UA126541C2 - Циклопропіламіни як інгібітори lsd1 - Google Patents

Циклопропіламіни як інгібітори lsd1 Download PDF

Info

Publication number
UA126541C2
UA126541C2 UAA201609400A UAA201609400A UA126541C2 UA 126541 C2 UA126541 C2 UA 126541C2 UA A201609400 A UAA201609400 A UA A201609400A UA A201609400 A UAA201609400 A UA A201609400A UA 126541 C2 UA126541 C2 UA 126541C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
alkyl
piperidin
amino
phenylcyclopropyl
Prior art date
Application number
UAA201609400A
Other languages
English (en)
Inventor
Лянсін У
Лянсин У
Чуньхун Хе
Дін-Цюань Цянь
Дин-Цюань Цянь
Бо Шень
Сяочжао Ван
Веньцін Яо
Веньцин Яо
Фенлей Чжан
Джоел Р. Кортер
Джоэл Р. Кортер
Original Assignee
Інсайт Холдинґс Корпорейшн
Инсайт Холдингс Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52589819&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA126541(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Інсайт Холдинґс Корпорейшн, Инсайт Холдингс Корпорэйшн filed Critical Інсайт Холдинґс Корпорейшн
Publication of UA126541C2 publication Critical patent/UA126541C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується похідних циклопропіламіну, які являють собою інгібітори LSD1, придатні для застосування в лікуванні захворювань, таких як ракові захворювання.

Description

Даний винахід стосується похідних циклопропіламіну, які являють собою інгібітори І 501, придатні для застосування в лікуванні захворювань, таких як ракові захворювання.
І
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до інгібіторів ферментів, які селективно модулюють деметилазу, і до їх застосування. У конкретних варіантах реалізації розглянуті сполуки і захворювання, що є показаннями для їх застосування в лікуванні шляхом модуляції лізинспецифічної деметилази-1 (І501).
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Епігенетичні зміни можуть впливати на генетичну різноманітність, але при порушенні регуляції також можуть сприяти розвитку різних захворювань (Рога, А. апа М. ЕвівПІег,
Ерідепеїйс тоайісайоп5 апа питап адізеазе. Маї Віоїесппої, 2010. 28(10): р. 1057-68; І па, АН. апа М. мап І опиі2еп, Ерідепеїїс5 апа сапсег. Сепе5 Оем, 2004. 18(19): р. 2315-35). У недавніх поглиблених дослідженнях геноміки раку було виявлено, що багато епігенетичних регуляторних генів часто піддані мутаціям або їх власна експресія є ненормальною при багатьох видах раку (Оамвоп, М.А. апа Т. Кошйлгагіде5, Сапсег ерідепеїйсв: їот тесНапізт 0 ІНегару. СеїІЇ, 2012. 15011): р. 12-27; МаІдтапп, Т. апа А. 5сппвїідег, Тагдеїйпу Півіопе тодаіїісайнопв5--ерідепеїїсв іп сапсег. Сцт Оріп Сеї! Віої, 2013. 25(2): р. 184-9; 5Неп, Н. апа Р.МУ. І аїка, Іпіегріау беїжеєп Ше сапсег депоте апа ерідепоте. СеїЇ, 2013. 153(1): р. 38-55). Це дозволяє припустити, що епігенетичні регулятори виконують функції визначальних факторів раку або допускають розвиток онкогенезу або прогресування захворювання. Отже, дерегульовані епігенетичні регулятори являють собою перспективні терапевтичні мішені.
Одним з конкретних ферментів, який пов'язаний з хворобами людини, є лізинспецифічна деметилаза-ї (1501) - перша відкрита гістонова деметилаза (5Ні, М., єї аї., Нівюпе детеїпуїайоп тедіаїей бу їйе писіваг атіпе охідазе потоїоя І 501. СеїЇ, 2004. 119(7): р. 941-53).
Вона складається з трьох великих доменів: М-кінцевого 2УУІВМ, який функціонує при взаємодії з нуклеосомами, баштовий домен, який бере участь у білок-білковій взаємодії, наприклад, транскрипційний корепресор, корепресор транскрипційного фактора, що пригнічує експресію
ВЕ (СоВЕБ5Т), і нарешті С-кінцевий каталітичний домен, послідовність і структура якого гомологічна до флавінаденіндинуклеотид (ФАД)-залежних моноаміноксидаз (тобто МАО-А і
МАО-В) (Роттетгів, Р., еї аї., зігисішга! бавів ої І 501-СоВЕ5Т зеїесіїмпу іп півїопе НЗ гесодпіоп.
Віої Спет, 2007. 282(28): р. 20070-4; Апапа, В. апа В. Маптогвієїп, Біписіцге апа тесНапібзт ої
Іузіпе-зресіїйс детеїНуїазе епгутев. у Віої Спет, 2007. 282(49): р. 35425-9; їамгороціов, Р., а.
Віобеї, апа А. Ноеї!7, Стузіа! зігисішге апа теспапізт ої питап Іузіпе-5ресіїїс детеїНуїазе-1. Маї зЗігисі Мої Віої, 2006. 13(7): р. 626-32; Спеп, У., еї аї!., Стузіа! вігисішге ої питап Нівіопе Іузіпе- 5ресіїїс детеїпуїазе 1 (501). Ргос Маї! Асай 5сі 0 5 А, 2006. 103(38): р. 13956-61). Також І 501 в певній мірі гомологічний до іншої лізинспецифічної деметилази (І 502) (Кагуїїпов, А., єї аЇ., А помеІ таттаїїап Паміп-дерепаепі півіопе детеїНуїазе. / Віо! Спет, 2009. 284(26): р. 17775-82).
Незважаючи на те, що біохімічний механізм дії зберігається у двох цих ізоформах, вважається, що специфічність субстрату відрізняється з відносно невеликим співпадінням. Ферментні реакції
ІЇ5О1 ії 1502 залежать від окисно-відновного процесу ФАД, і передбачається, що необхідність наявності протонованого атома азоту в метильованому лізині обмежує активність І! 501/2 до моно- і диметильованих у положенні 4 або 9 гістону З (НЗКА або НЗКО). Такі механізми роблять
І 501/2 відмінними від інших сімейств гістонових деметилаз (тобто сімейства, що містить домен
Уитопії), які можуть деметилювати моно-, ди- і триметильовані лізини за допомогою реакцій, залежних від альфа-кетоглутарату (Кооізіга, 5.М. апа К. Неїїп, МоІесшаг тесНнапізтв апа роїепіїа! їипсіопе ої Нізіопе детеїйуіазе5. Маї НКем Мо! Сеї! Віої, 2012. 13(5): р. 297-311;
Мозаттарагазі, М. апа М. епі, Вемегваі! ої Пізіопе теїПуїайоп: ріоспетіса! апа тоіесшіаг теспапібтв5 ої півїопе детеїпуїазе5. Аппи Нем Віоспет, 2010. 79: р. 155-79).
Метильовані гістонові мітки на КЗКА і НЗКУ у цілому пов'язані з активацією та придушенням транскрипції відповідно. Повідомляється, що в якості частини комплексів корепресорів (наприклад, СОВЕ5Т) 1501 деметилює НЗКА і пригнічує транскрипцію, у той час як І 501 у комплексі з ядерним гормональним рецептором (наприклад, рецептором андрогену) може деметилювати НЗКО для активації експресії генів (Меїгдег, Е., єї аІ., 1501 адетеїнуїа(ев гергезвіме Півіопе таж5 їо рготоїє апагодеп-гесеріог-дерепаепі ігапзсгіріоп. Маїшге, 2005. 437(7057): р. 436-9; Кап, Р., єї аїЇ., Апагодеп гесеріог соасіїмайг5 Іувіпе-5ресіїйс Півіопе детеїНуїазе 1 апа ог апа а пай Ім дотаїп ргоївїп 2 ргедісі гі5К ої рговіаїе сапсег гесштепсе.
Сапсег Вез, 2006. 66(23): р. 11341-7). Це дозволяє припустити, що субстратна специфічність
Ї50О1 може визначатися асоційованими факторами, у такий спосіб регулюючи альтернативну експресію генів контекстно-залежним чином. Крім гістонових білків, 501 може деметилювати негістонові білки. Вони включають р53 (Ниапо, »., єї а!., роЗ із гедшіатейд Бу пе Іузіпе детеїНуїазе
ІЇ5О1. Майште, 2007. 449(7158): р. 105-8.), Е2Е (КопіакКі, Н. апа І. Таїіапідіє, Гувіпе теїНуїайоп 60 геашаїе5 Е2Е1-іпдисей сеїЇ деаїн. Мої Сеїї, 2010. 39(1): р. 152-60), 5ТАТЗ (Мапод, »., єї аї.,
Вемегзіріе теїпуїайоп ої рготоїег-боипа 5ТАТЗ Бу пізіопе-тодіїуїпд епгутев. Ргос Маї! Асай 5сі и 5 А, 2010. 107(50): р. 21499-504), Таї (ЗаКапе, М., єї аї., Асіїмайоп ої НІМ мапзстгіріоп Бу те мігта! Таї ргоїєїп гедцігеб5з а детеїнуїайоп віер тедіаїєй Бу Іувзіпе-5ресіїйс детеїпуїавзе 1 (5ОТ/КОМІ). РГо5 Рашод, 2011. 7(8): р. е1002184) і таргетну субодиницю 1 міозинфосфатази (МУРТІ) (Сно, Н.5., єї аї., ОетеїНуїайоп ої ВВ гедшаю?г МУРТІ Бу пізіопе аетеїНнуїазе І 501 рготоїев сеїЇ сусіє ргодгевзвіоп іп сапсег сеїї5. Сапсег Невз, 2011. 71(3): р. 655-6). Списки негістонових субстратів збільшуються в міру технічного прогресу в області досліджень функціональної протеоміки. Це дозволяє припустити, що крім регуляції реконструкції хроматину
ІЇ 501 відіграє додаткову роль в онкогенезі. І 501 також асоціюється з іншими епігенетичними регуляторами, такими як ДНК-метилтрансфераза 1 (ОММТ1) (У/апд, «., еї аї., Пе Іувіпе детеїпуїазе І 5О1 (КОМІ) і5 гедцігед ог таіпіепапсе ої діора! ОМА теїНуїайоп. Маї Сепеї, 2009. 41(1): р. 125-9) і гістондеацетилазні (НОАС5) комплекси (Накіті, М.А., єї аіІ., А соге-ВНАЕЗ5 сотріех сопіаіпіпд півїопе деасеїуїазе тедіаге5 гергезвіоп ої пешгопа!-5ресіїїс депе5. Ргос Маї!
Асай осі 0 5 А, 2002. 99(11): р. 7420-5; ее, М.С., єї аї., Рипсііопа! іпіегріау беїмеєп півіопе детеїНуіазе апа деасеїуїазе епгутев. Мої! Сеї! Віої, 2006. 26(17): р. 6395-402; Мои, А., єї аї.,
СоВЕ5Т і5 ап іпівдга! сотропепі ої Ше СоВЕ5Т-пПитап Півіопе аеасеїуїазе сотріех. Ргос Маї!
Асай 5сі 0 5 А, 2001. 98(4): р. 1454-8). Такі асоціації збільшують активність ОММТ або НОАС.
Таким чином, інгібітори 501 можуть підсилити дію інгібіторів НОАС або ОММТ. Дійсно, преклінічні дослідження вже продемонстрували такий потенціал (5іпдн, М.М., еї аї., Іппібйіоп ої
Ї5О1 в5епзійге5 діобіазіота сеїЇ5 о півїопе деасемуїазе іппірйог5. Мейго Опсої, 2011. 13(8): р. 894-903; Нап, Н., єї а!., Зупегаїівіїс ге-асіїмайоп ої ерідепеїїсаПу зіепсед депе5 Бу сотбріпаюнгіа! іппірйіоп ої ОММТ: апа І 501 іп сапсег сеїІв. РІ о5 Опе, 2013. 8(9): р. е75136).
Повідомляється, що І 501 бере участь у різних біологічних процесах, включаючи клітинну проліферацію, епітеліально-мезенхіальний перехід (ЕМП) і біологію стовбурових клітин (як ембріональних стовбурових клітин, так і ракових стовбурових клітин) або самовідновлення та клітинну трансформацію соматичних клітин (Спеп, У., єї аї!., І увіпе-5ресіїїс пізїопе детеїНуїазе 1 (501): А роїепійа!| тоїІесшаг їагдеї тог Штог ІНегару. Стї Нем ЕиКагуої Сепе Ехрг, 2012. 22(1): р. 53-9; 5ип, С., єї аі., Нізюпе детвеїНуїазе І 501 гедшаїез пеишгаї! 5іет сеї! ргоїїтегайоп. Мо! Сеїї Віої, 2010. 30(8): р. 1997-2005; Адато, А., М.уУ. Ваїтего, апа 9.С. Ігрівциа ВеІтопіє, 501 апа
Зо рішгіроїепсу: а пем/ ріауєг іп їПе пеїмжмоїкК. Сеї! Сусіє, 2011. 10(19): р. 3215-6; Адато, А., ег а. 1. 501 гедшаїез5 Ше Браїіапсе Беїм'еєп зеї-гепежа! апа ашегепіайноп іп питап етбргуопіс 5ієт сеїЇв. Маї
Сеї! Віої, 2011. 13(6): р. 652-9). Зокрема, ракові стовбурові клітини або клітини, що ініціюють рак, мають деякі властивості плюрипотентних стовбурових клітин, які сприяють гетерогенності ракових клітин. Така особливість може робити ракові клітини більш резистентними до стандартних видів терапії, таких як хіміотерапія або променева терапія, і вони можуть потім викликати рецидиви після лікування (Сіємегв, Н., Тне сапсег взієт сеї: ргеетізез, рготізе5 апа сНаіПеподевз. Маї Мей, 2011. 17(3): р. 313-9; ВескК, В. апа с. Віапраїп, Опгамеїйпа сапсег віт сеї роїепіїаи. Маї Нем Сапсег, 2013. 13(10): р. 727-38). Повідомляється, що в ряді ракових захворювань І 501 зберігала недиференційований ініціюючий пухлини фенотип або фенотип ракових стовбурових клітин (Пап, Х., єї а!., Ріогіроїепі 5ієт Сеї! Ргоївіп 5ох2 Сопієїв Зепзйїмну тю І 5О1 Іппірйіоп іп Сапсег СеїІв. СеїЇ Вер, 2013. 5(2): р. 445-57; Мапа, «., еї а)., Моме! півопе детеїпуїазе І 5О1 іппірйоге зеїесіїмеіу їагдеї сапсег сейв м/йй рішіроїепі віт сеї! ргорепієв.
Сапсег Аев5, 2011. 71(23): р. 7238-49). Гострі мієлолейкози (АМІ) являють приклад неопластичних клітин, які зберігають частину свого менш диференційованого фенотипу, подібного зі стовбуровими клітинами, або потенціалу лейкозних стовбурових клітин (550).
Аналіз клітин АМІ,, що включає набори для генної експресії та секвенування нового покоління з імунопреципітацією хроматину (СпПІР-5ед), показав, що 501 може регулювати субпопуляцію генів, залучених у численну кількість онкогенних програм, для підтримки І 5С (Наїтів, МУ..)., єї аї.,
Те півіопе детеїпуїазе КОМІА з5ивіаїнв Ше опсодепіс роїепійа! ої МІ -АРГ9 ІсиКетіа 5ієт сеїїв.
Сапсег СеїІ, 2012. 21(4): р. 473-687; Зспепк, Т., еї аї., Іппірйіоп ої те І 501 (КОМА) детеїпуїазе геасіїмаїе5 Ше аїІ-шап5-геїйпоїс асіа аїйегепііайоп раїйжау іп асшіє туєїоід ІєиКетіа. Маї Меа, 2012. 18(4): р. 605-11). Отримані дані дозволяють припустити потенційну терапевтичну користь інгібіторів І 501, які впливають на ракові захворювання, що мають властивості стовбурових клітин, такі як АМІ.
Надекспресію І 501 часто спостерігають при багатьох видах раку, включаючи рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легені, карциному молочної залози, рак яєчника, гліому, колоректальний рак, саркому, включаючи хондросаркому, саркому Юінга, остеосаркому і рабдоміосаркому, нейробластому, рак передміхурової залози, пласкоклітинну карциному стравоходу і папілярну карциному щитовидної залози. Примітно, що в дослідженнях було бо виявлено, що надекспресія І 501 була в значній мірі пов'язана з клінічно агресивними видами раку, наприклад, рецидивуючим раком передміхурової залози, недрібноклітинним раком легені, гліомою, раком молочної залози, раком товстої кишки, раком яєчника, пласкоклітинною карциномою стравоходу і нейробластомою. У зазначених дослідженнях нокдаун експресії І 501 або лікування низькомолекулярними інгібіторами І 501 призводили до зменшення проліферації ракових клітин й/або індукції апоптозу. Див., наприклад, Науаті, 5., еї аіІ., Омегехргевзвіоп ої
ІЇ5О1 сопігіршев ю Ппитап сагсіподепевзів ІШтоцдйи спготаїййп геашайоп іп магоив сапсегв5. Іпі./
Сапсег, 2011. 128(3): р. 574-86; Ім, Т., еї аІ., Омег-ехргезвіоп ої 1501 рготоїев ргоїїТегаїйоп, тідгайоп апа іпмавзіоп іп поп-зтаї! сеї! Ішпд сапсег. Рі о5 Опе, 2012. 7(4): р. е35065; бегсе, М., єї а!І., ЕІємаїей ехргеззіоп ої І 501 (І увіпе-5ресіїїс детеїНуїазе 1) дигіпд Шштоиг ргодгезвіоп їтот рге- іпмазіме Ю іпмазіме дисіа! сагсіпота ої Ше Бгєазі. ВМО Сіїп Раїної, 2012. 12: р. 13; іт, 5., еї аї.,
І увіпе-5ресіїїс детеїйуїазе 1 (501) ів підпіу ехргеззей іп ЕВ-педаїїме Бргєаві сапсег5 апа а
БіотагКег ргедісііпа аддгезвіме Біоіоду. Сагсіподепевів, 2010. 31(3): р. 512-20; Копомаїом, 5. апа І.
Сагсіа-Вавзеїв, Апаїувзів ої Ше Іемеїв ої Іувіпе-5ресіїс детеїпуїазе 1 (501) тАМА іп питап омагіап їштогв апа їїйе еПесів ої спетісаї! І 5О1 іппіріюгз іп омагіап сапсег сеї! Іпев. / Омагіап Нез, 2013. 6(1): р. 75; Загедау, С.В., єї аіІ., КОМІ із а поме! Інегарешіс їагдеї тог Ше ігеайтепі ої діюта»в. Опсоїагдєеї, 2013. 4(1): р. 18-28; Оіпо, 9., еї аї., І 501-тедіаїєд ерідепеїїс тодіїісайоп сопігіршез ю ргоїїТегайоп апа теїавзіавів ої соїоп сапсег. Вг ) Сапсег, 2013. 109(4): р. 994-1003;
Веппапі-Ваїї, І.М., еї аї., Гувіпе-зресіїїс детеїНуїазе 1 (Г501/КОМІТА/АОР2/ВНС110) із ехргеззей апа із ап ерідепеїїс агид їагдеї іп спопагозагсота, Ем/іпд'є загсота, о5івозагсота, апа пПардотуозагсота. Нит Раїйої, 2012. 43(8): р. 1300-7; ЗспиМе, ..Н., еї аї., І увіпе-5ресіїіс детеїНуїазе 1 ів вігопдіу ехргеззей іп роопу айегепіатеа пешгобіазіота: ітріїсайопв5 ог Іегару.
Сапсег Невз, 2009. 69(5): р. 2065-71; Стєа, Е., еї аЇ,, Те етегдіпуд гоЇе ої Півіопе Іувіпе детеїпуїазез іп рговіаїе сапсег. Мої Сапсег, 2012. 11: р. 52; ЗМіККІі, Н.Е., єї а!., Сепеїйс апегайопв5 апа спапдез іп ехргезвіоп ої пізїопе детеїНуїазез іп рговіаїе сапсег. Рговіаїє, 2010. 70(8): р. 889- 98; Ми, У., еї аі., Ніди ехргезвіоп ої Іузіпе-5ресіїїс детеїНуїазе 1 соїтеїаїе5 мій роог ргодповів ої раїепів м/п езорпадеа! здоатоиз сеї! сагсіпота. Віоспет Віорпуз Не5 Соттип, 2013. 437(2): р. 192-8; Копа, Г., єї аї., Іттипопівіоспетіса! ехргеззіоп ої ВВР2 апа 1501 іп рарійагу ІНугоїа сагсіпота. Кот У Могрпої Етргуої, 2013. 54(3): р. 499-503.
Нещодавно було повідомлено про індукування експресії СО86б шляхом інгібування активності 501 (Супси, 9.Т., еї аі., СО86 ехргебззіоп аз а з5итодаїе сеїїшаг Біотажег ог рпаптасоодіса! іппірйіоп ої Те пізюпе детеїПуїазе Іузіпе-5ресіїїс детеїНуїазе 1. Апа! Віоспет, 2013. 442(1): р. 104-6). Експресія СО86 є маркером дозрівання дендритних клітин (ДК), які залучені у протипухлинну імунну відповідь. Примітно, що СО8б виконує функцію костимулюючого фактора для активації проліферації Т-клітин (Стгеамез, Р. апа Ус. Сспрреп, Те гоЇїє ої В7 Татіїу тоїесціез іп петаїйоіодіс таїїдпапсу. Віоса, 2013. 121(5): р. 734-44; Спеп, Ї.. апа
О.В. Рііез, МоЇІесшаг теспПапівтзв ої Т сеї! со-5іїтшайноп апа со-іпрпірціоп. Маї Нем Іттипої, 2013. 13(4): р. 227-42).
Крім участі в ракових захворюваннях, активність 501 також пов'язана з патогенезом вірусів. Зокрема, активність 501 ймовірно пов'язана з реплікацією вірусів й експресією генів вірусів. Наприклад, І 501 виконує функцію ко-активатора для запуску генної експресії з негайно- ранніх генів різних типів вірусу герпесу, включаючи вірус простого герпесу (ВПГ), вірус вітряної віспи (ВВВ) і ВД-герпесвірусний цитомегаловірус людини (І іапод, У., еї аї., Тагдейпа Ше УМОра пізюпе детеїпуїазез іо ерідепеїїсаПу сопіго! пПегревмігив іпГесійоп апа геасіїмайноп їтот Іагепсу. Зсі
Тгапзі Мей, 2013. 5(167): р. 167та5; Папа, У., еї аї., Іппірйоп ої Те пізіопе детеїНуїазе І 501
Біоск5 аірпа-пегревмігив Туїїс геріїсайоп апа геасіїмайоп їот Іаїепсу. Маї Мей, 2009. 15(11): р. 1312-7). У цих аспектах інгібітор 501 продемонстрував противірусну активність шляхом блокування реплікації вірусу та зміни пов'язаної з вірусом експресії генів.
Нещодавні дослідження також показали, що інгібування 501 шляхом генної деплеції або фармакологічного втручання збільшувало екпресію гена ембріонального глобіну в еритроїдних клітинах (Пі, Ї.., еї аї., Гувіпе-зресіїїс детеїНуїазе 1 ів а Іпегареціїс Тагдеї Тог Теза! петодіобіп іпаисіоп. Маї Мед, 2013. 19(3): р. 291-4; Хи, 9., еї аіІ., Согергеззог-дерепаепі зіїєпсіпу ої Теїа! петодіобіп ехргеззіоп ру ВСІЛТТА. Ргос Май Асай 5сі 0 5 А, 2013. 110(16): р. 6518-23).
Індукування гена ембріонального глобіну буде мати потенційну терапевтичну користь для захворювань ВДВ-глобінопатій, включаючи р-таласемію та серповидно-клітинну анемію, при яких порушено вироблення нормального р-глобіну, компонента зрілого гемоглобіну (ЗапКагап, М.С. апа 5.Н. ОІїКкіп, Тне 5уУлЛісН їот їеїа! ю адий петодіобіп. Со 5ргіпд Нагь Реггресі Мед, 2013.
З(1): р. аб011643; Вацег, О.Е., 5.0. Катгап, апа 5.Н. ОіКкіп, НеаумакКкепіпа їеїа! Нетоадіобіп: ргоозресів Тог пему/ Іпегарієз Тог Те рета-діобіп аізогаеєг5. Віоса, 2012. 120(15): р. 2945-53). Більше того, інгібування І 501 може підсилити дію інших застосовуваних у клінічній практиці лікарських 60 засобів, таких як гідроксисечовина й азацитидин. Такі агенти можуть діяти, принаймні частково,
шляхом збільшення експресії гена у-глобіну за допомогою різних механізмів.
Таким чином, І 501 відіграє роль у розвитку пухлин шляхом зміни епігенетичних міток на гістонах і негістонових білках. Накопичені дані підтвердили припущення, що генетична деплеція або фармакологічний вплив щодо І 501 нормалізує змінену експресію генів, індукуючи в такий спосіб програми диференціації в зрілі типи клітин, зменшуючи проліферацію клітин і стимулюючи апоптоз у ракових клітинах. Отже, інгібітори 501 самі по собі або в комбінації з визнаними лікарськими засобами будуть ефективні для лікування захворювань, пов'язаних з активністю І 501.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься, зокрема, до сполуки Формули І:
З о (Вр (Вт г : 4
Н в В (Вп М 7 4 А в? вдо
Ї або її фармацевтично прийнятної солі, де структурні складові змінні визначені в даній заявці.
Даний винахід додатково відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку
Формули І їі щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід додатково відноситься до способу інгібування І 501, що включає приведення
Ї 501 у контакт зі сполукою Формули Ї.
Даний винахід додатково відноситься до способу лікування захворювання, опосередкованого 1501, у пацієнта, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В даному винаході запропоновані, зокрема, інгібуючі І 501 сполуки, такі як сполука Формули
І:
З до (Вр (Вт / з в 4 1 Н А (7 М де а в? ве або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кільце А являє собою Св-іо арил або 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5;
Зо кільце В являє собою 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз М, О і 5; кільце С являє собою (1) Св-о арил, (2) Сз-о циклоалкіл, (3) 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані з М, О і 5, або (4) 4-20-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5; де І заміщено при будь-якому утворюючому кільце атомі кільця В, за винятком формуючого кільце атома кільця В, з яким зв'язаний В-;
Ї являє собою С.4 алкілен, -С(-0)-, -С(-0)0-, -С(-0)МА"-, О, МА", -5(0)2-, -5(0)- або -
З(О)2МА-; кожний Я" незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Се-в алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С. алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОНВаг, 5Вга, С(О)В», С(О)МАеНВУ,
С(б)ОНа, "С(О)Ве, "С(О)МАгНЯ, МАЯ, МАгС(О)Ве, МмА(О)ЮВа, МАС(О)МАеНЯУ, С(-МАе) А, с(-МмА)МАеВЯУ, МАгО(-МАг)МАеВУ, МАС(О)В, МАУБ(О)2Ае, МА(О)2МАеНУ, (ОВ, (ОМА, (028 ї (0)2МВ:ВУ, де кожний зазначений Сів алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С.-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену,
Сі алкілу, Сі галогеналкілу, С:і-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОНа, 582, С(О)В, С(О)МВеВУ,
С(б)Ова, "С(О)Ве, "С(О)МАНЯ, 0 Сб(-МАе)МАсНЯ, 0 МАС(-МАе)МАУНЯ, ОМАНУ, 0 МАгС(О)Ре,
МА(О)ОНа, МАС(О)МАНЯ, МАБ(О)В, МмАгБ(О)2А», МАгБ(О)2МАеНЯ, (ОВ, (ОМАНУ,
З(О)2НАЬ ії 5(0)2МАева;
В- являє собою Н, галоген, Св алкіл, Сг алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-іо арил,
Сз-іо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С-.-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл-, СМ, МО», ОВУ, ЗВУ, С(ОВУ, С(ОМАе В,
С(ФОвВе!, С(О)ВР, С(О)МАТАЯ, МАЄ, МАеС(О)В, МА"ОС(ОвВа, МАеС(ОМАе В,
С(-МА» ВИ, С(-МА МАВ, МА О(-МА МАВ, МАе(О)ВИ, МАЄ 5(О)2В,
МА В(О)2МАевЯ, (ОО), Б(О)МАВЯ, 5(0)28Р! або 5(О2МА В, де кожний зазначений Сі1-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:і-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 58, С(О)ВР, С(О)МАеВАЯ, С(0)ОН2, "С(О)В, "С(О)МАе В, с-м )МАетвАя, МАСО(-МАе МАВ, МАСА, МАСО(С)ВР, МАО(О)ОВе, МАО(О)МАеВЯ,
МА Б(СО)ВР, МАВ(О)2В, МА (О)2МАе В, (ОО), Б(О)МАе В, Б(О)2А її Б(О)2МАе В; кожний В? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, СМ, ОВ», С(О)ВА, С(О)МАВе»,
С(Ф)ОвВе», МАЯ», 5(0)А, 5(0)МАА, 5(0)285 ї 5(0)2МАВА, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВ»,
ЗА, С(ОВ, С(О)МАе», С(ООвВе, "С(О)В, "С(О)МАе, С(-МА)МА де», зо 00 МАО(-МАе)МАНЯ», МАВ, МАС(О)В, МАС(О)Ва, МАС(О)МАВА, МАЗ(О)В,
МА5(О)28», МАБ(О)2МАеВ, (0), (ОМА, 5(О)28» ї (О)2М АД; де кожний Н2 розташований при будь-якому утворюючому кільце атомі кільця В, за винятком утворюючого кільце атома кільця В, з яким зв'язаний В-; кожний ВЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
Сі-4 алкіл-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, СМ, МО», ОВаг, 58Наг, С(О)Вег,
С(О)МмАвЯ?, с(Ф0)ОвВег, С(О)Нег, С(О)МАевяг, МАЯ 0 МАгО(О)В, МАС,
МАгО(О)МАНЯг 0 сб(-Мвег)В, 0 сб(-МА2)МАгвЯг, 0 МАО(-МАе2ІМАгвЯ, 0 МАгБ(О)Ве,
МАБ(О)2ВР, МАБ(О)2МАВЯг (0), (ОМАНУ, 5(О)2НР Її 5(0)2МАВЯ?, де кожний зазначений Сі- алкіл, Соє алкеніл, Сов алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:.-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, 3, або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 5На, (0), С(О)МАгег, сова, "С(О)Вег, "С(О)МАегваг, С(-МАег)МАегваг, МАгО(-МАгМАвВяг, мАг, МАО(О)Вег,
МмАгО()ОНаг, МАОС(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)НР?, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0),
З(О)МАенВег, 5(О)28е2 ії 5(О)2М АД;
В" являє собою галоген, С'-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-о арил, Сз- 1їо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл-, СМ, МО», Ода, Аа, С(О)В, С(О)МААВ,
С(ООвВаЗ, "С(О)В, "С(О)МААЯЗ, МАВ, МАЗС(О)ВН, МАЗОС(О)ОВ, МАЗС(О)МА Ве,
С(-МАЗ)АУ, с(-МА)МАЗА, МмАЗО(-МАЗ)МАЗ А, МАЗБ(О)В, МмАЗ5(О)2А, 0 МАЗБ(О)2МААЯЇ, (0), 5Б(О)МАеЗАЯЗ, 5(0)2А ї 5(0)2МАЗВЯЗ, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 60 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, БАЗ, С(О)Н, С(О)МАНАЯЗ, С(0)ОНаз, "С(О)ВЗ, "С(О)МАЗАеВ,
с(-МАе)МАезваз, МмАЗО(-МАе)МААЯЗ, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВаз, МАЗОС(О)МАЗАеВ,
МмАЗБ(О)А, МАБ(О)28еЗ, МАЗ(О)2МААЯ, (ОО), (ОМАНУ, 5(О)2883 ї Б(О)2М Не; кожний НА? і В? незалежно вибраний з Н, галогену, СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сч1-4 ціаноалкілу і -(Сч-4 алкіл)-ОВа";
В' являє собою Н, Сі. алкіл або С.г галогеналкіл; кожний Ве, ВР, Ве, ВУ, Ва! ВР, Ве, ВУ Ваг, дере, де, Ваг Ва де де і Да незалежно вибраний з Н, Сі-6 алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С1-« алкіл-,
Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, де зазначені С:-є алкіл, Сго-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі.4 алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Сі-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу, галогену, СМ, ОН, На, С(СО)ВМ, С(О)МАеВяя,
Ф(ФОНа С(О)ВР, "С(О)МАЯ МАЯ, МАеС(О)ВМ, МАУОС()МАиВЯ, МАиС(О)ОВе, с(-МАУМАсАЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2ВМ, 0 МАЄВ(О2В,
МАО(О)2М Ат Її (О)2М ет або будь-які В: і ВУ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз- циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8а, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах,
С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В,
МАСБ(О)2МАсНЯ Її 5(О)2МАНЯЇ, де зазначені Сі- алкіл, Сз- циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАТОМ, МАесС(О)вВа, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ, (028, МАЄ О(О)28Ри, МАЄ (О)2МАе я ії Б(О)2М ет
Зо або будь-які Ве! і ВУ! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8а, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах, з5 0 б(-МАе3МАсАЯ, 0 МАСО(-МАе МАЯ 5Б(О)ВНР, Б(О)МАСЯ, Б(О)вМ, 0 МАВБ(О)2В,
МАСБ(О)2МАсНЯ Її 5(О)2МАНЯЇ, де зазначені Сі- алкіл, Сз- циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАКО(О)МАеВЯ, МАУО(О)Ва, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ, (028, МАЄ О(О)28Ри, МАЄ (О)2МАе я ії Б(О)2М ет або будь-які Вг і Ве2 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8а, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах,
С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В,
МАСБ(О)2МАсНЯ Її 5(О)2МАНЯЇ, де зазначені Сі- алкіл, Сз- циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАТОМ, МАесС(О)вВа, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ, (028, МАЄ О(О)28Ри, МАЄ (О)2МАе я ії Б(О)2М ет або будь-які ВЗ і ВОЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз- циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8а, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах,
С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В, бо МАСБ(О)2МАсНЯ Її 5(О)2МАНЯЇ, де зазначені Сі- алкіл, Сз- циклоалкіл, 4-7-членний б гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАТОМ, МАесС(О)вВа, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ, 8Б(О2в, МАО (О)28Р, МАЄ (О)2МАе Ве ії (О)2М ет кожний Неї, ВР, Ве і Я незалежно вибраний з Н, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сг-4 алкенілу і Сг-« алкінілу, де зазначені С:-« алкіл, Сг-4 алкеніл і Сг-4« алкініл необов'язково заміщені 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Счі-4 алкілу, С1-4 алкокси, Сч-« алкілтіо, С.1-4 алкіламіно, ді(С:-« алкіл)аміно, Сч-4« галогеналкілу і С:-4« галогеналкокси; або будь-які Ве" ї ВЯя разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-в алкілу, С:-« алкокси, Сч-« алкілтіо, С:-4 алкіламіно, ді(Сч- «алкіл)аміно, С.-4« галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; кожний Не, Ве", Вег, ІДез, Де: і Де» незалежно вибраний з Н, С--« алкілу і СМ; кожний Ве5, Де, Де, Де» незалежно вибраний з Н і С:-є алкілу, необов'язково заміщеного 1, 2,
З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, 5826, (ОО), С(О)МАеерее,
С(ФОвВг, "С(О)Ве6, "С(О)МАЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯЄ, 0 МАС(-МАе МАЯ, 5(О)НРЄ, (ОМАНУ 5(О)2НеЄ 0 МАБ(О»ВЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О)2М ер: кожний НгЄ, Веб, Веб, і ВЯЄ незалежно вибраний з Н, С.-4 алкілу, С:і-4 галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й Сг-« алкінілу, де зазначені С.-4 алкіл, Сг-« алкеніл і Со-4 алкініл необов'язково заміщені 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сч-4 алкілу, С1-4 алкокси, Сч-« алкілтіо, С.1-4 алкіламіно, ді(С:-« алкіл)аміно, Сч-4« галогеналкілу і С:-4« галогеналкокси; кожний ІНеє незалежно вибраний з Н, С:-«алкілу і СМ; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1, 2 або З; а дорівнює 0, 1 або 2; причому коли кільце В являє собою б-ч-ленний гетероциклоалкіл, д дорівнює 0 і Її являє собою 5(О)», кільце С не є тієнілом.
У деяких варіантах реалізації, коли кільце В являє собою 5-6-членний гетероциклоалкіл, А являє собою феніл, д дорівнює 1 або 2 і В" являє собою галоген, С:-є алкіл, заміщений Сч1-6 алкіл, Сі- галогеналкіл, 5-10--ленний сгетероарил, СМ, ОН, С(О)МАЗАЯ, С(ООНВгЗ,
МАЗО(О)ВАЗ, МАЗ5(О)283 або 5(0)28, ДУ не є Н або С(Ф)ОВУ!.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою моноциклічний 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О і 5, причому зазначене кільце В містить щонайменше один атом М, що утворює кільце.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою 4-7--ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О і 5, де зазначене кільце В містить щонайменше один атом М, що утворює кільце.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, що містить атом вуглецю і 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О і 5, де зазначене кільце В містить щонайменше один атом М, що утворює кільце.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою азетидинільне або піперидинільне кільце.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою азетидинільне кільце.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою піперидинове кільце.
У деяких варіантах реалізації кільце С зв'язане з утворюючим кільце атомом М кільця В.
У деяких варіантах реалізації кільце А являє собою Св-іо арил або 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою (1) Св-іо арил, (2) Сз-о циклоалкіл, (3) 5- 10-членний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5, або (4) 4-20-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1,2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом включають сполуку бо Формули ІІ:
(КЗ)р с, (Кт,
КО
М хх х У ' М (Кк п а рі
Во во
І! або її фармацевтично прийнятну сіль, де: кільце А являє собою Св-іо арил або 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5; кільце С являє собою (1) Св-о арил, (2) Сз-о циклоалкіл, (3) 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані з М, О і 5, або (4) 4-20-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5;
Х являє собою -СНе- або -СНо-СНе-;
У являє собою -СНе- або -СНо-СНе-;
Ї являє собою Сі-4 алкілен, -С(-0)-, -0(-0)0-, -С(-0)МА"-, О, МА", -50)2-, -5(0)- або -
З(О0)2МА-; кожний ЩВ' незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С. алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОНВаг, 5Вга, С(О)В», С(О)МАеНВУ,
С(б)ОНа, "С(О)Ве, "С(О)МАгНЯ, МАЯ, МАгС(О)Ве, МмА(О)ЮВа, МАС(О)МАеНЯУ, С(-МАе) А, с(-МмА)МАеВЯУ, МАгО(-МАг)МАеВУ, МАС(О)В, МАУБ(О)2Ае, МА(О)2МАеНУ, (ОВ, (ОМА, (028 ї (0)2МВ:ВУ, де кожний зазначений Сів алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкіл-, і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-
Сі.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену,
Сі алкілу, Сі галогеналкілу, С:і-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОНа, 582, С(О)В, С(О)МВеВУ,
С(б)Ова, "С(О)Ве, "С(О)МАНЯ, 0 Сб(-МАе)МАсНЯ, 0 МАС(-МАе)МАУНЯ, ОМАНУ, 0 МАгС(О)Ре,
МА(Ф0)ОНа, МАС(О)МАНЯ, МАБ(О)В, МмАБ(О)2А», МАгБ(О)2МАеНЯ, (ОВ, (ОМАНУ,
З(О)2НАЬ ії 5(0)2МАева;
В- являє собою Н, галоген, Св алкіл, Сг алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-іо арил,
Сз-іо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С-.-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний
Зо гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл-, СМ, МО», ОВУ, ЗВУ, С(ОВУ, С(ОМАе В,
С(ФОвВе!, С(О)ВР, С(О)МАТАЯ, МАЄ, МАеС(О)В, МА"ОС(ОвВа, МАеС(ОМАе В,
С(-МА» ВИ, С(-МА МАВ, МА О(-МА МАВ, МАе(О)ВИ, МАЄ 5(О)2В,
МА В(О)2МАевЯ, (ОО), Б(О)МАВЯ, 5(0)28Р! або 5(О2МА В, де кожний зазначений Сі1-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:і-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 58, С(О)ВР, С(О)МАеВАЯ, С(0)ОН2, "С(О)В, "С(О)МАе В, с-м )МАетвАя, МАСО(-МАе МАВ, МАСА, МАСО(С)ВР, МАО(О)ОВе, МАО(О)МАеВЯ,
МАСВБ(СО)ВР, МАВ(О)2В, МА (О)2МАе В, (ОО), Б(О)МАе В, Б(О)2А її (О)2МАе В; кожний В? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, СМ, ОВ», С(О)ВА, С(О)МАВе»,
С(Ф)ОвВе», МАЯ», 5(0)А, 5(0)МАА, 5(0)285 ї 5(0)2МАВА, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВ»,
ЗА, С(ОВ, С(О)МАе», С(ООвВе, "С(О)В, "С(О)МАе, С(-МА)МА де»,
МАО(-МАе)МАНЯ», МАВ, МАС(О)В, МАС(О)Ва, МАС(О)МАВА, МАЗ(О)В,
МА5(О)28», МАБ(О)2МАеВ, (0), (ОМА, 5(О)28» ї (О)2М АД; де кожний НВ? являє собою замісник при будь-якому атомі вуглецю кільця у Формулі ІЇ, що містить Х і У, за винятком атома вуглецю, до якого приєднаний В-;
кожний ВЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
Сі алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, СМ, МО», ОНег, 58, С(О)В, б(О)МАва:, с(0)овВег, С(О)Не, С(О)МАеВяЯг, МАЯ 0 МАгО(О)В, МАО,
МАгО(О)МАНЯг 0 сб(-Мвег)В, 0 сб(-МА2)МАгвЯг, 0 МАО(-МАе2ІМАгвЯ, 0 МАгБ(О)Ве,
МАБ(О)2ВР, МАБ(О)2МАНЯг (0), Б(О)МАВЯг, 5(О)2Н ії 5(0)2МАВЯ?, де кожний зазначений Сі- алкіл, Соє алкеніл, Сов алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:.-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 5На, (0), С(О)МАгег, сова, "С(О)Вег, "С(О)МАегваг, С(-МАег)МАегваг, МАгО(-МАгМАвВяг, мАг, МАО(О)Вег,
МмАгО()ОНаг, МАОС(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)НР?, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0), 15. Б(О)МАВег, 5(0)282 ії Б(О)2МА ее;
В" являє собою галоген, С'-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-о арил, Сз- 1їо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл-, СМ, МО», Ода, Аа, С(О)В, С(О)МААВ,
С(ФОНез, "С(О)ВЗ, "С(О)МАЗАЯЇ МАСА, МАеЗС(О)В, МАЗОС()ОВа, МАЗС(О)МАЗА,
С(-МАе)А, С(-МАе)МААВ, МмАЗО(-МАе)МАЗ Ве, МмАЗ(О)ВА, МАЗБ(О)2А8,
МАЗБ(О)2МААЯЇ 5Б(О)НеЗ, Б(О)МАеЗНЯЗ, (ОО) ї 5(0)2МАЗАЯЗ, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 58, С(О)ВЗ, С(О)МААЗ, С(0)ОНВ2, "С(О)В, "С(О)МАЗА, с(-МмА)МААЗ, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС(О)ОВа, МАЗС(О)МА Ве,
МмАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О)28, МАЗ(О)2МАеАЗ, (0), (ОМАН, 5(О)288 ї Б(О)2М АВ;
Зо кожний НА? і В? незалежно вибраний з Н, галогену, СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сч1-4 ціаноалкілу і -(Сч-4 алкіл)-ОВа";
В" являє собою Н або С. алкіл; кожний На, В», Ве, ВУ, Ва", Ве, Ве, ДЯ, Ваг, Де, ег, деЯг, Ваз, ДЗ Ве і дез незалежно вибраний з Н, Сі-6 алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С1-« алкіл-,
Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, де зазначені С:-є алкіл, Сов алкеніл, С2-є алкініл, Св-о арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С.-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі.4 алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу, галогену, СМ, ОВ", 58, С(О)ВР, С(О)МАе Ве,
СОН, "С(О)ВР "С(О)МААЯ, МАЯ, МАеО(О)В, МАУС(ОМАеВЯ, 0 МА"С(О)ОВе»,
С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В,
МАВ (О)2МАетЯ ї Б(О)2М ее; або будь-які НВ: ії ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз- циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8а, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СОН, "С(О)ВР "С(О)МААЯ, МАЯ, МАеО(О)В, МАУС(ОМАеВЯ, 0 МА"С(О)ОВе»,
С(-МАеМАсАЯ, 0 МАсО(-МАе МАЯ Б(О)ВМ, (ОМАНУ, Б(О2вМ, 0 МАеВ(О)2В,
МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ, 0 МАУО(О)МАеВЯ, МАУС) вВа, С(-МАе МАЯ, МАО(-МАе МАЯ, (ОО), 5(О)МАеВЯя,
З(О)2в, МА (О)2А, МАСО(О)2МАетЯ її Б(О)2МАеея; або будь-які Ве! і Вт! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- бо членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8а, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах,
С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В,
МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З
Ззамісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАТОМ, МАесС(О)вВа, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ, (028, МАЄ О(О)28Ри, МАЄ (О)2МАе я ії Б(О)2М ет або будь-які Іег і Ваг разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5На, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах,
С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В,
МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАТОМ, МАесС(О)вВа, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ, (028, МАЄ О(О)28Ри, МАЄ (О)2МАе я ії Б(О)2М ет або будь-які ВЗ і ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз- циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8а, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах, с(-МАУМАсАЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2ВМ, 0 МАЄВ(О2В,
МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАТОМ, МАесС(О)вВа, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ,
З(О)2в, МА (О)2А, МАСО(О)2МАетЯ її Б(О)2МАеея; кожний Неї, Де, Неї і Ва незалежно вибраний з Н, С:-4 алкілу, Сі галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й С2-« алкінілу, де зазначені С.г алкіл, Сг-4 алкеніл й Со-« алкініл необов'язково заміщені 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сч-4 алкілу, С1-4 алкокси, Сч-« алкілтіо, С.1-4 алкіламіно, ді(С:-« алкіл)аміно, Сч-4« галогеналкілу і С:-4« галогеналкокси; або будь-які Ве" ї ВЯя разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-в алкілу, С:-« алкокси, Сч-« алкілтіо, С:-4 алкіламіно, ді(Сч- 4 алкіл)аміно, С:-« галогеналкілу і С:.4 галогеналкокси; і кожний Не, Ве", Вег, Де, Де" ї Де незалежно вибраний з Н, С.-« алкілу і СМ; кожний Ве5, Де, Де, Де» незалежно вибраний з Н і С:-є алкілу, необов'язково заміщеного 1, 2,
З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОНаЄє, 5Нає, С(О)ВЄ, С(О)МАеедев,
С(О)ОНгЄ, "С(О)ВеЄ, "С(О)МА:еЯає, МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеВЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяє, 0 МАсЯ(-МАе)МА ера, Б(О)НЬЄ, 5(О)МАсеНЯЄ (ОО) НЬЄ, 0 МАБ(О» Ве,
МмАБ(О)2МАееВев ї 5(О)2М ер; кожний Неаб, дЬЄ Неб і діє незалежно вибраний з Н, С:-4 алкілу, Сі галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й С2-« алкінілу, де зазначені С.г алкіл, Сг-4 алкеніл й Со-« алкініл необов'язково заміщені 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Счі-4 алкілу, С1-4
БО алкокси, Сч-« алкілтіо, С.1-4 алкіламіно, ді(С:-« алкіл)аміно, Сч-4« галогеналкілу і С:-4« галогеналкокси; кожний Неє незалежно вибраний з Н, С.і-«алкілу і СМ; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1, 2 або З; а дорівнює 0, 1 або 2; причому коли Х і М обидва являють собою -СНо-СНе-, д дорівнює 0, і Ї являє собою 5(0О)», кільце С не є тієнілом.
