CN102247321A - 一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，包括0.2-20％的阿朴棉子酚酮、10-89.8％的油相、5-50％的乳化剂、5-50％的助乳化剂、0-20％的有机酸，所述各组分形成均一的半固体或液体剂型或固体剂型。本发明还提供一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统的制备方法。与阿朴棉子酚酮普通口服制剂相比较，本发明所述阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统可增加阿朴棉子酚酮的生物膜透过性，并显著提高生物利用度；所述阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统增加阿朴棉子酚酮的溶解度、提高载药量；本发明制备工艺简单、可操作性强、工业化程度较高；临床服用方便、稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种第三代棉酚类药物的新型传递系统及其制备方法，具体地涉及一种阿朴棉子酚酮的自乳化药物传递系统及其制备方法。
背景技术
癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，已经成为严重危害人类健康的疾病之一。目前临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，其具有难以避免的选择性差、毒副作用强等缺点。随着近年来生物基因工程技术、分子肿瘤学、分子药理学研究的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导的失调。大部分肿瘤的信号转导通路活性过高导致细胞无限增殖，因此细胞信号转导分子是寻找新型抗肿瘤药物的重要切入点。获得美国FDA特批的酪氨酸激酶抑制剂Gleevec，已成功应用于治疗慢性粒细胞性白血病，这是目前第一个能特异杀伤癌细胞的药物，它的研究完全基于对细胞凋亡的信号转导的基础研究。目前已有数十种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入I-III期临床试验阶段，多个已经上市，如Herceptin、Gleevec、Tarceva、Avastin等，并取得了令人鼓舞的治疗结果。在中国，每年约有170万人死于癌症，且发病率仍呈上升趋势。目前临床上治疗恶性肿瘤多用传统的细胞毒性药物，我国该类药物多为仿制品，鲜有专利抗癌药物。
我们公司从几十万余种小分子化合物中，通过计算机模拟蛋白结合技术、核磁共振(NMR)技术筛选，蛋白分子结构，生物学及药理学研究，得到了稳定低毒的无醛基棉酚衍生物-阿朴棉子酚酮。专利公开号为CN101132783A的中国专利申请公开了阿朴棉子酚酮(Apogossypolone，ApoG2)是一个新的化学实体(NCE)。现已证实比棉酚(gossypol)、阿朴棉子酚(apogossypol)具有高效、稳定、特异性高、毒副作用低的特点。阿朴棉子酚酮是一种有效而广泛的Bcl-2家族成员蛋白抑制剂，可以靶向作用于Bcl-2/Mcl-1/Bcl-xl蛋白，阻断Bcl-2/Bax异源二聚体的形成，具有较强的诱导肿瘤细胞凋亡活性和毒性较低等优点。在体外，阿朴棉子酚酮可以激活Bcl-2凋亡通路。可能的机制是阿朴棉子酚酮作用于Bcl-2(或Mcl-1，Bcl-XL，Bcl-w)并且阻止其与BH3-only促凋亡蛋白的结合，从而释放促凋亡蛋白使其参与凋亡应答。而且阿朴棉子酚酮诱导线粒体向胞浆释放细胞色素C(cytochrome c)并激活caspase-3级联反应，实验结果表明阿朴棉子酚酮诱导的凋亡是通过线粒体途径进行的。阿朴棉子酚酮不论是单独用药还是联合用药，都显示出具有对动物肿瘤模型的抗肿瘤活性。
自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems，SEDDS)包含油相、乳化剂和助乳化剂的固体或液体剂型，这一系统的基本特征是在胃肠道内或在环境温度(通常指体温37℃)及轻微搅动的情况下，能自发形成水包油乳剂，一般分装于软胶囊或硬胶囊中。随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可以在轻微搅动下制得更精细的溶液(粒径≤100nm)，称为自微乳化药物传递系统(Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems，SMEDDS)。由于SEDDS或SMEDDS的组成包括油相、乳化剂和助乳化剂，可以大大提高难溶性或脂溶性药物的溶解度，从而提高载药量；SEDDS/SMEDDS形成的乳剂粒子细小，有较大的油/水界面，可提高药物吸收的速度和程度，从而提高药物的生物利用度。
近年来，与阿朴棉子酚酮相关的中国专利申请有：公开号CN101132783A和CN101039662A，这些专利主要涉及其在诱导细胞凋亡性细胞死亡方面的用途。对于阿朴棉子酚酮制剂，口服给药简单方便，患者依从性高。但由于阿朴棉子酚酮属于生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical Classification System，BCS)中的第四类低溶解度和低渗透性药物，其在水中的溶解度极低，普通口服制剂只能制成混悬溶液，体内生物利用度低，个体差异大。
