替代α-溴-4-氟甲苯来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C29H39N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝463.3；实测值463.3。
实施例74
1-{[4-(4-氰基-2-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001641
此化合物使用与对于实施例53所述类似的程序，在步骤1中用4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(AstaTech，目录号54500)替代[4-(氯甲基)苯基]乙腈来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H33FN3O2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝462.3；实测值462.3。
实施例75
1-{[4-[(2-氟苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001642
步骤1：4-[(苯甲基氧基)甲基]哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
Figure BDA0001122426490001643
此化合物使用与对于实施例31步骤1所述类似的程序，用苯甲基氯甲醚替代α-溴-4-氟甲苯来制备。C15H22NO3的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝264.2；实测值264.2。
步骤2：4-(羟甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
Figure BDA0001122426490001651
将钯(10重量％/碳，880mg，0.83mmol)添加至4-[(苯甲基氧基)甲基]哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(2.1g，5.8mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中。在氢气的正压下在室温下将所得反应混合物搅拌过夜，接着经由硅藻土过滤且用DCM洗涤。在真空中浓缩滤液且残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C8H16NO3的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝174.1；实测值174.2。
步骤3：4-[(2-氟苯氧基)甲基]哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
Figure BDA0001122426490001652
向4-(羟甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(555mg，2.03mmol)、2-氟-苯酚(Aldrich，目录号F12804)(0.16mL，1.8mmol)及三苯基膦(530mg，2.0mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.40mL，2.0mmol)。将所得反应混合物加热至65℃且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(用0％至25％EtOAc/己烷进行梯度洗脱)纯化残余物，得到呈澄清油状物的所需产物(524mg，77％)。C14H19FNO3的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝268.1；实测值268.2。
步骤4：4-[(2-氟苯氧基)甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001661
向4-[(2-氟苯氧基)甲基]哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(524mg，1.43mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中添加2.0M四氢硼酸锂的THF溶液(1.4mL，2.8mmol)。将所得反应混合物加热至70℃且搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，用水猝灭，用EtOAc稀释且用水和盐水洗涤有机相。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C13H19FNO2的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝240.1；实测值240.2。
步骤5：2,2,2-三氟-N-({4-[(2-氟苯氧基)甲基]哌啶-4-基}甲基)-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺
Figure BDA0001122426490001662
此化合物使用与对于实施例31步骤3-6所述类似的程序，在步骤3中用4-[(2-氟苯氧基)甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自步骤4)替代4-(4-氟苯甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。C24H27F4N2O2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝451.2；实测值451.3。
步骤6：1-{[4-[(2-氟苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
向2,2,2-三氟-N-({4-[(2-氟苯氧基)甲基]哌啶-4-基}甲基)-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(31mg，0.069mmol)和1-甲酰基环丙烷甲酸叔丁酯(实施例53步骤10：18mg，0.10mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加乙酸(4.3μL，0.075mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2小时，继而将三乙酰氧基硼氢化钠(48mg，0.23mmol)添加至反应混合物中。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。将粗1-((4-((2-氟苯氧基)甲基)-4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解于DCM(2mL)中，接着添加三氟乙酸(0.62mL)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时，接着在真空中浓缩。将粗1-((4-((2-氟苯氧基)甲基)-4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰氨基)甲基)-哌啶-1-基)甲基)环丙烷甲酸溶解于MeOH/THF(0.5/0.5mL)中且接着添加1N NaOH(0.75mL)。在50℃下将所得反应混合物搅拌4小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C27H34FN2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝453.3；实测值453.2。
实施例76
1-{[4-[(2-氟苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001671
向2,2,2-三氟-N-({4-[(2-氟苯氧基)甲基]哌啶-4-基}甲基)-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例75步骤5：35mg，0.077mmol)和1-甲酰基环丁烷甲酸甲酯(实施例32步骤1：16mg，0.12mmol)于二氯甲烷(0.6mL)中的溶液中添加乙酸(4.7μL，0.083mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，且接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌过夜，接着用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。将粗1-((4-((2-氟苯氧基)甲基)-4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸甲酯溶解于MeOH(0.5mL)和THF(0.5mL)中，接着添加6N NaOH(0.5mL)。在40℃下将所得反应混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H36FN2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝467.3；实测值467.3。