У деяких варіантах реалізації коли один з Х і М являє собою -СН2-СНое- й інший з Х і М являє собою -СНо-, А являє собою феніл, д дорівнює 1 або 2 і В? являє собою галоген, Сі-є алкіл, бо заміщений Сі-є алкіл, Сі-є галогеналкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, СМ, ОВ, С(О)МАЗВеВ,
С(О)ОвАа, МАЗС(О)АЗ, МАЗ5(О)28З або 5(0)288, ВУ не є Н або С(ІФ)ОВУ!.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом включають сполуку
Формули Ша або Пр: (Вр
А кое вЕ2 (В) М п 4 в
Во во
Ша (Кр
А
Х | тк
М
(в (В) М 7 п 4 В. во ве
ШЬ або її фармацевтично прийнятну сіль, де: кільце А являє собою Св-іо арил або 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5; кільце С являє собою (1) Св-о арил, (2) Сз-о циклоалкіл, (3) 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані з М, О і 5, або (4) 4-20-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5;
Ї являє собою С.4 алкілен, -С(-0)-, -С(-0)0-, -С(-0)МА"-, О, МА", -5(0)2-, -5(0)- або - 15. 5(О2МВ-; кожний Я" незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Се-в алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С.г алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОВа, 582, С(О)ВЕ, С(О)МНА:ВУ,
С(ФОНе, "С(О)НВ, "С(О)МАеНЯ, МАЯ, МАС(О)В?, МА(ОЮВе, МАС(О)МАеНЯУ, С(-МАе)Ве,
С(-МА)МАеНЯ, МАгС(-МА)МАеНУ, МАУБ(О)Ве, МАО(О)2А», МА(О)2МАеНЯ, (ОВ, (ОМАНУ, 5(О)2Н85 ї 5(0)2МА:ВУ, де кожний зазначений С.-в алкіл, Сов алкеніл, Сг-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену,
Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОВа, 5Н8а, С(О)В», С(О)МНАеВУ,
С(б)Ова, "С(О)Ве, "С(О)МАНЯ, 0 Сб(-МАе)МАсНЯ, 0 МАС(-МАе)МАУНЯ, ОМАНУ, 0 МАгС(О)Ре,
МАС(О)ОНа, МАС(О)МАУНЯ, МАБ(О)Ве, МАБ(О)2А», МАБ(О)2МАеНЯ, (ОВ, Б(О)МАНУ, (028 ї Б(О)2МАеВУ;
Зо В- являє собою Н, галоген, Сі-вє алкіл, Сов алкеніл, Сг-в алкініл, С:і-є галогеналкіл, Св-о арил,
Сз-іо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С-.-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл-, СМ, МО», ОВУ, ЗВУ, С(ОВУ, С(ОМАе В,
С(ФОвВе!, С(О)ВР, С(О)МАТАЯ, МАЄ, МАеС(О)В, МА"ОС(ОвВа, МАеС(ОМАе В, з5 0 б(-МА В, С(-МАе Маг, мА О(-МАе МАВ, МмАСО(О)ВИ, МА (О)2В,
МАЛО(О)МАевЯ, (ОВ, Б(О)МАе ВТ, 5(0)28Р" або 5(0)2МА В, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-
членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 5, С(О)ВРУ", С(О)МАе В, СІВ, "С(О)В, "С(О)МАе В, б(-МА)МАеВт, МА О(-МА МАВ, МАЯ, МАеС(ОвВ, МАеС()ОВе", МАеС(О)МАе В,
МАО(О)В, МАВ(О)2Ве, МА О(О)2МАе В, (ОВ, (ОМА Ве, Б(О)28 її Б(О)2МА В; кожний В? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, СМ, ОВ», С(О)ВА, С(О)МАВе»,
С(Ф)ОвВе», МАЯ», 5(0)А, 5(0)МАА, 5(0)285 ї 5(0)2МАВА, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВ»,
А, С(О)В, С(О)МА Де», С(ООВАг5, "С(О)А, "С(О)МАеАе», С(-МА»5)МАе5Ае»,
МАО -МАе)ІМААЯ», МАЯ», МАС(О)Не, МАбОС(О)ОВе5, МАС(О)МАНАЯ, МАЗ(О)В,
МАБ(О)2А, МА5(О)2МАНе, (ОО), (ОМАН, 5(О)285 ї (О)2МА Ве»; де кожний 82 розташований при будь-якому утворюючому кільце атомі вуглецю азетидинового кільця, показаного у Формулі Ша, або піперидинового кільця, показаного у
Формулі ПІБ, за винятком утворюючого кільце атома вуглецю, до якого приєднаний В-; кожний ВЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
Сі алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, СМ, МО», ОНег, 58, С(О)В,
С(ОМАНЯ 0 сС(0)ОНВег, С(О)ВРг, С(О)МАгвЯ?, МАЯ, 0 МАгО(О)ВР, 0 МАгО(ООВе,
МмАгО(О)МАсгНЯг, 0 б(-МНег)НЬ, 0 б(-МАе23)МАсгНЯ, 0 МАО(-МАе2ІМАсгНЯ, 0 МАг(О)В,
МмАВ(О)2НЬг, МАБ(О)2МАегвНЯг, (ОН, (ОМАНУ, 5(0)2НР2 ії 5(0)2МАе2НЯг, де кожний зазначений Сі- алкіл, Соє алкеніл, Сов алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:.-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 5, С(О0)ВР, С(О)МАере, с(ФОвВег, "С(О)ВР, "С(О)МАвВег, С(-МАе2)МАегвя, мМАгО(-МАІМАВег, МАВ, МАО(О)Ве,
МАгО(О0)вНаг, МАС(О)МА2НЯг МАБ(О)В, МАВБ(О)2»в, МАгБ(О)2МАВ, (ОВ, з0 0 5(О)МАеНВег, 5(0)28г ії Б(О)2МА г;
В" являє собою галоген, С'-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-о арил, Сз- 1їо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Ст-4 алкіл-, СМ, МО», Ов, ЗАЗ, С(О)В, С(О)МАЗЗЗ, з5 0 С(Ф0ОНаз3, "С(О)А, "С(О)МАеЗАЯЇ МАсЗАЯаЗ, МАЗС(О)В, МАЗС(О)ОВа, 0 МАЗО(О)МАА,
С(-МАе)А, С(-МАе)МААВ, МмАЗО(-МАе)МАЗ Ве, МмАЗ(О)ВА, МАЗБ(О)2А8,
МАЗБ(О)2МААЯЇ 5Б(О)НеЗ, Б(О)МАеЗНЯЗ, (ОО) ї 5(0)2МАЗАЯЗ, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 58, С(О)ВЗ, С(О)МААЗ, С(0)ОНВ2, "С(О)В, "С(О)МАЗА, с(-МАе)МАезваз, МмАЗО(-МАе)МААЯЗ, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВаз, МАЗОС(О)МАЗАеВ,
МмАЗБ(О)А, МАБ(О)28еЗ, МАЗ(О)2МААЯ, (ОО), (ОМАНУ, 5(О)2883 ї Б(О)2М Не; кожний В» і В? незалежно вибраний з Н, галогену, СМ, Сч-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу і -(Сч-4 алкіл)-ОНах;
В" являє собою Н або С. алкіл; кожний На, В», Ве, ВУ, Ва", Ве, Ве, ДЯ, Ваг, Де, ег, деЯг, Ваз, ДЗ Ве і дез незалежно вибраний з Н, Сі-6 алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С1-« алкіл-,
Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, де зазначені С:-є алкіл, Сго-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі. алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С:-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу, галогену, СМ, ОН, На, С(СО)ВМ, С(О)МАеВяя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах,
С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В,
МАВ (О)2МАетЯ ї Б(О)2М ее; 60 або будь-які НВ: ії ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-
членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз- циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5, С(О)ВР, С(О)МАеВЯ,
СОН, "С(О)ВР "С(О)МААЯ, МАЯ, МАеО(О)В, МАУС(ОМАеВЯ, 0 МА"С(О)ОВе», б(-МАУМАсЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2вМ, 0 МАЄВ(О2В,
МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ов, 5, (0), С(О)МАеВЯ, СО), "С(О)В, "С(О)МАстАЯ, МАЯ, МАУО(О)В, мАУО(О)МАЯ, мМАесС(о)ОвВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ,
З(О)2в, МА (О)2А, МАСО(О)2МАетЯ її Б(О)2МАеея; або будь-які Ве! і Вт! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5, С(О)ВР, С(О)МАеВЯ,
СОН, "С(О)ВР "С(О)МААЯ, МАЯ, МАеО(О)В, МАУС(ОМАеВЯ, 0 МА"С(О)ОВе», с(-МАУМАсАЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2ВМ, 0 МАЄВ(О2В,
МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ов, 5, (0), С(О)МАеВЯ, СО), "С(О)В, "С(О)МАстАЯ, МАЯ, МАУО(О)В, мАУО(О)МАЯ, мМАесС(о)ОвВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ,
З(О)2в, МА (О)2А, МАСО(О)2МАетЯ її Б(О)2МАеея; або будь-які Іег і Ваг разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5, С(О)ВР, С(О)МАеВЯ,
СОН, "С(О)ВР "С(О)МААЯ, МАЯ, МАеО(О)В, МАУС(ОМАеВЯ, 0 МА"С(О)ОВе», с(-МАУМАсАЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2ВМ, 0 МАЄВ(О2В,
Зо МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ов, 5, (0), С(О)МАеВЯ, СО), "С(О)В, "С(О)МАстАЯ, МАЯ, МАУО(О)В, мАУО(О)МАЯ, мМАесС(о)ОвВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ, зЗ5 00 5Б(О2АМ, МАЄ В(О)2Н, МАО(О)2МАе вах ї Б(О)2МАе Я; або будь-які ВЗ і ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз- циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5, С(О)ВР, С(О)МАеВЯ,
С(ФОНа С(О)ВР, "С(О)МАНЯ МАЯ, МАеС(О)В МАеС()МАивЯ, МАиС(О)ОВе, с(-МАУМАсАЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2ВМ, 0 МАЄВ(О2В,
МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, На, С(О)ВМ, С(О)МАНАЯ, (0), "С(О)ВР, "С(О)МАе Я, МАЯ, МАУО(О)В, мАУО(О)МАЯ, мМАесС(о)ОвВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ,
З(О)2в, МА (О)2А, МАСО(О)2МАетЯ її Б(О)2МАеея; кожний Неї, Де, Неї і Ва незалежно вибраний з Н, С:-4 алкілу, Сі галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й С2-« алкінілу, де зазначені С.г алкіл, Сг-4 алкеніл й Со-« алкініл необов'язково заміщені
БО 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Счі-4 алкілу, С1-4 алкокси, Сч-« алкілтіо, С.1-4 алкіламіно, ді(С:-« алкіл)аміно, Сч-4« галогеналкілу і С:-4« галогеналкокси; або будь-які Ве" і Де разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-в алкілу, С:-« алкокси, Сч-« алкілтіо, С:-4 алкіламіно, ді(Сч- «алкіл)аміно, С.-4« галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; кожний Не, Ве", Вег, ІДез, Де: і Де» незалежно вибраний з Н, С--« алкілу і СМ; кожний Ве5, Де», Де», Де» незалежно вибраний з Н і С: -є алкілу, необов'язково заміщеного 1, 2,
З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОНаЄє, 5Нає, С(О)ВЄ, С(О)МАеедев,
С(О)ОНгЄ, "С(О)ВеЄ, "С(О)МА:еЯає, МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеВЯЄ МАСОЮ, 60 00 б(-МАе)МАсЯає 0 МАсС(-МАе)МА ває Б(О)НЬЄ, 5(О)МАсЯЄ 5(0)2НБ6, 0 МАБ(О» Ве,
МмАБ(О)2МАееВев ї 5(О)2М ер; кожний Нає, ьЄ, Веб, і Наяє незалежно вибраний з Н, С:.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й С2-« алкінілу, де зазначені С.г алкіл, Сг-4 алкеніл й Со-« алкініл необов'язково заміщені 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Счі-4 алкілу, С1-4 алкокси, Сч-« алкілтіо, С.1-4 алкіламіно, ді(С:-« алкіл)аміно, Сч-4« галогеналкілу і С:-4« галогеналкокси; кожний Неє незалежно вибраний з Н, С.і-«алкілу і СМ; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1, 2 або З; а дорівнює 0, 1 або 2; причому у Формулі ІП, коли д дорівнює 0 і Ї являє собою 5(0)»2, кільце С не є тієнілом.
У деяких варіантах реалізації у Формулі ППБ, коли А являє собою феніл, д дорівнює 1 або 2, і
В" являє собою галоген, Сі-є алкіл, заміщений С:-є алкіл, Сі галогеналкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, СМ, ОНаз, С(О)МАеА, С(О)ОАа, МАС(О)А, МАЗ5(О)28З або 5(0)2ВА, В не є
Набо С(ФООВУ.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом мають Формулу Па: (Вр
А л еЕ2 (В) М 7 п з еЕ:
Во во
Ша.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом мають Формулу Пр: (В3)р
А ох
М
(в (7) М 7 п з Е: во ве?
І.
У деяких варіантах реалізації д дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації д дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації кільце А являє собою феніл.
У деяких варіантах реалізації п дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації п дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації п дорівнює 2.
У деяких варіантах реалізації кожний В"! незалежно вибраний з галогену й -О-(С.1.-є алкілу).
У деяких варіантах реалізації кожний В" незалежно вибраний з Е і метокси.
Зо У деяких варіантах реалізації обидва Р: і Є являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації кожний РЕ: і ЕЯ незалежно вибраний з Н і С.г алкілу.
У деяких варіантах реалізації В? являє собою Н і НУ являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації Ї являє собою -(СНг)-, -С(-0)-, -(-0)0-, -С(-О)МВ"- або -
З(О0)2-, причому г дорівнює 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах реалізації І являє собою -СНе-, -С(-0)-, -0(-0)0-, -С-О)МН- або -5(0)2-.
У деяких варіантах реалізації Ї являє собою -(СНг)-, -С(-0)-, -С(-0О)МА"- або -5(0)2-, причому г дорівнює 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах реалізації І являє собою -СНе-, -С(-0)-, - С-О)МН- або -5(0)2-.
У деяких варіантах реалізації І являє собою -СНе-.
У деяких варіантах реалізації І являє собою -С(-0)-.
У деяких варіантах реалізації І. являє собою -5(0)2-.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою феніл.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою моноциклічний Сз.-7 циклоалкіл.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою циклопентил.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою циклобутил.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою циклопропіл.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою моноциклічний 5- або б-членний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою моноциклічний б-членний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою 4-20-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою 5-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, імідазоліл, піридазиніл, піразоліл, піримідиніл, феніл, піридил, піперидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, азетидиніл,
К. я М - о
М Є о тм МН о
НнМ- або .
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, імідазоліл, піридазиніл, піразоліл, піримідиніл, феніл, піридил, піперидиніл, тетрагідрофураніл,
К. й М - о
М о а М МН о
НМ- або .
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою феніл, піридил, піперидиніл, тетрагідрофураніл,
Ко ж М - о
М о а М МН о
Ко нМ-, або .
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, імідазоліл, піридазиніл, піразоліл, піримідиніл, феніл, піперидиніл, піролідиніл, азетидиніл,
М
МН о
НМ або .
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, імідазоліл, піридазиніл, піразоліл, піримідиніл, феніл, піперидиніл,
Ко
М
Ку
МН
НМ або .
У деяких варіантах реалізації В" являє собою С:-є алкіл, галоген, С:-є галогеналкіл, Св-1о арил, Сз-о циклоалкіл, СМ, ОВаЗ, МАЗАЗ або С(О)ОВ2З, де кожний зазначений Сі-вє алкіл, Св-1о арил і Сз-ло циклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, С:і-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, Ве,
С(О)в, С(О)МААЯ, С(О)ОНаз, "С(О)А, "С(О)МАЗАЯ, С(-МАМААЯІ, МАЗОС(-МАеЗ)МАЗВУЗ,
МАсЯаЗ МА С(О)НР, МАС), 0 МАЗС(О)МАеЗАЯЇ, МА Б(О)В, 0 МАЗБ(О)2ВА,
МмАЗБ(О)2МАеЗАЯ, (0), Б(О)МААЯЗ, (0283 ї (О)2М АВ,
У деяких варіантах реалізації В" являє собою галоген, С:-є галогеналкіл, Св-о арил, Сз-1о циклоалкіл, СМ, ОН або С(О)ОНЗ, де кожний зазначений Св-ло арил і Сз-ло циклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сч1-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, БАЗ, С(О)В, С(О)МА ВЗ,
С(ФОвВа, "С(О)В, "С(О)МАА, С(-МАеМАА, мАЗО(-МА)МААЗ, МААЗ, МАЗО(О)ВУ,
МАЗОС(О)НаЗ, МАЗС(ОМАЗНЯ МАЗБ(О)ВЗ, МАБ(О)2»А, МАЗБ(О)»МААя, (ОВ, 5(О)МАНЯЗ, 5(0)28 ї Б(О)2МА ВУ,
У деяких варіантах реалізації В" являє собою РЕ, СЕз, феніл, циклогексил, заміщений гідроксилом, СМ, ОСНз, ОСЕз або СООН.
У деяких варіантах реалізації В" являє собою С(ІО)О Ва.
У деяких варіантах реалізації кожний ВЗ незалежно вибраний з галогену, С:-є галогеналкілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, СМ, ОНаг ії С(0)ОНа2, де кожний зазначений Св-о арил і Сз-1о циклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 582, С(С)ВР,
С(О)МмАва, (ОВ, "С(О)ВР2, "С(О)МАегВе, С(-МАгІМА ве, МАО(-МАе2)МАвВяг, МАВ,
МмАО(О)ВР, МАгО()ОВаг, МАС(О)МАегВЯг, МАБ(О)ВР, МАеБ(О2в, МАВ(О)2МАеВег, (ОО), (О)МАвВег, Б(О)2Не ії 5(О)2МАрег,
У деяких варіантах реалізації р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації р дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації В- являє собою Н, Сі-« алкіл або Св-о арил-Сі-4 алкіл- або (5- 10-членний гетероарил)-Сі:-« алкіл-, де кожний зазначений С-« алкіл, Св-о арил-С:-« алкіл- і (5-10-
Зо членний гетероарил)-Сі-« алкіл- необов'язково заміщений СМ, галогеном, ОВ", С(О)ОВ! або С.- 4 ціаноалкілом.
У деяких варіантах реалізації Н- являє собою Н, С:-4 алкіл або Св-ло арил-С:і-4 алкіл-, де кожний зазначений С:і-4 алкіл й Св-ло арил-С:і-4 алкіл- необов'язково заміщені СМ, галогеном,
ОВ" або С... ціаноалкілом.
У деяких варіантах реалізації В- являє собою Сі. алкіл.
У деяких варіантах реалізації НЯ являє собою Св-іо арил-С:і-4 алкіл-, заміщений фтором або ціанометилом.
У деяких варіантах реалізації В являє собою С.-« алкіл, заміщений метокси або СМ.
У деяких варіантах реалізації НЯ являє собою (5-10--ленний гетероарил)-С:-4 алкіл-, заміщений метокси або Е.
У деяких варіантах реалізації В являє собою Н, метил, ціанометил, метоксиметил, 4- фторфенілметил або 4-(ціанометил)фенілметил.
У деяких варіантах реалізації Б являє собою Н, метил, ціанометил, метоксиметил, етоксиметил, 4-фторфенілметил, З-ціаанофенілметил, 4-ціанофенілметил, 3- карбоксифенілметил, (б-метоксипіридин-З3-ілуметил, 4-ціано-2-фторбензил, (бензилокси)метил, (циклобутилметокси)метил, (циклогексилокси)метил, (5-фторпіридин-2-іл)метил, 4- метоксифенілметил, (2-фторфенокси)метил, (3-фторфенокси)метил, (2-ціанофенокси)метил, (3- ціанофенокси)метил, (4-ціанофенокси)метил, (4-ціано-2-фторфенокси)метил, (5-фторпіридин-2- іл)уоксиметил, (5-фторпіримідин-2-іл)уоксиметил, (3-фторпіридин-2-іл)уоксиметил, (6- (метиламінокарбоніл)піридин-3-іл)уоксиметил, (6-(метиламінокарбоніл)піридин-2-іл)уоксиметил або 4-(ціанометил)фенілметил.
У деяких варіантах реалізації В- являє собою Н або С.-« алкіл, заміщений СМ.
У деяких варіантах реалізації В- являє собою ціанометил.
У деяких варіантах реалізації В- являє собою метоксиметил.
У деяких варіантах реалізації В- являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації В- являє собою галоген, С:-є алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, С- є галогеналкіл, Свло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, СМ, МО», ОВа Ва", С(О)ВУ, б(ОМАеАТ, С(О)ВР, "С(О)МАе Я, МАЯ, МАС(ОВ", МАО(ОВг", МАеС(ОМАе В,
С(-МА» ВИ, С(-МА МАВ, МА О(-МА МАВ, МАе(О)ВИ, МАЄ 5(О)2В,
МА В(О)2МАевЯ, (ОО), Б(О)МАВЯ, 5(0)28Р! або 5(О2МА В, де кожний зазначений Сі1-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 58, С(О)ВР, С(О)МАеВАЯ, С(0)ОН2, "С(О)В, "С(О)МАе В, с-м )МАетвАя, МАСО(-МАе МАВ, МАСА, МАСО(С)ВР, МАО(О)ОВе, МАО(О)МАеВЯ,
МмАСе(О)В, МАВ(О)2Ве, МА О(О)2МАеТВЯ, (ОО), Б(О)МААЯ, Б(О)2А її Б(О)2МАе В,
У деяких варіантах реалізації т дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполука згідно з даним винаходом являє собою сполуку
Формули Ша: ()р но 7 2 сво, ' М (В' не
Во во
Ша або її фармацевтично прийнятну сіль, де: кільце А являє собою Св-іо арил або 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5; кільце С являє собою (1) Св-о арил, (2) Сз-о циклоалкіл, (3) 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані з М, О і 5, або (4) 4-20-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5;
Ї являє собою Сі-4 алкілен, -С(-0)-, -0(-0)0-, -С(-0)МА"-, О, МА", -50)2-, -5(0)- або -
З(О0)2МА-; кожний В" незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С. алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОНВаг, 5Вга, С(О)В», С(О)МАеНВУ,
С(б)ОНа, "С(О)Ве, "С(О)МАгНЯ, МАЯ, МАгС(О)Ве, МмА(О)ЮВа, МАС(О)МАеНЯУ, С(-МАе) А, с(-мАг)МАгНе, МАгО(-МАг)МАгВЯ, МАгБ(О)Ве, МАБ(О)2Ае, МАгБ(О)2МАеНЯ, (ОВ, 5Б(О)МАеВУ,
З(О)2В» ії 5(0)2МА:НУ, де кожний зазначений Сі-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-ло арил, Сз-10 циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил-Си-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену,
Сі алкілу, Сі галогеналкілу, С:і-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОНа, 582, С(О)В, С(О)МВеВУ,
С(Ф)ОНа, "С(О)ВЕ, "С(О)МАВУ, 0 С(-МАе)МАНЯ, 0 МАС(-МАеМАНУ, МАЯ, 0 МАСОВЕ,
МА(О)На, МАС(О)МАУНЯ, МАБ(О)Ве, МАУБ(О)2А8», МАБ(О)2МАеНЯ, (ОВ, 5(О)МАеНУ,
З(О)2НАЬ ії 5(0)2МАева;
В- являє собою Н, галоген, Св алкіл, Сг алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-іо арил,
Сз-іо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С-.-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Ст-4 алкіл-, СМ, МО», ОВя, ЗВ, С(О)ВИ, С(О)МАеВЯ,
С(б)ОвВа!, "С(О)В, "С(О)МАсвЯ, МАЯ, МАСО(О)ВР, МА"С(О)юва, 0 МАО(О)МАеВЯ,
С(-МА» ВИ, С(-МА МАВ, МА О(-МА МАВ, МАе(О)ВИ, МАЄ 5(О)2В,
МА В(О)2МАевЯ, (ОО), Б(О)МАВЯ, 5(0)28Р! або 5(О2МА В, де кожний зазначений Сі1-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-
членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 5, С(О)ВРУ", С(О)МАе В, СІВ, "С(О)В, "С(О)МАе В, б(-МА)МАеВт, МА О(-МА МАВ, МАЯ, МАеС(ОвВ, МАеС()ОВе", МАеС(О)МАе В,
МАО(О)В, МАВ(О)2Ве, МА О(О)2МАе В, (ОВ, (ОМА Ве, Б(О)28 її Б(О)2МА В; кожний В? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, СМ, ОВ», С(О)ВА, С(О)МАВе»,
С(Ф)ОвВе», МАЯ», 5(0)А, 5(0)МАА, 5(0)285 ї 5(0)2МАВА, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВ»,
А, С(О)В, С(О)МА Де», С(ООВАг5, "С(О)А, "С(О)МАеАе», С(-МА»5)МАе5Ае»,
МАО -МАе)ІМААЯ», МАЯ», МАС(О)Не, МАбОС(О)ОВе5, МАС(О)МАНАЯ, МАЗ(О)В,
МАБ(О)2А, МА5(О)2МАНе, (ОО), (ОМАН, 5(О)285 ї (О)2МА Ве»; де кожний 82 розташований при будь-якому утворюючому кільце атомі вуглецю азетидинового кільця, показаного у Формулі Ша, або піперидинового кільця, показаного у
Формулі ПІБ, за винятком утворюючого кільце атома вуглецю, до якого приєднаний В-; кожний ВЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
Сі алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, СМ, МО», ОНег, 58, С(О)В,
С(ОМАНЯ 0 сС(0)ОНВег, С(О)ВРг, С(О)МАгвЯ?, МАЯ, 0 МАгО(О)ВР, 0 МАгО(ООВе,
МмАгО(О)МАсгНЯг, 0 б(-МНег)НЬ, 0 б(-МАе23)МАсгНЯ, 0 МАО(-МАе2ІМАсгНЯ, 0 МАг(О)В,
МмАВ(О)2НЬг, МАБ(О)2МАегвНЯг, (ОН, (ОМАНУ, 5(0)2НР2 ії 5(0)2МАе2НЯг, де кожний зазначений Сі- алкіл, Соє алкеніл, Сов алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:.-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 5, С(О0)ВР, С(О)МАере, с(ФОвВег, "С(О)ВР, "С(О)МАвВег, С(-МАе2)МАегвя, мМАгО(-МАІМАВег, МАВ, МАО(О)Ве,
МАгО(О0)вНаг, МАС(О)МА2НЯг МАБ(О)В, МАВБ(О)2»в, МАгБ(О)2МАВ, (ОВ, з0 0 5(О)МАеНВег, 5(0)28г ії Б(О)2МА г;
В" являє собою галоген, С'-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-о арил, Сз- 1їо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Ст-4 алкіл-, СМ, МО», Ов, ЗАЗ, С(О)В, С(О)МАЗЗЗ, з5 0 С(Ф0ОНаз3, "С(О)А, "С(О)МАеЗАЯЇ МАсЗАЯаЗ, МАЗС(О)В, МАЗС(О)ОВа, 0 МАЗО(О)МАА,
С(-МАе)А, С(-МАе)МААВ, МмАЗО(-МАе)МАЗ Ве, МмАЗ(О)ВА, МАЗБ(О)2А8,
МАЗБ(О)2МААЯЇ 5Б(О)НеЗ, Б(О)МАеЗНЯЗ, (ОО) ї 5(0)2МАЗАЯЗ, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 58, С(О)ВЗ, С(О)МААЗ, С(0)ОНВ2, "С(О)В, "С(О)МАЗА, с(-МАе)МАезваз, МмАЗО(-МАе)МААЯЗ, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВаз, МАЗОС(О)МАЗАеВ,
МмАЗБ(О)А, МАБ(О)28еЗ, МАЗ(О)2МААЯ, (ОО), (ОМАНУ, 5(О)2883 ї Б(О)2М Не; кожний В» і В? незалежно вибраний з Н, галогену, СМ, Сч-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу і -(Сч-4 алкіл)-ОНах;
В" являє собою Н або С. алкіл; кожний На, В», Ве, ВУ, Ва", Ве, Ве, ДЯ, Ваг, Де, ег, деЯг, Ваз, ДЗ Ве і дез незалежно вибраний з Н, Сі-6 алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл-, Сз- 1їо циклоалкіл-С-.-4 алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-« алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-
С.і.« алкіл-, де зазначені Сі-є алкіл, Сг-є алкеніл, Сг алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10- членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі1-4 алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С1і-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С:-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, галогену, СМ, На, 5Наї, С(О)НМ, С(О)МАеВЯ,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах,
С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В,
МАВ (О)2МАетЯ ї Б(О)2М ее; 60 або будь-який з В: і ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або
7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленний гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5, С(О)ВР, С(О)МАеВЯ,
СОН, "С(О)ВР "С(О)МААЯ, МАЯ, МАеО(О)В, МАУС(ОМАеВЯ, 0 МА"С(О)ОВе», б(-МАУМАсЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2вМ, 0 МАЄВ(О2В,
МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ов, 5, (0), С(О)МАеВЯ, СО), "С(О)В, "С(О)МАстАЯ, МАЯ, МАУО(О)В, мАУО(О)МАЯ, мМАесС(о)ОвВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ,
З(О)2в, МА (О)2А, МАСО(О)2МАетЯ її Б(О)2МАеея; або будь-які Ве! і Вт! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5, С(О)ВР, С(О)МАеВЯ,
СОН, "С(О)ВР "С(О)МААЯ, МАЯ, МАеО(О)В, МАУС(ОМАеВЯ, 0 МА"С(О)ОВе», с(-МАУМАсАЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2ВМ, 0 МАЄВ(О2В,
МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ов, 5, (0), С(О)МАеВЯ, СО), "С(О)В, "С(О)МАстАЯ, МАЯ, МАУО(О)В, мАУО(О)МАЯ, мМАесС(о)ОвВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ,
З(О)2в, МА (О)2А, МАСО(О)2МАетЯ її Б(О)2МАеея; або будь-які Іег і Ваг разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5, С(О)ВР, С(О)МАеВЯ,
СОН, "С(О)ВР "С(О)МААЯ, МАЯ, МАеО(О)В, МАУС(ОМАеВЯ, 0 МА"С(О)ОВе», с(-МАУМАсАЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2ВМ, 0 МАЄВ(О2В,
Зо МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ов, 5, (0), С(О)МАеВЯ, СО), "С(О)В, "С(О)МАстАЯ, МАЯ, МАУО(О)В, мАУО(О)МАЯ, мМАесС(о)ОвВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ, зЗ5 00 5Б(О2АМ, МАЄ В(О)2Н, МАО(О)2МАе вах ї Б(О)2МАе Я; або будь-які ВЗ і ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз- циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5, С(О)ВР, С(О)МАеВЯ,
С(ФОНа С(О)ВР, "С(О)МАНЯ МАЯ, МАеС(О)В МАеС()МАивЯ, МАиС(О)ОВе, с(-МАУМАсАЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2ВМ, 0 МАЄВ(О2В,
МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, На, С(О)ВМ, С(О)МАНАЯ, (0), "С(О)ВР, "С(О)МАе Я, МАЯ, МАУО(О)В, мАУО(О)МАЯ, мМАесС(о)ОвВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ,
З(О)2в, МА (О)2А, МАСО(О)2МАетЯ її Б(О)2МАеея; кожний Неї, Де, Неї і Ва незалежно вибраний з Н, С:-4 алкілу, Сі галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й Со алкінілу, де зазначені Сі-4 алкіл, Со« алкеніл й Сг алкініл, необов'язково
БО заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С.-4 алкілу,
Сіл алкокси, С: алкілтіо, Сі алкіламіно, ді(Сі- алкіл)аміно, С: галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; або будь-які Ве" і Де разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-в алкілу, С:-« алкокси, Сч-« алкілтіо, С:-4 алкіламіно, ді(Сч- «алкіл)аміно, С.-4« галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; кожний Не, Ве", Вег, ІДез, Де: і Де» незалежно вибраний з Н, С--« алкілу і СМ; кожний Ве5, Де», Де», Де» незалежно вибраний з Н і С: -є алкілу, необов'язково заміщеного 1, 2,
З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОНаЄє, 5Нає, С(О)ВЄ, С(О)МАеедев, во 0 Сб(0)Она, "С(О)НеЄ, "С(О)МАсеВЯє МАЯ, МАС (О)НЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяє, 0 МАсЯ(-МАе)МА ера, Б(О)НЬЄ, 5(О)МАсеНЯЄ (ОО) НЬЄ, 0 МАБ(О» Ве,
МмАБ(О)2МАееВев ї 5(О)2М ер; кожний Наб, Веб Веб і Я незалежно вибраний з Н, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й С2-« алкінілу, де зазначені С.г алкіл, Сг-4 алкеніл й Со-« алкініл необов'язково заміщені 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Счі-4 алкілу, С1-4 алкокси, Сч-« алкілтіо, С.1-4 алкіламіно, ді(С:-« алкіл)аміно, Сч-4« галогеналкілу і С:-4« галогеналкокси; кожний Неє незалежно вибраний з Н, С.і-«алкілу і СМ; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1, 2 або З; а дорівнює 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Іа, д дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації коли сполуки мають Формулу Ша, кільце А являє собою феніл.
У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Іа, п дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Ша, обидва НВ» і В? являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Ша, Ї являє собою -СНе-, -
С(-9)-, -С(-О)МН- або -5(0)2-.
У деяких варіантах реалізації коли сполуки мають Формулу Ша, кільце Сб являє собою феніл.
У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Ша, кільце С являє собою 4-20- членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О їі
З.
У деяких варіантах реалізації коли сполуки мають Формулу Ша, кільце Сб являє собою феніл, піперидиніл,
Ко
М
Ку
МН
НМ або .
У деяких варіантах реалізації коли сполуки мають Формулу Ша, кільце Сб являє собою феніл.
Зо У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Ша, В" являє собою сС.-є алкіл, галоген, Сі-є галогеналкіл, Св-о арил, Сз-ло циклоалкіл, СМ, ОН, МАВ або С(О)ОВ2З, де кожний зазначений С:-в алкіл, Св-ло арил і Сз-о циклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:.4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, МО», ОВ, 58, С(О)В, С(О)МААЗ, С(О)ОНВе, "С(О)В8, "С(ОМАА, С(-МАе)МАЗ А,
МмАЗО(-МАЗІМААЯЗ, МА, МАЗС(О)В, МмАЗС(ООВЗ, МАЗС(О)МАеАЗ, МАЗБ(О)В,
МАЗ5(О)28, МАЗ(О)2МАеА, (0), (ОМА ВЗ, 5(О)28 ї (0)2М АВ,
У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Ша, В" являє собою галоген, Сч- є галогеналкіл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, СМ, ОНВЗ або С(ФО)ОВ2З, де кожний зазначений Св-10 арил і Сз-ло циклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, С:і-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, Ве,
С(О)в, С(О)МААЯ, С(О)ОНаз, "С(О)А, "С(О)МАЗАЯ, С(-МАМААЯІ, МАЗОС(-МАеЗ)МАЗВУЗ,
МАсЯаЗ МА С(О)НР, МАС), 0 МАЗС(О)МАеЗАЯЇ, МА Б(О)В, 0 МАЗБ(О)2ВА,
МмАЗБ(О)2МАеЗАЯ, (0), Б(О)МААЯЗ, (0283 ї (О)2М АВ,
У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Іа, р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Іа, р дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Ша, ВУ являє собою Н, Сі-« алкіл або Св-о арил-С:-« алкіл-, де кожний зазначений С.-« алкіл і Св-о арил-С:-4 алкіл- необов'язково заміщений СМ, галогеном, ОВ! або С..« ціаноалкілом.
У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Ша, В-7 являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації, коли сполуки мають Формулу Ша, т дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполука згідно з даним винаходом являє собою сполуку
Формули Пр:
(Кр ко т (вн 1 Н (7) М ва ко ве
ІШЬ або її фармацевтично прийнятну сіль, де: кільце А являє собою Св-іо арил або 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5; кільце С являє собою (1) Св-о арил, (2) Сз-о циклоалкіл, (3) 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані з М, О і 5, або (4) 4-20-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5;
Ї являє собою Сі-4 алкілен, -С(-0)-, -0(-0)0-, -С(-0)МА"-, О, МА", -50)2-, -5(0)- або - 5(0р2МА-; кожний В" незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С. алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОНВаг, 5Вга, С(О)В», С(О)МАеНВУ,
Ф(Ф)ОНа, "С(О)НЄ, "С(О)МАеНЯ, МАЯ, МАгС(ОВ, МА(О)Вга, МмАС(ОМАеНЯУ, с(-МАе)Ве, с(-мАг)МАгНе, МАгО(-МАг)МАгВЯ, МАгБ(О)Ве, МАБ(О)2Ае, МАгБ(О)2МАеНЯ, (ОВ, 5Б(О)МАеВУ,
З(О)2В» ії 5(0)2МА:НУ, де кожний зазначений Сі-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-ло арил, Сз-10 циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену,
Сі алкілу, Сі галогеналкілу, С:і-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОНа, 582, С(О)В, С(О)МВеВУ,
С(Ф)ОНа, "С(О)ВЕ, "С(О)МАВУ, 0 С(-МАе)МАНЯ, 0 МАС(-МАеМАНУ, МАЯ, 0 МАСОВЕ,
МА-С(О)ЮНа, МАС(О)МАеНЯ, МАгБ(О)В», МАУБ(О)2А», МАВ(О)2МАНЯ, (ОН, 5(О)МАеНУ, (028 ї Б(О)2МАеВУ;
В: являє собою галоген, Сз-в алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-о арил, Сз- 1їо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Ст-4 алкіл-, СМ, МО», ОВ, ЗВ, С(О)ВУ,
С(О)МАеВЯ, "С(О)ВР, "С(О)МА А, МАЯ, МАСО(О)В, МАО), МмАО(О)МАеВЯ, зо 0 с(-МА В, С(-МАе Маг, мА О(-МАе МАВ, МмАСО(О)ВИ, МА (О)2В,
МА В(О)2МАевЯ, (ОО), Б(О)МАВЯ, 5(0)28Р! або 5(О2МА В, де кожний зазначений Сі1-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 5, С(О)ВРУ", С(О)МАе В, СІВ, "С(О)В, "С(О)МАе В, с-м )МАетвАя, МАСО(-МАе МАВ, МАСА, МАСО(С)ВР, МАО(О)ОВе, МАО(О)МАеВЯ,
МмАСо(О)В, МАСВ(О)2Ве, МА О(О)2МАеТВЯ, (ОО), Б(О)МА АТ, Б(О)2А її Б(О)2МАе В; кожний ВН2 незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, СМ, ОНе5, С(О)В, С(О)МАеАе»,
Ф(00На, МАЯ, (ОО), (ОМАН, 5(О0)2Н5 і 5(0)2МАеЗАе», де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВ»,
ЗА, С(О)В, С(О)МА Де», С(ООВАг5, "С(О)А, "С(О)МАеАе», С(-МА»5)МАе5Ае»,
МАО(-МАЗ)ІМАНЯ», МАВ, МАС(О)В, МАС(О)Ва, МАС(О)МАВА, МАЗБ(О)В,
МА5(О)28», МАБ(О)2МАеВ, (0), (ОМА, 5(О)28» ї (О)2М АД; причому кожний НВ? розташований при будь-якому утворюючому кільце атомі вуглецю азетидинового кільця, показаного у Формулі Ша, або піперидинового кільця, показаного у
Формулі ПІБ, за винятком утворюючого кільце атома вуглецю, до якого приєднаний В-; кожний ВЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
Сі-4 алкіл-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, СМ, МО», ОВаг, 58Наг, С(О)Вег,
С(О)МмАвЯ?, с(Ф0)ОвВег, С(О)Нег, С(О)МАевяг, МАЯ 0 МАгО(О)В, МАС,
МАгО(О)МАНЯг 0 сб(-Мвег)В, 0 сб(-МА2)МАгвЯг, 0 МАО(-МАе2ІМАгвЯ, 0 МАгБ(О)Ве,
МАг5(О)2в, МАВ(О)2МАевВя?, (СО), 5(О)МАгНЯ, 5(0)2НР і 5(0)2МА2ВЯ?, де кожний зазначений Сі- алкіл, Соє алкеніл, Сов алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:.-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 5На, (0), С(О)МАгег, сова, "С(О)Вег, "С(О)МАегваг, С(-МАег)МАегваг, МАгО(-МАгМАвВяг, мАг, МАО(О)Вег,
МмАгО()ОНаг, МАОС(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)НР?, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0),
З(О)МАенВег, 5(О)28е2 ії 5(О)2М АД;
В" являє собою галоген, С'-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-о арил, Сз- 1їо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл-, СМ, МО», Ода, Аа, С(О)В, С(О)МААВ,
С(ООвВаЗ, "С(О)В, "С(О)МААЯЗ, МАВ, МАЗС(О)ВН, МАЗОС(О)ОВ, МАЗС(О)МА Ве,
С(-МАЗ)АУ, с(-МА)МАЗА, МмАЗО(-МАЗ)МАЗ А, МАЗБ(О)В, МмАЗ5(О)2А,
МАЗ5(О)2МААЯЗ, 5(О0)НеЗ, (ОМА, 5(0)283 ї 5(0)2МААЯ, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОНаЗ, 583, СІ), С(О)МААЯЇ С(О0ОВаз, "С(О)ВА, "С(О)МА А, с(-МмА)МААЗ, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС(О)ОВа, МАЗС(О)МА Ве,
МмАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О)28, МАЗ(О)2МАеАЗ, (0), (ОМАН, 5(О)288 ї Б(О)2М АВ; кожний НА? і В? незалежно вибраний з Н, галогену, СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сч1-4 ціаноалкілу і -(Сч-4 алкіл)-ОВа";
Зо В" являє собою Н або С. алкіл; кожний Ве, ВР, Ве, ВУ, Ва! ВР, Ве, ВУ Ваг, дере, де, Ваг Ва де де і Да незалежно вибраний з Н, Сі-6 алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С1-« алкіл-,
Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, де зазначені С:-є алкіл, Сго-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі.4 алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу, галогену, СМ, ОВ", 58, С(О)ВР, С(О)МАе Ве,
С(ФОНа С(О)ВР, "С(О)МАНЯ МАЯ, МАеС(О)В МАеС()МАивЯ, МАиС(О)ОВе, с(-МАУМАсАЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2ВМ, 0 МАЄВ(О2В,
МАО(О)2М Ат Її (О)2М ет або будь-які НВ: ії ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8а, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах,
С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В,
МАО(О)»МАНЯ Її 5(0)2МАЄАЯ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАТОМ, МАесС(О)вВа, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ, (028, МАЄ О(О)28Ри, МАЄ (О)2МАе я ії Б(О)2М ет або будь-які Ве! і Вт! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8а, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах, 60 00 б(-МАе)МАсНЯ 0 МАсО(-МА МАЯ: Б(ОВМ, Б(О)МАСНЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В,
МАСБ(О)2МАсНЯ Її 5(О)2МАНЯЇ, де зазначені Сі- алкіл, Сз- циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАС (О)МАеваЯ, МАеС(ООВа, С(-МА)МАвАЯ, МАО (-МАМАе Я (0), (ОМА, (028, МАЄ О(О)28Ри, МАЄ (О)2МАе я ії Б(О)2М ет або будь-які Вг і Ве2 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8а, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах,
С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В,
МАСБ(О)2МАсНЯ Її 5(О)2МАНЯЇ, де зазначені Сі- алкіл, Сз- циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАТОМ, МАесС(О)вВа, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ, (028, МАЄ О(О)28Ри, МАЄ (О)2МАе я ії Б(О)2М ет або будь-які ВЗ і ВОЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз- циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8а, С(0)В, С(О)МАеВЯя,
СО), "С(О)ВР, "С(О)МАсНЯї МАЯ, МАСО(О)ВМ, МАеС(О)МАеНЯ, МА"сС(О)ОВах,
С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В,
МАСБ(О)2МАсНЯ Її 5(О)2МАНЯЇ, де зазначені Сі- алкіл, Сз- циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ба, (ОО), С(О)МАевЯ, С(О0)ОВа, "С(О)ВР, "С(О)МАВЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАТОМ, МАесС(О)вВа, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ, (028, МА 5(0)28Ри, МАЄ 5(О)2МАе Ве ї Б(О)2МАе В; кожний Неї, ВР, Ве і Я незалежно вибраний з Н, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й С2-« алкінілу, де зазначені С.г алкіл, Сг-4 алкеніл й Со-« алкініл необов'язково заміщені 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Счі-4 алкілу, С1-4 алкокси, Сч-« алкілтіо, С.1-4 алкіламіно, ді(С:-« алкіл)аміно, Сч-4« галогеналкілу і С:-4« галогеналкокси; або будь-які Ве" ї ВЯя разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-в алкілу, С:-« алкокси, Сч-« алкілтіо, С:-4 алкіламіно, ді(Сч- «алкіл)аміно, С.-4« галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; кожний Не, Ве", Вег, Де, Де" ї Де незалежно вибраний з Н, С.-« алкілу і СМ; кожний Ве», Де, Де, Де» незалежно вибраний з Н і С:-є алкілу, необов'язково заміщеного 1, 2,
З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, 5826, (ОО), С(О)МАеерее,
С(ФОвВг, "С(О)Ве6, "С(О)МАЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяє, 0 МАсЯ(-МАе)МА ера, Б(О)НЬЄ, 5(О)МАсеНЯЄ (ОО) НЬЄ, 0 МАБ(О» Ве,
МмАБ(О)2МАееВев ї 5(О)2М ер; кожний Неаб, дЬЄ Неб і діє незалежно вибраний з Н, С:-4 алкілу, Сі галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й С2-« алкінілу, де зазначені С.г алкіл, Сг-4 алкеніл й Со-« алкініл необов'язково заміщені 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Счі-4 алкілу, С1-4 алкокси, Сч-« алкілтіо, С.1-4 алкіламіно, ді(С:-« алкіл)аміно, Сч-4« галогеналкілу і С:-4« галогеналкокси; кожний Неє незалежно вибраний з Н, С.і-«алкілу і СМ;
БО т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1, 2 або З; а дорівнює 0, 1 або 2; причому у Формулі ІП, коли д дорівнює 0 і Ї являє собою 5(0)»2, кільце С не є тієнілом.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, д дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, кільце А являє собою феніл.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, п дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, п дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, п дорівнює 2. бо У деяких варіантах реалізації коли сполука має Формулу ПШЬ, кожний В' незалежно вибраний з галогену й -О-(С.-є алкілу).
У деяких варіантах реалізації коли сполука має Формулу ПШЬ, кожний В' незалежно вибраний з Е і метокси.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ПШБ, обидва В: і ВУ являють собою
Н.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, кожний В?» і НЯ незалежно вибраний з Н і С..« алкілу.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, ВА» являє собою Н і НЯ являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, І. являє собою -СНе-.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ПП, І. являє собою -С(-0)-.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, І. являє собою -5(0)2-.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ПІП, кільце С являє собою феніл.
У деяких варіантах реалізації коли сполука має Формулу ШБ, кільце С являє собою моноциклічний Сз.-7 циклоалкіл.
У деяких варіантах реалізації коли сполука має Формулу ШБ, кільце С являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
У деяких варіантах реалізації коли сполука має Формулу ШБ, кільце С являє собою моноциклічний 5- або б-членний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1,2, 3 або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації коли сполука має Формулу ШБ, кільце С являє собою піразоліл, імідазоліл, піримідиніл або піридазиніл.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ПІБ, кільце С являє собою 4-6- членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О їі 5.
У деяких варіантах реалізації коли сполука має Формулу ШБ, кільце С являє собою піперидиніл, піролідиніл, азетидиніл або піперазиніл.