SEDDS/SMEDDS在提高药物的溶解度，促进药物的膜渗透性、提高体内生物利用度、提高药物的稳定性方面都有很大优势，目前SEDDS/SMEDDS已用于各类药物，但未见报道应用于阿朴棉子酚酮。
发明内容
本发明的一个目的在于克服现有的阿朴棉子酚酮普通口服制剂体内生物利用度低、个体差异大的缺陷，提供一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统。
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：
阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，包括阿朴棉子酚酮、油相、乳化剂、助乳化剂和有机酸，所述组份的质量百分比为
阿朴棉子酚酮 0.2-20％
油相 10-89.8％
乳化剂 5-50％
助乳化剂 5-50％
有机酸 0-20％。
所述油相选自天然植物油、经过结构改造后的植物油(如聚乙二醇甘油酯类)、中链和长链甘油三酯类中的至少一种。
所述油相选自大豆油、花生油、氢化玉米油、芝麻油、红花油、橄榄油、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯(包括Labrafil M1944 CS、Labrafil M 2125 CS、Labrafil M 2130 CS)、油酸甘油酯(Peceol)、椰子油C8/C10甘油三酯(Miglyol812)、亚油酸甘油酯(Maisine)、聚乙二醇月桂酸甘油酯(包括Gelucire 44/14、Gelucire 50/13)、司盘80(Arlacel 80)、Captex 355、Captex 200。
所述乳化剂选自具有双亲性的聚氧乙烯油酸酯、中链甘油酯、聚乙二醇甘油酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一种。
所述乳化剂选自卵磷脂、吐温80、司盘80、聚乙二醇-8甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、Pluronic F68、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯(LabrafacCM 10)、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯(包括Labrafil M1944 CS、Labrafil M 2125CS、Labrafil M 2130 CS)。
所述助乳化剂选自中、短链醇(包括乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、Transcotol P等)和芳香醇类(包括苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇、苄醇等)中的至少一种。
所述有机酸类物质选自乳酸、苹果酸、葡萄酸、己二酸、琥珀酸、柠檬酸和富马酸中的至少一种。
所述阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统还包括吸收剂，用于使所述药物传递系统溶液固体化。
所述吸收剂选自微晶纤维素、微粉硅胶、微粉硅胶微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、糊精、聚乙二醇、淀粉、硅藻土、PVP中的至少一种。
所述阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统形成微乳的粒径为≤100nm。
所述阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统为半固体或液体或固体剂型。
所述阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统的固体剂型为散剂、颗粒剂、微丸、片剂等。
所述阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统为均一的半固体或液体剂型，其在胃肠道内或在环境温度(通常指体温37℃)及轻微搅动的情况下，能自发形成乳剂。随着乳化剂用量的增多，上述自乳化系统在同样条件下可自发形成微乳(粒径≤100nm)。
本发明的另一目的是提供一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统的制备方法。
一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统的制备方法，其特征在于，搅拌加热油相、乳化剂至50-80℃，然后加入阿朴棉子酚酮，搅拌至药物溶解，接着加入助乳化剂，搅拌均匀，得到均一的透明溶液，直接灌装成软胶囊或硬胶囊。
所述制备方法还包括向所得的透明溶液中加入吸收剂使所得溶液固体化，进一步制成散剂、颗粒剂、微丸或压制成片剂。
本发明具有的有益效果是：①与阿朴棉子酚酮普通口服制剂相比较，本发明所制备得到的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统可增加阿朴棉子酚酮的生物膜透过性，并显著提高生物利用度；②所述阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统增加阿朴棉子酚酮的溶解度、提高载药量；③本发明制备工艺简单、可操作性强、工业化程度较高；④临床服用方便、稳定。