实施例77
1-{[4-[(3-氟苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001681
此化合物使用与对于实施例75所述类似的程序(在步骤3中使用3-氟-苯酚(Aldrich，目录号F13002)替代2-氟-苯酚)来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C27H34FN2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝453.3；实测值453.2。
实施例78
1-{[4-[(3-氟苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001691
此化合物使用与对于实施例76及实施例75所述类似的程序(在步骤3中使用3-氟-苯酚替代2-氟-苯酚)来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H36FN2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝467.3；实测值467.3。
实施例79
1-{[4-[(2-氰基苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
此化合物使用与对于实施例75所述类似的程序，在步骤3中使用2-羟基苯甲腈(Aldrich，目录号141038)替代2-氟-苯酚来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H34N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝460.3；实测值460.3。
实施例80
1-{[4-[(3-氰基苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
此化合物使用与对于实施例75所述类似的程序，在步骤3中使用3-羟基苯甲腈(Aldrich，目录号C93800)替代2-氟-苯酚来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H34N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝460.3；实测值460.3。
实施例81
1-{[4-[(4-氰基苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001702
此化合物使用与对于实施例75所述类似的程序，在步骤3中使用4-羟基苯甲腈(Aldrich，目录号C94009)替代2-氟-苯酚来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H34N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝460.3；实测值460.2。
实施例82
1-{[4-[(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001711
此化合物使用与对于实施例75所述类似的程序，在步骤3中使用3-氟-4-羟基苯甲腈(Oakwood，目录号013830)替代2-氟-苯酚来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H33FN3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝478.3；实测值478.2。
实施例83
1-{[4-[(2-氰基苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001712
此化合物使用与对于实施例76及实施例75所述类似的程序(在步骤3中使用2-氰基苯酚(Aldrich，目录号141038)替代2-氟-苯酚)来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C29H36N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝474.3；实测值474.3。
实施例84
1-{[4-[(3-氰基苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001721
此化合物使用与对于实施例76和实施例75所述类似的程序(在步骤3中使用3-氰基苯酚(Aldrich，目录号C93800)替代2-氟-苯酚)来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C29H36N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝474.3；实测值474.3。
实施例85
1-{[4-[(4-氰基苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001722
此化合物使用与对于实施例76和实施例75所述类似的程序(在步骤3中使用4-氰基苯酚(Aldrich，目录号C94009)替代2-氟-苯酚)来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C29H36N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝474.3；实测值474.3。
实施例86
1-{[4-[(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001731
此化合物使用与对于实施例76和实施例75所述类似的程序(在步骤3中使用3-氟-4-羟基苯甲腈(Oakwood，目录号013830)替代2-氟-苯酚)来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C29H35FN3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝492.3；实测值492.3。
实施例87
1-{[4-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001732
步骤1：4-甲酰基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
Figure BDA0001122426490001733
在-78℃下经20分钟将于二氯甲烷(17mL)中的二甲亚砜(2.5mL，35mmol)添加至乙二酰氯(1.5mL，17mmol)于二氯甲烷(17mL)中的溶液中且接着经25分钟使反应混合物升温至-60℃。缓慢添加于DCM(30mL)中的4-(羟甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(实施例75步骤2：2.39g，8.74mmol)且接着使反应混合物升温至-45℃且在该温度下搅拌1小时。添加三乙胺(9.8mL，70.mmol)且接着经1小时使反应混合物升温至0℃。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，且用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到所需粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步中。C8H14NO3的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝172.1；实测值172.2。
步骤2：4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
Figure BDA0001122426490001741
在室温下将(1R,2S)-2-苯基环丙胺(1.30g，9.79mmol)、4-甲酰基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(2.37g，8.74mmol)及乙酸(2.0mL，35mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌4小时，接着冷却至室温且将三乙酰氧基硼氢化钠(4.1g，19mmol)添加至反应混合物中。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着用饱和NaHCO3水溶液猝灭，且用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含0％至5％MeOH的DCM进行梯度洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C22H33N2O4的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝389.2；实测值389.1。