У деяких варіантах реалізації коли сполука має Формулу ШБ, кільце С являє собою піперидиніл, піролідиніл або піперазиніл.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, В" являє собою Сі-вє алкіл, галоген, МАВ, СО), СМ, -(Сч1-вє алкіл)-СМ, -ОВ2З або -(Сі-в алкіл)-ОВ28,
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ПШЬ, В" являє собою сС.-є алкіл, галоген, МАВ або С(О)ОНВ23.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ПП, В" являє собою С(ІО)О Ва.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ПІБ, р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ПШЬ, В- являє собою Сі-« алкіл, (5- 10-членний гетероарил)-С:-« алкіл- або Св-о арил-С: 4 алкіл-, де кожний зазначений С: алкіл, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-Сі алкіл- і Свло арил-Сі4 алкіл- необов'язково заміщений СМ, галогеном, ОВе", С(О)ОВ або С.г ціаноалкілом.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, В- являє собою С.-4 алкіл або
Св-ло арил-С:1-4 алкіл-, де кожний зазначений Сі-4 алкіл і Свло арил-Сі-4 алкіл- необов'язково заміщений СМ, галогеном, ОВ! або С..« ціаноалкілом.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ІП, ВУ являє собою С1-4 алкіл.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ШЬ, ВУ являє собою Св-о арил-Сі1-4 алкіл-, заміщений фтором або ціанометилом.
У деяких варіантах реалізації коли сполука має Формулу ШЬ, В- являє собою С. алкіл, заміщений метокси або СМ.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ППБ, В- являє собою (5-10-членний гетероарил)-С:.-4 алкіл-, заміщений метокси або Р.
У деяких варіантах реалізації коли сполука має Формулу ПШЬ, В являє собою метил, ціанометил, метоксиметил, 4-фторфенілметил або 4-(ціанометил)фенілметил.
У деяких варіантах реалізації коли сполука має Формулу ПШЬ, В являє собою метил, ціанометил, метоксиметил, етоксиметил, 4-фторфенілметил, З-ціаанофенілметил, ш4- ціанофенілметил, З-карбоксифенілметил, (б-метоксипіридин-3-ілуметил, 4-ціано-2-фторбензил, (бензилокси)метил, (циклобутилметокси)метил, (циклогексилокси)метил, (5-фторпіридин-2- іл)уметил, 4-метоксифенілметил, (2-фторфенокси)метил, (3З3-фторфенокси)метил, (2- ціанофенокси)метил, (З-ціанофенокси)метил, (4-ціанофенокси)метил, (4-ціано-2- фторфенокси)метил, (5-фторпіридин-2-іл)уоксиметил, (5-фторпіримідин-2-іл)уоксиметил, (3- фторпіридин-2-іл)уоксиметил, (6-(метиламінокарбоніл)піридин-3-іл)уоксиметил, (6- бо (метиламінокарбоніл)піридин-2-іл)уоксиметил або 4-(ціанометил)фенілметил.
У деяких варіантах реалізації, коли сполука має Формулу ПІБ, т дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполука має транс-конфігурацію в частині дизаміщеної циклопропільної групи, показаної у Формулі І (або у будь-якій з Формул ІЇ, Ша ї ПІБ).
У деяких варіантах реалізації сполук Формул І, Ії, Ша або ШЬ стереоконфігурація атома вуглецю циклопропільної групи, з'єднаної з кільцем А, є В-конфігурацією, і стереоконфігурація атома вуглецю циклопропільної групи, з'єднаної з МН-зв'язком, є 5-конфігурацією.
У деяких варіантах реалізації сполук Формул І, Ії, Ша або ШЬ стереоконфігурація атома вуглецю циклопропільної групи, з'єднаної з кільцем А, є 5-конфігурацією, і стереоконфігурація атома вуглецю циклопропільної групи, з'єднаної з МН-зв'язком, є В-конфігурацією.
У деяких варіантах реалізації сполук Формул І, Ії, Ша або ШЬ стереоконфігурація атома вуглецю циклопропільної групи, з'єднаної з кільцем А, є В-конфігурацією, і стереоконфігурація атома вуглецю циклопропільної групи, з'єднаної з МН-зв'язком, є В-конфігурацією.
У деяких варіантах реалізації сполук Формул І, І, Ша, або ШЬ стереоконфігурація атома вуглецю циклопропільної групи, з'єднаної з кільцем А, є 5-конфігурацією, і стереоконфігурація атома вуглецю циклопропільної групи, з'єднаної з МН-зв'язком, є 5-конфігурацією.
У деяких варіантах реалізації кожний Ве, Ре, В: і ВУ незалежно вибраний з Н, С:-вє алкілу, С1-4 галогеналкілу, С2-є алкенілу, Соє алкінілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл-, де зазначені
Сі-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:.- алкіл- їі (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С':-4« алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С--« ціаноалкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8аї, С(О)НР, С(О)МАеВа, С(ІФОНВНа, "С(О)В, "С(О)МАеНЯ, МАЯ,
МАО), МАгУО(О)МАеНЯ, МАесС()ОвВа, С(-МАеУМАевЯ, МАО(-МАУМААЯ, 5(О)В, (ОМАН, Б(О)2, МАО(О)2А, МАО(О)2МАе Ве ії (О)2МАе ВУХ,
У деяких варіантах реалізації кожний Ве", ВР", Де ії ДВ" незалежно вибраний з Н, С':-є алкілу,
Сі. галогеналкілу, Сго-є алкенілу, Сов алкінілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-,
Зо (5-10-членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл-, де зазначені
Сі-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:.- алкіл- їі (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С':-4« алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С--« ціаноалкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8аї, С(О)НР, С(О)МАеВа, С(ІФОНВНа, "С(О)В, "С(О)МАеНЯ, МАЯ,
МАО), МАгУО(О)МАеНЯ, МАесС()ОвВа, С(-МАеУМАевЯ, МАО(-МАУМААЯ, 5(О)В,
З(О)МАеНЯа Б(О)2, МАСО(О)2А, МАСВ(О)2МАетЯ ії Б(О)2М еВ,
У деяких варіантах реалізації кожний Вез3, В, Де і ДОЗ незалежно вибраний з Н, С':-є алкілу,
Сі. галогеналкілу, Сго-є алкенілу, Сов алкінілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл-, де зазначені
Сі-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:.- алкіл- їі (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С':-4« алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С--« ціаноалкілу, галогену, СМ, ОН, 5Н8аї, С(О)НР, С(О)МАеВа, С(ІФОНВНа, "С(О)В, "С(О)МАеНЯ, МАЯ,
МАО), МАгУО(О)МАеНЯ, МАесС()ОвВа, С(-МАеУМАевЯ, МАО(-МАУМААЯ, 5(О)В,
З(О)МАеНЯа Б(О)2, МАСО(О)2А, МАСВ(О)2МАетЯ ії Б(О)2М еВ,
У деяких варіантах реалізації кожний Ве, Ре, В: і ВУ незалежно вибраний з Н, С:-вє алкілу, С1-4 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С.і.а алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл-, де зазначені Сі-є алкіл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі. алкіл- необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-4 алкілу, С:-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, С1-4 алкіламіно, ді(С:1-4 алкіл)аміно, Сч1-4 галогеналкілу і Сі-4а галогеналкокси.
У деяких варіантах реалізації кожний Ве", ВР, Ве! і ДУ! незалежно вибраний з Н, С'.-в алкілу,
Сі. галогеналкілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного 60 гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С.і.а алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл-, де зазначені Сі-є алкіл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі. алкіл- необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-4 алкілу, С:-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, С1-4 алкіламіно, ді(С:1-4 алкіл)аміно, Сч1-4 галогеналкілу і Сі-4а галогеналкокси.
У деяких варіантах реалізації кожний Вез3, В, Де і ДОЗ незалежно вибраний з Н, С':-є алкілу,
Сі. галогеналкілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)- 10. С.г алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С..-4 алкіл-, де зазначені С'-є алкіл, Св-о арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі. алкіл- необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-4 алкілу, С:-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, С1-4 алкіламіно, ді(С:1-4 алкіл)аміно, Сч1-4 галогеналкілу і Сі.4 галогеналкокси.
У деяких варіантах реалізації кожний Ваг, Ве, В: і ВУ незалежно вибраний з Н і С. .в алкілу.
У деяких варіантах реалізації кожний В2г", ВР", Де! ії ВД! незалежно вибраний з Н і С: в алкілу.
У деяких варіантах реалізації кожний В23, ВЗ, Дез ії ДЗ незалежно вибраний з Н і С: в алкілу.
Потрібно брати до уваги, що деякі ознаки даного винаходу, які з метою забезпечення ясності описані в контексті окремих варіантів реалізації, також можуть бути наведені в комбінації в одному варіанті реалізації даного винаходу. І навпаки, різні ознаки даного винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта реалізації, також можуть бути наведені роздільно або у будь-якій підходящій субкомбінації.
Передбачається, що плаваючий зв'язок, що перетинає кільцевий фрагмент у будь-якій структурі або формулі, зображеній в даній заявці, показує, якщо не зазначено інше, що такий зв'язок може бути приєднаний до будь-якого утворюючого кільце атома кільцевого фрагмента.
Наприклад, коли кільце А у Формулі | являє собою нафтильну групу, замісник В', якщо він присутній, може бути заміщений при будь-якому з двох кілець, що утворюють нафтильну групу.
Що стосується сполучної групи І, передбачається, що групи, перераховані в якості варіантів
Зо вибору для Ї, не мають спрямованості. Наприклад, коли І! являє собою -С(-О)МВА"-, передбачається, що вона включає -С(-О)МВ"- і -МА"С(-0)-.
В контексті даної заявки фраза "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений. В контексті даної заявки термін "заміщений" означає, що атом водню видалений і заміщений замісником. Потрібно розуміти, що заміщення при конкретному атомі обмежене валентністю. У визначеннях термін "Су" означає діапазон, який включає кінцеві значення, причому і і | є цілими числами й означають число атомів вуглецю. Приклади включають Сч-4, С1-6 і подібні.
Термін "2-членний" (де 7 є цілим числом) зазвичай описує число утворюючих кільце атомів у фрагменті, де число утворюючих кільце атомів дорівнює 7. Наприклад, піперидиніл являє собою приклад б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл являє собою приклад 5-членного гетероарильного кільця, піридил являє собою приклад б-членного гетероарильного кільця, і 1,2,
З, 4-тетрагідронафталін являє собою приклад 10-членної циклоалкільної групи.
Термін "вуглець" відноситься до одного або більше атомів вуглецю.
В контексті даної заявки термін "Сі алкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до насиченої вуглеводневої групи, яка може мати прямий або розгалужений ланцюг, що містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю, або від 1 до З атомів вуглецю. Приклади алкільних фрагментів включають, без обмеження, такі хімічні групи, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил і трет-бутил.
В контексті даної заявки термін "Сі алкілен", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до насиченої сполучної (наприклад, бівалентної) вуглеводневої групи, яка може мати прямий або розгалужений ланцюг, що містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена алкіленова група містить від 1 до 4 атомів вуглецю, від 1 до З атомів вуглецю або від 1 до 2 атомів вуглецю. Приклади алкільних фрагментів включають, без обмеження, такі хімічні групи, як метилен, етилен, 1,1-етилен, 1,2-етилен, 1,3-пропілен, 1,2- пропілен, 1,1-пропілен, ізопропілен і подібні.
В контексті даної заявки термін "Сі алкокси", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -О-алкіл, де зазначена алкільна група містить від і до | атомів вуглецю. Приклади алкокси-груп включають метокси, етокси і пропокси бо (наприклад, н-пропокси й ізопропокси). У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до З атомів вуглецю.
В контексті даної заявки "Сі алкеніл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до ненасиченої вуглеводневої групи, що містить один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків і від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначений алкенільний фрагмент містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, без обмеження, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор- бутеніл і подібні.
В контексті даної заявки "Сі алкініл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до ненасиченої вуглеводневої групи, що містить один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків і від і до | атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, без обмеження, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл і подібні. У деяких варіантах реалізації зазначений алкінільний фрагмент містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю.
В контексті даної заявки термін "Сі алкіламіно", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -МН(алкіл), де зазначена алкільна група містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкіламіногруп включають метиламіно, етиламіно і подібні.
В контексті даної заявки термін "ді-С--алкіламіно"у, що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -М(алкіл)», де кожна з двох алкільних груп незалежно містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації кожна алкільна група незалежно містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена діалкіламіногрупа являє собою -М(Сі-4 алкіл)г, такий як, наприклад, диметиламіно або дієтиламіно.
В контексті даної заявки термін "С; алкілтіо", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -5-алкіл, де зазначена алкільна група містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена алкілтіогрупа являє собою С:- алкілтіо, такий як, наприклад, метилтіо або етилтіо.
В контексті даної заявки термін "аміно", що використовується окремо або в комбінації з
Зо іншими термінами, відноситься до групи формули -МНе».
В контексті даної заявки термін "арил", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до моноциклічного або поліциклічного (наприклад, що містить 2 конденсованих кільця) ароматичного вуглеводню, такого як, без обмеження, феніл, 1-нафтил, 2- нафтил і подібні. У деяких варіантах реалізації арил являє собою Св-іо арил. У деяких варіантах реалізації зазначена арильна група являє собою нафталінове кільце або фенільне кільце. У деяких варіантах реалізації зазначена арильна група являє собою феніл.
В контексті даної заявки термін "карбоніл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи -С(О)-.
В контексті даної заявки термін "Сі ціаноалкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до алкільної групи, заміщеної групою СМ.
В контексті даної заявки термін "Сі; циклоалкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до неароматичного циклічного вуглеводневого фрагмента, що містить від і до | атомів вуглецю, утворюючих кільце, який може необов'язково містити одну або більше алкеніленових груп в якості частини кільцевої структури. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що містять 2, З або 4 конденсованих кільця) системи кілець. Також до визначення циклоалкілу включені фрагменти, що містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто містять спільний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад, бензо-похідні циклопентану, циклопентену, циклогексану і подібні. Один або більше утворюючих кільце атомів вуглецю циклоалкільної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонільних зв'язків. У деяких варіантах реалізації циклоалкіл являє собою Сз-о циклоалкіл, Сз-;7 циклоалкіл або Свв циклоалкіл. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл і подібні.
Додаткові приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
В контексті даної заявки "Сі галогеналкокси", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -О-галогеналкіл, що містить від і до | атомів вуглецю. Прикладом галогеналкокси-групи є ОСЕз. Додатковим прикладом галогеналкокси- групи є ОСНЕ». У деяких варіантах реалізації зазначена галогеналкокси-група є тільки бо фторованою. У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена галогеналкокси-група являє собою
Сі.«галогеналкокси.
В контексті даної заявки термін "галоген", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до атома галогену, вибраного з Е, Сі, І або Ві. У деяких варіантах реалізації "галоген" відноситься до атома галогену, вибраного з Е, Сі або Вг. У деяких варіантах реалізації зазначений галогеновий замісник являє собою КЕ.
В контексті даної заявки термін "Сі; галогеналкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до алкільної групи, що містить від одного до 25--1 атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними, де "5" являє собою число атомів вуглецю в аклільній групі, причому алкільна група містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена галогеналкільна група є тільки фторованою. У деяких варіантах реалізації зазначена галогеналкільна група являє собою фторметил, дифторметил або трифторметил. У деяких варіантах реалізації зазначена галогеналкільна група являє собою трифторметил. У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю.
В контексті даної заявки термін "гетероарил", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до моноциклічного або поліциклічного (наприклад, що містить 2,
З або 4 конденсованих кільця) ароматичного гетероциклічного фрагмента, що містить в якості членів кільця один або більше гетероатомів, вибраних з азоту, сірки і кисню. У деяких варіантах реалізації гетероарильна група містить в якості членів кільця 1, 2, З або 4 гетероатоми. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група містить в якості членів кільця 1, 2 або З гетероатоми. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група містить в якості членів кільця 1 або 2 гетероатоми. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група містить в якості члена кільця 1 гетероатом. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група є 5-10-членною або 5-6-ч-ленною. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група є 5-ч-ленною. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група є б-ч-ленною. Коли зазначена гетероарильна група містить більше одного гетероатома в якості члена кільця, зазначені гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Атоми азоту в кільці (кільцях) гетероарильної групи можуть бути окиснені з утворенням М-оксидів. Приклади гетероарильних груп включають, без обмеження, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, піразоліл, азоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, триазоліл, тетразоліл, тіадіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензотіофеніл, бензофураніл, бензізоксазоліл, імідазо|1, 2-5|гіазоліл, пуриніл, триазиніл і подібні.
Б-членний гетероарил являє собою гетероарильну групу, що містить 5 атомів, утворюючих кільце, в якій один або більше утворюючих кільце атомів незалежно вибрані з М, О і 5. У деяких варіантах реалізації зазначена 5-ч-ленна гетероарильна група містить 1, 2 або З гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена 5-ч-ленна гетероарильна група містить 1 або 2 гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена 5- членна гетероарильна група містить 1 гетероатом в якості члена кільця. Приклади утворюючих кільце членів включають СН, М, МН, О і 5. Прикладами п'ятичленних кільцевих гетероарилів є тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1, 2, 3- триазоліл, тетразоліл, 1, 2, З-тіадіазоліл, 1, 2, З-оксадіазоліл, 1, 2, 4-триазоліл, 1, 2, 4- тіадіазоліл, 1, 2, 4-оксадіазоліл, 1, 3, 4-триазоліл, 1, 3, 4-тіадіазоліл і 1, 3, 4-оксадіазоліл. б-членний гетероарил являє собою гетероарильну групу, що містить шість атомів, утворюючих кільце, в якій один або більше утворюючих кільце атомів являють собою М. У деяких варіантах реалізації зазначена б-членна гетероарильна група містить 1, 2 або З гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена б-членна гетероарильна група містить 1 або 2 гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена б-ч-ленна гетероарильна група містить 1 гетероатом в якості члена кільця.
Приклади утворюючих кільце членів включають СН і М. Прикладами шестичленних кільцевих гетероарилів є піридил, піразиніл, піримідиніл, триазиніл і піридазиніл.
В контексті даної заявки термін "гетероциклоалкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до неароматичної гетероциклічної системи кілець, яка може необов'язково містити один або більше ненасичений зв'язок в якості частини кільцевої структури, і яка містить в якості члена кільця щонайменше один гетероатом, незалежно вибраний з азоту, сірки і кисню. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероциклоалкільна група містить 1, 2 або З гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероциклоалкільна група містить 1 або 2 гетероатоми в бо якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероциклоалкільна група містить
1 гетероатом в якості члена кільця. Коли гетероциклоалкільна група містить більше одного гетероатома в кільці, зазначені гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Приклади утворюючих кільце членів включають СН, СН, С(0), М, МН, 0, 5, 5(0) і 5(0)».
Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що містять 2, З або 4 конденсованих кільця) системи кілець, включаючи спіросистеми. Також до визначення гетероциклоалкілу включені фрагменти, що містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто, що містять спільний зв'язок) з неароматичним кільцем, наприклад, 1, 2,
З, 4-тетрагідрохінолін, дигідробензофуран і подібні. Атоми вуглецю або гетероатоми в кільці (кільцях) гетероциклоалкільної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонільної, сульфінільної або сульфонільної групи (або іншого окисненого зв'язку), або атом азоту може бути кватернізований. У деяких варіантах реалізації гетероциклоалкіл є 5-10-членним, 4-10- членним, 4-7-ч-ленним, 5-членним або б-членним. Приклади гетероциклоалкільних груп включають 1, 2, 3, 4-тетрагідрохінолініл, дигідробензофураніл, азетидиніл, азепаніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл і піраніл.
Описані в даній заявці сполуки можуть бути асиметричними (наприклад, містити один або більше стереоцентрів). Мають на увазі всі стереоіїзомери, такі як енантіомери і діастереоїзомери, якщо не зазначено інше. Сполуки згідно з даним винаходом, що містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. Способи одержання оптично активних форм з оптично неактивних вихідних речовин відомі в даній області, наприклад, за допомогою розділення рацемічних сумішей або за допомогою стереоселективного синтезу. Багато геометричних ізомерів олефінів, подвійні зв'язки САМ і подібні також можуть бути присутніми у сполуках, описаних у даній заявці, і всі такі стабільні ізомери мають на увазі в даному винаході. Описані цис- і транс- геометричні ізомери сполук згідно з даним винаходом, які можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді роздільних ізомерних форм.
Коли сполуки згідно з даним винаходом містять хіральний центр, зазначені сполуки можуть являти собою будь-який з можливих стереоізомерів. В сполуках з одним хіральним центром стереохімія хірального центра може бути (В) або (5). В сполуках з двома хіральними центрами стереохімія хіральних центрів може бути незалежно (НК) або (5) для кожного з центрів, таким
Зо чином, конфігурація хіральних центрів може бути (Р) і (В), (В) і (5); (5) і (В) або (5) і (5). В сполуках з трьома хіральними центрами стереохімія хіральних центрів може бути незалежно (В) або (5) для кожного з трьох центрів, таким чином, конфігурація хіральних центрів може бути (Р), (А) (8); (А), (А) і (5); (А), (5) 1 (В); (А), (5) 1 (5); (5), (В) ї (А); (5), (А) і (5); (5), (5) І (А); або (5), (5) і (5).
Розділення рацемічних сумішей сполук можна здійснювати будь-яким з багаточисельних способів, відомих в даній області Приклад такого способу включає фракційну перекристалізацію з використанням хіральної розщеплювальної кислоти, яка являє собою оптично активну солеутворюючу органічну кислоту. Підходящими розщеплювальними агентами для способів фракційної перекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як О- і І - форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти, такі як В- камфорсульфонова кислота. Інші розщеплювальні агенти, придатні для способів фракційної перекристалізації включають стереоіїзомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5- і В- форми або діастереоізомерно чисті форми), 2-фенілгліцинол, норефедрин, ефедрин, М-метилефедрин, циклогексилетиламін, 1, 2-діаміноциклогексан і подібні.
Розділення рацемічних сумішей також можна здійснювати шляхом елюювання на колонці, заповненій оптично активним розщеплювальним агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Придатна композиція розчинників для елюювання може бути визначена фахівцем в даній області.
Сполуки згідно з даним винаходом також включають таутомерні форми. Таутомерні форми утворюються в результаті заміщення одинарного зв'язку сусіднім подвійним зв'язком, а також паралельної міграції протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які знаходяться в ізомерних станах протонування, що мають таку саму емпіричну формулу і спільний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають пари кетон - енол, пари амід - імідна кислота, пари лактам - лактим, пари амід - імідна кислота, пари енамін -- імін і циклічні форми, в яких протон може займати два або більше положень в гетероциклічній системі, наприклад, 1 Н- і ЗН-імідазол, 1 Н-, 2Н- і 4Н-1, 2, 4-триазол, 1Н- і 2Н- ізоіндол і 1Н- і 2Н-піразол.
Таутомерні форми можуть перебувати в рівновазі або можуть бути просторово укладені в одну форму шляхом придатного заміщення. 60 Сполуки згідно з даним винаходом також можуть включати всі ізотопи атомів, що зустрічаються у проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають всі атоми, які мають однакове атомне число, але відмінні масові числа.
Передбачається, що термін "сполука" в контексті даної заявки включає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери й ізотопи показаних структур. Передбачається, що сполуки в даній заявці, що визначаються назвою або структурою як одна конкретна таутомерна форма, включають інші таутомерні форми, якщо не зазначено інше (наприклад, у випадку пуринових кілець, якщо не зазначено інше, коли назва або структура сполуки містить таутомер 9Н, розуміють, що також включений таутомер 7Н).
Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть перебувати разом з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (наприклад, гідрати і сольвати), або можуть бути ізольованими.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом або їх солі по суті виділені.
Під "по суті виділені" мають на увазі, що сполука щонайменше частково або по суті відділена від середовища, в якому вона була утворена або виявлена. Часткове відділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками згідно з даним винаходом. Відділення по суті може включати композиції, що містять щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 96, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 97 95 або щонайменше приблизно 99 95 за масою сполук згідно з даним винаходом або їх солі. Способи виділення сполук і їх солей є загальноприйнятими в даній області.
Фраза "фармацевтично прийнятний" використана в даній заявці для позначення таких сполук, речовин, композицій і/(або лікарських форм, які з медичної точки зору придатні для застосування в контакті з тканинами людини і тварин без викликання зайвої токсичності, подразнення, алергійної реакції або іншої проблеми або ускладнення згідно з розумним співвідношенням ризику і користі.
Вирази "температура повітря" і "кімнатна температура" в контексті даної заявки зрозумілі в даній області і в цілому відносяться до температури, наприклад, температури реакції, яка приблизно дорівнює температурі в кімнаті, в якій проводять зазначену реакцію, наприклад, температурі від приблизно 20 С до приблизно 30 20.
Зо До даного винаходу також включені фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в даній заявці. В контексті даної заявки "Фармацевтично прийнятні солі" відносяться до похідних розкритих в даній заявці сполук, причому вихідну сполуку модифікують шляхом перетворення існуючого кислотного або основного фрагмента у форму її солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, без обмеження, солі неорганічних або органічних кислот й основних залишків, такі як аміни; лужні й органічні солі кислотних залишків, такі як карбонові кислоти; і подібні. Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом включають відомі нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, відомими хімічними способами. Загалом, такі солі можуть бути одержані шляхом проведення реакції між формами вільних кислот або основ таких сполук з стехіометричною кількістю підходящої основи або кислоти у воді або органічному розчиннику, або в їх суміші; в цілому, переважними є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (МеСМ). Перелік придатних солей можна знайти у виданні Кетіпдіоп'є Рнагтасеціїса! бсіепсев, 17" Еа., (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, 1985), р. 1418, Вегде єї аї., 9). Рпапт. осі., 1977, 66(1), 1-19 ії у публікації єїані еї аї!., Напароок ої
Рпагтасеціїса! Зав: Ргорепієв, ЗеІесійоп, апа Ове, (УМіеу, 2002).
В даній заявці можуть бути використані наступні скорочення: АсОН (оцтова кислота); Асго (оцтовий ангідрид); вод. (водний); атм. (атмосфера (атмосфер)); Вос (І-бутоксикарбоніл); ВОР ((бензотриазол-1-ілокси)утрис(ідиметиламіно) фосфонію гексафторфосфат); Бг (широкий); Ср: (карбоксибензил); розрах. (розрахований); 4 (дублет); ай (дублет дублетів); ОВО (1,8- діазабіцикло/5.4.Ф)ундец-7-ен); дхмМ (дихлорметан); РІАО (М, М'-діїзопропіл азидодикарбоксилат); ОІЕА (М, М-діїзопропілетиламін); ОІРЕА (М, М-діїзопропілетиламін); ДМФА (М, М-диметилформамід); ЕА (етилацетат); Еї (етил); ЕІЮАс (етилацетат); г (грам); год., (година (годин)); НАТО (М, М, М, М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафторфосфат);
НОЇ (соляна кислота); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); Гц (герц); / (константа взаємодії); РХМС (рідинна хроматографія - мас-спектрометрія); т (мультиплет); М (моль); тСРВА (З-хлорпероксибензойна кислота) МС (Мас-спектрометрія); Ме (метил); Месм (ацетонітрил); МеонН (метанол); мг (міліграм); хв. (хвилин); мл (мілілітр (мілілітрів)); ммоль бо (мілімоль); н. (нормальний); нМ (наномоль); ММР (М-метилпіролідинон); ЯМР (ядерна магнітно-
Зо резонансна спектроскопія); ОТ (трифторметансульфонат); РА (феніл); пМ (пікомоль); ЗФ-ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія зі зворотною фазою); 5 (синглет); Її (триплет або третинний); ТВ5 (трет-бутилдиметилсиліл); трет (третинний); й (триплет триплетів); ТФО (трифтороцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран); мкг (мікрограм); мкл (мікролітр (мікролітрів));
МКМ (мікромоль); 9о мас. (масовий відсоток).
Синтез
Сполуки згідно з даним винаходом, включаючи їх солі, можуть бути одержані за допомогою відомих методик органічного синтезу, і можуть бути синтезовані згідно з будь-яким із численної кількості можливих шляхів синтезу.
Реакції для одержання сполук згідно з даним винаходом можна проводити у підходящих розчинниках, які може легко вибрати фахівець в області органічного синтезу. Підходящі розчинники можуть по суті не вступати в реакції з вихідними речовинами (реагентами), проміжними сполуками або продуктами при температурах, при яких проводяться реакції, наприклад, температурах, які варіюють від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Конкретну реакцію можна проводити в одному розчиннику або в суміші з більше ніж одного розчинника. Підходящі розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути вибрані фахівцем в даній області залежно від конкретної стадії реакції.
Одержання сполук згідно з даним винаходом може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність захисту і зняття захисту і вибір підходящих захисних груп можуть бути легко визначені фахівцем в даній області. Хімію захисних груп можна знайти, наприклад, у виданні Р. с. М. Умиїв і Т. УМ. Сгеепе, Ргоїесіїме СгоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, 4? Ей., УМієу в Бопв,
Іпс., Мем Могк (2006), яке включено в дану заявку в повному об'ємі за допомогою посилання.
Захисні групи на схемах синтезу зазвичай позначені як "РО".
За ходом реакцій можна спостерігати за допомогою будь-якого підходящого методу, відомого в даній області. Наприклад, за утворенням продукту можна спостерігати за допомогою спектроскопічних засобів, наприклад, ядерної магнітно-резонансної спектроскопії (наприклад, "Н або 73С), інфрачервоної спектроскопії, спектрофотометрії (наприклад, оптичної), мас- спектрометрії або хроматографічних методів, таких як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), рідинна хроматографія - мас-спектрометрія (РХМС) або тонкошарова хроматографія
Зо (ТШХ). Фахівці в даній області можуть робити очищення сполук за допомогою різних методів, включаючи високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) ("Ргерагаїме І С-МС Ритпіісайоп:
Ітргомей Сотроцпа Зресіїс МеїШтой Оріїтігайоп" Кап Р. Віот, Вгїап Сіа55, Віснага 5раїкК5,
Апагемж Р. ботбре У. Сотрі. Спет. 2004, 6(6), 874-883, яке включено в дану заявку в повному об'ємі за допомогою посилання) і хроматографії на силікагелі з нормальною фазою.
Сполуки формули З можуть бути отримані способами, позначеними на Схемі 1. Відновне амінування сполук формули 1 й альдегідів формули 2 у підходящому розчиннику, такому як
ДХМ, з використанням відновного агента, такого як, без обмеження, триацетоксиборогідрид натрію, необов'язково у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, може призвести до одержання сполук формули 3. Якщо будь-які функціональні групи в сполуці 1 або 2 захищені, щоб уникнути будь-яких побічних реакцій, може бути проведена наступна стадія зняття захисту з одержанням кінцевого продукту формули 3. Умови зняття захисту можна знайти в літературі або докладному описі в конкретних прикладах, описаних нижче. Вихідні речовини формули 1 або 2 або доступні з комерційних джерел, або можуть бути отримані, як описано в даній заявці, або отримані за допомогою способів, описаних в літературі.
Схема 1 (ЯЗ (ВЗ);
І. (А Мне суто бе.
Н до о п) (2) (В) (У, б) ту 4 (87) М і чут в: (3)
В якості альтернативи сполуки формули За можуть бути отримані за допомогою способів, наведених на Схемі 2, починаючи з альдегідів формули 4, які доступні з комерційних джерел або можуть бути отримані, як описано в літературі або даній заявці. Відновне амінування похідних циклопропіламіну формули 1 з альдегідом 4 при умовах, подібних до описаних на
Схемі 1, може призвести до утворення сполук формули 5. Потім вільна аміногрупа в сполуці 5 може бути заміщена підходящою захисною групою, такою як трифторацетил (СЕзСО), Ср; або алілоксикарбоніл (АОС), з наступним селективним видаленням захисної групи Вос за допомогою кислоти, що може призвести до одержання сполук формули 6. Заміщення відхідної групи Ім (Їм являє собою СІ, ОМ5 і т.д.) у сполуках формули 7 на піперидин в сполуці 6 у присутності підходящої основи, такої як ОІЕА, може призвести до одержання сполук формули 8, з яких може бути знятий захист для одержання сполук формули За.
Схема 2
Вос
Вос М в --5 (8); М в:
Н 7 в о (п) (4) (5) з (Ар
Н (Вр
М Ух ві
Гм І: ра ві ---О-5к и ві - - -- - й - - - - М
РО
(87) М (6) у ве (8) (ВЗр с
С
050
М
С
(За)
Сполуки формули ЗБ можуть бути отримані за допомогою способу, наведеного на Схемі 3, починаючи зі сполук формули 1 і формули 9 шляхом відновного амінування у підходящому розчиннику, такому як ДХМ або ТГФ, із застосуванням відновного агента, такого як, без обмеження, триацетоксиборогідрид натрію, необов'язково у присутності кислоти, такої як оцтова кислота. Якщо будь-які функціональні групи в сполуці 1 або 9 захищені, щоб уникнути будь-яких побічних реакцій, може бути проведене наступне зняття захисту для одержання кінцевого продукту формули ЗБ.
Схема З
(2) (Ор
І
(В) МН св ут дує. 6) (1) (9) (Ан (835
Н І
(Ап М суто (ЗБ)
Циклопропіламінові похідні формули 1 можуть бути отримані за допомогою методів, позначених на Схемі 4, починаючи з акрилатних похідних формули 10 (К являє собою алкіл, такий як етил), які або доступні з комерційних джерел, або отримані з використанням наведених тут або описаних у літературі методів. Циклопропанування сполуки 10 в стандартних умовах, таких як реакція Корі-Чайковського, може призвести до одержання циклопропілових похідних формули 11. Складний ефір може бути омилений з утворенням кислот формули 12, які можуть бути піддані стандартним умовам для перегрупування Курціуса з наступним зняттям захисту з одержанням циклопропіламінових похідних формули 1.
Схема 4
ТтОут циклопропанування тет - ,; - - й - - шьз (10) (11) (В СОН (ї)Перегрупування (Вп МНь - - - (її)Зняття захисту (12) (0)
Способи застосування
Сполуки згідно з даним винаходом являють собою інгібітори І 5О1 і, таким чином, підходять для застосування в лікуванні захворювань та порушень, пов'язаних із активністю 501. Для варіантів застосування, описаних нижче, можуть бути використані будь-які сполуки згідно з даним винаходом, включаючи будь-які їх варіанти реалізації.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом більше селективні щодо
Ї5О1, ніж щодо І! 502, тобто сполуки зв'язуються з 1501 або інгібують її з більшою спорідненістю або більшою активністю у порівнянні з І 502. У цілому, селективність може бути щонайменше 5-кратною, щонайменше 10-кратною, щонайменше 20-кратною, щонайменше 50- кратною, щонайменше 100-кратною, щонайменше 200-кратною, щонайменше 500-кратною або щонайменше 1000-кратною.
Як інгібітори 501, сполуки згідно з даним винаходом підходять для застосування в лікуванні Г501-опосередкованих захворювань та порушень. Термін "І501-опосередковане захворювання" або "І 501-опосередковане порушення" відноситься до будь-якого захворювання або хворобливого стану, при якому 501 відіграє певну роль, або до випадків, коли захворювання або хворобливий стан пов'язаний з експресією або активністю І 501. Отже, сполуки згідно з даним винаходом підходять для застосування в лікуванні або полегшенні важкості захворювань та станів, при яких, як відомо, відіграє певну роль І 501.
Захворювання та стани, які можна лікувати за допомогою сполук згідно з даним винаходом, у цілому включають ракові захворювання, запалення, аутоїмунні захворювання, патогенез, викликаний вірусами, бета-глобінопатії та інші захворювання, пов'язані з активністю І 501.
Ракові захворювання, які можна лікувати за допомогою сполук згідно з даним винаходом,
включають, наприклад, гематологічні ракові захворювання, саркоми, ракові захворювання легенів, ракові захворювання шлунково-кишкового тракту, ракові захворювання сечостатевих шляхів, ракові захворювання печінки, ракові захворювання кісток, ракові захворювання нервової системи, гінекологічні ракові захворювання та ракові захворювання шкіри.
Приклади гематологічних ракових захворювань включають, наприклад, лімфоми і лейкози, такі як гострий лімфобласний лейкоз (АГ), гострий мієлобласний лейкоз (АМІ), гострий промієлоцитарний лейкоз (АРІ), хронічний лімфолейкоз (СГ), хронічний мієлолейкоз (СМ), дифузійна В-великоклітинна лімфома (0! ВСІ), лімфома з клітин мантії, неходжкінська лімфома (включаючи рецидивну і рефрактерну неходжкінську лімфому (МНІ) і рецидивну фолікулярну неходжкінську лімфому), лімфома Ходжкіна, мієлопроліферативні захворювання (наприклад, первинний мієлофіброз (РМЕ), дійсна поліцитемія (РМ), есенційна тромбоцитемія (ЕТ)), мієлодиспластичний синдром (МО) і множинна мієлома.
Приклади сарком включають, наприклад, хондросаркому, саркому Юінга, остеосаркому, рабдоміосаркому, ангіосаркому, фібросаркому, ліпосаркому, міксому, рабдоміому, фіброму, ліпому, гамартому і тератому.
Приклади ракових захворювань легенів включають, наприклад, недрібноклітинний рак легені (МЗСІ С), бронхогенну карциному (пласкоклітинну, недиференційовану дрібноклітинну, недиференційовану великоклітинну, аденокарциному), альвеолярну (бронхіолярну) карциному, аденому бронха, хондроматозну гамартому і мезотеліому.
Приклади ракових захворювань шлунково-кишкового тракту включають, наприклад, ракові захворювання стравоходу (пласкоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунка (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїдні пухлини, віпома), тонкого кишківника (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товстого кишківника (аденокарцинома, тубулярна аденома, ворсинчаста аденома, гамартома, лейоміома) і колоректальний рак.
Приклади ракових захворювань сечостатевих шляхів включають, наприклад, ракові захворювання нирки (аденокарцинома, пухлина Вільма (нефробластомаї), сечового міхура й уретри (пласкоклітинна карцинома, перехідно-клітинна карцинома, аденокарцинома),
Зо передміхурової залози (аденокарцинома, саркома) і сім'янників (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, карцинома інтерстиціальних клітин, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома).
Приклади ракових захворювань печінки включають, наприклад, гепатому (гепатоклітинну карциному), холангіокарциному, гепатобластому, ангіосаркому, гепатоклітинну аденому і гемангіому.
Приклади ракових захворювань кісток включають, наприклад, остеогенну саркому (остеосаркому), фібросаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитоксантому, хондросаркому, саркому
Юінга, злоякісну лімфому (ретикулярно-клітинну саркому), множинну мієлому, злоякісну гігантоклітинну хордому, остеохронфрому (кістково-хрящові екзостози), доброякісну хондрому, хондробластому, хондроміксофіброму, остеоїд-остеому і гігантоклітинні пухлини.
Приклади ракових захворювань нервової системи включають, наприклад, ракові захворювання черепа (остеома, гемангіома, гранулема, ксантома, деформувальний остит), оболонок головного мозку (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), мозку (астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома (пінеалома), мультиформна гліобластома, олігодендрогліома, шванома, ретинобластома, вроджені пухлини) і спинного мозку (нейрофіброма, менінгіома, гліома, саркома), а також нейробластому і хворобу Лерміта-Дюкло.
Приклади гінекологічних ракових захворювань включають, наприклад, ракові захворювання матки (карцинома ендометрія), шийки матки (карцинома шийки матки, передпухлинна дисплазія шийки матки), яєчників (карцинома яєчників (сірозна цистаденокарцинома, слизоутворююча цистаденокарцинома, некласифікована карцинома), гранулезоклітинні пухлини, пухлини із сертолі-лейдиговських клітин, дисгермінома, злоякісна тератома), піхви (пласкоклітинна карцинома, внутрішньоепітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхви (світлоклітинна карцинома, пласкоклітинна карцинома, ботриоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома) і фалопієвих труб (карцинома).
Приклади ракових захворювань шкіри включають, наприклад, меланому, базальноклітинну карциному, пласкоклітинну карциному, саркому Капоші, синдром диспластичного невуса, ліпому, ангіому, дерматофіброму і келоїди.
Сполуки згідно з даним винаходом додатково можуть застосовуватися для лікування типів раку, при яких І. 501 може бути надекспресований, включаючи, наприклад, рак молочної залози, бо передміхурової залози, органів голови і шиї, гортані, порожнини рота та щитовидної залози
(наприклад, папілярна карцинома щитовидної залози).
Сполуки згідно з даним винаходом додатково можуть застосовуватися для лікування генетичних порушень, таких як синдром Каудена та синдром Банаяна-Зонана.
Сполуки згідно з даним винаходом додатково можуть застосовуватися для лікування вірусних захворювань, таких як вірус простого герпесу (НМ), вірус вітряної віспи (МАМ), цитомегаловірус людини, вірус гепатиту В (НВУ) й аденовірус.
Сполуки згідно з даним винаходом додатково можуть застосовуватися для лікування бета- глобінопатій, включаючи, наприклад, бета-таласемію та серповидноклітинну анемію.
В контексті даної заявки термін "приведення в контакт" відноситься до об'єднання позначених фрагментів у системі іп міто або в системі іп мімо. Наприклад, "приведення в контакт" білка І 501 зі сполукою згідно з даним винаходом включає введення сполуки згідно з даним винаходом індивіду або пацієнту, такому як людина, що має білок 501, а також, наприклад, введення сполуки згідно з даним винаходом в зразок, що містить клітинний препарат або очищений препарат, що містить білок І 501.
В контексті даної заявки терміни "індивід" або "пацієнт", які використовуються взаємозамінно, відносяться до будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно до мишей, пацюків, інших гризунів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів, і найбільше переважно до людини.
В контексті даної заявки фраза "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну відповідь у тканині, системі, тварини, індивіду або людини, якій допомагає дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист.
В контексті даної заявки термін "лікувати" або "лікування" відноситься до інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, стану або порушення в індивіда, що має або демонструє патологію або симптоматику зазначеного захворювання, стану або порушення (тобто припинення подальшого розвитку патології і/або симптоматики) або зменшення інтенсивності захворювання; наприклад, зменшення інтенсивності захворювання, стану або порушення в індивіда, що має або демонструє патологію або симптоматику зазначеного захворювання, стану або порушення (тобто обіг патології та/"або симптоматики), наприклад,
Зо зменшення важкості захворювання.
В контексті даної заявки термін "запобігати" або "запобігання" відноситься до запобігання захворювання; наприклад, запобігання захворювання, стану або порушення в індивіда, який може мати схильність до зазначеного захворювання, стану або порушення, але ще не має або не демонструє патології або симтоматики зазначеного захворювання.
Комбінована терапія
Сполуки згідно з даним винаходом можна використовувати в комбінованій терапії, при якій сполуку згідно з даним винаходом вводять у сукупності з іншими лікарськими засобами, наприклад, введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Зазначені додаткові терапевтичні агенти зазвичай являють собою агенти, які як правило використовують для лікування конкретного стану. Зазначені додаткові терапевтичні агенти можуть включати, наприклад, хіміотерапевтичні агенти, протизапальні агенти, стероїди, імуносупресори, а також інгібітори Всг-АБІ, ЕйЙ-3, КАР, РАК, ОАК, РІМ, РІЗК для лікування І501-опосередкованих захворювань, порушень або станів. Зазначені один або більше додаткових фармацевтичних агентів можуть бути введені пацієнту одночасно або послідовно.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом можна використовувати в комбінації з терапевтичним агентом, що впливають на епігенетичний регулятор. Приклади епігенетичних регуляторів включають метилтрансферази лізину гістонів, метилтрансферази аргініну гістонів, деметилази гістонів, деацетилази гістонів, ацетилази гістонів і ДНК- метилтрансферази. Інгібітори деацетилази гістонів включають, наприклад, вориностат.
Для лікування раку та інших проліферативних захворювань сполуку згідно з даним винаходом можна застосовувати в комбінації з хіміотерапевтичними агентами або іншими анти- проліферативними агентами. Сполуки згідно з даним винаходом також можна застосовувати в комбінації з терапією, такою як хірургія або променева терапія, наприклад, гамма- випромінюванням, променева терапія нейтронним пучком, протонна терапія, брахітерапія та системна терапія радіоактивними ізотопами. Приклади підходящих хіміотерапевтичних агентів включають будь-які з перерахованих: абарелікс, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, алопуринол, альтретамін, анастрозол, триоксид миш'яку, аспарагіназа, азацитидин, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, блеоміцин, бортезоміб, бусульфан для внутрішньовенного введення, бусульфан для перорального введення, калустерон, капецитабін, 60 карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін,
циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дальтепарин натрію, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, денілейкін, денілейкін дифтитокс, дексразоксан, доксетаксел, доксорубіцин, дромостанолону пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозиду фосфат, етопозид, екземестан, фентанілу цитрат, філграстим, флоксуридин, флударабін, фторурацил, фулвестрант, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб озогаміцин, гозереліну ацетат, гістреліну ацетат, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматинібу мезилат, інтерферон альфа 2а, іринотекан, лапатинібу дитозилат, леналідомід, летрозол, лейковорин, лейпроліду ацетат, левамізол, ломустин, меклоретамін, мегестролу ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, нандролону фенпропіонат, неларабін, нофетумомаб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, панітумумаб, панобіностат, пегаспаргаза, пегфілграстим, пеметрексед динатрій, пентостатин, піпоброман, плікаміцин, прокарбазин, хінакрин, расбуриказа, ритуксимаб, руксолітиніб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, сунітинібу малеат, тамоксифен, темозоломід, теніпозид, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепа, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноїн, урамустин, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, винорелбін, вориностат і золедронат.
Для лікування раку та інших проліферативних захворювань сполуку згідно з даним винаходом також можна застосовувати в комбінації з руксолітинібом.
Для лікування раку та інших проліферативних захворювань сполуку згідно з даним винаходом можна застосовувати в комбінації з таргетними видами терапії, включаючи інгібітори кінази ЧУАК (Руксолітиніб, ЧАКІ-селективний), інгібітори кінази Ріт, інгібітори кінази РІЗ, включаючи РІЗК-дельта-селективні й інгібітори РІЗК широкого спектра, інгібітори МЕК, інгібітори циклінзалежної кінази, інгібітори Б-КАБР, інгібітори тт, інгібітори протеасом (Бортезоміб,
Карфілзоміб), інгібітори НОАС (Панобіностат, Вориностат), інгібітори ДНК-метилтрансферази, дексаметазон, інгібітори членів бромо- й екстратермінального сімейства та інгібітори індоламін- 2,3-діоксигенази.
Для лікування аутоїмунних або запальних станів сполуку згідно з даним винаходом можна вводити в комбінації з кортикостероїдом, таким як триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднізолон або флуметолон.
Для лікування аутоїмунних або запальних станів сполуку згідно з даним винаходом можна
Зо вводити в комбінації з імуносупресором, таким як флуоцинолон ацетонід (Кеїїзегіф), римексолон (АЇ -2178, Мехої, АІсоп) або циклоспорин (КезіавівФф)).
Для лікування аутоїмунних або запальних станів сполуку згідно з даним винаходом можна вводити в комбінації з одним або більше додаткових агентів, вибраних з ЮОепуагех "м (Ноїез
І арв), Сіматіде (Орко), гіалуронату натрію (Мізтед, І апірбіо/ТАВ Спетедіа), циклоспорину (5тТ-
З5 603, Бійоп Тнегарешісв), АНС101(Т) (тестостерон, Агдепіїв), АСНАТО12(Р) (Агдепіїв), екабета натрію (Зепіш-Івіа), гефарнату (Запієп), 15-(5)- гідроксіейкозатетраєнової кислоти (15(5)-НЕТЕ), цевілеміну, доксицикліну (АГТМ-0501, АїЇасийу), міноцикліну, іЮевігп'"м (МРБОЗОЇ, Мавсепі
Рпаптасешіісаіє), циклоспорину А (Момаг22007, Момадаїї)), окситетрацикліну (Дораміцин,
МО! 11901, І апііріо), СЕ101 (25, 35, 48, 5Н)-3, 4-дигідрокси-5-І6-(3- йодфеніл)метиламіно|пурин- 9-іл| М-метилоксолан-2-карбаміл, Сап-Рйе Віорпатта), воклоспорину (1Х212 або І Х214, Гих
Віозсієпсе5), АНС103З (Адепіїв), АХ-10045 (синтетичний аналог резолвіну, Везоїмух), ОММ15 (Оуаптіз ТНегарешіісв5), ривоглітазону (ОЕО11, Оаїїсні Запко), Т84 (НКедепеВх), ОРН-01 (Орпа!тів Мопасо), РОБ5101 (Реїісог Зсіепсе), ВЕМ1-31 (Емоїшіес), Лакритину (Зепіи), ребаміпіду (ОїзиКа-Момапйів), ОТ-551 (Оїйпега), РАІ-2 (Університет Пенсильванії й Університет Темпл), пилокарпіну, такролімусу, пімекролімусу (АМ5981, Момапйів), лотепреднола етабонату, ритуксимабу, диквафосолу тетранатрію (ІМ5З365, Іпвріге), КІ 5-0611 (Кіззєвї Рпаптасеціїса!5), дегідроепіандростерону, анакінру, ефалізумабу, мікофеноляту натрію, етанерцепту (ЕтбгеїФ), гідроксихлорохіну, МаХ267 (ТоітеуРіпе5 Тнегареціїсв) або талідоміду.