附图说明
以下结合附图和具体实施方式来进一步说明本发明。
图1为本发明的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统体内血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
以下对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
处方组成如下：(各成分用量单位为g)
阿朴棉子酚酮 6g
Gelucire 44/14 9.6g
Pluronic F68 7.2g
Transcotol P 7.2g
共30g，制成100粒制剂。
制备工艺：称取处方量的Gelucire 44/14、Pluronic F68，在50-60℃水浴下搅拌加热，然后加入处方量的阿朴棉子酚酮，搅拌至药物溶解，接着加入处方量的Transcotol P，搅拌均匀，得到均一的透明溶液，灌装成胶囊。
实施例2
处方组成如下：(各成分用量单位为g)
阿朴棉子酚酮 0.1g
大豆油 12g
Cremophor EL 24g
丙二醇 13.9g
共50g，制成150粒制剂。
制备工艺：同实施例1。
实施例3
处方组成如下：(各成分用量单位为g)
阿朴棉子酚酮 5g
芝麻油 13g
卵磷脂 4g
Cremophor RH40 15g
乙醇 13g
共50g，制成150粒制剂。
制备工艺：同实施例1。
实施例4
处方组成如下：(各成分用量单位为g)
阿朴棉子酚酮 3g
Labrafil M 2130 CS 4.5g
Gelucire 44/14 5g
聚乙二醇 15g
柠檬酸 2.5g
共30g，制成100粒制剂。
制备工艺：同实施例1。
实施例5
处方组成如下：(各成分用量单位为g)
阿朴棉子酚酮 1g
Miglyol 812 3g
Labrasol 4g
丙三醇 4g
琥珀酸 3g
共15g，制成50粒制剂。
制备工艺：同实施例1。
实施例6
处方组成如下：(各成分用量单位为g)
阿朴棉子酚酮 1.5g
Labrafil M 2125 CS 7.5g
吐温80 4g
苯甲醇 2g
共15g，制成50粒制剂。
制备工艺：同实施例1。
实施例7
处方组成如下：(各成分用量单位为g)
阿朴棉子酚酮 3g
Maisine 35-1 4.5g
Gelucire 44/14 5.5g
Labrasol 8g
Transcotol P 9g
共30g，制成100粒制剂。
制备工艺：同实施例1。
实施例8
处方组成如下：(各成分用量单位为g)
阿朴棉子酚酮 3g
橄榄油 8g
Pluronic F68 4g
Cremophor RH40 4g
丙二醇 8g
富马酸 3g
共30g，制成100粒制剂。
制备工艺：同实施例1。
实施例9
处方组成如下：(各成分用量单位为g)
阿朴棉子酚酮 3g
Peceol 8g
Cremophor RH40 6g
吐温80 2g
聚乙二醇 8g
己二酸 3g
共30g，制成100粒制剂。
制备工艺：同实施例1。
实施例10
稳定性试验：实施例1制得的阿朴棉子酚酮自乳化制剂置于40℃/75％RH的恒温恒湿试验箱中放置3个月，分别于9、33、90天取样，观察外观，检查含量与有关物质，结果见表1。
表1阿朴棉子酚酮自乳化制剂稳定性
| 0天 | 9天 | 33天 | 90天 | |
| 外观 | 硬胶囊，内容物为橙色半固体 | 硬胶囊，内容物为橙色半固体 | 硬胶囊，内容物为橙色半固体 | 硬胶囊，内容物为橙色半固体 |
| 纯度 | 96.6％ | 96.9％ | 97.0％ | 96.9％ |
| 最大单个有关物质 | 1.5％ | 1.5％ | 1.5％ | 1.6％ |
由表1可知，各项指标未见显著变化，表明本制剂稳定。
实施例11
体内药动学研究：取雄性SD大鼠9只，每3只一组，分别给予实施例4制得的阿朴棉子酚酮自乳化制剂和其普通口服混悬剂(0.5％CMC-Na)以及口服溶液剂(50％PEG400)，给药剂量30mg/kg。大鼠给药前禁食24小时，给药后在不同时间点0.5、1、2、3、5、7、9、12、24小时从眼眶取血，离心，提取，用LC-MS法测定血药浓度。
高效液相色谱仪：Agilent 1100
色谱柱：Phenomenex C18(2.0*50mm，5μm)
质谱仪：Finnigan TSQQUAM
血药浓度-时间数据采用药代动力学软件DAS2.0进行药动学参数分析，结果见表2，其平均血药浓度-时间曲线见图1。
表2口服阿朴棉子酚酮药动学参数
| Tmax(h) | Cmax(ng/ml) | AUC0-t(ng·h/ml) | AUC0-∞(ng·h/ml) | T1/2(h) | MRT(h) | |
| 自乳化制剂 | 1.50 | 972 | 3080 | 3158 | 2.96 | 3.09 |
| 口服溶液剂 | 2.17 | 88.7 | 263 | 279 | 3.85 | 6.07 |
| 口服混悬液 | 3.0 | 8.51 | 25.6 | / | / | / |
由表2可知，本发明所述阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统的生物利用度，相对于其口服溶液剂的生物利用度提高10.7倍，相对于口服混悬剂的生物利用度提高119倍，这表明本发明所述阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统的生物利用度同其普通口服制剂相比有显著提高。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (13)
1.阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，包括阿朴棉子酚酮、油相、乳化剂和助乳化剂，所述组份的质量百分比为
阿朴棉子酚酮 0.2-20％
油相 10-89.8％
乳化剂 5-50％
助乳化剂 5-50％
有机酸 0-20％。
2.根据权利要求1所述的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，所述油相选自天然植物油、经过结构改造后的植物油、中链和长链甘油三酯类中的至少一种。
3.根据权利要求1或2任一项所述的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，所述油相选自大豆油、花生油、氢化玉米油、芝麻油、红花油、橄榄油、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油三酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、司盘80、Captex 355、Captex 200。
4.根据权利要求3所述的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，所述杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯选自Labrafil M1944 CS、Labrafil M 2125CS、Labrafil M 2130 CS，所述聚乙二醇月桂酸甘油酯选自Gelucire 44/14、Gelucire 50/13。
5.根据权利要求1所述的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，所述乳化剂选自具有双亲性的聚氧乙烯油酸酯、中链甘油酯、聚乙二醇甘油酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一种。
6.根据权利要求1或5任一项所述的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，所述乳化剂选自卵磷脂、吐温80、司盘80、聚乙二醇-8甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、Pluronic F68、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯。
7.根据权利要求1所述的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，所述助乳化剂选自中、短链醇和芳香醇类中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，所述短链醇选自乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、Transcotol P，所述芳香醇类选自苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇、苄醇。
9.根据权利要求1所述的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，所述有机酸类物质选自乳酸、苹果酸、葡萄酸、己二酸、琥珀酸、柠檬酸和富马酸中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，所述阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统还包括用于使所述药物传递系统溶液固体化的吸收剂。
11.根据权利要求10所述的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统，其特征在于，所述吸收剂选自微晶纤维素、微粉硅胶、微粉硅胶微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、糊精、聚乙二醇、淀粉、硅藻土、PVP中的至少一种。
12.一种如权利要求1所述的阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统的制备方法，其特征在于，搅拌加热油相、乳化剂至50-80℃，然后加入阿朴棉子酚酮，搅拌至药物溶解，接着加入助乳化剂，搅拌均匀，得到均一的透明溶液，直接灌装成软胶囊或硬胶囊。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括向所得的透明溶液中加入吸收剂使所得溶液固体化，进一步制成散剂、颗粒剂、微丸或压制成片剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111123 |