步骤3：4-({[(烯丙氧基)羰基][(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
Figure BDA0001122426490001751
在0℃下将氯甲酸烯丙酯(1.4mL，13mmol)添加至来自步骤2的产物和三乙胺(3.0mL，22mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温且在该温度下搅拌过夜。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含乙酸乙酯的己烷(0-25％)进行梯度洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C21H29N2O4的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝373.2；实测值373.2。
步骤4：4-({[(烯丙氧基)羰基][(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下将四氢铝酸锂(1M THF溶液，4.5mL，4.5mmol)添加至4-({[(烯丙氧基)羰基][(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(2.13g，4.51mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中。使反应混合物升温至-20℃且在该温度下搅拌0.5小时。用NaHCO3(水溶液)猝灭混合物，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EA的己烷(0-40％)进行梯度洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.04g，52％)。C20H29N2O3的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝345.2；实测值345.2。
步骤5：4-({[(烯丙氧基)羰基][(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-({[(烯丙氧基)羰基][(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(208mg，0.468mmol)、5-氟吡啶-2-醇(Aldrich，目录号753181)(106mg，0.936mmol)及三苯基膦(245mg，0.936mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.19mL，0.94mmol)。在50℃下将所得反应混合物搅拌过夜，接着在真空中浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含0％至35％EtOAc的己烷进行梯度洗脱)纯化粗残余物，得到所需产物(249mg，99％)。C26H31FN3O5的LC-MS计算值[M-tBu+2H]+:m/z＝484.2；实测值484.2。
步骤6：[(4-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-4-基)甲基][(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸烯丙酯
Figure BDA0001122426490001762
将来自步骤5的产物溶解于二氯甲烷(2.0mL)中，接着添加三氟乙酸(2.0mL)。在室温下将所得反应混合物搅拌1小时，接着在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM中，接着用饱和NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C25H31FN3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝440.2；实测值440.3。
步骤7：1-{[4-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
向1-甲酰基环丙烷甲酸叔丁酯(实施例53步骤10：27mg，0.16mmol)和[(4-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-4-基)甲基][(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸烯丙酯(47mg，0.11mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加乙酸(6.6μL，0.12mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(45mg，0.21mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。将粗1-((4-((((烯丙氧基)羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)-4-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解于四氢呋喃(2.0mL)中，添加四(三苯基膦)钯(0)(10mg，0.009mmol)和N-乙基乙胺(0.06mL，0.6mmol)。用氮气吹扫反应混合物，接着在85℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，接着过滤且在真空中浓缩。将粗1-((4-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，且添加三氟乙酸(1.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着浓缩且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C26H33FN3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝454.3；实测值454.2。
实施例88
1-{[4-{[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]甲基}-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001781
此化合物使用与对于实施例87所述类似的程序，在步骤5中用5-氟嘧啶-2-醇(Aldrich，目录号656445)替代5-氟吡啶-2-醇来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C25H32FN4O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝455.2；实测值455.3。
实施例89
1-{[4-{[(3-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001782
此化合物使用与对于实施例87所述类似的程序，在步骤5中用3-氟吡啶-2-醇(AstaTech，目录号22417)替代5-氟吡啶-2-醇来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C26H33FN3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝454.3；实测值454.2。
实施例90
1-{[4-[({6-[(甲氨基)羰基]吡啶-3-基}氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001791
此化合物使用与对于实施例87所述类似的程序，在步骤5中用5-羟基-N-甲基吡啶甲酰胺(AstaTech，目录号24328)替代5-氟吡啶-2-醇来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H37N4O4的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝493.3；实测值493.3。
实施例91
1-{[4-[({6-[(甲氨基)羰基]吡啶-2-基}氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001792
步骤1：6-羟基-N-甲基吡啶甲酰胺