У деяких варіантах реалізації сполуку згідно з даним винаходом можна вводити в комбінації з одним або більше агентами, вибраними з антибіотиків, протигрибкових, противірусних, анестетиків, протизапальних агентів, включаючи стероїдні та нестероїдні протизапальні агенти, і протиалергійні агенти. Приклади підходящих лікарських засобів включають аміноглікозиди, такі як амікацин, гентаміцин, тобраміцин, стрептоміцин, нетилміцин і канаміцин; фторхінолони, такі як ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин й еноксацин; нафтиридин; сульфонаміди; поліміксин; хлормафенікол; неоміцин; парамоміцин; колістиметат; бацитрацин; ванкоміцин; тетрацикліни; рифампін і його похідні ("рифампіни"); циклосерин; бета-лактами; цефалоспорини; амфотерицини; флуконазол; флуцитозин; натаміцин; міконазол; кетоконазол; кортикостероїди; диклофенак; флурбіпрофен; кеторолак; супрофен; кромолін; лодоксамід; левокабастин; нафазолін; антазолін; фенірамін або 60 азалідні антибіотики.
Зб
Інші приклади агентів, з одним або більше з яких можна комбінувати сполуку згідно з даним винаходом, включають терапію для хвороби Альцгеймера, таку як донепезил і ривастигмін; терапію для хвороби Паркінсона, таку як І - ПВОРА/карбідопу, ентакапон, ропінірол, праміпексол, бромокриптин, перголід, тригексифенідил й амантадин; агент для лікування розсіяного склерозу (РС), такий як бета-інтерферон (наприклад, АмопехФ (Авонексф)) і Кебіке (РебіфФб)), глатирамеру ацетат і мітоксантрон; терапію для астми, таку як албутерол і монтелукаст; агент для лікування шизофренії, такий як зипрекса, риспердал, сероквель і галоперидол; протизапальний агент, такий як кортикостероїд, наприклад, дексаметазон або преднізон, блокатор, ФНО, 1-1 ВА, азатіоприн, циклофосфамід і сульфасалазин; імуномодулюючий агент, включаючи імуносупресивні агенти, такі як циклоспорин, такролімус, рапаміцин, мікофенолату мофетил, інтерферон, кортикостероїд, циклофосфамід, азатіоприн і сульфасалазин; нейротрофічний фактор, такий як інгібітор ацетилхолінстерази, інгібітор МАС, інтерферон, протисудомний засіб, блокатор іонних каналів, рилузол або агент проти хвороби Паркінсона; агент для лікування серцевосудинного захворювання, такий як бета-блокатор, інгібітор АСЕ, діуретик, нітрат, блокатор кальцієвих каналів або статин; агент для лікування захворювання печінки, такий як кортикостероїд, холестирамін, інтерферон і противірусний агент; агент для лікування захворювань крові, такий як кортикостероїд, протилейкозний агент або фактор росту; або агент для лікування імунодефіцитних порушень, такий як гамма-глобулін.
Біологічні лікарські засоби, такі як антибіотики і цитокіни, які застосовують в якості протиракових агентів, можна комбінувати зі сполуками згідно з даним винаходом. Крім того, зі сполуками згідно з даним винаходом можна комбінувати лікарські засоби, що модулюють мікросередовище або імунні відповіді. Прикладами таких лікарських засобів є анти-Нег2 антитіла, анти-СО20 антитіла, анти-СТІ АТ, анти-РО-1, анти-РОЇ 1 та інші імунотерапевтичні лікарські засоби.
Склад, лікарські форми та введення
При застосуванні в якості лікарських препаратів сполуки згідно з даним винаходом можна вводити у формі фармацевтичних композицій. Такі композиції можна одержувати способами, широко відомими в області фармацевтики, і можна вводити різними шляхами, залежно від того, потрібне локальне або системне лікування, і від зони, що вимагає лікування. Введення може
Зо бути місцевим (включаючи крізьшкірну, епідермальну, офтальмологічну доставку і доставку в слизуваті оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну і ректальну доставку), легеневим (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків й аерозолів, у тому числі за допомогою інгалятора; інтратрахеальним або інтраназальним), пероральним або парентеральним.
Парентеральне введення включає внутрішньовенне, інтраартеріальне, підшкірне, інтраперитонеальне, внутрішньом'язове введення або ін'єкцію або інфузію; або інтракраніальне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне введення. Парентеральне введення можна здійснювати у формі одиничного болюсного введення або, наприклад, за допомогою помпи для безперервної перфузії. Фармацевтичні композиції та склади для місцевого застосування можуть включати крізьшкірні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, розчини і порошки. Може бути необхідним або бажаним використання стандартних фармацевтичних носіїв, водних, порошкових або масляних основ, загусників і подібних.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять в якості активного інгредієнта сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (допоміжними речовинами). У деяких варіантах реалізації зазначена композиція підходить для місцевого застосування. При одержанні композицій згідно з даним винаходом активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжною речовиною, розбавляють допоміжною речовиною або розміщують у такий носій у формі, наприклад, капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Коли допоміжна речовина виступає в ролі розріджувача, вона може являти собою тверду, напівтверду або рідку речовину, яка служить наповнювачем, носієм або середовищем для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть перебувати у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 мас. активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильних упакованих порошків.
При одержанні складу активна сполука може бути подрібнена для одержання підходящого розміру частинок перед об'єднанням її з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука по суті нерозчинна, її можна подрібнити до розміру частинок менше 200 меш. Якщо активна сполука по суті розчинна у воді, розмір частинок можна змінити шляхом подрібнювання для одержання по 60 суті однорідного розподілу в складі, наприклад, приблизно 40 меш.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути подрібнені за допомогою відомих методик подрібнювання, наприклад, мокрого подрібнювання, для одержання розміру частинок, що підходить для формування таблеток або інших типів приготування складів. Тонкоподрібнені (такі, що складаються з наночастинок) склади сполук згідно з даним винаходом можуть бути отримані способами, відомими в даній області, наприклад, див. міжнародну заявку на патент Мо
МО 2002/000196.
Деякі приклади підходящих допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбітол, манітол, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Склади можуть додатково включати: змащувальні речовини, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгатори і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі і смакові добавки.
Композиції згідно з даним винаходом можуть бути складені для забезпечення швидкого, вповільненого або відкладеного вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту шляхом застосування методик, відомих в даній області.
Композиції можуть бути складені в одиничну лікарську форму, причому кожне дозування містить від приблизно 5 до приблизно 1000 мг (1 г), більше типово від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг, активного інгредієнта. Термін "одиничні лікарські форми" відноситься до фізично дискретних одиниць, що підходять для використання в якості одиничних доз для суб'єктів типу людина або інших тварин, причому кожна одинична форма містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану для того, щоб забезпечити необхідний терапевтичний ефект, у комбінації з підходящою фармацевтичною допоміжною речовиною.
Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні доз, і її зазвичай вводять у фармацевтично ефективній кількості. Проте, слід розуміти, що кількість сполуки для фактичного введення зазвичай буде визначати лікар, виходячи з відповідних обставин, включаючи стан, який зазнає лікування, вибраний шлях введення, сполуки, що фактично вводиться, вік, масу тіла і відповідь окремо взятого пацієнта, важкості симптомів пацієнта та подібні.
Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичною допоміжною речовиною з утворенням твердої попередньої
Зо композиції, що містить гомогенну суміш сполуки згідно з даним винаходом. Коли такі тверді попередні композиції згадують як гомогенні, це означає, що активний інгредієнт зазвичай рівномірно диспергований за всією композицією, таким чином, що композицію можна легко розділити на рівноефективні одиничні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки і капсули. Таку тверду попередню композицію потім розділяють на одиничні лікарські форми типу, описаного вище, з вмістом активного інгредієнта згідно з даним винаходом від, наприклад, приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг.
Таблетки або пігулки згідно з даним винаходом можуть бути покриті оболонкою або іншим способом складені для забезпечення лікарської форми, яка забезпечує перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній і зовнішній дозований компонент, причому останній перебуває у формі покриття над першим. Зазначені два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який служить для запобігання розщеплення в шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту неушкодженим пройти у дванадцятипалу кишку або вивільнятися з вповільненням. Для подібних ентеросолюбільних шарів або покриттів можна використовувати численну кількість речовин, включаючи ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт й ацетат целюлози.
Рідкі форми, в які можуть бути укладені сполуки та композиції згідно з даним винаходом для перорального введення або введення шляхом ін'єкції, включають водні розчини, придатним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії й ароматизовані емульсії з харчовими маслами, такими як бавовняне масло, кунжутне масло, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири та подібні фармацевтичні носії.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини та суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, описані вище. У деяких варіантах реалізації композиції вводять через пероральний або назальний дихальний шлях для місцевої або системної дії. Композиції можуть бути укладені в розпилювальну форму з використанням інертних газів. Розчини у розпилювальній формі можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою, або розпилювальний пристрій може бути прикріплений до лицьової маски або до дихального пристрою з перемежованим позитивним тиском. Композиції у формі розчинів, суспензій або порошків можна вводити пероральним або 60 назальним шляхом за допомогою пристроїв, які доставляють склад придатним способом.
Склади для місцевого застосування можуть містити один або більше звичайних носіїв. У деяких варіантах реалізації мазі можуть містити воду й один або більше гідрофобних носіїв, вибраних, наприклад, із рідкого парафіну, алкілового ефіру поліоксіетилену, пропіленгліколя, білого вазеліну і подібних. Композиції-носії кремів можуть бути засновані на воді в комбінації з гліцерином й одним або більше іншим компонентом, наприклад, гліцеринмоностеаратом, ПЕГ- гліцеринмоностеаратом і цетилстеариловим спиртом. Гелі можуть бути складені з використанням ізопропілового спирту і води підходящим способом у комбінації з іншими компонентами, такими як, наприклад, гліцерин, гідроксіегилцелюлоза та подібні. У деяких варіантах реалізації склади для місцевого застосування містять щонайменше приблизно 0,1, щонайменше приблизно 0,25, щонайменше приблизно 0,5, щонайменше приблизно 1, щонайменше приблизно 2 або щонайменше приблизно 595 мас. сполуки згідно з даним винаходом. Склади для місцевого застосування можуть бути підходящим чином упаковані в туби місткістю, наприклад, 100 г, які необов'язково поставляються з інструкціями з лікування вибраного показання до застосування, наприклад, псоріазу або іншого захворювання шкіри.
Кількість сполуки або композиції для введення пацієнтові буде варіювати залежно від того, що вводять, мети введення, такої як профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення та подібних. При терапевтичному застосуванні композиції можна вводити пацієнту, що вже страждає захворюванням, у кількості, достатній для лікування або щонайменше часткового придушення симптомів захворювання та його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від захворювання, що зазнає лікування, а також рішення лікаря, залежно від таких факторів, як важкість захворювання, вік, маса тіла та загальний стан пацієнта і т.д.
Композиції для введення пацієнту можуть перебувати у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Такі композиції можна стерилізувати за допомогою стандартних методик стерилізації або піддавати стерильній фільтрації. Водні розчини можуть бути впаковані для застосування в тому виді, як вони є, або ліофілізовані, причому ліофілізований препарат комбінують зі стерильним водним носієм перед введенням. рН препаратів сполук зазвичай буде мати значення від З до 11, більше переважно від 5 до 9 і найбільше переважно від 7 до 8.
Потрібно розуміти, що застосування конкретних перерахованих вище допоміжних речовин, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполуки згідно з даним винаходом може варіювати залежно від, наприклад, конкретної мети, для якої застосовують лікування, способу введення сполуки, стану здоров'я пацієнта та рішення лікаря, що призначає лікування. Пропорція або концентрація сполуки згідно з даним винаходом у фармацевтичній композиції може варіювати залежно від ряду факторів, включаючи дозу, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і шлях введення. Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути надані у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 мабс./об. сполуки для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз складають від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах реалізації діапазон доз складає від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на день. Напевно, доза буде залежати від таких змінних, як тип і ступінь прогресії захворювання або порушення, загального стану здоров'я конкретного пацієнта, відносної біологічної ефективності вибраної сполуки, складу допоміжної речовини і шляху введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відповідь, отриманих на системах тестування іп міго або на експериментальних моделях на тваринах.
Композиції згідно з даним винаходом можуть додатково містити один або більше додаткових фармацевтичних агентів, таких як хіміотерапевтичну, стероїдну, протизапальну сполуку або імуносупресор, приклади яких наведені в даному описі вище.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути надані або застосовані в комбінації з супутнім діагностичним обладнанням. В контексті даної заявки термін "супутнє діагностичне обладнання" відноситься до діагностичного обладнання придатного для визначення безпечного й ефективного застосування терапевтичного агента. Наприклад супутнє діагностичне обладнання можна використовувати для індивідуалізації дози терапевтичного агента для конкретного суб'єкта, визначення підходящих субпопуляцій для лікування або визначення популяцій, які не повинні одержувати конкретне лікування внаслідок підвищеного ризику серйозних побічних ефектів.
У деяких варіантах реалізації супутнє діагностичне обладнання використовують для спостереження за відповіддю пацієнта на лікування. У деяких варіантах реалізації супутнє діагностичне обладнання використовують для визначення суб'єкта, який швидше за все одержить користь від конкретної сполуки або терапевтичного агента. У деяких варіантах бо реалізації супутнє діагностичне обладнання використовують для визначення суб'єкта, що має високий ризик небажаних побічних ефектів від введення терапевтичного агента у порівнянні з референтним стандартом. У деяких варіантах реалізації супутнє діагностичне обладнання являє собою засіб для діагностики або візуалізації іп міго, вибраний зі списку допущених або схвалених ЕОА супутніх діагностичних обладнань. У деяких варіантах реалізації супутнє діагностичне обладнання вибране зі списку тестів, які були допущені або схвалені Центром з медичних виробів і радіаційної безпеки (Сепіег їог ЮОемісе5 апа Кадіоіодіса! Неанй).
Мічені сполуки та способи аналізу
Інший аспект даного винаходу відноситься до мічених сполук згідно з даним винаходом (радіоіїзотопно-мічені, мічені флуоресцином і т.д.), які підходять для застосування не тільки в методах візуалізації, але також і в аналізах, як іп міїго, так і іп мімо, для локалізації та підрахунку
Ї50О1 у зразках тканин, включаючи тканину людини, і для визначення лігандів 501 шляхом придушення зв'язування міченої сполуки. Відповідно, даний винахід охоплює аналізи І 501, які включають такі мічені сполуки.
Даний винахід додатково включає ізотопно-мічені сполуки згідно з даним винаходом. "Ізотопно-» або « радіоіїізотопно-мічена" сполука являє собою сполуку згідно з даним винаходом, у якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що мають атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається у природі (тобто природнього походження). Придатні радіонукліди, які можуть бути інкорпоровані в сполуки згідно з даним винаходом, включають, без обмеження, УН (також позначається як Т - тритій), 110,73, 140, 73М, 15М, 150, 170, 80, 8, 555, Зв, 82Вг, 75Вг, 79Вг, 77В, 123, 124), 125) і 191,
Радіонуклід, який інкорпорований у дані радіоіїзотопно-мічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування такої радіоізотопно-міченої сполуки.
Потрібно розуміти, що "радіоізотопно-мічена" або "мічена сполука" являє собою сполуку, в яку інкорпорований щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах реалізації такий радіонуклід вибраний з групи, що складається з ЗН, 720, 125І, 555 і 82Вг. У деяких варіантах реалізації в сполуку інкорпоровано 1, 2 або З атоми дейтерію.
Даний винахід може додатково включати способи синтезу для інкорпорації радіоізотопів у сполуки згідно з даним винаходом. Способи синтезу для інкорпорації радіоізотопів в органічні сполуки добре відомі в даній області, і середній фахівець в даній області з легкістю визначить способи, застосовні для сполук згідно з даним винаходом.
Мічена сполука згідно з даним винаходом може застосовуватися в скринінговому аналізі для визначення/оцінювання сполук. Наприклад, мічена сполука, яку синтезували або визначили (тобто тестова сполука), може бути оцінена на предмет її здатності зв'язувати 501 за допомогою спостереження за зміною її концентрації при контакті з 501, через відстеження мітки. Наприклад, тестова сполука (мічена) може бути оцінена на предмет її здатності зменшувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язується з І 501 (тобто стандартної сполуки). Відповідно, здатність тестової сполуки конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з Ї501 прямо корелює з її зв'язувальною здатністю. | навпаки, у деяких скринінгових аналізах стандартна сполука є міченою, а тестові сполуки неміченими. Відповідно, спостерігають за концентрацією міченої стандартної сполуки з метою оцінити конкуренцію між стандартною сполукою та тестовою сполукою, і в такий спосіб встановлюють відносну зв'язувальну здатність тестової сполуки.
Даний винахід буде більш докладно описаний за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади запропоновані в ілюстративних цілях і не передбачаються як обмежуючі об'єм даного винаходу будь-яким чином. Фахівцям в даній області будуть очевидні різні некритичні параметри, які можна змінити або модифікувати з одержанням по суті таких самих результатів.
Було виявлено, що сполуки, наведені у Прикладах, є інгібіторами І 501, як описано нижче.
ПРИКЛАДИ
Експериментальні способи одержання сполук згідно з даним винаходом наведені нижче.
Попереднє очищення за допомогою РХ-МС для деяких отриманих сполук проводили на мас- спрямованих системах фракціонування Умаїег5. Основні налаштування обладнання, протоколи і керуюче програмне забезпечення для функціонування таких систем детально описані в літературі. Див., наприклад, "Гуо-Ритр А Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп ог Ргерагаїїме І С-МС",
К. Віот, У. Сотбрі. Спет., 4, 295 (2002); "Оріїтігіпд Ргерагаїїме І С-МС Сопіїдигайноп5 і МеїШйовдв
Ттог РагаїІєї Зупіневзів Ригітісайоп", К. Віот, В. Зраїкв5, У. Ооцдпу, с. Емепої, Т. Надиє, А. Сотрбзв,
У. Сотрі. Спет., 5, 670 (2003); і "Ргерагайме І С-МС Ритгіїісанйоп: Ітргомей Сотрошпа 5ресіїїс
Меїтоа Оріітігайоп", К. Віот, В. Сіазв, В. Зраї/к5, А. Сотбрв, у. Сотрбрі. Спет., 6, 874-883 (2004).
Поділювані сполуки зазвичай піддавали аналітичній рідинній хроматографії - мас-спектрометрії (РХМС) для оцінювання чистоти при наступних умовах: Інструмент; Адііепі серії 1100, І С/М50, бо Колонка: М/аїег5 Зипіїге"М Сів з розміром частинок 5мкМ, 2,1 х 5,0 мм, Буфери: рухома фаза А:
0,025 95 ТФО у воді та рухома фаза В: ацетонітрил; градієнт від 2 95 до 80 95 В за З хвилини при швидкості потоку 2,0 мл/хвилину.
Деякі отримані сполуки також розділяли на препаративній колонці за допомогою високоефективної рідинної хроматографії зі зворотною фазою (3Ф-ВЕРХ) з МС-детектором або флеш-хроматографії (силікагель), як зазначено у Прикладах. Типові умови для проведення препаративної високоефективної рідинної хроматографії зі зворотною фазою (3Ф-ВЕРХ) на колонках наведені нижче: рН - 2 очищення: Умаїег5 Зипіїге"М Сів з розміром частинок 5 мкМ, колонка 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,1 95 ТФО (трифтороцтова кислота) у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку складала 30 мл/хвилину, градієнт поділу оптимізували для кожної сполуки за допомогою протоколу Оптимізації методу, специфічного для сполук (Сотроипа зЗресіїс Меї/тсоа Оріітігайоп ргоїосої), описаного в літературі див. "Ргерагаїїме НРІ С Ритнітісайіоп:
Ітргомей Сотроцпа 5ресіїїс Меїнойд Оріїтігайноп", К. Віот, В. Сіаб55, А. Зраїк5, А. Сотр», 9. ботр. Спет., 6, 874-883 (2004)). Зазвичай на колонці 30 х 100 мм використовували швидкість потоку 60 мл/хвилину. рН-ТО очищень: УМаїег5 ХВгдде Стів з розміром частинок 5 мкМ, колонка 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,15945 МНАОН у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку складала 30 мл/хвилину, градієнт поділу оптимізували для кожної сполуки за допомогою протоколу Оптимізації методу, специфічного для сполук |див. "Ргерагайме НРІС
Ритітісайоп: Ітргомедй Сотрошпа бресіїс Меїнод Оріїтігайоп", К. Віот, В. Сіаз5, В. Зраїкв5, А. ботрбрв», У. ботбр. Спет., 6, 874-883 (2004)). Зазвичай на колонці 30 х 100 мм використовували швидкість потоку 60 мл/хвилину.
Приклад 1 4-((3-транс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)метил|бензойна кислота
Ого
М су сон
Стадія 1: трет-бутил-3-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-карбоксилат
Н Му с
До розчину трет-бутил-3-формілазетидин-1-карбоксилату (556 мг, 3,00 ммоль, АМа Аезаг:
Са Н52794) і гідрохлориду 2-фенілциклопропанаміну (600 мг, 3,54 ммоль, транс, рацемічний,
Зо ЗМ Ріагті ар: Саї20-00735, І ої: УМ/152-128А) в ДХМ (10 мл) додавали оцтову кислоту (510 мкл, 9,0 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали Ма(ОАс)зВН (1,9 г, 9,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили ДХМ, промивали насиченим МагСОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма?5О», потім концентрували.
Осад очищували на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 10095 ЕЮАс/Гексанами, з одержанням необхідного продукту (513 мг, 57 90) у вигляді світло-жовтого масла. РХ-МС розраховано для С14НізМ2гО» (М-Вия2НУ: т/2-247,1; розрах. 247 2.
Стадія 2: трет-бутил-3-(транс-2-фенілциклопропілуутрифторацетил)аміної| метил)азетидин- 1-карбоксилат
Езб3 240 у МВос су
До розчину трет-бутил-3-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин- 1-карбоксилату (187 мг, 0,618 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0 "С додавали триетиламін (0,431 мл, 3,09 ммоль), і потім по краплях додавали трифтороцтовий ангідрид (114 мкл, 0,804 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім гасили насиченим розчином
МансСОз й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Ма?»5О»4, потім концентрували. Осад очищували на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 6095
ЕОАс/Гексанами, з одержанням необхідного продукту (228 мг, 93 95) у вигляді жовтого масла.
РХ-МС розраховано для СівНівЕзМ2гОз (М-Вия2Н)уУ: т/2-343,1; розрах. 343,2.
Стадія 3: М-(азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трансо-2-фенілциклопропіл) ацетамід
ЕФ 2о
Тен су
До розчину трет-бутил-3-(транс-2-фенілциклопропіл)-(трифторацетил)аміно) метил)азетидин-1-карбоксилату (228 мг, 0,572 ммоль) в ДХМ (З мл) додавали ТФО (З мл).
Одержаний світло-жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-
МС розраховано для С15НівЕзМ2гО (МАН): т/2-299,1; розрах. 299,2.
Стадія 4: метил-4-((3--(трансо-2-фенілциклопропілуутрифторацетил)аміно)| метил)азетидин-1- іл)уметил|бензоат
Езбо о ваш:
М
СОоМе
До розчину М-(азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трансо-2-фенілциклопропіл)ацетаміду (57 мг, 0,19 ммоль) в ацетонітрилі (З мл) додавали КгСОз (50 мг, 0,38 ммоль) і потім метил-4- бромметилбензоат (52 мг, 0,23 ммоль) Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год., потім розводили водою й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Ма?5О»:, потім концентрували. Осад очищували на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 60 95 ЕІАс/Гексанами, з одержанням необхідного продукту (27 мг, 32 95) з одержанням прозорого масла. РХ-МС розраховано для Сг2г4НовЕзМ2гОз (М--НУ: т/2-447,2; розрах. 447 2.
Стадія 5: 4-(3-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-і-іл) метилі|бензойна кислота
До розчину метил-4-(3-((транс-2-фенілциклопропіл)-(трифторацетил) аміно|метил)азетидин-1-іл)уметил|бензоату (27 мг, 0,06 ммоль) в ТГФ (1 мл) і МеОнН (1 мл) додавали 0,5 М гідроксиду натрію у воді (1,2 мл, 0,6 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 50 "С і перемішували протягом 1 год., при цьому РХ-МС показувала, що реакція завершена з одержанням необхідного продукту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили МеОнН й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розраховано для СгіНг5М2О» (МН): т/2-337 2; розрах. 337,2.
Приклад 2
Зо М-11-(4-Фторбензил)азетидин-3-іл|Іметилу-транс-2-фенілциклопропанамін
Н М
М
Е
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 1, змінюючи 1-(хлорметил)-4-фторбензолом метил 4-бромметилбензоат на Стадії 4. Продукт очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розраховано для СгоНгаЕМ» (М.Н): т/2-311,2; розрах. 311,1.
Приклад З 4-44-Ктранс-2-Фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-ілуметил)бензойна кислота
Н
М сон
СК
Стадія 1: метил-4-(4-оксопіперидин-1-ілуметил|бензоат о СОоМе
СО
Суміш хлористоводневого гідрату піперидин-4-ону (154 мг, 1,00 ммоль, Аїйагісн, Сай 51769),
метил-4-бромметилбензоату (230 мг, 1,00 ммоль) і К2СОз (346 мг, 2,51 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили водою, потім екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Маг250О4, потім концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для С:14НівМОз (МеН)": т/2-248,1; розрах. 248,1.
Стадія 2: метил-4-((4-Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин- 1-іл)уметил) бензоат
М СбОоМе глоду
До розчину гідрохлориду 2-фенілциклопропанаміну (30 мг, 0,17 ммоль, транс, рацемічний,
Асго5, Сай 30470050) і метил-4-(4-оксопіперидин-1-ілуметил|бензоату (43 мг, 0,17 ммоль) в
ДХМ (2 мл) додавали оцтову кислоту (30 мкл, 0,52 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали Ма(ОАс)зВН (110 мг, 0,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили ДХМ і промивали насиченим МагСОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О»54, потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СгзНгоМ2О» (МН): т/2-365,2; розрах. 365,1.
Стадія 3: 4-(Т4-Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин- 1-ілуметил)бензойна кислота
Неочищений продукт зі Стадії 2 розчиняли в ТГФ (1 мл) і МеОнН (1 мл), потім додавали 2,0 М гідроксид натрію у воді (0,43 мл, 0,87 ммоль). Одержану суміш перемішували при 50" протягом 1 год., при цьому РХ-МС показувала, що реакція завершена з одержанням необхідного продукту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили МеОнН й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-10, ацетонітрил/вода ї- МНАОН) з одержанням продукту у формі амонійної солі у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розраховано для С22Н27М2О» (МН): т/2-351,2; розрах. 351,3.
Приклад 4 3-(4-Ктранс-2-Фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-ілуметил)бензойна кислота
СОН
Н
М сус
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 3, змінюючи метил-3-(бромметил)/бензоатом метил-4-бромметилбензоат на Стадії 1. Продукт
Зо очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини, РХ-МС розраховано для Сг2Н2?7М2О» (МН): т/2-351,2; розрах. 351,2.
Приклад 5 1-(4-Фторбензил)-М-(транс-2-фенілциклопропіл)піперидин-4-амін с Р
СК
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 3, змінюючи 1-(хлорметил)-4-фторбензолом метил-4-бромметилбензоат на Стадії 1. Продукт очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-10, ацетонітрил/'вода ж МНАОН) з одержанням продукту у формі вільної основи у вигляді жовтого масла. РХ-МС розраховано для Сг2гіНовЕМе2 (МАН): т/2-325,2; розрах. 325,2.
Приклад 6 4-((3-4транс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)метиліІбензонітрил
Ого
М су щ
До розчину М-(азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трансо-2-фенілциклопропіл)ацетаміду (20 мг, 0,07 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 1, Стадія 3) і 4А-формілбензонітрилу (13 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) додавали оцтову кислоту (17 мкл, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (64 мг, 0,30 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали 2 н. Маон у воді (1 мл) і МеОнН (1 мл). Одержану суміш перемішували при 40 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-10, ацетонітрил/"вода ж МНАОН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для СгіНгаМз (МАН): т/2-318,2; розрах. 318,2.
Приклад 7 3-(3-(транс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)метиліІбензонітрил
Н М
М
СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 6, змінюючи 3-ціанобензальдегідом 4-формілбензонітрил. РХ-МС розраховано для Сг21іНгаМз (МАН): т/2-318,2; розрах. 318,3.
Приклад 8 (1-(3-Фторбензоїл)-4--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-4-іл) ацетонітрил о
Е
Н су ст
Я
"м
Стадія 1: 1-трет-бутил-4-метил 4-(ціанометил)піперидин-1,4-дикарбоксилат й о що Сх 6) о.
До розчину 1-трет-бутил-4-метилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (0,97 г, 4,0 ммоль) в ТГФф (20 мл) при -40 "С по краплях додавали 2,0 М ГА в ТГФ (2,8 мл, 5,6 ммоль). Одержану суміш перемішували при -40 "С протягом 30 хв., потім додавали бромацетонітрил (0,44 мл, 6,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -40 "С протягом 2 год., потім гасили водою. Суміш нагрівали до кімнатної температури, потім розводили ЕАс, промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕЮАс в гексані (0-30 95), з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для СтоНі5М2Ох (М-
Вин2Н): т/2-2271; розрах. 227,2.
Стадія 2: 1-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-(ціанометил)піперидин-4-карбонова кислота хх о - МС о о но
До розчину 1-трет-бутил-4-метил 4-(ціанометил)піперидин-1,4-дикарбоксилату (0,60 г, 2,1 ммоль) в ТГФ (4,0 мл/у/МеОн (4,0 мл)/води (1,0 мл) додавали гідроксид літію (моногідрат, 0,44 г, 11 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім підкислювали за допомогою холодної 1 н. НОСІ й екстрагували ЕІАс. Екстракт промивали водою, сольовим розчином, висушували над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для
СеНізімгОх (М-Вия2Н): т/2-213,1; розрах. 213,1.
Стадія 3: трет-бутил-4-(ціанометил)-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат х
Яся о
До розчину 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(ціанометил)піперидин-4-карбонової кислоти (0,50 г, 1,9 ммоль) і триетиламіну (0,52 мл, 3,7 ммоль) в ТГФ (б мл) при 0 "С додавали етилхлорформат
(0,21 мл, 2,2 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 30 хв., потім фільтрували і промивали ТГФ (2 мл). Фільтрат охолоджували до 0 "С, і потім добавляли тетрагідроборат натрію (0,14 г, 3,7 ммоль) в метанолі (1 мл)води (1 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури, потім перемішували протягом 30 хв. Суміш розводили ЕАс, промивали насиченим МаНСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг?5Ох, фільтрували і концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СеНі5М2гОз (М-Ви-2Н)": т/2-199,1; розрах. 199,1.
Стадія 4: трет-бутил-4-(ціанометил)-4-формілпіперидин-1-карбоксилат іх
ЯерСхя о
До розчину трет-бутил-4-(ціанометил)-4-(гідроксиметил)піперидин-1- карбоксилату (400,0 мг, 1,573 ммоль) в ДХМ (8 мл) додавали реактив Деса-Мартіна (1,0 г, 2,4 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., потім додавали насичений водний розчин Маг52Оз і перемішували протягом 10 хв. Суміш розводили ДХМ, потім промивали 1 н.
Маон, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма5О»4, фільтрували і потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕТОАс в гексані (0-30 95), з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для СеНізМгОз (М-Ви-2Н): т/2-197,1; розрах. 1971.
Стадія 5: трет-бутил-4-(ціанометил)-4-«транс-2-фенілциклопропіл)аміно| метил)піперидин- 1-карбоксилат
ХХ що о с х
М
До розчину трет-бутил-4-(ціанометил)-4-формілпіперидин-1-карбоксилату (180,0 мг, 0,7134 ммоль) і 2-фенілциклопропанаміну (114 мг, 0,856 ммоль, транс, рацемічний, УУУ Рпагті ар:
Сащшео-00735) в ДХМ (3,0 мл) додавали оцтову кислоту (0,061 мл, 1,1 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом 2 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (300 мг, 1,4 ммоль). Одержану суміш перемішували при к.т. протягом 2 год., потім розводили ДХМ і промивали насиченим МанНсо»з, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Маг5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи метанолом в метиленхлориді (0-8 95), з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для СггНзгМзО» (М.Н): т/2-370,2; розрах. 370,3.
Зо Стадія 6: трет-бутил-4-(ціанометил)-4--(транс-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат зі о ДЛ
М о с
Я м
До розчину трет-бутил-4-(ціанометил)-4-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно) метил)піперидин-1-карбоксилату (0,18 г, 0,49 ммоль) і ОІЕА (0,17 мл, 0,97 ммоль) в ДХМ (2,4 мл) при 0 "С по краплях додавали трифтороцтовий ангідрид (0,08 мл, 0,58 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 год., потім розводили ДХМ, промивали насиченим МанНсСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕїОдАс в гексані (0-20 95) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для СгоНгзЕзМзОз (М-Вин2 НН): т/2-410,2; розрах. 410,1.
Стадія 7: М-44-(Ціанометил)піперидин-4-іл|метил)-2,2,2-трифтор-М-(трано-2- фенілциклопропіл)ацетамід
КЕ
Р о
МН с х тм
До розчину трет-бутил-4-(ціанометил)-4-(транс-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (0,16 г, 0,34 ммоль) в ДХМ (0,2 мл) додавали 4,0 М хлористий водень в діоксані (0,8 мл, 3,2 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для Сі9НазЕзМзО (М.Н): т/2-366,2; розрах. 366,1.
Стадія 8: (1-(3-Фторбензоїл)-4--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-4- іл)уацетонітрил
До розчину М-44-(ціанометил)піперидин-4-іл|метил)-2,2,2-трифтор-М-(трано-2- фенілциклопропіл)ацетаміду (15,0 мг, 0,0410 ммоль) і триетиламіну (23 мкл, 0,16 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) при 0 "С додавали 3-фторбензоїлхлорид (9,8 мкл, 0,082 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хв., потім концентрували. Осад розчиняли в метанолі (1 мл) і ТГФ (1 мл), потім додавали 1 н. МасОнН (1,0 мл). Суміш перемішували при 40"С протягом 2 год., потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг4Н27ЕМзО (М.Н): т/2-392,2; розрах. 392,2.
Приклад 9 (1-(3-Фторбензил)-4--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-4-іл)ацетонітрил що І і с
Я м
До розчину М-44-(ціанометил)піперидин-4-іл|метил)-2,2,2-трифтор-М-(трано-2- фенілциклопропіл)ацетаміду (17,9 мг, 0,0490 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 8,
Стадія 7) в ДХМ (0,5 мл) додавали З-фторбензальдегід (12 мг, 0,098 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом (1 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (21 мг, 0,098 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ДХМ і промивали насиченим Мансо»з, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма?5О», фільтрували і концентрували. Осад розчиняли в ТГФ (1 мл) і метанолі (1 мл), потім додавали 1 н. Маон (1 мл). Одержану суміш перемішували при 40 "С протягом 4 год., потім охолоджували до кімнатної
Зо температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/'вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНгоЕМз (М.Н): т/2-378,2; розрах. 378,2.
Приклад 10 (58)-2-(цис-4-Гідроксициклогексил)-7-(3-((транс-2-фенілциклопропіл)аміно) метил)азетидин-1-ілукарбоніл)|-2, 7-діазаспіро|4,5|декан-1-он о
Оде
М о ХУ су -
М но
До суміші фосгену в толуолі (15 95 мас. в толуолі, 60 мкл, 0,1 ммоль, Айагісн, саїй748684) додавали розчин (5Н)-2-(цис-4-гідроксициклогексил)-2, 7-діазаспіро(4,5| декан-1-ону (20 мг, 0,1 ммоль, одержаного, як описано в літературі, наприклад, в заявці МО 2008/157752) і триетиламіну (30 мкл, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували під зниженим тиском. До осаду додавали розчин М-(азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трано-2-фенілциклопропіл)ацетаміду (20 мг, 0,05 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 1, Стадія 3) і триетиламіну (20 мкл, 0,1 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., додавали 2 н. Маон у воді (1 мл) і потім МеОнН (1 мл). Одержану суміш перемішували при 30 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/вода - МНАОН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для Сгв8На МаОз (МН): т/2-481,3; розрах. 481,3.
Приклад 11 (55)-2-(цис-4-Гідроксициклогексил)-7-((3--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно| метил)азетидин- 1-ілукарбоніл|-2,7-діазаспіро|4, 5|декан-1-он
Х
МКУ М
М о з, 7759 но
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 10, змінюючи (55)-2-(цис-4-гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро(4,5|декан-1-оном (одержаним із застосуванням способів, подібних до описаних в літературі, наприклад, в заявці
МО 2008/157752) (58)-2-(цис-4-гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро|(4,5|декан-1-он. РХ-МС розраховано для Сгв8На МаОз (МН): т/2-481,3; розрах. 481,3.
Приклад 12 1-(3-4транс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)укарбоніл| піперидин-4- карбонітрил
Х
МУ п
М су ск
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 10, змінюючи піперидин-4-карбонітрилом (5Н)-2-(цис-4-гідроксициклогексил)-2,7- діазаспіро(4,5|декан-1-он. РХ-МС розраховано для СгоН2г?7МаО (МН): т/2-339,2; розрах. 339,2.
Приклад 13
Транс-2-феніл-М-(1-ЩТ4-(трифторметил)піперидин-1-ілікарбоніліазетидин-3-іл) метилІ|циклопропанамін ї
М г
М
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 10, змінюючи 4-(трифторметил)піперидином (5Н)-2-(цис-4-гідроксициклогексил)-2,7- діазаспіро(4,5|декан-1-он. РХ-МС розраховано для СгоНг7ЕзМзО (МН): т/2-382,2; розрах. 382,2.
Приклад 14
М-(1-(З-Феноксипіперидин-1-іл)карбоніл|азетидин-3-ілуметил)-транс-2- фенілциклопропанамін
Х
Н М М
М йо
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 10, змінюючи З-феноксипіперидином //(5Н)-2-(цис-4-гідроксициклогексил)-2,7- діазаспіро(4,5|декан-1-он. РХ-МС розраховано для Сг5НагМзО» (МН): т/2-406,2; розрах. 406,2.
Приклад 15
М-(1-(3-Метоксипіперидин-1-іл/укарбоніл|азетидин-3-ілуметил)-транос-2- фенілциклопропанамін
Н М М
М
ОХ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 10, змінюючи З-метоксипіперидином //(5Н)-2-(цис-4-гідроксициклогексил)-2,7- діазаспіро(4,5|декан-1-он. РХ-МС розраховано для СгоНзоМзО» (МН): т/2-344 2; розрах. 344 1.
Приклад 16 4-Феніл-1-(3-транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)укарбоніл| піперидин-4- карбонітрил
Н М М
М
СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 10, змінюючи гідрохлоридом 4-фенілпіперидин-4-карбонітрилу (5Н)-2-(цис-4- гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро(4,5|декан-1-он. РХ-МС розраховано для Сгв6НзіМаО (МАН): т/2-415,2; розрах. 415,2.
Приклад 17 4-Феніл-1-(3-транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл). карбоніл|піперидин-4- ол
Н М М
М он
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 10, змінюючи 4-фенілпіперидин-4-олом /(5Н8)-2-(цис-4-гідроксициклогексил)-2, 7- діазаспіро(4,5|декан-1-он. РХ-МС розраховано для Сг5НагМзО» (МН): т/2-406,2; розрах. 406,2.
Приклад 18
М-(1-К5-Фтор-1 2-дигідроспіро|(індол-3,4"-піперидині-1'-ілукарбоніл|азетидин-З3-ілуметил)- транс-2-фенілциклопропанамін о
КОдея
М су з т
Е
До суміші фосгену в толуолі (15 95 мас. в толуолі, 60 мкл, 0,1 ммоль, Айагісн, саїй748684) додавали розчин гідрохлориду трет-бутил-5-фторспіро(індол-3,4"-піперидині-1 (2Н)-карбоксилату (30 мг, 0,1 ммоль, одержаного, як описано в літературі, наприклад, в заявці УУО 2008/157752) і триетиламіну (30 мкл, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували під зниженим тиском. До осаду додавали розчин М-(азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трано-2-фенілциклопропіл)ацетаміду (20 мг, 0,05 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 1, Стадія 3) і триетиламіну (20 мкл, 0,1 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім гасили насиченим водним МаНСОз й екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Осад розчиняли в ацетонітрилі (1 мл), потім додавали ТФО (1 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад розчиняли в ТГФ (1 мл) і МеОнН (1 мл), потім додавали 2 н. водний Маон (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-10, ацетонітрил/'вода ж МНАОН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для СгвНзгЕМаО (МН): т/2-435,3; розрах. 435,3.
Приклад 19
М-(2-Фторфеніл)-3-((транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-карбоксамід
Н Ж су Н Е
До розчину М-(азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трансо-2-фенілциклопропіл)ацетаміду (20 мг, 0,05 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 1, Стадія 3) і триетиламіну (30 мкл, 0,2 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл) додавали 1-фтор-2-ізоціанатобензол (10 мг, 0,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали 2 н. водний
Маон (1 мл) і потім МеонН (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 1 год., після чого охолоджували до кімнатної температури, фільтрували й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/вода - МНАОН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для СгоНозЕМзО (М.Н): т/2-340,2; розрах. 3401.
Приклад 20
Зо М-(3-Фторфеніл)-3-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-карбоксамід
ХХХ ан
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 19, змінюючи 1-фтор-3-ізоціанатобензолом 1-фтор-2-ізоціанатобензол. РХ-МС розраховано для СгоНозЕМзО (М.Н): т/2-340,2; розрах. 3401.
Приклад 21
М-(4-Фторфеніл)-3-((транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-карбоксамід хг
М М су Й
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 19, змінюючи 1-фтор-4-ізоціанатобензолом 1-фтор-2-ізоціанатобензол. РХ-МС розраховано для СгоНозЕМзО (М.Н): т/2-340,2; розрах. 3401.
Приклад 22
М-(4-Метоксифеніл)-3--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-карбоксамід
ОМе
І
М М су ї
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 19, змінюючи 1-ізоціанато-4-метоксибензолом 1-фтор-2-ізоціанатобензол. РХ-МС розраховано для С21НовМзО» (МН): т/2-352,2; розрах. 352,2.
Приклад 23
М-(3-Метоксифеніл)-3--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-карбоксамід
Я г
М М ОМе су ї
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 19, змінюючи 1-ізоціанато-3-метоксибензолом 1-фтор-2-ізоціанатобензол. РХ-МС розраховано для С21НовМзО» (МН): т/2-352,2; розрах. 352,2.
Приклад 24
М-(2-Метоксифеніл)-3--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-карбоксамід с Н оме
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 19, змінюючи 1-ізоціанато-2-метоксибензолом 1-фтор-2-ізоціанатобензол. РХ-МС розраховано для С21НовМзО» (МН): т/2-352,2; розрах. 3521.
Приклад 25 4-((3-4транс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)укарбоніл| бензонітрил о
Н М
М
СМ
До розчину М-(азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трансо-2-фенілциклопропіл)ацетаміду (20 мг, 0,05 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 1, Стадія 3) і триетиламіну (30 мкл, 0,2 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл) додавали 4-ціанобензоїлхлорид (20 мг, 0,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого додавали 2 н. Масон
Зо у воді (1 мл) і потім МеОнН (1 мл). Одержану суміш перемішували при 30 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували й очищували за допомогою преп. 5О0
ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/'вода ї- МНАОН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для С2г1НггМзО (МН): т/2-332,2; розрах. 332 1.
Приклад 26 3-(3-(транс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)укарбоніл| бензонітрил о
Н М
М в СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 25, змінюючи 3-ціанобензоїлхлоридом 4-ціанобензоїлхлорид. РХ-МС розраховано для
СаіНггімзО (МАН) т/2-332,2; розрах. 332,1.
Приклад 27
М-11-(3-Метоксибензоїл)азетидин-3-іл|метил)-транс-2-фенілциклопропанамін
Н М
М
ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 25, змінюючи З3-метоксибензоїлхлоридом 4-ціанобензоїлхлорид. РХ-МС розраховано для СгіНг5М2О» (МН): т/2-337 2; розрах. 3371.
Приклад 28
М-11-(4-Фторбензоїл)азетидин-3-іл|Іметилу-транс-2-фенілциклопропанамін
Н М
М
Е
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 25, змінюючи 4-фторбензоїлхлоридом 4-ціанобензоїлхлорид. РХ-МС розраховано для 20. СгоНг2гЕМ2О (Ман) т/2-325,2; розрах. 325,1.
Приклад 29
М-11-(3-Фторбензоїл)азетидин-3-іл|Іметилу-транс-2-фенілциклопропанамін
Н М
М
Е
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 25, змінюючи 3-фторбензоїлхлоридом 4-ціанобензоїлхлорид. РХ-МС розраховано для
СгоНг2гЕМ2гО (М-ААНУ т/2-325,2; розрах. 325,1.
Приклад 30
Транс-2-феніл-М-(1-174-«трифторметокси)феніл|сульфоніл)азетидин-3-іл) метиліІциклопропанамін
ОО
Н М
ОС»
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 25, змінюючи 4-(трифторметокси)бензолсульфонілхлоридом 4-ціанобензоїлхлорид.
РХ-МС розраховано для СгоНггЕзМ2гОз5 (М.Н): т/2-427 1; розрах. 427,0.
Приклад 31 1-14-(4-фторбензил)-4-((1А, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1-іл) метил)циклопропанкарбонова кислота ом
Е
Стадія 1: 1-трет-бутил-4-метил-4-(4-фторбензил)піперидин-1 4-дикарбоксилат
Х о о
МВос
Е
До розчину М, М-діізопропіламіну (4,9 мл, 35 ммоль) в тетрагідрофурані (80 мл) при -78 70 додавали н-бутиллітій (2,5 М в гексанах, 14 мл, 35 ммоль). Одержану суміш нагрівали до -20 70 і перемішували протягом 10 хв., потім охолоджували до -78 "С і повільно додавали розчин 1- трет-бутил-4-метил-піперидин-1,4-дикарбоксилату (АвіаТесі, саїйВ56857: 6,08 г, 25,0 ммоль) в
ТГФ (10 мл). Реакційну суміш повільно нагрівали до -40 "С і перемішували протягом 1 год.
Суміш потім охолоджували до -78 "С і додавали а-бром-4-фтортолуол (4,9 мл, 40 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год., потім гасили насиченим МНаСІ, нагрівали до кімнатної температури і розводили етиловим ефіром. Суміш потім промивали водою, сольовим розчином, висушували над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕЮАс в гексані (0-20 95), з одержанням необхідного продукту (6,5 г, 74 965). РХ-МС розраховано для
Сі5Ні»ЕМО» (М-Вия2НУ т/2-296,1; розрах. 296,1.
Стадія 2: трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат но
МВос
Е
До розчину 1-трет-бутил-4-метил-4-(4-фторбензил)піперидин-1,4-дикарбоксилату (6,5 г, 18 ммоль) в тетрагідрофурані (90 мл) при 0 "С повільно додавали ГіАЇІНа (1М в ТІФ, 24 мл, 24 ммоль). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., після чого додавали воду (0,9 мл) і потім Маон (15 95 мас. у воді, 0,9 мл) і воду (0,9 мл). Суміш перемішували протягом 20 хв., потім фільтрували і промивали ТГФ. Фільтрат концентрували й осад (5,8 г, 97 905) використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для
С1і4Ні»ЕМО:з (М-Вия2НУ т/2-268,1; розрах. 268,1.
Стадія 3: трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-формілпіперидин-1-карбоксилат
Оо-
МВос
Е
Розчин диметилсульфоксиду (4,3 мл, 60 ммоль) в метиленхлориді (б мл) додавали до розчину оксалілхлориду (2,6 мл, 30 ммоль) в метиленхлориді при -78 "С протягом 10 хв., і потім одержану суміш нагрівали до -60 "С протягом 25 хв. Повільно додавали розчин трет-бутил-4-(4- фторбензил)-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (5,2 г, 16 ммоль) в метиленхлориді (6 мл) і потім нагрівали до -45 "С протягом 30 хв. Після цього додавали М, М-діїзопропілетиламін (21 мл, 120 ммоль), і суміш нагрівали до 0 "С протягом 15 хв. Суміш виливали в холодний водний розчин 1 н. НСІ і потім екстрагували етиловим ефіром. Об'єднані екстракти висушували над Ма250», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕЮАс в гексані (0-20 95), з одержанням необхідного продукту (4,3 г, 83 95). РХ-МС розраховано для С14НІ7ЕМО:» (М-Ви-2 НН): т/2-266,1; розрах. 266,1.
Стадія 4: трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-(Ц1В, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1-карбоксилат
Я лом
Е
До розчину трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-формілпіперидин-1-карбоксилату (4,2 г, 13 ммоль) і (18, 25)-2-фенілциклопропанаміну (1,96 г, 14,7 ммоль) (одержаного за допомогою способів, описаних у публікації Віоога. Мед. Спет. І ей, 2011, 21, 4429) в 1,2-дихлоретані (50 мл) додавали оцтову кислоту (1,1 мл, 20. ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (5,7 г, 27 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали водним розчином 1 н. МаоОН, водою та сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи МеОН в ДХМ (0-6 95), з одержанням необхідного продукту (5,0 г, 87 95). РХ-МС розраховано для С2г7НзвЕМ2О» (М-Н)»: т/2-439,3; розрах. 439 2.
Стадія 5: трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-Щ(1В, 25)-2-фенілциклопропіл- (трифторацетил)аміно|-метил)піперидин-1-карбоксилат поро МВос с лом
Е
Трифтороцтовий ангідрид (2,08 мл, 14,7 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4-(4- фторбензил)-4-Ц(18, 25)-2-фенілциклопропіл|Іаміно)метил)піперидин-1-карбоксилату (4,3 г, 9,8 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламіну (4,3 мл, 24 ммоль) в метиленхлориді (40 мл) при 0 "с.
Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім розводили складним ефіром і промивали 1 н. НСЇ, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг?5Ох, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕїОАс в гексанах (0-30 95), з одержанням необхідного продукту (4,6 г, 88 95). РХ-МС розраховано для Сг5На27РаМгОз (М-Вин2Н)у": т/2-479,2; розрах. 479,2.
Стадія 6: 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(4-фторбензил)піперидин-4-іліметил)-М-(1 А, 25)-2- фенілциклопропіліацетамід
Езбх 2о й МН о мА
Е
Хлористий водень (4 М в 1,4-діоксані, 20 мл, 80 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4- (4-фторбензил)-4-Ч(Ц1А, 25)-2-фенілциклопропіл|(трифторацетил) аміно|метил)-піперидин-1- карбоксилату (4,6 г, 8,6 ммоль) в метиленхлориді (б мл). Одержану суміш перемішували при
Зо кімнатній температурі протягом 30 хв., потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СгаНг7РаМ2гО (М.Н): т/2-435,2; розрах. 435,2.
Стадія 7: метил-1-(гідроксиметил)уциклопропанкарбоксилат (в)
Ко
Ізобутилу хлорформат (0,61 мл, 4,7 ммоль) додавали до розчину -/1- (метоксикарбоніл)уциклопропанкарбонової кислоти (Ага Аезаг, сашНа2г5828: 0,57 г, 3,9 ммоль) і триетиламіну (1,1 мл, 7,8 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0"С. Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім фільтрували і промивали ТГФ (2 мл). Фільтрат охолоджували до 0 "с і потім додавали розчин тетрагідроборату натрію (0,30 г, 7,9 ммоль) у воді (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., потім розводили етилацетатом, промивали насиченим водним розчином МаНСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма250», фільтрували і концентрували. Осад (0,46 г) використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 8: метил-1-формілциклопропанкарбоксилат )
Ко
Диметилсульфоксид (0,57 мл, 8,0 ммоль) в метиленхлориді (0,8 мл) додавали до розчину оксалілхлориду (0,34 мл, 4,0 ммоль) в метиленхлориді (5 мл) при -78 "С протягом 10 хв.
Одержану суміш нагрівали до -60 "С протягом 25 хв., потім повільно додавали розчин метил-1- (гідроксиметил)циклопропанкарбоксилату (0,40 г, 3,1 ммоль) в метиленхлориді (5 мл). Суміш нагрівали до -45 "С протягом 30 хв., потім додавали М, М-діїззопропілетиламін (2,8 мл, 16 ммоль), і суміш нагрівали до 0 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш виливали в холодний водний розчин 1 н. НСІ й екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти висушували над
Маг5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕЮАс в гексані (0-20 95), з одержанням необхідного продукту (0,30 г, 76 95).
Стадія 9: метил-1-(4-(4-фторбензил)-4-Щ((18, 25)-2-фенілциклопропіл (трифторацетил)аміно|-метил)піперидин-1-іл)уметил|циклопропанкарбоксилат оо хо
С Ам
Е
М, М-Діїзопропілетиламін (0,19 мл, 1,1 ммоль) додавали до суміші 2,2,2-трифтор-М-(Ц4-(4- фторбензил)піперидин-4-іл|метил)-М-К1В, 25)-2-фенілциклопропіл| ацетаміду (Стадія 6: 400,0 мг, 0,92 ммоль) в метиленхлориді (4 мл). Одержану суміш перемішували протягом 5 хв. і потім додавали метил 1-формілциклопропанкарбоксилат (153 мг, 1,20 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (0,58 г, 2,8 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали 1 н. Маон, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О5, фільтрували і концентрували.
Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи метанолом в ДХМ (0-695), з одержанням необхідного продукту (0,45 г, 8995). РХ-МС розраховано для СзоНз5Р«М2гОз (М--Н)": т/2-547,3; розрах. 547,3.
Стадія 10: 1-14-(4-фторбензил)-4-Ц((1А, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил) піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота
Продукт зі Стадії 9 розчиняли в Меон/ТГФ (1,0/0,6 мл), і потім додавали Маон (15 95 мас. у воді, 3,0 мл). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп.-ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С27НзаЕєМ2О»2 (Ман): т/2-437,3; розрах. 437,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 7,35 - 7,28 (т, 2Н), 7,26 - 7,20 (т,
ЗН), 7,20 - 7,10 (т, 4Н), 3,41 - 3,29 (т, 4Н), 3,28 - 3,09 (т, 4Н), 2,94 (ріг, 1Н), 2,84 (5, 2Н), 2,60 - 2,51 (т, 1Н), 1,84 - 1,67 (т, 4Н), 1,63 - 1,52 (т, 1Н), 1,37 -1,26 (т, ЗН), 1,17 - 1,09 (т, 2Н).
Приклад 32 1-14-(4-фторбензил)-4-((1А, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1-іл) метил)циклобутанкарбонова кислота о
Е
Стадія 1: метил-1-формілциклобутанкарбоксилат
До розчину диметилциклобутан-1,1-дикарбоксилату (Ага Аезаг, саїй! 12250: 1,0 г, 6,0 ммоль) в метиленхлориді (15 мл) при -78 "С додавали 1,0 М гідрид діїзобутилалюмінію в толуолі (12,0 мл, 12,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 45 хв. і гасили повільним додаванням 1 М НСЇ. Одержану суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ще 30 хв. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над Маг25О4 і концентрували. Неочищену речовину очищували за допомогою колонкової хроматографії (від О до 20 95 ЕІЮАсС в гексанах) з одержанням продукту у вигляді безбарвного масла (330 мг, 39 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 9,78 (5, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 2,48 (Її, у9-8,0 Гц, 4Н), 2,13 - 1,687 (т, 2Н).
Стадія 2: 1-14-(4-фторбензил)-4-Ч(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил) піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота
Суміш метил-1-формілциклобутанкарбоксилату (20. мг, 0,14 ммоль), оцтової кислоти (6 мкл, 010 ммоль) і 2,2,2-трифтор-М-(Ц4-(4-фторбензил)піперидин-4-іл| метил)-М-МІА, 25)-2- фенілциклопропіл|ацетаміду (Приклад З1, Стадія б: 40,0 мг, 0,0921 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., і потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (64 мг, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили метиленхлоридом, промивали 1 н. Маон, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О»х, фільтрували і концентрували.
Осад розчиняли в МеОнН/ТГФ (0,5/0,5 мл) і потім додавали 6 н. Маон (1,0 мл). Одержану суміш перемішували при 40 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНзвеЕМ2Ог (МН)»: т/2-451,3; розрах. 451,3.
Приклад 33 транс-4-Ц4-(4-фторбензил)-4-(((1А8, /25)-2-фенілциклопропіл|Іаміно) метил)піперидин-1- іл|карбоніл)уциклогексанамін (6)
А,
АД
Е
Триетиламін (23 мкл, 0,16 ммоль) додавали до розчину трансо-4-Ктрет-
Зо бутоксикарбоніл)аміно|циклогексанкарбонової кислоти (ТСІ Атегіса, саїйв3250: 10,0 мг, 0,0411 ммоль), 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(4-фторбензил)піперидин-4-іліметил)-М-(1 А, 25)-2- фенілциклопропілІіацетаміду (Приклад 31, Стадія 6: 14 мг, 0,033 ммоль) і гексафторфосфату бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонію (27 мг, 0,062 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,6 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили етилацетатом, промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О5, фільтрували і концентрували.
Осад розчиняли в ДХМ (0,3 мл) і потім додавали ТФО (0,3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад розчиняли в ТГФ/месн (0,2 мл/0,2 мл) і потім додавали Маон (15 95 мас. у воді, 0,5 мл), і суміш перемішували при 357 протягом ночі. Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНзоЕМзО (МаАН): т/2-464,3; розрах. 464,3.
Приклад 34 1-14-(4-фторбензил)-4-((1А, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1-іл) карбонілуциклобутанамін о
Мне до
С «Дом
Е
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 33, змінюючи 1-Ктрет-бутоксикарбоніл)уаміно| циклобутанкарбоновою кислотою (Аідгіспй, саїб30802) транс-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексанкарбонову кислоту.
Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г7Нз5ЕМзО (М--Н)": т/2-436,3; розрах. 436,3.
Приклад 35 1-Ц4-(метоксиметил)-4-4((18, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота
СОН що ом
З ОМе
Стадія 1: 1-трет-бутил-4-метил-4-(метоксиметил)піперидин-1,4-дикарбоксилат би
Ок
ВосМ
З
До розчину 1-трет-бутил-4-метилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (АвіаТесі, саїіВ56857: 2,43 г, 10,0 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) при -40 "С додавали діїзопропіламід літію (2 М в ТІ/Ф, 5,8 мл, 12 ммоль). Одержану суміш перемішували при -40 "С протягом 30 хв., потім додавали метиловий ефір хлорметилу (1,2 мл, 16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -40 С протягом 1 год., потім гасили насиченим водним розчином МНАСіІ і нагрівали до кімнатної температури. Суміш розводили етилацетатом, промивали насиченим водним розчином
Мансо», водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували. Неочищену речовину очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (від 0 до 20 95 ЕІЮОАсС в гексанах) з одержанням необхідного продукту (2,6 г, 90 Об).
РХ-МС розраховано для СоНівМО»з (М-Вос--2Н)У": т/2-188,1; розрах. 188,1.
Стадія 2: трет-бутил-4-(гідроксиметил)-4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоксилат
ОН х
До розчину 1-трет-бутил-4-метил 4-(метоксиметил)піперидин-1,4-дикарбоксилату (2,3 г, 8,0 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл) при 0 "С повільно додавали ГіАІНа (1 М в ТІФ, 10 мл, 10 ммоль). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім гасили додаванням води (0,1 мл), МаонН (15 95 мас. у воді, 0,1 мл) і води (0,1 мл). Суміш перемішували протягом 10 хв.
Зо потім фільтрували і промивали ТГФ. Фільтрат концентрували й осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СеНівМО4 (М-Ви-2Н)": т/2-204,1; розрах. 204,1.
Стадія 3: трет-бутил-4-форміл-4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоксилат -0
Х
Диметилсульфоксид (1,7 мл, 24 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додавали до розчину оксалілхлориду (1,0 мл, 12 ммоль) в метиленхлориді (3 мл) при -78 "С протягом 10 хв.
Одержану суміш нагрівали до -60 "С протягом 25 хв., потім повільно додавали розчин трет- бутил-4-(гідроксиметил)-4-(метоксиметил)піперидин-іІ-карбоксилату (1,6 г, 6,0 ммоль) в метиленхлориді (5 мл). Суміш нагрівали до -45 "С протягом 30 хв., потім додавали триєтиламін (6,7 мл, 48 ммоль). Суміш нагрівали до 0 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш потім виливали в холодний водний розчин 1 н. НОСІЇ й екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш- хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 20 95 ЕЮДсС в гексанах, з одержанням необхідного продукту (1,3 г, 84 95). РХ-МС розраховано для СвНієМО» (М-Вос--2Н)": т/2-158,1; розрах. 158,1.
Стадія 4: трет-бутил-4-(метоксиметил)-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)- піперидин-1-карбоксилат м
УАУ
С ОМе
Суміш трет-бутил-4-форміл-4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоксилату (1,3 г, 5,0 ммоль), оцтової кислоти (0,43 мл, 7,5 ммоль) ї (18, 25)-2-фенілциклопропанаміну (одержаний за допомогою способів, описаних у Віоогд. Мед. Спет. І ей., 2011, 21, 4429: 699 мг, 5,25 ммоль) в 1,2-дихлоретані (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (2,1 г, 10. ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим водним розчином МаНсСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш- хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 8 96 метанолу в ДХМ, з одержанням необхідного продукту (1,7 г, 91.95). РХ-МС розраховано для С2г2На5М2Оз (МН): т/2-375,3; розрах. 375,2.
Стадія 5: трет-бутил-4-(метоксиметил)-4-Щ((1А, 25)-2-фенілциклопропіл|- (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат пи МВос гом (З ОМе
Трифтороцтовий ангідрид (0,96 мл, 6,8 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4- (метоксиметил)-4-Ч((18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1-карбоксилату (1,7 г, 4,5 ммоль) і М, М-діїізопропілетиламіну (1,6 мл, 9,1 ммоль) в метиленхлориді (25 мл) при 0 "б.
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим водним розчином МанНсСО»з, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 20 95
КОС в гексанах, з одержанням необхідного продукту (1,8 г, 84 95). РХ-МС розраховано для
Зо СтоНавЕзМ2гО» (М-Вос--2 НН): т/2-371,2; розрах. 371,1.
Стадія 6: 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)піперидин-4-іл|Іметил)-М-(1 А, 25)-2- фенілциклопропілІіацетамід оо МН «Дом (С ОМе 4,0 М хлористий водень в діоксані (7 мл, 28 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4- (метоксиметил)-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|/ трифторацетил)аміно| метил)-піперидин-1- карбоксилату (1,8 г, 3,8 ммоль) в метиленхлориді (4 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для Сч19НовЕзМгОг» (МАН): т/2-371,2; розрах. 371,2. Неочищений продукт нейтралізували з одержанням форми вільної основи необхідного продукту, який використовували для одержання даних ЯМР. "Н ЯМР (500
МГц, СОзОб) б 7,31 - 7,26 (т, 2Н), 7,22 - 7,17 (т, 1Н), 7,12 - 7,07 (т, 2Н), 3,79 - 3,58 (т, 2Н), 3,35 - 3,32 (т, 2Н), 3,28 - 3,22 (т, 1Н), 3,19 - 2,98 (т, 7Н), 2,44 - 2,34 (т, 1Н), 1,84 - 1,54 (т,
БН), 1,48 - 1,37 (т, 1Н); 30 ЯМР (126 МГц, СОзОБ) б 161,74, 141,21, 129,63, 127,51, 126,73, 119,39, 76,75, 59,28, 53,29, 42,71, 41,54, 39,22, 30,06, 27,95, 20,10.
Стадія 7. метил-1-(4-(метоксиметил)-4-ЦК1А, 25)-2-фенілциклопропіл (трифторацетил)аміно|-метил)піперидин-1-іл)уметил|циклопропанкарбоксилат осо м
Дом (С ОМе
Суміш метил-1-формілциклопропанкарбоксилату (Приклад 31, Стадія 8: 53 мг, 0,41 ммоль), оцтової кислоти (17 мкл, 0,29 ммоль) і 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)піперидин-4- іл|метил)-М-К1А, 25)-2-фенілциклопропіл|ацетаміду (100,0 мг, 0,2700 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (190 мг, 0,88 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали 1 н. Маон, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О54, фільтрували і концентрували.
Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до б 905 МеонН в ДХМ, з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для С25НзаЕзМ2Ол4 (МАН): т/2-483,2; розрах. 483,3.
Стадія 8: 1-Ц4-(метоксиметил)-4-ЧКЦ1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота
Продукт зі Стадії 7 розчиняли в МеОН/ТГФ (0,5/0,5 мл), потім додавали Маон (15 95 мас. у воді, 1,0 мл). Одержану суміш перемішували при 40 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2г2НззМ2гОз (МАН): т/2-373,2; розрах. 373,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 7,33 - 7,28 (т, 2Н), 7,24 - 7,19 (т, 1Н), 7,19 - 7,15 (т, 2Н), 3,40 (5, 2Н), 3,36 - 3,31 (т, 5Н), 3,30 - 3,19 (т, 4Н), 3,14 (5, 2Н), 2,92 - 202,83 (т, 1Н), 2,47 - 2,41 (т, 1Н), 1,92 -1,71 (т, 4Н), 1,54 - 1,41 (т, 1Н), 1,37 - 1,30 (т, 2Н), 1,29 -1,20 (т, 1Н), 1,16 - 1,09 (т, 2Н).
Приклад 36 1-Ц4-(метоксиметил)-4-4((18, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота
СОН щоб лом
С ОМе
Стадія 1: метил-1-(4-(метоксиметил)-4-ДК1А, 25)-2-фенілциклопропіл (трифторацетил)аміно|-метил)піперидин-1-іл)уметил|циклобутанкарбоксилат поси М СОМе
УА о
С ОМе
Суміш метил-1-формілциклобутанкарбоксилату (Приклад 32, Стадія 1: 200 мг, 1,4 ммоль),
Зо оцтової кислоти (60 мкл, 1,1 ммоль) і 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил) піперидин-4-іл|метил)-
М-К1А, 25)-2-фенілциклопропіл|ацетаміду (Приклад 35, Стадія 6: 350 мг, 0,95 ммоль) в метиленхлориді (7 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., і потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (650 мг, 3,1 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили метиленхлоридом, промивали 1 н.
Маон, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг25О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 6 95 МеОН в ДХМ, з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для СгвНазвЕзМгО4 (МАН): т/2-497,3; розрах. 497,3.
Стадія 2: 1-Ц4-(метоксиметил)-4-ЧКЦ1А, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил) піперидин-1- іл|метил)уциклобутанкарбонова кислота
Продукт зі Стадії 1 розчиняли в МеОН/Г Ф (2,0/2,0 мл), потім додавали 6 н. Маон (1,0 мл).
Одержану суміш перемішували при 40 "С протягом 36 год., потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНа5М2гОз (МАН): т/2-387,3; розрах. 387,2. "Н ЯМР (500 МГц, СОзСМ) б 7,35 - 7,29 (т, 2Н), 7,27 - 7,21 (т, 1Н), 7,19 - 7,13 (т, 2Н), 3,46 (5, 2Н), 3,43 (5, 2Н), 3,36 (5, ЗН), 3,34 - 3,12 (т, 6Н), 2,94 - 2,84 (т, 1Н), 2,70 - 2,60 (т, 1Н), 2,56 - 2,43 (т, 2Н), 2,22 - 1,96 (т, 4Н), 1,93 - 1,76 (т, 4Н), 1,71 - 1,59
(т, 1Н), 1,33 - 1,22 (т, 1Н).
Приклад 37 1-Ц4-(метоксиметил)-4-(((18, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1- іл|метил)циклопентанкарбонова кислота
Сон
Н М
Дом
С ОМе
Стадія 1: 1-трет-бутил-1-метилциклопентан-1,1-дикарбоксилат о ж о ЖК - 1,4-Дибромбутан (2,4 мл, 20. ммоль) додавали до суміші трет-бутилметилмалонату (1,74 г, 10,0 ммоль), карбонату цезію (9,8 г, 30 ммоль) тетрафторборату 1-бутил-3-метил-1 Н-імідазол-3- ію (0,4 г, 2 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили діетиловим ефіром і фільтрували. Фільтрат концентрували й осад розчиняли в діетиловому ефірі, потім промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 10 95
КОС в гексанах, з одержанням необхідного продукту (1,7 г, 75 95). РХ-МС розраховано для
СвНізОх (М-Ви-2 НН): т/2-173,1; розрах. 173,1.
Стадія 2: 1-(трет-бутоксикарбоніл)уциклопентанкарбонова кислота о Бо Ж
До розчину 1-трет-бутил-1-метилциклопентан-1,1-дикарбоксилату (1,7 г, 7,4 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл)/метанолі(5 мл)/воді (5 мл) додавали гідроксид літію, моногідрат (0,62 г, 15 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год., потім концентрували для видалення більшої частини розчинників. Осад розчиняли у воді та промивали ефіром. Водний шар підкислювали за допомогою холодного розчину 1 н. НОСІЇ, потім екстрагували ДХМ. Об'єднані ДХМ-екстракти висушували над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідної сполуки, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для С7НіиО4 (М-Ви-2Н)": т/2-159,1; розрах. 159,1.
Стадія 3: трет-бутил-1-(гідроксиметил)циклопентанкарбоксилат о АХ
Зо
Ізобутилхлорформат (1,1 мл, 8,2 ммоль) додавали до розчину /1-(трет- бутоксикарбоніл)циклопентанкарбонової кислоти (1,60 г, 7,47 ммоль) і 4-метилморфоліну (0,9 мл, 8,2 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) при -20 "С. Одержану суміш перемішували протягом
ЗО хв., потім фільтрували і промивали ТГФ (4 мл). Фільтрат охолоджували до -20 "С і потім додавали тетрагідроборат натрію (0,56 г, 15 ммоль) у воді (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., потім розводили етилацетатом, промивали насиченим водним розчином МанНСОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5бОх, фільтрували і концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для С7НізОз (М-Ви-2Н)": т/2-:145,1; розрах. 145,1.
Стадія 4: трет-бутил-1-формілциклопентанкарбоксилат о Ж
Диметилсульфоксид (1,Р9 мл, 26 ммоль) в метиленхлориді (3 мл) додавали до розчину оксалілхлориду (1,1 мл, 13 ммоль) в метиленхлориді (5 мл) при -78 "С протягом 10 хв.
Одержану суміш нагрівали до -60 "С протягом 25 хв., потім повільно додавали розчин трет- бутил-1-(гідроксиметил)циклопентанкарбоксилату (1,4 г, 7,0 ммоль) в метиленхлориді (5 мл).
Суміш нагрівали до -45 "С протягом 30 хв., потім додавали М, М-діізопропілетиламін (9,1 мл, 52 ммоль). Суміш нагрівали до 0 "С протягом 15 хв., потім виливали в холодний водний розчин 1 н.
НОСІ й екстрагували етиловим ефіром. Об'єднані екстракти висушували над Ма»5бОх, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 20 95 ЕЇОАс в гексанах, з одержанням необхідного продукту (1,0 г, 72 90). РХ-МС розраховано для С7НіОз (М-Ви-2Н): т/2-143,1; розрах. 143,1.
Стадія 5: трет-бутил-1-(4-(метоксиметил)-4-ЦК1 В, 25)-2-фенілциклопропіл (трифторацетил)-аміно|метил)піперидин-1-іл)уметил|циклопентанкарбоксилат і
Бл М бо» Ви
АДМ
С ОМе
До розчину /2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)піперидин-4-іліметил)-М-К1А, 25)-2- фенілциклопропіл|Іацетаміду (Приклад 35, Стадія 6: 400 мг, 1,00 ммоль) і М, М- дізопропілетиламіну (0,28 мл, 1,6 ммоль) в метиленхлориді (8 мл) додавали трет-бутил-1- формілциклопентанкарбоксилат (280 мг, 1,4 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (690 мг, 3,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили метиленхлоридом, промивали 1 н. Масон, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О5, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 6 95 МеОнН в ДХМ, з одержанням необхідного продукту (0,45 г, 75 95). РХ-МС розраховано для СзоНаЕзМ2гОл (МаН): т/2-553,3; розрах. 553,3.
Стадія 6: 1-Ц4-(метоксиметил)-4-ЧКЦ1А, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил) піперидин-1- іл|метил)уциклопентанкарбонова кислота
До розчину трет-бутил-1-(4-(метоксиметил)-4-ЦК(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|- (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметил|циклопентанкарбоксилату (450 мг, 0,81 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додавали трифтороцтову кислоту (2,0 мл, 26 ммоль).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., потім концентрували.
Зо Осад розчиняли в ТГф/метанолі (2 мл/2 мл), і потім додавали 6 н. Масон (3,0 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі
ТФО. РХ-МС розраховано для Сг4Нз7МгОз (М--НУ: т/2-401,3; розрах. 401,2.
Приклад 38 (18, 25)-М-(4-(метоксиметил)-1-((25)-1-метилпіролідин-2-ілікарбоніл)піперидин-4-іл)метилі|- 2-фенілциклопропанамін
Б/
М
УАУ
С ОМе
До розчину (25)-1-метилпіролідин-2-карбонової кислоти (Спет-Ітрех, саїйОб356: 11 мг, 0,088 ммоль), 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)піперидин-4-іл| метил)-М-(1А, 25)-2- фенілциклопропіл|Іацетаміду (Приклад 35, Стадія 6: 16 мг, 0,044 ммоль) їі (бензотриазол-1- ілокси)утрипіролідинофосфонію сгексафторфосфату (46 мг, 0,088 ммоль) в М, М- диметилформаміді (1 мл) додавали триетиламін (31 мкл, 0,22 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., потім додавали Маон (15 95 мас., 0,5 мл). Суміш перемішували при 40" С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНзеМзО» (Ман): т/2-386,3; розрах. 386,2.
Приклад 39 (18, 25)-М-(4-(метоксиметил)-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл/укарбоніл|піперидин-4-ілуметил)-2- фенілциклопропанамін
М
Н о У
Дом М
С
ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 38, змінюючи 1-метил-1Н-імідазол-4-карбоновою кислотою (Сотрі-Віоск5, сайнНіІ-1090) (25)-1- метилпіролідин-2-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2НзіМаОг» (МаН): т/2-383,2; розрах. 383,2.
Приклад 40 6-Ц4-(метоксиметил)-4-ЧЦ(1А, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл)карбоніл)іпіридазин-3-амін
М Ме
ОМ хх М -- Мн»
С ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 38, змінюючи /б-амінопіридазин-З-карбоновою кислотою (Спет-Ітрех, саїй9168) (25)-1- метилпіролідин-2-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СггНзоМ5О» (МН): т/2-396,2; розрах. 396,2. "Н ЯМР (500 МГц, СОзСМ) б 7,75 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 7,40 (а, 99,5 Гц, 1Н), 7,35 - 7,28 (т, 2Н), 7,27 - 7,20 (т, 1Н), 7,19 - 7,13 (т, 2Н), 3,80 - 3,47 (т, 6Н), 3,37 (5, ЗН), 3,36 - 3,23 (т, 2Н), 2,98 - 2,682 (т, 1Н), 2,73 - 2,60 (т, 1Н), 1,72 -1,54 (т, 5Н), 1,35 -1,20 (т, 1Н).
Приклад 41 (18, 25)-М-(4-(метоксиметил)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)карбоніл|піперидин-4-ілу метил)-2- фенілциклопропанамін цого
Дом МУ
С ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 38, змінюючи /1-метилпіперидин-4-карбоновою кислотою (АвіаТеси, саїйб4217) (25)-1- метилпіролідин-2-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНзаМзО» (МАН): т/2-400,3; розрах. 400,3.
Приклад 42 (18, 25)-М-(4-(метоксиметил)-1-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл/укарбоніл|піперидин-4-ілуметил)-2-
Зо фенілциклопропанамін о
М
ОО» ом т
С ОМе 1-Метил-1Н-піразол-З-карбонілхлорид (Маубгідде, саїфСсС48302: 12 мг, 0,081 ммоль) додавали до розчину 2,2,2-трифтор-М-(4-(метоксиметил)піперидин-4-іл| метилі-М-(1В, 25)-2- фенілциклопропілІіацетаміду (Приклад 35, Стадія 6: 15,0 мг, 0,040 ммоль) і триетиламіну (22 мкл, 0,16 ммоль) в метиленхлориді (0,5 мл) при 0"С. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., потім розводили етилацетатом, промивали 1 н. Маон, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма5О», фільтрували і концентрували. Осад розчиняли в метанолі/тГФ (1/1 мл) і потім додавали Маон (15 95 мас. у воді, 1,5 мл). Суміш перемішували при 40 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг22НзіМаО» (МАН): т/2-383,2; розрах. 383,2.
Приклад 43 (18, 25)-М-(4-(метоксиметил)-1-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|піперидин-4-іл)у метил)-2- фенілциклопропанамін
Н М а Са,
С ОМе 4-Метилпіперазин-1-карбонілхлорид (Аїдгісп, саф5б3250: 99 мкл, 0,73 ммоль) додавали до розчину 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)піперидин-4-іл|Іметил)-М-((1 А, 25)-2- фенілциклопропіл||ацетаміду (Приклад 35, Стадія 6: 90,0 мг, 0,243 ммоль) і М, М- діізопропілетиламіну (0,13 мл, 0,73 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,8 мл) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували при 90 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 6 95 МеОН в ДХМ з одержанням необхідної проміжної сполуки. До розчину проміжної сполуки в МеОН/ТГФф (0,5 мл/0,5 мл) додавали Маон (15 95 мас. у воді, 1 мл). Суміш перемішували при 40 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2зіНз7МаО» (МаАН): т/2-401,3; розрах. 401,3.
Приклад 44 1-ЦД4-метил-4-Ц((1 8, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1-іл|метил) циклопропанкарбонова кислота
Сон
СД
УА я С
Стадія 1: трет-бутил-4-метил-4-Ч((18, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно) метил)піперидин-1- карбоксилат би
Ф УА
Суміш трет-бутил-4-форміл-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (Зуппомайг, саїйР ВМ2011767:
Зо 2,50 г, 11,0 ммоль), оцтової кислоти (0,94 мл, 16 ммоль) і (1К, 25)-2-фенілциклопропанаміну (1,54 г, 11,5 ммоль) в 1,2-дихлоретані (40 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (4,7 г, 22 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим МанНсСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 895 МеОН в ДХМ, з одержанням необхідного продукту (3,4 г, 90 95). РХ-МС розраховано для СгіНззіМмгОг» (М.Н): т/2-345,3; розрах. 345,2.
Стадія 2: трет-бутил-4-метил-4-ЦК1 В, 25)-2-фенілциклопропіл|"трифторацетил) аміно|метил)-піперидин-1-карбоксилат по МВос лом є СО
Трифтороцтовий ангідрид (0,96 мл, 6,8 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4-метил-4-
(ФА, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1-карбоксилату (1,6 г, 4,5 ммоль) і М, М- діізопропілетиламіну (1,6 мл, 9,1 ммоль) в метиленхлориді (25 мл) при 0 "С. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим МанНсо»з, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Маг5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 20 95 ЕЇОАс в гексанах, з одержанням необхідного продукту (1,8 г, 90 95). РХ-МС розраховано для Сті9еНааЕзМ2Оз (М-Вин2Н)": т/2-385,2; розрах. 385,2.
Стадія 3: 2,2,2-трифтор-М-(4-метилпіперидин-4-іл)уметил|-М-(18, 25)-2-фенілциклопропіл|- ацетамід оо МН с
До о розчину / трет-бутил-4-метил-4-ЦД(1В, /25)-2-фенілциклопропіл| (трифторацетил)- аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (1,5 г, 3,4 ммоль) в метиленхлориді (3 мл) додавали хлористий водень (4М в 1,4-діоксані, 6 мл, 24 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СівНг4ЕзМ2О (МАН): т/2-341,2; розрах. 341,2.
Стадія 4: 1-ЦД4-метил-4-ЧК18, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1-іл) метил)циклопропанкарбонова кислота
Суміш метил-1-формілциклопропанкарбоксилату (Приклад 31, Стадія 8: 10 мг, 0,08 ммоль), оцтової кислоти (3,3 мкл, 0,059 ммоль) і 2,2,2-трифтор-М-(4-метилпіперидин-4-ілуметил|-М-К1А, 25)-2-фенілциклопропіл|(ацетаміду (20,0 мг, 0,0588 ммоль) в метиленхлориді (0,4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (37 мг, 0,18 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали 1 н. МаонН, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О5, фільтрували і концентрували.
Осад розчиняли в МеонН/ТГФф (0,5/0,5 мл) і потім додавали Маон (15 95 мас. у воді, 1,0 мл).
Реакційну суміш перемішували при 40 С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з
Зо одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг21іНзіМ2О» (МАН): т/2-343,2; розрах. 343,2.
Приклад 45 1-ЦД4-метил-4-Ц((1 8, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1-іл|метил) циклобутанкарбонова кислота
Сон 5
УА є С
Суміш етил-1-формілциклобутанкарбоксилату (Приклад 32, Стадія 1: 27,5 мг, 0,176 ммоль), оцтової кислоти (15 мкл, 0,26 ммоль) і 2,2,2-трифтор-М-(4-метилпіперидин-4-ілуметил|-М-К1А, 25)-2-фенілциклопропіл|ацетаміду (Приклад 44, Стадія 3: 90,0 мг, 0,264 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (110 мг, 0,53 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали 1 н.
Маон, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг25О», фільтрували і концентрували. Осад розчиняли в Меон/ТГФф (0,5/0,5 мл), потім додавали Маон (15 95 мас. у воді, 1,0 мл). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 днів, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2г2НззМ2гО»2 (МАН): т/2-357,3; розрах. 357,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 7,34 - 7,28 (т, 2Н), 7,25 - 7,20 (т, 1Н), 7,20 - 7,16 (т, 2Н), 3,49 (5, 2Н), 3,30 - 3,04 (т, 6Н), 3,02 - 2,92 (т, 1Н), 2,59 - 2,51 (т, 1Н), 2,47 - 2,34 (т, 2Н), 2,19 - 2,07 (т, 2Н), 2,07 - 1,91 (т, 2Н), 1,89 - 1,73 (т, 2Н), 1,74 - 1,61 (т, 2Н), 1,63 - 1,46 (т, 1Н), 1,35 - 1,23 (т, 1Н), 1,12 (5, ЗН).
Приклад 46
(18, 25)-М-(4-метил-1-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл/укарбоніл|піперидин-4-ілуметил)-2- фенілциклопропанамін
М. кА»
ОО І
1-Метил-1Н-піразол-З-карбонілхлорид (51 мг, 0,35 ммоль) додавали до розчину 2,2,2- трифтор-М-(4-метилпіперидин-4-іл)уметил/|-М-(1В, 25)-2-фенілциклопропіл| ацетаміду (Приклад 44, Стадія 3: 60,0 мг, 0,176 ммоль) і триетиламіну (98 мкл, 0,70 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) при 0 "С. Одержану суміш перемішували протягом 30 хв., потім концентрували. Осад розчиняли в метанолі/тГФ (0,5 мл/0,5 мл), потім додавали 1 н. Маон (1,0 мл). Суміш перемішували при 40 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі
ТФО. РХ-МС розраховано для С2гіНгоМаО (МаН): т/2-353,2; розрах. 353,3. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО) б 8,76 (р, 2Н), 7,73 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,35 - 7,26 (т, 2Н), 7,25 - 7,12 (т, ЗН), 6,49 (а, у2,2 Гц, 1Н), 4,26 -4,10 (т, 1Н), 4,03 - 3,88 (т, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 3,67 - 3,51 (т, 1Н), 3,38 - 3,21 (т, 1Н), 3,15 - 3,06 (т, 2Н), 3,04 - 2,94 (т, 1Н), 2,56 - 2,50 (т, 1Н), 1,59 - 1,48 (т, ЗН), 1,46 - 1,34 (т, 2Н), 1,32 - 1,24 (т, 1Н), 1,11 (5, ЗН).
Приклад 47 (18, 25)-М-((4-метил-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)укарбоніл|піперидин-4-ілуметил)-2- фенілциклопропанамін
М н дух у
Дом М
С
Триетиламін (31 мкл, 0,22 ммоль) додавали до розчину 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (Сотрі-Віоск5, саїйНІ-1090: 11 мг, 0,088 ммоль), 2,2,2-трифтор-М-(4-метилпіперидин-4- ілуметил|-М-(Т1А, 25)-2-фенілциклопропіл|іацетаміду (Приклад 44, Стадія 3: 15 мг, 0,044 ммоль) і (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафторфосфату (46 мг, 0,088 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,8 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., потім додавали Маон (15 95 мас. у воді, 0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі
ТФО. РХ-МС розраховано для С21НгоМаО (М--НУ: т/2-353,2; розрах. 353,2.
Приклад 48
Зо 5-Ц4А-метил-4-Ч((1А, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1-іл) карбоніл)/піримідин-2-амін с
Ч
- са мин,
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 47, змінюючи 2-амінопіримідин-5-карбоновою кислотою (АК РНагпт, саїйАкК-17303) 1-метил-1Н- імідазол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г1НгвМ5О (МАН): т/2-366,2; розрах. 366 2.
Приклад 49 6-ЦЧ4-метил-4-Ч((1А, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1-іл) карбоніл)піридазин-3-амін
М Мед лок
С и
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 47, змінюючи б-амінопіридазин-З3-карбоновою кислотою (Спет-Ітрех, саїш119168) 1-метил-1Н- імідазол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/увода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г1НгвМ5О (МАН): т/2-366,2; розрах. 366,3.
Приклад 50 4-Ц4-метил-4-Ц(1А, 0/0 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-і-іл| карбоніл)-1 Н- піразол-3-амін
МН»
Н МОм ай МН с С
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 47, змінюючи /З3-аміно-1Н-піразол-4-карбоновою кислотою (АїЇйгісй, саїА77407) 1-метил-1Н- імідазол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНгвМ5О (МАН): т/2-354,2; розрах. 354 2.
Приклад 51 1-ЦД4-метил-4-Ц((1 8, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1-іл) карбоніл)уциклопентанамін б от Мнь
Триетиламін (120 мкл, 0,88 ммоль) додавали до розчину 1-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміноЇциклопентанкарбонової кислоти (РіиКа, саїо3583: 50 мг, 0,22 ммоль), 2,2,2-трифтор-М-(4-метилпіперидин-4-іл)метил/|-М-К1 А, 25)-2-фенілциклопропіл|Іацетаміду (Приклад 44, Стадія 3: 60 мг, 0,17 ммоль) і (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію гексафторфосфату (140 мг, 0,26 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили етилацетатом, промивали насиченим МанНсо»з, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Маг5О», фільтрували і концентрували. Осад розчиняли в СНесСі» (0,3 мл) і потім додавали ТФО (0,3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували й осад розчиняли в ТГФ/МеОнН (0,2 мл/0,2 мл), після чого додавали Маон (15 95 мас. у воді, 0,5
Зо мл). Суміш перемішували при 35"С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2НзаМзО (МАН): т/2-356,3; розрах. 356,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 8,83 (рг, 2Н), 8,09 (Бг, ЗН), 7,34 - 7,27 (т, 2Н), 7,26 - 7,19 (т, 1Н), 7,19 - 7,14 (т, 2Н), 3,82 - 3,45 (т, 2Н), 3,38 - 3,23 (т, 2Н), 3,17 - 3,05 (т, 2Н), 3,04 - 2,93 (т, 1Н), 2,57 - 2,50 (т, 1Н), 2,20 - 2,03 (т, 2Н), 2,01 - 1,80 (т, 6Н), 1,62 - 1,46 (т, ЗН), 1,45 - 1,35 (т, 2Н), 1,34 -1,25 (т, 1Н), 1,10 (5, ЗН).
Приклад 52 5-Ц4-метил-4-(Ц1 В, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1-іл| метил)піримідин-2- амін
ЛВ
Ч
- су мим,
Суміш 2,2,2-трифтор-М-(4-метилпіперидин-4-ілуметил/|-М-(1 А, 25)-2- фенілциклопропіліацетаміду (Приклад 44, Стадія 3: 15,0 мг, 0,0441 ммоль) і 2-амінопіримідин-5- карбальдегіду (Маїгіх Зсієпійіс, саїж008626: 11 мг, 0,092 ммоль) в метиленхлориді (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом (1 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (28 мг, 0,13 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., потім концентрували. Осад розчиняли в метанолі/т ГФ (0,4/0,4 мл), потім додавали Маон (15 95 мас. у воді, 1,5 мл). Суміш перемішували при 40 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/увода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг21НзоМ» (МаН): т/2-352,2; розрах. 352,3.
Приклад 53 1-14-(А4-(ціанометил)бензил|-4-3КЦ1А, /-25)-2-фенілциклопропіл|аміно)їметил) піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота
М Сон н хх лом
Кай
Стадія 1: 1-трет-бутил-4-метил 4-І(4-(ціанометил)бензил|піперидин-1,4-дикарбоксилат
Х о о
М Вос
До розчину М, М-діїзопропіламіну (1,59 мл, 11,3 ммоль) в тетрагідрофурані (55 мл) при -787С додавали 2,5 М н-бутиллітій в гексанах (4,35 мл, 10,9 ммоль). Зазначений розчин нагрівали і перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім охолоджували до -78 "С, і додавали інший розчин 1-трет-бутил-4-метилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (2,75 г, 11,3 ммоль) в тетрагідрофурані (5,0 мл). Одержаний розчин перемішували при -45 "С протягом 1 год., і знову охолоджували до - 78"С перед додаванням іншого розчину (|4-(хлорметил)феніл|ацетонітрилу (Епамін ГО, сащшЕМ300-134377: 1,50 г, 9,06 ммоль) в тетрагідрофурані (5,0 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1,5 год., гасили насиченим розчином МаНсСоО:з і розводили
ЕЮАс. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над
Маг25О і концентрували. Неочищену речовину очищували за допомогою колонкової хроматографії (від 2595 до 75595 ЕІЮАс в гексанах) з одержанням продукту (1,31 г, 39 95) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС розраховано для С17На1М2гОх (М-Ви2 Ну т/2-317,1; розрах. 317,2.
Стадія 2: трет-бутил-4-(4-(ціанометил)бензил|-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат но
Мо т Х МВос
До розчину 1-трет-бутил-4-метил-4-(4-(ціанометил)бензил|піперидин-1,4- дикарбоксилату (1,04 г, 2,79 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) при кімнатній температурі додавали 2,0 М тетрагідроборат літію в ТГФф (2,8 мл, 5,6 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 657 протягом 2 днів, охолоджували до кімнатної температури і гасили насиченим розчином МансСоз.
Зазначену суміш екстрагували Ес й об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг25О4 і концентрували. Неочищену речовину очищували за допомогою колонкової хроматографії (від 0 95 до 15 95 МеОН в ДХМ) з одержанням продукту (862 мг, 90 9) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС розраховано для СівбНа«М2Оз (М-Вин2Н): т/2-289,2; розрах. 289,1.
Стадія 3: трет-бутил-4-(4-(ціанометил)бензил|-4-формілпіперидин-1-карбоксилат
Оо-
Мо т Х МВос
До розчину оксалілхлориду (0,42 мл, 5,0 ммоль) в метиленхлориді (15 мл) при -787С спочатку по краплях додавали диметилсульфоксид (0,71 мл, 10. ммоль). Одержаний розчин перемішували при -78 "С протягом 30 хв. і потім додавали інший розчин трет-бутил-4-|4- (ціанометил)бензилі-4-(гідроксиметил)піперидин-1- карбоксилату (862,8 мг, 2,505 ммоль) в метиленхлориді (5,0 мл). Реакційну суміш перемішували і нагрівали до -40 "С протягом 1 год., і додавали М, М-діїзопропілетиламін (2,6 мл, 15 ммоль). Зазначену суміш додатково перемішували і нагрівали до 0 "С протягом 1 год., і потім розводили ДХМ, і виливали в 1 М НСІ.
Органічний шар відокремлювали, висушували над Маг5О»: і концентрували. Одержаний осад очищували за допомогою колонкової хроматографії (від 095 до 5095 ЕМЮАс в гексанах) з одержанням продукту (715 мг, 84 95) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС розраховано для
СівНіоМ2гОз (МВин2Н): т/2-287,1; розрах. 287,2.
Стадія 4: трет-бутил-4-(4-(ціанометил)бензилі|-4-(К18, 25)-2-фенілциклопропіл) аміно)метил)піперидин-1-карбоксилат в лом
Суміш трет-бутил-4-(4-(ціанометил)бензил|-4-формілпіперидин-і-карбоксилату (715 мг, 2,087 ммоль), оцтової кислоти (178 мкл, 3,13 ммоль) і (1К, 25)-2-фенілциклопропанаміну (361 мг, 2,71 ммоль) в 1,2-дихлоретані (12 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., і потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (880 мг, 4,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім гасили насиченим розчином
Мансо:з і розводили ДХМ. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над Маг25О4 і концентрували. Неочищену речовину очищували за допомогою колонкової хроматографії (від 0 95 до 30 95 ЕТОАс в ДХМ) з одержанням продукту (659 мг, 69 9) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС розраховано для СгоНзваМзО2 (МаН): т/2-460,3; розрах.
АбО,З.
Стадія 5: трет-бутил-4-(А-(ціанометил)бензилі|-4-ЦК1 В, 25)-2-фенілциклопропіл|- (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат оо МВос
УА
СМ
До розчину трет-бутил-4-(4-(ціанометил)бензилі|-4-(К18, 25)-2-
Зо фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-і-карбоксилату (659 мг, 1,43 ммоль) і М, М- діізопропілетиламіну (0,75 мл, 4,3 ммоль) в метиленхлориді (13 мл) при 0"С додавали трифтороцтовий ангідрид (0,31 мл, 2,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували і повільно нагрівали до кімнатної температури протягом 2 год. Одержану суміш гасили насиченим розчином МаНсоз і розводили ДХМ. Органічний шар відокремлювали, висушували над Маг5О: і концентрували. Неочищену речовину очищували за допомогою колонкової хроматографії (від 2595 до 75 95 ЕІЮАс в гексанах) з одержанням продукту (760 мг, 95 95) у вигляді дещо жовтого масла. РХ-МС розраховано для С27НгоЕзМзОз (М-Вия2Н)уУ: т/2-500,2; розрах. 500,2.