在室温下将6-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(Aldrich，目录号ANV00114：412mg，2.69mmol)和甲胺(40重量％水溶液，4.0mL，36mmol)的混合物搅拌5天，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C7H9N2O2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝153.1；实测值153.1。
步骤2：1-{[4-[({6-[(甲氨基)羰基]吡啶-2-基}氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
此化合物根据实施例87的程序，在步骤5中用6-羟基-N-甲基吡啶甲酰胺(来自步骤1的产物)替代5-氟吡啶-2-醇来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H37N4O4的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝493.3；实测值493.3。
实施例92
1-{[4-[(环丁基甲氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
步骤1：4-[(苯甲基氧基)甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001802
在-78℃下将四氢铝酸锂(1M THF溶液，28mL，28mmol)添加至4-[(苯甲基氧基)甲基]哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(实施例75步骤1：10.0g，27.5mmol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中。使反应混合物升温至-20℃且在该温度下搅拌0.5小时。用NaHCO3(水溶液)猝灭反应混合物，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0-40％)进行梯度洗脱)纯化残余物，得到所需产物(4.3g，46％)。C14H22NO2的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝236.2；实测值236.1。
步骤2：4-[(苯甲基氧基)甲基]-4-[(环丁基甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[(苯甲基氧基)甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加NaH(60重量％于矿物油中，180mg，4.5mmol)，在室温下将溶液搅拌30分钟，接着添加(溴甲基)环丁烷(Aldrich，目录号441171)(670μL，6.0mmol)。在140℃下将所得反应混合物搅拌4天，接着冷却至室温且用水猝灭且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤合并的萃取物。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(用含EtOAc的己烷(0-20％)进行梯度洗脱)纯化残余物，得到所需产物(130mg，11％)。C19H30NO2的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝304.2；实测值304.2。
步骤3：4-[(环丁基甲氧基)甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001812
向4-[(苯甲基氧基)甲基]-4-[(环丁基甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.32mmol)于甲醇(4mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10重量％，30mg)。在室温下在氢气的正压下将反应混合物搅拌2小时，接着经由硅藻土垫过滤且在真空中浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C12H24NO2的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝214.2；实测值214.2。
步骤4：4-[(环丁基甲氧基)甲基]-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001821
在-78℃下经5分钟将二甲亚砜(140μL，1.9mmol)添加至乙二酰氯(81μL，0.96mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中且将所得反应混合物搅拌10分钟，接着缓慢添加4-[(环丁基甲氧基)甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)于二氯甲烷(0.8mL)中的溶液。在-75℃下将反应混合物搅拌60分钟，接着添加N,N-二异丙基乙胺(0.67mL，3.8mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温，接着用饱和NaHCO3水溶液猝灭且用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取物。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C12H22NO2的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝212.2；实测值212.1。
步骤5：4-[(环丁基甲氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001822
在室温下将4-[(环丁基甲氧基)甲基]-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自步骤4的粗产物：100mg，0.32mmol)、乙酸(27μL，0.48mmol)及(1R,2S)-2-苯基环丙胺(52mg，0.38mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物搅拌1小时。接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(140mg，0.64mmol)且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和NaHCO3溶液、1N NaOH、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C26H41N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝429.3；实测值429.3。
步骤6：({4-[(环丁基甲氧基)甲基]哌啶-4-基}甲基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸烯丙酯
Figure BDA0001122426490001831
向4-[(环丁基甲氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.33mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加氯甲酸烯丙酯(69μL，0.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.65mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1小时，且接着在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(用含EtOAc的己烷(0-20％)进行梯度洗脱)纯化残余物，得到所需中间体(4-((((烯丙氧基)羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)-4-((环丁基甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，150mg)。将该中间体溶解于DCM(1mL)中，接着添加TFA(1mL)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，且接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C25H37N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝413.3；实测值413.2。
步骤7：1-{[4-[(环丁基甲氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