Стадія 6: М-(4-(4-(ціанометил)бензил|піперидин-4-ілуметил)-2,2,2-трифтор-М-К1ВА, 25)-2- фенілциклопропілІіацетаміду гідрохлорид оо МН гом
До розчину трет-бутил-4-(4-(ціанометил)бензил/|-4-ЩК(18, 25)-2- фенілциклопропіл|трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (760. мг, 1,37 ммоль)
в метиленхлориді (10 мл) при 0 "С додавали 4,0 М хлористий водень в 1,4-діоксані (1,7 мл, 6,8 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год., після чого концентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді дещо жовтої твердої речовини (сіль НС), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СгвНгоЕзМзО (М.Н): т/2-456,2; розрах. 456,2.
Стадія 7: 1-трет-бутил-1-метилциклопропан-1,1-дикарбоксилат толк
До розчину трет-бутилметилмалонату (7,6 г, 44 ммоль) в М, М-диметилформаміді (70. мл) додавали 1-бром-2-хлоретан (7,2 мл, 87 ммоль), карбонат калію (15 г, 110 ммоль) і 1-бутил-3- метил-1Н-імідазол-З-ію тетрафторборат (2 г, 9 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год., потім гасили водою й екстрагували діетиловим ефіром.
Об'єднані екстракти промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Маг5О., фільтрували і концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 8: 1-(трет-бутоксикарбоніл)уциклопропанкарбонова кислота оо
До розчину 1-трет-бутил-1-метилциклопропан-1,1-дикарбоксилату (8,6 г, 43 ммоль) в тетрагідрофурані (60 мл), метанолі (30 мл) та воді (30 мл) додавали гідроксид літію, моногідрат (3,6 г, 86 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім концентрували для видалення більшої частини розчинників. Осад розчиняли у воді й екстрагували дієтиловим ефіром. Ефірні екстракти видаляли. Водний шар підкислювали до рн 2 за допомогою холодного водного розчину б н. НС, потім екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідної сполуки (6,5 г, 81 95), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 9: трет-бутил-1-(гідроксиметил)циклопропанкарбоксилат ютдо
Ігобутил хлорформат (5,9 мл, 45 ммоль) додавали до розчину /1-(трет- бутоксикарбоніл)уциклопропанкарбонової кислоти (6,5 г, 35 ммоль) і триетиламіну (9,7 мл, 70.
Зо ммоль) в тетрагідрофурані (80 мл) при 0 "С. Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом б6О хв., потім фільтрували і промивали ТГФ (10 мл). Фільтрат охолоджували до 0 "С їі потім додавали розчин тетрагідроборату натрію (2,6 г, 70 ммоль) в М-метилпіролідиноні (10 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ефіром, промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз, водою та сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕЮАс в гексані (0-15 95) з одержанням необхідного продукту (4,4 г, 73 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 3,56 (5, 2Н), 2,39 (бі, 1Н), 1,44 (5, 9Н), 1,23 - 1,14 (т, 2Н), 0,84 - 0,75 (т, 2Н).
Стадія 10: трет-бутил-1-формілциклопропанкарбоксилат дос
Диметилсульфоксид (7,2 мл, 100 ммоль) додавали до розчину оксалілхлориду (4,32 мл, 51,1 ммоль) в метиленхлориді (100 мл) при -78 "С протягом 10 хв. Одержану суміш перемішували протягом 10 хв. при -787С, потім повільно додавали розчин трет-бутил-1- (гідроксиметил)циклопропанкарбоксилату (4,4 г, 26 ммоль) в метиленхлориді (40 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год., потім додавали М, М-діїзопропілетиламін (36 мл, 200 ммоль), і суміш повільно нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин МаНСОз й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма?5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи Ес в гексані (0-10 95), з одержанням необхідного продукту (3,1 г, 71 95). "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») 6 10,36 (в, 1Н), 1,61 - 1,57 (т, 2Н), 1,56 - 1,51 (т, 2Н), 1,51 (5, 9Н).
Стадія 11: трет-бутил-1-К4-(4-(ціанометил)бензил|-4-Ч(1А8, 25)-2- фенілциклопропіл|- (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметилі| циклопропанкарбоксилат оо м ото
Дом
СМ
Суміш М-(14-(4-(ціанометил)бензил|піперидин-4-іл)уметил)-2,2,2-трифтор-М-К1В, 25)-2- фенілциклопропіл|ацетаміду гідрохлориду (Стадія 6: 400,0 мг, 0,8130 ммоль), трет-бутил-1- формілциклопропанкарбоксилату (346 мг, 2,03 ммоль) й оцтової кислоти (139 мкл, 2,44 ммоль) в метиленхлориді (7,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год., і потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (431 мг, 2,03 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МанНсСОз й екстрагували ЕБЕОАс. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О» і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕЮАс в ДХМ (0-50 95), з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої жовтої речовини. РХ-МС розраховано для Сз5НазЕзМзОз (МАН): т/2-610,3; розрах. 610,3.
Стадія 12: 1-14-(4-(ціанометил)бензилі|-4-Ч(18, 25)-2-фенілциклопропіл) аміно)метил)піперидин-1-ілметилуциклопропанкарбонова кислота
Продукт зі Стадії 11 розчиняли в ДХМ (6 мл), потім додавали ТФО (3 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год., потім концентрували. Осад розчиняли в ТГФ/МеОн (1,0 мл/1,0 мл), потім додавали 1 М Маон (1,5 мл). Зазначену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 год., потім очищували шляхом преп.
ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО.
РХ-МС розраховано для СгоНзвМзО» (М.--Н): т/2-458,3; розрах. 458,2.
Приклад 54 1-14-(А4-(ціанометил)бензил|-4-3КЦ1А, /-25)-2-фенілциклопропіл|аміно)їметил) піперидин-1- іл|метил)уциклобутанкарбонова кислота
СОН нг
УА
: АЙ
Суміш /М-((4-(4-(ціанометил)бензилі|піперидин-4-ілуметил)-2,2,2-трифтор-М- (18, 25)-2- фенілциклопропіліІіацетаміду (Приклад 53, Стадія 6: 105 мг, 0,230 ммоль), метил-1- формілциклобутанкарбоксилату (Приклад 32, Стадія 1: 59,6 мкл, 0,461 ммоль) й оцтової кислоти (39 мкл, 0,69 ммоль) в метиленхлориді (3,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год., і потім до реакційної суміші додавали триацетоксиборогідрид натрію (122 мг, 0,576 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім гасили насиченим розчином МанНСОз й екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували під вакуумом.
Неочищену речовину очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання, від 0 до 595 МеОН в ДХМ) з одержанням неочищеної проміжної сполуки метил-1-((4-(4-(ціанометил)бензил)-4-(2,2,2-трифтор-М-(18, 25)-2- фенілциклопропіл)ацетамідо)метил)піперидин-1-іл)уметил)циклобутанкарбоксилату у вигляді жовтого масла. Проміжну сполуку розчиняли в Меон/ІГФ (1,5 мл/1,5 мл), і потім до реакційної суміші додавали 6 М Маон (1,5 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год., потім розводили МеОН й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СзоНзаМзОг (М--Н)": т/2-5472,3; розрах. 472,3.
Приклад 55 1-14-(4-ціанобензил)-4-((1А, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота
СОН
Н М х шо
СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 53, змінюючи п-ціанобензилбромідом (|4-(хлорметил)феніл|Іацетонітрил. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНзаМазО» (М--НУ": т/2-444.3; розрах. 444,3.
Приклад 56 1-14-(3-ціанобензил)-4-((1А, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота
Сон гу
Дом о "
Стадія 1: трет-бутил-4-(3-бромбензил)-4-ЦК1А, 25)-2-фенілциклопропіл (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат оо МВос
Дом
С "
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 53,
Стадія 1-5, змінюючи 1-бром-3-(бромметил)бензолом (|4-(хлорметил)феніл|ацетонітрил на
Стадії 1. РХ-МС розраховано для Сг5На7ВгЕзМгОз (М-Ви-2 Ну: т/2-539,1; розрах. 539,1.
Стадія 2: трет-бутил-4-(3-ціанобензил)-4-ЦК18, 25)-2-фенілциклопропіл (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат оо МВос
Дом о "
Суміш трет-бутил-4-(3-бромбензил)-4-Ц(18, 25)-2-фенілциклопропіл (трифторацетил)аміно|метил)іпіперидин-і-карбоксилату (3,57 г, 6,00 ммоль), (П1,1-біс (дифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(ІІ) в комплексі з дихлорметаном (171) (1,2 г, 1,44 ммоль), ціанідом цинку (2,25 г, 19,2 ммоль) і цинком (392 мг, 6,00 ммоль) в ДМФА (25 мл) продували азотом, потім перемішували при 140"С протягом 5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕБО і промивали водою. Шари розділяли й органічну фазу висушували над Маг25О.:, фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи 20-50 95
ЕОАс/Гексанами, з одержанням необхідного продукту (2,24 г, вихід 69 95). РХ-МС розраховано для СовНа7ЕзМзОз (М-Вия2Н): т/2-486,2; розрах. 486,2.
Зо Стадія З: М-14-(3-ціанобензил)піперидин-4-іл|метил)-2,2,2-трифтор-М-(18, 25)-2- фенілциклопропілІіацетамід
Дом о " 4,0 М Хлористий водень в діоксані (3,97 мл, 15,9 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4- (З-ціанобензил)-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|"трифторацетил)аміно| метил)-піперидин-1-
карбоксилату (1,23 г, 2,27 ммоль) в МеоОН (5 мл). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували під зниженим тиском. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для
Сг5На?ЕзМзО (М-А-НУ т/2-442,2; розрах. 4422.
Стадія 4: 1-Ц4-(3-ціанобензил)-4-(((18, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил) піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 53,
Стадія 11-12, починаючи з М-Ц4-(3-ціанобензил)піперидин-4-іл|метил)-2,2,2-трифтор-М-К18В, 25)- 2-фенілциклопропіл|ацетаміду. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/увода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНзаМзО» (МАН): т/2-444,3; розрах. 4443.
Приклад 57 1-14-(3-ціанобензил)-4-((1А, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота
Сон (5
Дом
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 54, починаючи З М-(4-(3-ціанобензил)піперидин-4-іл|метил)-2,2,2-трифтор-М-(18, 25)-2- фенілциклопропіл|ацетаміду (Приклад 56, Стадія 3). Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі
ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНзеМзО» (М--НУ": т/2-458,3; розрах. 458,3.
Приклад 58 транс-4-Ц4-(3З-ціанобензил)-4-3(1А8, / 25)-2-фенілциклопропіл|Іаміноїметил) піперидин-1- іл|метил)циклогексанкарбонова кислота
М" дА ОХ
С М СОН
СМ
Оцтову кислоту (3,6 мкл, 0,063 ммоль) додавали до розчину М-14-(3-ціанобензил)піперидин- 4-іл|метил)-2,2,2-трифтор-М-(18, 25)-2-фенілциклопропілі| ацетаміду гідрохлориду (Приклад 56,
Стадія 3: 15,0 мг, 0,0314 ммоль) і метил-трано-4-формілциклогексанкарбоксилату (АгК РВпагт, сацнйАК-50935: 8,0 мг, 0,047 ммоль) в ДХМ (0,5 мл). Потім до реакційної суміші додавали триацетоксиборогідрид натрію (13 мг, 0,063 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували
Зо при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ДХМ і промивали водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічну фазу висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищену проміжну сполуку метил-транс-4-((4-(3-ціанобензил)-4- (2,2,2-трифтор-М-(18, 25)-2-фенілциклопропіл)ацетамідо)метил)піперидин- 1- ілуметил)циклогексанкарбоксилат розчиняли в МеОн (0,2 мл) і ТГФ (0,2 мл), потім до реакційної суміші додавали 4,0 М гідроксиду натрію у воді (78 мкл, 0,91 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили Мен і очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СзіНаоМзО» (МАН): т/2-486,3; розрах. 486,3.
Приклад 59 3-(1-(З-метоксибензил)-4-(((18, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-4- іл|метилубензойна кислота
ОМе о ом СА но о
Стадія 1: трет-бутил-4-ІЗ-(метоксикарбоніл)бензил|-4-ЩК1А, 25)-2- фенілциклопропіл|"трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат
Бл ай Мвос
Дом о о "
Суміш трет-бутил-4-(3-бромбензил)-4-Ц(18, 25)-2-фенілциклопропіл (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (Приклад 56, Стадія 1: 399 мг, 0,67 ммоль), І11,1-Бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(ІІ) в комплексі з дихлорметаном (171) (82 мг, 0,10 ммоль) і триеєтиламіном (0,18 мл, 1,34 ммоль) в метанолі (2,50 мл) перемішували під додатковим тиском моноокисиду вуглецю протягом 7 год. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ДХМ, потім фільтрували через шар целіту.
Фільтрат концентрували під вакуумом і неочищений осад очищували за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи 15-35 95 ЕОАс/Гексанами, з одержанням необхідного продукту 291 мг (вихід 75 965). РХ-МС розраховано для Сг6НзоЄзМгОз ІМ-Вося2НІ: т/2-475,2; розрах. 475,2.
Стадія 2: метил-3-((4-ЩТК18, 25)-2-фенілциклопропіл|«"трифторацетил)аміно|метил) піперидин-4-іл)метил|бензоат оо МН , Дом о о й
Хлористий водень (ЗМ в Меон, 1,35 мл, 4,05 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4-(3- (метоксикарбоніл)бензил|)-4-ЦК1 А, 25)-2-фенілциклопропіл| (трифторацетил)- аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (291 мг, 0,51 ммоль) в МеонН (5 мл). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і потім концентрували під вакуумом.
Неочищений осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СгвНзоЄзМ2гОз (МАНІ: т/2-475,2; розрах. 475,2.
Стадія 3: 3-11-(З-метоксибензил)-4-(Ц((1А, 25)-2-фенілциклопропілІіаміно)метил) піперидин- 4-іл|метилубензойна кислота
Оцтову кислоту (3,1 мкл, 0,055 ммоль) додавали до розчину метил-3-((4-Ц(18А, 25)-2- фенілциклопропіл«трифторацетил)аміно|метил)піперидин-4-іл) метилІбензоату (14 мг, 0,027 ммоль) і бензальдегіду, З-метокси- (5,01 мкл, 0,0411 ммоль) в метиленхлориді (0,3 мл). Потім до реакційної суміші додавали триацетоксиборогідрид натрію (12 мг, 0,055 ммоль). Одержану
Зо реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ДХМ і промивали водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічну фазу висушували над
Маг5О., фільтрували і концентрували під вакуумом. Проміжну сполуку метил-3-(1-(3- метоксибензил)-4-((2,2,2-трифтор-М-(1А, 25)-2-фенілциклопропіл)уацетамідо)метил)піперидин- 4-ілуметил/бензоат розчиняли в МеОН (0,3 мл) і ТГф (0,3 мл), потім до реакційної суміші додавали 4,0 М гідроксиду натрію у воді (68 мкл, 0,27 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили МеОнН й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СзіНз?МгОз (М-АНІ": т/2-485,3; розрах. 485,3.
Приклад 60 (38)-1-4-(метоксиметил)-4-(((18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил) піперидин-1- іл)карбоніл)піролідин-3-ол
Х
Н М угон
Дом
С ОМе
Стадія 1: феніл-4-(метоксиметил)-4-Д(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|"трифторацетил) аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат о
ЧІ б ортуто
Дом
С ОМе
Феніловий ефір карбонохлоридної кислоти (45,7 мкл, 0,364 ммоль) додавали до розчину 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)піперидин-4-іл|метил)-М-(1 А, 25)-2- фенілциклопропіл|ацетаміду (Приклад 35, Стадія 6: 90 мг, 0,24 ммоль) і триетиламіну (0,10 мл, 0,73 ммоль) в метиленхлориді (1,0 мл) при 0"С, і одержану реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом, промивали насиченим розчином
МанНсСоО»з, водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над
Маг5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання від 0 до 3095
ЕОАс/Гексанами) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для Сг2в6НзоЄзМгОл4
ІМ-АНІ": т/2-491,2; розрах. 491,2.
Стадія 2: (38)-1-4-(метоксиметил)-4-(((18, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил) піперидин-1-ілікарбоніл)піролідин-3-ол (ЗА)-піролідин-З-ол (16 мг, 0,18 ммоль) додавали до розчину феніл 4-(метоксиметил)-4-
ЦІВ, 25)-2-фенілциклопропіл|і«трифторацетил)аміно|метил) піперидин-1-карбоксилату (18 мг, 0,037 ммоль) і триетиламіну (15 мкл, 0,11 ммоль) в диметилсульфоксиді (0,5 мл). Одержану суміш перемішували при 135 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФО) з одержанням необхідної проміжної сполуки 2,2,2-трифтор-М-((1-(8)-3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)-4- (метоксиметил)піперидин-4-іл)метил)-М-(15, 28)-2-фенілциклопропіл) ацетаміду у формі солі
ТФО. Проміжну сполуку розчиняли в МЕОН/ГФ (0,2 мл/0,2 мл) і потім додавали 6 н. маон (0,6 мл). Одержану суміш перемішували при 30 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2НзаМзОз
ІМ-АНІ": т/2-388,3; розрах. 388,2.
Приклад 61
Зо (35)-1-(4-(метоксиметил)-4-Ч((18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1- іл)карбоніл)піролідин-3-ол
Х
«Дом
С ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 60, змінюючи (35)-піролідин-3-олом (З3ВА)-піролідин-3-ол на Стадії 2. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2НзаМзОз (М--НІ": т/2-388,3; розрах. 388,2.
Приклад 62 4-Ц4-(метоксиметил)-4-Ц((1 А, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|метилубензойна кислота дом
КУ Сон
С ОМе
Суміш 4-карбометоксибензальдегіду (20 мг, 0,12 ммоль), оцтової кислоти (5 мкл, 0,088 ммоль) і 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)піперидин-4-іл|метил)-М-(1йН, 25)-2- фенілциклопропіл|Іацетаміду (Приклад 35, Стадія 6: 30,0 мг, 0,0810 ммоль) в метиленхлориді (0,6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., і потім до реакційної суміші додавали триацетоксиборогідрид натрію (56 мг, 0,26 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили метиленхлоридом, промивали їн. МасОН, водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Маг25О.:, фільтрували і концентрували під вакуумом.
Неочищений метил-4-(4-(метоксиметил)-4-(2,2,2-трифтор-М-(18, 25)-2- фенілциклопропіл)ацетамідо)метил)піперидин-1-іл)уметил/бензоат розчиняли в МеОнН/ГФ (0,1 мл/0О,1 мл) і потім додавали б н. МаонН (0,6 мл). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп.
ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО.
РХ-МС розраховано для Сг5НззМгОз МАНІ": т/2-409,2; розрах. 409,3.
Приклад 63 1-44-Ч401А8, 0 25)-2-(4-фторфеніл)циклопропіл|аміно)метил)-4-(метоксиметил) піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота
М СО5Н лом
ІЗ ОМе
Е
Стадія 1: (4-(метоксиметил)піперидин-4-іл|метанол
МН но
ОМе 4,0 М Хлористий водень в діоксані (4,0 мл, 16 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4- (гідроксиметил)-4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоксилату (Приклад 35, Стадія 2: 1,0 г, 3,8 ммоль) в метиленхлориді (0,ю2 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. і потім концентрували під вакуумом. Неочищений осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для
СвНівМО» ІМ--НІ": т/2-160,1; розрах. 160,2.
Стадія 2: метил-1-Ц4-(гідроксиметил)-4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|метил) циклобутанкарбоксилат
СО.Ме
М З
«ДО
Зо ОМе
М, М-Діїзопропілетиламін (0,82 мл, 4,71 ммоль) додавали до суміші |4- (метоксиметил)піперидин-4-іл|метанолу (0,50 г, 3,1 ммоль) (сіль НОСІЇ, неочищений продукт зі
Стадії!) в метиленхлориді (20 мл), потім додавали метил-1-формілциклобутанкарбоксилат (0,68 г, 4,8 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (2,0 г, 9,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили метиленхлоридом, промивали 1 н. МаОН, водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання від 0 до10 95
Меон/сСнегсіг) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для Сі5НгвМО» (М-НІ": т/2-286,2; розрах. 286,1.
Стадія 3: метил-1-П4-форміл-4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|метил) циклобутанкарбоксилат
М СОоМе
Ох 5
ОМе
Диметилсульфоксид (0,28 мл, 4,0 ммоль) в метиленхлориді (0,4 мл) додавали до розчину оксалілхлориду (0,17 мл, 2,0 ммоль) в метиленхлориді (0,4 мл) при -78 "С протягом 10 хв.
Суміш нагрівали до -60 "С протягом 25 хв., потім повільно додавали розчин метил-1-(|Ц4- (гідроксиметил)-4-(метоксиметил)піперидин-1-ілїметил)у циклобутанкарбоксилату (0,29 г, 1,0 ммоль) в метиленхлориді (0,4 мл), і потім нагрівали до -45 "С протягом 30 хв. Потім додавали М,
М-діїзопропілетиламін (1,4 мл, 7,9 ммоль), і реакційну суміш нагрівали до 0 "С протягом 15 хв.
Реакційну суміш виливали в холодну воду й екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані екстракти висушували над Ма»5О:, фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання від 0 до 1095 Меон/СНеСі») з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для
Сі5НавМО» (МАНІ: т/2-284,2; розрах. 284 2.
Стадія 4: 1-44-ЧЦ1 8, 25)-2-(4-фторфеніл)циклопропіл|аміно)метил)-4- (метоксиметил)піперидин-1-іл|метил)уциклобутанкарбонова кислота
М, М-Діізопропілетиламін (35 мкл, 0,20 ммоль) додавали до суміші гідрохлориду (18, 25)-2- (4-фторфеніл)уциклопропанаміну (Епатіпе, санйЕмМ300-189082: 19 мг, 0,10 ммоль) в метиленхлориді (0,7 мл) З подальшим додаванням метил-1-Ц(4-форміл-4- (метоксиметил)піперидин-1-іл|метил)уциклобутанкарбоксилату (42 мг, 0,15 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (69 мг, 0,33 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили метиленхлоридом, промивали 1 н. Маон, водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Маг25О4, фільтрували і концентрували під вакуумом. Проміжну сполуку метил-1-((4-((18, 25)-2-(4- фторфеніл)циклопропіл) аміно)метил)-4-(метоксиметил)піперидин-1- іл)уметил)уциклобутанкарбоксилату розчиняли в МеОнН/ТГФ (0,1 мл/0,2 мл), потім додавали 6 н.
Маон (0,5 мл). Суміш перемішували при 30 "С протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНзаЕМ2гОз
ІМ-АНІ": т/2-405,3; розрах. 405,2.
Приклад 64 1-44-Ч401А8, 0 25)-2-(2-фторфеніл)циклопропіл|аміно)метил)-4-(метоксиметил) піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота ; а М СОН
Дом З
С ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 63, змінюючи гідрохлоридом (18, 25)-2-(2-фторфеніл)уциклопропанаміну (Епатіпе, сайЕМЗ300- 189085) гідрохлорид (18, 25)-2-(4-фторфеніл)циклопропанаміну на Стадії 4. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНзаєМ2гОз (МАНІ": т/2-405,3; розрах. 405,3.
Приклад 65 1-44-Ч1А8, 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)метил)-4-(метоксиметил) піперидин- 1-іл|метил)уциклобутанкарбонова кислота
СОН щоб
Дом е й в ОМе
Е
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 63, змінюючи гідрохлоридом (18, 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанаміну (АвіаТесі, саїйб5978) гідрохлорид (1В, 25)-2-(4-фторфеніл)циклопропанаміну на Стадії 4. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНззЕ26МгОз ІМ-АНІ": т/2-423,2; розрах. 423,2.
Приклад 66 1-Ц44-(метоксиметил)-4-(Ц2-(2-метоксифеніл)циклопропіл|аміно)метил)піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота
Сон
М ц у 2 е М
ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 63, змінюючи гідрохлоридом 2-(2-метоксифеніл)циклопропанаміну (Епатіпе, сащшЕМ300-70572) гідрохлорид (1В, 25)-2-(4-фторфеніл)циклопропанаміну на Стадії 4. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНз?М2О4 МАНІ: т/2-417,3; розрах. 417,3.
Приклад 67 1-Ц44-(метоксиметил)-4-(Ц2-(4-метоксифеніл)циклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклобутанкарбонова кислота
М СОН що 25
М с ОМе
Мео
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 63, змінюючи гідрохлоридом 2-(4-метоксифеніл)циклопропанаміну (Епатіпе, сащшЕМ300-72215) гідрохлорид (1В, 25)-2-(4-фторфеніл)циклопропанаміну на Стадії 4. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНз7М2гОхз МАНІ": т/2-417,3; розрах. 417,2.
Приклад 68 1-Ц44-(метоксиметил)-4-(1-4Ф(1НА, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)етил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота
СОН
Ор дом (З ОМе
Стадія 1: трет-бутил-4-(метоксиметил)-4-Іметокси(метил)аміно|їкарбонілу піперидин-1- карбоксилат
МВос
М то о ОМе 2,0 М хлориду ізопропілмагнію в ТГф (3,0 мл, 6,0 ммоль) додавали до суміші 1-трет-бутил-4- метил 4-(метоксиметил)піперидин-1,4-дикарбоксилату (Приклад 35, Стадія 1: 0,86 г, 3,0 ммоль) і
М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (0,44 г, 4,5 ммоль) в тетрагідрофурані (12 мл) при -
Зо 30 "С. Одержану суміш нагрівали до 0 "С і перемішували при зазначеній температурі протягом 4 год. Суміш розводили етилацетатом, промивали насиченим МанНсСОз, водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Ма»5О4, фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання від 0 до 30 95 ЕТАс/СНесСіг) з одержанням необхідного продукту (0,8 г, 84 965). РХ-МС розраховано для СчіоНгі/М2гОз (М-Вос-2 НІ": т/2-217,2; розрах. 217,2.
Стадія 2: трет-бутил-4-ацетил-4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоксилат
У" о ОоМе
Бромід метилмагнію (3,0 М в діетиловому ефірі, 2,0 мл, 6,0 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4-(метоксиметил)-4-ПКметокси(метил)аміно|карбоніл)піперидин-1- карбоксилату (0,95 г, 3,0 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0 "С. Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 5 год. Суміш гасили насиченим розчином МНаАсСі, розводили етилацетатом, промивали водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений осад очищували за допомогою флеш-хроматографії (градієнтне елюювання від 0 до 3095
ЕАс/Гексан) з одержанням необхідного продукту (0,65 г, 80 965). РХ-МС розраховано для
СеНівМО» ІМ-Вос-я-2 НІ": т/2-172,1; розрах. 1721.
Стадія З: трет-бутил-4-(метоксиметил)-4-(1-((18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) етил)піперидин-1-карбоксилат
Н ДМ
Дом (С ОМе
Суміш трет-бутил-4-ацетил-4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоксилату (0,27 г, 1,0 ммоль), оцтової кислоти (85 мкл, 1,5 ммоль) і (18, 25)-2-фенілциклопропанаміну (0,173 г, 1,30 ммоль) в метиленхлориді (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім до реакційної суміші додавали триацетоксиборогідрид натрію (0,64 г, 3,0 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим розчином МанНСОз, водою та сольовим розчином.
Шари розділяли й органічний шар висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії (градієнтне елюювання від 0 до 896 Меон/СНесСіІг6) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для С2зНз7М2гОз
ІМ-ААНІ": т/2-389,3; розрах. 389,3.
Стадія 4: трет-бутил-4-(метоксиметил)-4-11-((18, 25)-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|етил)піперидин-1-карбоксилат ооо МВос
Дом (С ОМе
Трифтороцтовий ангідрид (0,065 мл, 0,46 ммоль) додавали до розчину трет- бутил 4- (метоксиметил)-4-(14-4(1В8, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)етил)піперидин-1- карбоксилату (120 мг, 0,31 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламіну (0,16 мл, 0,93 ммоль) в метиленхлориді (3,0 мл) при 0 "С. Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим розчином МанНсСоЗ, водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Ма»5О4, фільтрували і
Зо концентрували під вакуумом. Неочищений осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання від 0 до 20 95 ЕІАс/Гексан) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для СгоНгвЕзМ2гО» ІМ-Вос2НІ": т/2-385,2; розрах. 385,1.
Стадія 5: 2,2,2-трифтор-М-11-(4-«метоксиметил)піперидин-4-іл|етил)-М-К1А, 25)-2- фенілциклопропіліацетамід оо МН
Дом
С ОМе 4,0 М Хлористий водень в діоксані (0,5 мл, 2 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4- (метоксиметил)-4-(1-ІЇ(Д1А, 25)-2-фенілциклопропіл|/ трифторацетил) аміно|етил)піперидин-1- карбоксилату (80,0 мг, 0,165 ммоль) в метиленхлориді (0,4 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. і потім концентрували під зниженим тиском. Неочищений осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-
МС розраховано для СгоНгвЕзМ2гО» (МАНІ: т/2-385,2; розрах. 385,1.
Стадія 6: 1-Ц4-(метоксиметил)-4-(14-(18, 25)-2-фенілциклопропіліаміно) етил)піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота
Метил-1-формілциклобутанкарбоксилат (Приклад 32, Стадія 1: 22 мг, 0,16 ммоль) додавали до суміші 2,2,2-трифтор-М-11-(4-(«метоксиметил)піперидин-4-іл| етил)-М-КІ1А, 25)-2- фенілциклопропіліацетаміду (40,0 мг, 0,104 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламіну (27 мкл, 0,16 ммоль) в метиленхлориді (0,8 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (72 мг, 0,34 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили метиленхлоридом, промивали 1 н. МаОН, водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Ма?5О»:, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищену проміжну сполуку метил-1-(4-(метоксиметил)-4-(1-(2,2,2-трифтор-М-(1В, 25)-2- фенілциклопропіл)лацетамідо)етил)-піперидин-1-ілуметил) циклобутанкарбоксилату розчиняли в
Меонлтв (0,2 мл/0,2 мл) і потім до реакційної суміші додавали 6 н. Маон (0,6 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 днів, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНз7М2гОз
ІМ-АНІ": т/2-401,3; розрах. 401,2.
Приклад 69 1-14-К(б-метоксипіридин-3-іл)уметил|-4-ЧК18, 25)-2-фенілциклопропіл) аміно)метил)піперидин-1-іліметилуциклопропанкарбонова кислота
Сон
Н их
Дом в з і,
М ОМе
Стадія 1: трет-бутил-4-((б-хлорпіридин-3-іл)уметил|-4-3(1А, /-25)-2-фенілциклопропіл) аміноїметил)піперидин-1-карбоксилат
Н МВос
Дом
С з ще
М СІ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 31,
Стадія 1-4, змінюючи 2-хлор-5-(хлорметил)піридином (Аїйагісн, саїй516910) а-бром-4-фтортолуол на Стадії 1. РХ-МС розраховано для СгвНа5СІМзО» ІМ--НІ": т/2-456,2; розрах. 456,2.
Стадія 2: трет-бутил-4-«МКалілокси)карбоніл| 18, 25)-2-фенілциклопропіл| аміно)метил)-4- (б-хлорпіридин-3-ілуметилі|піперидин-1-карбоксилат о ло й МВос
УА
ФІ з
І,
М СІ
До розчину трет-бутил-4-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|-4-((1А, 25)-2- фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1-карбоксилату (1,1 г, 24 ммоль) в метиленхлориді (10 мл) додавали алілхлорформат (0,38 мл, 3,6 ммоль) і М, М-діїізопропілетиламін (0,84 мл, 4,8 ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і потім
Зо концентрували під вакуумом. Неочищений осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання від 0 до 30 95 ЕТОАс в гексанах) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для СгвНа(СІМзО4 (М-Вия2НІ: т/2-484,2; розрах. 484 2.
Стадія З: аліл-(14-(б-метоксипіридин-3-іл)метил|піперидин-4-ілуметилу((1 В, 25)-2- фенілциклопропіл|карбамат
Ь и МН
Ам 0 З ій
М ОМе
Суміш трет-бутил-4-(((алілокси)карбоніл|(1А, 25)-2-фенілциклопропіл| аміно)метил)-4-((6- хлорпіридин-3-іл)уметил|піперидин-1-карбоксилату (350 мг, 0,65 ммоль) і метоксиду натрію (25 95 мас. в Мен, 1,48 мл, 6,48 ммоль) в метанолі (0,5 мл) перемішували при 80 "С протягом 6 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили ДХМ, промивали водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання від 0 до 30 95 ЕТОАс в гексанах) з одержанням необхідної проміжної сполуки трет-бутил-4-(((алілокси)карбоніл) (18, 25)-2- фенілциклопропіл)аміно)метил)-4-((6б-метоксипіридин-З3-іл)уметил) піперидин-1-карбоксилату.
Проміжну сполуку розчиняли в ДХМ (2 мл), потім додавали ТФО (2 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім концентрували і неочищений титульний продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
РХ-МС розраховано для СгвНзаМзОз МАНІ": т/2-436,3; розрах. 436,2.
Стадія 4: 1-ЩТА-(6б-метоксипіридин-3-іл)уметил|-4-(((1А, 25)-2-фенілциклопропіл аміно)метил)піперидин-1-ілметилуциклопропанкарбонова кислота
Суміш трет-бутил-1-формілциклопропанкарбоксилату (Приклад 53, Стадія 10: 18 мг, 0,10 ммоль), триетиламіну (19 мкл, 0,14 ммоль) і аліл-(14-(б-метоксипіридин-3-іл)метил|піперидин-4- ілуметил) (1 В, 25)-2-фенілциклопропіл|карбамату (30 мг, 0,069 ммоль) в метиленхлориді (0,8 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (29 мг, 0,14 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим розчином
МанНсСоО»з, водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над
Маг5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад розчиняли в ТГФ (2 мл), потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (б мг, 0,005 ммоль) і М-етилетанамін (56 мкл, 0,54 ммоль). Суміш продували азотом, потім перемішували при 85 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки трет-бутил-1-((4-((б-метоксипіридин-З-іл)уметил)-4-((18, 25)-2- фенілциклопропіл)аміно) метил)піперидин-1-іл)уметил)уциклопропанкарбоксилату, який
Зо використовували без подальшого очищення. Проміжну сполуку розчиняли в ДХМ (1 мл), потім додавали ТФО (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., потім концентрували під вакуумом й осад очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С27НзвМзОз (МАНІ: т/2-450,3; розрах. 450,2.
Приклад 70 1-Ц44-(етоксиметил)-4-ЧК1НА, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1-іл) метил)циклопропанкарбонова кислота 7 чі дО
Дом в С
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 35, змінюючи (хлорметоксі)у-етаном метиловий ефір хлорметилу на Стадії 1. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНз5М2гОз (МАНІ: т/2-387,3; розрах. 387,2.
Приклад 71 1-Ц44-(етоксиметил)-4-ЧК1НА, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1-іл) метил)циклобутанкарбонова кислота
Сон дО
Дом о в С
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 36, змінюючи (хлорметоксі)-етаном метиловий ефір хлорметилу. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг4Нз7МгОз (МАНІ: т/2-401,3; розрах. 401,2.
Приклад 72 1-14-Кбензилокси)метил(|-4-(К1В, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил) піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота 6)
С Дом
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 31, змінюючи хлорметиловим ефіром бензилу а-бром-4-фтортолуол на Стадії 1. Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНаз7МгОз МАНІ": т/2-449,3; розрах. 449,3.
Приклад 73 1-14-Кбензилокси)метил(|-4-(К1В, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил) піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота 6)
ЩО
С лом
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 32, змінюючи хлорметиловим ефіром бензилу а-бром-4-фтортолуол. Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНзеМгОз (М--НІ": т/2-463,3; розрах. 463,3.
Приклад 74 1-14-(4-ціано-2-фторбензил)-4-3Ц1А, /-25)-2-фенілциклопропіліаміно)дметил) піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота ц до с УА
Е СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 53, змінюючи 4-(бромметил)-3-фторбензонітрилом (АвїаТеси, саїйь4500) Ід- (хлорметил)феніл|ацетонітрил на Стадії 1. Реакційну суміш очищували за допомогою преп.
ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО.
Зо РХ-МС розраховано для СгвНззЕМзО» МАНІ: т/2-462,3; розрах. 462,3.
Приклад 75 1-14-К2-фторфенокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)дметил) піперидин-1-
іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота ц «Кон
Дом су
Стадія 1: 1-трет-бутил-4-метил-4-Кбензилокси)метилі|піперидин-1,4-дикарбоксилат
МВос ро) о ОВп
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 31,
Стадія 1, змінюючи хлорметиловим ефіром бензилу а-бром-4-фтортолуол. РХ-МС розраховано для Сі5Н2гМОз (М-Вос--2 НІ": т/2-264,2; розрах. 264,2.
Стадія 2: 1-трет-бутил-4-метил-4-(гідроксиметил)піперидин-1,4-дикарбоксилат
МВос
ЩО о он
Паладій (10 95 мас. на вуглеці, 880 мг, 0,83 ммоль) додавали до розчину 1-трет-бутил-4- метил-4-Кбензилокси)метилі|піперидин-1,4-дикарбоксилату (2,1 г, 5,8 ммоль) в метанолі (20 мл).
Одержану реакційну суміш перемішували під додатковим тиском водню при кімнатній температурі протягом ночі, потім фільтрували через целіт і промивали ДХМ. Фільтрат концентрували під вакуумом й осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СвНієМОз (М-Вос--2 НІ": т/2-174,1; розрах. 174,2.
Стадія 3: 1-трет-бутил-4-метил-4-((2-фторфенокси)метилі|піперидин-1 4-дикарбоксилат
МВос
ЩО о о ог
До розчину 1-трет-бутил-4-метил-4-(гідроксиметил)піперидин-1,4-дикарбоксилату (555 мг, 2,03 ммоль), 2-фторфенолу (Аїагісп, санее12804) (0,16 мл, 1,8 ммоль) і трифенілфосфіну (530 мг, 2,0 ммоль) в тетрагідрофурані (4 мл) додавали діїзопропілу азодикарбоксилат (0,40 мл, 2,0 ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали до 65 "С і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під вакуумом. Осад очищували за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання від 0 до 25 95
ЕКОАс/Гексанами) з одержанням необхідного продукту у вигляді прозорого масла (524 мг, 77 Об).
РХ-МС розраховано для С1і4НіозЕМОз (М-Вос--2 НІ": т/2-268,1; розрах. 268,2.
Стадія 4: трет-бутил-4-(2-фторфенокси)метилі|-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат
МВос но о
Е
До розчину 1-трет-бутил-4-метил-4-(2-фторфенокси)метилі|піперидин-1 4-дикарбоксилату (524 мг, 1,43 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 мл) додавали 2,0 М тетрагідроборат літію в ТГФ
Зо (1,4 мл, 2,8 ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали до 70 "С і перемішували протягом 6 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили водою, розводили ЕЮАс й органічну фазу промивали водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СізНізЕМО» ІМ-Вос--2 НІ": т/2-240,1; розрах. 240,2.
Стадія 5: 2,2,2-трифтор-М-(4-(2-фторфенокси)метилі|піперидин-4-ілуметил)-М-(1А, 25)-2- фенілциклопропіліацетамід по МН
У
0 ог
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 31,
Стадія 3-6, змінюючи трет-бутил-4-(2-фторфенокси)метил|і-4-(гідроксиметил)піперидин-1- карбоксилатом (зі Стадії 4) трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-(гідроксиметил)піперидин- 1- карбоксилат на Стадії 3. РХ-МС розраховано для СгаНг7РаМ2гО» МАНІ": т/2-451,2; розрах. 451,3.
Стадія 6: 1-44-К2-фторфенокси)метил|-4-4(1 8, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1-ілїметилуциклопропанкарбонова кислота
До розчину 2,2,2-трифтор-М-(14-(2-фторфенокси)метилі|піперидин-4-ілуметил)-М-(1А, 25)-2- фенілциклопропілІіацетаміду (31 мг, 0,069 ммоль) і трет-бутил-1- формілциклопропанкарбоксилату (Приклад 53, Стадія 10: 18 мг, 0,10 ммоль) в метиленхлориді (0,5 мл) додавали оцтову кислоту (4,3 мкл, 0,075 ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і потім до реакційної суміші додавали триацетоксиборогідрид натрію (48 мг, 0,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили ДХМ, промивали насиченим розчином МанНсо»з, водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений трет-бутил-1-((4-((2- фторфенокси)метил)-4-(2,2,2-трифтор-М-(1А, 25)-2- фенілциклопропіл)лацетамідо)метил)піперидин-1-ілуметил/уциклопропанкарбоксилат розчиняли в
ДХМ (2 мл), потім додавали трифтороцтову кислоту (0,62 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. і потім концентрували під вакуумом. Неочищену 1- (4-(2-фторфенокси)метил)-4-(2,2,2-трифтор-М-(18, 25)-2-фенілциклопропіл)ацетамідо) метил)-піперидин-1-ілуметил)уциклопропанкарбонову кислоту розчиняли в МеоОнН/ТГф (0,5/0,5 мл) і потім додавали 1 н. Маон (0,75 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при 50 С протягом 4 год., потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою
Зо преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі
ТФО. РХ-МС розраховано для С27НзаЕМг2Оз ІМ--НІ": т/2-453,3; розрах. 453,2.
Приклад 76 1-14-К2-фторфенокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)дметил) піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота (6)
ЦО
Дом су
До розчину 2,2,2-трифтор-М-(14-(2-фторфенокси)метилі|піперидин-4-ілуметил)-М-(1А, 25)-2- фенілциклопропіл||ацетаміду (Приклад 75, Стадія 5: 35 мг, 0,077 ммоль) і метил-1- формілциклобутанкарбоксилату (Приклад 32, Стадія 1: 16 мг, 0,12 ммоль) в метиленхлориді (0,6 мл) додавали оцтову кислоту (4,7 мкл, 0,083 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (53 мг, 0,25 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили ДХМ, промивали насиченим розчином МанНсСо»з, водою та сольовим розчином.
Шари розділяли й органічний шар висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений метил-1-((4-((2-фторфенокси)метил)-4-(2,2,2-трифтор-М-(1А, 25)-2- фенілциклопропіл)ацетамідо)метил)піперидин-1-іл)уметил)циклобутанкарбоксилат розчиняли в
Меон (0,5 мл) і ТГФ (0,5 мл), потім додавали 6 н. Маон (0,5 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/'вода ж ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНзвЕМ2гОз (МАНІ": т/2-467,3; розрах. 467,3.
Приклад 77 1-14-(3-фторфенокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота гом в ;
С.
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 75 (використовуючи З-фторфенол (Аїагісп, саїй13002) для заміни 2-фторфенолу на Стадії 3).
Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С27НзаЕМ2гОз (|МАНІ": т/2-453,3; розрах. 453,2.
Приклад 78 1-14-(3-фторфенокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)дметил) піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота (6)
ЦО
Ф «Дом о.
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 76 і
Прикладі 75 (використовуючи 3-фторфенол для заміни 2-фторфенолу на Стадії 3). Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНзвЕМ2гОз (МАНІ": т/2-467,3; розрах. 467,3.
Приклад 79 1-14-К(2-ціанофенокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил) піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота ом в о 7
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 75, використовуючи 2-гідроксибензонітрил (Аїйагісн, саїй141038) для заміни 2-фторфенолу на Стадії
Зо 3. Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгеНзаМзОз (МАНІ: т/2-460,3; розрах. 460,3.
Приклад 80 1-14-(З-ціанофенокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил) піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота
А Утон о
СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 75, використовуючи 3-гідроксибензонітрил (Аїагісн, саї2С93800) для заміни 2-фторфенолу на Стадії 3. Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгеНзаМзОз (МАНІ: т/2-460,3; розрах. 460,3.
Приклад 81 1-14-К4-ціанофенокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил) піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота (6) н он
Дом
СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 75, використовуючи 4-гідроксибензонітрил (Аїагісн, саї2С94009) для заміни 2-фторфенолу на Стадії 3. Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгеНзаМзОз (МАНІ: т/2-460,3; розрах. 460,2.
Приклад 82 1-Ц4-К4-ціано-2-фторфенокси)метил/|-4-Ч((1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1-ілїметилуциклопропанкарбонова кислота (6) н он
Дом
ФІ
СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 75, використовуючи 3-фтор-4-гідроксибензонітрил (ОакКуоод), саїйО13830) для заміни 2-фторфенолу на Стадії 3. Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНзаззЕМзОз
ІМ-АНІ": т/2-478,3; розрах. 478,2.
Приклад 83 1-14-К(2-ціанофенокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил) піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота
ЦО
«Дом су Й
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 76 і
Прикладі 75 (використовуючи 2-ціанофенол (Аїагісн, са 41038) для заміни 2-фторфенолу на
Стадії 3). Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНзеМзОз
ІМ-АНІ": т/2-474,3; розрах. 474,3.
Приклад 84 1-14-(З-ціанофенокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота (6)
І с Дом | СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 76 і
Прикладі 75 (використовуючи З3-ціанофенол (Аїагісн, саїйС93800) для заміни 2-фторфенолу на
Стадії 3). Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНзеМзОз
ІМ-АНІ": т/2-474,3; розрах. 474,3.
Приклад 85 1-14-К4-ціанофенокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1- іл|метил)уциклобутанкарбонова кислота (6)
ЩО
З ом
СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 76 і
Прикладі 75 (використовуючи 4-ціанофенол (Аїагісн, саїйС94009) для заміни 2-фторфенолу на
Стадії 3). Суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНзеМзОз
ІМ-АНІ": т/2-474,3; розрах. 474,3.
Приклад 86 1-Ц4-К4-ціано-2-фторфенокси)метил/|-4-Ч((1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1-ілметилуциклобутанкарбонова кислота ц Мо
Дом в і
СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 76 і
Прикладі 75 (використовуючи 3-фтор-4-гідроксибензонітрил (ОаКуоод, саїЖж013830) для заміни 2-фторфенолу на Стадії 3). Суміш оочищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/увода ж ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНз5ЕМзОз МАНІ": т/2-492,3; розрах. 492,3.
Приклад 87 1-Ц4-((5-фторпіридин-2-іл)окси|метил)-4-ЧК18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1-ілїметилуциклопропанкарбонова кислота
Дом в З
М хо
Е
Стадія 1: 1-трет-бутил-4-метил 4-формілпіперидин-1,4-дикарбоксилат
МВос
ЩО ще о о
Диметилсульфоксид (2,5 мл, 35 ммоль) в метиленхлориді (17 мл) додавали до розчину оксалілхлориду (1,5 мл, 17 ммоль) в метиленхлориді (17 мл) при -78 "С протягом 20 хв., і потім реакційну суміш нагрівали до -60 "С протягом 25 хв. Повільно додавали 1-трет-бутил-4-метил-4- (гідроксиметил)піперидин-1,4-дикарбоксилат (Приклад 75, Стадія 2: 2,39 г, 8,74 ммоль) в ДХМ (30 мл), і потім реакційну суміш нагрівали до -45"С і перемішували при цій температурі протягом 1 год. Додавали триєтиламін (9,8 мл, 70 ммоль), і потім реакційну суміш нагрівали до 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним МанНсСоОз й екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О»4, фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для
СвНіа«МО» (М-Вос-я-2 НІ: т/2-172,1; розрах. 172.2.
Стадія 2: 1-трет-бутил-4-метил-4-(((1В, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1,4- дикарбоксилат
Н МВос
УА
Се
Суміш (18, 25)-2-фенілциклопропанаміну (1,30 г, 9,79 ммоль), 1-трет-бутил 4- метил-4- формілпіперидин-1,4-дикарбоксилату (2,37 г, 8,74 ммоль) й оцтової кислоти (2,0 мл, 35 ммоль) в метиленхлориді (50 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., потім
Зо охолоджували до кімнатної температури і до реакційної суміші додавали триацетоксиборогідрид натрію (4,1 г, 19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім гасили насиченим водним МанНСОз й екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання від 0 до 5 95 МеОН в ДХМ) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для Сг2НззМ2гОз МАНІ": т/2-389,2; розрах. 389,1.
Стадія 3: 1-трет-бутил-4-метил-4-(Малілокси)карбоніл|(1А, -25)-2-фенілциклопропіл) аміно)метил)піперидин-1 ,4-дикарбоксилат о ло й МВос
Дом (ето
Алілхлорформат (1,4 мл, 13 ммоль) додавали до розчину продукту зі Стадії 2 і триетиламіну (3,0 мл, 22 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували при цій температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили насич.
МансСОз й екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг250», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання етилацетатом в гексанах (0-25 95)) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для
С2іНгоМм2Ох (М-Вос-я-2 НІ: т/2-373,2; розрах. 373,2.
Стадія 4: трет-бутил-4-(Малілокси)карбоніл|(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)-4- (гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат до й МВос «Дом
С он
Літію тетрагідроалюмінат (1М в ТГФ, 4,5 мл, 4,5 ммоль) додавали до розчину 1-трет-бутил- 4-метил-4-(((алілокси)карбоніл)| (1 А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1,4- дикарбоксилату (2,13 г, 4,51 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл) при -78 "С. Реакційну суміш нагрівали до -20 "С і перемішували при цій температурі протягом 0,5 год. Суміш гасили МанСОз (вод.) й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг250», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання ЕА в гексанах (0-40 95)) з одержанням необхідного продукту (1,04 г, 52 95). РХ-МС розраховано для
СгоНгоМм2Оз ІМ-Вос--2 НІ: т/2-345,2; розрах. 345,2.
Стадія 5: трет-бутил-4-«МКалілокси)карбоніл|(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)-4- ((5-фторпіридин-2-іл)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат
Об о й МВос
Дом
М хо
Е
Зо До розчину трет-бутил-4-«(Калілокси)карбоніл|( (Кк, 25)-2-фенілциклопропіл| аміно)метил)-4- (гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (208 мг, 0,468 ммоль), 5-фторпіридин-2-олу (Аїагіси, сан 53181) (106 мг, 0,936 ммоль) і трифенілфосфіну (245 мг, 0,936 ммоль) в толуолі (5 мл) при кімнатній температурі по краплях додавали діїзопропілу азодикарбоксилат (0,19 мл, 0,94 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом ночі, потім концентрували під вакуумом. Неочищений осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання від 0 до 35 95 ЕОАс в гексанах) з одержанням необхідного продукту (249 мг, 99 95). РХ-МС розраховано для СгвНаїЕМзО5 ІМ-Вия2НІ: т/2-484,2; розрах. 484 2.
Стадія 6: 0/0 аліл-К4-Д(5-фторпіридин-2-іл)окси|метил)піперидин-4-ілуметил|(1А, /-25)-2- фенілциклопропілікарбамат ; и МН о
М ко
Е
Продукт зі Стадії 5 розчиняли в метиленхлориді (2,0 мл), потім додавали трифтороцтову кислоту (2,0 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували під зниженим тиском. Осад розчиняли в ДХМ, потім нейтралізували насиченим водним розчином МанНСОз. Органічний шар промивали сольовим розчином, потім висушували над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для С25НаЕМзОз |М--НІ": т/2-440,2; розрах. 440,3.
Стадія 7: 1-14-(5-фторпіридин-2-іл)окси|метил)-4-ЧК18, 25)-2-фенілциклопропіл) аміно)метил)піперидин-1-ілметилуциклопропанкарбонова кислота
До розчину трет-бутил-1-формілциклопропанкарбоксилату (Приклад 53, Стадія 10: 27 мг, 0,16 ммоль) й аліл-К4-((5-фторпіридин-2-іл)/окси|метил)піперидин-4-іл) метилі|(1А, 25)-2- фенілциклопропілікарбамату (47 мг, 0,11 ммоль) в метиленхлориді (1 мл) додавали оцтову кислоту (6,6 мкл, 0,12 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (45 мг, 0,21 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим розчином МанНСоОз, водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Маг25О.:, фільтрували і концентрували під вакуумом.
Неочищений трет-бутил-1-(4-((алілокси) карбоніл/(1 В, 25)-2-фенілциклопропіл)аміно)метил)- 4-((5-фторпіридин-2-іл)уокси)метил)піперидин-1-ілуметилуциклопропанкарбоксилат розчиняли в тетрагідрофурані (2,0 мл), додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (10 мг, 0,009 ммоль) і
М-етилетанамін (0,06 мл, 0,6 ммоль). Реакційну суміш продували азотом, потім перемішували при 85"С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім
Зо фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений трет-бутил-1-(4-((5-фторпіридин-2- іл)уокси)метил)-4-(((1А, 25)-2-фенілциклопропіл)аміно)метил) піперидин-1- іл)уметил)уциклопропанкарбоксилат розчиняли в метиленхлориді (1,5 мл), і додавали трифтороцтову кислоту (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/увода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНззЕМзОз МАНІ": т/2-454,3; розрах. 454 2.
Приклад 88 1-Ц4-((5-фторпіримідин-2-іл)окси|метил)-4-4((1 А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1-ілїметилуциклопропанкарбонова кислота ц Хо
Дом
З Х
М М и
Е
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 87, змінюючи 5-фторпіримідин-2-олом (Аїагіси, саїйб56б445) 5-фторпіридин-2-ол на Стадії 5.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г5НазгЕМаОз
ІМ-АНІ": т/2-455,2; розрах. 455,3.
Приклад 89 1-14-(З-фторпіридин-2-іл)окси|метил)-4-Ч(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1-ілїметилуциклопропанкарбонова кислота
Дом ф ї а
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 87, змінюючи З3-фторпіридин-2-олом (АвіаТеси, саїшег2417) Б5-фторпіридин-2-ол на Стадії 5.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2вНзаззЕМзОз
ІМ-АНІ": т/2-454,3; розрах. 454 2.
Приклад 90 1-14-((6-Кметиламіно)карбоніл|піридин-3-іліюкси)метилі|-4-ЧК18, 25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-іл|метилуциклопропанкарбонова кислота
Дом в ; і ж ИМ о їн
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 87, змінюючи 5-гідрокси-М-метилпіколінамідом (АвіаТесі, саїй24328) 5-фторпіридин-2-ол на Стадії 5. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвіНз7МаО4
ІМ-АНІ": т/2-493,3; розрах. 493,3.
Приклад 91 1-14-((6-Кметиламіно)карбоніл|піридин-2-іліюкси)метилі|-4-ЧК18, 25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-іл|метилуциклопропанкарбонова кислота н кої
Дом в ї т
Й. вн
ХУ Му 6)
Стадія 1: б-гідрокси-М-метилпіколінамід
Суміш метил-б-гідроксипіридин-2-карбоксилату (Аїйагісн, саїжАММО0114: 412 мг, 2,69 ммоль) і метиламіну (40 95 мас. у воді, 4,0 мл, З3б ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів, потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для С7НеМ2гО» (МАНІ: т/2-153,1; розрах. 153,1.
Стадія 2: 1-14-((6-Кметиламіно)карбоніл|піридин-2-іліокси)метилі|-4-ЧК18, 25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-іл|метилуциклопропанкарбонова кислота
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 87, змінюючи б-гідрокси-М-метилпіколінамідом (продукт зі Стадії 1) 5-фторпіридин-2-ол на Стадії 5.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвіНз7МаО4
ІМ-АНІ": т/2-493,3; розрах. 493,3.
Приклад 92 1-14-Кциклобутилметокси)метил|-4-Ч(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин- 1-іл|метилуциклопропанкарбонова кислота (6) ц Кон
Дом
Стадія 1: трет-бутил-4-((бензилокси)метил|-4-(гідроксиметил)піперидин-1- карбоксилат
МВос
ВпО он
Літію тетрагідроалюмінат (1М в ТГФ, 28 мл, 28 ммоль) додавали до розчину 1-трет-бутил-4- метил-4-(бензилокси)метилі|піперидин-1,4-дикарбоксилату (Приклад 75, Стадія 1: 10,0 г, 27,5 ммоль) в тетрагідрофурані (200 мл) при -78 "С. Реакційну суміш нагрівали до -207С і перемішували при цій температурі протягом 0,5 год. Реакційну суміш гасили Мансоз (вод.) й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг250», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання за допомогою ЕІЮАсС в гексанах (0-40 95)) з одержанням необхідного продукту (4,3 г, 46 95). РХ-МС розраховано для С14Нг2МО:» (М-Вос--2 НІ": т/2-236,2; розрах. 236,1.
Стадія 2: трет-бутил-4-Кбензилокси)метилі-4-((циклобутилметокси)метил| піперидин-1-
Зо карбоксилат
МВос
ВпОо я
До розчину трет-бутил-4-((бензилокси)метил|-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (1,0 г, 3,0 ммоль) в М, М-диметилформаміді (20 мл) додавали Ман (60 Фо мас. в мінеральному маслі, 180 мг, 4,5 ммоль), зазначений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом
ЗО хв., потім додавали (бромметил)циклобутан (Аїагісн, саїй441171) (670 мкл, 6,0 ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували при 140 "С протягом 4 днів, потім охолоджували до кімнатної температури і гасили водою, і екстрагували ЕОАс. Об'єднані екстракти промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма?5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищували за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання за допомогою ЕОАс в гексанах (0-20 95)) з одержанням необхідного продукту (130 мг, 1195). РХ-МС розраховано для СіоНзоМО» (М-Вос-2НІ": т/2-304 2; розрах. 304,2.
Стадія З: трет-бутил-4-((циклобутилметокси)метилі-4-(гідроксиметил)піперидин- 1- карбоксилат
МВос но а
До розчину трет-бутил-4-(бензилокси)метиліІ-4-Кциклобутилметокси)метил| піперидин-1- карбоксилату (130 мг, 0,32 ммоль) в метанолі (4 мл) додавали паладій на активованому вуглеці (10 9о мас., 30 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., під додатковим тиском водню, потім фільтрували через шар целіту і концентрували під вакуумом.
Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для
Сі2Наа МО» ІМ-Вос-я-2 НІ: т/2-214,2; розрах. 214 2.
Стадія 4: трет-бутил-4-((циклобутилметокси)метилі|-4-формілпіперидин-1-карбоксилат
МВос
Ох а
Диметилсульфоксид (140 мкл, 1,9 ммоль) додавали до розчину оксалілхлориду (81 мкл, 0,96 ммоль) в метиленхлориді (1 мл) при -78"С протягом 5 хв., і одержану реакційну суміш перемішували протягом 10 хв., потім повільно додавали розчин трет-бутил-4-
Іциклобутилметокси)метил)|-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (100 мг, 0,32 ммоль) в метиленхлориді (0,8 мл). Реакційну суміш перемішували при -75 "С протягом 60 хв., потім додавали М, М-діїзопропілетиламін (0,67 мл, 3,8 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, потім гасили насиченим водним розчином МаНСОз й екстрагували
ЕТЮОАс. Об'єднані екстракти промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для С1і2Н22гМО» (М-Вос--2 НІ": т/2-212,2; розрах. 212,1.
Стадія 5: трет-бутил-4-(циклобутилметокси)метилі|-4-ЦК1 8, 25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-карбоксилат
М ом а
Суміш трет-бутил-4-((циклобутилметокси)метилі|-4-формілпіперидин-1-карбоксилату (неочищений продукт зі Стадії 4: 100 мг, 0,32 ммоль), оцтової кислоти (27 мкл, 0,48 ммоль) і (18, 25)-2-фенілциклопропанаміну (52 мг, 0,38 ммоль) в метиленхлориді (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (140 мг, 0,64 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш розводили метиленхлоридом, промивали насиченим розчином Мансо», 1 н.
Маон, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг25О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СгвНаи М2гОз МАНІ": т/2-429,3; розрах. 429,3.
Стадія 6: аліл-(4-Кциклобутилметокси)метил|піперидин-4-ілуметилі(18, 25)-2- фенілциклопропілікарбамат ; и МН
Ам а
До розчину трет-бутил-4-((циклобутилметокси)метил/|-4-ЦК18, 25)-2- фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1-карбоксилату (140 мг, 0,33 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додавали алілхлорформат (69 мкл, 0,5 ммоль) і М, М- діізопропілетиламін (0,11 мл, 0,65 ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і потім концентрували під зниженим тиском. Осад очищували за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання за допомогою ЕТОАс в гексанах (0-2095)3) з одержанням необхідної проміжної сполуки (трет-бутил-4- (((алілокси)карбоніл)((1 В, 25)-2-фенілциклопропіл) аміно)метил)-4- ((циклобутилметокси)метил)піперидин-1-карбоксилат, 150 мг). Проміжну сполуку розчиняли в
ДХМ (1 мл), потім додавали ТФО (1 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для С25Нз7М2Оз (МАНІ: т/2-413,3; розрах. 413,2.
Стадія 7. 1-ЧА-Кциклобутилметокси)метил(|-4--К18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1-ілїметилуциклопропанкарбонова кислота
Суміш трет-бутил-1-формілциклопропанкарбоксилату (12 мг, 0,073 ммоль), триетиламіну (14 мкл, 0,097 ммоль) й аліл((4-(циклобутилметокси) метил|піперидин-4-ілуметил)(1А, 25)-2- фенілциклопропілі| карбамату (20,0 мг, 0,0485 ммоль) в метиленхлориді (0,6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (20 мг, 0,097 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим розчином МаНСОз, водою та сольовим розчином. Шари розділяли й органічний шар висушували над Ма»5О4, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений трет-бутил-1-((4-«((алілокси)карбонілу(18, 25)-2- фенілциклопропіл)аміно)метил)-4-((циклобутилметокси)метил)піперидин- 1- іл)уметил)уциклопропанкарбоксилат розчиняли в ТГФ (2 мл), потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (6 мг, 0,005 ммоль) і М-етилетанамін (56 мкл, 0,54 ммоль).
Зо Одержану реакційну суміш продували азотом, потім перемішували при 85 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений трет-бутил-1-((4-(циклобутилметокси)метил)-4-(((18, 25)-2- фенілциклопропіл)аміно) метил)піперидин-1-ілуметилуциклопропанкарбоксилат розчиняли в
ДХМ (1 мл), потім додавали ТФО (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. і потім концентрували. Осад очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНзоМгОз (МАНІ: т/2-427,3; розрах. 427,2.
Приклад 93 1-14-Кциклобутилметокси)метил|-4-Ч(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин- 1-іл|метил)уциклобутанкарбонова кислота що т ом З о
Суміш метил-1-формілциклобутанкарбоксилату (Приклад 32, Стадія 1: 10 мг, 0,073 ммоль), триетиламіну (14 мкл, 0,097 ммоль) й аліл-((4-(циклобутилметокси)метилі|піперидин-4- ілуметил) (1 В, 25)-2-фенілциклопропілі| карбамату (Приклад 92, Стадія 6: 20 мг, 0,049 ммоль) в метиленхлориді (0,6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім до реакційної суміші додавали триацетоксиборогідрид натрію (20 мг, 0,097 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим розчином МаНСОз, водою та сольовим розчином.
Шари розділяли й органічний шар висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений метил-1-(4-(((алілокси) карбоніл)(1А, 25)-2- фенілциклопропіл)аміно)метил)-4-((циклобутилметокси)метил) піперидин-1- іл)уметил)циклобутанкарбоксилат розчиняли в' тФ (2 МЛ), потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (6 мг, 0,005 ммоль) і М-етилетанамін (56 мкл, 0,54 ммоль).
Одержану реакційну суміш продували азотом, потім перемішували при 85 "С протягом 2 год.
Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували під вакуумом.
Неочищений метил-1-(4-«(циклобутилметокси)метил)-4-((18, 25)-2- фенілциклопропіл)ламіно)метил)піперидин-1-іл)уметил) циклобутанкарбоксилат розчиняли в ТГФ (1 мл) і МеОнН (1 мл), потім до одержаного розчину додавали гідроксид літію, моногідрат (20 мг) у воді (0,5 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 5 год., потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С27НаиМгОз МАНІ": т/2-441,3; розрах. 441,3.
Приклад 94 1-14-Кциклогексилокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота (6)
Дом 5
Стадія 1: трет-бутил-4-((бензилокси)метил/|-4-«(феноксиметил)піперидин-1-карбоксилат
МВос
ВпО
ОРП
До розчину трет-бутил-4-((бензилокси)метил|-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (Приклад 53, Стадія 1: 450 мг, 1,34 ммоль), фенолу (252 мг, 2,68 ммоль) і трифенілфосфіну (704 мг, 2,68 ммоль) в толуолі (10 мл) при кімнатній температурі по краплях додавали діїзопропілу азодикарбоксилат (560 мкл, 2,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Осад
Зо очищували за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання за допомогою ЕОАс в гексанах (0-20 95)) з одержанням необхідного продукту (530 мг, 96 95). РХ-
МС розраховано для СгоНгвМО» (М-Вос--2 НІ: т/2-312,2; розрах. 3121.
Стадія 2: трет-бутил-4-((циклогексилокси)метилі-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат
МВос но
З
До розчину трет-бутил-4-((бензилокси)метил|-4-(феноксиметил)піперидин-1-карбоксилату (530 мг, 1,3 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали паладій (10 95 мас. на активованому вуглеці, 138 мг, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., під додатковим тиском водню, потім фільтрували через шар целіту і концентрували під зниженим тиском. Неочищений трет-бутил-4-(гідроксиметил)-4-«-феноксиметил)піперидин-1-карбоксилат розчиняли в МеОН (20 мл), потім до одержаного розчину додавали родій (595 мас. на активованому вуглеці, 535 мг, 0,26 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню під тиском 45 фунтів на кв. дюйм (3,06 атм.) протягом
З днів. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували під зниженим тиском. Неочищений титульний продукт зі Стадії 2 використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
РХ-МС розраховано для С1і4НавМО»х (ІМ-Ви-2 НІ": т/2-272,2; розрах. 2721.
Стадія З: 1-44-Кциклогексилокси)метил/|-4-4((1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1-іліметилуциклопропанкарбонова кислота
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 92,
Стадія 4-7, починаючи з трет-бутил-4-((циклогексилокси)метилі-4-(гідроксиметил)піперидин-1- карбоксилату. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода їх
ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для
С27Ни М2Оз МАНІ": т/2-441,3; розрах. 441,3.
Приклад 95 1-14-Кциклогексилокси)метил|-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота (6)
Н М 7 он
Дом
З
Стадія 1: аліл-(4-(циклогексилокси)метил|піперидин-4-ілуметил) (1 А, 25)-2- фенілциклопропіл|карбамат ва «Дом
З
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 92,
Стадія 4-6, починаючи з трет-бутил-4-|((циклогексилокси)метил|-4-(гідроксиметил)піперидин-1- карбоксилату (Приклад 94, Стадія 2) замість трет-бутил-4-((циклобутилметокси)метил|і-4- (гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату. РХ-МС розраховано для СгбНзоМ2Оз (МАНІ": т/2-427,3; розрах. 427,3.
Стадія 2: 1-44-Кциклогексилокси)метил/|-4-4((1 А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1-ілметилуциклобутанкарбонова кислота
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 93, починаючи З аліл-(4-К(циклогексилокси)метил|піперидин-4-ілуметил) ІА, 25)-2- фенілциклопропілІікарбамату замість аліл-(4-К(циклобутилметокси)метилі піперидин-4- ілуметил) (18, 25)-2-фенілциклопропіл|Ікарбамату. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі
Зо ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНазМгОз МАНІ": т/2-455,3; розрах. 455,3.
Приклад 96 1-14-К5-фторпіридин-2-іл)уметил|-4-ЧК18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота
Дом
С Що
М. ах Е
Стадія 1: (5-фторпіридин-2-іл)уметилметансульфонат
М5О
М-
Метансульфонілхлорид (0,91 мл, 12 ммоль) додавали до суміші (5-фторпіридин-2- іл)уметанолу (Рпаптабріоск, са? В112906) (1,00 г, 7,87 ммоль) і М, М-діїізопропілетиламіну (2,0 мл, 12 ммоль) в метиленхлориді (20 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночи і концентрували під зниженим тиском. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання за допомогою етилацетату в гексанах (0-55 95)) з одержанням необхідного продукту (0,63 г, 39 95). РХ-МС розраховано для С7НеЕМОз5 (МАНІ: т/2-206,0; розрах. 206,1.
Стадія 2: 1-Ц4-К5-фторпіридин-2-іл)метил|-4-4(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин-1-іліметилуциклопропанкарбонова кислота
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 31, змінюючи (5-фторпіридин-2-ілуметилметансульфонатом а-бром-4-фтортолуол на Стадії 1.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2вНаззЕМзО»2
ІМ-АНІ": т/2-438,3; розрах. 438,2.
Приклад 97 1-14-К5-фторпіридин-2-іл)уметил|-4-ЧК18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно) метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота
Н М З он
УА
З З
Мі а Е
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 32 і
Прикладі 31, змінюючи (5-фторпіридин-2-ілуметилметансульфонатом а-бром-4-фтортолуол на
Стадії 1 Прикладу 31. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С27Нз5ЕМзО» ІМ--НІ": т/2-452,3; розрах. 452,2.
Приклад 98 1-Ц4-(4-метоксибензил)-4-((18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота (6) що
Ф Дом
ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 31,
Зо змінюючи п-метоксибензилхлоридом а-бром-4-фтортолуол на Стадії 1. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНз7М2гОз (МАНІ: т/2-449,3; розрах. 449,2.
Приклад 99 1-14-(4-метоксибензил)-4-(1А, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклобутанкарбонова кислота (6) се
Ф Дом
ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних для синтезу з
Прикладу 32 і Прикладу 31, змінюючи п-метоксибензилхлоридом а-бром-4-фтортолуол на
Стадії 1 Прикладу 31. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНзоМгОз МАНІ": т/2-463,3; розрах. 463,3.
Приклад 100 (транс-4-Ч4-(метоксиметил)-4-Ч((1А8, /25)-2-фенілциклопропіл|Іаміноїметил) піперидин-1- іл|карбоніл)уциклогексил)метанол
Дом зон
С ОМе
Бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (33 мг, 0,075 ммоль) додавали до суміші 2,2,2-трифтор-М-(4-(метоксиметил)піперидин-4-ілметил)-М-МК1В, 25)-2- фенілциклопропілІіацетаміду (Приклад 35, Стадія 6: 20 мг, 0,06 ммоль), транс-4-(гідроксиметил) циклогексанкарбонової кислоти (ТСІ Атегіса, саняН1243: 13 мг, 0,080 ммоль) в ацетонітрилі (1,0 мл), після чого додавали триетиламін (26 мкл, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним МанНСоОз й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Неочищений 2,2,2- трифтор-М-(1-(4-(гідроксиметил)-циклогексанкарбоніл)-4-(метоксиметил)піперидин-4-іл)метил)-
М-(1А8, 25)-2-фенілциклопропіл)ацетамід розчиняли в ТГФ (1 мл), потім додавали 2 н. Маон (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури, органічну фазу відокремлювали, підкислювали ТФО й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі
ТФО. РХ-МС розраховано для С25НзоМгОз МАНІ": т/2-415,3; розрах. 415,3.
Приклад 101 (цис-4-Ц4-(метоксиметил)-4-Ц((1 А, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил) піперидин-1- іл)карбонілуциклогексил)метанол
ОО
УА он
Ф ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 100, змінюючи цис-4-(гідроксиметил)уциклогексанкарбоновою кислотою (ТС! Атегіса, санН1242) транс-4-(гідроксиметил)уциклогексанкарбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за
Зо допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг5НзеМгОз (М-АНІ: т/2-415,3; розрах. 415,3.
Приклад 102 1-Ц4-(метоксиметил)-4-4((18, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|карбоніл)уциклопропанкарбонітрил
Х с" о
Дом
С ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 100, змінюючи /1-ціаноциклопропанкарбоновою кислотою (Аїйгісй, саїй343390) транс-4- (гідроксиметил)циклогексанкарбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп.
ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО.
РХ-МС розраховано для Сг2НзоМзО» МАНІ": т/2-368,2; розрах. 368,1.
Приклад 103 2-(4-Ц4-(метоксиметил)-4-(К18, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- ілІкарбоніл)-1 Н-піразол-1-іл)етанол
Н не / ам м он
С ОМе
Стадія 1:00 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)-1-(1Н-піразол-4-ілкарбоніл) піперидин-4- іл|метил)-М-(1А, 25)-2-фенілциклопропіліацетамід
Еабх 2о д т М ол
А во (С ОМе
М, М-Діїзопропілетиламін (0,59 мл, 3,4 ммоль) додавали до суміші 2,2,2-трифтор-М-Ц4- (метоксиметил)піперидин-4-іл|метил)-М-(1В8, 25)-2-фенілциклопропіл| ацетаміду (Приклад 35,
Стадія 6: 0,50 г, 1,3 ммоль), 1Н-піразол-4-карбонової кислоти (АгкК Рпапт, сашАкК-25877: 0,18 г, 1,6 ммоль) і бензотриазол-1-ілокситрис (диметиламіно)фосфонію гексафторфосфату (0,71 г, 1,6 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночи і концентрували під зниженим тиском. Осад очищували за допомогою флеш- хроматографії на колонці з силікагелем (градієнтне елюювання від 0 до 5 95 МеОН в ДХМ) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розраховано для Сг2гзНовЕзМаОз (МАНІ: т/25-465,2; розрах. 464,9.
Стадія 2: 2-(4-Ч4А-(метоксиметил)-4-(((1В, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил) піперидин-1- іл)карбоніл)-1 Н-піразол-1-іл)етанол
Суміш 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)-1-(1Н-піразол-4-ілкарбоніл) піперидин-4- іл|метил)-М-(Т1А, 25)-2-фенілциклопропіл|іацетаміду (50 мг, 0,11 ммоль), 2-брометанолу (30 мг, 0,2 ммоль), карбонату цезію (70 мг, 0,22 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1,5 мл) нагрівали при 100 С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім гасили насиченим водним МаНСОз й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Неочищений 2,2,2-трифтор-М-(1-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-піразол-4-карбоніл)-4- (метоксиметил)піперидин-4-іл)уметил)-М-(1А8, 25)-2-фенілциклопропіллуацетамід розчиняли в
ТГФ (2 мл), потім додавали 2 н. Маон (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили водою й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма250», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Осад очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНззМаОз МАНІ": т/2-413,3; розрах. 413,0.
Приклад 104 (18, 25)-МАЦ1-(11-(2-метоксіетил)-1Н-піразол-4-ілІкарбоніл)-4-(метоксиметил) піперидин-4- іл|метил)-2-фенілциклопропанамін
ДА -о0 М оме
С ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 103, змінюючи 1-бром-2-метоксіетаном 2-брометанол на Стадії 2. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНаз5МаОз (М-АНІ: т/2-427,3; розрах. 427,0.
Приклад 105 (18, 25)-М-(4-(метоксиметил)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл/укарбоніл|піперидин-4-ілуметил)-2- фенілциклопропанамін те ц дю
Мом В фі ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 103, змінюючи метилийодидом 2-брометанол на Стадії 2. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі
ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2НзіМаО» МАНІ": т/2-383,2; розрах. 383,2.
Приклад 106 3-(4-Ц4-(метоксиметил)-4-(К18, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- ілІкарбоніл)-1 Н-піразол-1-ілупропаннітрил
До мом
СЯ ОМе
Реакційну суміш 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)-1-(1Н-піразол-4-ілкарбоніл)піперидин-4- іл|метил)-М-(Т1А, 25)-2-фенілциклопропіл|ацетаміду (Приклад 103, Стадія 1: 30 мг, 0,064 ммоль) і 2-пропеннітрилу (4,5 мг, 0,084 ммоль) в ацетонітрилі (1,0 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою і потім екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Неочищений М-(1- (1-(2-ціаноетил)-1Н-піразол-4-карбоніл)-4-(метоксиметил)піперидин-4-іл)метил)-2,2,2-трифтор-
М-(1В, 25)-2-фенілциклопропіл)луацетамід розчиняли в МеОнН (1 мл) і ТГФ (1 мл), потім додавали розчин гідроксиду літію, моногідрат (0,0083 г, 0,20 ммоль) у воді (1 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/'вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНзгМ5О» (МАНІ: т/2-422,3; розрах. 422,2.
Приклад 107 3-(3-Ц4-(метоксиметил)-4-(К18, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл)|карбоніл)-1 Н-піразол-1-ілупропаннітрил
Док -/ Мом
Ф ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 106 і
Прикладі 103, Стадія 1, змінюючи 1Н-піразол-3-карбоновою кислотою 1Н-піразол-4-карбонову кислоту на Стадії 1 Прикладу 103. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г,
Зо ацетонітрил/увода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сга4НзгМ5О» (МАНІ: т/2-422,3; розрах. 422,2.
Приклад 108 2-(3-Ц4-(метоксиметил)-4-(К18, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- ілІкарбоніл)-1 Н-піразол-1-іл)етанол а мох /аМ -/ он
С ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 103, змінюючи 1Н-піразол-3-карбоновою кислотою 1Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНззМаОз МАНІ": т/2-413,3; розрах. 413,2.
Приклад 109 (38)-1-4-(метоксиметил)-4-(((18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил) піперидин-1- іл)карбоніл)іпіперидин-3-ол
УА
С ОМе он
Фосген (15 95 мас. в толуолі, 80 мкл, 0,1 ммоль) додавали до суміші 2,2,2-трифтор-М-(Ца4- (метоксиметил)піперидин-4-іл|метил)-М-(1В8, 25)-2-фенілциклопропіл| ацетаміду (Приклад 35,
Стадія 6: 30 мг, 0,08 ммоль) і триетиламіну (30 мкл, 0,2 ммоль) в ацетонітрилі (1,2 мл) при 0 "С.
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували під зниженим тиском. Неочищений 4-(метоксиметил)-4-(2,2,2-трифтор-М-(18, 25)-2-фенілциклопропіл)ацетамідо)метил)піперидин-1-карбонілхлорид розчиняли в ацетонітрилі (1 мл), потім додавали (ЗНА)-піперидин-3-ол (РпаптавВіоск, саїйРВО0798: 12 мг, 0,12 ммоль) і триетиламін (20 мкл, 0,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім додавали 2 н. Маон (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі
ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНзеМзОз МАНІ": т/2-402,3; розрах. 402,3.
Приклад 110 (35)-1-(4-(метоксиметил)-4-Ч((18, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил) піперидин-1- іл)карбоніл)іпіперидин-3-ол
УА
С ОМе он
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 109, змінюючи (35)-піперидин-3-олом (РпаптавВіоск, саїйРВО0О0799) (ЗА)-піперидин-3-ол. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНаєМзОз (МАНІ: т/2-402,3; розрах. 402,2.
Приклад 111
Зо 1-Ц4-(метоксиметил)-4-4((18, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл)карбоніліазетидин-3-ол
СС лат он (С ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 109, змінюючи гідрохлоридом азетидин-3-олу (Оакуоод, саїй01 3898) (ЗА)-піперидин-3-ол. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2гіНазгМзОз (МАНІ: т/2-374 2; розрах. 374 2.
Приклад 112 1-Ц4-(метоксиметил)-4-4((18, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл)карбоніл)іпіперидин-4-ол
ААУ
М ОН
С ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 109, змінюючи 4-гідроксипіперидином (Аїагісн, сани 28775) (ЗНА)-піперидин-3-ол. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНаєМзОз (МАНІ: т/2-402,3; розрах. 402,3.
Приклад 113 (18, 25)-М-(4-(метоксиметил)-1-(4-метоксипіперидин-1-іл)укарбоніл|піперидин-4-ілуметил)-2- фенілциклопропанамін дАХА СХ
М ОМе
С ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 109, змінюючи 4-метоксипіперидином (Асго5 Огдапісз, саїй39339) (ЗА)-піперидин-3-ол. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода - ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНзеМзОз (МАНІ: т/2-416,3; розрах. 416,3.
Приклад 114 (18, 25)-М-(4-(метоксиметил)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл|піперидин-4-ілуметил)- 2-фенілциклопропанамін до
Мі -5 й
Н ч сх
Мом М
З ОМе
До розчину /2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)піперидин-4-іліметил)-М-К1А, 25)-2- фенілциклопропіл|дацетаміду (Приклад 35, Стадія 6: 30 мг, 0,08 ммоль) і М, М- діізопропілетиламіну (30 мкл, 0,2 ммоль) в ацетонітрилі (1,0 мл) додавали 1-метил-1Н-піразол- 4-сульфонілхлорид (СпетвВгідде, саїф4035233: 18 мг, 0,097 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім гасили насиченим водним
МанНсСОз й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Неочищений 2,2,2-трифтор-М-((4-(метоксиметил)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)усульфоніл)піперидин-4-іл)метил)-М-(18, 25)-2-фенілциклопропіл)ацетамід розчиняли в ТГФ (1 мл), потім додавали 1,0 М гідроксид натрію у воді (1 мл, 1 ммоль). Реакційну суміш
Зо перемішували при 80 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/'вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2гіНзіМаОз5 (|М--НІ": т/2-419,2; розрах. 419,2.
Приклад 115 (18, 25)-М-(4-(метоксиметил)-1-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)усульфоніл|піперидин-4-ілуметил)- 2-фенілциклопропанамін 9
М м
Н / ом р
З ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 114, змінюючи 1-метил-1Н-піразол-5-сульфонілхлоридом (МауВг'ідде, саїйСсСб2303) 1-метил-1Н- піразол-4-сульфонілхлорид. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г1іНзіМаОз5 (МАНІ: т/2-419,2; розрах. 419,2.
Приклад 116 (18, 25)-М-(4-(метоксиметил)-1-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)усульфоніл|піперидин-4-ілуметил)- 2-фенілциклопропанамін чи - М, що -
УА ех
С ОМе
Дану сполуку одержували за допомогою способів, подібних до описаних у Прикладі 114, змінюючи 1-метил-1Н-піразол-3-сульфонілхлоридом (МауВг'ідде, саїйСС48303) 1-метил-1Н- піразол-4-сульфонілхлорид. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г1іНзіМаОз5 (МАНІ: т/2-419,2; розрах. 4191.
Приклад А: Біохімічний аналіз гістонової деметилази І 501
Деметилазний аналіз І АМСЕ І 501/КОМ'І А-10 мкл 1 нМ ферменту І 50-1 (ЕМ2О ВМІ -5Е544- 0050) в аналітичному буфері (50 мМ Трис, рН 7,5, 0,01 95 Пуееп-20, 25 мМ Масі, 5 мм ОТ) попередньо інкубували протягом 1 год., при 25 "С з 0,8 мкл сполуки/ДМСО, точково розміщених в чорних 384-ямкових полістирольних планшетах. Реакції починали шляхом додавання 10 мкл аналітичного буфера, що містить 0,4 мкМ міченого біотином білкового субстрату гістону НЗ (Віоїіп-Іабеієд Нізіопе НЗ реріїде з!ибрзігаіє): АВТ-К(Ме1)-ОТАВКОТОаСКАРАКОЇ А-ОССК(Віоїп)
ЗЕО ІЮ МО (Апазрес 64355), і інкубували протягом 1 год., при 25 "С. Реакції зупиняли шляхом додавання 10 мкл детектуючого буфера 1Х І АМСЕ (РеїкіпЕІтег СА97-100), збагаченого 1,5 нм антитілом Еи-апіі-иптоаййей НЗКа (РегКіпЕІтег ТАРО404) ї 225 нМ ультра-стрептавідином
ГАМСЕ (РегкіпЕІтег ТАЕ102), а також 0,9 мМ Транілципромін-НСІ (МіПроге 616431). Після зупинки реакцій планшети інкубували протягом 30 хвилин і зчитували за допомогою планшет- рідера РНЕВАвіаг Е5 (ВМО І абієсі). Сполуки зі значеннями ІСво 1 мкМ або менше вважали активними. Значення ІСвхо для прикладів сполук наведені в Таблиці 1 (ж відноситься до ІСво х 100
НМ; жї-- відноситься до ІСво » 100 НМ і х 500 нМ).
Зо
Таблиця 1 26111111 8111111 28111111
2801 Ї1111111сю с 2861 Ї1111111ю 1 нин нн 901 Ї1111111ю с 12796 ЇЇ 1111к г 2298 Ї111111к с 60171111 11111111719981 111111 77111166 | с кк 71171768 ЇЇ 7 юк 2 щЩ 777769 ЇЇ юк 2 щЩ
Різні модифікації даного винаходу, окрім описаних у даній заявці, будуть очевидні фахівцям у даній області з наведеного вище опису. Передбачається також, що подібні модифікації підпадають під об'єм охорони прикладеної формули винаходу. Кожне посилання, включаючи всі патенти, патентні заявки і публікації, наведено в даній заявці, включено в даний опис за допомогою посилання у повному об'ємі.

Claims (69)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули ЇЇ г, (Ко ж х У Н М (Кп не І! або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою -СНо- або -СН2-СНе-; і У являє собою -СНо- або -СН2-СНе-; кожний К- являє собою замісник при будь-якому атомі вуглецю кільця у формулі ІЇ, що містить Х і У, за винятком атома вуглецю кільця, до якого приєднаний В-; кільце А являє собою Св-ісарил або 5-10-членний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5; кільце С являє собою Сз-циклоалкіл; являє собою Сі-залкілен, -С(-0)-, -С(-0)0-, -С(-0О)МА"-, О, МА", -550)2-, -5(0)- або -(0)2МВ-; кожний ВК" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сгвалкінілу, Сч- вгалогеналкілу, Св-лоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)- Сі-залкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл-, СМ, МО», ОНВа, 5Нга, С(О)Ве, С(О)МАеВУ, С(О)ОНга, ОС(ОКе, ОС(ОМАКгВЯ, МАЯ, МАгС(О)В, МАгС(ООВег, МАгС(О)МАгНВе, С(-МАе)Ае, с(-МмАг)МАгНе, МАгО(-МАг)МАгВЯ, МАгБ(О)Ве, МАБ(О)2Ае, МАгБ(О)2МАеНЯ, (ОВ, 5Б(О)МАеВУ, З(О)2А? ії 5(О)2МНАУНЯ, де кожні зазначені С:і-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-сарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лосарил-Сі-залкіл-, Сз- тоциклоалкіл-Сі-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)- С:-«алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-залкілу, С:і.4агалогеналкілу, С:-4ціаноалкілу, СМ, МО», ОВеа, 582, С(О)Ве, С(О)МАеВУ, С(О)ЮВа, ОС(Ов, ОоС(ОМееВЯ, С(-МАеМА:НЯ, МмМАеС(-МАе)МАеВеУ, МАЯ, МАС(О)В, МАС(ООВАа, МАЗС(О)МАеНЯ, МАФБ(О)В?, МАУ5(О)28?, МАУБ(О)2МАУНЯ, (ОВ, (ОМАНУ, (02 і 5(0)2М АВ;
В. являє собою галоген, С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, Свєлоарил, Сз. тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лосарил-Сі-залкіл-, Сз- тоциклоалкіл-С.і-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)- Сі-лалкіл-, СМ, МО», ОН, 5, С(О)ВР, С(О)МАеАЯ, ОоС(ОК, ОоС(ОМАве в, Мас, МмА"О(О)ВИ, МАСОВУ, МмА"О(О)МАе В, С(-МАе Ве, С(-МАе Мас, МмАО(-МАе МАВ, МАСВБ(О)В, МАЄ е(О)2вР, МАБ(О)МАе ТЯ, (ОВ, Б(О)МАеВЯ!, З(О0)2ВР або 5(02МА В, де кожні зазначені С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лосарил-Сі-залкіл-, Сз- тоциклоалкіл-Сі-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)- С:-«алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-залкілу, С:-галогеналкілу, С:«ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 5, С(О)В", С(ОМА ВУ, СОН, ОоСс(ОвВ, ОоС(ОМеи в, с(-МА МАЯ, 0 МАеОо(-МА МАЯ, 0 МАВ, МмАО(О)Ве, МА"О()юва!, МАеС(О)МААЯ, МАСО(О)В, МАВ(ОгВР, МАО(О)2МАе В, З(О)ВР, Б(О)МАеВЯ, 5(О)2А її Б(О)2МАе В; кожний Кг незалежно вибраний з галогену, С:і-валкілу, СМ, ОВе5, С(0)А, С(О)МААе», (0), МАЯ» (СО), 5(О)МАНЯ», 5(0)2Н55 ії 5(0)2МАВАЯ», де зазначений Сз-валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОК2», На», С(О)НР», С(О)МАНЯх С(0)ОНа», ОоС(О)КР, ОоС(ОМАеАе, 0 С(-МА)МААе», МАО(-МАе)МАНЯ», МАВ, МАС(О)В, МАС(О)Ва, МАС(О)МАВА, МАЗБ(О)В, МА5(О)28», МА5(О)2МАеве, (0), (ОМА, 5(О)28» ї (О)2М АД; кожний З незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сгвалкінілу, Сч- вгалогеналкілу, Св-лоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)- Сі-лалкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-, (СМ, МО», ОНаг, 5Наг, Ф(О)Вег, С(О)МмАсгвЯаг, Ф(0)ОНаг, ОосС(О)вР2, ОоСс(О)МАевяЯаг, МАЯ, МАС(О)ВР, МАгО(О)ОВаг,
МмАгО(О)МАсгНЯг, 0 сб(-МАе2)НЬг, 0 О(-МАег)МАегег, МмАгО(-МАе2)МАегег, МмАг(О)Ве, МмАВБ(О)2НЬг, МАБ(О)»МАсгвЯг, (ОО), (ОМА вНяЯг, 5(О)2НРг і 5(О)2МА2НЯг, де кожні зазначені С.-валкіл, Со-галкеніл, Сг-валкініл, Св-сарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-лосарил-Сі-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл- необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4алкілу, С:-«галогеналкілу, Сі- аціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 582, (0), С(О)МАВ, (000, ОС(ОВР, ОС(ОМАВег, с(-МмАег)МАгвВег, МАО(-МА2)МА Ве, МеВ, МАегО(О)В, МАгОС()ОВег, МАеС(О)МАее?, МмАге(О)Аег, МАВБ(О)2НЬг, МА5(О)2МАгвВег, (0), (ОМА, 5(О)28Р2 ї Б(О)2М гг; В? являє собою галоген, Сі-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, Св-оарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лосарил-Сі-залкіл-, Сз- тоциклоалкіл-С.і-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)- Сі-лалкіл-, СМ, МО», ОНаЗз, 58, С(О)АЗ, С(О)МАНЯЇ С(0)ОНаЗ, ОоС(ОК, ОоС(О)МАВаЗ, МмАсвЯаЗ МАЗС(О)НЗ, МАЗС(О)ОНг, 0 МАЗС(О)МАсЗНЯЗ с(-МАе3)АВ, 0 С(-МАЗ)МАЗАЗ, мА О(-МАеЗІМАНАЯЇ МАЗБ(О)НЗ, МАЗБ(О)2А, МАЗБ(О)2МААЯЇ 5(0)Н, 5(О)МАеЗ, З(0)28РЗ ї 5(0)2МААЗ, де кожні зазначені С.і-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лосарил-Сі-залкіл-, Сз- тоциклоалкіл-Сі-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)- С:-«алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-залкілу, С:-галогеналкілу, С:-«ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 58, С(0О)В8, С(О)МА ВЗ, С(ООНаЗ, ОоС(О)Ке, ОоС(ОМАКеЗНЯЇ 0 с(-МАе)МАеЗАЯЇ 0 МАЗО(-МАеЗ)МАеЗАЯЇ, 0 МАВ, МмАЗО(О)В, МАеЗС(О)ЮНг, МАЗС(О)МАЗАЯЇ МАЗБ(О)ВЗ, МАЗБ(О)2АЗ, МАЗ5(О)2МАВЗ, (0), Б(О)МАеваз, 5(0)2883 ї Б(О)2М Аз; кожні Е» і КЕ незалежно вибрані з Н, галогену, СМ, Сі-залкілу, Сі-4галогеналкілу, Сі-«ціаноалкілу і -(С:-залкіл)-ОВах; В' являє собою Н, С.-лалкіл або С.і.«галогеналкіл; кожні Ваг, Ве, Ве, ВУ, Ва", ВР, Ве, Вт!, Даег, ІДг, Ідег, ДЯ, Ваз, ДВЗ, дез і ВОЗ незалежно вибрані з Н, Сі-валкілу, Сі-лгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Се2-валкінілу, Св-оарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4залкіл-, Сз-оциклоалкіл-
Сі.лалкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл-, де зазначені С.-валкіл, Со-галкеніл, Сг-валкініл, Св-сарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-лосарил-Сі-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл- необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С.-залкілу, С:-«галогеналкілу, С:-4«ціаноалкілу, галогену, СМ, Ока, 5, (0), С(СО)МАеНЯ, С(О0)ОВ, ОС(О)ВКМ, ОС(О)МАеВЯа МАЯ, МАУС), МАгО(ОМАеНАЯ, МАесС()ОВа, С(-МАеУМАе Я, МАО(-МАУМААЯ, 5(О)В, З(О)МАеНЯ Б(0)2НР, МАСО(О)2А, МАСВ(О)2МАетЯ ії Б(О)2М ее; або будь-які Ве і БУ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, С:-вгалогеналкілу, галогену, СМ, Ов", 5, С(О)ВМ, С(О)МАВЯ, С(ООНа, ОоС(О)ВМ, ОС(ОМеВЯ, МАЯ, МАУО(О)В, МАеС(О)МАеВЯ, МАиС(ООВе, С(-МАе)МАствЯ, 0 МАО -МАе МАЯ Б(ОВНМ, Б(О)МАСНАЯ 5(0)2НРМ, МАВ (О)2В, МАСБ(О)2МАсНЯ її 5(О)2МАСНЯ де зазначені Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-залкілу, С:і-4галогеналкілу, Сі-«ціаноалкілу, СМ, ОВ, 5, (0), С(О)МАеВАЯ, С(О)ОВ, оС(ОК, ОС(О)МАе Ва Мета, МАУО(О)В, МмАУО(О)МАЯ, МАУС(О)ОНВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ, (028, МАЄ О(О)28Ри, МАЄ (О)2МАе я ії (ОМ БО або будь-які Ве! ї ВУ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, С:-вгалогеналкілу, галогену, СМ, Ов", 5, С(О)ВМ, С(О)МАВЯ, С(ООНа, ОоС(О)ВМ, ОС(ОМеВЯ, МАЯ, МАУО(О)В, МАеС(О)МАеВЯ, МАиС(ООВе, 0 б(-МАе МАЯ 0 МАСО(-МАе МАЯ 5Б(О)ВНР, Б(О)МАСЯ, Б(О)вМ, 0 МАВБ(О)2В, МАСБ(О)2МАсНЯ її 5(О)2МАСНЯ де зазначені Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-залкілу, С:і-4галогеналкілу, Сі-«ціаноалкілу, СМ, ОВ, 5, (0), С(О)МАеВАЯ, С(О)ОВ, оС(ОК, ОС(О)МАе Ва Мета, МАУО(О)В, 60 МмАУО(О)МАЯ, МАУС(О)ОНВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ,
З(О)2в, МА(О)2НР, МАСО(О)2МАеЯ її Б(О)2МАеея; або будь-які 22 і 92 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С|і-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Свлоарилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-галогеналкілу, галогену, СМ, ОК, 5, С(О)ВРМ, С(О)МАеНВЯ, С(ООНа, ОоС(О)ВМ, ОС(ОМеВЯ, МАЯ, МАУО(О)В, МАеС(О)МАеВЯ, МАиС(ООВе, С(-МАеУМАсАЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2ВМ, 0 МАЄВ(О2В, МАО(О)2МАНЯ Її 5(О)2МАЄВЯ, де зазначені Сі-валкіл, Сз-уциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-залкілу, С:і-4галогеналкілу, Сі-«ціаноалкілу, СМ, ОВ, 5, (0), С(О)МАеВАЯ, С(О)ОВ, оС(ОК, ОС(О)МАе Ва Мета, МАУО(О)В, МмАУО(О)МАЯ, МАУС(О)ОНВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ, З(О)2в, МА(О)2НР, МАСО(О)2МАеЯ її Б(О)2МАеея; або будь-які ВЗ ії КЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, С:-вгалогеналкілу, галогену, СМ, Ов", 5, С(О)ВМ, С(О)МАВЯ, С(ООНа, ОоС(О)ВМ, ОС(ОМеВЯ, МАЯ, МАУО(О)В, МАеС(О)МАеВЯ, МАиС(ООВе, С(-МАеУМАсАЯ 0 МАО(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ 5(О2ВМ, 0 МАЄВ(О2В, МАО(О)2МАНЯ Її 5(О)2МАЄВЯ, де зазначені Сі-валкіл, Сз-уциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-залкілу, С:і-4галогеналкілу, Сі-«ціаноалкілу, СМ, ОВ, 5, (0), С(О)МАеВАЯ, С(О)ОВ, оС(ОК, ОС(О)МАе Ва Мета, МАУО(О)В, МмАУО(О)МАЯ, МАУС(О)ОНВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ, (0), Б(О)МАеЯ, З(О)2в, МА(О)2НР, МАСО(О)2МАеЯ її Б(О)2МАеея; кожний Ка, Де, Де ії ВУ незалежно вибраний з Н, С.-залкілу, Сі-«галогеналкілу, Сгалкенілу й Сг--алкінілу, де зазначені Сі-залкіл, Соалкеніл й Сг-алкініл необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-залкілу, Сі-далкокси, Сч- 4алкілтіо, Сі--алкіламіно, ді(С:-залкіл)аміно, С:.«галогеналкілу і Сі.«галогеналкокси; Зо або будь-які Ве: і В9я разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-валкілу, С:-4алкокси, Сз:-залкілтіо, С:-залкіламіно, ді(С1- 4алкіл)аміно, С:-«галогеналкілу і Сі.«галогеналкокси; кожний Ме, Ве", ІВег, ІДез, Де ії Кз» незалежно вибраний з Н, С.-лалкілу і СМ; кожний Ва5, Де5, Де і КЯ5 незалежно вибраний з Н і С:-валкілу, необов'язково заміщеного 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОКа6, 5Наб, С(О)НЄ, С(О)МАеедев, С(О0)ОНаєЄ, ОоСс(овЄ, ОоС(О)МееевяЯє, МАЯ, МАО), МмАС(О)МАВЯЄ МАО), С(-МАе)МА ває, 0 МАС(-МАе МАЯ, 5(О)НРЄ, (ОМАНУ 5(О)2НеЄ 0 МАБ(О»ВЄ, МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: кожний К26, ДьЬЄ, Веб Її ЩЯЄ незалежно вибраний з Н, С.-залкілу, Сі-«галогеналкілу, Сгалкенілу й Сг--алкінілу, де зазначені Сі-залкіл, Соалкеніл й Сг-алкініл необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-залкілу, Сі-далкокси, Сч- 4алкілтіо, Сі--алкіламіно, ді(С:-залкіл)аміно, С:.«галогеналкілу і Сі.«галогеналкокси; кожний КеЄ незалежно вибраний з Н, С:-залкілу і СМ; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1, 2 або З; і ад дорівнює 0, 1 або 2.