在室温下将1-甲酰基环丙烷甲酸叔丁酯(12mg，0.073mmol)、三乙胺(14μL，0.097mmol)及({4-[(环丁基甲氧基)甲基]哌啶-4-基}甲基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸烯丙酯(20.0mg，0.0485mmol)于二氯甲烷(0.6mL)中的混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(20.mg，0.097mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。将粗1-((4-((((烯丙氧基)羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)-4-((环丁基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解于THF(2mL)中，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol)和N-乙基乙胺(56μL，0.54mmol)。用氮气吹扫所得反应混合物，接着在85℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤且在真空中浓缩。将粗1-((4-((环丁基甲氧基)甲基)-4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解于DCM(1mL)中，接着添加TFA(1mL)。在室温下将混合物搅拌3小时，且接着浓缩。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化残余物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C26H39N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝427.3；实测值427.2。
实施例93
1-{[4-[(环丁基甲氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001841
在室温下将1-甲酰基环丁烷甲酸甲酯(实施例32步骤1：10mg，0.073mmol)、三乙胺(14μL，0.097mmol)及({4-[(环丁基甲氧基)甲基]哌啶-4-基}甲基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸烯丙酯(实施例92步骤6：20mg，0.049mmol)于二氯甲烷(0.6mL)中的混合物搅拌1小时，接着将三乙酰氧基硼氢化钠(20mg，0.097mmol)添加至反应混合物中。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。将粗1-((4-((((烯丙氧基)羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)-4-((环丁基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸甲酯溶解于THF(2mL)中，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol)及N-乙基乙胺(56μL，0.54mmol)。用氮气吹扫所得反应混合物，接着在85℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，过滤且在真空中浓缩。将粗1-((4-((环丁基甲氧基)甲基)-4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸甲酯溶解于THF(1mL)及MeOH(1mL)中，接着将于水(0.5mL)中的单水合氢氧化锂(20mg)添加至所得溶液中。在40℃下将所得反应混合物搅拌5小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C27H41N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝441.3；实测值441.3。
实施例94
1-{[4-[(环己基氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
Figure BDA0001122426490001851
步骤1：4-[(苯甲基氧基)甲基]-4-(苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001852
在室温下向4-[(苯甲基氧基)甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例53步骤1：450mg，1.34mmol)、苯酚(252mg，2.68mmol)及三苯基膦(704mg，2.68mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(560μL，2.7mmol)。在65℃下将反应混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(用含EtOAc的己烷(0-20％)进行梯度洗脱)纯化残余物，得到所需产物(530mg，96％)。C20H26NO2的LC-MS计算值[M-Boc+2H]+:m/z＝312.2；实测值312.1。
步骤2：4-[(环己基氧基)甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001122426490001861
向4-[(苯甲基氧基)甲基]-4-(苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(530mg，1.3mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加钯(10重量％/活性碳，138mg，0.13mmol)。在室温下在氢气的正压下将反应混合物搅拌2小时，接着经由硅藻土垫过滤且在减压下浓缩。将粗4-(羟甲基)-4-(苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于MeOH(20mL)中，接着将铑(5重量％/活性碳，535mg，0.26mmol)添加至所得溶液中。在室温下在45psi氢气下将所得反应混合物搅拌3天。经由硅藻土垫过滤混合物且在减压下浓缩。步骤2的粗标题产物未经进一步纯化即用于下一步中。C14H26NO4的LC-MS计算值[M-tBu+2H]+:m/z＝272.2；实测值272.1。
步骤3：1-{[4-[(环己基氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
此化合物使用与对于实施例92步骤4-7所述类似的程序，以4-[(环己基氧基)甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯开始来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C27H41N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝441.3；实测值441.3。
实施例95
1-{[4-[(环己基氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001871
步骤1：({4-[(环己基氧基)甲基]哌啶-4-基}甲基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸烯丙酯
Figure BDA0001122426490001872
此化合物使用与对于实施例92步骤4-6所述类似的程序，以4-[(环己基氧基)甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例94步骤2)开始替代4-[(环丁基甲氧基)甲基]-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。C26H39N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝427.3；实测值427.3。
步骤2：1-{[4-[(环己基氧基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
此化合物使用与对于实施例93所述类似的程序，以({4-[(环己基氧基)甲基]哌啶-4-基}甲基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸烯丙酯开始替代({4-[(环丁基甲氧基)甲基]哌啶-4-基}甲基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸烯丙酯来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H43N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝455.3；实测值455.3。
实施例96
1-{[4-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
步骤1：甲烷磺酸(5-氟吡啶-2-基)甲酯
Figure BDA0001122426490001882
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.91mL，12mmol)添加至(5-氟吡啶-2-基)甲醇(Pharmablock，目录号PB112906)(1.00g，7.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，12mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物中。在室温下将反应混合物搅拌过夜，且在减压下浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含乙酸乙酯的己烷(0-55％)进行梯度洗脱)纯化残余物，得到所需产物(0.63g，39％)。C7H9FNO3S的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝206.0；实测值206.1。
步骤2：1-{[4-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
此化合物使用与对于实施例31所述类似的程序，在步骤1中用甲烷磺酸(5-氟吡啶-2-基)甲酯替代α-溴-4-氟甲苯来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C26H33FN3O2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝438.3；实测值438.2。
实施例97
1-{[4-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001891
此化合物使用与对于实施例32和实施例31所述类似的程序，在实施例31的步骤1中用甲烷磺酸(5-氟吡啶-2-基)甲酯替代α-溴-4-氟甲苯来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C27H35FN3O2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝452.3；实测值452.2。
实施例98
1-{[4-(4-甲氧基苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丙烷甲酸
此化合物使用与对于实施例31所述类似的程序，在步骤1中用对甲氧基苯甲基氯替代α-溴-4-氟甲苯来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C28H37N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝449.3；实测值449.2。
实施例99
1-{[4-(4-甲氧基苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸
Figure BDA0001122426490001901
此化合物使用与对于实施例32和实施例31所述类似的程序，在实施例31的步骤1中用对甲氧基苯甲基氯替代α-溴-4-氟甲苯来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C29H39N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝463.3；实测值463.3。
实施例100
(反式-4-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}环己基)甲醇
Figure BDA0001122426490001902
将六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(33mg，0.075mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例35步骤6：20mg，0.06mmol)、反式-4-(羟甲基)环己烷甲酸(TCI America，目录号H1243：13mg，0.080mmol)于乙腈(1.0mL)中的混合物中，继而添加三乙胺(26μL，0.18mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗2,2,2-三氟-N-((1-(4-(羟甲基)-环己烷羰基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺溶解于THF(1mL)中，接着添加2N NaOH(1mL)。在60℃下将反应混合物搅拌2小时。冷却至室温之前，分离有机相，用TFA酸化，且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C25H39N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝415.3；实测值415.3。
实施例101
(顺式-4-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}环己基)甲醇
Figure BDA0001122426490001911
此化合物使用与对于实施例100所述类似的程序，用顺式-4-(羟甲基)环己烷甲酸(TCI America，目录号H1242)替代反式-4-(羟甲基)环己烷甲酸来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C25H39N2O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝415.3；实测值415.3。
实施例102
1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}环丙烷甲腈
此化合物使用与对于实施例100所述类似的程序，用1-氰基环丙烷甲酸(Aldrich，目录号343390)替代反式-4-(羟甲基)环己烷甲酸来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C22H30N3O2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝368.2；实测值368.1。
实施例103
2-(4-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0001122426490001921
步骤1：2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)-1-(1H-吡唑-4-基羰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺
Figure BDA0001122426490001922
将N,N-二异丙基乙胺(0.59mL，3.4mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例35步骤6：0.50g，1.3mmol)、1H-吡唑-4-甲酸(Ark Pharm，目录号AK-25877：0.18g，1.6mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(0.71g，1.6mmol)于乙腈(5mL)中的混合物中。在室温下将反应混合物搅拌过夜，且在减压下浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含0％至5％MeOH的DCM进行梯度洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C23H28F3N4O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝465.2；实测值464.9。
步骤2：2-(4-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
在100℃下加热2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)-1-(1H-吡唑-4-基羰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(50.mg，0.11mmol)、2-溴乙醇(30mg，0.2mmol)、碳酸铯(70.mg，0.22mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，接着用饱和NaHCO3水溶液猝灭，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗2,2,2-三氟-N-((1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-羰基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺溶解于THF(2mL)中，接着添加2N NaOH(2mL)。在80℃下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，接着用水稀释且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化残余物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H33N4O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝413.3；实测值413.0。
实施例104
(1R,2S)-N-{[1-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001931
此化合物使用与对于实施例103所述类似的程序，在步骤2中用1-溴-2-甲氧基乙烷替代2-溴乙醇来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H35N4O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝427.3；实测值427.0。
实施例105
(1R,2S)-N-({4-(甲氧基甲基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2-苯基环丙胺
此化合物使用与对于实施例103所述类似的程序，在步骤2中用碘甲烷替代2-溴乙醇来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C22H31N4O2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝383.2；实测值383.2。
实施例106
3-(4-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吡唑-1-基)丙腈
在80℃下将2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)-1-(1H-吡唑-4-基羰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例103步骤1：30.mg，0.064mmol)和2-丙烯腈(4.5mg，0.084mmol)于乙腈(1.0mL)中的反应混合物搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，用水稀释且接着用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗N-((1-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-羰基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺溶解于MeOH(1mL)及THF(1mL)中，接着添加单水合氢氧化锂(0.0083g，0.20mmol)于水(1mL)中的溶液。在60℃下将所得反应混合物搅拌过夜，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H32N5O2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝422.3；实测值422.2。
实施例107
3-(3-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure BDA0001122426490001951
此化合物使用与对于实施例106和实施例103步骤1所述类似的程序，在实施例103的步骤1中用1H-吡唑-3-甲酸替代1H-吡唑-4-甲酸来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H32N5O2的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝422.3；实测值422.2。
实施例108
2-(3-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0001122426490001952
此化合物使用与对于实施例103所述类似的程序，用1H-吡唑-3-甲酸替代1H-吡唑-4-甲酸来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H33N4O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝413.3；实测值413.2。
实施例109
(3R)-1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}哌啶-3-醇
在0℃下将光气(15重量％于甲苯中，80μL，0.1mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例35步骤6：30mg，0.08mmol)和三乙胺(30μL，0.2mmol)于乙腈(1.2mL)中的混合物中。在室温下将所得反应混合物搅拌1小时，接着在减压下浓缩。将粗4-(甲氧基甲基)-4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰氨基)甲基)哌啶-1-羰基氯溶解于乙腈(1mL)中，接着添加(3R)-哌啶-3-醇(PharmaBlock，目录号PB00798：12mg，0.12mmol)和三乙胺(20μL，0.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，接着添加2N NaOH(1mL)。在60℃下将反应混合物搅拌1小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H36N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝402.3；实测值402.3。
实施例110
(3S)-1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}哌啶-3-醇
Figure BDA0001122426490001962
此化合物使用与对于实施例109所述类似的程序，用(3S)-哌啶-3-醇(PharmaBlock，目录号PB00799)替代(3R)-哌啶-3-醇来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H36N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝402.3；实测值402.2。
实施例111
1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}氮杂环丁烷-3-醇
Figure BDA0001122426490001971
此化合物使用与对于实施例109所述类似的程序，用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(Oakwood，目录号013898)替代(3R)-哌啶-3-醇来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C21H32N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝374.2；实测值374.2。
实施例112
1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]羰基}哌啶-4-醇
Figure BDA0001122426490001972
此化合物使用与对于实施例109所述类似的程序，用4-羟基哌啶(Aldrich，目录号128775)替代(3R)-哌啶-3-醇来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C23H36N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝402.3；实测值402.3。
实施例113
(1R,2S)-N-({4-(甲氧基甲基)-1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001981
此化合物使用与对于实施例109所述类似的程序，用4-甲氧基哌啶(AcrosOrganics，目录号39339)替代(3R)-哌啶-3-醇来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C24H38N3O3的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝416.3；实测值416.3。
实施例114
(1R,2S)-N-({4-(甲氧基甲基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001982
向2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例35步骤6：30mg，0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(30μL，0.2mmol)于乙腈(1.0mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(ChemBridge，目录号4035233：18mg，0.097mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，接着用饱和NaHCO3水溶液猝灭，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗2,2,2-三氟-N-((4-(甲氧基甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺溶解于THF(1mL)中，接着添加1.0M氢氧化钠的水溶液(1mL，1mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌1小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C21H31N4O3S的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝419.2；实测值419.2。
实施例115
(1R,2S)-N-({4-(甲氧基甲基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基]哌啶-4-基}甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001991
此化合物使用与对于实施例114所述类似的程序，用1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯(MayBridge，目录号CC62303)替代1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C21H31N4O3S的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝419.2；实测值419.2。
实施例116
(1R,2S)-N-({4-(甲氧基甲基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基]哌啶-4-基}甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001122426490001992
此化合物使用与对于实施例114所述类似的程序，用1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(MayBridge，目录号CC48303)替代1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯来制备。用制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C21H31N4O3S的LC-MS计算值[M+H]+:m/z＝419.2；实测值419.1。
实施例A：LSD1组蛋白脱甲基酶生物化学测定
LANCE LSD1/KDM1A脱甲基酶测定：在25℃下将10μL的于测定缓冲液(50mM Tris(pH 7.5)、0.01％Tween-20、25mM NaCl、5mM DTT)中的1nM LSD-1酶(ENZO BML-SE544-0050)与点样于黑色384孔聚苯乙烯板中的0.8μL化合物/DMSO一起预孵育1小时。通过添加10μL含有0.4μM经生物素标记的组蛋白H3肽底物的测定缓冲液来开始反应：ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK(生物素)SEQ ID NO:1(AnaSpec 64355)，且在25℃下孵育1小时。通过添加10μL补充有1.5nM Eu-抗未经修饰的H3K4抗体(PerkinElmer TRF0404)及225nMLANCE Ultra链霉亲和素(PerkinElmer TRF102)连同0.9mM反苯环丙胺(Tranylcypromine)-HCl(Millipore 616431)的1X LANCE检测缓冲液(PerkinElmer CR97-100)终止反应。在终止反应后，将板孵育30分钟且在PHERAstar FS读板器(BMG Labtech)上读数。IC50为1μM或更小的化合物被认为具有活性。实施例化合物的IC50数据提供于表1中(+是指IC50≤100nM；++是指IC50>100nM且≤500nM)。
表1
Figure BDA0001122426490002001
Figure BDA0001122426490002011
Figure BDA0001122426490002021
Figure BDA0001122426490002031
除本文所述的那些修改之外，对本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将根据上述描述而为显而易见的。所述修改也意欲落在随附权利要求内。本申请中所引用的包括所有专利、专利申请及出版物的各参考文献以全文引用的方式并入本文中。
Figure IDA0001122426520000011

Claims (19)

1.一种化合物，其为1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸，或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其为1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸。
3.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种药学上可接受的载体。
4.一种药物组合物，其包含如权利要求2所述的化合物与至少一种药学上可接受的载体。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2所述的化合物在制备用于抑制LSD1的药物中的用途。
6.如权利要求3或4所述的药物组合物在制备用于抑制LSD1的药物中的用途。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2所述的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病为癌症。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述癌症为血液学癌症。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述血液学癌症选自急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)、霍奇金淋巴瘤、真性红系细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、脊髓发育不良综合征(MDS)和多发性骨髓瘤。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述血液学癌症为复发型或难治型非霍奇金淋巴瘤或复发性滤泡性非霍奇金淋巴瘤。
11.如权利要求8所述的用途，其中所述血液学癌症为急性骨髓性白血病。
12.如权利要求8所述的用途，其中所述血液学癌症为原发性骨髓纤维化(PMF)。
13.如权利要求7的用途，其中所述癌症为肉瘤、肺癌、胃肠癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌、妇科癌症或皮肤癌。
14.如权利要求7的用途，其中所述癌症为乳癌、卵巢癌或前列腺癌。
15.如权利要求7的用途，其中所述癌症为肺癌。
16.如权利要求7的用途，其中所述癌症为支气管癌、肺泡癌、支气管腺瘤、软骨错构瘤及间皮瘤。
17.如权利要求7的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
18.如权利要求7的用途，其中所述癌症为尤文氏肉瘤。
19.如权利要求3或4所述的药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病为癌症。
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