2. Сполука за п. 1, що має формулу Ша або Пр:
що т тв" (Ко М Н М (Кв 4 в вв ; Ша (КЗ с (ва и Н М (5 54 вв ; ШЬ або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кожний Б? розташований при будь-якому утворюючому кільце атомі вуглецю азетидинового кільця, показаного у Формулі Ша, або піперидинового кільця, показаного у Формулі ШЬ, за винятком утворюючого кільце атома вуглецю, до якого приєднаний Б-.
3. Сполука за п. 1 або 2, що має Формулу Ша: (3 щі т тв' (Ко М Н М (Кв 4 в вв ; Ша або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 1 або 2, що має Формулу ПІБ: (р с (ви Н М 5 54 в" в" ; ШЬ або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що а дорівнює 0.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що 4 дорівнює 1.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою феніл.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що п дорівнює 0.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що п дорівнює 1.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що п дорівнює 2.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожний К! незалежно вибраний з галогену й -О-(С:-валкілу).
12. Сполука за будь-яким із пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожний ЕК! незалежно вибраний з Е і метокси.
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що обидва з ЕЕ: і КЕ являють собою Н.
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожні КЗ і КЄ незалежно вибрані з Н і С.:-«алкілу.
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЕ: являє собою Н і КУ являє собою метил.
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ї. являє собою -(СНг)-, -С(-0)-, -С(-0О)МВА"- або -5(0)2-, де г дорівнює 1, 2, З або 4.
17. Сполука за будь-яким із пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ї. являє собою -СНе-, -С(-0)-, - -О)МН- або -5(0)2-.
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що І. являє собою -СНе-. Зо
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Г. являє собою -С(-0)-.
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що І. являє собою -5(0)2-.
21. Сполука за будь-яким із пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце С являє собою циклопентил.
22. Сполука за будь-яким із пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце С являє собою циклобутил.
23. Сполука за будь-яким із пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце С являє собою циклопропіл.
24. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Б" являє собою Сі-валкіл, галоген, С:-вгалогеналкіл, Свлоарил, Сз-лоциклоалкіл, СМ, ОЗ МАЗНАЯЇ або С(0О)ОБК23 де кожні зазначені Сі-валкіл, Свлоарил і Сз-лоциклоалкіл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-залкілу, Сі-агалогеналкілу, Сі-4аціаноалкілу, СМ, МО», ОНаЗ, 58, С(О0)В, С(О)МААЯ, С(ІООНВгЗ, ОоС(ОМК, ОС(О)МеАезваз, с(-МАЗ)МААаз, МА О(-МАе)МАеЗНЯЇ МАеЗАЯЗ, МАЗО(О)ВА, МмАЗО(О)ОНаЗ, МАЗС(ОМАеЗНЯЇ, МАЗБ(О)НЗ, МАЗБ(О)2А, МАЗБ(О)2МАеЗНЯЇ 5(О)ВА, (ОМАН, 5(О)28 ї (О)2М АД,
25. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К" являє собою галоген, Сі-вгалогеналкіл, Свлоарил, Сзлоциклоалкіл, СМ, ОК або С(ООВ, де кожні зазначені Св-оарил ії Сз-оциклоалкіл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-залкілу, С:і-4галогеналкілу, Сі-«ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, 5Наз О(О0)В, С(О)МАеАЗ, с(0ОНя, ОоС(ОвВ, ОоСс(О)МедеЗ, с(-МА)МААЗ, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС(О)ОВа, МАЗС(О)МА Ве, МмАЗБ(О)В, МАЗО(О)2НАЗ, МАЗБ(О)2МААЯ, (0), (ОМАН, 5(О)28 ї Б(О)2МА ВВ,
26. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К" являє собою С(О)ОК23,
27. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожний КЗ незалежно вибраний з галогену, С:-вєгалогеналкілу, Св-лоарилу, Сз- тоциклоалкілу, СМ, ОКУ ії С(ІО)ОКг, де кожні зазначені Св-ісарил і Сз-оциклоалкіл необов'язково 60 заміщені 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4залкілу, Сч-
агалогеналкілу, С:-«ціаноалкілу, СМ, МОг, ОНаг, 5Наг, (ОО), С(О)МАгвя, С(О0)ОВ8ег, ОС(ОКОг, ОоСс(О)МАегвЯг, с(-МАег)МАгвВЯг, МАсгО(-МАегІМАгвяг, МАЯ, МАС(О)В, МАгО(О)ОВаг, МмАгО(ОМАВЯг, МАВ(О)ВА, МАВ(О)2гА, МАВ(О)2МАвег, (0), (ОМА, (028 5(0)2М А рег,
28. Сполука за будь-яким із пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0.
29. Сполука за будь-яким із пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що р дорівнює 1.
30. Сполука за будь-яким із пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К- являє собою С.-залкіл.
31. Сполука за будь-яким із пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К- являє собою Св-іоарил-С:-залкіл-, заміщений фтором або ціанометилом.
32. Сполука за будь-яким із пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К- являє собою С.-залкіл, заміщений метокси або СМ.
33. Сполука за будь-яким із пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Б являє собою (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкіл-, заміщений метокси або Р.
34. Сполука за будь-яким із пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Б являє собою ціанометил.
35. Сполука за будь-яким із пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К7 являє собою метоксиметил.
36. Сполука за будь-яким із пп. 1-35 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що т дорівнює 0.
37. Сполука за будь-яким із пп. 1-36 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має транс- конфігурацію в частині дизаміщеної циклопропільної групи, показаної у формулі ЇЇ.
38. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук: 1-14-(4-фторбензил)-4-4Ц1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-(4-фторбензил)-4-4Ц1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; Зо транс-4-Ц4-(4-фторбензил)-4-(Ц(1 А8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|карбоніл)циклогексанамін; 1-14-(4-фторбензил)-4-4Ц1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|карбоніл)уциклобутанамін; 1-14-(метоксиметил)-4-((18,25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-(метоксиметил)-4-((18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-14-(метоксиметил)-4-((18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопентанкарбонова кислота; 1-Ц4-метил-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-Ц4-метил-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-Ц4-метил-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл)карбонілуциклопентанамін; 1-14-(А4-(ціанометил)бензил|-4-3(Ц1А8,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з вищеперерахованих сполук.
39. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук: (цис-4-ЦА-(метоксиметил)-4-4(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1- іл|карбоніл)уциклогексил)метанол; (транс-4-Ч4-(метоксиметил)-4-4(1 А8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|карбоніл)уциклогексил)метанол; 1-14-4Ц1 8,25)-2-(2-фторфеніл)циклопропіл|іаміно)метил)-4-(метоксиметил)піперидин- 1- іл|метил)уциклобутанкарбонова кислота; 1-14-4Ц1 8,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)метил)-4-(метоксиметил)піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-14-4Ц1 В8,25)-2-(4-фторфеніл)циклопропілІіаміно)метил)-4-(метоксиметил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; бо 1-14-(3-ціанобензил)-4-4Ц1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1-
іл|метил)уциклобутанкарбонова кислота; 1-14-(3-ціанобензил)-4-4Ц1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-(4-ціано-2-фторбензил)-4-4Ц18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1-
іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-(4-ціанобензил)-4-4Ц1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-Ц4-(4-метоксибензил)-4-((1А,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота;
1-Ц4-(4-метоксибензил)-4-((1А,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-(етоксиметил)-4-0(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-14-(етоксиметил)-4-0Ц1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1-
іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-(метоксиметил)-4-((18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|карбонілуциклопропанкарбонітрил; 1-Ц44-(метоксиметил)-4-(Ц2-(2-метоксифеніл)циклопропіл|аміно)метил)піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота;
1-Ц44-(метоксиметил)-4-(Ц2-(4-метоксифеніл)циклопропіл|аміно)метил)піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-14-(метоксиметил)-4-(1-4((18,25)-2-фенілциклопропіліаміно)етил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-Ц14-((6-Кметиламіно)карбоніл|піридин-2-іліокси)метилі-4-4(1 В8,25)-2-
фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1-ілметил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-Ц14-((6-Кметиламіно)карбоніл|піридин-З-іліокси)метилі-4-4(1 В,25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-ілІіметилуциклопропанкарбонова кислота; 1-14-К(2-ціанофенокси)метил|-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота;
Зо 1-14-К(2-ціанофенокси)метил|-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-К2-фторфенокси)метил|-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-14-К2-фторфенокси)метил|-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1-
іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-(3-ціанофенокси)метил|-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-14-(3-ціанофенокси)метил|-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота;
1-14-(3-фторфенокси)метил|-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-14-(3-фторфенокси)метил|-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-К4-ціано-2-фторфенокси)метил|-4-4(1 А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1-
іл|метил)уциклобутанкарбонова кислота; 1-14-К4-ціано-2-фторфенокси)метил|-4-4(1 А, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-К4-ціанофенокси)метил|-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота;
1-14-К4-ціанофенокси)метил|-4-4(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-К5-фторпіридин-2-іл)уметил|-4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-14-К5-фторпіридин-2-іл)уметил|-4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1-
іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-Кб-метоксипіридин-3-іл)уметил|-4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-Кбензилокси)метил|-4-3(Ц1А8,25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота;
бо 1-14-Кбензилокси)метил|-4-3(Ц1А8,25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- 1-
іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-Кциклобутилметокси)метил|-4-4(1А,25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-14-Кциклобутилметокси)метил|-4-4(1А,25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-Кциклогексилокси)метил/|-4-4(Ц1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-14-Кциклогексилокси)метил/|-4-4(Ц1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1- іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-(А4-(ціанометил)бензил|-4-3(Ц1А8,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонова кислота; 1-14-1(З-фторпіридин-2-іл)окси|метил)-4-3(Ц18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1-ілметил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-14-(5-фторпіридин-2-іл)окси|метил)-4-3(Ц18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1-іл|метил)уциклопропанкарбонова кислота; 1-Ц14-"(5-фторпіримідин-2-іл)окси|метил)-4-4(Ц1 8,25) -2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-ілІметилуциклопропанкарбонова кислота і транс-4-Ц4-(3-ціанобензил)-4-4((18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклогексанкарбонова кислота або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з вищеперерахованих сполук.
40. Сполука за п. 1, яка являє собою /1-(Ц4-(метоксиметил)-4-4((1Н,25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-ілметилуциклопентанкарбонову кислоту, або її фармацевтично прийнятна сіль.
41. Сполука за п. 1, яка являє собою /1-(Ц4-(метоксиметил)-4-4((1Н,25)-2- фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1-ілметил)уциклопентанкарбонову кислоту.
42. Сполука за п. 1, яка являє собою /1-(Ц4-(метоксиметил)-4-4((1Н,25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)уциклобутанкарбонову кислоту, або її фармацевтично прийнятна сіль.
43. Сполука за п. 1, яка являє собою /1-(Ц4-(метоксиметил)-4-4((1Н,25)-2- Зо фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1-ілметил)уциклобутанкарбонову кислоту.
44. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-1Ц4-3(18,25)-2-(4-фторфеніл)циклопропіл|іаміно)метил)- 4-(метоксиметил)піперидин-1-ілІметил)уциклобутанкарбонову кислоту, або її фармацевтично прийнятна сіль.
45. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-1Ц4-3(18,25)-2-(4-фторфеніл)циклопропіл|іаміно)метил)- 4-(метоксиметил)піперидин-1-ілметил)уциклобутанкарбонову кислоту.
46. Сполука за п. 1, яка являє собою // 1-(Ц4-(етоксиметил)-4-4((1Н,25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)уциклобутанкарбонову кислоту, або її фармацевтично прийнятна сіль.
47. Сполука за п. 1, яка являє собою // 1-(Ц4-(етоксиметил)-4-4((1Н,25)-2- фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1-ілметил)уциклобутанкарбонову кислоту.
48. Сполука за п. 1, яка являє собою /1-(Ц4-(метоксиметил)-4-4((1Н,25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-ілметилуциклопропанкарбонову кислоту, або її фармацевтично прийнятна сіль.
49. Сполука за п. 1, яка являє собою /1-(Ц4-(метоксиметил)-4-4((1Н,25)-2- фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1-іліметил)уциклопропанкарбонову кислоту.
50. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-40, 42, 46 або 48 або її фармацевтично прийнятну сіль або сполуку за будь-яким з пп. 41, 43, 45, 47 або 49 і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
51. Фармацевтична композиція за п. 50, що додатково містить інший терапевтичний агент.
52. Спосіб інгібування І 501, що включає приведення сполуки за будь-яким із пп. 1-4 і 38-49 або її фармацевтично прийнятної солі або сполуки за будь-яким з пп. 41, 43, 45, 47 або 49 в контакт із зазначеним І 501.
53. Спосіб інгібування 501, що включає приведення фармацевтичної композиції за п. 50 в контакт із зазначеним І 501.
54. Спосіб лікування захворювання, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-40, 42, 44, 46 або 48 або її фармацевтично прийнятної солі або сполуки за будь-яким з пп. 41, 43, 45, 47 або 49, де зазначене захворювання являє собою ракове захворювання.
55. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що ракове захворювання являє собою 60 гематологічне ракове захворювання.
56. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що зазначене гематологічне ракове захворювання вибране з гострого лімфобласного лейкозу (АГЇ), гострого мієлобласного лейкозу (АМІ), гострого промієлоцитарного лейкозу (АРІ), хронічного лімфолейкозу (СІ), хронічного мієлолейкозу (СМІ), дифузійної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), лімфоми з клітин мантії, неходжкінської лімфоми, лімфоми Ходжкіна, первинного мієлофіброзу (РМЕ), дійсної поліцитемії (РУ), есенціальної тромбоцитемії (ЕТ), мієлодиспластичного синдрому (МО5) або множинної мієломи.
57. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що гематологічне ракове захворювання являє собою рецидивну або рефрактерну неходжкінську лімфому або рецидивну фолікулярну неходжкінську лімфому.
58. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що гематологічне ракове захворювання являє собою гострий мієлобластний лейкоз.
59. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що гематологічне ракове захворювання являє собою первинний мієлофіброз (РМЕ).
60. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що гематологічне ракове захворювання являє собою мієлодиспластичний синдром (МОБ).
61. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що зазначене ракове захворювання являє собою саркому, рак легені, рак шлунково-кишкового тракту, рак сечостатевих шляхів, рак печінки, рак кісток, рак нервової системи, гінекологічний рак або рак шкіри.
62. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що ракове захворювання являє собою рак молочної залози, рак яєчників або рак передміхурової залози.
63. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що ракове захворювання являє собою рак легені.
64. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що ракове захворювання являє собою бронхогенну карциному, альвеолярну карциному, аденому бронха, хондроматозну гамартому або мезотеліому.
65. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що ракове захворювання являє собою недрібноклітинний рак легені.
66. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що ракове захворювання являє собою саркому Юінга. Зо
67. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що ракове захворювання являє собою недиференційований дрібноклітинний рак легені.
68. Спосіб лікування захворювання, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-40, 42, 44, 46 або 48 або її фармацевтично прийнятної солі або сполуки за будь-яким з пп. 41, 43, 45, 47 або 49, де захворювання являє собою вірусне захворювання або бета-глобінопатію.
69. Спосіб за п. 68, який відрізняється тим, що бета-глобінопатія є серповидноклітинною анемією.
UAA201609400A 2014-02-13 2015-02-12 Циклопропіламіни як інгібітори lsd1 UA126541C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461939488P 2014-02-13 2014-02-13
US201462061283P 2014-10-08 2014-10-08
PCT/US2015/015706 WO2015123465A1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126541C2 true UA126541C2 (uk) 2022-11-02

Family

ID=52589819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201609400A UA126541C2 (uk) 2014-02-13 2015-02-12 Циклопропіламіни як інгібітори lsd1

Country Status (31)

Country Link
US (4) US9670210B2 (uk)
EP (2) EP3626713B1 (uk)
JP (2) JP6602778B2 (uk)
KR (1) KR102421235B1 (uk)
CN (2) CN106164066B (uk)
AU (2) AU2015217073B2 (uk)
CA (1) CA2939082C (uk)
CL (1) CL2016002027A1 (uk)
CR (2) CR20160396A (uk)
CY (1) CY1122415T1 (uk)
DK (1) DK3105218T3 (uk)
EC (1) ECSP16073190A (uk)
ES (2) ES2760261T3 (uk)
HR (1) HRP20192167T1 (uk)
HU (1) HUE046273T2 (uk)
IL (2) IL247134B (uk)
LT (1) LT3105218T (uk)
ME (1) ME03654B (uk)
MX (2) MX2016010395A (uk)
MY (1) MY183499A (uk)
PE (1) PE20161573A1 (uk)
PH (1) PH12016501601A1 (uk)
PL (1) PL3105218T3 (uk)
PT (1) PT3105218T (uk)
RS (1) RS59559B1 (uk)
SG (3) SG10201806849WA (uk)
SI (1) SI3105218T1 (uk)
TW (2) TWI741478B (uk)
UA (1) UA126541C2 (uk)
WO (1) WO2015123465A1 (uk)
ZA (1) ZA201606275B (uk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3030323T3 (da) 2013-08-06 2019-07-15 Imago Biosciences Inc Kdm1a-inhibitorer til behandlingen af sygdom
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
TWI664164B (zh) 2014-02-13 2019-07-01 美商英塞特控股公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之環丙胺
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
SG10201806849WA (en) 2014-02-13 2018-09-27 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
MX2017010291A (es) 2015-02-12 2017-12-07 Imago Biosciences Inc Inhibidores de kdm1a para el tratamiento de enfermedades.
JP6995623B2 (ja) 2015-04-03 2022-01-14 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤としてのヘテロ環式化合物
CA2987876A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
TWI765860B (zh) * 2015-08-12 2022-06-01 美商英塞特公司 Lsd1抑制劑之鹽
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
JP6916795B2 (ja) * 2015-12-29 2021-08-11 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｌｓｄ１阻害剤
ES2944597T3 (es) 2015-12-30 2023-06-22 Novartis Ag Terapias con células efectoras inmunitarias de eficacia mejorada
AU2017233898B2 (en) 2016-03-15 2022-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
MX2018012901A (es) * 2016-04-22 2019-06-06 Incyte Corp Formulaciones de inhibidor de demetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
CN109153636B (zh) 2016-05-09 2021-10-22 朱比连特埃皮科尔有限责任公司 作为双重lsd1/hdac抑制剂的环丙基-酰胺化合物
CN107459476B (zh) * 2016-06-03 2022-06-24 中国科学院上海药物研究所 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2018035259A1 (en) * 2016-08-16 2018-02-22 Imago Biosciences, Inc. Methods and processes for the preparation of kdm1a inhibitors
US20190256930A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
US20190256929A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
RU2763898C9 (ru) 2017-01-24 2022-03-18 Цспц Чжунци Фармасьютикал Текнолоджи (Шицзячжуан) Ко., Лтд. Ингибитор lsd1, а также способ его получения и его применение
CN106860453A (zh) * 2017-02-17 2017-06-20 杨燕 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物
JP7352284B2 (ja) 2017-05-15 2023-09-28 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン ＬＳＤ－１インヒビターとしてのピロロ〔２，３－ｃ〕ピリジン及び関連類似体
AU2018309372A1 (en) 2017-08-03 2020-01-30 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating behavior alterations
US11685782B2 (en) 2017-10-23 2023-06-27 Children's Medical Center Corporation Methods of treating cancer using LSD1 inhibitors in combination with immunotherapy
US11578059B2 (en) 2018-05-11 2023-02-14 Imago Biosciences. Inc. KDM1A inhibitors for the treatment of disease
EP3794003A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Imidazo[4,5-c]pyridine compounds as lsd-1 inhibitors
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
MX2021011256A (es) 2019-03-20 2021-10-01 Oryzon Genomics Sa Metodos de tratamiento del trastorno limite de la personalidad.
CN113631164A (zh) 2019-03-20 2021-11-09 奥莱松基因组股份有限公司 使用kdm1a抑制剂如化合物伐菲德司他治疗注意缺陷多动症的方法
CN114341366A (zh) 2019-07-05 2022-04-12 奥莱松基因组股份有限公司 用于使用kdm1a抑制剂个体化治疗小细胞肺癌的生物标志物和方法
CN114502561B (zh) * 2019-09-29 2023-12-26 南昌弘益药业有限公司 Lsd1抑制剂
CN115720580A (zh) * 2020-04-21 2023-02-28 伊迪恩斯股份有限公司 用于制备酞嗪酮衍生物和其中间体的方法
EP4319732A1 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
WO2023067058A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Queen Mary University Of London Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
GB202115017D0 (en) 2021-10-20 2021-12-01 Univ London Queen Mary Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors

Family Cites Families (321)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7013068A (uk) 1969-09-17 1971-03-19
US4537889A (en) 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4625040A (en) 1984-09-24 1986-11-25 Pennwalt Corporation N-(phenyl) or N-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4[(substituted phenyl)amino]-3-furancarboxamide derivatives
US4614810A (en) * 1984-09-24 1986-09-30 Pennwalt Corporation 4,5-dihydro-4-oxo-2-[(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH032778Y2 (uk) 1986-12-15 1991-01-24
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
JP2844351B2 (ja) 1989-07-13 1999-01-06 株式会社科薬 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
AU4293393A (en) 1992-06-17 1994-01-04 Upjohn Company, The Pyridino-, pyrrolidino- and azepino-substituted oximes useful as anti-atherosclerosis and anti-hypercholesterolemic agents
JP2923139B2 (ja) 1992-10-05 1999-07-26 三井化学株式会社 製 剤
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US5932223A (en) 1996-09-26 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
WO1999024434A1 (en) 1997-11-11 1999-05-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrazine compounds
JP2000319278A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
JP4359412B2 (ja) 1999-09-28 2009-11-04 パナセア バイオテック リミテッド ニメスリドを含む制御放出組成物
SE9903611D0 (sv) 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP4409680B2 (ja) 1999-10-18 2010-02-03 株式会社ヤクルト本社 三環性縮合イミダゾール誘導体
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
KR100830859B1 (ko) 2000-04-27 2008-05-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
PT1294358E (pt) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Processo de moagem por via humida
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
CA2419626A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Rajagopal Bakthavatachalam Imidazo¬1,2-a|pyrazines for the treatment of neurological disorders
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002034748A1 (en) 2000-10-24 2002-05-02 Sankyo Company, Limited Imidazopyridine derivatives
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
ES2251518T3 (es) 2000-11-10 2006-05-01 MERCK SHARP & DOHME LTD. Derivados de imidazo-triazina como ligandos para receptores gaba.
US20040058938A1 (en) 2000-12-13 2004-03-25 Oliver Cullmann Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
US6951848B2 (en) 2001-03-12 2005-10-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
EP1513522A2 (en) 2002-01-18 2005-03-16 Sri International Methods of treating conditions associated with an edg receptor
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
WO2005014777A2 (en) 2002-10-16 2005-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients
AU2003297431A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2517888C (en) 2003-03-14 2012-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
EP1615647B1 (en) 2003-04-11 2010-01-20 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of fused 1,2,4-triazoles
ATE512957T1 (de) 2003-04-24 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Hemmer der akt aktivität
SE0301653D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4920410B2 (ja) 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
JP4870562B2 (ja) * 2003-09-12 2012-02-08 メルク セローノ ソシエテ アノニム 糖尿病の治療のためのスルホンアミド誘導体
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2005035532A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Pfizer Products Inc. Substituted 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as gsk-3 inhibitors
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
JP4842829B2 (ja) 2003-10-31 2011-12-21 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合複素環化合物
US20080249154A1 (en) 2003-12-26 2008-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or Therapeutic Agent For Disease In Which Mitochondrial Benzodiazephine Receptor Participates
EP1717238A4 (en) 2004-02-16 2008-03-05 Daiichi Seiyaku Co FUNGICIDES HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
EP1756103A2 (en) * 2004-04-26 2007-02-28 Pfizer, Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
EP1758557B1 (en) 2004-05-11 2011-07-13 Egalet Ltd. Swellable dosage form comprising gellan gum
WO2006131003A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Oncalis Ag Angiogenesis inhibitors
TW200612918A (en) 2004-07-29 2006-05-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Lonidamine analogs
MX2007001612A (es) 2004-08-18 2007-04-10 Upjohn Co Compuestos novedosos de triazolopiridina para el tratamiento de la inflamacion.
WO2006026703A2 (en) 2004-09-02 2006-03-09 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7524860B2 (en) 2004-10-07 2009-04-28 Pfizer Inc. Antibacterial agents
MX2007006102A (es) 2004-11-22 2007-07-11 Threshold Pharmaceuticals Inc Agentes anti-cancer de union a tubulina y profarmacos de los mismos.
CA2586796A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Laboratoires Serono S.A. [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
US20070293456A9 (en) 2004-12-30 2007-12-20 Anthony Hayford Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
WO2006090279A1 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Pfizer Japan Inc. Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
WO2006113704A2 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
TWI255587B (en) 2005-07-04 2006-05-21 Quanta Comp Inc Multi-frequency planar antenna
CA2620223A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Abbott Laboratories Novel imidazo based heterocycles
ES2349476T3 (es) 2005-09-09 2011-01-03 Schering Corporation Nuevos derivados de 4-ciano, 4-amino y 4-aminometilo de compuestos de pirazolo[1,5-a]piridinas, pirazolo[1,5-c]pirimidinas y 2h-indazol y derivados de 5-ciano, 5-amino y 5-aminometilo de compuestos de imidazo[1,2-a]piridinas e imidazo[1,5-a]pirazinas, como inhibidores de cinasa dependiente de ciclina.
CN101370811A (zh) 2005-11-10 2009-02-18 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
CN101583620B (zh) 2005-11-28 2016-08-17 马里纳斯医药公司 加奈索酮组合物及其制备和使用方法
ATE537171T1 (de) 2005-12-27 2011-12-15 Hoffmann La Roche Aryl-isoxazol-4-yl-imidazoä1,5-aüpyridin-deriva e
WO2007074491A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Universita Degli Studi Di Siena HETEROTRICYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS NEUROKININ-l (NKl) RECEPTOR LIGANDS
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
RU2008143179A (ru) 2006-03-31 2010-05-10 Новартис АГ (CH) Органические соединения
CA2654202A1 (en) 2006-06-06 2007-12-21 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
JP2009534396A (ja) 2006-06-22 2009-09-24 マリンクロッド・インコーポレイテッド ピラジン誘導体および腎臓の監視におけるその使用
JP2009541323A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 マリンクロット インコーポレイテッド 拡張された共役を有するピラジン誘導体およびその使用
AR061664A1 (es) 2006-06-29 2008-09-10 Schering Corp Derivados de himbacina como antagonistas del receptor de trombina biciclicos y triciclicos sustituidos. composiciones farmaceuticas.
WO2008005423A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
WO2008005908A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoimidazole derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
DE102006041292A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Henkel Kgaa Wasserstoffperoxid-Aktivierung mit N-Heterocyclen
WO2008037607A1 (de) 2006-09-25 2008-04-03 Basf Se Carbonylgruppen-enthaltende heterocyclische verbindungen und deren verwendung zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen
CA2665195C (en) 2006-10-11 2011-08-09 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use thereof
CA2669094A1 (en) 2006-11-08 2008-05-29 Novavax,Inc. Method of preparing solid dosage forms of multi-phasic pharmaceutical compositions
CA2668689C (en) 2006-11-08 2015-12-29 Neurocrine Biosciences Inc. Substituted 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto
WO2008056176A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Scottish Biomedical Limited Pyrazolopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
ME01507B (me) 2006-11-22 2014-04-20 Incyte Holdings Corp Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
ATE495743T1 (de) 2006-12-01 2011-02-15 Galapagos Nv Triazolopyridinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
CA2673511A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
DK2118101T3 (da) 2007-03-09 2013-01-02 Probiodrug Ag IMIDAZO (1,5-A)-PYRIDinderivater som glutaminylcyclaseinhibitorer
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
EP1972628A1 (en) 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
CN101679428A (zh) 2007-04-16 2010-03-24 利奥制药有限公司 用于治疗皮肤疾病的作为磷酸二酯酶抑制剂的三唑并吡啶类
WO2008130951A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
EP2155747B1 (en) 2007-05-10 2012-10-24 GE Healthcare Limited Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
WO2008143240A1 (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Toray Industries, Inc. 特定の有機酸を含有する経口製剤並びに経口製剤の溶出性及び化学的安定性の改善方法
CN101790526A (zh) 2007-06-08 2010-07-28 雅培制药有限公司 用作激酶抑制剂的5-杂芳基取代的吲唑化合物
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
PE20090365A1 (es) 2007-06-14 2009-04-04 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteina quinasa
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
AR067562A1 (es) 2007-07-18 2009-10-14 Novartis Ag Compuestos heterociclicos inhibidores de kinasa
RU2010106878A (ru) 2007-07-31 2011-09-10 Шеринг Корпорейшн (US) Комбинация антимитотического агента и ингибитора аврора киназы как средство для лечения рака
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
EP2187883A2 (en) 2007-08-10 2010-05-26 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
US20090047336A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Hong Kong Baptist University novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation
FR2920091A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier.
FR2920090A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine particuliere, un coupleur et un tensioactif particulier.
KR20090022616A (ko) 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
UY31384A1 (es) 2007-10-11 2009-05-29 Novedosos compuestos heterociclicos para la inhibicion de la proteina quinasa b
CA2699788C (en) 2007-10-12 2016-06-14 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
RU2498985C2 (ru) 2007-12-19 2013-11-20 Дженентек, Инк. 8-анилиноимидазопиридины и способы их использования
CA2710194C (en) 2007-12-19 2014-04-22 Amgen Inc. Inhibitors of p13 kinase
KR100988233B1 (ko) 2007-12-26 2010-10-18 한미홀딩스 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제
ES2602577T3 (es) 2008-03-11 2017-02-21 Incyte Holdings Corporation Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de JAK
MX2010010024A (es) 2008-03-12 2010-11-09 Intra Cellular Therapies Inc Solido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos substituidos.
JP5638961B2 (ja) 2008-03-13 2014-12-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｂｍｐシグナル伝達経路のインヒビター
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2444403A1 (en) 2008-04-18 2012-04-25 Shionogi Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on PI3K
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
US8349210B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Transitions Optical, Inc. Mesogenic stabilizers
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
US20120021519A1 (en) 2008-09-19 2012-01-26 Presidents And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
JP2010070503A (ja) 2008-09-19 2010-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd 抗真菌作用２−アミノトリアゾロピリジン誘導体
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010064020A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Proximagen Ltd. Imidazopyridine compounds
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
JP5589003B2 (ja) 2009-02-04 2014-09-10 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 脂質障害のような代謝疾患の処置のために有用な［１，３］オキサジン−２−オンの誘導体
WO2010090991A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of desvenlafaxine
TR200900879A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif maddelerin tek bir dozaj formunda kombine edildiği farmasötik bileşimler
TR200900878A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik formülasyonlar
CN102361872B (zh) 2009-02-13 2014-12-03 拜耳知识产权有限责任公司 作为akt抑制剂的稠合嘧啶
KR20100101054A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
US8481732B2 (en) 2009-03-20 2013-07-09 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
ES2429148T3 (es) 2009-03-31 2013-11-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de indolizina y su utilización para fines médicos
EA022629B1 (ru) 2009-04-16 2016-02-29 Фундасьон Сентро Насиональ Де Инвестигасьонес Онколохикас Карлос Iii Имидазопираны для применения в качестве ингибиторов киназ
TWI461426B (zh) 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
KR20120035183A (ko) 2009-06-10 2012-04-13 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 히스타민 ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법
WO2010151711A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011022489A2 (en) 2009-08-18 2011-02-24 The Johns Hopkins University (bis) urea and (bis) thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
US8546376B2 (en) 2009-09-18 2013-10-01 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
MX338041B (es) 2009-09-25 2016-03-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso.
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
WO2011089400A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
PL2547678T3 (pl) 2010-03-18 2016-10-31 Związki przeciwzapalne
EP2547680B1 (en) 2010-03-18 2015-08-05 Bayer Intellectual Property GmbH Imidazopyrazines
AU2011234398B8 (en) 2010-04-02 2015-03-05 Ogeda Sa Novel NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
ES2607081T3 (es) 2010-04-19 2017-03-29 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso
PL2560949T3 (pl) 2010-04-20 2017-01-31 Università Degli Studi Di Roma "La Sapienza" Pochodne tranylocyprominy jako inhibitory demetylazy histonowej LSD1 i/lub LSD2
BR112012026948A2 (pt) 2010-04-28 2019-09-24 Daiichi Sankyo Co Ltd composto, composição farmacêutica, e, métodos para melhorar o metabolismo ósseo, para previnir ou tratar uma doença associada com metabolismo ósseo e para previnir ou tratar osteoporose.
MX2012013130A (es) 2010-05-13 2013-04-11 Amgen Inc Compuestos heterociclicos de nitrogeno utiles como inhibidores de pde10.
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
CN102247321A (zh) 2010-05-20 2011-11-23 上海亚盛医药科技有限公司 一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统及其制备方法
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
BR112012033402A2 (pt) 2010-07-02 2017-01-24 Gilead Sciences Inc moduladores de canais de íons conforme os compostos heterocíclicos fundidos
WO2012007345A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and -pyridines
WO2012009475A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
CN101987082B (zh) 2010-07-16 2013-04-03 钟术光 固体制剂及其制备方法
LT2598482T (lt) * 2010-07-29 2018-07-10 Oryzon Genomics, S.A. Demetilazės lsd1 inhibitoriai arilciklopropilamino pagrindu ir jų medicininis panaudojimas
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012034116A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
CN102397552B (zh) 2010-09-10 2016-06-08 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
EP2623505B1 (en) 2010-09-29 2015-07-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (aza)indolizine derivatives as xanthine oxidase inhibitors
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
JP2013540767A (ja) 2010-10-07 2013-11-07 ザ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ 免疫不全ウイルス転写を調節するための組成物および方法
JP5815720B2 (ja) 2010-10-18 2015-11-17 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ 殺線虫性スルホンアミド
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
DK2835131T3 (en) 2010-12-14 2017-12-04 Electrophoretics Ltd Casein kinase 1 delta inhibitors (CK1 delta)
WO2012080232A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
UY33805A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
JP2013545779A (ja) 2010-12-17 2013-12-26 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン
JP2013545776A (ja) 2010-12-17 2013-12-26 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン
JP5824065B2 (ja) 2010-12-17 2015-11-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
JP2014504604A (ja) 2011-01-21 2014-02-24 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 心血管疾患のための組成物および方法
BRPI1100101B1 (pt) 2011-01-28 2020-10-20 Universidade De São Paulo Usp anel oito articulado
WO2012107499A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EP2688568B1 (en) 2011-03-25 2019-06-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2750671A2 (en) 2011-05-19 2014-07-09 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
EP2741741A2 (en) 2011-05-19 2014-06-18 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
CA2838311A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 SPAI Group Ltd. Compositions and methods for improving stability and extending shelf life of sensitive food additives and food products thereof
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
TW201311149A (zh) 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
KR20140052018A (ko) 2011-08-09 2014-05-02 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 시클로프로판아민 화합물
SI2744330T1 (sl) 2011-08-15 2020-11-30 University Of Utah Research Foundation Substituirani (E)-N'-(1-feniletiliden) benzohidrazidni analogi kot inhibitorji histon-demetilaze
WO2013033688A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer
EP2751089B1 (en) 2011-09-02 2018-11-14 Promega Corporation Compounds and methods for assaying redox state of metabolically active cells and methods for measuring nad(p)/nad(p)h
IN2015DN02829A (uk) 2011-10-10 2015-09-11 Lundbeck & Co As H
CA2849564C (en) 2011-10-20 2020-10-20 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
CL2014000988A1 (es) 2011-10-20 2014-11-03 Oryzon Genomics Sa Compuestos derivados de (aril o heteroaril) ciclopropilamida, inhibidores de lsd1; procedimiento para prepararlos; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar o prevenir cancer, una enfermedad neurologica, una infeccion viral y la reactivacion viral despues de la latencia.
BR112014009306B1 (pt) 2011-10-20 2021-07-20 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1
ITMI20111971A1 (it) 2011-10-28 2013-04-29 Mesogenics Srl Inibitori dell'enzima lsd-1 per l'induzione del differenziamento osteogenico
EP2785183B1 (en) 2011-11-14 2018-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridinone pde10 inhibitors
US20140288145A1 (en) 2011-12-05 2014-09-25 Brandeis University Treatment of amyloidosis by compounds that regulate retromer stabilization
CA2866450C (en) 2012-03-07 2020-02-18 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
CN102579381B (zh) 2012-03-30 2013-07-10 河南中帅医药科技发展有限公司 盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
PT3176170T (pt) * 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
EP2867226B1 (en) 2012-06-28 2018-11-14 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
CN102772444A (zh) 2012-07-06 2012-11-14 周明千 中药超微破壁口服片剂饮片的加工方法
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US9738636B2 (en) 2012-09-28 2017-08-22 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective BMP inhibitors
JP6457942B2 (ja) 2012-10-05 2019-01-23 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
WO2014058071A1 (ja) 2012-10-12 2014-04-17 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンアミン化合物およびその用途
US9757379B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of HIF-2α heterodimerization with HIF1β (ARNT)
US9388123B2 (en) 2012-11-28 2016-07-12 Kyoto University LSD1-selective inhibitor having lysine structure
CA2892375A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Darlene E. MCCORD Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of dna damage, cell death and lsd1 inhibition
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
NZ707160A (en) 2012-12-19 2016-08-26 Wockhardt Ltd A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof
CN103054869A (zh) 2013-01-18 2013-04-24 郑州大学 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
JP2016513112A (ja) 2013-02-18 2016-05-12 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 治療的潜在能力を有するバソプレッシン受容体のモジュレーター
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
WO2014164867A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Imago Biosciences Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
CA2905565A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Transgenic non-human organisms with non-functional tspo genes
US20140343118A1 (en) 2013-03-14 2014-11-20 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
AU2014236348B2 (en) 2013-03-14 2018-05-10 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
WO2014194280A2 (en) 2013-05-30 2014-12-04 The Board of Regents of the Nevada System of Higher Education on behalf of the University of Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
JP6525162B2 (ja) 2013-06-19 2019-06-05 ザ ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデイション ヒストン脱メチル化酵素阻害剤としての置換（ｅ）−ｎ’−（１−フェニルエチリデン）ベンゾヒドラジド類似体
TN2015000553A1 (en) 2013-06-21 2017-04-06 Myokardia Inc Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions
US9186391B2 (en) 2013-08-29 2015-11-17 Musc Foundation For Research Development Cyclic peptide inhibitors of lysine-specific demethylase 1
WO2015031564A2 (en) 2013-08-30 2015-03-05 University Of Utah Substituted-1h-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specfic demethylase 1 (lsd1) inhibitors
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
DK3043778T3 (da) 2013-09-13 2017-11-27 Bayer Pharma AG Farmaceutiske sammensætninger, der indeholder refametinib
KR101568724B1 (ko) 2013-11-13 2015-11-12 서울대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 생산 방법, 및 히스톤 디메틸라제 저해제로서 이의 용도
EP3080100B1 (en) 2013-12-11 2022-11-30 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
SG10201806849WA (en) 2014-02-13 2018-09-27 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
TWI664164B (zh) 2014-02-13 2019-07-01 美商英塞特控股公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之環丙胺
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015145145A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising lapatinib
CN103893163B (zh) 2014-03-28 2016-02-03 中国药科大学 2-([1，1′-联苯]-4-基)2-氧代乙基4-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯在制备lsd1抑制剂药物中的应用
SG11201608195QA (en) 2014-04-02 2016-10-28 Bristol Myers Squibb Co Biaryl kinase inhibitors
MA39732A (fr) 2014-04-11 2021-05-26 Takeda Pharmaceuticals Co Composé de cyclopropanamine et son utilisation
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN103961340B (zh) 2014-04-30 2019-06-25 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一类lsd1抑制剂及其应用
BR112016028219B1 (pt) 2014-05-30 2022-12-06 Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L Composto ou composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção do câncer, de uma doença infecciosa, ou de uma doença designada por aberração de metabolismo de energia celular em um indivíduo, processo para obtenção de um composto de fórmula (i) e uso do composto ou composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção do câncer, de uma doença infecciosa, ou de uma doença designada por aberração de metabolismo de energia celular em um indivíduo
CN104119280B (zh) 2014-06-27 2016-03-16 郑州大学 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
CN104173313B (zh) 2014-08-25 2017-05-17 杭州朱养心药业有限公司 利伐沙班片剂药物组合物
JP6653116B2 (ja) 2014-08-27 2020-02-26 日本ケミファ株式会社 オルメサルタンのプロドラッグ製剤
JP6613306B2 (ja) 2014-10-08 2019-11-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルドステロン合成酵素阻害剤としてのスピロジアミン誘導体
JP6995623B2 (ja) 2015-04-03 2022-01-14 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤としてのヘテロ環式化合物
JP2018510198A (ja) 2015-04-03 2018-04-12 ミュタビリスＭｕｔａｂｉｌｉｓ 複素環式化合物及びそれらの細菌感染症の予防または治療のための使用
CA2981657A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer
TWI765860B (zh) 2015-08-12 2022-06-01 美商英塞特公司 Lsd1抑制劑之鹽
CN105232488B (zh) 2015-10-15 2021-05-04 上海凌凯医药科技有限公司 一种含有利伐沙班的固体药物组合物
JP6916795B2 (ja) 2015-12-29 2021-08-11 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｌｓｄ１阻害剤
WO2017130933A1 (ja) 2016-01-25 2017-08-03 国立大学法人熊本大学 神経変性疾患治療剤
MX2018012901A (es) 2016-04-22 2019-06-06 Incyte Corp Formulaciones de inhibidor de demetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
US20200054643A1 (en) 2017-01-18 2020-02-20 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
BR112019017108A2 (pt) 2017-03-16 2020-04-07 Jiangsu Hengrui Medicine Co derivados de heteroaril[4,3-c]pirimidina-5-amina, método de preparação dos mesmos, e usos médicos dos mesmos
CN117304191A (zh) 2018-07-05 2023-12-29 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016018544A2 (pt) 2020-06-02
AU2019210624B2 (en) 2021-06-10
PT3105218T (pt) 2019-12-05
MX2016010395A (es) 2017-02-28
TW202033497A (zh) 2020-09-16
CL2016002027A1 (es) 2017-01-20
JP6602778B2 (ja) 2019-11-06
US10174030B2 (en) 2019-01-08
US20210032244A1 (en) 2021-02-04
SI3105218T1 (sl) 2019-11-29
EP3626713B1 (en) 2021-09-29
CR20200199A (es) 2020-06-19
PE20161573A1 (es) 2017-01-19
JP2020019812A (ja) 2020-02-06
KR20160132409A (ko) 2016-11-18
US20150225401A1 (en) 2015-08-13
BR112016018544A8 (pt) 2023-01-24
IL277167A (en) 2020-10-29
MX2020012046A (es) 2021-01-29
CA2939082A1 (en) 2015-08-20
EP3626713A1 (en) 2020-03-25
JP6883635B2 (ja) 2021-06-09
AU2015217073B2 (en) 2019-08-22
US20190211014A1 (en) 2019-07-11
ZA201606275B (en) 2022-08-31
US11247992B2 (en) 2022-02-15
SG10201908028SA (en) 2019-10-30
ME03654B (me) 2020-07-20
HRP20192167T1 (hr) 2020-02-21
ECSP16073190A (es) 2017-05-31
TW201623231A (zh) 2016-07-01
MY183499A (en) 2021-02-22
AU2019210624A1 (en) 2019-08-22
CN111454188A (zh) 2020-07-28
NZ723817A (en) 2021-01-29
EP3105218A1 (en) 2016-12-21
CR20160396A (es) 2016-12-20
DK3105218T3 (da) 2019-11-04
ES2760261T3 (es) 2020-05-13
HUE046273T2 (hu) 2020-02-28
IL277167B (en) 2021-08-31
ES2901711T3 (es) 2022-03-23
CA2939082C (en) 2022-06-07
US9670210B2 (en) 2017-06-06
IL247134B (en) 2020-09-30
US20170342070A1 (en) 2017-11-30
RS59559B1 (sr) 2019-12-31
TWI685483B (zh) 2020-02-21
PH12016501601A1 (en) 2016-10-03
SG10201806849WA (en) 2018-09-27
CY1122415T1 (el) 2021-01-27
CN106164066A (zh) 2016-11-23
SG11201606689VA (en) 2016-09-29
PL3105218T3 (pl) 2020-03-31
JP2017510554A (ja) 2017-04-13
EP3105218B1 (en) 2019-09-25
LT3105218T (lt) 2019-12-10
WO2015123465A1 (en) 2015-08-20
US10717737B2 (en) 2020-07-21
KR102421235B1 (ko) 2022-07-15
CN106164066B (zh) 2020-01-17
TWI741478B (zh) 2021-10-01
AU2015217073A1 (en) 2016-09-15
IL247134A0 (en) 2016-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126541C2 (uk) Циклопропіламіни як інгібітори lsd1
UA122389C2 (uk) Циклопропіламіни як інгібітори lsd1
EP3105219B9 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CN110088105B (zh) Jak家族激酶的小分子抑制剂
SA518391218B1 (ar) مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل mdm2-p53 ذات نشاط مضاد للسرطان
EA039196B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
BR112016018544B1 (pt) Compostos ciclopropilaminas, composição farmacêutica que os compreende e seus usos no tratamento de câncer ou uma doença viral ou um beta-globinopatia ou para a inibição de lsd1
NZ723817B2 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors