UA122389C2 - Циклопропіламіни як інгібітори lsd1 - Google Patents

Циклопропіламіни як інгібітори lsd1 Download PDF

Info

Publication number
UA122389C2
UA122389C2 UAA201609399A UAA201609399A UA122389C2 UA 122389 C2 UA122389 C2 UA 122389C2 UA A201609399 A UAA201609399 A UA A201609399A UA A201609399 A UAA201609399 A UA A201609399A UA 122389 C2 UA122389 C2 UA 122389C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
piperidin
phenylcyclopropyl
amino
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
UAA201609399A
Other languages
English (en)
Inventor
Фенлей Чжан
Джоел Р. Кортер
Джоэл Р. Кортер
Лянсін У
Лянсин У
Чуньхун Хе
Лі К. Конкол
Ли К. Конкол
Дін-Цюань Цянь
Дин-Цюань Цянь
Бо Шень
Веньцін Яо
Веньцин Яо
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52595463&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122389(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорэйшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA122389C2 publication Critical patent/UA122389C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до циклопропіламінових похідних, які являють собою інгібітори LSD1, придатні для застосування в лікуванні захворювань, таких як ракові захворювання.

Description

Даний винахід відноситься до інгібіторів ферментів, які селективно модулюють деметилазу, і до їх застосування. У конкретних варіантах реалізації розглянуті сполуки і захворювання, що є показаннями для їх застосування в лікуванні шляхом модуляції лізинспецифічної деметилази-1 (І 501).
Рівень техніки
Епігенетичні зміни можуть впливати на генетичну різноманітність, але при порушенні регуляції також можуть сприяти розвитку різних захворювань (Рогпєїа, А. апа М. ЕвієПІег,
Ерідепеїййс тоайїйісайоп5 апа питап адізеазе. Маї Віоїесппої, 2010. 28(10): р. 1057-68; І па, АН. апа М. мап Гопицігеп, Ерідепеїйс5 апа сапсег. Сепе5 Оем, 2004. 18(19): р. 2315-35). У недавніх поглиблених дослідженнях геноміки раку було виявлено, що багато епігенетичних регуляторних генів часто піддані мутаціям або їх власна експресія є ненормальною при багатьох видах раку (Оамоп, М.А. апа Т. Кошйлгагіде5, Сапсег ерідепеїїсв: їот тесНапізт 10 ІНегару. СеїІ, 2012. 15011): р. 12-27; МаІдтапп, Т. апа А. 5сппеїдег, Тагдеїйпу Півіопе тодаіїісайноп5--ерідепеїїсв іп сапсег. Сцт Оріп Сеї! Віої, 2013. 25(2): р. 184-9; 5Неп, Н. апа Р.МУ. І аїка, Іпіегріау беїжмееп Ше сапсег депоте апа ерідепоте. СеїЇ, 2013. 153(1): р. 38-55). Це дозволяє припустити, що епігенетичні регулятори виконують функції визначальних факторів раку або допускають розвиток онкогенезу або прогресування захворювання. Отже, дерегульовані епігенетичні регулятори являють собою перспективні терапевтичні мішені.
Одним з конкретних ферментів, який пов'язаний з хворобами людини, є лізинспецифічна деметилаза-ї (1501) - перша відкрита гістонова деметилаза (5Ні, М., єї аї., Нівюпе детеїпуїайоп тедіаїей бу їШїе писіваг атіпе охідазе потоїоя І 501. СеїЇ, 2004. 119(7): р. 941-53).
Вона складається з трьох великих доменів: М-кінцевого ЗУМІКМ, який функціонує при взаємодії з нуклеосомами, баштовий домен, який бере участь у білок-білковій взаємодії, наприклад, транскрипційний корепресор, корепресор транскрипційного фактора, що пригнічує експресію
КЕ1 (СоКЕ5Т), і нарешті С-кінцевий каталітичний домен, послідовність і структура якого гомологічна до флавінаденіндинуклеотид (ФАД)-залежних моноаміноксидаз (тобто МАО-А і
МАО-В) (Ротетгів, Р., еї аї., зігисішга! бавів ої І 501-СоВЕ5Т зеїесіїмпу іп півіопе НЗ гесодпіоп.
Віої Спет, 2007. 282(28): р. 20070-4; Апапа, В. апа В. Маптогвієїп, Біписіцге апа тесНапібвт ої
Іузіпе-зресіїйс детеїНуїазе епгутев. у Віої Спет, 2007. 282(49): р. 35425-9; амгороціов, Р., а.
Зо Віобеї, апа А. Ноеї7, Стувіа! зітисіште апа тесНнапізт ої питап Іувзіпе-5ресіїїс детеїНуїазе-1. Маї зЗігисі Мої Віої, 2006. 13(7): р. 626-32; Спеп, У., еї аї!., Стузіа! вігисіште ої питап Ппівіопе Іузіпе- 5ресіїїс детеїпуїазе 1 (501). Ргос Маї! Асай 5сі 0 5 А, 2006. 103(38): р. 13956-61). Також І. 501 в певній мірі гомологічний до іншої лізинспецифічної деметилази (І. 502) (Кагуїіпов5, А., еї аІ., А помеІ таттаїїап Паміп-дерепаепі півіопе детеїНуїазе. / Віої! Спет, 2009. 284(26): р. 17775-82).
Незважаючи на те, що біохімічний механізм дії зберігається у двох цих ізоформах, вважається, що специфічність субстрату відрізняється з відносно невеликим співпадінням. Ферментні реакції
Ї5О1 і 502 залежать від окисно-відновного процесу ФАД, і передбачається, що необхідність наявності протонованого атома азоту в метильованому лізині обмежує активність Ї501/2 до моно- і диметильованих у положенні 4 або 9 гістону З (НЗК4А або НЗКО). Такі механізми роблять
ІЇ501/2 відмінними від інших сімейств гістонових деметилаз (тобто сімейства, що містить домен
Уитопії), які можуть деметилювати моно-, ди- і триметильовані лізини за допомогою реакцій, залежних від альфа-кетоглутарату (Кооізіга, 5.М. апа К. Неїїп, МоІесшаг тесНнапізтв апа роїепіїа! їипсіопе ої Нізіопе детеїйпуіазе5. Маї НКем Мо! Сеї! Віої, 2012. 13(5): р. 297-311;
Мозаттарагазі, М. апа М. епі, Вемегваі! ої пізіопе теїПуїайоп: ріоспетіса! апа тоїіесшіаг теспапібтв5 ої півїопе детеїпуїазе5. Аппи Нем Віоспет, 2010. 79: р. 155-79).
Метильовані гістонові мітки на КЗКА і НЗКУ у цілому пов'язані з активацією та придушенням транскрипції відповідно. Повідомляється, що в якості частини комплексів корепресорів (наприклад, СОКЕ5Т) 501 деметилює НЗКА і пригнічує транскрипцію, у той час як 501 у комплексі з ядерним гормональним рецептором (наприклад, рецептором андрогену) може деметилювати НЗКОУ для активації експресії генів (Меїгоаєг, Е., еї аі,, 1501 адетеїНуїаїев5 гергезвіме Півіопе таж5 їо рготоїє апагодеп-гесеріог-дерепаепі ігапзсгіріоп. Маїшге, 2005. 437(7057): р. 436-9; Кап, Р., єї аїЇ., Апагодеп гесеріог соасіїмайг5 Іувзіпе-5ресіїйс Півіопе детеїНуїазе 1 апа ог апа а пай Ім дотаїп ргоївїп 2 ргедісі гі5К ої рговіаїе сапсег гесштепсе.
Сапсег Вез, 2006. 66(23): р. 11341-7). Це дозволяє припустити, що субстратна специфічність
Ї50О1 може визначатися асоційованими факторами, у такий спосіб регулюючи альтернативну експресію генів контекстно-залежним чином. Крім гістонових білків, 501 може деметилювати негістонові білки. Вони включають р53 (Ниапо, »., єї аї!., роЗ3 із гедшіаїтей Бу пе Іузіпе детеїНуїазе
ІЇ5О1. Маїштге, 2007. 449(7158): р. 105-8.), Е2Е (КопіакКі, Н. апа І. Таїіапідів, Гувіпе теїНуїайоп геашаїе5 Е2Е1-іпдисед сеїЇ деаї. Мої Сеїї, 2010. 39(1): р. 152-60), 5ТАТЗ (Мапод, »., єї аї., (510) Вемегвіріє теїпуїайоп ої рготоїег-роипа ЗТАТЗ ру пПівіопе-тоаіїїуїпд епгутев. Ргос Маї! Асад 5сі и 5 А, 2010. 107(50): р. 21499-504), Таї (ЗаКапе, М., єї аї., Асіїмайоп ої НІМ мапзстгіріоп Бу те мігта! Таї ргоїєїп гедцігеб5з а детеїнуїайоп віер тедіаїєй Бу увзіпе-5ресіїйс детеїпуїавзе 1 (5ОТ/КОМІ). РГо5 Рашод, 2011. 7(8): р. е1002184) і таргетну субодиницю 1 міозинфосфатази (МУРТІ) (Спо, Н.5., єї аіІ., ОетеїНуїайоп ої ВВ гедшаютг МУРТІ Бу Півіопе детеїНуїазе І 501 рготоїев сеїЇ сусіє ргодгеввіоп іп сапсег сеїїє. Сапсег Не5, 2011. 71(3): р. 655-6). Списки негістонових субстратів збільшуються в міру технічного прогресу в області досліджень функціональної протеоміки. Це дозволяє припустити, що крім регуляції реконструкції хроматину
ІЇ 501 відіграє додаткову роль в онкогенезі. І 501 також асоціюється з іншими епігенетичними регуляторами, такими як ДНК-метилтрансфераза 1 (ОММТ1) (У/апд, «., еї аї., Те Іувіпе детвеїНуїазе І 501 (КОМІ) із гедцітед бог таіпіепапсе ої діора! ОМА теїНуїаїйоп. Маї Сепеї, 2009.
А1(1): р. 125-9) ії гістондеацетилазні (НСАС»5) комплекси (НакКіті, М.А., єї а)І., А соге-ВНАЕЗ5 сотріех сопіаіпіпд півіїопе деасеїуїазе тедіаїге5 гергезвіоп ої пешгопа!-5ресіїїс депе5. Ргос Маї!
Асад 5сі 0 5 А, 2002. 99(11): р. 7420-5; ее, М.С., єї аї., Рипсііопа! іпіегріау беїмеєп півіопе детеїпуїазе апа деасеїуїазе епгутев. Мої! Сеї! Віої, 2006. 26(17): р. 6395-402; Мои, А., еї аї., СоВЕ5Т ів ап іпіведга!І сотропепі ої Ше СоВЕ5Т-питап пібіопе деасеїуїазе сотрієх. Ргос Маїї
Асай 5сі 0 5 А, 2001. 98(4): р. 1454-8). Такі асоціації збільшують активність ОММТ або НОАС.
Таким чином, інгібітори Ї5О1 можуть підсилити дію інгібіторів НОАС або ОММТ. Дійсно, преклінічні дослідження вже продемонстрували такий потенціал (5іпдн, М.М., еї аї., Іппібйіоп ої
ІЇ5О1 в5епзійге5 діобіазіота сеїІб5 о півіопе аєасейїуїазе іппірйог5. Мейо Опсої, 2011. 13(8): р. 894-903; Нап, Н., єї а!., Зупегаїівіїс ге-асіїмайоп ої ерідепеїїсаПу зіепсед депе5 Бу сотрбріпаюнгіа! іппірйіоп ої ОММТ: апа І 501 іп сапсег сеїІв. РІ о5 Опе, 2013. 8(9): р. е75136).
Повідомляється, що І 5О1 бере участь у різних біологічних процесах, включаючи клітинну проліферацію, епітеліально-мезенхіальний перехід (ЕМП) і біологію стовбурових клітин (як ембріональних стовбурових клітин, так і ракових стовбурових клітин) або самовідновлення та клітинну трансформацію соматичних клітин (Спеп, У., єї аї!., І увіпе-5ресіїїс пізїопе детеїНуїазе 1 (501): А роїепійа! тоїІесшаг їагдеї тог Штог ІНегару. Стії Нем ЕиКагуої Сепе Ехрг, 2012. 22(1): р. 53-9; Зип, С., єї аі., Нізюпе детвеїНуїазе І 501 гедшаїез пеишгаї! 5іет сеї! ргоїїтегайоп. Мо! СеїЇ Віої, 2010. 30(8): р. 1997-2005; Адато, А., М.уУ. Ваїтего, апа 9.С. Ігрівциа ВеІтопіє, 501 апа рініроїепсу: а пеуму ріауєг іп Те пеїмоїК. Сеї!Ї Сусіє, 2011. 10(19): р. 3215-6; Адато, А., вії а, 1. 501
Коо) геашаїез5 Ше Браїіапсе Беїмеєп зеїї-гепежа! апа айшегепіаноп іп питап етбргуопіс 5ієт сеїЇв. Маї
Сеї! Віої, 2011. 13(6): р. 652-9). Зокрема, ракові стовбурові клітини або клітини, що ініціюють рак, мають деякі властивості плюрипотентних стовбурових клітин, які сприяють гетерогенності ракових клітин. Така особливість може робити ракові клітини більш резистентними до стандартних видів терапії, таких як хіміотерапія або променева терапія, і вони можуть потім викликати рецидиви після лікування (Сіємегв, Н., Тне сапсег взієт сеї: ргеетізез, рготізе5 апа сНаіПеподевз. Маї Мей, 2011. 17(3): р. 313-9; ВескК, В. апа с. Віапраїп, Опгамеїйпа сапсег віт сеї роїепіїаиІ. Маї Нем Сапсег, 2013. 13(10): р. 727-38). Повідомляється, що в ряді ракових захворювань 501 зберігала недиференційований ініціюючий пухлини фенотип або фенотип ракових стовбурових клітин (7Напа, Х., єї а!., Рішіроїєпі бієт Сеї| Ргоївіп 5ох2 Сопіегз Зепзймну 4010 1501 Іппірйоп іп Сапсег СеїІв. СеїЇ Вер, 2013. 5(2): р. 445-57; Мапо, »., еї аї., Момеї! півіопе детеїпуїазе І 5О1 іппірйоге зеїесіїмеІу їагдеї сапсег сейв м/йй рішіроїепі віт сеї! ргорепієв.
Сапсег Аев, 2011. 71(23): р. 7238-49). Гострі мієлолейкози (АМІ) являють приклад неопластичних клітин, які зберігають частину свого менш диференційованого фенотипу, подібного зі стовбуровими клітинами, або потенціалу лейкозних стовбурових клітин (І5С).
Аналіз клітин АМІ., що включає набори для генної експресії та секвенування нового покоління з імунопреципітацією хроматину (СПІР-Зед), показав, що 501 може регулювати субпопуляцію генів, залучених у численну кількість онкогенних програм, для підтримки І 5С (Наїтів, МУ.У., єї аї.,
Те півіопе детеїпуїазе КОМІА з5ивіаїнв Ше опсодепіс роїепійа! ої МІ -АРГ9 ІсиКетіа 5ієт сеїЇв.
Сапсег Сеї!ї, 2012. 21(4): р. 473-87; Зспепк, Т., еї аї., Іппірйіоп ої Те 501 (КОМІА) детеїнуїазе геасіїмаїе5 Ше аїІ-шап5-геїйпоіс асіа аїйегепііайоп раїйжау іп асшціє туєїоід ІєиКетіа. Маї Меа, 2012. 18(4): р. 605-11). Отримані дані дозволяють припустити потенційну терапевтичну користь інгібіторів 501, які впливають на ракові захворювання, що мають властивості стовбурових клітин, такі як АМІ..
Надекспресію І 501 часто спостерігають при багатьох видах раку, включаючи рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легені, карциному молочної залози, рак яєчника, гліому, колоректальний рак, саркому, включаючи хондросаркому, саркому Юінга, остеосаркому і рабдоміосаркому, нейробластому, рак передміхурової залози, пласкоклітинну карциному стравоходу і папілярну карциному щитовидної залози. Примітно, що в дослідженнях було виявлено, що надекспресія І 501 була в значній мірі пов'язана з клінічно агресивними видами бо раку, наприклад, рецидивуючим раком передміхурової залози, недрібноклітинним раком легені,
гліомою, раком молочної залози, раком товстої кишки, раком яєчника, пласкоклітинною карциномою стравоходу і нейробластомою. У зазначених дослідженнях нокдаун експресії І 501 або лікування низькомолекулярними інгібіторами 501 призводили до зменшення проліферації ракових клітин й/або індукції апоптозу. Див., наприклад, Науаті, 5., еї аІ., Омегехргезвіоп ої
ІЇ5О1 сопігіршев ю Питап сагсіподепевзів Ігоцдйи спготаїййп геашайоп іп магоив сапсегв5. Іпі
Сапсег, 2011. 128(3): р. 574-86; ІМ, Т., еї аІ., Омег-ехргезвіоп ої 1501 рготоїев ргоїїїТегаїйоп, тідгайоп апа іпмавзіоп іп поп-зтаї! сеї! Ішпд сапсег. Рі о5 Опе, 2012. 7(4): р. е35065; бегсе, М., єї а!., ЕІємаїей ехргеззіоп ої І 501 (І увіпе-5ресіїїс детеїпуїазе 1) дигіпд тоиг ргодгезвіоп їтот рге- іпмазіме Ю іпмазіме дисіа! сагсіпота ої Ше Бгєазі. ВМО Сіїп Раїної, 2012. 12: р. 13; іт, 5., вї аї.,
І увіпе-5ресіїїс детеїйуїазе 1 (501) ів підпіу ехргеззей іп ЕВ-педаїїме Бргєаві сапсег5 апа а ріотагКег ргедісііпа аддгезвіме Біоіоду. Сагсіподепевів, 2010. 31(3): р. 512-20; Копомаїом, 5. апа І.
Сагсіа-Вавзеїв, Апаїувзів ої Ше Іемеїв ої Іувіпе-5ресіїс детеїпуїабзе 1 (501) тАМА іп питап омагіап їштогз апа їйе ейПесів ої спетісаї! І 501 іпнпіріюгз іп омагіап сапсег сеї! І пев. / Омагіап Вев, 2013. 6(1): р. 75; Загедау, а.В., єї аі., КОМІ ів а поме! Інегарешіс їагдеї ог Ше Ммеаїтепі ої діюта»в. Опсоїагдеї, 2013. 4(1): р. 18-28; Оіпо, 9., еї аї., І 501-тедіаїєд ерідепеїїс тодіісайоп сопігіршез ю ргоїїТегайоп апа теїавзіавів ої соїоп сапсег. Вг ) Сапсег, 2013. 109(4): р. 994-1003;
Веппапі-Ваїї, І.М., еї аї., Гувіпе-зресіїїс детеїНуїазе 1 (І 501/КОМІТА/АОР2/ВНС110) із ехргеззей апа із ап ерідепеїїс агид їагдеї іп спопагозагсота, Еміпд'є загсота, о5івозагсота, апа пПардотуозагсота. Нит Раїйої, 2012. 43(8): р. 1300-7; ЗспиМе, ..Н., еї аї., І увіпе-5ресіїіс детеїнНуїазе 1 і5 вігопдіу ехргеззей іп роопу айегепіатеа пешгобіазіота: ітріїсайопв ог Іегару.
Сапсег Невз, 2009. 69(5): р. 2065-71; Стєа, Е., еї аЇ,, Те етегдіпуд гоЇе ої Півіопе Іувіпе детеїпуїазез іп рговіаїе сапсег. Мої Сапсег, 2012. 11: р. 52; ЗМіККІі, Н.Е., єї аї., Ссепеїйс апегайопв5 апа спапдез іп ехргезвіоп ої пізїопе детеїНуїазез іп рговіаїе сапсег. Рговіаїє, 2010. 70(8): р. 889- 98; Ми, У., еї аІ., Нідп ехргезвіоп ої Іузіпе-5ресіїїс детеїпуїазе 1 соїтеїіаїе5 мййп роог ргодповів ої раїепів м/йй езорпадеаї! здоатоиз сеї! сагсіпота. Віоспет Віорпуз Нез Соттип, 2013. 437(2): р. 192-8; Копа, Г., еї аї., Іттипопівіоспетіса! ехргеззіоп ої ВВР2 апа 1501 іп рарійагу ІНугоїа сагсіпота. Кот У Могрпої Етргуої, 2013. 54(3): р. 499-503.
Нещодавно було повідомлено про індукування експресії СО8б6 шляхом інгібування активності Ї5О1 (Гупси, у.Т., еї аі,, СО8б ехргезбвіоп аз а зштодаїє сеїїшаг бБіотажег ог рпаптасоіодіса! іпрірбйоп ої Ше пібіопе детеїйуїазе Іузіпе-5ресіїїс детеїНуїазе 1. Апа! Віоснет, 2013. 442(1): р. 104-6). Експресія СО8б6 є маркером дозрівання дендритних клітин (ДК), які залучені у протипухлинну імунну відповідь. Примітно, що СО8б6 виконує функцію костимулюючого фактора для активації проліферації Т-клітин (Стгеамез, Р. апа Ус. Сспрреп, Те гоЇїє ої В7 Татіїу тоїесціезв іп петаїйоіодіс таїїдпапсу. Віосд, 2013. 121(5): р. 734-44; Спеп, Ї. апа
О.В. Рііез, МоЇІесцаг теспПапівтв ої Т сеї! со-5іїтшайноп апа со-іппірціоп. Маї Нем Іттипої, 2013. 193(4): р. 227-42).
Крім участі в ракових захворюваннях, активність Ї5О1 також пов'язана з патогенезом вірусів. Зокрема, активність 501 ймовірно пов'язана з реплікацією вірусів й експресією генів вірусів. Наприклад, 501 виконує функцію ко-активатора для запуску генної експресії з негайно- ранніх генів різних типів вірусу герпесу, включаючи вірус простого герпесу (ВПГ), вірус вітряної віспи (ВВВ) ї В-герпесвірусний цитомегаловірус людини (І іапо, У., еї аї., Тагдейпа Ше УМОра півюпе детеїНуїазез о ерідепеїїсаїу сопігої! Негрезмігив іптесійоп апа геасіїмайноп їтот Іаіепсу. сі
Тгапзі Мей, 2013. 5(167): р. 167та5; Папа, У., еї аї., Іппірйоп ої Те пізіопе детеїНуїазе І 501 ріоск5 аірпа-пегревмігив уїїс гтеріїсайоп апа геасіїмайоп їот Іаїєпсу. Маї Меса, 2009. 15(11): р. 1312-7). У цих аспектах інгібітор 501 продемонстрував противірусну активність шляхом блокування реплікації вірусу та зміни пов'язаної з вірусом експресії генів.
Нещодавні дослідження також показали, що інгібування 501 шляхом генної деплеції або фармакологічного втручання збільшувало екпресію гена ембріонального глобіну в еритроїдних клітинах (Пі, Ї., єї аї., І узіпе-5ресіїїс детеїНуїазе 1 із а Інегарешііс їагоаєї ог їєїа! Ннетодіобіп іпаисіоп. Маї Мед, 2013. 19(3): р. 291-4; Хи, 9., еї аіІ., Согергеззог-дерепаепі зіїєпсіпу ої Теїа! петодіобіп ехргеззіоп ру ВСІЛТТА. Ргос Май Асай 5сі 0 5 А, 2013. 110(16): р. 6518-23).
Індукування гена ембріонального глобіну буде мати потенційну терапевтичну користь для захворювань р-глобінопатій, включаючи р-таласемію та серповидно-клітинну анемію, при яких порушено вироблення нормального Вр-глобіну, компонента зрілого гемоглобіну (ЗапКагап, М.С. апа 5.:Н. ОІїКкіп, Те в5у/їсп їот Теїа! о адиїй петодіобвіп. Соїд Зрііпа Нагь Регзресі Меса, 2013.
З(1): р. аб011643; Вацег, О.Е., 5.0. Катгап, апа 5.Н. ОіКкіп, КеаумакКкепіпа їеїа! Нетодіобіп: ргоозресів Тог пем/ Іпегарієз Тог Те рета-діобіп аізогаеєг5. Віоса, 2012. 120(15): р. 2945-53). Більше того, інгібування 501 може підсилити дію інших застосовуваних у клінічній практиці лікарських засобів, таких як гідроксисечовина й азацитидин. Такі агенти можуть діяти, принаймні частково, бо шляхом збільшення експресії гена у-глобіну за допомогою різних механізмів.
Таким чином, І 501 відіграє роль у розвитку пухлин шляхом зміни епігенетичних міток на гістонах і негістонових білках. Накопичені дані підтвердили припущення, що генетична деплеція або фармакологічний вплив щодо І 501 нормалізує змінену експресію генів, індукуючи в такий спосіб програми диференціації в зрілі типи клітин, зменшуючи проліферацію клітин і стимулюючи апоптоз у ракових клітинах. Отже, інгібітори І 5О1 самі по собі або в комбінації з визнаними лікарськими засобами будуть ефективні для лікування захворювань, пов'язаних з активністю І 501.
Короткий опис винаходу
Даний винахід відноситься, зокрема, до сполуки Формули І: ? (А (АО)т ві ) н о, (с) 5 рб и;
Ї або її фармацевтично прийнятної солі, де структурні складові змінні визначені в даній заявці.
Даний винахід додатково відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку
Формули І і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід додатково відноситься до способу інгібування І 501, що включає приведення
Ї 501 у контакт зі сполукою Формули Ї.
Даний винахід додатково відноситься до способу лікування захворювання, опосередкованого 1501, у пацієнта який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У даному винаході запропоновані, зокрема, інгібуючі І.501 сполуки, такі як сполука Формули
І:
З
(В) (А7)т й ді (Ап ше в в
І або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кільце А являє собою Св-іо арил або 5-10-членний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5; кільце В являє собою 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2 або З
Ко) гетероатоми, вибраніз М, О і 5; кільце С являє собою (1) моноциклічний Сз-7 циклоалкіл, (2) моноциклічний 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1,2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О Її 5, або (3) конденсований біциклічний фрагмент, що має Формулу (А):
Кі (А) де: кільце С1 являє собою Свв циклоалкіл або 5-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5; кільце С2 являє собою (1) феніл, (2) Свв циклоалкіл, (3) 5-6-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибрані з М, О і 5, або (4) 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5;
де зазначений конденсований біциклічний фрагмент Формули (А) з'єднаний з кільцем В через кільце СТ, і де замісники ЕЗ і КЕ" при кільці С заміщені при будь-якому або двох із С1 і С2; де кільце С заміщене при будь-якому утворюючому кільце атомі кільця В, за винятком утворюючого кільце атома кільця В, з яким зв'язаний В-; кожний КК" незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С.г алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОВа, 582, С(О)НЕ, С(О)МА:ВУ,
С(О)ОНа, "С(О)Ре, "С(О)МАеНЯ, МАЯ, МАгС(О)Ве, МмА(О)Ва, МАС(О)МАеНЯ, С(-МАе)Ае,
Ф(-мвАеМАеВЯ, МАгС(-МАг)МАгНВЯ, МАБ(О)Ве, МАгБ(О)2Не, МАгБ(О)2МАеНЯ, (ОВ, (ОМАНУ,
З(О)282 ії 5(О)2МА:НУ, де кожний зазначений С-в алкіл, Сго-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
С.і.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену,
Сіл алкілу, Сі4 галогеналкілу, Сі4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОНа, 582, С(О)В, С(О)МВеВУ,
С(ФОНаг, "С(ОР, "С(О)МАеВУ, 0 С(-МАе)МАНЯ, 0 МАС(-МАеМАНУ, МАЯ, 0 МАСОВЕ,
МАС(ОЮНа, МАС(О)МАУНЯ, МАгБ(О)Н, МАУБ(О)2А», МА(О)2МАНЯ, (ОН, 5(О)МАеНУ, 5(О285 ї Б(О)2МАеВУ; кожний К? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, СМ, ОБ, С(О)ВР, С(О)МВАВЯ!,
Ф(ФООВа, МАЯ, 5(0)ВР, (ОМА, 5(0)28Р і 5(0)2МА В, де зазначений Сів алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОКУ,
ЗВ, С(О)ВУ, С(О)МА В, Сб), "С(ОВ, "С(О)МАСВЯ, С(-МАе Мас,
МА О(-МАе)МАТВЯ!, МАЯ, МмАС(О)В, МмА"ОС(О)юВа, МмАес(О)МААЯ, МА"(О)В,
МАС О(О)2ве!, МА 5(О)2МАетвЯ, (ОО), (ОМА, Б(О)28 ії Б(О)2МАе В; де кожний К? розташований при будь-якому утворюючому кільце атомі кільця В, за винятком утворюючого кільце атома кільця В, з яким зв'язаний В-; кожний КЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
Сі алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, СМ, МО», ОН, 58, С(О)В,
С(О)МАгвЯ?, 0 сС(Ф0)ОВаг, с(О)вР2, С(ОМАевяЯг, МАЯ 0 МАгО(О)В, МАС,
МмАгО(О)МАсгНЯг, 0 сб(-МАе2)НЬг, 0 О(-МАе2)М Аг, МмАгО(-МАе2)МАегег, МмАг(О)Ве,
МмАВБ(О)2НЬг, МАБ(О)2МАегВНЯг, (ОО), (ОМАНУ, 5(0)2НР2 ії 5(О)2МНАе2НЯг, де кожний зазначений Сі-є алкіл, Соє алкеніл, Со-є алкініл, Свє-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- ії (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сі ціаноалкілу, СМ, МО», Ва, 5, С(О0)ВР, С(О)МАере, с(ФОвег, "сС(О)в2, "С(ОМАгвег, С(-Мве2)МАегвяЯ, мАгО(-МАІМАвВег, МАВ, МАО(О)Ве,
МАгО(О0Наг, МАС(О)МА2НЯг МАБ(О)В, МАВ(О)2»в, МАгБ(О)2МАВ, (ОВ, 5(О)МАвег, 5(0)282 ії Б(О)2МА г;
В" являє собою галоген, С.-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-о арил, Сз- 1їо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сч-4 алкіл-, СМ, МО», Ов, ЗАЗ, С(О)В, С(О)МАЗАЗЗ,
С(ООНа, "С(О)К, "С(О)МЕАеЗВаз, МАеЗАЯЗ, МАЗС(О)ВА, МАЗС(О)ОВа, МАЗОС(О)МАЗВеВ,
С(-МАе)А, с(-МАе3)МААВ, МмАЗО(-МАе)МАЗ Ве, МмАЗ(О)ВА, МАЗБ(О)2А8,
МмАЗБ(О)2МАеЗАЯ, 5(О)НЗ, 5(О)МААЯ, 5(0)283 або 5(0)2МАЗВАЗЗ, де кожний зазначений Сч1-6 алкіл, Сг-в алкеніл, Со-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:і-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С-.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 58, С(О)ВЗ, С(О)МААЗ, С(0ОНВе, "С(О)В, "С(ОМАЗА, с(-МА)МАА, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС()ОВа, МАЗС(О)МАЗ Ве,
МмАЗБ(О)А, МАБ(О)28еЗ, МАЗ(О)2МААЯ, (0), (ОМАНУ, 5(О)283 ї Б(О)2МНеЗ З; кожний КЗ? і Кб незалежно вибраний з Н, галогену, СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 ціаноалкілу, Сч1-4 галогеналкілу і -(С1-4 алкіл)-ОВе»5;
В- являє собою Н, галоген, С.-в алкіл, Сг алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-іо арил,
Сз-іо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С-.-4 алкіл-, 60 бзло циклоалкіл-Сі4 о алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сч-4 алкіл-, СМ, МО», Овах, Аа, С(О)В, С(О)МАе В,
СОН, "С(О)НР, "С(О)МесНЯаї МАЯ, МАСО(О)ВНМ, МАеС()На, 0 МАУО(О)МАеВЯ,
С(-МАеудея, С(-МА)МАеВЯЯ, МАО (-МА МАВ, МАЄО(О)В, МА (О)28,
МАО(О)2МА Я 5(О)ВР, Б(О)МАЄЯЯ (ОО) ї 5(0)2МАВЯ, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сг-в алкеніл, Со-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:і-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С-. алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщені 1, 2,
З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 5 С(О)ВРМ, С(О)МАНЯ, С(0)ОНа, "С(О)ВР, "С(О)МАе В,
Ф(-МАе3МАсАЯ МАсО(-МА МАЯ МАЯ, МАеС(О)В, МАесС(О)ОВа, МАгС(О)МАея,
МмАЧВ(О)ВМ, МА В(О)2Н, МАО(О)2МАеЯ (ОО), (ОМА Б(О)28 ї Б(О)2МАея; кожний Ка, В», Ве, ВУ, Ваг, г, Вег, ДеЯг, Ваз, Де дез, дез Ват Де Де і В незалежно вибраний з Н, Сі-6 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С1-« алкіл-,
Сбзло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С--4 алкіл-, де зазначений С.-є алкіл, Со алкеніл, Со-є алкініл, Свє-о арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
С.і.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С1-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу, галогену, СМ, ОВ25, 58», С(О)В8Р5, С(О)МАВе»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАеАе ії 5(О)2М ее»; або будь-які Б: ії ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ2а5, 5825, С(О0)В8Р», С(О)МАе»,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
Зо МАБ(О)2МАеНЯЇ і 5(0)2МАЄНЯ», де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВе5, 585, (ОО), С(О)МААУЯ», С(О)О8е5, "С(О)В, "С(О)МАе5Ае», МАН», МАОС(О) ВА,
МАЗО(О)МА Не, МАС(О)ОВг5, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьАе, (ОО), 5(О)МААе», зЗ5 00 5(О)2А, МА5(О)2Ае, МАБ(О)2МА Ве ї 5(О)2МА Ве»; або будь-які 2 і 92 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ2а5, 5825, С(О0)В8Р», С(О)МАе»,
С(ФООВ25, "С(О)ВР5, "С(О)МЕеНЯ», МАЯ, МАС(О)В, МАЗС(О)МАВ, 0 МАгС(ООВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МАБ(О)2МАеНЯЇ і 5(0)2МАЄНЯ», де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВе5, 5Аа5, С(О)АР, С(О)МАА, С(О)ОВ25, "С(О)КР, "С(О)МААУ, МАЯ», МАЗО(О)А,
МАЗО(О)МА Не, МАС(О)ОВг5, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьАе, (ОО), 5(О)МААе», 5(О)28Р, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МААе ії Б(О)2МАеАе»; або будь-які КЗ ії Ваз разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ2а5, 5825, С(О0)В8Р», С(О)МАВе»,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МАБ(О)2МАеНЯЇ і 5(0)2МАЄНЯ», де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВе5, 585, (ОО), С(О)МААУЯ», С(О)О8е5, "С(О)В, "С(О)МАе5Ае», МАН», МАОС(О) ВА,
МАЗО(О)МА Не, МАС(О)ОВг5, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьАе, (ОО), 5(О)МААе», 5(О)28Р, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МААе ії Б(О)2МАеАе»;
або будь-які Ве ії Вал разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ2а5, 5825, С(О0)В8Р», С(О)МАе», (ОО, "С(О)В, "С(О)МАЗАЯ, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МАБ(О)2МАеНЯЇ і 5(0)2МАЄНЯ», де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВе5, 585, (ОО), С(О)МААУЯ», С(О)О8е5, "С(О)В, "С(О)МАе5Ае», МАН», МАОС(О) ВА,
МАЗО(О)МА Не, МАС(О)ОВг5, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьАе, (ОО), 5(О)МААе», 5(О)28Р, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МААе ії Б(О)2МАеАе»; кожний Ра", ВР, Де, ДУ! незалежно вибраний з Н і С. алкілу, необов'язково заміщений 1, 2,
З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОКа5, 5Н25, С(О)ВР5, С(О)МАеАе»,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МА5(О)2М АВ» ї (О)2М АВ; кожний 25, Веб Веб і 5 незалежно вибраний з Н, С:-4 алкілу, Сіл галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й Сг алкінілу, де зазначений Сі-4 алкіл, Со алкеніл й Со алкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С.-4 алкілу,
Сі алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, ді(Сі-4 алкіл)аміно, С-і-4 галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; і кожний Ме, Ве", ег, ІДез, Дех ії Бе» незалежно вибраний з Н, С-« алкілу і СМ; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1,2, 3; і 4 дорівнює 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою моноциклічний 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
Зо У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О і 5, причому зазначене кільце В містить щонайменше один атом М, що утворює кільце.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О і 5, де зазначене кільце В містить щонайменше один атом М, що утворює кільце.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою б-членне гетероциклоалкільне кільце, що містить атом вуглецю і 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О і 5, де зазначене кільце В містить щонайменше один атом М, що утворює кільце.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою азетидин або піперидин.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою азетидин.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою піперидин.
У деяких варіантах реалізації кільце С зв'язане з утворюючим кільце атомом М кільця В.
У деяких варіантах реалізації кільце А являє собою Св-іо арил або 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації кільце В являє собою 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою (1) моноциклічний Сз-7 циклоалкіл, (2) моноциклічний 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1,2, 3 або 4 гетероатоми, які вибрані з М, О і 5, або (3) конденсований біциклічний фрагмент, що має
Формулу (А): (А) де: кільце С1 являє собою Свв циклоалкіл або 5-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5;
кільце С2 являє собою (1) феніл, (2) Свв циклоалкіл, (3) 5-6-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибрані з М, О і 5, або (4) 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом включають сполуку
Формули ІІ: (9); (2) (З рі кю ц / (В дет ві ре в
І або її фармацевтично прийнятну сіль, де: кільце А являє собою Св-іо арил або 5-10-членний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5; кільце С являє собою (1) моноциклічний Сз-7 циклоалкіл, (2) моноциклічний 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1,2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О Її 5, або (3) конденсований біциклічний фрагмент, що має Формулу (А): (А) де: кільце С1 являє собою Свв циклоалкіл або 5-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5; кільце С2 являє собою (1) феніл, (2) Свв циклоалкіл, (3) 5-6-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибрані з М, О і 5, або (4) 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5; де зазначений конденсований біциклічний фрагмент формули А зв'язаний з кільцем В через кільце СТ, і де замісники ЕЗ і 2" при кільці С заміщені при будь-якому або двох із С1 і С2;
Х являє собою -СНо- або -СН2-СНе-;
У являє собою -СНо- або -СН2-СНе-; кожний КК" незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С. алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОНВа, 5Ва, С(О)В», С(О)МАеНУ,
Зо С(О)ОНа, "С(О)Ре, "С(О)МАеНЯ, МАЯ, МАгС(О)Ве, МмА(О)Ва, МАС(О)МАеНЯ, С(-МАе)Ае, сС(-МАг)МАгВЯ, МАО(-МАг)ІМАеНеЯ, МАБ(О)В, МАБ(О)2Ае, МАгБ(О)2МАеНУ, (ОВ, (ОМАНУ,
З(О)282 ії 5(О)2МА:НУ, де кожний зазначений С-в алкіл, Сго-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
С.і.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену,
Сіл алкілу, Сі4 галогеналкілу, Сі4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОНа, 582, С(О)В, С(О)МВеВУ,
С(ФОНаг, "С(ОР, "С(О)МАеВУ, 0 С(-МАе)МАНЯ, 0 МАС(-МАеМАНУ, МАЯ, 0 МАСОВЕ,
МАС(ОЮНа, МАС(О)МАУНЯ, МАгБ(О)Н, МАУБ(О)2А», МА(О)2МАНЯ, (ОН, 5(О)МАеНУ, 5(О285 ї Б(О)2МАеВУ; кожний К2 незалежно вибраний з галогену, Сі- алкілу, СМ, Ока, С(О)ВР!, С(О)МАе В,
С(ООНа!, МАСАЯ, (ОВ, Б(О)МАЄВЯ, 5(0)28Р ї 5(0)2МА ВУ, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОКУ,
ЗВ, С(О)ВУ, С(О)МА В, Сб), "С(ОВ, "С(О)МАСВЯ, С(-МАе Мас,
МА О(-МАе)МАТВЯ!, МАЯ, МмАС(О)В, МмА"ОС(О)юВа, МмАес(О)МААЯ, МА"(О)В,
МАС О(О)2ве!, МА 5(О)2МАетвЯ, (ОО), (ОМА, Б(О)28 ії Б(О)2МАе В; де кожний К? являє собою замісник при будь-якому атомі вуглецю кільця у Формулі ІЇ, що містить Х і У, за винятком атома вуглецю, до якого приєднаний В-;
кожний КЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, С»-в алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
Сі алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, СМ, МО», ОН, 58, С(О)В, б(О)МАвЯ, с(0)овВаг, с(О)вр2, С(ОМАевяЯг, МАЯ 0 МАгО(О)В, МАС,
МАО(ОМАНЯг 0 с(-МАе2)Не, 0 О(-МАе2)МАге, МмАгО(-МАг)МАвег, МАге(О)В,
МАБ(О)2ВР, МА5(О)2МАНЯг 5(0)Н8Р2, Б(О)МАВЯ?, 5(0)28Р2 ії 5(О)2МАВЯ?, де кожний зазначений Сі-є алкіл, Соє алкеніл, Со-є алкініл, Свє-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- ії (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сі ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 5Наг, С(О0)НР, С(О)МАгНег, с(ФОюнаг, "С(О)Кег, "С(О)Мес2ваг, С(-МАег)МАегваг, МАгО(-МАегМАвВяг, мАг, МАО(О)Вег,
МмАгО()ОНаг, МАО(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)ВР, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0),
Б(О)МАВег, 5(0)282 ії Б(О2МА г;
В" являє собою галоген, С.-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-о арил, Сз- 1їо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл-, СМ, МО», Ода, Аа, С(О)В, С(О)МААВ,
С(ФООВ23, "С(О)ВЗ, "С(О)МеЗНЯЇ МАСА, МАеЗС(О)В, МАЗІ, МАЗС(О)МАЗА,
С(-МАе)А, С(-МАе)МААВ, МмАЗО(-МАе)МАЗ Ве, МмАЗ(О)ВА, МАЗБ(О)2А8,
МмАЗБ(О)2МАеЗАЯЗ, (ОО), 5Б(О)МАЗАЯЗ, 5(0)2А3 ї 5(О)2МНАЗНЯЇ, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сг-в алкеніл, Со-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:і-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С-.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 58, С(О)ВЗ, С(О)МААЗ, С(0ОНВе, "С(О)В, "С(ОМАЗА, с(-МА)МАА, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС()ОВа, МАЗС(О)МАЗ Ве,
МАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О)28з, МАЗ(О)2МАеА, (0), (ОМА, 5(О)28 ї Б(О)2М АВ;
Ко) кожний К? і 29 незалежно вибраний з Н, галогену, СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 ціаноалкілу, Сч1-4 галогеналкілу і -(С1-4 алкіл)-ОНе»;
В- являє собою Н, галоген, С.-в алкіл, Сг алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-іо арил,
Сз-іо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С-.-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сч-4 алкіл-, СМ, МО», Овах, Аа, С(О)В, С(О)МАе В,
С(О)ОНая, "С(О)КР, "С(О)МееНЯаї МАЯ, МАСО(О)ВНМ, МАеС()На, 0 МАУО(О)МАеВЯ,
С(-МАеуА, Ф(-МАе)МАеАя, МмАО(-МАе МАЯ, МмА(О)ВЯ, МА О(О)2 я,
МА (О)2МАевЯ (СО), 5(О)МАе НЯ (СО) Її 5(0)2МАУВЯ, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сг-в алкеніл, Со-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:і-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С-.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 5 С(О)ВРМ, С(О)МАНЯ, С(0)ОНа, "С(О)ВР, "С(О)МАе В, с-м МАЯ, МАО(-МА МАЯ, МАЯ, МАгО(О)ВМ, МАУО(О)ОВа, МАгО(О)МАетВяя,
МмАЧВ(О)ВМ, МА В(О)2Н, МАО(О)2МАеЯ (ОО), (ОМА Б(О)28 ї Б(О)2МАея; кожний Ка, В», Ве, ВУ, Ваг, г, Вег, ДеЯг, Ваз, Де дез, дез Ват Де Де і В незалежно вибраний з Н, Сі-6 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С1-« алкіл-,
Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі4 алкіл- і (4-10-членний
БО гетероциклоалкіл)-С--4 алкіл-, де зазначений С.-є алкіл, Со алкеніл, Со-є алкініл, Свє-о арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
С.і.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С1-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу, галогену, СМ, ОВ25, 58», С(О)В8Р5, С(О)МАВе»,
Сб(Ф0)ОНАе5, "С(О)КР5, "С(О)МАеНЯ», МАЯ», МАС(О)НР», МАС(О)МАНЯ» 0 МАС(О)ОВе,
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАеАе ії 5(О)2М ее»; або будь-які Б: ії ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно 60 вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6-
членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОНа», 5На5, С(0)А, С(О)МАе»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МАБ(О)2МАеНЯЇ і 5(0)2МАЄНЯ», де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ве, С(О)В, С(О)МАВ, С(О)ОВ825, "С(О)ВР5, "С(О)МеВе, МАВ, МАО(О)В,
МАО(ОМАВ, МАС(ОЮВе, С(-МАеМААе», МАеО(-МАеМААЯ», 5(0)85, Б(О)МАВе», 5(О)28Р, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МААе ії Б(О)2МАеАе»; або будь-які 2 і 92 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКа5, 5На5, (0), С(О)МАе»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
Ф(-МАе)МААе, 0 МАО(-МАеМАеНЯ», (ОО), 5(О0)МАНЯ» (ОА, 0 МАБ(О)2В,
МАБ(О)2МАеНЯЇ і 5(0)2МАЄНЯ», де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ве, С(О)В, С(О)МАВ, С(О)ОВ825, "С(О)ВР5, "С(О)МеВе, МАВ, МАО(О)В,
МАО(ОМАВ, МАС(ОЮВе, С(-МАеМААе», МАеО(-МАеМААЯ», 5(0)85, Б(О)МАВе», 5(О)28Р, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МААе ії Б(О)2МАеАе»; або будь-які КЗ ії Ваз разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКа5, 5На5, (0), С(О)МАе»,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МАБ(О)2МАеНЯЇ і 5(0)2МАЄНЯ», де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З
Зо замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ве, С(О)В, С(О)МАВ, С(О)ОВ825, "С(О)ВР5, "С(О)МеВе, МАВ, МАО(О)В,
МАЗО(О)МА Не, МАС(О)ОВг5, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьАе, (ОО), 5(О)МААе», 5(О)28Р, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МААе ії Б(О)2МАеАе»; або будь-які К-л і Ве: разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКа5, 5На5, (0), С(О)МАе»,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МАБ(О)2МАеНЯЇ і 5(0)2МАЄНЯ», де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВе5, 585, (ОО), С(О)МААУЯ», С(О)О8е5, "С(О)В, "С(О)МАе5Ае», МАН», МАОС(О) ВА,
МАЗО(О)МА Не, МАС(О)ОВг5, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьАе, (ОО), 5(О)МААе», 00 5(О)2А, МА5Б(О)2Ае, МАЄБ(О)2МА Ве ї 5(О)2МА Ве»; кожний Ра", ВР, Де, ДУ! незалежно вибраний з Н і С. алкілу, необов'язково заміщений 1, 2,
З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОКа5, 5Н25, С(О)ВР5, С(О)МАеАе»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МА5(О)2М АВ» ї (О)2М АВ; кожний 25, Веб Веб і 5 незалежно вибраний з Н, С:-4 алкілу, Сіл галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й Сг алкінілу, де зазначений Сі-4 алкіл, Со алкеніл й Со алкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С.-4 алкілу,
Сі алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, ді(Сі-4 алкіл)аміно, С-і-4 галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; і кожний Ме, Ве", ег, ІДез, Дех ії Бе» незалежно вибраний з Н, С-« алкілу і СМ; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1,2, 3; і 60 4 дорівнює 0 або 1.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом включають сполуку
Формули Ша або ШБ: (Вр 2 й у
Хм
Н
(Вп ння а ко ве їй
Ша (Вр (В2)т г 4 та в
Н
(Вп М а во ре
ІШЬ або її фармацевтично прийнятну сіль, де: кільце А являє собою Св-іо арил або 5-10-членний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраніз М, О і 5; кільце С являє собою (1) моноциклічний Сз-7 циклоалкіл, (2) моноциклічний 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1,2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О Її 5, або (3) конденсований біциклічний фрагмент, що має Формулу (А): (А) де: кільце С1 являє собою Свв циклоалкіл або 5-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5; кільце С2 являє собою (1) феніл, (2) Свв циклоалкіл, (3) 5-6-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибрані з М, О і 5, або (4) 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5; де зазначений конденсований біциклічний фрагмент формули А зв'язаний з кільцем В через кільце СТ, і де замісники ЕЗ і ЕК" при кільці С заміщені при будь-якому або обох із С1 і С2; кожний К' незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, С»-в алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С.г алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОВа, 582, С(О)НЕ, С(О)МА:ВУ,
С(ФОНаг, "С(ОР, "С(О)МАУВУ, МАВ, МАС(О)В, МА(О)Ва, МмАеС(ОМАгВУ, С(-МАее,
С(-МА)МАгНУ, МАгС(-МА)МАеНУ, МАУБ(О)Ве, МАО(О)2Ае, МАг(О)2МАеНЯ, (ОВ, (ОМАНУ, (028 ї Б(О)2МВ:НУ, де кожний зазначений С'-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-1о
Зо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-іо арил-С:-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
С.і.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену,
Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОВа, 5На, С(О)В», С(О)МАеНВУ,
С(О)ОНа, "С(О)Ве, "С(О)МАеНнЯ, 0 сб(-МАе)МАсНЯ, 0 МАС(-МАе)МАУНЯ, ОМАНУ, 0 МАгС(О)Ве,
МАС(О)ОНа, МАС(О)МАУНЯ, МАБ(О)Ве, МАБ(О)2А», МАБ(О)2МАеНЯ, (ОО), Б(О)МАНУ, 5(О285 ї Б(О)2МАеВУ; кожний К? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, СМ, ОБ, С(О)ВР, С(О)МВАВЯ!,
С(О)ОНВа", МАеАЯ, (ОВ, Б(О)МАЄАЯ, 5(0)2НР ї 5(0)2МА В, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВУ", 5, С(О)В"У, С(О)МА ВУ, С(ФОВг!, "С(ОВ, "С(ОМАе В, С(-МА МАВ,
МА О(-МАе)МАТВЯ!, МАЯ, МмАС(О)В, МмА"ОС(О)юВа, МмАес(О)МААЯ, МА"(О)В,
МАС О(О)2ве!, МА 5(О)2МАетвЯ, (ОО), (ОМА, Б(О)2В ії (О)2МАе В; де кожний БК? розташований при будь-якому утворюючому кільце атомі вуглецю азетидинового кільця, показаного у Формулі Ша, або піперидинового кільця, показаного у
Формулі ПШБ, за винятком утворюючого кільце атома вуглецю, до якого приєднаний В-; кожний КЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
Сі-4 алкіл-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, СМ, МО», ОВаг, 5Наг, С(О)Вег, с(О)МАсгнЯ, 0 с(0)ОНнег, "С(О)Кр2, С(СОУМс2НЯг, МАЯ, 0 МАгО(О)В, МАСОЮ,
МмАгО(О)МАсгНЯг, 0 сб(-МАе2)НЬг, 0 О(-МАе2)М Аг, МмАгО(-МАе2)МАегег, МмАг(О)Ве,
МмАВБ(О)2НЬг, МАБ(О)2МАегВНЯг, (ОО), (ОМАНУ, 5(0)2НР2 ії 5(О)2МНАе2НЯг, де кожний зазначений Сі-є алкіл, Соє алкеніл, Со-є алкініл, Свє-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- ії (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сі ціаноалкілу, СМ, МО», Ва, 5, С(О0)ВР, С(О)МАере, с(ФОвег, "сС(О)в2, "С(ОМАгвег, С(-Мве2)МАегвяЯ, мАгО(-МАІМАвВег, МАВ, МАО(О)Ве,
МАгО(О0Наг, МАС(О)МА2НЯг МАБ(О)В, МАВ(О)2»в, МАгБ(О)2МАВ, (ОВ, 5Б(О)МАНВег, 5(0)282 ії (ОМА;
В? являє собою галоген, С-в алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, Св-ло арил, Сз- 1їо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сч-4 алкіл-, СМ, МО», Ов, ЗАЗ, С(О)В, С(О)МАЗАЗЗ,
Ф(ФОНаз, С(О)МКРЗ, "С(О)МАКеЗНЯЇ МАсЗваз, МАЗС(О)Н, МАЗС(О)ОВаЗ, 0 МАЗОС(О)МАА,
С(-МАез)АеВ, с(-МАЗ)МАЗА, МмАЗО(-МАЗ)МАЗ А, МАЗБ(О)В, МмАЗ5(О)2А,
МАЗБ(О)2МААЯЇ 5(О0)8РЗ, Б(О)МАЗАЯЗ, 5(0)28 ї 5(0)2МАЗАЗ, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сг-в алкеніл, Со-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:і-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний
Зо гетероарил)-С-.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОНаЗ, 58, С(О)В, С(О)МААЯ, С(0)ОНВ28, "С(О), "С(О)МАЗВаЗ, с(-МАг)МАзваз, МАЗО(-МАе)МААЯЗ, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВаз, МАЗОС(О)МАЗВеВ,
МмАЗБ(О)А, МАБ(О)28еЗ, МАЗ(О)2МААЯ, (0), (ОМАНУ, 5(О)283 ї Б(О)2МНеЗ З; кожний КЗ? і Кб незалежно вибраний з Н, галогену, СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 ціаноалкілу, Сч1-4 галогеналкілу і -(С1-4 алкіл)-ОВе»5;
В- являє собою Н, галоген, С.-в алкіл, Сг алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-іо арил,
Сз-іо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С-.-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл-, СМ, МО», Ове, На, С(О)В, С(О)МАеЯ,
С(ООНа, "С(О)ВР "С(О)МАеНЯ МАЯ, МАеО(О)В, МА"С(О)ОВа, МАеС(О)МАе Ве,
С(-МАеудея, С(-МА)МАеВЯЯ, МАО (-МА МАВ, МАЄО(О)В, МА (О)28,
МА В(О)2МАеНЯ (СО), (ОМАНУ 5(0)2НР ї 5(О)2МАЯНЯ, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сг-в алкеніл, Со-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:і-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С-.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 5 С(О)ВРМ, С(О)МАНЯ, С(0)ОНа, "С(О)ВР, "С(О)МАе В, с-м МАЯ, МАО(-МА МАЯ, МАЯ, МАеС(О)В, МАУС(О)ОВе, МАеС(О)МАе Ве,
МАО (О)В, МАО (О)28Р, МАВ(О)2МАевЯ, (ОВ, (ОМАНУ, Б(О)28 ї Б(О)2МАе В; кожний 2, Ве, Ве, ВУ, Ваг, ВР, Ве2г, ВЯг, Ваз дез дез да Даї Де Де і Я незалежно вибраний з Н, Сі-6 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С1-« алкіл-,
Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, де зазначений Сі-в алкіл, Сг алкеніл, Сг-є алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
С.і.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С1-4 алкілу, С:.4 галогеналкілу, С:-4 ціаноалкілу, галогену, СМ, ОКе5, Не», С(О)В8, С(О)МАеАе», 60 00/ С(О)ОВ25, "С(О)ВР, "С(О)МАе5НЯ», МАН, МАО(О)ВН, МАбС(О)МАНЯ, 0 МАбОС(О)ОВе»,
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАеАе ії 5(О)2М ее»; або будь-які В: і КУ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ2а5, 5825, С(О0)В8Р», С(О)МАе»,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МАБ(О)2МАеНЯ» її 5(О)2МАЗНУ», де зазначений С:і- алкіл, Сз- циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВе5, 585, (ОО), С(О)МААУЯ», С(О)О8е5, "С(О)В, "С(О)МАе5Ае», МАН», МАОС(О) ВА,
МАЗО(О)МА Не, МАС(О)ОВг5, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьАе, (ОО), 5(О)МААе», 5(О)28Р, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МААе ії Б(О)2МАеАе»; або будь-які 222 і 92 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ2а5, 5825, С(О0)В8Р», С(О)МАе»,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
Ф(-МА)МААЯ, 0 МАеО(-МАе)МАсНЯ, 5(О)ВР», 5(О)МАНЯ» 5(О)2АР, 0 МАБ(О)2В,
МАБ(О)2МАеНЯх Її 5(0О)2МАЗНУ», де зазначені Сі-є алкіл, Сз циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВе5, 585, (ОО), С(О)МААУЯ», С(О)ОВе5, "С(ОВ, "(ОМАН МАН», МАОС(О) ВА,
МАЗО(О)МА Не, МАС(О)ОВг5, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьАе, (ОО), 5(О)МААе», 5(0)28Р5, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МААе ї (О)2МА Ве; або будь-які ВЗ і ВУЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6-
Зо членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ», 5825, С(О0)В8Р», С(О)МАе,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАеНЯх Її 5(0О)2МАЗНУ», де зазначені Сі-є алкіл, Сз циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВе5, 585, (ОО), С(О)МААУЯ», С(О)О8е5, "С(О)В, "С(О)МАе5Ае», МАН», МАОС(О) ВА,
МАЗО(О)МА Не, МАС(О)ОВг5, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьАе, (ОО), 5(О)МААе», 5(0)28Р5, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МААе ї (О)2МА Ве; або будь-які В" і В разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ2а5, 5825, С(О0)В8Р», С(О)МАе»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАеНЯх Її 5(О)2МАЄЗНУ», де зазначені Сі-є алкіл, Сз циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВе5, 585, (ОО), С(О)МААУЯ», С(О)О8е5, "С(О)В, "С(О)МАе5Ае», МАН», МАОС(О) ВА,
МАО(ОМАВ, МАС(ОЮВе, С(-МАеМААе», МАеО(-МАеМААЯ», 5(0)85, Б(О)МАВе», 50. 5(0)28Р5, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МАВе» ії Б(О)2МА Де»; кожний Ка", ВР, Де, Дт! незалежно вибраний з Н і С: .є алкілу, необов'язково заміщеного 1, 2,
З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВ25, 5825, С(О)В», С(О)МААе»,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МАБ(О)2МАеАе ії 5(О)2М ее»; кожний Ка», Веб, ех і Що» незалежно вибраний з Н, С:.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й Сг алкінілу, де зазначений Сі-4 алкіл, Соя алкеніл й Со алкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С.-4 алкілу,
Сі алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, ді(Сі-4 алкіл)аміно, С-і-4 галогеналкілу і Сі-4 60 галогеналкокси; і кожний Не, Ве", Вег, ІДез, Дех ії Бе» незалежно вибраний з Н, С-« алкілу і СМ; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1,2, 3; і 4 дорівнює 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом включають сполуку
Формули ІМа або Мр: (Вр (Вт ше
А
(Ва и й 7 во в й
ІМа (Кр (Вт
Н в (Вр Муки з во во ви
ІМЬ.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом включають сполуку
Формули Ма або Мб:
З
(Кр (ге
М
Н
(Кп М а
Ма
З
(Кр с.
Н М
(Кв М а
УЬ або її фармацевтично прийнятну сіль, де: кільце А являє собою Св-іо арил або 5-10-членний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5; кільце С являє собою (1) моноциклічний Сз-7 циклоалкіл, (2) моноциклічний 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1,2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О Її 5, або (3) конденсований біциклічний фрагмент, що має Формулу (А):
(А) де: кільце С1 являє собою Свв циклоалкіл або 5-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5; кільце С2 являє собою (1) феніл, (2) Свв циклоалкіл, (3) 5-6-ч-ленний гетероарил, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибрані з М, О і 5, або (4) 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5; де зазначений конденсований біциклічний фрагмент формули А зв'язаний з кільцем В через кільце С1 і замісники ЕКЗ і ЕК" при кільці С заміщені при будь-якому або двох із С1 і С2; кожний КК" незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С. алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОНВа, 5Ва, С(О)В», С(О)МАеНУ,
Ф(Ф)ОНа, "С(О)Ке, "С(ОМАгНЯ, МАЯ, МАгС(ОВ, МА(О)Вг, МмАС(ОМАеНЯУ, с(-МАе)Ве, сС(-МАг)МАгВЯ, МАО(-МАг)ІМАеНеЯ, МАБ(О)В, МАБ(О)2Ае, МАгБ(О)2МАеНУ, (ОВ, (ОМАНУ,
З(О)282 ії 5(О)2МА:НУ, де кожний зазначений С-в алкіл, Сго-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
С.і.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену,
Сіл алкілу, Сі4 галогеналкілу, Сі4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОНа, 582, С(О)В, С(О)МВеВУ,
С(ФОНаг, "С(ОР, "С(О)МАеВУ, 0 С(-МАе)МАНЯ, 0 МАС(-МАеМАНУ, МАЯ, 0 МАСОВЕ,
МАС(ОЮНа, МАС(О)МАУНЯ, МАгБ(О)Н, МАУБ(О)2А», МА(О)2МАНЯ, (ОН, 5(О)МАеНУ,
З(О)2ВЬ ії Б(О)2МАева; кожний КЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, С»-в алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
Сі-4 алкіл-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, СМ, МО», ОВаг, 5Наг, С(О)Вег, с(О)МмАсгвЯаг, 0 С(0)ОНаг, "С(О)Р2, "С(О)Мес2гНЯг, 0 МАсвЯг, 0 МАО(О)Н, МАгО(О)ОВаег,
МАО(ОМАНЯг 0 с(-МАе2)Не, 0 О(-МАе2)МАге, МмАгО(-МАг)МАвег, МАге(О)В,
МАБ(О)2ВР, МАБ(О)2МАНЯг (0), Б(О)МАВЯ?, 5(0)28Р2 ії 5(О)2МАВЯ?, де кожний зазначений Сі-є алкіл, Соє алкеніл, Со-є алкініл, Свє-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- ії (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сі ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 5Наг, С(О0)НР, С(О)МАгНег, с(ФОюнаг, "С(О)Кег, "С(О)Мес2ваг, С(-МАег)МАегваг, МАгО(-МАегМАвВяг, мАг, МАО(О)Вег,
МмАгО()ОНаг, МАО(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)ВР, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0), (ОМАН, 5(О)28е2 ії 5(О)2М АД;
В? являє собою галоген, С-в алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, Св-ло арил, Сз- 1їо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл-, СМ, МО», Ода, Аа, С(О)В, С(О)МААВ,
С(ООНаЗ, "С(О)В, "С(О)МАЗАЯЗ, МАВ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВЗ, МАЗС(О)МА Ве,
Ф(-МАе)В, с(-МАЗ)МАЗА, МмАЗО(-МАЗ)МАЗ А, МАЗБ(О)В, МмАЗ5(О)2А,
МАЗБ(О)2МААЯЇ 5(О0)8РЗ, Б(О)МАЗАЯЗ, 5(0)28 ї 5(0)2МАЗАЗ, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Сг-в алкеніл, Со-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:і-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С-.-4 алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- необов'язково заміщений 1,
БО 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОНаЗ, 58, С(О)В, С(О)МААЯ, С(0)ОНВ28, "С(О), "С(О)МАЗВаЗ, с(-МАг)МАзваз, МАЗО(-МАе)МААЯЗ, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВаз, МАЗОС(О)МАЗВеВ,
МАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О)28з, МАЗ(О)2МАеА, (0), (ОМА, 5(О)28 ї Б(О)2М АВ; кожний Кг, Ве, Ве, Ве, Вег, ВРе, ІДе2, ІД92, Ваз, В, Дез і ВЗ незалежно вибраний з Н, С. алкілу,
Сі. галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Со алкінілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, де зазначений Сі-є алкіл, Соє алкеніл, Со-є алкініл, Свє-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- ії (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С--4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, бій ціаноалкілу, галогену, СМ, ОВ, Ве, С(О)В, С(О)МАе,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МА5(О)2М АВ» ї (О)2М АВ; або будь-які Б: ії ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКа5, 5На5, (0), С(О)МАе»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАНЯЇ Її 5(О)2МАЄНЯ», де зазначений Сі-є алкіл, Сз- циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ве, С(О)В, С(О)МАВ, С(О)ОВ825, "С(О)ВР5, "С(О)МеВе, МАВ, МАО(О)В,
МАО(ОМАВ, МАС(ОЮВе, С(-МАеМААе», МАеО(-МАеМААЯ», 5(0)85, Б(О)МАВе», 20. (0285, МА5(О)28Р», МА5(О)2МАВе» ії Б(О)2МА Де»; або будь-які 2 і 92 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКа5, 5На5, (0), С(О)МАе», б(Ф)ОНе5, "С(О)КР5, "С(О)МАКеНЯ», МАЯ», МАС(О)НР», МАС(О)МАНЯ» 0 МАС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МАБ(О)2МАНЯЇ Її 5(О)2МАЄНЯ», де зазначений Сі-є алкіл, Сз- циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі. алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, 5825, С(О)В, С(О)МАВАе», С(О)ОВе5, "С(О)В, "С(О)МАеВе, МАВ, МАС(О) Ве»,
МАО(ОМАВ, МАС(ОЮВе, С(-МАеМААе», МАеО(-МАеМААЯ», 5(0)85, Б(О)МАВе», 5(О)28Р, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МААе ії Б(О)2МАеАе»; або будь-які КЗ ії Ваз разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКа5, 5На5, (0), С(О)МАе»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МАБ(О)2МАНЯЇ Її 5(О)2МАЄНЯ», де зазначений Сі-є алкіл, Сз- циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, ОВ, Ве, С(О)В, С(О)МАВ, С(О)ОВ825, "С(О)ВР5, "С(О)МеВе, МАВ, МАО(О)В,
МАЗО(О)МА Не, МАС(О)ОВг5, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьАе, (ОО), 5(О)МААе», 5(О)28Р, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МААе ії Б(О)2МАеАе»; кожний Ка», Веб, ех і Що» незалежно вибраний з Н, С:.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сг-4 алкенілу й Со алкінілу, де зазначений С:-4 алкіл, Сг алкеніл й Сг2-4 алкініл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С.-4 алкілу,
Сі алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, ді(Сі-4 алкіл)аміно, С-і-4 галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; і
БО кожний Кг, Ве2, Дез ї Ве» незалежно вибраний з Н, С.-«алкілу і СМ; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1,2, 3; і 4 дорівнює 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації д дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації д дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації кільце А являє собою феніл.
У деяких варіантах реалізації п дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації п дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації ЕК" являє собою галоген. 60 У деяких варіантах реалізації К' являє собою РЕ.
У деяких варіантах реалізації обидва з Р і Є являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою моноциклічний Сз-7 циклоалкіл.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою моноциклічний 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1, 2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою циклопропіл, циклобутил, циклогексил, азетидиніл або піперидиніл.
У деяких варіантах реалізації кільце С являє собою циклопропіл, циклогексил, азетидиніл або піперидиніл.
У деяких варіантах реалізації К" являє собою С-в алкіл, Св-о арил, 5-10-членний гетероарил,
С(0)В, С(О)МААЗ, С(О)ОВ2З або 5(О)28, де кожний зазначений С-є алкіл, Св-іо арил і 5-10- членний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу, СМ, МО», ОНВаз, 5823, С(О)В,
С(О)МАЗАаЗ, С(О)ОНаз, "С(О)К, "С(О)МеВе, С(-МАЗ)ІМААЯ, МАЗО(-МАеЗІМАВЯЗ, МАВ,
МмАЗО(О)В, МАЗС(О)ОВа, МАЗС(О)МАЗАЯЇ, МАЗБ(О)ВЗ, МАЗБ(О)2З, МАЗ5(О)2МА ВЗ, 5(0)В8з, Б(О)МАВУЗ, 5(0)283 ї Б(О)2МА ВУ,
У деяких варіантах реалізації КК" являє собою Сі-4 алкіл, незалежно заміщений СМ,
С(О)МАА, ОВ або СІЮ,
У деяких варіантах реалізації КК" являє собою Сі-4 алкіл, незалежно заміщений СМ,
С(О)МААЗ або С(О)ОВ2,
У деяких варіантах реалізації Р" являє собою Сі.-« алкіл.
У деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою феніл.
У деяких варіантах реалізації ЕК" являє собою СМ.
У деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою -СН»-СМ, -СНа-С(-0О)ОН, -СН»-С(-О)МН(СНа), -
СН».Фб(-О)М(СНз)» або -СНСНОН.
У деяких варіантах реалізації К" являє собою -СН2-СМ, -СНо-С(-О)ОН, -СНо-С(-О)МН(СНз) або -СН»-С(-О)М(СНЗз)».
У деяких варіантах реалізації ЕЕ" являє собою -СНо-СМ.
У деяких варіантах реалізації кожний ЕК? незалежно вибраний з С.-є алкілу, Св-о арилу, 5-10-
Зо членного гетероарилу, Сзло циклоалкілу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, С(О)Р2,
С(О)МАегВя, С(0)ОНа, 5(О)28 ї Б(О)2МАВг, де кожний зазначений С.-є алкіл, Св-іо арил і 5- 10-ч-ленний гетероарил, Сз-о циклоалкіл, 4-10--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сі ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 5Наг, С(О0)НР, С(О)МАгНег, з35 0 сб(ФфОвВнаг, "С(О)КР2, "С(ОМАегІВЯ, С(-МАег)МАегІНег, МАгС(-МАе2г)МАегІНег2, Мене, МАгО(О) Ве,
МмАгО()ОНаг, МАО(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)ВР, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0), (ОМАН, 5(О)28е2 ії 5(О)2М Аг,
У деяких варіантах реалізації кожний ЕК? незалежно вибраний з С.-є алкілу, Св-о арилу, 5-10- членного гетероарилу, С(О)ВР2, С(О)МА2НЯ, СІВ, 5(0)28Р2 і 5(О)2МАВЯ, де кожний зазначений С.-є алкіл, Св-іо арил і 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 ціаноалкілу,
СМ, МО», ОВ, Баг, (0), С(О)МА Ве, С(О0)ОВ22, "С(О)ВР2, "С(ОМе2вЯ?, С(-МВе2)МА Ве,
МмАгО(-МАе2ІМАгВЯг, МАЯ, МАС(О)ВР, МмАгО()ОВег, МмМАгОС(О)МАВЯг, МАг(О)В,
МмАВ(О)2г, МА5(О)2гМ АНЯ, (0), (ОМА, (02822 і Б(О)2МАгВег,
У деяких варіантах реалізації кожний КЗ незалежно вибраний з С:-є алкілу, Св-ло арилу, 5-10- членного гетероарилу, СО), С(О)МАегНЯг, С(О0)ОНаг і 5(0)2822, де кожний зазначений Сі-6 алкіл, Св-о арил і 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С.-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, С:-« ціаноалкілу, СМ, МО», ОВ, зва, СО), С(О)МмАерег, с(ФОВгг, "С(Ов2, "С(О)МАгвег, с(-Ммвег)МАвег,
МмАО(-МА2)МАвВЯг, МАВ, МАгО(О)В, МАгО(ООвВаг, МАгО(О)МАеВ, МАгБ(О)Ве,
МмАБ(О)2ВР, МАВ(О)2МАевя, (0), (ОМА Вег, (02822 ії (О)2М Аг,
У деяких варіантах реалізації кожний ЕК? незалежно вибраний з С.-є алкілу, Св-о арилу, 5-10- членного гетероарилу, Сзло циклоалкілу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, С(О)Р2,
С(О)МАВЯ, (0), (0282 ії 5(0)2МАВег, де кожний зазначений С.-в алкіл, Св-о арил, 5- 10-ч-ленний гетероарил, Сз-ло циклоалкіл і 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, СЕз, СМ, ОН, С(ООН,
С(ООсСН:з, С(О)МНо, С(О)МНОН»з, С(О)М(СНз)», С(О)МН(і-Р), СОМН(СН(СНз)(Свз)), фенілу, циклопропілу, піримідинілу і тіазолілу.
У деяких варіантах реалізації К7 являє собою Н, С:.4 алкіл або Св-ло арил-С:-4 алкіл-, де кожний зазначений Сі-4 алкіл і Свло арил-Сі-4 алкіл- необов'язково заміщений галогеном або
Ове.
У деяких варіантах реалізації Б являє собою С. алкіл.
У деяких варіантах реалізації Б являє собою С. алкіл, заміщений метокси.
У деяких варіантах реалізації 7 являє собою Св-іо арил-С:.-« алкіл-, заміщений фтором.
У деяких варіантах реалізації Б- являє собою Н, метил, метоксиметил або 4- фторфенілметил.
У деяких варіантах реалізації КЕ являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації р дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації р дорівнює 2.
У деяких варіантах реалізації т дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполука має транс-конфігурацію в частині дизаміщеної циклопропільної групи, показаної у Формулі І (або у будь-якій з Формул ЇЇ, Ша, ПІБ, Ма, ІМЬ, Ма і
МБ).
У деяких варіантах реалізації кожний Ре, Ре, В: і ВЗ незалежно вибраний з Н, С'-в алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, де зазначений Сі- алкіл, Соє алкеніл, Сов алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- ії (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С--4 алкілу, С:-4 галогеналкілу,
Са ціаноалкілу, галогену, СМ, ог, Не, С(О)В, С(О)МА А»,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МА5(О)2М АВ» ї (О)2М АВ»,
У деяких варіантах реалізації кожний 222, ІВр2, ІДе2 і 92 незалежно вибраний з Н, С: алкілу,
Зо Сі. галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Со алкінілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, де зазначений Сі-є алкіл, Соє алкеніл, Со-є алкініл, Свє-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- ії (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С--4 алкілу, С:-4 галогеналкілу,
Са ціаноалкілу, галогену, СМ, ог, Не, С(О)В, С(О)МА А»,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МА)МАЗАЯ», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МА5(О)2М АВ» ї (О)2М АВ»,
У деяких варіантах реалізації кожний 23, В, дез і ВЗ незалежно вибраний з Н, Св алкілу,
Сі. галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Со алкінілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, де зазначений Сі-є алкіл, Соє алкеніл, Со-є алкініл, Свє-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- ії (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С--4 алкілу, С:-4 галогеналкілу,
Са ціаноалкілу, галогену, СМ, ОВ, Ве, С(О)В, С(О)МАе, 50. С(ФООВ25, "С(О)ВР5, "С(О)МЕеНЯ», МАЯ, МАС(О)В, МАЗС(О)МАВ, 0 МАгС(ООВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МА5(О)2М АВ» ї (О)2М АВ»,
У деяких варіантах реалізації кожний 27, ДР, Де! і ВУ незалежно вибраний з Н, Св алкілу,
Сі. галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Со алкінілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, де зазначений Сі- алкіл, Соє алкеніл, Сов алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкіл- ії (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- необов'язково 60 заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С--4 алкілу, С:-4 галогеналкілу,
Са ціаноалкілу, галогену, СМ, ог, Не, С(О)В, С(О)МА А»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МА5(О)2М АВ» ї (О)2М АВ»,
У деяких варіантах реалізації кожний Ре, Ре, В: і ВЗ незалежно вибраний з Н, С'-в алкілу, С1-4 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С.і.а алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, де зазначені Сі-є алкіл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі. алкіл- необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-« алкілу, Сі-4 алкокси, Сі-« алкілтіо, С--4 алкіламіно, ді(С:-4« алкіл)аміно, Сч-4 галогеналкілу і С:.4 галогеналкокси.
У деяких варіантах реалізації кожний К22, Вег, Дег і 92 незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу,
Сі. галогеналкілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С.і.а алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, де зазначені Сі-є алкіл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі. алкіл- необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-« алкілу, Сі-4 алкокси, Сі-« алкілтіо, С--4 алкіламіно, ді(С:-4« алкіл)аміно, Сч-4 галогеналкілу і С:.4 галогеналкокси.
У деяких варіантах реалізації кожний К23, ВЗ, Де і Коз незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу,
Сі. галогеналкілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
С.і.а алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, де зазначені Сі-є алкіл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
Сі. алкіл- необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ,
Ко) аміно, галогену, Сі-« алкілу, Сі-4 алкокси, Сі-« алкілтіо, С--4 алкіламіно, ді(С:-4« алкіл)аміно, Сч-4 галогеналкілу і С:.4 галогеналкокси.
У деяких варіантах реалізації кожний Кг", В, Де! і Ко незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу,
Сі. галогеналкілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-
Сі. алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-« алкіл-, де зазначений С-в алкіл, Св-о арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-
С.і.« алкіл- необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-« алкілу, Сі-4 алкокси, Сі-« алкілтіо, С--4 алкіламіно, ді(С:-4« алкіл)аміно, Сч-4 галогеналкілу і С:.4 галогеналкокси.
У деяких варіантах реалізації кожний Кг, В», В: і КУ незалежно вибраний з Н і С..в алкілу.
У деяких варіантах реалізації кожний 22, Ве, ІДег і 92 незалежно вибраний з Н і С: в алкілу.
У деяких варіантах реалізації кожний 23, Ве, Дез | Ваз незалежно вибраний з Н і С: в алкілу.
У деяких варіантах реалізації кожний Кг", ВР, Де: і Ва незалежно вибраний з Н і С: в алкілу.
Потрібно брати до уваги, що деякі ознаки даного винаходу, які з метою забезпечення ясності описані в контексті окремих варіантів реалізації, також можуть бути наведені в комбінації в одному варіанті реалізації даного винаходу. І навпаки, різні ознаки даного винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта реалізації, також можуть бути наведені роздільно або у будь-якій підходящій субкомбінації.
Передбачається, що плаваючий зв'язок, що перетинає кільцевий фрагмент у будь-якій структурі або формулі, зображеній в даній заявці, показує, якщо не зазначено інше, що такий зв'язок може бути приєднаний до будь-якого утворюючого кільце атома кільцевого фрагмента.
Наприклад, коли кільце А у Формулі | являє собою нафтильну групу, замісник В', якщо він присутній, може бути заміщений при будь-якому з двох кілець, що утворюють нафтильну групу.
У варіантах реалізації, в яких кільце С являє собою конденсований біциклічний фрагмент
Формули (А), передбачається, що фраза "де зазначений конденсований біциклічний фрагмент
Формули (А) з'єднаний з кільцем В через кільце СТ, і де замісники КЗ і К7 при кільці С заміщені при будь-якому або двох із С1 і С2" означає, що (1) кільце В з Формули І з'єднане з кільцем С1, а не з кільцем С2, (2) КЕ" заміщений при кільці С1 або кільці С2 ї (3) будь-який присутній КЗ заміщений при кільці С1 або кільці С2. Передбачається, що плаваючий зв'язок, який пересікає кільце С1 у Формулі (А), показує, що кільце С1 (не кільце С2) з'єднане з кільцем В.
В контексті даної заявки фраза "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений. В контексті даної заявки термін "заміщений" означає, що атом водню видалений і заміщений замісником. Потрібно розуміти, що заміщення при конкретному атомі обмежене валентністю. У визначеннях термін "С-" означає діапазон, який включає кінцеві значення, причому і і | є цілими числами й означають число атомів вуглецю. Приклади включають С-4, С1-6 і подібні.
Термін "2-членний" (де 7 є цілим числом) зазвичай описує число утворюючих кільце атомів у фрагменті, де число утворюючих кільце атомів дорівнює 7. Наприклад, піперидиніл являє собою приклад 6б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл являє собою приклад 5-членного гетероарильного кільця, піридил являє собою приклад 6б-членного гетероарильного кільця, і 1,2,
З, 4-тетрагідронафталін являє собою приклад 10-членної циклоалкільної групи.
Термін "вуглець" відноситься до одного або більше атомів вуглецю.
В контексті даної заявки термін "Сі алкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до насиченої вуглеводневої групи, яка може мати прямий або розгалужений ланцюг, що містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю, або від 1 до З атомів вуглецю. Приклади алкільних фрагментів включають, без обмеження, такі хімічні групи, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил і трет-бутил.
В контексті даної заявки термін "С; алкілен", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до насиченої сполучної (наприклад, бівалентної) вуглеводневої групи, яка може мати прямий або розгалужений ланцюг, що містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена алкіленова група містить від 1 до 4 атомів вуглецю, від 1 до З атомів вуглецю або від 1 до 2 атомів вуглецю. Приклади алкільних фрагментів включають, без обмеження, такі хімічні групи, як метилен, етилен, 1,1-етилен, 1,2-етилен, 1,3-пропілен, 1,2- пропілен, 1,1-пропілен, ізопропілен і подібні.
В контексті даної заявки термін "С; алкокси", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -О-алкіл, де зазначена алкільна група містить
Зо від і до | атомів вуглецю. Приклади алкокси-груп включають метокси, етокси і пропокси (наприклад, н-пропокси й ізопропокси). У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до З атомів вуглецю.
В контексті даної заявки "С; алкеніл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до ненасиченої вуглеводневої групи, що містить один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків і від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначений алкенільний фрагмент містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, без обмеження, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор- бутеніл і подібні.
В контексті даної заявки "Сі алкініл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до ненасиченої вуглеводневої групи, що містить один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків і від і до | атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, без обмеження, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл і подібні. У деяких варіантах реалізації зазначений алкінільний фрагмент містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю.
В контексті даної заявки термін "Сі алкіламіно", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -МН(алкіл), де зазначена алкільна група містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкіламіногруп включають метиламіно, етиламіно і подібні.
В контексті даної заявки термін "ді-С--алкіламіно"у, що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -М(алкіл)», де кожна з двох алкільних груп незалежно містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації кожна алкільна група незалежно містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена діалкіламіногрупа являє собою -М(Сі-4 алкіл)г, такий як, наприклад, диметиламіно або дієтиламіно.
В контексті даної заявки термін "С; алкілтіо", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -5-алкіл, де зазначена алкільна група містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена алкілтіогрупа являє собою С.- алкілтіо, такий як, наприклад, метилтіо або етилтіо.
В контексті даної заявки термін "аміно", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -МН».
В контексті даної заявки термин "арил", що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, відноситься до моноциклічного або поліциклічного (наприклад, що містить 2,
З або 4 конденсованих кільця) ароматичного вуглеводня, такого як, без обмеження, феніл, 1- нафтил, 2-нафтил, антраценіл, фенантреніл і подібні. У деяких варіантах реалізації арил являє собою Свло арил. У деяких варіантах реалізації зазначена арильна група являє собою нафталінове кільце або фенільне кільце. У деяких варіантах реалізації зазначена арильна група являє собою феніл.
В контексті даної заявки термін "карбоніл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи -С(О)-.
В контексті даної заявки термін "Сі ціаноалкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до алкільної групи, заміщеної групою СМ.
В контексті даної заявки термін "Сі; циклоалкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до неароматичного циклічного вуглеводневого фрагмента, що містить від і до | атомів вуглецю, утворюючих кільце, який може необов'язково містити одну або більше алкеніленових груп в якості частини кільцевої структури. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що містять 2, З або 4 конденсованих кільця) системи кілець. Також до визначення циклоалкілу включені фрагменти, що містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто містять спільний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад, бензо-похідні циклопентану, циклопентену, циклогексану і подібні. Один або більше утворюючих кільце атомів вуглецю циклоалкільної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонільних зв'язків. У деяких варіантах реалізації циклоалкіл являє собою Сз-о циклоалкіл, Сз-; циклоалкіл або Свв циклоалкіл. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл і подібні.
Додаткові приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
В контексті даної заявки "Сі галогеналкокси", що використовується окремо або в комбінації з
Зо іншими термінами, відноситься до групи формули -О-галогеналкіл, що містить від і до | атомів вуглецю. Прикладом галогеналкокси-групи є ОСЕз. Додатковим прикладом галогеналкокси- групи є ОСНЕ». У деяких варіантах реалізації зазначена галогеналкокси-група є тільки фторованою. У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена галогеналкокси-група являє собою
Сі галогеналкокси.
В контексті даної заявки термін "галоген", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до атома галогену, вибраного з Е, СІ, І або Вг. У деяких варіантах реалізації "галоген" відноситься до атома галогену, вибраного з Е, СІ або Вг. У деяких варіантах реалізації зазначений галогеновий замісник являє собою ЕК.
В контексті даної заявки термін "Сі; галогеналкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до алкільної групи, що містить від одного до25--1 атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними, де "5" являє собою число атомів вуглецю в аклільній групі, причому алкільна група містить від і до | атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації зазначена галогеналкільна група є тільки фторованою. У деяких варіантах реалізації зазначена галогеналкільна група являє собою фторметил, дифторметил або трифторметил. У деяких варіантах реалізації зазначена галогеналкільна група являє собою трифторметил. У деяких варіантах реалізації зазначена алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю.
В контексті даної заявки термін "гетероарил", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до моноциклічного або поліциклічного (наприклад, що містить 2,
З або 4 конденсованих кільця) ароматичного гетероциклічного фрагмента, що містить в якості членів кільця один або більше гетероатомів, вибраних з азоту, сірки і кисню. У деяких варіантах реалізації гетероарильна група містить в якості членів кільця 1, 2, З або 4 гетероатоми. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група містить в якості членів кільця 1, 2 або З гетероатоми. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група містить в якості членів кільця 1 або 2 гетероатоми. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група містить в якості члена кільця 1 гетероатом. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група є 5-10-членною або 5-6-ч-ленною. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група є 5-ч-ленною. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероарильна група бо є б-ч-ленною. Коли зазначена гетероарильна група містить більше одного гетероатома в якості члена кільця, зазначені гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Атоми азоту в кільці (кільцях) гетероарильної групи можуть бути окиснені з утворенням М-оксидів. Приклади гетероарильних груп включають, без обмеження, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, піразоліл, азоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, триазоліл, тетразоліл, тіадіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензотіофеніл, бензофураніл, бензізоксазоліл, імідазо|1, 2-б|гіазоліл, пуриніл, триазиніл і подібні.
Б-членний гетероарил являє собою гетероарильну групу, що містить 5 атомів, утворюючих кільце, в якій один або більше утворюючих кільце атомів незалежно вибрані з М, О і 5. У деяких варіантах реалізації зазначена 5-ч-ленна гетероарильна група містить 1, 2 або З гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена 5-ч-ленна гетероарильна група містить 1 або 2 гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена 5- членна гетероарильна група містить 1 гетероатом в якості члена кільця. Приклади утворюючих кільце членів включають СН, М, МН, О їі 5. Прикладами п'ятичленних кільцевих гетероарилів є тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1, 2, 3- триазоліл, тетразоліл, 1, 2, З-тіадіазоліл, 1, 2, З-оксадіазоліл, 1, 2, 4-триазоліл, 1, 2, 4- тіадіазоліл, 1, 2, 4-оксадіазоліл, 1, 3, 4-триазоліл, 1, 3, 4-тіадіазоліл і 1, 3, 4-оксадіазоліл. б-членний гетероарил являє собою гетероарильну групу, що містить шість атомів, утворюючих кільце, в якій один або більше утворюючих кільце атомів являють собою М. У деяких варіантах реалізації зазначена б-членна гетероарильна група містить 1, 2 або 3 гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена б-членна гетероарильна група містить 1 або 2 гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена б-ч-ленна гетероарильна група містить 1 гетероатом в якості члена кільця.
Приклади утворюючих кільце членів включають СН і М. Прикладами шестичленних кільцевих гетероарилів є піридил, піразиніл, піримідиніл, триазиніл і піридазиніл.
В контексті даної заявки термін "гетероциклоалкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до неароматичної гетероциклічної системи кілець, яка може необов'язково містити один або більше ненасичений зв'язок в якості частини кільцевої структури, і яка містить в якості члена кільця щонайменше один гетероатом, незалежно вибраний з азоту, сірки і кисню. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероциклоалкільна
Зо група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероциклоалкільна група містить 1, 2 або З гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероциклоалкільна група містить 1 або 2 гетероатоми в якості членів кільця. У деяких варіантах реалізації зазначена гетероциклоалкільна група містить 1 гетероатом в якості члена кільця. Коли гетероциклоалкільна група містить більше одного гетероатома в кільці, зазначені гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Приклади утворюючих кільце членів включають СН, СН, С(О), М, МН, 0, 5, 5(0) і 5(0)».
Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що містять 2, З або 4 конденсованих кільця) системи кілець, включаючи спіросистеми. Також до визначення гетероциклоалкілу включені фрагменти, що містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто, що містять спільний зв'язок) з неароматичним кільцем, наприклад, 1, 2,
З, 4-тетрагідрохінолін, дигідробензофуран і подібні. Атоми вуглецю або гетероатоми в кільці (кільцях) гетероциклоалкільної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонільної, сульфінільної або сульфонільної групи (або іншого окисненого зв'язку), або атом азоту може бути кватернізований. У деяких варіантах реалізації зазначений гетероциклоалкіл є 5-10- членним, 4-10-ч-ленним, 4-7-членним, 5-членним або б-членним. Приклади гетероциклоалкільних груп включають 1, 2, 3, 4-тетрагідрохінолініл, дигідробензофураніл, азетидиніл, азепаніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл і піраніл.
Описані в даній заявці сполуки можуть бути асиметричними (наприклад, містити один або більше стереоцентрів). Мають на увазі всі стереоіїзомери, такі як енантіомери і діастереоїзомери, якщо не зазначено інше. Сполуки згідно з даним винаходом, що містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. Способи одержання оптично активних форм з оптично неактивних вихідних речовин відомі в даній області, наприклад, за допомогою розділення рацемічних сумішей або за допомогою стереоселективного синтезу. Багато геометричних ізомерів олефінів, подвійні зв'язки С-М і подібні також можуть бути присутніми у сполуках, описаних у даній заявці, і всі такі стабільні ізомери мають на увазі в даному винаході. Описані цис- і транс- геометричні ізомери сполук згідно з даним винаходом, які можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді роздільних ізомерних форм.
Коли сполуки згідно з даним винаходом містять хіральний центр, зазначені сполуки можуть бо являти собою будь-який з можливих стереоізомерів. В сполуках з одним хіральним центром стереохімія хірального центра може бути (К) або (5). В сполуках з двома хіральними центрами стереохімія хіральних центрів може бути незалежно (К) або (5) для кожного з центрів, таким чином, конфігурація хіральних центрів може бути (МК) і (К), (К) і (5); (5) і (К) або (5) і (5). В сполуках з трьома хіральними центрами стереохімія хіральних центрів може бути незалежно (К) або (5) для кожного з трьох центрів, таким чином, конфігурація хіральних центрів може бути (К), (Кк) (К); (КУ, (К) і (5); (КУ, (З) і (КУ; (КУ, (5) і (5); (5), (К) і (КУ; (5), (К) і (5); (5), (5) І (К); або (5), (5) і (5).
Розділення рацемічних сумішей сполук можна здійснювати будь-яким з багаточисельних способів, відомих в даній області Приклад такого способу включає фракційну перекристалізацію з використанням хіральної розщеплювальної кислоти, яка являє собою оптично активну солеутворюючу органічну кислоту. Підходящими розщеплювальними агентами для способів фракційної перекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі якоО- і І - форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти, такі як В- камфорсульфонова кислота. Інші розщеплювальні агенти, придатні для способів фракційної перекристалізації включають стереоїзомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5- і К- форми або діастереоізомерно чисті форми), 2-фенілгліцинол, норефедрин, ефедрин, М-метилефедрин, циклогексилетиламін, 1, 2-діаміноциклогексан і подібні.
Розділення рацемічних сумішей також можна здійснювати шляхом елюювання на колонці, заповненій оптично активним розщеплювальним агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Придатна композиція розчинників для елюювання може бути визначена фахівцем в даній області.
Сполуки згідно з даним винаходом також включають таутомерні форми. Таутомерні форми утворюються в результаті заміщення одинарного зв'язку сусіднім подвійним зв'язком, а також паралельної міграції протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які знаходяться в ізомерних станах протонування, що мають таку саму емпіричну формулу і спільний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають пари кетон - енол, пари амід - імідна кислота, пари лактам - лактим, пари амід - імідна кислота, пари енамін -- імін і циклічні форми, в яких протон може займати два або більше положень в гетероциклічній системі, наприклад, 1 Н- і ЗН-імідазол, 1Н-, 2Н- і 4Н-1, 2, 4-триазол, 1Н- і 2Н- ізоіндол і 1Н- і 2Н-піразол.
Таутомерні форми можуть перебувати в рівновазі або можуть бути просторово укладені в одну форму шляхом придатного заміщення.
Сполуки згідно з даним винаходом також можуть включати всі ізотопи атомів, що зустрічаються у проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають всі атоми, які мають однакове атомне число, але відмінні масові числа.
Передбачається, що термін "сполука" в контексті даної заявки включає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери й ізотопи показаних структур. Передбачається, що сполуки в даній заявці, що визначаються назвою або структурою як одна конкретна таутомерна форма, включають інші таутомерні форми, якщо не зазначено інше (наприклад, у випадку пуринових кілець, якщо не зазначено інше, коли назва або структура сполуки містить таутомер 9Н, розуміють, що також включений таутомер 7Н).
Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть перебувати разом з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (наприклад, гідрати і сольвати), або можуть бути ізольованими.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом або їх солі по суті виділені.
Під "по суті виділені" мають на увазі, що сполука щонайменше частково або по суті відділена від середовища, в якому вона була утворена або виявлена. Часткове відділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками згідно з даним винаходом. Відділення по суті може включати композиції, що містять щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 96, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 97 95 або щонайменше приблизно 99 95 за масою сполук згідно з даним винаходом або їх солі. Способи виділення сполук і їх солей є загальноприйнятими в даній області.
Фраза "фармацевтично прийнятний" використана в даній заявці для позначення таких сполук, речовин, композицій і/або лікарських форм, які з медичної точки зору придатні для застосування в контакті з тканинами людини і тварин без викликання зайвої токсичності, подразнення, алергійної реакції або іншої проблеми або ускладнення згідно з розумним співвідношенням ризику і користі.
Вирази "температура повітря" і "кімнатна температура" в контексті даної заявки зрозумілі в бо даній області і в цілому відносяться до температури, наприклад, температури реакції, яка приблизно дорівнює температурі в кімнаті, в якій проводять зазначену реакцію, наприклад, температурі від приблизно 20 "С до приблизно 30 С.
До даного винаходу також включені фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в даній заявці. В контексті даної заявки "Фармацевтично прийнятні солі" відносяться до похідних розкритих в даній заявці сполук, причому вихідну сполуку модифікують шляхом перетворення існуючого кислотного або основного фрагмента у форму її солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, без обмеження, солі неорганічних або органічних кислот й основних залишків, такі як аміни; лужні й органічні солі кислотних залишків, такі як карбонові кислоти; і подібні.
Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом включають відомі нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот.
Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, відомими хімічними способами.
Загалом, такі солі можуть бути одержані шляхом проведення реакції між формами вільних кислот або основ таких сполук з стехіометричною кількістю підходящої основи або кислоти у воді або органічному розчиннику, або в їх суміші; в цілому, переважними є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (МесСмМ). Перелік придатних солей можна знайти у виданні ВРетіпаоп'5
Рнаптасеціїссаї! бсієпсев, 17!" Ед., (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіоп, 1985), р. 1418, Вегове еї аї.,
У. Ріапт. 5сі., 1977, 66(1), 1-19 ї у публікації егайі еї аї,, Напабоок ої Ріпагтасеціїса! Зайве:
Ргорепієв, ЗеІесіїоп, апа О5е, (УМіІеу, 2002).
В даній заявці можуть бути використані наступні скорочення: АСОН (оцтова кислота); Асго (оцтовий ангідрид); вод. (водний); атм. (атмосфера (атмосфер)); Вос (І-бутоксикарбоніл); ВОР ((бензотриазол-1-ілокси)утрис(ідиметиламіно) фосфонію гексафторфосфат); Ббг (широкий); Ср: (карбоксибензил); розрах. (розрахований); 4 (дублет); ай (дублет дублетів); ОВО (1,8- діазабіцикло/5.4.ФІундец-7-ен); дхмМ (дихлорметан); ПІАО (М, М'-діізопропіл азидодикарбоксилат); ОІЕА (М, М-діїзопропілетиламін); ОІРЕА (М, М-діізопропілетиламін); ДМФА (М, М-диметилформамід); ЕА (етилацетат); ЕЇ (етил); Е(ОАсС (етилацетат); г (грам); год., (година (годин)); НАТО (М, М, М', М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафторфосфат);
Зо НСЇІ (соляна кислота); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); Гц (герц); У (константа взаємодії); РХМС (рідинна хроматографія - мас-спектрометрія); т (мультиплет); М (моль); тСРВА (З-хлорпероксибензойна кислота); МС (Мас-спектрометрія); Ме (метил); МмМесм (ацетонітрил); Меон (метанол); мг (міліграм); хв. (хвилин); мл (мілілітр (мілілітрів)); ммоль (мілімоль); н. (нормальний); нМ (наномоль); ММР (М-метилпіролідинон); ЯМР (ядерна магнітно- резонансна спектроскопія); ОТ (трифторметансульфонат); РП (феніл); пМ (пікомоль); ЗФ-ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія зі зворотною фазою); 5 (синглет); Її (триплет або третинний); ТВ5 (трет-бутилдиметилсиліл); трет (третинний); й (триплет триплетів); ФО (трифтороцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран); мкг (мікрограм); мкл (мікролітр (мікролітрів));
МКМ (мікромоль); 95 мас. (масовий відсоток).
Синтез
Сполуки згідно з даним винаходом, включаючи їх солі, можуть бути одержані за допомогою відомих методик органічного синтезу, і можуть бути синтезовані згідно з будь-яким із численної кількості можливих шляхів синтезу.
Реакції для одержання сполук згідно з даним винаходом можна проводити у підходящих розчинниках, які може легко вибрати фахівець в області органічного синтезу. Підходящі розчинники можуть по суті не вступати в реакції з вихідними речовинами (реагентами), проміжними сполуками або продуктами при температурах, при яких проводяться реакції, наприклад, температурах, які варіюють від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Конкретну реакцію можна проводити в одному розчиннику або в суміші з більше ніж одного розчинника. Підходящі розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути вибрані фахівцем в даній області залежно від конкретної стадії реакції.
Одержання сполук згідно з даним винаходом може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність захисту і зняття захисту і вибір підходящих захисних груп можуть бути легко визначені фахівцем в даній області. Хімію захисних груп можна знайти, наприклад, у виданні Р. с. М. Умиїв і Т. МУ. Сгеепе, Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевів, 4? Ей., УМієу в Бопв,
Іпс., Мем МогКк (2006), яке включено в дану заявку в повному об'ємі за допомогою посилання.
Захисні групи на схемах синтезу зазвичай позначені як "Ро".
За ходом реакцій можна спостерігати за допомогою будь-якого підходящого методу, відомого в даній області. Наприклад, за утворенням продукту можна спостерігати за допомогою бо спектроскопічних засобів, наприклад, ядерної магнітно-резонансної спектроскопії (наприклад, "Н або 73С), інфрачервоної спектроскопії, спектрофотометрії (наприклад, оптичної), мас- спектрометрії або хроматографічних методів, таких як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), рідинна хроматографія - мас-спектрометрія (РХМС) або тонкошарова хроматографія (ТШХ). Фахівці в даній області можуть робити очищення сполук за допомогою різних методів, включаючи високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) ("Ргерагайме ГС-МС Ригійсайоп:
Ітргомей Сотроцпа Зресіїс МеїШой Оріїтігайоп" Кап Р. Віот, Віїап Сіа55, Віснага 5раїкК5,
Апагемж/ Р. ботбре У. Сотрі. Снпет. 2004, 6(6), 874-883, яке включено в дану заявку в повному об'ємі за допомогою посилання) і хроматографії на силікагелі з нормальною фазою.
Сполуки формули З можуть бути одержані способами, позначеними на Схемі 1.
Циклопропіламінова похідна формули 1 може вступати в реакцію з альдегідами формули 2 в умовах відновного амінування, добре відомих в області органічного синтезу, з одержанням відповідних продуктів формули 3. Наприклад, реакцію відновного амінування можна проводити у підходящому розчиннику, такому як ДХМ або ТГФ, з використанням відновлюючого агента, такого як, без обмеження, триацетоксиборогідрид натрію, необов'язково у присутності кислоти, такої як оцтова кислота. Якщо будь-які функціональні групи в сполуці 1 або 2 захищені для того, щоб уникнути будь-яких побічних реакцій, може бути проведена наступна стадія зняття захисту з одержанням кінцевого продукту формули 3. Умови зняття захисту можна знайти в літературі або докладному описі в конкретних прикладах, описаних нижче. Вихідні речовини формули 1 або 2 або доступні з комерційних джерел, або можуть бути одержані, як описано в даній заявці, або одержані за допомогою способів, описаних в літературі.
Схема 1
З
(Вт ле
З
55; те Й ря ее
У в (2) . ві пу -НШНННН--- ел ді (1) (3)
В якості альтернативи сполуки формули За можуть бути синтезовані за допомогою способів, наведених на Схемі 2. Відновне амінування похідних циклопропіламіну формули 1 з альдегідами формули 4 при умовах, подібних до описаних на Схемі 1, може призвести до утворення сполук формули 5. Потім вільна аміногрупа в сполуці 5 може бути захищена підходящою захисною групою (РО), такою як, без обмеження, СЕзСО і Ср7, з подальшим селективним видаленням захисної групи Вос за допомогою кислоти з одержанням сполуки 6.
Відновне амінування сполуки б за допомогою кетону 7 в підходящому розчиннику, такому як
ДХМ, з відновлюючим агентом, таким як триацетоксиборогідрид натрію, може призвести до одержання сполуки 8, з якої може бути знятий захист для одержання сполук формули За.
Схема 2 ос
М Вас
М н ще н
В Ах А-МНг й Фо ІЗ 7 ге! 14 п Ге - : - -25'-»-- -----
Відновне змінування
НК ї5) (З
Н В
М - щя К (вв М д: -- - -- ж не
НІ У М ві (8
І8) (у -- М . Н ау ві ба
Сполуки формули ЗБ можуть бути одержані за допомогою способів, наведених на Схемі 3, починаючи зі сполук формули 1 і сполуки 9 шляхом відновного амінування у підходящому 5 розчиннику, такому як ДХМ або ТГФ, із застосуванням відновного агента, такого як, без обмеження, триацетоксиборогідрид натрію, необов'язково у присутності кислоти, такої як оцтова кислота. Якщо будь-які функціональні групи в сполуці 1 або 9 захищені для того, щоб уникнути будь-яких побічних реакцій, може бути проведено наступне зняття захисту для одержання кінцевого продукту формули ЗБ.
Схема З (83) (Вт й (82) (83) (6) т р (5) Н (Ва МН --я-я-- - ---ь (Ву М ді
І) (ЗБ)
Циклопропіламінові похідні формули 1 можуть бути одержані за допомогою методів, позначених на Схемі 4, починаючи зі а,З-ненасичених ефірів формули 10 (де МК являє собою алкіл, такий як етил), які або доступні з комерційних джерел, або одержані з використанням описаних в літературі або наведених тут способів. Циклопропанування сполуки 10 в стандартних умовах, таких як реакція Корі-Чайковского, може призвести до одержання циклопропілових похідних формули 11. Складний ефір може бути омилений з утворенням кислот формули 12, які можуть бути піддані стандартним умовам для перегрупування Курціуса з подальшим зняттям захисту з одержанням циклопропіламінових похідних формули 1.
Схема 4
В ди І пут цинлопропанування пуття - 110) ІНН (вд Сон () Перегрупування Курніуса в Мне ---шйти-
ПО Зняття захисту па НЕ
Способи застосування
Сполуки згідно з даним винаходом являють собою інгібітори І 5О1 і, таким чином, підходять для застосування в лікуванні захворювань та порушень, пов'язаних із активністю 501. Для варіантів застосування, описаних нижче, можуть бути використані будь-які сполуки згідно з даним винаходом, включаючи будь-які їх варіанти реалізації.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом більше селективні щодо
Ї5О1, ніж щодо І! 502, тобто сполуки зв'язуються з 1501 або інгібують її з більшою спорідненістю або більшою активністю у порівнянні з І 502. У цілому, селективність може бути щонайменше 5-кратною, щонайменше 10-кратною, щонайменше 20-кратною, щонайменше 50- кратною, щонайменше 100-кратною, щонайменше 200-кратною, щонайменше 500-кратною або щонайменше 1000-кратною.
Як інгібітори 501, сполуки згідно з даним винаходом підходять для застосування в лікуванні Г501-опосередкованих захворювань та порушень. Термін "І501-опосередковане захворювання" або "І 501-опосередковане порушення" відноситься до будь-якого захворювання або хворобливого стану, при якому І! 501 відіграє певну роль, або до випадків, коли захворювання або хворобливий стан пов'язаний з експресією або активністю І 501. Отже, сполуки згідно з даним винаходом підходять для застосування в лікуванні або полегшенні важкості захворювань та станів, при яких, як відомо, відіграє певну роль І 501.
Захворювання та стани, які можна лікувати за допомогою сполук згідно з даним винаходом, у цілому включають ракові захворювання, запалення, аутоїмунні захворювання, патогенез, викликаний вірусами, бета-глобінопатії та інші захворювання, пов'язані з активністю І 501.
Ракові захворювання, які можна лікувати за допомогою сполук згідно з даним винаходом, включають, наприклад, гематологічні ракові захворювання, саркоми, ракові захворювання легенів, ракові захворювання шлунково-кишкового тракту, ракові захворювання сечостатевих
Зо шляхів, ракові захворювання печінки, ракові захворювання кісток, ракові захворювання нервової системи, гінекологічні ракові захворювання та ракові захворювання шкіри.
Приклади гематологічних ракових захворювань включають, наприклад, лімфоми і лейкози, такі як гострий лімфобласний лейкоз (АГ), гострий мієлобласний лейкоз (АМІ), гострий промієлоцитарний лейкоз (АРІ), хронічний лімфолейкоз (СІ), хронічний мієлолейкоз (СМ), дифузійна В-великоклітинна лімфома (І ВСІ), лімфома з клітин мантії, неходжкінська лімфома (включаючи рецидивну і рефрактерну неходжкінську лімфому (МНІ) ії рецидивну фолікулярну неходжкінську лімфому), лімфома Ходжкіна, мієлопроліферативні захворювання (наприклад, первинний мієлофіброз (РМЕ), дійсна поліцитемія (РМ), есенційна тромбоцитемія (ЕТ)), мієлодиспластичний синдром (МО) і множинна мієлома.
Приклади сарком включають, наприклад, хондросаркому, саркому Юінга, остеосаркому, рабдоміосаркому, ангіосаркому, фібросаркому, ліпосаркому, міксому, рабдоміому, фіброму, ліпому, гамартому і тератому.
Приклади ракових захворювань легенів включають, наприклад, недрібноклітинний рак легені (МЗСІ С), бронхогенну карциному (пласкоклітинну, недиференційовану дрібноклітинну, недиференційовану великоклітинну, аденокарциному), альвеолярну (бронхіолярну) карциному, аденому бронха, хондроматозну гамартому і мезотеліому.
Приклади ракових захворювань шлунково-кишкового тракту включають, наприклад, ракові захворювання стравоходу (пласкоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунка (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїдні пухлини, віпома), тонкого кишківника (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товстого кишківника (аденокарцинома, тубулярна аденома, ворсинчаста аденома, гамартома, лейоміома) і колоректальний рак.
Приклади ракових захворювань сечостатевих шляхів включають, наприклад, ракові захворювання нирки (аденокарцинома, пухлина Вільма (нефробластомаї), сечового міхура й уретри (пласкоклітинна карцинома, перехідно-клітинна карцинома, аденокарцинома), передміхурової залози (аденокарцинома, саркома) і сім'янників (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, карцинома інтерстиціальних клітин, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома).
Приклади ракових захворювань печінки включають, наприклад, гепатому (гепатоклітинну карциному), холангіокарциному, гепатобластому, ангіосаркому, гепатоклітинну аденому і гемангіому.
Приклади ракових захворювань кісток включають, наприклад, остеогенну саркому (остеосаркому), фібросаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитоксантому, хондросаркому, саркому
Юінга, злоякісну лімфому (ретикулярно-клітинну саркому), множинну мієлому, злоякісну гігантоклітинну хордому, остеохронфрому (кістково-хрящові екзостози), доброякісну хондрому, хондробластому, хондроміксофіброму, остеоїд-остеому і гігантоклітинні пухлини.
Приклади ракових захворювань нервової системи включають, наприклад, ракові захворювання черепа (остеома, гемангіома, гранулема, ксантома, деформувальний остит), оболонок головного мозку (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), мозку (астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома (пінеалома), мультиформна гліобластома, олігодендрогліома, шванома, ретинобластома, вроджені пухлини) і спинного мозку (нейрофіброма, менінгіома, гліома, саркома), а також нейробластому і хворобу Лерміта-Дюкло.
Приклади гінекологічних ракових захворювань включають, наприклад, ракові захворювання матки (карцинома ендометрія), шийки матки (карцинома шийки матки, передпухлинна дисплазія
Зо шийки матки), яєчників (карцинома яєчників (сірозна цистаденокарцинома, слизоутворююча цистаденокарцинома, некласифікована карцинома), гранулезоклітинні пухлини, пухлини із сертолі-лейдиговських клітин, дисгермінома, злоякісна тератома), піхви (пласкоклітинна карцинома, внутрішньоепітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхви (світлоклітинна карцинома, пласкоклітинна карцинома, ботриоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома) і фалопієвих труб (карцинома).
Приклади ракових захворювань шкіри включають, наприклад, меланому, базальноклітинну карциному, пласкоклітинну карциному, саркому Капоші, синдром диспластичного невуса, ліпому, ангіому, дерматофіброму і келоїди.
Сполуки згідно з даним винаходом додатково можуть застосовуватися для лікування типів раку, при яких І 501 може бути надекспресований, включаючи, наприклад, рак молочної залози, передміхурової залози, органів голови і шиї, гортані, порожнини рота та щитовидної залози (наприклад, папілярна карцинома щитовидної залози).
Сполуки згідно з даним винаходом додатково можуть застосовуватися для лікування генетичних порушень, таких як синдром Каудена та синдром Банаяна-Зонана.
Сполуки згідно з даним винаходом додатково можуть застосовуватися для лікування вірусних захворювань, таких як вірус простого герпесу (НМ), вірус вітряної віспи (МАМ), цитомегаловірус людини, вірус гепатиту В (НВУ) й аденовірус.
Сполуки згідно з даним винаходом додатково можуть застосовуватися для лікування бета- глобінопатій, включаючи, наприклад, бета-таласемію та серповидноклітинну анемію.
В контексті даної заявки термін "приведення в контакт" відноситься до об'єднання позначених фрагментів у системі іп міто або в системі іп мімо. Наприклад, "приведення в контакт" білка І 501 зі сполукою згідно з даним винаходом включає введення сполуки згідно з даним винаходом індивіду або пацієнту, такому як людина, що має білок 501, а також, наприклад, введення сполуки згідно з даним винаходом в зразок, що містить клітинний препарат або очищений препарат, що містить білок І 501.
В контексті даної заявки терміни "індивід" або "пацієнт", які використовуються взаємозамінно, відносяться до будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно до мишей, пацюків, інших гризунів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів, і найбільше переважно до людини.
В контексті даної заявки фраза "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну відповідь у тканині, системі, тварини, індивіду або людини, якій допомагає дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист.
В контексті даної заявки термін "лікувати" або "лікування" відноситься до інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, стану або порушення в індивіда, що має або демонструє патологію або симптоматику зазначеного захворювання, стану або порушення (тобто припинення подальшого розвитку патології і/або симптоматики) або зменшення інтенсивності захворювання; наприклад, зменшення інтенсивності захворювання, стану або порушення в індивіда, що має або демонструє патологію або симптоматику зазначеного захворювання, стану або порушення (тобто обіг патології та/"або симптоматики), наприклад, зменшення важкості захворювання.
В контексті даної заявки термін "запобігати" або "запобігання" відноситься до запобігання захворювання; наприклад, запобігання захворювання, стану або порушення в індивіда, який може мати схильність до зазначеного захворювання, стану або порушення, але ще не має або не демонструє патології або симтоматики зазначеного захворювання.
Комбінована терапія
Сполуки згідно з даним винаходом можна використовувати в комбінованій терапії, при якій сполуку згідно з даним винаходом вводять у сукупності з іншими лікарськими засобами, наприклад, введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Зазначені додаткові терапевтичні агенти зазвичай являють собою агенти, які як правило використовують для лікування конкретного стану. Зазначені додаткові терапевтичні агенти можуть включати, наприклад, хіміотерапевтичні агенти, протизапальні агенти, стероїди, імуносупресори, а також інгібітори Всг-АБІ, ЕйЙ-3, КАР, РАК, ОАК, РІМ, РІЗК для лікування І501-опосередкованих захворювань, порушень або станів. Зазначені один або більше додаткових фармацевтичних агентів можуть бути введені пацієнту одночасно або послідовно.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом можна використовувати в комбінації з терапевтичним агентом, що впливають на епігенетичний регулятор. Приклади епігенетичних регуляторів включають метилтрансферази лізину гістонів, метилтрансферази аргініну гістонів, деметилази гістонів, деацетилази гістонів, ацетилази гістонів і ДНК- метилтрансферази. Інгібітори деацетилази гістонів включають, наприклад, вориностат.
Для лікування раку та інших проліферативних захворювань сполуку згідно з даним винаходом можна застосовувати в комбінації з хіміотерапевтичними агентами або іншими анти- проліферативними агентами. Сполуки згідно з даним винаходом також можна застосовувати в комбінації з терапією, такою як хірургія або променева терапія, наприклад, гамма- випромінюванням, променева терапія нейтронним пучком, протонна терапія, брахітерапія та системна терапія радіоактивними ізотопами. Приклади підходящих хіміотерапевтичних агентів включають будь-які з перерахованих: абарелікс, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, алопуринол, альтретамін, анастрозол, триоксид миш'яку, аспарагіназа, азацитидин, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, блеоміцин, бортезоміб, бусульфан для внутрішньовенного введення, бусульфан для перорального введення, калустерон, капецитабін, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дальтепарин натрію, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, денілейкін, денілейкін дифтитокс, дексразоксан, доксетаксел, доксорубіцин, дромостанолону пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозиду фосфат, етопозид, екземестан, фентанілу цитрат, філграстим, флоксуридин, флударабін, фторурацил, фулвестрант, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб озогаміцин, гозереліну ацетат, гістреліну ацетат, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматинібу мезилат, інтерферон альфа 2а, іринотекан, лапатинібу дитозилат, леналідомід, летрозол, лейковорин, лейпроліду ацетат, левамізол, ломустин, меклоретамін, мегестролу ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, нандролону фенпропіонат, неларабін, нофетумомаб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, панітумумаб, панобіностат, пегаспаргаза, пегфілграстим, пеметрексед динатрій, пентостатин, піпоброман, плікаміцин, прокарбазин, хінакрин, расбуриказа, ритуксимаб, руксолітиніб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, сунітинібу малеат, тамоксифен, темозоломід, теніпозид, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепа, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноїн, урамустин, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, винорелбін, вориностат і золедронат.
Для лікування раку та інших проліферативних захворювань сполуку згідно 3 даним винаходом також можна застосовувати в комбінації з руксолітинібом.
Для лікування раку та інших проліферативних захворювань сполуку згідно 3 даним винаходом можна застосовувати в комбінації з таргетними видами терапії, включаючи інгібітори кінази УАК (Руксолітиніб, ЗАК1Т-селективний), інгібітори кінази Ріт, інгібітори кінази РІЗ, включаючи РІЗК-дельта-селективні й інгібітори РІЗК широкого спектра, інгібітори МЕК, інгібітори циклінзалежної кінази, інгібітори Б-КАБК, інгібітори тт, інгібітори протеасом (Бортезоміб,
Карфілзоміб), інгібітори НОАС (Панобіностат, Вориностат), інгібітори ДНК-метилтрансферази, дексаметазон, інгібітори членів бромо- й екстратермінального сімейства та інгібітори індоламін- 2,3-діоксигенази.
Для лікування аутоїмунних або запальних станів сполуку згідно з даним винаходом можна вводити в комбінації з кортикостероїдом, таким як триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднізолон або флуметолон.
Для лікування аутоїмунних або запальних станів сполуку згідно з даним винаходом можна вводити в комбінації з імуносупресором, таким як флуоцинолон ацетонід (КеїїзегіФ), римексолон (АЇ -2178, Мехої, АІсоп) або циклоспорин (КезіавівФф)).
Для лікування аутоїмунних або запальних станів сполуку згідно з даним винаходом можна вводити в комбінації з одним або більше додаткових агентів, вибраних з Юепуагех м (НоїІе5
І арх), Сіматіде (ОркКо), гіалуронату натрію (Мізтеа, І апіібіо/ТКВ Спетеаіа), циклоспорину (5тТ- 603, бійоп Тпегарешісв), АКОС101(Т) (тестостерон, Агдепіїз), АСК1012(Р) (Агдепії5), екабета натрію (5епіи-Ієїа), гефарнату (Запіеп), 15-(5)- гідроксіейкозатетраєнової кислоти (15(5)-НЕТЕ), цевілеміну, доксицикліну (АСТУ-0501, АПЇасгйу), міноцикліну, іЮевзігіп"м (МРБОЗО1, Мазсепі
РПпаптасешісаІ5), циклоспорину А (Мома22007, Момадаїї)), окситетрацикліну (Дораміцин,
МО! 11901, І апііріо), СЕ1О1 (25, 35, 48, 5Н8)-3, 4-дигідрокси-5-І6-(3- йодфеніл)метиламіно|пурин- 9-іл| М-метилоксолан-2-карбаміл, Сап-Рйе Віорпапта), воклоспорину (1Х212 або І1Х214, Гих
Віозсіеєпсе5), АНС10ОЗ (Адепіїв), АХ-10045 (синтетичний аналог резолвіну, КезоїЇмух), ОММ15 (Оуапітіз ТПегарешіісв), ривоглітазону (ОБО11, Оаїспі Запко), Т84 (Кедепекх), ОРН-01 (Ормтаїтів Мопасо), РОБ101 (Репсог бЗсіеєпсє), ВЕМ1-31 (ЕмоІшес), Лакритину (Зепіи), ребаміпіду (ОіївиКа-Момапйів), ОТ-551 (Оїйпега), РАІ-2 (Університет Пенсильванії й Університет Темпл), пилокарпіну, такролімусу, пімекролімусу (АМ5981, Момапів), лотепреднола етабонату, ритуксимабу, диквафосолу тетранатрію (ІМ5365, Іп5ріге), КІ 5-0611 (Кіззєї Рнаптасепшісаї!в5),
Зо дегідроепіандростерону, анакінру, ефалізумабу, мікофеноляту натрію, етанерцепту (ЕтргекФ), гідроксихлорохіну, МОХ267 (ТотеуРіпе5 Тпегареціїс5) або талідоміду.
У деяких варіантах реалізації сполуку згідно з даним винаходом можна вводити в комбінації з одним або більше агентами, вибраними з антибіотиків, протигрибкових, противірусних, анестетиків, протизапальних агентів, включаючи стероїдні та нестероїдні протизапальні агенти, і протиалергійні агенти. Приклади підходящих лікарських засобів включають аміноглікозиди, такі як амікацин, гентаміцин, тобраміцин, стрептоміцин, нетилміцин і канаміцин; фторхінолони, такі як ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин й еноксацин; нафтиридин; сульфонаміди; поліміксин; хлормафенікол; неоміцин; парамоміцин; колістиметат; бацитрацин; ванкоміцин; тетрацикліни; рифампін і його похідні ("рифампіни"); циклосерин; бета-лактами; цефалоспорини; амфотерицини; флуконазол; флуцитозин; натаміцин; міконазол; кетоконазол; кортикостероїди; диклофенак; флурбіпрофен; кеторолак; супрофен; кромолін; лодоксамід; левокабастин; нафазолін; антазолін; фенірамін або азалідні антибіотики.
Інші приклади агентів, з одним або більше з яких можна комбінувати сполуку згідно з даним винаходом, включають терапію для хвороби Альцгеймера, таку як донепезил і ривастигмін; терапію для хвороби Паркінсона, таку як І - ПОРА/карбідопу, ентакапон, ропінірол, праміпексол, бромокриптин, перголід, тригексифенідил й амантадин; агент для лікування розсіяного склерозу (РС), такий як бета-інтерферон (наприклад, АмопехФ (Авонексф)) і Керіке (Ребіфе)), глатирамеру ацетат і мітоксантрон; терапію для астми, таку як албутерол і монтелукаст; агент для лікування шизофренії, такий як зипрекса, риспердал, сероквель і галоперидол; протизапальний агент, такий як кортикостероїд, наприклад, дексаметазон або преднізон, блокатор ФНО, 1І/-1 ВА, азатіоприн, циклофосфамід і сульфасалазин; імуномодулюючий агент, включаючи імуносупресивні агенти, такі як циклоспорин, такролімус, рапаміцин, мікофенолату мофетил, інтерферон, кортикостероїд, циклофосфамід, азатіоприн і сульфасалазин; нейротрофічний фактор, такий як інгібітор ацетилхолінстерази, інгібітор МАС, інтерферон, протисудомний засіб, блокатор іонних каналів, рилузол або агент проти хвороби Паркінсона; агент для лікування серцевосудинного захворювання, такий як бета-блокатор, інгібітор АСЕ, діуретик, нітрат, блокатор кальцієвих каналів або статин; агент для лікування захворювання печінки, такий як кортикостероїд, холестирамін, інтерферон і противірусний агент; агент для лікування
Зо захворювань крові, такий як кортикостероїд, протилейкозний агент або фактор росту; або агент для лікування імунодефіцитних порушень, такий як гамма-глобулін.
Біологічні лікарські засоби, такі як антибіотики і цитокіни, які застосовують в якості протиракових агентів, можна комбінувати зі сполуками згідно з даним винаходом. Крім того, зі сполуками згідно з даним винаходом можна комбінувати лікарські засоби, що модулюють мікросередовище або імунні відповіді. Прикладами таких лікарських засобів є анти-Нег2 антитіла, анти-СО20 антитіла, анти-СТІ АТ, анти-РО-1, анти-РОЇ 1 та інші імунотерапевтичні лікарські засоби.
Склад, лікарські форми та введення
При застосуванні в якості лікарських препаратів сполуки згідно з даним винаходом можна вводити у формі фармацевтичних композицій. Такі композиції можна одержувати способами, широко відомими в області фармацевтики, і можна вводити різними шляхами, залежно від того, потрібне локальне або системне лікування, і від зони, що вимагає лікування. Введення може бути місцевим (включаючи крізьшкірну, епідермальну, офтальмологічну доставку і доставку в слизуваті оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну і ректальну доставку), легеневим (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків й аерозолів, у тому числі за допомогою інгалятора; інтратрахеальним або інтраназальним), пероральним або парентеральним.
Парентеральне введення включає внутрішньовенне, інтраартеріальне, підшкірне, інтраперитонеальне, внутрішньом'язове введення або ін'єкцію або інфузію; або інтракраніальне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне введення. Парентеральне введення можна здійснювати у формі одиничного болюсного введення або, наприклад, за допомогою помпи для безперервної перфузії. Фармацевтичні композиції та склади для місцевого застосування можуть включати крізьшкірні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, розчини і порошки. Може бути необхідним або бажаним використання стандартних фармацевтичних носіїв, водних, порошкових або масляних основ, загусників і подібних.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять в якості активного інгредієнта сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (допоміжними речовинами). У деяких варіантах реалізації зазначена композиція підходить для місцевого застосування. При одержанні композицій згідно з даним винаходом активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжною речовиною, розбавляють допоміжною речовиною або розміщують у такий носій у формі, наприклад, капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Коли допоміжна речовина виступає в ролі розріджувача, вона може являти собою тверду, напівтверду або рідку речовину, яка служить наповнювачем, носієм або середовищем для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть перебувати у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 мас. активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильних упакованих порошків.
При одержанні складу активна сполука може бути подрібнена для одержання підходящого розміру частинок перед об'єднанням її з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука по суті нерозчинна, її можна подрібнити до розміру частинок менше 200 меш. Якщо активна сполука по суті розчинна у воді, розмір частинок можна змінити шляхом подрібнювання для одержання по суті однорідного розподілу в складі, наприклад, приблизно 40 меш.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути подрібнені за допомогою відомих методик подрібнювання, наприклад, мокрого подрібнювання, для одержання розміру частинок, що підходить для формування таблеток або інших типів приготування складів. Тонкоподрібнені (такі, що складаються з наночастинок) склади сполук згідно з даним винаходом можуть бути отримані способами, відомими в даній області, наприклад, див. міжнародну заявку на патент Мо
МО 2002/000196.
Деякі приклади підходящих допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбітол, манітол, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Склади можуть додатково включати: змащувальні речовини, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгатори і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі і смакові добавки.
Композиції згідно з даним винаходом можуть бути складені для забезпечення швидкого, вповільненого або відкладеного вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту шляхом застосування методик, відомих в даній області.
Композиції можуть бути складені в одиничну лікарську форму, причому кожне дозування містить від приблизно 5 до приблизно 1000 мг (1 г), більше типово від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг, активного інгредієнта. Термін "одиничні лікарські форми" відноситься до фізично дискретних одиниць, що підходять для використання в якості одиничних доз для суб'єктів типу людина або інших тварин, причому кожна одинична форма містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану для того, щоб забезпечити необхідний терапевтичний ефект, у комбінації з підходящою фармацевтичною допоміжною речовиною.
Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні доз, і її зазвичай вводять у фармацевтично ефективній кількості. Проте, слід розуміти, що кількість сполуки для фактичного введення зазвичай буде визначати лікар, виходячи з відповідних обставин, включаючи стан, який зазнає лікування, вибраний шлях введення, сполуки, що фактично вводиться, вік, масу тіла і відповідь окремо взятого пацієнта, важкості симптомів пацієнта та подібні.
Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичною допоміжною речовиною з утворенням твердої попередньої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки згідно з даним винаходом. Коли такі тверді попередні композиції згадують як гомогенні, це означає, що активний інгредієнт зазвичай рівномірно диспергований за всією композицією, таким чином, що композицію можна легко розділити на рівноефективні одиничні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки і капсули. Таку тверду попередню композицію потім розділяють на одиничні лікарські форми типу, описаного вище, з вмістом активного інгредієнта згідно з даним винаходом від, наприклад, приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг.
Таблетки або пігулки згідно з даним винаходом можуть бути покриті оболонкою або іншим способом складені для забезпечення лікарської форми, яка забезпечує перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній і зовнішній дозований компонент, причому останній перебуває у формі покриття над першим. Зазначені два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який служить для запобігання розщеплення в шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту неушкодженим пройти у дванадцятипалу кишку або вивільнятися з вповільненням. Для подібних ентеросолюбільних шарів або покриттів можна використовувати численну кількість речовин, включаючи ряд полімерних кислот і сумішей
Зо полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт й ацетат целюлози.
Рідкі форми, в які можуть бути укладені сполуки та композиції згідно з даним винаходом для перорального введення або введення шляхом ін'єкції, включають водні розчини, придатним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії й ароматизовані емульсії з харчовими маслами, такими як бавовняне масло, кунжутне масло, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири та подібні фармацевтичні носії.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини та суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, описані вище. У деяких варіантах реалізації композиції вводять через пероральний або назальний дихальний шлях для місцевої або системної дії. Композиції можуть бути укладені в розпилювальну форму з використанням інертних газів. Розчини у розпилювальній формі можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою, або розпилювальний пристрій може бути прикріплений до лицьової маски або до дихального пристрою з перемежованим позитивним тиском. Композиції у формі розчинів, суспензій або порошків можна вводити пероральним або назальним шляхом за допомогою пристроїв, які доставляють склад придатним способом.
Склади для місцевого застосування можуть містити один або більше звичайних носіїв. У деяких варіантах реалізації мазі можуть містити воду й один або більше гідрофобних носіїв, вибраних, наприклад, із рідкого парафіну, алкілового ефіру поліоксіетилену, пропіленгліколя, білого вазеліну і подібних. Композиції-носії кремів можуть бути засновані на воді в комбінації з гліцерином й одним або більше іншим компонентом, наприклад, гліцеринмоностеаратом, ПЕГ- гліцеринмоностеаратом і цетилстеариловим спиртом. Гелі можуть бути складені з використанням ізопропілового спирту і води підходящим способом у комбінації з іншими компонентами, такими як, наприклад, гліцерин, гідроксіегилцелюлоза та подібні. У деяких варіантах реалізації склади для місцевого застосування містять щонайменше приблизно 0,1, щонайменше приблизно 0,25, щонайменше приблизно 0,5, щонайменше приблизно 1, щонайменше приблизно 2 або щонайменше приблизно 595 мас. сполуки згідно з даним винаходом. Склади для місцевого застосування можуть бути підходящим чином упаковані в туби місткістю, наприклад, 100 г, які необов'язково поставляються з інструкціями з лікування вибраного показання до застосування, наприклад, псоріазу або іншого захворювання шкіри.
Кількість сполуки або композиції для введення пацієнтові буде варіювати залежно від того, що вводять, мети введення, такої як профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення та подібних. При терапевтичному застосуванні композиції можна вводити пацієнту, що вже страждає захворюванням, у кількості, достатній для лікування або щонайменше часткового придушення симптомів захворювання та його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від захворювання, що зазнає лікування, а також рішення лікаря, залежно від таких факторів, як важкість захворювання, вік, маса тіла та загальний стан пацієнта і т.д.
Композиції для введення пацієнту можуть перебувати у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Такі композиції можна стерилізувати за допомогою стандартних методик стерилізації або піддавати стерильній фільтрації. Водні розчини можуть бути впаковані для застосування в тому виді, як вони є, або ліофілізовані, причому ліофілізований препарат комбінують зі стерильним водним носієм перед введенням. рН препаратів сполук зазвичай буде мати значення від З до 11, більше переважно від 5 до 9 і найбільше переважно від 7 до 8.
Потрібно розуміти, що застосування конкретних перерахованих вище допоміжних речовин, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполуки згідно з даним винаходом може варіювати залежно від, наприклад, конкретної мети, для якої застосовують лікування, способу введення сполуки, стану здоров'я пацієнта та рішення лікаря, що призначає лікування. Пропорція або концентрація сполуки згідно з даним винаходом у фармацевтичній композиції може варіювати залежно від ряду факторів, включаючи дозу, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і шлях введення. Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути надані у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 мабс./об. сполуки для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз складають від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах реалізації діапазон доз складає від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на день. Напевно, доза буде залежати від таких змінних, як тип і ступінь прогресії захворювання або порушення, загального стану здоров'я конкретного пацієнта, відносної біологічної ефективності вибраної сполуки, складу допоміжної речовини і шляху введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відповідь, отриманих на системах тестування іп міго або на експериментальних моделях
Зо на тваринах.
Композиції згідно з даним винаходом можуть додатково містити один або більше додаткових фармацевтичних агентів, таких як хіміотерапевтичну, стероїдну, протизапальну сполуку або імуносупресор, приклади яких наведені в даному описі вище.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути надані або застосовані в комбінації з супутнім діагностичним обладнанням. В контексті даної заявки термін "супутнє діагностичне обладнання" відноситься до діагностичного обладнання придатного для визначення безпечного й ефективного застосування терапевтичного агента. Наприклад супутнє діагностичне обладнання можна використовувати для індивідуалізації дози терапевтичного агента для конкретного суб'єкта, визначення підходящих субпопуляцій для лікування або визначення популяцій, які не повинні одержувати конкретне лікування внаслідок підвищеного ризику серйозних побічних ефектів.
У деяких варіантах реалізації супутнє діагностичне обладнання використовують для спостереження за відповіддю пацієнта на лікування. У деяких варіантах реалізації супутнє діагностичне обладнання використовують для визначення суб'єкта, який швидше за все одержить користь від конкретної сполуки або терапевтичного агента. У деяких варіантах реалізації супутнє діагностичне обладнання використовують для визначення суб'єкта, що має високий ризик небажаних побічних ефектів від введення терапевтичного агента у порівнянні з референтним стандартом. У деяких варіантах реалізації супутнє діагностичне обладнання являє собою засіб для діагностики або візуалізації іп міго, вибраний зі списку допущених або схвалених ЕБА супутніх діагностичних обладнань. У деяких варіантах реалізації супутнє діагностичне обладнання вибране зі списку тестів, які були допущені або схвалені Центром з медичних виробів і радіаційної безпеки (Сепіег їог ЮОемісе5 апа Кадіоіодіса! Неанй).
Мічені сполуки та способи аналізу
Інший аспект даного винаходу відноситься до мічених сполук згідно з даним винаходом (радіоізотопно-мічені, мічені флуоресцином і т.д.), які підходять для застосування не тільки в методах візуалізації, але також і в аналізах, як іп міїго, так і іп мімо, для локалізації та підрахунку
Ї5О1 у зразках тканин, включаючи тканину людини, і для визначення лігандів 501 шляхом придушення зв'язування міченої сполуки. Відповідно, даний винахід охоплює аналізи І 501, які включають такі мічені сполуки.
Даний винахід додатково включає ізотопно-мічені сполуки згідно з даним винаходом. "Ізотопно-» або « радіоіїізотопно-мічена" сполука являє собою сполуку згідно з даним винаходом, у якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що мають атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається у природі (тобто природнього походження). Придатні радіонукліди, які можуть бути інкорпоровані в сполуки згідно з даним винаходом, включають, без обмеження, УН (також позначається як Т - тритій), 110,73, 140, ЗМ, 15М, 150, 170, 180, 8, 555, Зв, 82Вг, 75Вг, ВІ, 77В, 123, 124), 125) ї 191,
Радіонуклід, який інкорпорований у дані радіоіїзотопно-мічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування такої радіоізотопно-міченої сполуки.
Потрібно розуміти, що "радіоізотопно-мічена" або "мічена сполука" являє собою сполуку, в яку інкорпорований щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах реалізації такий радіонуклід вибраний з групи, що складається з ЗН, 150, 125І, 555 і 82Вг. У деяких варіантах реалізації в сполуку інкорпоровано 1, 2 або З атоми дейтерію.
Даний винахід може додатково включати способи синтезу для інкорпорації радіоізотопів у сполуки згідно з даним винаходом. Способи синтезу для інкорпорації радіоіїзотопів в органічні сполуки добре відомі в даній області, і середній фахівець в даній області з легкістю визначить способи, застосовні для сполук згідно з даним винаходом.
Мічена сполука згідно з даним винаходом може застосовуватися в скринінговому аналізі для визначення/оцінювання сполук. Наприклад, мічена сполука, яку синтезували або визначили (тобто тестова сполука), може бути оцінена на предмет її здатності зв'язувати 501 за допомогою спостереження за зміною її концентрації при контакті з 501, через відстеження мітки. Наприклад, тестова сполука (мічена) може бути оцінена на предмет її здатності зменшувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язується з І 501 (тобто стандартної сполуки). Відповідно, здатність тестової сполуки конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з 501 прямо корелює з її зв'язувальною здатністю. | навпаки, у деяких скринінгових аналізах стандартна сполука є міченою, а тестові сполуки неміченими. Відповідно, спостерігають за концентрацією міченої стандартної сполуки з метою оцінити конкуренцію між стандартною сполукою та тестовою сполукою, і в такий спосіб встановлюють відносну зв'язувальну здатність тестової сполуки.
Даний винахід буде більш докладно описаний за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади запропоновані в ілюстративних цілях і не передбачаються як обмежуючі об'єм даного винаходу будь-яким чином. Фахівцям в даній області будуть очевидні різні некритичні параметри, які можна змінити або модифікувати з одержанням по суті таких самих результатів.
Було виявлено, що сполуки, наведені у Прикладах, є інгібіторами І 5О1, як описано нижче.
ПРИКЛАДИ
Експериментальні способи одержання сполук згідно з даним винаходом наведені нижче.
Попереднє очищення за допомогою РХ-МС для деяких отриманих сполук проводили на мас- спрямованих системах фракціонування Умаїег5. Основні налаштування обладнання, протоколи і керуюче програмне забезпечення для функціонування таких систем детально описані в літературі. Див., наприклад, ""мо-Ритр А Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп ог Ргерагаїїме І С-МС",
К. Віот, У. Сотбрі. Спет., 4, 295 (2002); "Оріїтігіпу Ргерагаїїме І С-МС Сопіїдигайоп5 і МеїШйоаз5 тог РагаїІєї Зупіневзів Ригітісайоп", К. Віот, В. 5раїкв5, У. Ооцдпу, с. Емепої, Т. Надиє, А. Сотрбзв,
У. Сотбрі. Спет., 5, 670 (2003); і "Ргерагайме І С-МС Ригійсайоп: Ітргомеа Сотрошпа 5ресіїс
Меїтоа Оріїітігайоп", К. Віот, В. Сіазв, В. Зраї/к5, А. Сотрбрв, у. Сотрбрі. Спет., 6, 874-883 (2004).
Поділювані сполуки зазвичай піддавали аналітичній рідинній хроматографії - мас-спектрометрії (РХМС) для оцінювання чистоти при наступних умовах: Інструмент; Адіїепі серії 1100, І С/М50,
Колонка: Умаїеге Зипійгет Сів з розміром частинок 5мкМ, 2,1 х 5,0 мм, Буфери: рухома фаза А: 0,025 95 ФО у воді та рухома фаза В: ацетонітрил; градієнт від 2 9о до 80 95 В за З хвилини при швидкості потоку 2,0 мл/хвилину.
Деякі отримані сполуки також розділяли на препаративній колонці за допомогою високоефективної рідинної хроматографії зі зворотною фазою (3Ф-ВЕРХ) з МС-детектором або флеш-хроматографії (силікагель), як зазначено у Прикладах. Типові умови для проведення препаративної високоефективної рідинної хроматографії зі зворотною фазою (3Ф-ВЕРХ) на колонках наведені нижче: рН - 2 очищення: УМаїег5 Зипіїгет Стів з розміром частинок 5 мкМ, колонка 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,1 95 ТФО (трифтороцтова кислота) у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку складала 30 мл/хвилину, градієнт поділу оптимізували для кожної сполуки за допомогою протоколу Оптимізації методу, специфічного для сполук (Сотроипа зресійс Мештоса Орійті?айноп ргоїосої), описаного в літературі (див. "Ргерагаїме НРІ С Ригійсайіоп: 60 Ітргомед Сотроцпа 5ресіїс МеШтоай Оріїтігайоп", К. Віот, В. Сіаз5, В. браїк5, А. Сотр5, .).
Сотр. СНет., 6, 874-883 (2004)). Зазвичай на колонці 30 х 100 мм використовували швидкість потоку 60 мл/хвилину. рН.тТО очищень: УМаїег5 ХВгдде Стів з розміром частинок 5 мкМ, колонка 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,155 МНАОН у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку складала 30 мл/хвилину, градієнт поділу оптимізували для кожної сполуки за допомогою протоколу Оптимізації методу, специфічного для сполук див. "Ргерагайме НРІС
Ритітісайоп: Ітргомедй Сотрошпа бресіїс Меїнод Оріїтігайоп", К. Віот, В. Сіаз5, В. Зраїкв5, А.
Сотрбрв», У. ботбр. Спет., 6, 874-883 (2004)). Зазвичай на колонці 30 х 100 мм використовували швидкість потоку 60 мл/хвилину.
Приклад 1: (1--4-Ктрансо-2-Фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іл)уциклобутил)ацетонітрил
Н
М
ІФ: ох
Стадія 1: (1-(4-оксопіперидин-1-іл/уциклобутил|ацетонітрил йФ ро
До суміші піперидин-4-ону гідрохлориду гідрату (154 мг, 1,00 ммоль, Аїагісн, саби51769) в ацетонітрилі (2 мл, 40 ммоль) додавали ОВО (225 мкл, 1,50 ммоль) і потім циклобутиліденацетонітрил (187 мг, 2,00 ммоль, одержаний за допомогою способів, описаних в літературі, наприклад, в заявці УМО 2009/114512). Одержану суміш нагрівали до 70сС і перемішували протягом ночі. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили ЕТОАс. Потім суміш промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О»:, потім концентрували. Осад (жовте масло) використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для СиНіМ2О (МАН): т/2-193,1; розрах. 193,2.
Стадія 2: (1-44-Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин- 1-ілуциклобутил) ацетонітрил
До розчину гідрохлориду 2-фенілциклопропанаміну (36 мг, 0,21 ммоль) (транс, рацемічний,
Асго5: Сан 30470050, І ої: АО295784) і П1-(4-оксопіперидин-1-ілуциклобутилІ|ацетонітрилу (41 мг, 0,21 ммоль) (неочищений продукт зі Стадії 1) в ДХМ (2 мл) додавали оцтову кислоту (36 мкл, 0,64 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім додавали Ма(ОАс)зВН (140 мг, 0,64 ммоль). Реакційну суміш перемішували при
Зо кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили ДХМ, потім промивали насиченим Маг2СбОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг50О, потім концентрували. Осад очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/увода-МНАОнН) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (транс, рацемічний). РХ-МС розрахована для СгоНгвМз (МаН)": т/2-310,2; розрах. 310,2.
Приклад 2: (1-Метил-3-4-Ктрансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-ілуіазетидин-3-іл) ацетонітрил
Н
М
ІФ: оте
Ї
Стадія 1: трет-бутил-3-(ціанометил)-3-(4-оксопіперидин-1-іл)азетидин-1-карбоксилат ()
ІФ: оте
М
Вос
До розчину піперидин-4-ону гідрохлориду гідрату (1,08 г, 7,00 ммоль) і трет-бутил-3- (ціанометилен)азетидин-1-карбоксилату (2,04 г, 10,5 ммоль, одержаний за допомогою способів,
подібних до описаних в літературі, наприклад, в заявці М/О 2009/114512) в ацетонітрилі (7 мл) додавали ОВИ (1,36 мл, 9,10 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. до повного розчинения твердої речовини. Потім одержаний розчин нагрівали до 70"С ї перемішували протягом 48 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕЇОАСс, потім промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О», потім концентрували. Осад очищували за допомогою колонки з силікагелем, елюючи від 0 до 7 96 Меон/ДхХМ, з одержанням продукту (844 мг, 41 95) у вигляді жовтого масла. РХ-МС розрахована для С11НієМзОз (М-Вин2Н)у: т/2-238,1; розрах. 238,2.
Стадія 2: трет-бутил-3-(ціаанометил)-3-14-Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1- іллуазетидин-1-карбоксилат
Н
М ше оте
М
Вос
До розчину гідрохлориду 2-фенілциклопропанаміну (540 мг, 3, ммоль, Асгов5:
Сави 30470050, Гог: АО295784) і трет-бутил-3-(ціанометил)-3-(4-оксопіперидин-1-іл) азетидин-1- карбоксилату (937 мг, 3,19 ммоль) в ДХМ (15 мл) додавали оцтову кислоту (540 мкл, 9,6 ммоль).
Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали Ма(ОАс) ВН (1,4 г, 6,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ДХМ і промивали насиченим МагСОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма25О4, потім концентрували. Осад очищували на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 1095 Меон/ДхХМ, з одержанням необхідного продукту (1,07 г, 8295) у вигляді жовтого масла. РХ-МС розрахована для
СгаНза5МаО» (МаН): т/2-411,3; розрах. 411,3.
Стадія З: трет-бутил-3-(ціанометил)-3-14-Ктранс-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|піперидин- 1-ілялуазетидин-1-карбоксилат бод ст
ІФ: о
М
Вос
До розчину трет-бутил-3-(ціанометил)-3-14-Ктранс-2-фенілциклопропіл) аміно|піперидин- 1- іл)іазетидин-1-карбоксилату (1,07 г, 2,61 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0 "С додавали ОІЕА (1,4 мл, 7,8 ммоль) і потім по краплях додавали трифтороцтовий ангідрид (0,41 мл, 2,87 ммоль).
Одержаний жовтий розчин перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім реакційну суміш гасили насиченим розчином МанНсоз і екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Ма?5О54,
Зо потім фільтрували і концентрували. Осад очищували на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 60 95 ЕІОАс/гексанами, з одержанням необхідного продукту (922 мг, 70 95) у вигляді жовтого масла, яке тужавіло після відстоювання з утворенням світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС розрахована для СгвНзаЕзМаОз (М--Н): т/2-507,3; розрах. 507 4.
Стадія 4: М-11-ІЗ-«ціаанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М-(трано-2- фенілциклопропіл)ацетамід оо ст
ІФ: оо
М
Н
До розчину трет-бутил-3-(ціанометил)-3-14-((транс-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|піперидин-1-ілілазетидин-1-карбоксилату (922 мг, 1,82 ммоль) в ДХМ (7,2 мл) додавали ТФО (2,80 мл, 36,4 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад розчиняли в ЕЮАс, потім промивали насиченим розчином МанНсоз і сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Маг?5О», потім концентрували. Осад очищували на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 20 95
Меон/дхМ, з одержанням необхідного продукту (700 мг, 95 95) у вигляді жовтого масла, яке тужавіло після відстоювання з утворенням світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС розрахована для СгіНовЕзМаО (МН) т/2-407,2; розрах. 407 2.
Стадія 5: М-(1-І(З-«ціаанометил)-1-метилазетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М-(транс- 2-фенілциклопропіл)ацетамід
М
ІФ: оте,
Ї
До розчину /М-11-І(ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М-(транс-2- фенілциклопропіл)ацетаміду (24 мг, 0,059 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали формальдегід (37 95 мас. у воді, 22 мкл, 0,30 ммоль) і потім оцтову кислоту (10 мкл, 0,18 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали Ма(ОАс)зВН (38 мг, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім нейтралізували насиченим розчином Маг2СОз й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Ма»5О»54, потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для Сг2НагвЕзіМаО (М.Н): т/2-421,2; розрах. 421,2.
Стадія 6: (1-метил-3-і4-Ктрансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-3- іл)уацетонітрил
Неочищений продукт зі Стадії 5 розчиняли в ТГФ (1 мл) і МеОнН (1 мл), потім додавали 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (0,15 мл, 0,30 ммоль). Одержану суміш перемішували при 30 "с протягом 1 год., охолоджували до кімнатної температури, розводили ацетонітрилом, потім фільтрували й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/увода-ТФО) з одержанням продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СгоНгоМа (МН): пт/2-325,2; розрах. 325,2.
Приклад 3: (3--4-Ктрансо-2-Фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іл)іазетидин-3-іл)ацетонітрил
Н ве
М
До розчину трет-бутил-3-(ціанометил)-3-14-Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно| піперидин- 1- іл)іазетидин-1-карбоксилату (20 мг, 0,049 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 2, Стадія 2) в ДХМ (1 мл) додавали ТФО (0,5 мл). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад розчиняли в ацетонітрилі, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФоО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для Ст19Нг27Ма (МАН) т/2-311,2; розрах. 311,2.
Приклад 4: (1-Бензил-3-4-Ктрансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-3-іл) ацетонітрил
Н пе йо
До розчину М-/11-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М- (транос-2- фенілциклопропіл)ацетаміду (24 мг, 0,059 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 2, Стадія 4) в ДХМ (2 мл) додавали бензальдегід (30 мкл, 0,29 ммоль) і потім оцтову кислоту (10 мкл, 0,18 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали Ма(ОАс)зВН (38 мг, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., при цьому РХ-МС показувала, що реакція завершена, потім суміш нейтралізували насиченим розчином Маг2СОз й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Маг5О», потім концентрували. Осад розчиняли в ТГФ (1 мл) і МеонН (1 мл), потім додавали 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (0,15 мл, 0,30 ммоль). Одержану суміш перемішували при 30 "С протягом 1,5 год., потім охолоджували до кімнатної температури і розводили ацетонітрилом, потім суміш фільтрували й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СгвНззіМа (М--Н): т/2-401,3; розрах. 401,2.
Приклад 5: 3-(3-(Ціанометил)-3-14-Ктрансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-1- іл)упропанова кислота
Н пе ,
СоОНн
До розчину /М-11-І(ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М-(транс-2- фенілциклопропіл)ацетаміду (33 мг, 0,081 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 2, Стадія 4) в ацетонітрилі (1 мл) додавали метилакрилат (36 мкл, 0,40 ммоль) і потім ОВИ (12 мкл, 0,081 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили водою й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Ма250О»4, потім концентрували. Осад розчиняли в ТГФ (1 мл) і МеОн (1 мл), потім додавали 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (0,30 мл, 0,60 ммоль). Одержану суміш перемішували при 30 "С протягом 1 год., потім розводили МеОН/ацетонітрилом, потім суміш фільтрували й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода«нТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі
ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СггНзіМаОг» (МаН): т/2-383,2; розрах. 383,3.
Приклад 6: (1-Ацетил-3-14-Ктрансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іл)іазетидин-3-іл) ацетонітрил де
М о
До розчину М-/11-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М- (транос-2-
Зо фенілциклопропіл)ацетаміду (22 мг, 0,054 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 2, Стадія 4) в ТГФ (1,0 мл) додавали ОІЕА (47 мкл, 0,27 ммоль) і потім ацетилхлорид (7,7 мкл, 0,11 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали Меон (1,0 мл) і після 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (0,14 мл, 0,27 ммоль).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., при цьому РХ-МС показувала, що реакція завершена з одержанням необхідного продукту. Реакційну суміш розводили ацетонітрилом, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-з2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СгіНгоМаО (МАН): т/2-353,2; розрах. 353,3.
Приклад 7: (1-Бензоїл-3-14-Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іл)азетидин-3-іл) ацетонітрил
Н пе
М о
До розчину М-/11-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М- (транос-2- фенілциклопропіл)ацетаміду (22 мг, 0,054 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 2, Стадія 4) в ТГФ (1,0 мл) додавали ОІЕА (47 мкл, 0,27 ммоль) і потім бензоїлхлорид (12 мкл, 0,11 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали Меон (1,0 мл) і після 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (0,14 мл, 0,27 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ацетонітрилом й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-Т ФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СгвіНзі.МаО (МАН): т/2-415,2; розрах. 415,3.
Приклад 8:
Метил-3-(ціанометил)-3-14-Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іл)у азетидин-1- карбоксилат
Н ве
Х з»
До розчину М-/11-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М- (транос-2- фенілциклопропіл)ацетаміду (20 мг, 0,049 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 2, Стадія 4) в ТГФ (1,0 мл) додавали ОІЕА (43 мкл, 0,25 ммоль) і потім метилхлорформат (7,6 мкл, 0,098 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год., потім додавали Меон (1,0 мл) і після 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (0,12 мл, 0,25 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ацетонітрилом й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФоО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для
С2іНгоМаО» (МаН): т/2-369,2; розрах. 369,3.
Приклад 9: (1-"Метилсульфоніл)-3-14-Ктрано-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин- 1-ілу азетидин-3- іл)уацетонітрил
Н не
М су дум їх
Во.
Зо До розчину М-/11-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М- (транос-2- фенілциклопропіл)ацетаміду (20 мг, 0,049 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 2, Стадія 4) в ТГФ (1,0 мл) додавали ОІЕА (43 мкл, 0,25 ммоль) і потім метансульфонілхлорид (7,6 мкл, 0,098 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год., потім додавали Меон (1,0 мл) і після 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (0,12 мл, 0,25 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ацетонітрилом й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СгоНгоМаО25 (МАН): т/2-389,2; розрах. 389,2.
Приклад 10: 2-(3-"Ціанометил)-3-14-Ктрансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-1- іл)нікотинонітрил
Н пе
М с дум
М ко
До розчину М-/11-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М- (транос-2- фенілциклопропіл)ацетаміду (23 мг, 0,056 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 2, Стадія 4) і 2-фторнікотинонітрил (14 мг, 0,11 ммоль) в ММР (1,0 мл, 10 ммоль) додавали ОІЕА (39 мкл, 0,23 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 120 "С і перемішували протягом 1 год., при цьому
РХ-МС показувала, що реакція завершена з одержанням необхідної проміжної сполуки.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім додавали Меон (1,0 мл) і після 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (0,14 мл, 0,28 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год., потім розводили ацетонітрилом й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої жовтої сполуки. РХ-МС розрахована для Сг2г5НгоМеє (М.Н): т/2-413,2; розрах. 413,3.
Приклад 11:
З-Ціано-4-(3-(ціанометил)-3-14-Ктрансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-ілу азетидин-1- іл/бензойна кислота
Н ве су ра:
М
Сон
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 10, замінюючи 3-ціано-4-фторбензойною кислотою 2-фторнікотинонітрил. Продукт очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/увода-ТФО) з одержанням сполуки у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для С27НзоМ5О» (МН): т/2-456,2; розрах. 456,3.
Приклад 12: 2-(3-"Ціанометил)-3-14-Ктрансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-1- іл)бензонітрил
Н не
М с дум
М
Коо)
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 10, замінюючи 2-фторбензонітрилом 2-фторнікотинонітрил. Продукт очищували за допомогою преп.
ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням сполуки у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СгвНзоМ5 (М--Н)»: п/27-412,2; розрах. 412,3.
Приклад 13: 4-(3-"Ціанометил)-3-14-Ктрансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-1- іл)бензонітрил
Н ве
М
СМ
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 10, замінюючи 4-фторбензонітрилом 2-фторнікотинонітрил. Продукт очищували за допомогою преп.
ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням сполуки у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СгвНзоМе5 (М--Н)": т/2-412,2; розрах. 412,3.
Приклад 14: 11-(3-4Ктранс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)уциклобутилі ацетонітрил ». АСМ
Н М с
Стадія 1: трет-бутил-3--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1- карбоксилат
Н МВос с
До розчину трет-бутил-3-формілазетидин-1-карбоксилату (556 мг, 3,00 ммоль, АМа Аезаг:
Сан Н52794) і гідрохлориду 2-фенілциклопропанаміну (600 мг, 3,54 ммоль, транс, рацемічний,
ЗМ Рпаптіар: Саїй20-00735, Го: УМ/152-128А) в ДХМ (10 мл) додавали оцтову кислоту (510 мкл, 9,0 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали Ма(ОАс)зВН (1,9 г, 9,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили ДХМ, промивали насиченим МагСОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О», потім концентрували.
Осад очищували на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 10095 ЕАс/гексанами, з одержанням необхідного продукту (513 мг, 57 95) у вигляді світло-жовтого масла. РХ-МС розрахована для С14НізМ2гО» (М-Вия2НУ пт/2-247,1; розрах. 247 2.
Стадія 2: трет-бутил-3-ІЧ(алілокси)карбоніл|«транс-2-фенілциклопропіл)аміно метил)азетидин-1-карбоксилат
Фщ о ва МВос с
До розчину трет-бутил-3-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1- карбоксилату (513 мг, 1,70 ммоль, одержаного на Стадії 1) в ДХМ (5 мл, 80 ммоль) додавали ОІЕА (890 мкл, 5,1 ммоль) і потім по краплях додавали алілхлорформат (234 мкл, 2,20 ммоль). Одержану суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хв., потім гасили водою й екстрагували
ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Ма»5О», потім концентрували. Осад очищували на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 60 95 ЕОАс/гексанами, з одержанням необхідного продукту (632 мг, 96 95) у вигляді світло-жовтого масла. РХ-МС розрахована для Сг22НзіМ2О4 (МАН) т/2-387,2; розрах. 387,2.
Стадія 3: аліл-(азетидин-3-ілметилутранс-2-фенілциклопропіл)укарбамат
Ь
Фщ о
Пк с
До розчину трет-бутил-3-І(алілокси)карбоніл)(транс-2-фенілциклопропіл) аміно|метил)азетидин-1-карбоксилату (632 мг, 1,64 ммоль) в ДХМ (З мл) додавали ТФО (3 мл).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували.
Осад розчиняли в ЕІОАСс, потім промивали насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг50О».5, потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для С17НгзМ2Ог2 (МАН): т/2-287,2; розрах. 287,2.
Стадія 4: аліл-(1-(1-(ціанометил)циклобутилІ|азетидин-3-ілуметилу(транс-2- фенілциклопропіл)/укарбамат
В о. 3о с
Ми; що с
До розчину аліл-(азетидин-3-ілметилутранс-2-фенілциклопропілукарбамату (48 мг, 0,17 ммоль) і циклобутиліденацетонітрилу (31 мг, 0,34 ммоль, одержаного за допомогою способів, описаних в літературі, наприклад, в заявці УМО 2009/114512) в ацетонітрилі (0,5 мл) додавали
Ви (10 мкл, 0,08 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували. Осад очищували на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 10 95
Меон/ДХмМ, з одержанням необхідного продукту (26 мг, 41 95) у вигляді жовтого масла. РХ-МС розрахована для СгзНзоМзО» (МН): т/2-380,2; розрах. 380,2.
Стадія 5: П1-(3-«Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин- 1 -ілуциклобутил ацетонітрил
Суміш аліл-Ц1-П1-(ціанометил)циклобутил|азетидин-3-ілуметил)у(транс-2- фенілциклопропіл)карбамату (26 мг, 0,068 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)-паладію(О) (4 мг, 0,003 ммоль) в ТГФ (3 мл) дегазували, потім знов заповнювали азотом і додавали М- етилетанамін (71 мкл, 0,68 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 85 "С і перемішували протягом 2 год., при цьому РХ-МС показувала, що реакція завершена. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили ацетонітрилом, фільтрували й очищували за
Зо допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СізНаовМз (М.Н): т/2-296,2; розрах. 296,2.
Приклад 15: (1-«Етилсульфоніл)-3-((транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)-1,3'-біазетидин-3'- іл)яацетонітрил
Ох у
О-5
М ст
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 14, замінюючи |1-(етилсульфоніл)азетидин-3-іліденіацетонітрилом (одержаного в умовах, подібних до описаних в літературі, наприклад, в заявці УМО 2009/114512) циклобутиліденацетонітрил на
Стадії 4. Продукт очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням сполуки у формі солі ТФО у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СгоНгоМаО25 (МАН) т/2-389,2; розрах. 389,2.
Приклад 16:
І4-(3--«трансо-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)піперидин-4-іл| ацетонітрил
Н
М о вх
Н М с и
Стадія 1: трет-бутил-4-(ціанометил)-4-(3-4(транс-2-фенілциклопропіл)аміно метил)азетидин-1-іл)піперидин-1-карбоксилат
Вос
М
Зо ох
Н М су
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних у Прикладі 14, замінюючи трет-бутил-4-(ціанометилен)піперидин-1-карбоксилатом (одержаного в умовах, подібних до описаних в літературі наприклад, в заявці УМО /2008/064157) циклобутиліденацетонітрил на Стадії 4, і реакцію на Стадії 4 проводили при 60 "С протягом 48 год. РХ-МС розрахована для Сг5На?7МаОг» (МАН): т/2-425,3; розрах. 425,3.
Стадія 2: І4-(3--«транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)піперидин-4-іл ацетонітрил
Неочищений продукт зі Стадії 1 розчиняли в ДХМ (1 мл), потім додавали ТФО (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад розчиняли в МеоОоН, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгоНгоМа (М.Н): т/2-325,2; розрах. 325,2.
Приклад 17:
П-Метил-4-(3-|(трано-2-фенілциклопропіл)ламіно|метил)азетидин-1-іл)піперидин-4- іл|Іацетонітрил
З.
СМ
Н М с
Стадія 1: трет-бутил-3-(транс-2-фенілциклопропілуутрифторацетил)аміно| метил)азетидин-
Зо 1-карбоксилат
ЕзбХ но ва МВос с
До розчину трет-бутил-3-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1- карбоксилату (187 мг, 0,618 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 14, Стадія 1) в ДХМ (5 мл) при 0"
додавали триетиламін (0,431 мл, 3,09 ммоль) і потім по краплях додавали трифтороцтовий ангідрид (114 мкл, 0,804 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім гасили насиченим розчином МанНсСОз й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Маг5О»., потім концентрували. Осад очищували на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 60 95 ЕІОАс/гексанами, з одержанням необхідного продукту (228 мг, 93 95) у вигляді жовтого масла. РХ-МС розрахована для Сів6НівЕзМ2Оз (М-Ви-2Н)": т/7-343,1; розрах. 343,2.
Стадія 2: М-(азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трансо-2-фенілциклопропіл) ацетамід
Езбл 20 ва МН су
До розчину трет-бутил-3--(транс-2-фенілциклопропіл)-(трифторацетил)аміно) метил)азетидин-1-карбоксилату (228 мг, 0,572 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали ТФО (3 мл).
Одержаний світло-жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад (сіль ТФО) використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для Сі5НівЕзМ2О (М--Н)": т/2-299,1; розрах. 299,2.
Стадія З: трет-бутил-4-(ціанометил)-4-(3-4(транс-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|метил)азетидин-1-іл)піперидин-1-карбоксилат
Вос
М
Ебх 240 о) ни; й ст
До розчину М-(азетидин-З3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трансо-2-фенілциклопропіл) ацетаміду (сіль ТФО: 0,93 г, 2,2 ммоль), трет-бутил-4-(ціаанометилен)піперидин-1- карбоксилату (0,50 г, 2,2 ммоль, одержаного в умовах, подібних до описаних в літературі, наприклад, в заявці УМО 2008/064157) в ацетонітрилі (5 мл) додавали ОВО (0,7 мл, 4 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним МанНСОз й екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи етилацетатом в гексанах (0-50 95), з одержанням необхідного продукту (95 мг, 8 95). РХ-МС розрахована для
С27НзвЕзМаОз (МАН): т/2-521,3; розрах. 521,2.
Стадія 4: М-(1-(4-(ціанометил)піперидин-4-іл|Іазетидин-3-ілуметил)-2,2,2-трифтор-М- (транс- 2-фенілциклопропіл)ацетамід
Н
М и; й ст
Коо)
До розчину трет-бутил-4-(ціанометил)-4-(3-4(транс-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|метил)азетидин-1-іл)/упіперидин-1-карбоксилату (95 мг, 0,18 ммоль) в
ДХМ (1 мл) додавали ТФО (1 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для Сг2НагвЕзіМаО (М.Н): т/2-421,2; розрах. 421,2.
Стадія 5: (1-метил-4-(3-((трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл) піперидин-4- іл|Іацетонітрил
До розчину /М-(1-(4-(ціанометил)піперидин-4-іл|Іазетидин-3-ілуметил)-2,2,2- трифтор-М- (трансо-2-фенілциклопропіл)ацетаміду (сіль ТФО, 10 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) додавали розчин 10,0 М формальдегіду у воді (10 мкл, 0,1 ммоль) і потім оцтову кислоту (5,8 мкл, 0,10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (22 мг, 0,10 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали Меон (1 мл) і 2 н. Маон у воді (0,2 мл).
Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рне-10, ацетонітрил"у'вода-МНАОнН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для
СаіНаї Ма (МАН) т/2-339,3; розрах. 339,3.
Приклад 18:
П-Ацетил-4-(3-((транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)піперидин-4- іл|Іацетонітрил що й
М оо ох
Н М су
До розчину /М-(1-(4-(ціанометил)піперидин-4-іл|Іазетидин-3-ілуметил)-2,2,2- трифтор-М- (трансо-2-фенілциклопропіл)ацетаміду (сіль ТФО, одержаного, як описано у Прикладі 17, Стадія 4: 9 мг, 0,02 ммоль) і ОІЕА (8,8 мкл, 0,05 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали оцтовий ангідрид (3,2 мкл, 0,034 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали 1 н. Маон у воді (0,5 мл) і МеоН (1 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил"у'вода-МНАОнН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для
СггНаі МО (Ма Н): т/2-367,2; розрах. 367,3.
Приклад 19:
П1-(4-Фторбензоїл)-4-(3-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл) піперидин-4- іл|Іацетонітрил
Е
9 8)
СМ
Н М с
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 18, замінюючи 4-фторбензоїлхлоридом оцтовий ангідрид. РХ-МС розрахована для 25. б27НагЕМАО (Ман): т/2-447,3; розрах. 447,3.
Приклад 20:
П-(Метилсульфоніл)-4-(3-(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл) піперидин-4-іліацетонітрил о 075 в) ц М СМ с
Зо Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 18, замінюючи метансульфонілхлоридом оцтовий ангідрид. РХ-МС розрахована для
С2іНзіМаО25 (МАН): т/2-403,2; розрах. 403,2.
Приклад 21:
І4-(3--«трансо-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)-1-(фенілсульфоніл) піперидин- 4-іл|Іацетонітрил з 075 о) ц М СМ с
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 18, замінюючи бензолсульфонілхлоридом оцтовий ангідрид. РХ-МС розрахована для
СгвНззімаО25 (МАН): пту/2-465,2; розрах. 465,2.
Приклад 22:
Етил-4-(ціаанометил)-4-(3-4(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл) піперидин- 1-карбоксилат в) ц М СМ с
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 18, замінюючи етилхлорформіатом оцтовий ангідрид. РХ-МС розрахована для
СгзНззіМаО» (МаН): т/2-397,3; розрах. 397,2.
Приклад 23: 4-(Ціанометил)-М, М-диметил-4-(3-(транс-2-фенілциклопропіл)амінометил)у азетидин-1- іл)упіперидин-1-карбоксамід в) ц М СМ с
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 18, замінюючи М, М-диметилкарбамоїлхлоридом оцтовий ангідрид. РХ-МС розрахована для СгзНзаМ5О (МАН): т/2-396,3; розрах. 396,3.
Приклад 24: 4-(Ціанометил)-М-ізопропіл-4-(3--(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил) азетидин-1- іл)упіперидин-1-карбоксамід в) ц М СМ с
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 18,замінюючи 2-ізоціанатопропаном оцтовий ангідрид. РХ-МС розрахована для
СгаНзвіМ5О (МН): т/2-410,3; розрах. 410,3.
Приклад 25: 4-(Ціанометил)-М-(4-фторфеніл)-4-(3-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил) азетидин-1- іл)упіперидин-1-карбоксамід в) ц М СМ с
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 18, замінюючи 1-фтор-4-ізоціанатобензолом оцтовий ангідрид. РХ-МС розрахована для С27НаззМ5О (МАН): пт/2-462,3; розрах. 462.2.
Приклад 26: (3-«Ктранс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)-1,3'-біазетидин-3'-іл)лацетонітрил
Н о, ц М СМ с
Стадія 1: трет-бутил-3-(ціанометил)-3-(транс-2-фенілциклопропілуутрифторацетил) аміно|метил)-1,3'-біазетидин-1-карбоксилат
Вос
М
ЕзбХ 2-40 о М
Ваши а с
До розчину М-(азетидин-З3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трансо-2-фенілциклопропіл) ацетаміду (30 мг, 0,07 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 17, Стадія 2), трет-бутил 3- (ціанометилен)азетидин-1-карбоксилату (27 мг, 0,14 ммоль, одержаного за допомогою способів, подібних до описаних в літературі, наприклад, в заявці М/О 2009/114512) в ацетонітрилі (1,0 мл) додавали ОВИ (20 мкл, 0,1 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили ЕТОАс, потім промивали водою та сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг5О»4, потім фільтрували і концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для
Сг5НгагЕзМаОз (МАН) пт/2-493,2; розрах. 493,2.
Стадія 2: (3--(транс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)-1,3'-біазетидин-3'-іл) ацетонітрил
До розчину неочищенного продукту зі Стадії 1 в ТГФ (1 мл) і МеОнН (1 мл) додавали розчин 2 н. Маон у воді (0,5 мл). Одержану суміш перемішували при 30 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Осад розчиняли в ДХМ, потім фільтрували і концентрували. Потім осад розчиняли в ДХМ (1 мл) і додавали ТФО (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад розчиняли в ацетонітрилі, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/'вода-ТФо) з одержанням необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розрахована для СівНа5Ма (М.Н): т/2-297,2; розрах. 297,2.
Приклад 27: 4-(3(Ціанометил)-3-4(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)-1,3-біазетидин-1'-іл)-2,5- 15. дифтор-М-К15)-2,2,2-трифтор-1-метилетилі|бензамід
СМ ди у, й
М с і
Е ве
Е Е Е
До розчину тФО солі М-(азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трано-2- фенілциклопропіл)ацетаміду (25 мг, 0,061 ммоль, одержаної, як описано у Прикладі 17, Стадія 2) і 4-І(3--ціанометилен)азетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1- метилетил|бензаміду (24 мг, 0,070 ммоль, одержаного за допомогою способів, подібних до описаних в літературі, наприклад, в заявці УМО 2012/177606) в ацетонітрилі (1,0 мл) додавали ОВИ (12 мг, 0,08 ммоль).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали 2 н.
Маон (1 мл) і МеОнН (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім Ффільтрували й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рне-10, ацетонітрил"у'вода-МНАОнН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для
СгвНатб5М5О (МАН) пт/2-548,2; розрах. 548,2.
Приклад 28:
М-41-(1-Метилпіперидин-4-іл)лазетидин-3-іл|Іметилу-трано-2-фенілциклопропанамін в у, ст
Зо До розчину тФО солі М-(азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифтор-М-(трано-2- фенілциклопропіл)ацетаміду (30 мг, 0,07 ммоль, одержаної, як описано у Прикладі 17, Стадія 2) і 1-метил-4-піперидинону (11 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) додавали оцтову кислоту (17 мкл, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали Ма(ОАс)зВН (64 мг, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали 2 н. Маон у воді (0,5 мл) і МеоН (мл). Одержану суміш перемішували при 40 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували й очищували за допомогою З3Ф-ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/'вода-МНАОнН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для СіоНзоМз (М--Н)У: т/2-300,2; розрах. 300,2.
Приклад 29:
Транс-2-феніл-М-/1-(1-фенілпіперидин-4-іл)уазетидин-3-іл|Іметилуциклопропанамін с
Н М с
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 28, замінюючи 1-фенілпіперидин-4-оном 1-метил-4-піперидинон. РХ-МС розрахована для СгаНзагМз (МН): пп/2-362,3; розрах. 362,2.
Приклад 30: 1-Феніл-4-(3-4(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин- 1-іл) циклогексанкарбонітрил ся
Н М с
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 28, замінюючи 4-оксо-1-фенілциклогексанкарбонітрилом (Іапсавіег, саїй5281) 1- метил-4-піперидинон. Продукт очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/'вода-МНАОнН) з одержанням двох ізомерів, відповідних транс- і цис-циклогексилу.
РХ-МС розрахована для СгвНзаМз (М.Н): т/2-386,3;
Ізомер (І): РХ-МС (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО): розрах. т/27-386,2; час утримання - 1,45
ХВ.
Ізомер (І): РХ-МС (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО): розрах. т/27-386,2; час утримання - 1,55
ХВ.
Приклад 31:
П-«Етилсульфоніл)-3-(4--«трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)у азетидин-
З-іл|Іацетонітрил
О,-
ОЗ
М м шо й
Стадія 1: /1--"Етилсульфоніл)-3-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл|азетидин-3-іл) ацетонітрил
О, /-
ОЗ
М и 9; но
До розчину 4-піперидинметанолу (60 мг, 0,5 ммоль) ї (1-(етилсульфоніл)азетидин- З- іліденіацетонітрилу (110 мг, 0,60 ммоль, одержаного за допомогою умов, подібних до описаних в літературі, наприклад, в заявці М/О 2009/114512) в ацетонітрилі (1,0 мл) додавали ОВИ (20 мкл, 0,1 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., потім розводили ДХМ, промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О:, фільтрували і потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-
Зо хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи МеОН в ДХМ (0-895), з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для СізНгаМзОз5 (МАН): т/2-302,2; розрах. 3021.
Стадія 2: (1-(«Етилсульфоніл)-3-(4-формілпіперидин-1-іл)лазетидин-3-іліацетонітрил
О И-
ОЗ
М
М о.
До розчину 11-(етилсульфоніл)-3-І4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл|Іазетидин-3-іл) ацетонітрилу (200 мг, 0,66 ммоль) в метиленхлориді (4,0 мл) додавали реагент Деса-Мартіна (420 мг, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., потім додавали насичений водний розчин Маг52Оз і перемішували протягом 10 хв. Суміш розводили ДХМ, промивали 1 н. МаОН, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг505, фільтрували і потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи МеоОН в ДХМ (0-8595). РХ-МС розрахована для СізНггМзОз5 (М.Н): т/2-300,1; розрах. 300,1.
Стадія 3: |1--"Етилсульфоніл)-3-(4--Мтранс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин- 1- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
До розчину |1-(етилсульфоніл)-3-(4-формілпіперидин-1-іл)азетидин-3-іл| ацетонітрилу (15,0 мг, 0,050 ммоль) і 2-фенілциклопропанаміну (10,0 мг, 0,075 ммоль, транс, рацемічний, Асгов5:
Сани 30470050) в ДХМ (0,5 мл) додавали оцтову кислоту (4,3 мкл, 0,075 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (32 мг, 0,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили ДХМ і промивали насиченим розчином МанНсСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О»4, потім концентрували. Осад розчиняли в ацетонітрилі, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФОоО) з одержанням продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2НззМаО25 (М.Н)": т/2-417,2; розрах. 417,1.
Приклад 32: 11-(4-4Ктранс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил/)піперидин-1-іл)уциклобутилі ацетонітрил по с
Стадія 1: (1-І4-(Гідроксиметил)піперидин-1-іл|циклобутил)ацетонітрил 98, но
До розчину 4-піперидинметанолу (230 мг, 2,0 ммоль) і циклобутиліденацетонітрилу (280 мг, 3,0 ммоль, одержаного за допомогою способів, описаних в літературі, наприклад, в заявці УМО 2009/114512) в ацетонітрилі (2,0 мл) додавали ОВО (90 мкл, 0,6 ммоль). Реакційну суміш
Зо перемішували при 65 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили ДХМ і промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Маг5О., фільтрували і потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш- хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи Мео9нН в ДХМ (0-8 95). РХ-МС розрахована для
СігНаМ2О (Ман) т/2-209,2; розрах. 209,2.
Стадія 2: (1-(4-Формілпіперидин-1-іл)уциклобутилІ|ацетонітрил
М с
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 31, Стадія 2, починаючи З 11-(І4-(гідроксиметил)піперидин- 1-іл циклобутил)ацетонітрилу. РХ-МС розрахована для С12Н19аМ2О (М--НУ т/2-207,1; розрах. 207 1.
Стадія З: 11--4-«транс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)циклобутил) ацетонітрил
Дану сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного для синтезу з
Прикладу 31, Стадія 3, починаючи зі (1-(4-формілпіперидин-1-іл) циклобутилІ|ацетонітрилу.
Продукт очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням 5О0 необхідного продукту у формі солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг21НзоМз (МаН): т/2-324,2; розрах. 324,3.
Приклад 33:
ІЗ-«-4--Странсо-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)іазетидин-3-іл| ацетонітрил
Н
М
С, шо с
Стадія 1: трет-бутил-4--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат ода от
До розчину трет-бутил-4-формілпіперидин-1-карбоксилату (430 мг, 2,0 ммоль) і транс-2- фенілциклопропанаміну (0,35 г, 2,6 ммоль, Асго5: Сай 30470050) в ДХМ (9 мл) додавали оцтову кислоту (0,17 мл, 3,0 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (1,3 г, 6,0 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш розводили ДХМ, промивали 1 н. Маон, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5Оа, фільтрували і потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи МеоН в ДХМ (0-10 95). РХ-МС розрахована для Сів6НгзМ2Ог» (М- "Ви2Н) т/2-:275,2; розрах. 275,2.
Стадія 2: трет-бутил-4--І(алілокси)карбоніл|«трансо-2-фенілциклопропіл)ламіно|метил) піперидин-1-карбоксилат . о ду ст
Алілхлорформіат (0,23 мл, 2,2 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4--(транс- 2- фенілциклопропіл)ламіно|метил)піперидин-і-карбоксилату (0,59 г, 1,8 ммоль) і М, М- діізопропілетиламіну (0,63 мл, 3,6 ммоль) в ДХМ (9,0 мл) при 0 "С, ії потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш розводили ДХМ, промивали насиченим МансСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»50Ох, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕІОАсС в гексані (0-20 95). РХ-МС розрахована для СгаНзаМаМабх (М--Ма)": т/2-437,2; розрах. 437,3.
Стадія 3: Аліл-«транс-2-фенілциклопропіл)(піперидин-4-ілметил)карбамат .
Ф)
СМ ст
Зо До розчину трет-бутил-4-І(алілокси)карбоніл)(транс-2-фенілциклопропіл) аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (225,0 мг, 0,5428 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 4,0 М хлористий водень в діоксані (2 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім концентрували. Осад розчиняли в ДХМ, промивали 1 н. Маон і сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг50», фільтрували і потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи метанолом в
ДХМ (0-10 95), з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для СізНа7М2гО» (МАННУ: т/2-315,2; розрах. 315,2.
Стадія 4: трет-бутил-3-(4-І(алілокси)карбоніл|("транс-2-фенілциклопропіл)аміно метил)піперидин-1-іл)-3-(ціанометил)азетидин-1-карбоксилат ( Ор
М о, с
До розчину аліл-(транс-2-фенілциклопропіл)(піперидин-4-ілметил)карбамату (80,0 мг, 0,254 ммоль) і трет-бутил-3-(ціанометилен)азетидин-і-карбоксилату (59 мг, 0,30 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл) додавали ОВИ (10 мкл, 0,08 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., потім розводили ДХМ, промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕЮАс в ДХМ (0-20 95), з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для СгоНиаМаО4 (МАН): т/2-509,3; розрах. 509,3.
Стадія 5: Аліл-((1-І(ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-ілуметилутранос-2- фенілциклопропіл)карбамат ц ї
М о) Зам
С с
До розчину трет-бутил-3-(4-І((алілокси)карбоніл|(транс-2-фенілциклопропіл) аміно|метил)піперидин-1-іл)-3-(ціанометил)азетидин-1-карбоксилату (100,0 мг, 0,1966 ммоль) в
ДХМ (0,5 мл) додавали 4,0 М хлористий водень в діоксані (0,5 мл, 2 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для
СгаНззіМаО» (МаН): т/2-409,3; розрах. 409,3.
Стадія 6: ІЗ-(4-««транс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл ацетонітрил
Суміш аліл-((1-(З-(ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-ілуметил)(трано-2- фенілциклопропіл)/укарбамату (30,1 мг, 0,0736 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(О0) (8,5 мг, 0,0074 ммоль) і М, М-діетиламіну (0,0761 мл, 0,736 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемішували при 85"С протягом 2 год., в атмосфері азоту, потім охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-Т ФО) з
Зо одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгоНгоМа (М.Н): т/2-325,2; розрах. 325,3.
Приклад 34 2-ІЗ--Ціанометил)-3-(4--(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл). азетидин-1- іл|нікотинонітрил ве
МУ а
М по с
Стадія 1: Аліл-(11-І(ІЗ-(ціанометил)-1-(3-ціанопіридин-2-іл)азетидин-3-іл|піперидин-4- іл)уметил)(транс-2-фенілциклопропіл)/укарбамат ше ках
М М в) Зам
СО с
До розчину аліл-((1-(З-(ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-ілуметил)(трано-2- фенілциклопропіл)укарбамату (25,0 мг, 0,0612 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 33,
Стадія 5) і 2-фторнікотинонітрилу (15 мг, 0,12 ммоль) в ММР (0,6 мл) додавали ОІЕА (43 мкл, 0,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 2 год., потім охолоджували до кімнатної температури і розводили метиленхлоридом, потім суміш промивали насиченим
Мансо», водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для СзоНз5МвОг» (МН): т/2-511,3; розрах. 511,3.
Стадія -(-2: 2-ІЗ--Ціанометил)-3-(4-((трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин- 1- іл)уазетидин-1-іл|нікотинонітрил
Неочищений продукт зі Стадії 1 розчиняли в ТГФ (0,5 мл), після чого додавали діетиламін (60 мкл) і потім Ра(РРз). (10 мг). Контейнер з одержаною сумішшю спорожнювали, потім заповнювали азотом і перемішували при 80 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгвНзіМе (МАН): т/2-427,3; розрах. 427,3.
Приклад 35 4-ІЗ--Ціанометил)-3-(4--(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл). азетидин-1- іл|-2,5-дифтор-М-ізопропілбензамід
Н те
Е
Е
М о шо ой
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 34, замінюючи 2,4,5-трифтор-М-ізопропілбензамідом 2-фторнікотинонітрил на Стадії 1. РХ-МС розрахована для СзоНзв25М5О (МАН): т/2-522,3; розрах. 5224.
Приклад 36 13-(4-Мтранс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)-1-ІЗ-«-трифторметил) піридин- 2-іл|Іазетидин-3-іллацетонітрил її
Б ЗИМ
Ге м
С, шо ст
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Зо Прикладу 34, замінюючи 2-фтор-3-(трифторметил)піридином 2-фторнікотинонітрил на Стадії 1.
РХ-МС розрахована для СгвНзіЕзМе (М-АН)": т/2-470,3; розрах. 470,2.
Приклад 37 13-(4-Мтранс-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)-1-(І5-(трифторметил) піридин-
2-іл|Іазетидин-3-іллацетонітрил
Е її Е 1 зи М
М
ОО ам нг ст
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 34, замінюючи 2-фтор-5-(трифторметил)піридином 2-фторнікотинонітрил на Стадії 1.
РХ-МС розрахована для СгвНзіЕзМе (МАН): т/2-470,3; розрах. 470,2.
Приклад 38 2-Хлор-6-І3-(ціанометил)-3-(4-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1- іл)уазетидин-1-іл|бсензонітрил ве ш- й
М М
Зо ям нг ст
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 34, замінюючи 2-хлор-6-фторбензонітрилом 2-фторнікотинонітрил на Стадії 1. РХ-МС розрахована для С27НзіСІМ5 (МаН): т/2-460,2; розрах. 460,1.
Приклад 39 2-ІЗ--Ціанометил)-3-(4--(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл). азетидин-1- іл|брензонітрил с і
М М оо ах нг ст
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 34, замінюючи 2-фторбензонітрилом 2-фторнікотинонітрил на Стадії 1. РХ-МС розрахована для С27Нз2М5 (МАН): т/2-426,3; розрах. 426,3.
Приклад 40 4-ІЗ--Ціанометил)-3-(4--(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл). азетидин-1- іл|ІСензонітрил
М
ЦІ
М оо ам -О о
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 34, замінюючи 2-фторбензонітрилом 4-фторнікотинонітрил на Стадії 1. РХ-МС розрахована для С27Нз2М5 (МАН): т/2-426,3; розрах. 426,3.
Приклад 41
Метил 3-(ціанометил)-3-(4--(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин- 1- іл)уазетидин-1-карбоксилат
Озром
М
І с
Метилхлорформіат (7,6 мкл, 0,098 ммоль) додавали до розчину аліл-((1-|3- (ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-ілуметил)(транс-2-фенілциклопропіл)укарбамату (20,0 мг, 0,0490 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 33, Стадія 5) і триетиламіну (27 мкл, 0,20 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) при 0 "С. Одержану суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С, потім розводили ДХМ і промивали насиченим Мансо», водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували. Осад розчиняли в ТГФф (0,5 мл), після чого додавали дієтиламін (60 мкл) і потім Ра(РРПз)« (10 мг). Ємність з одержаною сумішшю спорожнювали, потім заповнювали азотом, і суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год.
Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі
ТФО. РХ-МС розрахована для СггНзіМаО» (МАН) т/2-383,2; розрах. 383,3.
Приклад 42 3-(Ціанометил)-М-(2,4-дифторфеніл)-3-(4--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил) піперидин-1-іл)азетидин-1-карбоксамід
Е
Н ох
М по с
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 41, замінюючи 2,4-дифтор-1-ізоціанатобензолом метилхлорформіат. РХ-МС розрахована для С27НзгЕб2М5О (М.-Н)у: т/2-480,3; розрах. 480,3.
Приклад 43
М-(3-Хлор-2-фторфеніл)-3-(ціанометил)-3-(4-((транс-2-фенілциклопропіл)аміно) метил)піперидин-1-іллуазетидин-1-карбоксамід
КЕ с
У м
СО с
Зо Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 41, замінюючи 1-хлор-2-фтор-3-ізоціанатобензолом метилхлорформіат. РХ-МС розрахована для С27НзгСІЕМ5О (МАН): т/2-496,2; розрах. 496,2.
Приклад 44
І1-(3,5-Дифторбензоїл)-3-(4--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин- 1- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
Е
Фі
М Е
С; о, ой
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 41, замінюючи 3,5-дифторбензоїлхлоридом метилхлорформіат. РХ-МС розрахована для С2г7НатїБ262МаО (Ма НН) т/2-465,2; розрах. 465 2.
Приклад 45
П-Бензоїл-3-(4--Мтрансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-3- іл|Іацетонітрил фі,
М ях во, ст
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 41, замінюючи бензоїлхлоридом метилхлорформіат. РХ-МС розрахована для
С27НззімаО (Ма Н) т/2-429,3; розрах. 429,2.
Приклад 46
П1-(2-Фторбензоїл)-3-(4-"(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин- 1-іл) азетидин-3- іл|Іацетонітрил
Е
Фі
М ох вв, ст
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 41, замінюючи 2-фторбензоїлхлоридом метилхлорформіат. РХ-МС розрахована для
С27НггЕМО (МАННУ пт/2-447,3; розрах. 4473.
Приклад 47
П1-(3З-Фторбензоїл)-3-(4-"(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин- 1-іл) азетидин-3- іл|Іацетонітрил
Е
М я вв, ст
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 41, замінюючи 3-фторбензоїлхлоридом метилхлорформіат. РХ-МС розрахована для 25. б27НагЕМАО (Ман): т/2-447,3; розрах. 447,3.
Приклад 48
П1-(4-Фторбензоїл)-3-(4-"(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин- 1-іл) азетидин-3- іл|Іацетонітрил с щ
М
С, вв; ст
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 41, замінюючи 4-фторбензоїлхлоридом метилхлорформіат. РХ-МС розрахована для
С27НггЕМО (МАННУ пт/2-447,3; розрах. 4473.
Приклад 49
П-Метил-3-(4-((трано-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-3- іл|Іацетонітрил
М оо ам нг о
До розчину аліл-((1-(З-(ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-ілуметил)(трано-2- фенілциклопропіл)укарбамату (20,0 мг, 0,0490 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 33,
Стадія 5) в ДХМ (0,5 мл) додавали 7,0 М формальдегід у воді (2,7 мкл, 0,019 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (16 мг, 0,076 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ще 1 год., при кімнатній температурі, потім розводили ДХМ і промивали насиченим Мансо»з, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг25О»4, потім фільтрували і концентрували. Осад розчиняли в ТГФ (0,5 мл), після чого додавали дієтиламін (60 мкл) і потім
РДА(РРПз)4« (10 мг). Ємність з сумішшю спорожнювали, потім заповнювали азотом, після чого суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФОоО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгіНаї Ма (М.Н): т/2-339,3; розрах. 339,3.
Приклад 50
ІЗ--4--Ктрансо-2-Фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)іазетидин-3-іл|оцтова кислота
Н нд с
Стадія 1: трет-бутил-3-(2-трет-бутоксі-2-оксоетиліден)зазетидин-1-карбоксилат о--- т 0-5 рай о
Зо До розчину трет-бутил-(діетоксифосфорил)ацетату (Аїагісп, саїй348333: 1,1 г, 4,6 ммоль) в
ТГФ (15 мл) при 0 "С додавали 1,0 М трет-бутоксид калію в ТГФф (4,6 мл, 4,6 ммоль). Одержану суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до 0" С, потім додавали розчин трет-бутил-З-оксоазетидин-1-карбоксилату (Аіагісп, саїб96315: 0,6 г, 4 ммоль) в ТГФ (5 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом ночі, потім розводили етилацетатом і промивали насиченим МанНсо»з, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг25О»., фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕОАс в гексані (0-20 95) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для
СеНамМО» (М-2"Ви-З3НУ: т/2-158,0; розрах. 158,1.
Стадія 2: трет-бутил-3-(4-І(алілокси)карбонілі«транс-2-фенілциклопропіл)аміно метил)піперидин- 1-іл)-3-(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)азетидин-1-карбоксилат в) (х бю 0 Ж
ОДН с
До розчину аліл-(транс-2-фенілциклопропіл)(піперидин-4-ілметил)карбамату (80,0 мг, 0,254 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 33, Стадія 3) і трет-бутил-3-(2-трет-бутоксі-2- оксоетиліден)азетидин-1-карбоксилату (82 мг, 0,30 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл) додавали
ОвВИ (10 мкл, 0,08 ммоль). Одержану суміш перемішували при 65 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури, розводили ДХМ, промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕАс в гексані (0-30 95) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для СззНьоМзОв (МАН): т/2-584,4; розрах. 584,3.
Стадія З: ІЗ-(4-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-3- іл|оцтова кислота
Тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (8,5 мг) додавали до суміші трет-бутил-3-(4- (Калілокси)карбоніл|«транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)-3-(2-трет- бутоксі- 2-оксоетил)азетидин-1-карбоксилату (43,0 мг, 0,0736 ммоль) і діетиламіну (0,0761 мл, 0,736 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Ємність з одержаною сумішшю спорожнювали, потім заповнювали азотом, і суміш перемішували при 85 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім концентрували. Осад розчиняли в СНесСі»г (0,5 мл), потім додавали ТФО (0,5 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., потім концентрували. Осад розчиняли в ацетонітрилі, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода«ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгоНзоМзО» (МАН): т/2-344 2; розрах. 344 2.
Приклад 51
М-Метил-2-(3-(4-(транс-2-фенілциклопропіламіно)метил)піперидин-1-іл)азетидин-3-
Зо іл)ацетамід
Н с -Ж сума ї
Стадія 1: (3-(4-Ч(Алілокси)карбоніл|"транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин- 1-іл)- 1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл|оцтова кислота
ІФ)
Я ої голи с
До розчину трет-бутил-3-(4-І((алілокси)карбонілІ|"транс-2-фенілциклопропіл) аміно|метил)піперидин- 1-іл)-3-(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)азетидин-1-карбоксилату (0,10 г, 0,17 ммоль, одержаного, як описано у Прикладі 50, Стадія 2) в ДХМ (1,0 мл) додавали ТФО (1,0 мл).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год., потім концентрували.
Осад розчиняли в ТГФ (4 мл)/вода (1 мл), потім додавали ди-трет-бутилдикарбонат (56 мг, 0,26 ммоль) і карбонат натрію (73 мг, 0,68 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили водою й екстрагували діетиловим ефіром. Водну фазу потім підкисляли додаванням холодної 1 н. НСІ і потім екстрагували етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Ма»бО»4, потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для СгоНаг2МзОв (МАН): т/2-528,3; розрах. 528,3.
Стадія 2: трет-бутил-3-(4-((алілоксикарбоніл)(транс-2-фенілциклопропіл)аміно)метил) піперидин-1-іл)-3-(2-(метиламіно)-2-оксоетил)азетидин-1-карбоксилат в) то нд гол с
До розчину ІЗ-(4-Ч(алілокси)карбонілІ«транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил) піперидин-1- іл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл|оцтової кислоти (20,0 мг, 0,0379 ммоль) і ВОР (27 мг, 0,060 ммоль) в ДМФА (0,9 мл) додавали 2,0 М метиламін в ТГФ (0,4 мл, 0,7 ммоль) і потім триєтиламін (36,6 мкл, 0,263 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили ЕІОАсС і промивали насиченим Мансоз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для
СзоНа5МаО» (МаН): т/2-541,3; розрах. 541,3.
Стадія 3: М-Метил-2-(3-(4-(трано-2-фенілциклопропіламіно)метил)піперидин-1-іл) азетидин-
З-іл)уацетамід
Неочищений продукт зі Стадії 2 розчиняли в ТГФ (1,0 мл), після чого додавали РаА(РР з)4 (10,0 мг) і потім діетиламін (0,1 мл). Ємність з сумішшю спорожнювали, потім знов заповнювали азотом, і суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім концентрували. Осад розчиняли в СНесСіг (0,5 мл), потім додавали
ТФО (0,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад розчиняли в ацетонітрилі, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгіНззіМаО (МАН): т/2-357,3; розрах. 357,3.
Приклад 52
М, М-Диметил-2-(3-(4-(транс-2-фенілциклопропіламіно)метил)піперидин-1-іл)у азетидин-3- іл)уацетамід
Н ні
М МГ сумо й
Коо)
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 51, замінюючи М, М-диметиламіном метиламін на Стадії 2. РХ-МС розрахована для
Сг2На5МаО (МаН) т/2-371,3; розрах. 371,3.
Приклад 53 11-І4-(4-фторбензил)-4-4Ц((1А,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1-ілі циклобутил)оцтова кислота
СД а он ой
Е
Стадія 1: 1-трет-бутил-4-метил 4-(4-фторбензил)піперидин-1,4-дикарбоксилат х (в) в)
МВос
Е
До розчину М, М-діїзопропіламіну (4,9 мл, 35 ммоль) в тетрагідрофурані (80 мл) при -787С додавали н-бутиллітій (2,5 М в гексанах, 14 мл, 35 ммоль). Одержану суміш нагрівали до -20 С і перемішували протягом 10 хв., потім охолоджували до -78 "С і повільно додавали розчин 1- трет-бутил-4-метил-піперидин-1,4-дикарбоксилату (АвіаТесії, саїйв56857: 6,08 г, 25,0 ммоль) в
ТГФ (10 мл). Реакційну суміш повільно нагрівали до -40 "С і перемішували протягом 1 год., потім суміш охолоджували до -78"С і додавали а-бром-4-фтортолуол (4,9 мл, 40 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при - 78 "С протягом 1 год., потім гасили насиченим розчином
МНА:СІ, нагрівали до кімнатної температури і розводили етиловим ефіром, потім суміш промивали водою, сольовим розчином, висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували.
Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕЮАс в гексані (0-20 965) з одержанням необхідного продукту (6,5 г, 74 965). РХ-МС розрахована для
Сі5Ні»ЕМО»Х (М-Ви-я2НУ т/2-296,1; розрах. 296,1.
Стадія 2: трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат но
МВос
Е
До розчину 1-трет-бутил-4-метил-4-(4-фторбензил)піперидин-1,4-дикарбоксилату (6,5 г, 18 ммоль) в тетрагідрофурані (90 мл) при 0 "С повільно додавали ГГ іАІНа (1 М в ТІФ, 24 мл, 24 ммоль). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім додавали воду (0,9 мл), і потім Маон (15 95 мас. у воді, 0,9 мл), ії воду (0,9 мл). Суміш перемішували протягом 20 хв., потім фільтрували і промивали ТГФ. Фільтрат концентрували й осад (5,8 г, 97 95) використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для
С1і4Ні»ЕМО:з (М-Ви-2НУ т/2-268,1; розрах. 268,1.
Стадія 3: трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-формілпіперидин-1-карбоксилат
Оо-
МВос
Е
Розчин диметилсульфоксиду (4,3 мл, 60 ммоль) в метиленхлориді (б мл) додавали до розчину оксалілхлориду (2,6 мл, 30 ммоль) в метиленхлориді при -78 "С протягом 10 хв., і потім одержану суміш нагрівали до -60 "С протягом 25 хв. Повільно додавали розчин трет-бутил-4-(4- фторбензил)-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (5,2 г, 16 ммоль) в метиленхлориді (6 мл), і потім нагрівали до -45 "С протягом 30 хв. Потім додавали М, М-діїзопропілетиламін (21 мл,
Зо 120 ммоль), і суміш нагрівали до 0 "С протягом 15 хв. Суміш виливали у холодний водний розчин 1 н. НОЇ і потім екстрагували етиловим ефіром. Об'єднані екстракти висушували над
Ма?5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕОАсС в гексані (0-20 95) з одержанням необхідного продукту (4,3 г, 83 965). РХ-МС розрахована для С14НІ7ЕМО:» (М-Ви-2 Ну" пу/2-266,1; розрах. 266,1.
Стадія 4: трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-4Ц18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил) піперидин-1-карбоксилат
МАХ о
Е
До розчину трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-формілпіперидин-1-карбоксилату (4,2 г, 13 ммоль) і (1К,25)-2-фенілциклопропанаміну (1,96 г, 14,7 ммоль) (одержаного за допомогою способів, описаних у Віоогд. Мей. Спет. Гей, 2011, 21, 4429) в 1,2-дихлоретані (50 мл) додавали оцтову кислоту (1,1 мл, 20. ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (5,7 г, 27 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали водним розчином 1 н. МаОН, водою та сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи МеОН в ДХМ (0-6 95) з бо одержанням необхідного продукту (5,0 г, 87 95). РХ-МС розрахована для С27НзвЕМ2О» (М.Н): т/2-439,3; розрах. 439,2.
Стадія 5: трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-ЩЦ(1 А8,25)-2-фенілциклопропіл- (трифторацетил)аміно|-метил)піперидин-1-карбоксилат
Е йо МВос со
Е
Трифтороцтовий ангідрид (2,08 мл, 14,7 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4- (4- фторбензил)-4-(Ц((18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1-карбоксилату (4,3 г, 9,8 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламіну (4,3 мл, 24 ммоль) в метиленхлориді (40 мл) при 0 "с.
Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім розводили ефіром і промивали 1 н. НС, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕОАс в гексанах (0-30 95) з одержанням необхідного продукту (4,6 г, 88 96). РХ-МС розрахована для Сг5БН27РаМ2Оз (М-АВин2 НН): т/2-479,2; розрах. 479,2.
Стадія 6: 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(4-фторбензил)піперидин-4-іліметил)-М-(1А,25)-2- фенілциклопропіліацетамід
Е ваш; о
Е
Хлористий водень (4 М в 1,4-діоксані, 20 мл, 80 ммоль) додавали до розчину трет- бутил-4- (4-фторбензил)-4-Ц(1А,25)-2-фенілциклопропіл|«"трифторацетил)аміно|метил)- піперидин-1- карбоксилату (4,6 г, 8,6 ммоль) в метиленхлориді (б мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для СгаНа7РаМ2О (М.Н: т/2-435,2; розрах. 435,2.
Стадія 7: трет-бутилциклобутиліденацетат
І ооуви
До суспензії гідриду натрію (1,2 г, 30 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутил-(діетоксифосфорил)ацетат (6,8 г, 27 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім додавали циклобутанон (1,0 г, 14 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім гасили насиченим водним розчином МанНСОз й екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали сольовим
Зо розчином, висушували над Маг5О»., фільтрували, потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕОАс в гексані (0-10 95) з одержанням необхідного продукту (2,0 г, 84 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,50 - 5,46 (т, 1Н), 3,14 - 3,05 (т, 2Н), 2,84 - 2,76 (т, 2Н), 2,11 - 2,02 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н).
Стадія 8: трет-бутил-(1-(4-(4-фторбензил)-4-Ц(1А8,25)-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-іл)уциклобутил|ацетат шк
ЕФ 240 брутто о
Е
1,8-Діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ен (57 мкл, 0,38 ммоль) додавали до суміші 2,2,2-трифтор-М-
Ц4-(4-фторбензил)піперидин-4-іл|Іметил)-М-(1 В,25)-2-фенілциклопропіл| ацетаміду (Стадія 6: 110 мг, 0,25 ммоль) і трет-бутилциклобутиліденацетату (64 мг, 0,38 ммоль) в ацетонітрилі (0,6 мл, 10 ммоль). Одержану суміш перемішували при 65 "С протягом З днів, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи ЕАс в гексані (0-20 95) з одержанням необхідного продукту (90 мг, 59 95). РХ-МС розрахована для СзаНазЕ«М2Оз (МАН): т/2-603,3; розрах. 603,3.
Стадія 9: 11-(4-(4-фторбензил)-4-4Ц(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- ілІниклобутил)оцтова кислота
Трифтороцтову кислоту (0,5 мл) додавали до розчину трет-бутил-(1-(4-(4- фторбензил)-4-
ДК А 25)-2-фенілциклопропіл|«трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1- іл/уциклобутил|ацетату (22,0 мг, 0,0364 ммоль) в метиленхлориді (0,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., потім концентрували. Осад розчиняли в ТГФф/метанолі (0,3/0,3 мл) і потім додавали Маон (1 н. у воді, 1,0 мл). Суміш перемішували при 40 "С протягом 2 год., потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгвНзвЕМ2О» (М.--Н): т/2-451,3; розрах. 451,3.
Приклад 54 11-(4-(метоксиметил)-4-4(Ц18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1-іл) циклобутил)оцтова кислота 2 деоври що
УА
Ф ОМе
Стадія 1: 1-трет-бутил-4-метил 4-(метоксиметил)піперидин-1 4-дикарбоксилат би
Ок
ВосМ
З
До розчину 1-трет-бутил-4-метилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (АвіаТесії, сайв56857: 2,43 г, 10,0 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) при -40 "С додавали діїзопропіламід літію (2 М в ТІ/Ф, 5,8 мл, 12 ммоль). Одержану суміш перемішували при -40 "С протягом 30 хв., потім додавали метиловий ефір хлорметилу (1,2 мл, 16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -40 С протягом 1 год., потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ і нагрівали до кімнатної температури. Суміш розводили етилацетатом, промивали насиченим водним розчином
Мансо», водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували. Неочищену речовину очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (от 0 до 20 95 ЕОАсС в гексанах) з одержанням необхідного продукту (2,6 г, 90 9).
РХ-МС розрахована для СоНівМО»з (М-Вос--2Н)У: т/2-188,1; розрах. 188,1.
Стадія 2: трет-бутил-4-(гідроксиметил)-4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоксилат он
Коо) Х
До розчину 1-трет-бутил-4-метил 4-(метоксиметил)піперидин-1,4-дикарбоксилату (2,3 г, 8,0 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл) при 0 "С повільно додавали ГіАІНа (1 М в ТГФ, 10 мл, 10 ммоль). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім гасили додаванням води (01 мл), Маон (15 95 мас. у воді, 0,1 мл) і води (0,1 мл). Суміш перемішували протягом 10 хв., потім фільтрували і промивали ТГФ. Фільтрат концентрували й осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для СеНівМО4 (М-АВи-2Н)": т/2-204,1; розрах. 204,1.
Стадія 3: трет-бутил-4-форміл-4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоксилат -0
Х
Диметилсульфоксид (1,7 мл, 24 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додавали до розчину оксалілхлориду (1,0 мл, 12 ммоль) в метиленхлориді (3 мл) при -78 "С протягом 10 хв.
Одержану суміш нагрівали до -60 "С протягом 25 хв., потім повільно додавали розчин трет- бутил-4-(гідроксиметил)-4-(метоксиметил)піперидин-І-карбоксилату (1,6 г, 6,0 ммоль) в метиленхлориді (5 мл). Суміш нагрівали до -45 "С протягом 30 хв., потім додавали триєтиламін (6,7 мл, 48 ммоль). Суміш нагрівали до 0 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш потім виливали у холодний водний розчин 1 н. НСІ й екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш- хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 20 95 ЕОАсС в гексанах, з одержанням необхідного продукту (1,3 г, 84 95). РХ-МС розрахована для СвНієМО» (М-Вос-2Н)": т/2-158,1; розрах. 158,1.
Стадія 4: трет-бутил-4-(метоксиметил)-4-4((1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)- піперидин-1-карбоксилат
Н МВос
Дом фі ОМе
Суміш трет-бутил-4-форміл-4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоксилату (1,3 г, 5,0 ммоль), оцтової кислоти (0,43 мл, 7,5 ммоль) і (1К,25)-2-фенілциклопропанаміну (699 мг, 5,25 ммоль) в 1,2-дихлоретані (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (2,1 г, 10 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш- хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 8 9о метанолу в ДХМ, з одержанням необхідного продукту (1,7 г, 9195). РХ-МС розрахована для Сг2г2Наз5М2Оз (Ма-НуУ: т/2-375,3; розрах. 375,2.
Стадія 5: трет-бутил-4-(метоксиметил)-4-1(1А,25)-2-фенілциклопропіл|- (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат
Е ше й МВос «Дом фі ОМе
Трифтороцтовий ангідрид (0,96 мл, 6,8 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4- (метоксиметил)-4-4Ц1В8,25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-карбоксилату (1,7 г, 4,5 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламіну (1,6 мл, 9,1 ммоль) в метиленхлориді (25 мл) при 0 "с.
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 20 95
ЕОАсС в гексанах, з одержанням необхідного продукту (1,8 г, 84 90). РХ-МС розрахована для
СтоНавЕзМ2гО» (М-Вос--2Н): т/2-371,2; розрах. 371,1.
Зо Стадія 6: 2,2,2-трифтор-М-Ц4-(метоксиметил)піперидин-4-іл|метил)-М-(1 А, 25)-2- фенілциклопропілІіацетамід ом ф ОМе 4,0 М хлористий водень в діоксані (7 мл, 28 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4- (метоксиметил)-4-Ц(1НА,25)-2-фенілциклопропіл«трифторацетил)аміно|метил)- піперидин-1- карбоксилату (1,8 г, 3,8 ммоль) в метиленхлориді (4 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для Ст19НовЕзМ2Ог» (МАН): т/2-371,2; розрах. 371,2.
Стадія 7: метил-(1-(4-«(«метоксиметил)-4-Ц(1А,25)-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|-метил)піперидин-1-іл)уциклобутил|ацетат ». -СОоМе
Бе ак М 2 / ф ОМе
1,8-Діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (40 мкл, 0,26 ммоль) додавали до суміші 2,2,2-трифтор-М-
Ц4-(метоксиметил)піперидин-4-іліметил)-М-(1А,25)-2-фенілциклопропіл| ацетаміду (65 мг, 0,17 ммоль) і метилциклобутиліденацетату (бЗупСпет, сайЗС-25429: 33 мг, 0,26 ммоль) в ацетонітрилі (0,4 мл). Одержану суміш перемішували при 65 "С протягом З днів, потім охолоджували до кімнатної температури, розводили метиленхлоридом, потім промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О5, фільтрували і концентрували.
Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 5095 ЕЮАс в сгексанах, з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для
СгвНзвЕзМ2гОз (МАН): т/2-497,3; розрах. 497,2.
Стадія 8: 11-(4-(метоксиметил)-4-(0(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1- ілІниклобутил)оцтова кислота
До розчину метил-(1-(4-(метоксиметил)-4-ЩТ(1А8,25)-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|метил)піперидин-1-іл)уциклобутиліацетату (60,0 мг, 0,12 ммоль) в
МеонлтФ (0,5/0,5 мл) додавали 1 н. Маон (1 мл). Одержану суміш перемішували при 40 С протягом б год., потім охолоджували до кімнатної температури й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі
ТФО. РХ-МС розрахована для СгзНза5МгОз (М--НУ пт/2-387,3; розрах. 387,3.
Приклад 55 11-(4-метил-4-(Ц(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1-іл| циклобутилюцтова кислота 2 «СОН
С с ом
Стадія 1: трет-бутил-4-метил-4-4Ц18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1- карбоксилат
Дам ом
Суміш трет-бутил-4-форміл-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (Зуппомайг, са? ВМ2011767: 2,50 г, 11,0 ммоль), оцтової кислоти (0,94 мл, 16 ммоль) і (1К,25)-2- фенілциклопропанаміну (1,54 г, 11,5 ммоль) в 1,2-дихлоретані (40 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (4,7 г, 22 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали
Зо насиченим МансСоз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг»5Ох, фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 895 МеоН в ДХМ, з одержанням необхідного продукту (3,4 г, 90 95). РХ-МС розрахована для СгіНззіМмгОг (М.Н): т/2-345,3; розрах. 345,2.
Стадія 2: трет-бутил-4-метил-4-Д((1 В8,25)-2-фенілциклопропіліХтрифторацетил) аміно|метил)-піперидин-1-карбоксилат по5ио МмВос
УА
Трифтороцтовий ангідрид (0,96 мл, 6,8 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4- метил-4- (Ф(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1-карбоксилату (1,6 г, 4,5 ммоль) і М, М- діізопропілетиламіну (1,6 мл, 9,1 ммоль) в метиленхлориді (25 мл) при 0 "С. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили метиленхлоридом, промивали насиченим Мансо», водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Ма?5О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 2095 ЕЇОАсС в гексанах, з одержанням необхідного продукту (1,8 г, 90 95). РХ-МС розрахована для С1і9НгаЕзМ2гОз (М-Вия2Ну: пт/2-385,2; розрах. 385,2.
Стадія 3: 2,2,2-трифтор-М-(4-метилпіперидин-4-іл)уметил|-М-К1А,25)-2- фенілциклопропіл|- ацетамід оо МН со
До розчину трет-бутил-4-метил-4-Ц((1А,25)-2-фенілциклопропіл|і«трифторацетил)- аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (1,5 г, 3,4 ммоль) в метиленхлориді (3 мл) додавали хлористий водень (4М в 1,4-діоксані, б мл, 24 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для СівНгаЄзМ2О (Ман): т/25-341,2; розрах. 341,2.
Стадія 4: трет-бутил-(1-(4-метил-4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|"трифторацетил) аміно|- метил)піперидин-1-ілуциклобутилІіацетат і оо 2 со, Ви
Фе гом 1,8-Діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (40 мкл, 0,26 ммоль) додавали до суміші 2,2,2- трифтор-М- (4-метилпіперидин-4-ілуметил|-М-(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|іацетаміду (60,0 мг, 0,176 ммоль) і трет-бутилциклобутиліденацетату (Приклад 53, Стадія 7: 44 мг, 0,26 ммоль) в ацетонітрилі (0,4 мл). Одержану суміш перемішували при 65 "С протягом З днів, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили метиленхлоридом, промивали водою та сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від О до 3095 ЕОАсС в гексанах з одержанням необхідного продукту (60 мг, 6795). РХ-МС розрахована для
СгвНаоЕзМ2гОз (МАН) пт/2-509,3; розрах. 509,3.
Стадія 5: 11-(4-метил-4-Ц((1А8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1-іл циклобутил)оцтова кислота
До розчину трет-бутил-(1-(4-метил-4-Ч(1А8,25)-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|метил/)піперидин-1-іл)уциклобутил|іацетату (60 мг) в метиленхлориді (0,5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., потім концентрували. Осад розчиняли в метанолі/тГФ (0,5/0,5 мл), потім додавали Маон (15 95 мас. у воді, 0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год., потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-з2,
Зо ацетонітрил"уводанТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2НззМ2О» (МН): т/2-357,3; розрах. 357,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 7,33 -7,27 (т, 2Н), 7,25 - 7,20 (т, 1Н), 7,19 - 7,16 (т, 2Н), 3,16 - 2,97 (т, 6Н), 2,96 - 2,89 (т, 1Н), 2,83 (5, 2Н), 2,48 - 2,42 (т, ЗН), 2,30 - 2,20 (т, 2Н), 1,90 - 1,75 (т, 4Н), 1,75 - 1,65 (т, 2Н), 1,56 - 1,44 (т, 1Н), 1,32 -1,21 (т, 1Н), 1,10 (5, ЗН).
Приклад 56
М, М-диметил-2-11-(4-метил-4-4(1А,25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин- - 1- іл|Іциклобутил)ацетамід . -й / Ада
С
До розчину 411-(4-метил-4-4((18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|циклобутил)юцтової кислоти (Приклад 55: 9,0 мг, 0,025 ммоль) і (бензотриазол-1- ілокси)утрипіролідинофосфонію сгексафторфосфату (21 мг, 0,04 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,6 мл) додавали диметиламін (2 М в ТГФ, 0,2 мл, 0,5 ммоль) і потім триетиламін (24 мкл, 0,17 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФОо) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгаНзвМзО (МАН): т/2-384,3; розрах. 384,3.
Приклад 57
М-метил-2-11-(4-метил-4-(Ц(18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1-ілі циклобутил)ацетамід (в)
М М
Н
АД й
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 56, замінюючи метиламіном диметиламін. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі
ТФО. РХ-МС розрахована для СгзНзеМзО (М--НУ: т/2-370,3; розрах. 370,3.
Приклад 58
П-(метилсульфоніл)-3-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропіліаміно)піперидин- 1-іл) азетидин-3- іл|Іацетонітрил
Н ше
СА ра їх отв (в)
Стадія 1: трет-бутил-3-(ціанометил)-3-(4-оксопіперидин-1-іл)азетидин-1-карбоксилат в)
ІФ оте
М
Вос
До суміші піперидин-4-ону гідрохлориду гідрату (Аїйгісп, саїй151769: 1,54 г, 10,0 ммоль) і трет-бутил-3-(ціанометилен)азетидин-1-карбоксилату (одержаного за допомогою способів, подібних до описаних в літературі, наприклад, у УМО 2012/177606: 2,33 г, 12,0 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-ен (1,94 мл, 13,0 ммоль).
Одержану суміш нагрівали до 75 "С і перемішували протягом двох днів, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили ЕОАс, потім промивали водою та сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг50О»5, потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 6095 ЕЮАс в гексанах з одержанням необхідного продукту (2,26 г, 77 965). РХ-МС розрахована для Си1НієМзОз (М- "Ви2Н) т/2-:238,1; розрах. 238,2.
Стадія 2: трет-бутил-3-(ціанометил)-3-(4-(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин-1- іл)уазетидин-1-карбоксилат
Н ше
С ра
М
Вос
Зо До розчину (1К,25)-2-фенілциклопропанаміну (2,16 г, 16,2 ммоль) (одержаного за допомогою способів, описаних у Віоогд. Мей. Спет. Гей, 2011, 21, 4429) і трет-бутил-3- (ціанометил)-3-(4-оксопіперидин-1-іллуазетидин-І-карбоксилату (4,77 г, 16,2 ммоль) в метиленхлориді (80 мл) додавали оцтову кислоту (1,85 мл, 32,5 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 год., потім по порціях додавали триацетоксиборгідрид натрію (10,3 г, 48,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім охолоджували до 0 "С і гасили насиченим водним розчином
МансСоОз. Суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Мао і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 10 95 МеОН в ДХМ з одержанням необхідного продукту (5,62 г, 84 95). РХ-МС розрахована для СгаНз5МаОг» (МАН): т/2-411,3; розрах. 411,3.
Стадія З: трет-бутил-3-(ціанометил)-3-14-(Ц1 В,25)-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|піперидин-1-іліазетидин-1-карбоксилат шеф.
С ра
М
Вос
До розчину трет-бутил-3-(ціанометил)-3-(4-Щ1(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин-1- іл)уазетидин-1-карбоксилату (5,62 г, 13,7 ммоль) в метиленхлориді (80 мл) при 0 "С додавали М,
М-діїзопропілетиламін (5,96 мл, 34,2 ммоль) і потім трифтороцтовий ангідрид (2,90 мл, 20,5 ммоль). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім гасили насиченим водним розчином МансСоОз. Органічний шар висушували над Маг5О54 і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 60 95
ЕЮОАс в гексанах з одержанням необхідного продукту (5,66 г, 82 965). РХ-МС розрахована для
СгвНзаЕзМаОз (МАН) т/2-507,3; розрах. 507,2.
Стадія 4:00 М-1-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М-(1Н,25)- .:- 2- фенілциклопропіліацетамід ше
С ра
М
До розчину продукту (5,66 г) зі Стадії З в метиленхлориді (60 мл) при 0 "С додавали трифтороцтову кислоту (10,5 мл). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували. Осад розчиняли в 50 мл ДХМ, потім охолоджували до 0 "С і нейтралізували насиченим водним розчином Мансоз. Органічний шар висушували над Маг50О» і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 20 95 ий в ДХМ з одержанням необхідного продукту (4,32 г). РХ-МС розрахована для СгіНавЕзМаО (МАН): т/2-407,2; розрах. 407,2.
Стадія 5: М-11-ІЗ-«ціаанометил)-1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл|піперидин-4-іл)-2,2,2- трифтор-М-(1А,25)-2-фенілциклопропіліацетамід шеф
С ра;
Й ов (в)
До о розчину /-М-(1-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М-(1А,25)-2-
Зо фенілциклопропіл|ацетаміду (2,00 г, 4,92 ммоль) в метиленхлориді (30 мл) при 0 "С додавали М,
М-діїзопропілетиламін (2,57 мл, 14,8 ммоль) і потім метансульфонілхлорид (0,57 мл, 7,38 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім розводили
ДХМ і промивали насиченим водним розчином МанНсСоО»з. Органічний шар висушували над
Ма?5О.4 і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 50 95 ЕЇОАсС в гексанах з одержанням необхідного продукту (2,13 г, 8995) у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для Сг2НавЕзМаОз5 (МН): т/2-485,2; розрах. 485,1.
Стадія 6: П-«метилсульфоніл)-3-(4-Щ(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)
азетидин-3-іл|Іацетонітрил
До розчину продукту (2,13 г) зі Стадії 5 в тетрагідрофурані (20 мл) і метанолі (10 мл) додавали гідрохлорид натрію (2М у воді, 12 мл, 24 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім гасили насиченим водним розчином МНаАсСіІ й екстрагували ЕІОАс. Об'єднані екстракти промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5Ої і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш- хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 10 95 МеоН в ДХМ з одержанням необхідного продукту (1,48 г) у вигляді твердої білої речовини, яку додатково очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода«ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгоНгоМаО»5 (МаН)": т/2-389,2; розрах. 389,2. Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 9,07 (рг, 2Н), 7,33 - 7,27 (т, 2Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 7,19 - 7,15 (т, 2Н), 3,91 - 3,81 (т, 2Н), 3,75 - 3,68 (т, 2Н), 3,29 - 3,17 (т, 1Н), 93,02 (5, ЗН), 3,00 - 2,92 (т, ЗН), 2,86 -2,75 (т, 2Н), 2,45 - 2,36 (т, 1Н), 2,27 - 2,12 (т, 2Н), 2,09 - 1,96 (т, 2Н), 1,63 - 1,49 (т, 2Н), 1,48 - 1,38 (т, 1Н), 1,37 - 1,28 (т, 1Н).
Приклад 59
ПП -метил-3-(4-ЩЦ(1 Н,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл| ацетонітрил що
С ра
Ї
До розчину М-(11-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М- (1А8,25)-2- фенілциклопропілІіацетаміду (Приклад 58, Стадія 4: 50,0 мг, 0,123 ммоль) в метиленхлориді (4 мл) додавали формальдегід (37 9о мас. у воді, 46 мкл, 0,62 ммоль) і потім оцтову кислоту (21 мкл, 0,37 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (78 мг, 0,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім нейтралізували насиченим водним розчином МагбОз й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Маг50О54, потім концентрували. Осад розчиняли в тетрагідрофурані (2 мл) і метанолі (2 мл), потім додавали 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (0,31 мл, 0,62 ммоль). Одержану суміш перемішували при 30 "С протягом 5 год., потім охолоджували до кімнатної температури і розводили ДХМ.
Суміш промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма25О», потім концентрували. Осад розчиняли в ацетонітрилі, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ
Зо (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгоНгоМа (МАН): т/27-325,2; розрах. 325,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 7,33 - 7,28 (т, 2Н), 7,25 - 7,20 (т, 1Н), 7,19 - 7,15 (т, 2Н), 4,31 - 4,11 (т, 2Н), 3,98 - 3,78 (т, 2Н), 3,32 - 3,18 (т, 1Н), 3,08 - 2,94 (т, ЗН), 2,94 - 2,76 (т, 5Н), 2,47 - 2,38 (т, 1Н), 2,31 - 2,20 (т, 2Н), 2,13 - 1,99 (т, 2Н), 1,66 - 1,51 (т, 2Н), 1,50 - 1,41 (т, 1Н), 1,39 - 1,29 (т, 1Н).
Приклад 60
І3-(4-118,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іллуазетидин-3-іл|іацетонітрил що
С ра
М
До розчину трет-бутил-3-(ціанометил)-3-(4-Д(1Н,25)-2-фенілциклопропілІаміно) піперидин- 1- іл)уазетидин-1-карбоксилату (Приклад 58, Стадія 2: 20 мг) в ДХМ (0,5 мл) додавали ТФО (0,5 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Осад розчиняли в ацетонітрилі, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФоО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сі9Нг2?Ма (МАН): т/2-311,2; розрах. 311,2.
Приклад 61
ІЗ-А-Щ(15, 28)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-ілуазетидин-3-іліацетонітрил
Н о
М
Н
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 60, замінюючи (15, 2К)-2-фенілциклопропанаміном (одержаного за допомогою способів, описаних у Віоогд. Мед. Спет. І ей., 2011, 21, 4429) (1К,25)-2-фенілциклопропанамін.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для С1і9На?Ма (М.Н): т/2-311,2; розрах. 311,2.
Приклад 62
П-«(етилсульфоніл)-3-(4-(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл) азетидин-3- іл|Іацетонітрил
Н що
СА ра: їх
Ов. и (в)
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 58. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-з2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгіНзіМаО25 (МН): т/2-403,2; розрах. 403,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 8,99 (г, 2Н), 7,33 - 7,27 (т, 2Н), 7,25 - 7,20 (т, 1Н), 7,19 - 7,16 (т, 2Н), 3,90 - 3,80 (т, 2Н), 3,72 - 3,60 (т, 2Н), 3,31 - 3,17 (т, 1Н), 3,13 (ад, 9-7,3 Но, 2Н), 3,02 - 2,91 (т, ЗН), 2,82 - 2,70 (т, 2Н), 2,43 - 2,33 (т, 1Н), 2,25 - 2,13 (т, 2Н), 2,06 - 1,97 (т, 2Н), 1,62 - 1,47 (т, 2Н), 1,46 - 1,38 (т, 1Н), 1,37 - 1,30 (т, 1Н), 1,23 (І, У-7,3 Н2, ЗН).
Приклад 63
З-(ціанометил)-М, М-диметил-3-(4-Д(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл) азетидин-1-сульфонамід
Н що
Ф ра: їх о о
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 58, замінюючи диметилсульфамоїлхлоридом метансульфонілхлорид на Стадії 5.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для С2г1Наг2М5О25
Зо (МАН) т/2-418,2; розрах. 418,2.
Приклад 64
З-(ціанометил)-М-метил-3-(4-Щ(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл) азетидин- 1- сульфонамід
Н фі.
СА ра: її о н
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 58, замінюючи метилсульфамоїлхлоридом метансульфонілхлорид на Стадії 5.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгоНзоМ5О25 (Ман): т/2-404 2; розрах. 404,2. "Н ЯМР (500 МГц, СОзЗСМ) б 7,37 - 7,29 (т, 2Н), 7,28 - 7,22 (т, 1Н), 7,19 - 7,12 (т, 2Н), 3,81 (а, 9-81 Н2, 2Н), 3,63 (9, 9-8,5 Н2, 2Н), 3,38 - 3,22 (т, 1Н), 2,89 - 2,16 (т, 5Н), 2,67 (5, ЗН), 2,60 - 2,48 (т, 1Н), 2,38 - 2,24 (т, 2Н), 2,19 -2,05 (т, 2Н), 1,78 - 1,62 (т, 2Н), 1,63 - 1,51 (т, 1Н), 1,42 -1,29 (т, 1Н).
Приклад 65
З-(ціанометил)-3-(4-Щ(1В,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин- 1- сульфонамід
Н шф
СА ра: її о:
Ремінь
До розчину хлорсульфонілу ізоціанату (86 мкл, 0,98 ммоль) в метиленхлориді (1,0 мл) при 0 "С додавали розчин трет-бутилового спирту (94 мкл, 0,98 ммоль) в метиленхлориді (1,0 мл).
Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв., потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 год., потім суміш додавали до розчину М-11-І3- (ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М- І1А,25)-2- фенілциклопропіл|Іацетаміду (Приклад 58, Стадія 4: 100 мг, 0,246 ммоль) і М, М- дііззопропілетиламіну (210 мкл, 1,2 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 год., потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МанНсо»з, потім екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Маг25О:4 і концентрували. Осад розчиняли в метиленхлориді (1,5 мл), потім додавали трифтороцтову кислоту (1,5 мл).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували.
Осад розчиняли в тетрагідрофурані (2,0 мл), після чого додавали 2,0 М гідрохлорид натрію у
Зо воді (1,8 мл, 3,7 ммоль) і потім метанол (2,0 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/вода-МНАОнН) з одержанням необхідного продукту у вигляді білого порошку. РХ-МС розрахована для СізНгвМ5025 (МАН): пт/2-390,2; розрах. 390,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 7,23 -7,18 (т, 2Н), 7,12 - 7,06 (т, 1Н), 7,02 - 6,98 (т, 2Н), 6,94 (в, 2Н), 3,68 - 3,62 (т, 2Н), 3,50 - 3,45 (т, 2Н), 2,94 (5, 2Н), 2,64 - 2,55 (т, 2Н), 2,55 - 2,50 (т, 1Н), 2,37 - 2,28 (т, 1Н), 221-211 (т, ЗН), 1,81 - 1,70 (т, ЗН), 1,30 -1,18 (т, 2Н), 0,96 - 0,90 (т, 2Н).
Приклад 66
ПП -метил-3-(4-ЩЦ1 Н,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл| оцтова кислота
Н я.
Ф ра
М
Стадія 1: трет-бутил-3-(2-трет-бутоксі-2-оксоетиліден)зазетидин-1-карбоксилат ша СОВИ
ВосМ 1,0 М Трет-бутоксид калію в ТГф (20,0 мл, 20,0 ммоль) додавали до розчину трет-бутил- (діетоксифосфорил)ацетату (5,00 г, 19,8 ммоль) в тетрагідрофурані (22,0 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім охолоджували до 0 с, і додавали розчин трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилату (2,83 г, 16,5 ммоль) в 10 мл ТГФф.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили етилацетатом, промивали насиченим водним розчином МаНсо»з, водою та сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 20956 ЕАсС в гексанах з одержанням необхідного продукту (4,46 г, дцапі.).
Стадія 2: трет-бутил-3-(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-3-(4-оксопіперидин-і1-іл)у азетидин-1- карбоксилат
Ф)
ІФ:
ФК сови
М
Вос
До суміші піперидин-4-ону гідрохлориду гідрату (922 мг, 6,00 ммоль) в ацетонітрилі (5,0 мл) додавали 1,8-діазабіцикло|5.4.ФЗундец-7-ен (1,08 мл, 7,20 ммоль) і потім трет-бутил-3-(2-трет- бутоксі-2-оксоетиліден)азетидин-1-карбоксилат (1080 мг, 4,00 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 75"С і перемішували протягом 2 днів. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили ЕОАс і промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5Ої і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш- хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 60 95 ЕІОАсС в гексанах з одержанням необхідного продукту (424 мг, 29 965). РХ-МС розрахована для СізНазМ2О5 (МаН)": т/2-369,2; розрах. 369,2.
Стадія 3: трет-бутил-3-(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-3-(4-Щ(18,25)-2- фенілциклопропіл|аміно)- піперидин-1-іл)азетидин-1-карбоксилат що
Са ра
М
Вос
До розчину (1К,25)-2-фенілциклопропанаміну (173 мг, 1,30 ммоль) і трет-бутил-3- (2-трет- бутоксі-2-оксоетил)-3-(4-оксопіперидин-1-іллуазетидин-1-карбоксилату (479 мг, 1,30 ммоль) в метиленхлориді (б мл) додавали оцтову кислоту (150 мкл, 2,6 ммоль). Одержану суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (550 мг, 2,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ДХМ, промивали насиченим водним розчином МанНсСОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма25О4, потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 10 95
Меон в ДХМ з одержанням необхідного продукту (512 мг, 81 95). РХ-МС розрахована для
СгвНааМзО4 (МаН): т/2-486,3; розрах. 486,4.
Стадія 4: трет-бутил-3-(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-3-4-|(1 8,25)-2-фенілциклопропіл) (трифторацетил)аміно|піперидин- 1-ілялуазетидин-1-карбоксилат
Кн ай ще
С ра
М
Вос
До розчину трет-бутил-3-(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-3-(4-ЩЦ18,25)-2- фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)уазетидин-і-карбоксилату (497 мг, 1,02 ммоль) в метиленхлориді (8 мл) при 0"С додавали М, М-дізопропілетиламін (530 мкл) і потім трифтороцтовий ангідрид (190 мкл, 1,3 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім гасили насиченим розчином МансСоОз. Одержану суміш екстрагували
ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Маг5О54, потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 60906 ЕАсС в гексанах з одержанням необхідного продукту (583 мг, 9895). РХ-МС розрахована для
СзоНазЕзМзО5 (МАН) пт/2-582,3; розрах. 582,3.
Стадія 5: дигідрохлорид (3--А-І(18,25)-2-фенілциклопропіл|)«трифторацетил)аміно піперидин-1-ілутазетидин-З3-іл)оцтової кислоти
Ки ай що
Ф ра
М
Н
До розчину продукту зі Стадії 4 в метиленхлориді (6 мл) додавали 4,0 М хлористий водень в 1,4-діоксані (2,0 мл, 8,0 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували з одержанням світло-жовтої твердої речовини (548 мг), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для 15. СаіНа7ЕзМзОз (МаН): т/2-426,2; розрах. 426,1.
Стадія 6: П-метил-3-(4-(Ц18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)яуазетидин-3- іл|оцтова кислота
До розчину дигідрохлориду (3--А4-І1А25)-2-фенілциклопропіл|"трифторацетил) аміно|піперидин-1-ілілазетидин-З-іл)уоцтової кислоти (30 мг, 0,060 ммоль) в метиленхлориді (2 мл, 30 ммоль) додавали формальдегід (37 95 мас. у воді, 22 мкл, 0,30 ммоль) і потім оцтову кислоту (10 мкл, 0,18 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (38 мг, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім концентрували. Осад розчиняли в тетрагідрофурані (1,0 мл), після чого додавали 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (1,0 мл, 2,0 ммоль) і потім метанол (1,0 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім оочищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгоНзоМзО»2 (МН): т/2-344,2; розрах. 344,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 7,33 -7,27 (т, 2Н), 7,25 - 7,20 (т, 1Н), 7,19 - 7,14 (т, 2Н), 4,40 - 4,28 (т, 1Н), 4,15 - 4,03 (т, 1Н),
Коо) 3,99 - 3,87 (т, 1Н), 3,84 - 3,70 (т, 1Н), 3,931 - 3,17 (т, 1Н), 3,03 - 2,75 (т, 6Н), 2,74 - 2,59 (т, 2Н), 2,47 - 2,36 (т, 1Н), 2,18 - 2,08 (т, 2Н), 2,07 - 1,96 (т, 2Н), 1,65 - 1,49 (т, 2Н), 1,50 - 1,40 (т, 1Н), 1,38 - 1,25 (т, 1Н).
Приклад 67
П-етил-3-(4-(Ц18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл|оцтова кислота
Дж су дк бон
М р
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 66, замінюючи ацетальдегідом (5 М в ТГФ) формальдегід. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2гіНз2МзО» (МаН): пт/2-358,2; розрах. 358,2.
Приклад 68
М,М-диметил-2-(1-(4-К,Щ18,25)-2-фенілциклопропілІіаміно)піперидин-1-іл)уциклобутил|ацетамід
До
Оу
М М
(в)
Стадія 1: трет-бутил-|(1-(4-оксопіперидин-1-іл)уциклобутил|ацетат в) в. ОВи : 5
До суміші піперидин-4-ону гідрохлориду гідрату (614 мг, 4,00 ммоль) в ацетонітрилі (3,0 мл) додавали 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (0,69 мл, 4,6 ммоль) і потім трет- бутилциклобутиліденацетат (336 мг, 2,00 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 75"С і перемішували протягом 2 днів. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили 10 ЕОАс і промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг»50Ох і концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 50 95 ЕОАсС в гексанах з одержанням необхідного продукту (57 мг, 11 905). РХ-
МС розрахована для С1і5НавМОз (М.--Н): т/2-268,2; розрах. 268,1.
Стадія 2: трет-бутил-(1-(4-(Щ18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл) 15 циклобутилі|ацетат
Н
УА
(З т ОїВи оз
До розчину (1К,25)-2-фенілциклопропанаміну (28 мг, 0,21 ммоль) і трет-бутил-|(1- (4- оксопіперидин-1-іл)уциклобутиліацетату (57 мг, 0,21 ммоль) в метиленхлориді (3 мл) додавали оцтову кислоту (24 мкл, 0,43 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі 20 протягом ночі, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (90 мг, 0,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ДХМ і промивали насиченим водним розчином МансСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О»5, потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш- хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 10 95 МеоН в ДХМ з одержанням 25 необхідного продукту (79 мг, 96 95). РХ-МС розрахована для Сг4Нз7М2Ог2 (МН): т/2-385,3; розрах. 385,3.
Стадія З: дигідрохлорид (1-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл) циклобутиліоцтової кислоти
Н
УА
СУС лох
Продукт зі Стадії 2 розчиняли в метиленхлориді (3 мл), потім додавали 4,0 М хлористий водень в 1,4-діоксані (0,533 мл, 2,13 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували. Осад (73 мг, тверда біла речовина) використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для
СгоНгоМ2О» (МаН): т/2-329,2; розрах. 329,2.
Стадія 4: М, М-диметил-2-(11-(4-Щ((18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл) циклобутиліацетамід
До розчину дигідрохлориду |1-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)піперидин- / 1- іл)уциклобутиліоцтової кислоти (24 мг, 0,060 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) додавали
М, М-діізопропілетиламін (100 мкл, 0,574 ммоль) і 2,0 М диметиламін в ТГФ (0,15 мл, 0,30 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв., потім додавали гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (29 мг, 0,066 ммоль).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ацетонітрилом й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/'вода-МНАОнН) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для
Сг2НзаМзО (МН): т/2-356,3; розрах. 356,3.
Приклад 69
М-метил-2-(11-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропілІаміно)піперидин-1-іл)уциклобутил) ацетамід
Н
Дом
Ос
М Му
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 68, замінюючи метиламіном (2 М в ТГФ) диметиламін. Одержану суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-10, ацетонітрил/вода-МНАОнН) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СгіНзаМзО (МАН): т/2-342,3; розрах. 342,3.
Приклад 70 2-П1-(етилсульфоніл)-3-(4-1(18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)піперидин-1-іл) азетидин-З-іл|-
М, М-диметилацетамід
Н
Дом с Оси м в)
Шо
Стадія 1: трет-бутил-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-3-(4-оксопіперидин-1-іл)азетидин- 1- карбоксилат в)
М в)
Вос
До суміші піперидин-4-ону гідрохлориду гідрату (0,77 г, 5,0 ммоль) і трет-бутил-3-(2-метоксі- 2-оксоетиліден)азетидин-1-карбоксилату (МоїіВгідде, санямМво0001187: 1,2 г, 5,5 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (0,90 мл, 6,0 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 75 "С і перемішували протягом двох днів. Суміш розводили ЕЇОАСс, потім промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма25О»4, потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 70 95 ЕОАс в гексанах з одержанням необхідного продукту (1,08 г, 66 905). РХ-
МС розрахована для Сі2НіоМ2О5 (М-Вин2 Ну: т/2-5271,1; розрах. 271,2.
Стадія 2: трет-бутил-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-3-(4-((18,25)-2-фенілциклопропіл| аміно)- піперидин-1-іл)лазетидин-1-карбоксилат
Н
Дом
Й
(А Ср»
М в)
Вос
До розчину (1К,25)-2-фенілциклопропанаміну (133 мг, 1,00 ммоль) і трет-бутил-3-(2-метоксі-
Зо 2-оксоетил)-3-(4-оксопіперидин-1-іл)яуазетидин-І-карбоксилату (326 мг, 1,00 ммоль) в метиленхлориді (8 мл) додавали оцтову кислоту (110 мкл, 2,0 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (420 мг, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., потім розводили ДХМ і промивали насиченим МанНсСоОз, водою та сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг50О», потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 1095 МеоОН в ДХМ з одержанням необхідного продукту (483 мг, дчапі). РХ-МС розрахована для Сг5НзеМзОх (МаеН)": т/2-444 3; розрах. 444,3.
Стадія З: трет-бутил-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-3-14-(1 В,25)-2-фенілциклопропіл (трифторацетил)аміно|піперидин- 1-ілялуазетидин-1-карбоксилат «Дом
С Ср»
М в)
Вос
До розчину трет-бутил-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-3-(4-Щ(18,25)-2- фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)уазетидин-і-карбоксилату (444 мг, 1,00 ммоль) в метиленхлориді (8 мл) додавали М, М-дізопропілетиламін (520 мкл, 3,0 ммоль) і потім трифтороцтовий ангідрид (180 мкл, 1,3 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім гасили насиченим водним розчином Мансоз й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Ма»5О», потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 60 95
ЕОАсС в гексанах з одержанням необхідного продукту (446 мг, 83 95). РХ-МС розрахована для
С27Нз?ЕзМзО5 (МАН) пт/2-540,3; розрах. 540,2.
Стадія 4: дигідрохлорид метил-(3-4-((18,25)-2-фенілциклопропіліХтрифторацетил) аміно|піперидин-1-іллазетидин-3-іл)їацетат «Дом
С Со»
М в) д
До розчину продукту зі Стадії З в метиленхлориді (6 мл) додавали 4,0 М хлористий водень в 1,4-діоксані (2,50 мл, 10,0 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували з одержанням 400 мг світло-жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для
СгаНгоЕзМзОз (МАН) пт/2-440,2; розрах. 440 2.
Стадія 5: метил-(1-(етилсульфоніл)-3-14-((1 В,25)-2-фенілциклопропіл (трифторацетил)аміно|-піперидин-1-іліазетидин-3-іл)лацетат
Дом
С Ср» м в) ше за
Суспензію / метил-(3-4-((18,25)-2-фенілциклопропілі«трифторацетил)аміно| піперидин-1- іліазетидин-3З-іллуацетату дигідрохлорид (150 мг, 0,29 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали М, М-діїзопропілетиламін (255 мкл, 1,46 ммоль), потім по краплях додавали етансульфонілхлорид (55,5 мкл, 0,585 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім гасили водою й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Маг5О., потім концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-
Зо хроматографії на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 60 956 ЕЇОАсС в гексанах з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для СгаНззЕзМзО5 (М.Н пт/2-532,2; розрах. 5322.
Стадія 6: П-«етилсульфоніл)-3-(4-(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл) азетидин-3-іл|оцтова кислота
Н
УА
М в) з
Продукт зі Стадії 5 розчиняли в тетрагідрофурані (2,5 мл) і метанолі (2,5 мл), потім додавали 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (1,0 мл, 2,0 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил"уводанТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгіНзгМзО45 (МАН): т/2-422 2; розрах. 422.1.
Стадія 7. 2-П1-(етилсульфоніл)-3-(4-(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл) азетидин-3-іл|-М, М-диметилацетамід
До розчину біс(трифторацетату) П-«етилсульфоніл)-3-(4-4(18,25)-2- фенілциклопропілІаміно)піперидин-1-іл)уазетидин-З-іл|сцтової кислоти (36 мг, 0,055 ммоль) в тетрагідрофурані (2,0 мл) додавали М, М-дііззопропілетиламін (58 мкл, 0,33 ммоль) і потім 2,0 М диметиламін в ТГФ (150 мкл, 0,30 ммоль), потім додавали гексафторфосфат бензотриазол-1- ілокситрис-(диметиламіно)фосфонію (27 мг, 0,061 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розводили ацетонітрилом й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рН-10, ацетонітрил/вода-МНАОнН) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для Сг2зіНз7МаОз5 (МАН): т/2-449,3; розрах. 449,3. "Н ЯМР (500 МГц, СОзЗСМ) б 7,27 - 7,20 (т, 2Н), 7,16 - 7,10 (т, 1Н), 7,07 - 7,01 (т, 2Н), 3,99 - 3,90 (т, 2Н), 3,78 - 3,69 (т, 2Н), 3,07 - 2,95 (т, 5Н), 2,85 (5, ЗН), 2,75 - 2,66 (т, 2Н), 2,62 (5, 2Н), 2,61 - 2,53 (т, 1Н), 2,32 - 2,24 (т, 1Н), 2,18 - 2,06 (т, 2Н), 1,88 - 1,80 (т, 2Н), 1,80 20. -1,73 (т, 1Н), 1,37 -1,22 (т, 5Н), 1,03 - 0,91 (т, 2Н).
Приклад 71 2-П1-(етилсульфоніл)-3-(4-Д(18,25)-2-фенілциклопропіліаміно)піперидин-1-іл) азетидин-З-іл|-
М-метилацетамід
Н
Дом оси м (в) з
Дану сполуку одержували за допомогою способів, аналогічних до описаних для синтезу з
Прикладу 70, замінюючи метиламіном (2 М в ТГФ) диметиламін на Стадії 7. Реакційну суміш преп. ВЕРХ (рН-10, ацетонітрил/вода-МНаАОнН) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої білої речовини. РХ-МС розрахована для СггНза5МаОз5 (МАН): т/2-435,2; розрах. 435,3.
Приклад 72
Зо П-«транс-4-гідроксициклогексил)-3-(4-((1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин-1- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
Н
УА с ее о он
Стадія 1: М-1-П1-(4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексил)-3-(ціанометил) азетидин-
З-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М-(1А,25)-2-фенілциклопропіл|ацетамід
Кл й
Дом
ІФ:
Фі ду ом
М
ОтТв5
До розчину М-(11-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М- (1А8,25)-2- фенілциклопропілІіацетаміду (Приклад 58, Стадія 4: 20 мг, 0,049 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додавали 4-Цтрет-бутил(ідиметил)силіл|Іокси)уциклогексанон (Аїагісй, саїйб38153: 62 мкл, 0,25 ммоль) і потім оцтову кислоту (8,4 мкл, 0,15 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (31 мг, 0,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год., потім нейтралізували насиченим розчином МанНсСОз й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти висушували над Ма»5О»54, потім концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для СззНвоЄзМаО25і (МАННУ: т/2-619,4; розрах. 619,3.
Стадія 2: М-11-ІЗ-(ціанометил)-1-(4-гідроксициклогексил)азетидин-3-іл|піперидин-4-іл)- 2,2,2- трифтор-М-(1А,25)-2-фенілциклопропіліацетамід
Клей
УА
ІФ:
С оку ом
М он
Неочищений продукт зі Стадії 1 розчиняли в ТГФ (1 мл), потім додавали 4,0 М хлористий водень в 1,4-діоксані (0,5 мл, 2 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували під зниженим тиском. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для С27НавЕзМаОг (МН): т/2-505,3; розрах. 505,3.
Стадія З: П-«транс-4-гідроксициклогексил)-3-(4-Щ(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин-1-іл)лазетидин-3-іл|Іацетонітрил
Неочищений продукт зі Стадії 2 розчиняли в ТГФ (1 мл) і МеОнН (1 мл), потім додавали 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (0,5 мл, 1 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., з одержанням суміші цис- і трансо-продуктів, які розділяли й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/"'вода-МНАОНн). РХ-МС розрахована для Сг5На?7МаО (М.-НУ пт/2-409,3; розрах. 409,2.
Для транс-ізомера: "Н ЯМР (500 МГц, СОзСМ) б 7,26 - 7,21 (т, 2Н), 7,15 - 7,10 (т, 1Н), 7,06 -7,01 (т, 2Н), 3,50 - 3,40 (т, 1Н), 3,22 (0, 9-7,8 Н2, 2Н), 2,83 (0, 9-7,4 Н?7, 2Н), 2,75 (5, 2Н), 2,66 -2,53 (т, ЗН), 2,29 - 2,18 (т, ЗН), 2,03 - 1,95 (т, 1Н), 1,86 - 1,68 (т, 7Н), 1,30 - 1,11 (т, 4Н),
Зо 1,02 - 0,90 (т, 4Н). Транс-конфігурація циклогексанового кільця була підтверджена за допомогою 20 ЯМР. Час утримання при аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/увода-МНАОН) 11,91 хв.
Приклад 73
П-(цис-4-гідроксициклогексил)-3-(4-(1В,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
Н
УА су оку ом он .
Цис-ізомер був також одержаний в результаті реакції з Прикладу 72, Стадія 3. Його виділяли за допомогою преп. ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/"'вода-МНаАОнН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для Сг2г5Нз?МаО (МН): пт/2-409,3; розрах. 409,2. "Н ЯМР (500
МГц, СОзСМ) 6 7,29 - 7,24 (т, 2Н), 7,18 - 7,13 (т, 1Н), 7,09 - 7,05 (т, 2Н), 3,68 - 3,61 (т, 1Н), 3,30 - 3,24 (т, 2Н), 2,85 - 2,80 (т, 4Н), 2,71 - 2,56 (т, ЗН), 2,33 - 2,22 (т, АН), 1,89 - 1,78 (т,
ЗН), 1,66 - 1,59 (т, 2Н), 1,54 - 1,44 (т, 4Н), 1,44 - 1,36 (т, 2Н), 1,32 - 1,22 (т, 2Н), 1,02 - 0,96 (т, 2Н). Час утримання при аналітичній РХ-МС (рН-10, ацетонітрил/'вода-МНАОН) 1-2,06 хв.
Приклад 74
П1-(2-гідроксіетил)-3-(4-(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3- іл|Іацетонітрил
Н
УА
НО; су оте і он!
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 72, замінюючи Ятрет- бутил(ідиметил)силіл|оксізацетальдегідом (Аагісий, саїн449458) 4-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексанон на Стадії 1. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил"у'вода-МНАОнН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для СгіНзіМаО (МАН): т/2-355,2; розрах. 355 2.
Приклад 75
ІЗ3-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
Н що
СА ра: о (в)
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 72, замінюючи тетрагідро-4Н-піран-4-оном (Аїдгісй, саїй198242) 4-ЦЧтрет-бутил (диметил)силіл|окси)- циклогексанон на Стадії 1. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил"у'вода-МНАОнН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для
СгаНа5МаО (МН): т/2-395,3; розрах. 395,2.
Приклад 76
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(тетрагідрофуран-З-іл)у азетидин-
З-іл|Іацетонітрил (суміш діастереомерів)
Н о
КІ
Йо»
М о
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 72, замінюючи дигідрофуран-З(2Н)-оном (вм Рпагтіаб, сани 0-0169) 4-Чгрет-бутил (диметил)силіл|окси)циклогексанон на Стадії 1. Реакційну суміш очищували за допомогою преп.
ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил"'вода-МНа.ОнН) з одержанням необхідного продукту. РХ-МС розрахована для СгзНззМаО (МАН): т/2-381,3; розрах. 381,2.
Приклад 77 2-(3-(ціанометил)-3-(4-((18,25)-2-фенілциклопропіл)аміно)піперидин-1-іллуазетидин- 1-іл)-М,
М-диметилацетамід
Н шо
СА ра:
М у а
Стадія 1: ІЗ-(ціанометил)-3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)піперидин-1-іл)у азетидин- 1-ілІоцтова кислота
Н о
М фі дум
М ше
ОН
До о розчину /-М-(1-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М-(1А,25)-2- фенілциклопропіліацетаміду (Приклад 58, Стадія 4: 150 мг, 0,37 ммоль) і 5,0 М етилгліоксилату в толуолі (88 мкл, 0,44 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додавали оцтову кислоту (62,9 мкл, 1,11 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (160 мг, 0,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ДХМ, промивали насиченим
Мансо», водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували. Осад розчиняли в ТГФ (2 мл) і МеОнН (2 мл), потім додавали розчин моногідрату гідроокису літію (46 мг, 1,1 ммоль) у воді (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 год. Реакційну суміш доводили до рН-4 за допомогою НСІ (вод.), і концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розрахована для Сг2гіНгоМаО2 (МаН): т/27-369,2; розрах. 369,2.
Стадія 2: 2-(3-(ціанометил)-3-(4-((18,25)-2-фенілциклопропіл)аміно)піперидин- 1-іл) азетидин-1-іл)-М, М-диметилацетамід 2,0 М Диметиламін в ТГФ (41 мкл, 0,081 ммоль) додавали до суміші |3- (ціанометил)-3-(4-
Зо ФИ18,25)-2-фенілциклопропілІаміно)піперидин-1-іл)уазетидин-1-іл| оцтової кислоти (20 мг, 0,05 ммоль) і бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)уфосфонію гексафторфосфату (29 мг, 0,065 ммоль) в ДМФА (1 мл), потім додавали триетиламін (20 мкл, 0,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім доводили до рН-2 за допомогою
ТФО й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгзНзаМ5О (МАН): т/2-396,3; розрах. 396,2.
Приклад 78 2-ІЗ-(ціанометил)-3-(4-4((18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іллазетидин- 1-іл|-М- метилацетамід
Н шаф
СА ра:
М ее
НМ
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 77, замінюючи метиламіном диметиламін на Стадії 2. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФоО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2НзгМ5О (МАН): т/2-382,3; розрах. 382.2.
Приклад 79 2-ІЗ-(ціанометил)-3-(4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)луазетидин- 1- іл|Ідвцетамід
Н оо
СА ом
М у
МН»
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 77, замінюючи карбонатом амонію диметиламін на Стадії 2. Реакційну суміш очищували за допомогою преп.
ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО.
РХ-МС розрахована для СгіНзоМ5О (М.Н): т/27-368,2; розрах. 368,2.
Приклад 80
П1-(-метил-1Н-піразол-4-іл/укарбоніл|-3-(4-((18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин-1- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
Н шф
Са ра:
М
Ф) х що
М
Х
Бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (35 мг, 0,079 ммоль) додавали до суміші М-11-І(ІЗ--(ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-іл)-2,2,2- трифтор-М-(1 А, 25)- 2-фенілциклопропілІіацетаміду (Приклад 58, Стадія 4: 25 мг, 0,061 ммоль), 1-метил-1Н-піразол- 4-карбонової кислоти (АїЇадгісп, саїб82063: 9,9 мг, 0,079 ммоль) в ацетонітрилі (1,0 мл), і потім додавали триєтиламін (25 мкл, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім гасили насиченим водним розчином МансСоОз й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?5О», фільтрували і концентрували. Осад розчиняли в ТГФ (1 мл) і МеонН (1 мл), потім додавали 2 н. Маон (1 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
З год., потім підкисляли за допомогою ТФО й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгаНзі МО (МН): т/2-419,3; розрах. 419,3. ТФО сіль продукту нейтралізували з одержанням форми вільної основи продукту, який використовували для одержання даних
ЯМР. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 8,15 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,21 (І, 9-7,6 Но, 2Н), 7,09 (І, У-7,3 Н?, 1Н), 7,00 (а, 9-7,5 Н2, 2Н), 4,26 - 4,13 (т, 2Н), 3,88 - 3,76 (т, 5Н), 2,94 (5, 2Н), 2,72 - 2,62 (т,
2Н), 2,56 - 2,50 (т, 1Н), 222-210 (т, ЗН), 1,84 - 1,70 (т, ЗН), 1,34 - 1,20 (т, 2Н), 0,99 - 0,89 (т, 2Н).
Приклад 81
П1-(-метил-1Н-піразол-5-іл/укарбоніл|-3-(4-((18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин-1- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
Н ш-ф
Са ра:
М с у
КАМ
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи 1- метил-1Н-піразол-5-карбоновою кислотою 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/ вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгаНзіМвО (МАН): т/2-419,3; розрах. 419,3.
Приклад 82
П-Ктранс-4-гідроксициклогексил)карбоніл|-3-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропіл) аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл|Іацетонітрил
Н ще фі ра:
М єс) "он
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи транос-4- гідроксициклогексанкарбоновою кислотою 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/"'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СовбНа7МаОг2 (МАН): т/2-437,3; розрах. 437,3.
Приклад 83
П-Кцис-4-гідроксициклогексил)карбоніл|-3-(4-1((1 А8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин- 1-іл)уазетидин-3-іл|іацетонітрил
Н що
Са ра:
М
ЄС, он
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи цис-4- гідроксициклогексанкарбоновою кислотою 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/"'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СовбНа7МаОг2 (МАН): т/2-437,3; розрах. 437,3.
Приклад 84
П1-(-гідроксициклопропіл)карбоніл|-3-(4-Щ1(18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)піперидин- 1- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
Н що фі ра
М
А
ОН
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи 1- гідроксициклопропанкарбоновою кислотою 1-метил-1 Н-піразол-4- карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/"'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгзНа(МаОг2 (МАН): т/2-395,2; розрах. 395,2.
Приклад 85
П1-(-гідроксициклопентил)карбоніл|-3-(4-(1А8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
Н що фі ра
М а, он
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи 1- гідроксициклопентанкарбоновою кислотою 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/ вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для С25На5МаОг (МАН): т/2-423,3; розрах. 423,3.
Приклад 86
П-(морфолін-4-ілкарбоніл)-3-(4-Щ(1В,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл) азетидин-3-іл|Іацетонітрил
Н що
С р:
Х ом
Со
Фосген (155905 мас. в толуолі, 80 мкл, 0,1 ммоль) додавали до суміші М-/1-(3- (ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М-(1 В, 25)-2- фенілциклопропіліацетаміду (Приклад 58, Стадія 4: 30 мг, 0,08 ммоль) і триетиламіну (30 мкл, 0,2 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл) при 0"С. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували під зниженим тиском. До осаду додавали розчин морфоліну (10 мкл, 0,11 ммоль) і триетиламіну (20 мкл, 0,2 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім додавали 2 н. мМаоНОмл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФоО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгаНзаМ5Ог» (МаН)": пт/-424,3; розрах. 4243.
Приклад 87
П1-К4-гідроксипіперидин-1-іл)укарбоніл|-3-(4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин-1- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
Н о
Са ра:
Х що он
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що подібні до описаних у Прикладі 86, замінюючи 4-гідроксипіперидином морфолін. Реакційну суміш очищували за допомогою преп.
ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО.
РХ-МС розрахована для Сг5НзвМ5О» (М.--Н): т/2-438,3; розрах. 438,3.
Приклад 88
П1-К4-метоксипіперидин- 1 -ілукарбоніл|-3-(4-((18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин-1- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
Н о
Ку
Са ра:
Х що!
ОМе
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 86, замінюючи 4- метоксипіперидином морфолін. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгвНзваМ5О» (МН): т/2-452,3; розрах. 452,3.
Приклад 89
П1-КЗ-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-3-(4-Щ(1А8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин-1- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил
Н о
С р:
Х ач он
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 86, замінюючи гідрохлоридом азетидин-3-олу морфолін. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгзНзгМ5О» (МАН): т/2-410,3; розрах. 410,3.
Приклад 90
М, М-диметил-2-(1-(метилсульфоніл)-3-(4-((18,25)-2-фенілциклопропіл)аміно) піперидин-1- іл)яазетидин-3-іл)уацетамід
Н
«Дом
Ку мі в)
Я
(в)
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 70, замінюючи метансульфонілхлоридом етансульфонілхлорид на Стадії 5. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/"'вода-нТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для С2г2Нза5МаОз5 (МАН): т/2-435,2; розрах. 435,3.
Приклад 91
М-метил-2-11-(метилсульфоніл)-3-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропіліаміно)піперидин- 1- іл)яазетидин-3-іліацетамід
Н
Дом о мі в)
Ов. )
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 70, замінюючи метансульфонілхлоридом етансульфонілхлорид на Стадії 5; і метиламіном диметиламін на
Стадії 7. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для С21іНззМаОз5 (МАН) т/2-421,2; розрах. 421,3.
Приклад 92 2-П-(етилсульфоніл)-3-(4-(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3- іл|станол
Н
УА
Ом у
Ох в 5
До розчину біс(трифторацетату) П-«етилсульфоніл)-3-(4-4Щ(18,25)-2- фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл|оцтової кислоти (Приклад 70, Стадія 6: 33 мг, 0,051 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 мл) при 0"С по краплях додавали 1,0 М тетрагідроалюмінату літію в ТГФ (300 мкл, 0,30 ммоль). Одержану суміш перемішували при 0 С протягом 1,5 год., потім гасили 0,1 мл води, 0,1 мл Маон (15 95 у воді), потім 0,3 мл води.
Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв., потім розводили ТГФ і фільтрували.
Фільтрат очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2гіНзаМзОз5 (МАН): т/2-408,2; розрах. 408,2.
Приклад 93 2-П-(метилсульфоніл)-3-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропілІіаміно)піперидин-1-іллуазетидин-3- іл|станол
Н
УА
ОО д
Ше
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 70 (Стадії 5, 6) і
Зо Прикладі 92; замінюючи метансульфонілхлоридом етансульфонілхлорид у Прикладі 70, Стадія 5. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/ вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгоНз2МзОз5 (МАН) т/2-394,2; розрах. 394,2.
Приклад 94
Метил-3-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил|)|-3-(4-Щ1(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин- 1-іл)уазетидин-1-карбоксилат
Н
/ КУ
Ку
Хо
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 70, замінюючи метилхлорформіатом етансульфонілхлорид. Реакційну суміш очищували за допомогою преп.
ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. 5 РХ-МС розрахована для СгзНа5МаОз (М.Н): т/2-415,3; розрах. 415,3.
Приклад 95
Метил-3-(2-(метиламіно)-2-оксоетил(|-3-(4-((1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин-1- іл)уазетидин-1-карбоксилат
Н
/ А ам Н
С су»
ХХ
НВ
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 70, замінюючи метиламіном диметиламін. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-а2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ФО. РХ-МС розрахована для Сг2НззМаОз (МН): т/2-401,3; розрах. 401,2.
Приклад 96 3-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил|-М, М-диметил-3-(4-(18,25)-2-фенілциклопропіл) аміно)піперидин-1-іл)лазетидин-1-карбоксамід
Н
/ А
КУ
Х- т) ІЙ
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 70, замінюючи М, М- диметилкарбамоїлхлоридом етансульфонілхлорид на Стадії 5. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгаНзаМ5О» (МАН): пт/2-428,3; розрах. 428,3.
Приклад 97
М, М-диметил-3-(2-(метиламіно)-2-оксоетил/|-3-(4-(18,25)-2-фенілциклопропілі аміно)піперидин-1-іл)лазетидин-1-карбоксамід
Н
/ А ам Н
С С су»
Х- 97
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 70, замінюючи М, М- диметилкарбамоїлхлоридом етансульфонілхлорид на Стадії 5 і метиламіном диметиламін на
Стадії 7. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФоО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2зНзвМ5О2 (МАН): т/2-414,3; розрах. 414,2.
Приклад 98
І1-1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл) азетидин-3-іл|Іацетонітрил
Н ом су оте
М
(5
ММ,
Суміш М-11-(З-(ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М-Ц1 В, 25)-2- фенілциклопропіліацетаміду (Приклад 58, Стадія 4: 40 мг, 0,1 ммоль), 4-бром- 1-метил-1Н- піразолу (24 мг, 0,15 ммоль), трис(дибензиліденацетон)ідипаладію (0) (4 мг, 0,004 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїзопропілбіфеніл-2-іл)уфосфіну (8,2 мг, 0,017 ммоль) і карбонату цезію (70 мг, 0,22 ммоль) в толуолі (2 мл) продували азотом, потім перемішували при 110 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім гасили насиченим водним розчином Мансоз й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Осад розчиняли в ТГФ (2 мл), потім додавали 2 н. Маон (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-аг, ацетонітрил"уводанТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгзНзіМе (МАН): т/2-391,3; розрах. 391,2.
Приклад 99 тетрагідрофуран-З-іл. 3-(ціанометил)-3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин-1- іл)уазетидин-1-карбоксилат (суміш діастереомерів) дж 7 оте
М обо о
До суміші /М-1-І3З-(ціанометил)азетидин-3-іл|піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М- (18,25)-2- фенілциклопропілІіацетаміду (Приклад 58, Стадія 4: 20 мг, 0,05 ммоль) і триетиламіну (20 мкл, 0,14 ммоль) в ацетонітрилі (0,8 мл) додавали карбонат 4-нітрофенілтетрагідрофуран-З-ілу (одержаний, як описано у УМО 2010/108059: 16 мг, 0,063 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім гасили насиченим водним розчином МаНсСоОз й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О54, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Осад розчиняли в
ТГФ (1 мл), потім додавали 2 н. Маон (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2,
Зо ацетонітрил"уводанТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгаНззМаОз (МН): т/2-425,3; розрах. 425,3.
Приклад 100
П1-(-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл|-3-(4-(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно) піперидин- 1-іл)уазетидин-3-іл|іацетонітрил
Н
А
ІФ:
СА оку ом її о: зх з; й
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 58, замінюючи 1- метил-1Н-піразол-4-сульфонілхлоридом метансульфонілхлорид на Стадії 5. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФоО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгзНзіМвО25 (МН): пт/-455,2; розрах. 455,2.
Приклад 101
І3-(4-Щ1825)-2-(4-фторфеніл)циклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1--(«метилсульфоніл)азе- тидин-3-іл)іацетонітрил
Н
У
СО ся ; о їх о
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 58, замінюючи (1К,25)- 2-(4-фторфеніл)уциклопропанаміном (Епатіпе, савЕМ300-189082) (18,25)-2- фенілциклопропанамін на Стадії 2. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФоО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгоНгвЕМаО25 (МАН): пту/2-407,2; розрах. 407 1.
Приклад 102
З-(ціанометил)-3-(4-(1В,25)-2-(4-фторфеніл)циклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин- 1- сульфонамід
Н
/ КУ
ФО ся ; г їх о:
ОРомнь
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 65, замінюючи (1К,25)- 2-(4-фторфеніл)уциклопропанаміном (Епатіпе, савЕМ300-189082) (18,25)-2- фенілциклопропанамін. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для С19Н27ЕМ5О25 (МАН): пт/2-408,2; розрах. 408,1.
Приклад 103
ІЗ3-(4-Щ1825)-2-(4-фторфеніл)циклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(4- гідроксициклогексил)азетидин-3-іліацетонітрил (Ізомер 1)
Н оо
М
ДЗ фу ок
М он
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 72, замінюючи (1К,25)- 2-(4-фторфеніл)уциклопропанаміном (Епатіпе, савЕМ300-189082) (18,25)-2- фенілциклопропанамін. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/водаТФО) для розділення двох ізомерів у вигляді їх відповідних солей ТФО.
Ізомер один був виділений в якості Прикладу 103. РХ-МС розрахована для Сг5НзвЕМО (М.Н): т/2-427,3; розрах. 427,2.
Приклад 104
І3-(4-Щ1 825)-2-(4-фторфеніл)циклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(4-гідроксициклогек- сил)азетидин-3-ілІіацетонітрил (Ізомер 2) що да
М он
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 72, замінюючи (1К,25)- 2-(4-фторфеніл)уциклопропанаміном (Епатіпе, савЕМ300-189082) (18,25)-2- фенілциклопропанамін. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/водаТФО) для розділення двох ізомерів у вигляді їх відповідних солей ТФО.
Ізомер два був виділений в якості Прикладу 104. РХ-МС розрахована для Сг2БНзєєМаО (М.Н): т/2-427,3; розрах. 427,2.
Приклад 105 11-4-9(1825)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1-іл|циклобутилюцтова кислота ; Або о,
УА й СА
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 55, замінюючи 1-рос-4- піперидинкарбоксальдегідом (АгКк рпагт, санАк-21827) трет-бутил-4- форміл-4- метилпіперидин-1-карбоксилат на Стадії 1. Реакційну суміш очищували за допомогою преп.
ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО.
РХ-МС розрахована для СгіНзіМ2гО» (МАН): т/2-343,2; розрах. 343,2.
Приклад 106
П1-(З-гідроксициклобутил)-3-(4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)у азетидин-
З-іл|Іацетонітрил
Н ще
М
С оку ом
М он
До розчину М-(11-ІЗ-(ціанометил)азетидин-3-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифтор-М- (1А8,25)-2- фенілциклопропіліацетаміду (Приклад 58, Стадія 4: 20 мг, 0,05 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додавали З3-оксоциклобутилбензоат (19 мг, 0,098 ммоль) і потім оцтову кислоту (8,4 мкл, 0,15 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (31 мг, 0,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год., потім гасили насиченим водним розчином Мансоз й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О54, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Осад розчиняли в ацетонітрилі (1 мл), потім додавали 4 н. Маон (мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгзНззМаО (МАН): т/2-381,3; розрах. 381,2.
Приклад 107 2-(3-(4-(((18,25)-2-фенілциклопропіл)аміно)піперидин- 1-іл)-1-(тетрагідрофуран-2- карбоніл)азетидин-3-іл)лацетонітрил
Н
Дом
КУ
С ІФ: оте
М о, )
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи тетрагідрофуран-2-карбоновою кислотою 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/ вода«нТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2аНззМаОг2 (МАН): т/2-409,3; розрах. 409,2.
Приклад 108
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(тетрагідрофуран-3- ілкарбоніл)азетидин-3-іл|Ііацетонітрил
Н
Док о7иа оте
М о, )
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи тетрагідрофуран-З-карбоновою кислотою 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/ водантФО) з одержанням
Зо необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2аНззМаОг2 (МАН): т/2-409,3; розрах. 409,3.
Приклад 109
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1,3-тіазол-5-ілкарбоніл) азетидин-3-іл|Іацетонітрил
Н
/ КУ
С ІФ: ее
М й б 58-
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи тіазол-
Б-карбоновою кислотою (АбіаТесі, саїйб9866) 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2зНгвМ5О5 (МАН) т/2-422,2; розрах. 422,2.
Приклад 110
П-(ізотіазол-5-ілкарбоніл)-3-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропіліаміно)піперидин-1-іллуазетидин-
З-іл|Іацетонітрил
Н
/А
ІФ:
С ду ок
М сна ту
ЗМ
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи ізотіазол-о-карбоновою кислотою (АвіаТесі, саїфб2856) 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода-Т Фо) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2зНгвМ5О5 (МАН) т/2-422,2; розрах. 422,2.
Приклад 111
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропілІаміно)піперидин- 1-іл)-1-(піразин-2-ілкарбоніл) азетидин-
З-іл|Іацетонітрил
Н
/ А
ІФ:
СА ду ом
М ака м.
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи 2- піразинкарбоновою кислотою (АїЇагісй, сайР5б100) 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгаНгоМвО (МАН) т/2-417,2; розрах. 417,2.
Приклад 112
І3-(4-18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1 Н-піразол-4-ілкарбоніл) азетидин-3-іл|Іацетонітрил
Н ото
С ра
М їх 67
МН
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи 1Н- піразол-4-карбоновою кислотою (АК РНапт, саїйАкК-25877) 1-метил-1Н- піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода-Т Фо) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2зНгоМвО (МАН): т/2-405,2; розрах. 405,3.
Приклад 113
І3-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1 Н-піразол-5-ілкарбоніл) азетидин-3-іл|Іацетонітрил
Н
Дом
ІФ:
СА ду ом
М т у
Мем
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи 1Н- піразол-5-карбоновою кислотою (ОаКугоода, саї014533) 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода-Т Фо) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2зНгоМвО (МАН): т/2-405,2; розрах. 405,2.
Приклад 114 (3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-3- ілкарбоніл|іазетидин-3-ілілацетонітрил
Н
/ А
ІФ:
СА оку ом
А о, )
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи (К)- тетрагідрофуран-3-карбоновою кислотою (Аїйгісп, сан712280) 1-метил- 1Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода-Т Фо) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2г4аНззМаО» (МАН) т/2-409,3; розрах. 409,4.
Приклад 115 (3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(35)-тетрагідрофуран-3- ілкарбоніл|іазетидин-3-ілілацетонітрил
Н
Дом
ІФ:
СА ду ом
М о, )
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи (5)- тетрагідрофуран-З-карбоновою кислотою (Авіесі, саїйб6б517) 1-метил-1Н- піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2г4аНззМаО» (МАН): т/2-409,3; розрах. 409,3.
Приклад 116 (3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(25)-тетрагідрофуран-2- ілкарбоніл|іазетидин-3-іліацетонітрил
Н
/ КУ сл док
А що о
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи (5)-2- тетрагідрофуранкарбоновою кислотою (Аїдгісп, саїф527890) 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-тТФОо) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2г4аНззМаО» (МАН): т/2-409,3; розрах. 409,3.
Приклад 117 (3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(2ВА)-тетрагідрофуран-2- ілкарбоніл|іазетидин-3-ілілацетонітрил
Н
Дом
ІФ:
СА ду ом
М о, )
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи (К)-2- тетрагідрофуранкарбоновою кислотою (Аїйгісп, саїй479292) 1-метил-1Н- піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода-Т Фо) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2г4аНззМаО» (МАН): т/2-409,3; розрах. 409,2.
Приклад 118
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(піридин-2-ілацетил) азетидин-3- іл|Іацетонітрил
Н
/АУ
ІФ
СА оку ом
М й с
Ф) М
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи гідрохлоридом 2-піридилоцтової кислоти (Аїагісй, сайРб5606) 1-метил-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода-Т Фо) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгвНзазгМ5О (МАН): т/2-430,3; розрах. 430,3.
Приклад 119
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1,3-тіазол-4-ілкарбоніл) азетидин-3-іл|Іацетонітрил
Н
/ А о ре
М гу
З
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи тіазол- 4-карбоновою кислотою (Аїагісй, саїйб33658) 1-метил-1Н-піразол-4- карбонову кислоту.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2зНгвМ5О5 (МАН) т/2-422,2; розрах. 4222.
Приклад 120
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1,3-тіазол-2-ілкарбоніл) азетидин-3-іл|Іацетонітрил
Н
/ А
ІФ:
СА оку ом
М бе щу
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 80, замінюючи тіазол- 2г-карбоновою кислотою (АгК РІапт, саїАкК-21895) 1-метил-1Н- піразол-4-карбонову кислоту.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2зНгвМ5О5 (МАН) т/2-422,2; розрах. 422,2.
Приклад 121
М,М-диметил-2-(3-(4-Щ(Ц18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(тетрагідро-2Н- піран-4-іллуазетидин-3-іл|Ііацетамід
Н
/А
Ку
З
(в)
Стадія 1: І3-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)піперидин- 1-іл)-1-(тетрагідро-2Н- піран-4- іл)яазетидин-3-іл|оцтова кислота
Н
УА
( | С сут
З
(в)
До розчину метил-(3-4-|(18,25)-2-фенілциклопропілІі"трифторацетил)аміно| піперидин-1- іліазетидин-3-іл)уацетату (Приклад 70, Стадія 4: 150 мг, 0,29 ммоль) в метиленхлориді (10 мл) додавали тетрагідро-4Н-піран-4-он (Аїагісп, саї198242: 100 мкл, 1 ммоль) і потім оцтову кислоту (100 мкл, 2 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (190 мг, 0,88 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ДХМ і промивали насиченим МансСоз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг»5Ох, фільтрували і концентрували. Осад розчиняли в тетрагідрофурані (2 мл), після чого додавали 2,0 М гідрохлорид натрію у воді (2 мл, 4 ммоль) і потім метанол (5 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили Меон, фільтрували й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгаНзеМзОз (МаН)": пт/-414,3; розрах. 414,3.
Стадія 2: М, /М-диметил-2-(3-(4-(Ц18,25)-2-фенілциклопропіліаміно)піперидин- 1-іл)-1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)азетидин-3-іл|іацетамід
ІЗ-(4-Щ1825)-2-Фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран- 4- іл)яазетидин-3-іл|оцтову кислоту (сіль ТФО, 20 мг) розчиняли в тетрагідрофурані (1 мл), потім додавали (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію гексафторфосфат (19 мг, 0,037 ммоль), М, М-діїізопропілетиламін (150 мкл, 0,86 ммоль) і 2,0 М диметиламін в ТГФ (80 мкл, 0,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили МЕеОН й очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/ вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СобНиМаОг (МАН): т/2-441,3; розрах. 441,3.
Приклад 122
М-метил-2-І3-(4-(18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)піперидин- 1-іл)-1-(тетрагідро- 2Н-піран- 4-іл)уазетидин-3-іліацетамід
Н лі
Оу
З
(в)
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 121, замінюючи
Зо метиламіном диметиламін на Стадії 2. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода«ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для С2г5НзоМаОг» (МАН): т/2-427,3; розрах. 4273.
Приклад 123 2-П-(циклопропілметил)-3-(4-Щ(1В8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл) азетидин-3- іл|-М, М-диметилацетамід
Н
Дом
Ку р:
М в)
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 121, замінюючи циклопропанкарбоксальдегідом тетрагідро-4Н-піран-4-он на Стадії 1. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2г5НзоМаО (МН): т/27-411,3; розрах. 411,4.
Приклад 124 2-П-(циклопропілметил)-3-(4-Щ(1В8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл) азетидин-3- іл|- М-метилацетамід
Н
Дом м Н
С С сух
М в) у
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 123, замінюючи метиламіном диметиламін. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-а2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгаНз7МаО (МАН): т/2-397,3; розрах. 397,3.
Приклад 125
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(піримідин-2-ілметил) азетидин-3- іл|оцтова кислота
Н
/А
Ф С су
М в) - з
Що
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 121, Стадія 1, замінюючи піримідин-2-карбальдегідом (Зуппомайог, сафшРВО0379) тетрагідро-4Н- піран-4-он.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/ вода-ТФо) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2г4Нз2М5О» (МАН) т/2-422,3; розрах. 422,2.
Приклад 126
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(піримідин-5-ілметил) азетидин-3- іл|оцтова кислота
Н
Дом фі С се
М (в)
Ко, -
М
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 121, Стадія 1, замінюючи піримідин-5-карбальдегідом (Маїгіх Зсіепіййіс, саїф007321) тетрагідро-4Н-піран-4-он.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/ вода-ТФоО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2г4Нз2М5О» (МАН): т/2-422,3; розрах. 422,2.
Приклад 127
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1,3-тіазол-4-ілметил) азетидин-3- іл|оцтова кислота
Н
УА
СА С су
М в)
М мі я 5
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 121, Стадія 1, замінюючи тіазол-4-карбоксальдегідом (Аїагісп, саї86б681105) тетрагідро-4Н-піран-4-он. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/'вода-ТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгзНзіМаО25 (МаН)»: т/2-427 2; розрах. 427,2.
Приклад 128
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1,3-тіазол-5-ілметил) азетидин-3- іл|оцтова кислота
Н
УА
С Ср
М в) че
М
5-ї
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 121, Стадія 1, замінюючи тіазол-5-карбоксальдегідом (Аїадгісп, саїйб658103) тетрагідро-4Н-піран-4-он. Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/"'воданТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгзНзіМаО25 (МаН)»: т/2-427 2; розрах. 427,2.
Приклад 129
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1,3-тіазол-2-ілметил) азетидин-3- іл|оцтова кислота
Н
УА
С Ср
М в) -- 17
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 121, Стадія 1, замінюючи тіазол-2-карбоксальдегідом (Аїагісй, саї5422460) тетрагідро-4Н-піран-4-он. Реакційну
Зо суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/воданТФО) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для СгзНзіМаО25 (МаН)»: т/2-427 2; розрах. 427,2.
Приклад 130
ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(3,3,3-трифторпропіл) азетидин-
З-іл|оцтова кислота
Н
УА в С су ц в)
СЕз
Дану сполуку одержували згідно зі способами, що описані у Прикладі 121, Стадія 1, замінюючи 3,3,3-трифторпропаналем (АМа Аезаг, саїнН5Бо0472) тетрагідро-4Н-піран-4-он.
Реакційну суміш очищували за допомогою преп. ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/ вода-ТФо) з одержанням необхідного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розрахована для Сг2г2НзіЕзМзО» (МАН): т/2-426,2; розрах. 426,2.
Приклад А: Біохімічний аналіз гістонової деметилази І 501
Деметилазний аналіз ГГ АМСЕ І 501/КОМ'1А-10 мкл 1 нМ ферменту І 50-1 (ЕМ2О ВМІ -5Е544- 0050) в аналітичному буфері (50 мМ Трис, рН 7,5, 0,01 95 Пуееп-20, 25 мМ Масі, 5 мм ОТ) попередньо інкубували протягом 1 год., при 25 "С з 0,8 мкл сполуки/ДМСО, точково розміщених в чорних 384-ямкових полістирольних планшетах. Реакції починали шляхом додавання 10 мкл аналітичного буфера, що містить 0,4 мкМ міченого біотином білкового субстрату гістону НЗ (Віоїіп-Іабеієд Нізюпе НЗ реріїде 5!ирвігаіє): АВТ-К(Ме1)-ОТАВКОТОасСКАРАКОЇ А-ОССК(Віоїнп)
ЗЕО ІЮО МО 1 (Апазрес 64355), і інкубували протягом 1 год., при 25 "С. Реакції зупиняли шляхом додавання 10 мкл детектуючого буфера 1Х ІГАМСЕ (РегкіпЕІтег СК97-100), збагаченого 1,5 нм антитілом Еи-апіі-иптоайей НЗКаА (РеїЖКкіпЕІтег ТКРО404) і 225 нМ ультра-стрептавідином
ГАМСЕ (РегкіпЕІтег ТКЕ102), а також 0,9 мМ Транілципромін-НСІ (Міпіроге 616431). Після зупинки реакцій планшети інкубували протягом 30 хвилин і зчитували за допомогою планшет- рідера РНЕКАФвІіаг Е5 (ВМО ІГабіесіп). Сполуки зі значеннями ІСсо 1 мкМ або менше вважали активними. Значення ІСвхо для прикладів сполук наведені в Таблиці 1 (ж відноситься до ІСво х 100
НМ; ї-- відноситься до ІСво » 100 НМ і х 500 нм).
Таблиця 1 6111111 8 8
Таблиця 1 нини 11766111 ю с 7768 171111111111юк с 769 11111111ювксс2 801 11111жвс1
Таблиця 1 28611111111юсИсИЙ2с 8811111жвс1 901 111жв1 ни жи ни нини ни нини
Різні модифікації даного винаходу, окрім описаних у даній заявці, будуть очевидні фахівцям у даній області з наведеного вище опису. Передбачається також, що подібні модифікації підпадають під об'єм охорони прикладеної формули винаходу. Кожне посилання, включаючи всі патенти, патентні заявки і публікації, наведено в даній заявці, включено в даний опис за допомогою посилання у повному об'ємі.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (Кр Н М (В7)в М я а во во ве або (Кр Н М (Вп п ві а Во во в або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кільце А являє собою феніл; кільце С являє собою моноциклічний 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить атом вуглецю і 1,2, З або 4 гетероатоми, які вибраніз М, О і 5; кожний ЕК" являє собою галоген; кожний ВЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сгвалкінілу, Сч- вгалогеналкілу, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)- Сі-лалкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-, (СМ, МО», ОНаг, 5Наг, Ф(О)Вег, Ф(О)МАсгнЯ, с(00Наг, ОС(О)Н, ОоС(О)МАгНЯг, МАВЯаг, МАгО(О)ВН, МАеС(ООВаег, МмАгО(О)МАгВег, МАгБ(О)Вг, МАБ(О)2гАг, МАгБ(О)2МНегНяг, (0), Б(О)МАегНЯг, 5(О)28е ї З(0)2МА2рег, де кожний зазначений С-валкіл, Совалкеніл, Сг-валкініл, Свелоарил, Сз--оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл- Сі-лалкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл- необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С.-алкілу, Сі агалогеналкілу, Сі-«ціаноалкілу, СМ, МО», ОН, 58, С(О)ВР, С(О)МАВ, С(ІООВ, ОоС(о)Ве, оОС(ОМАвВ, МАВ, МАгС(О)В, МАОС(ОВаг, МАгС(О)МАВег, МАО(О)Ве, МмАВ(О)2ВР, МАе(О)2МАев, (0), (ОМА Вег, (02822 ії (О)2М А ег; В" являє собою С:-залкіл, необов'язково заміщений СМ, С(О)МАЗАЗ, ОВ або С(ФООВУ, кожний з і 25 являє собою НН; В являє собою Н, Сі-лалкіл або Св-оарил-С:-залкіл-, де вказані С.і-4алкіл і Свлоарил-С:-залкіл- кожний необов'язково заміщений галогеном або ОКа; кожний 22, ВР, Дег і Кг незалежно вибраний з Н, С: -валкілу, Сі. 4галогеналкілу, Сгевалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)- Сі-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл-, де зазначені С:-валкіл, Сгвалкеніл, Со- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сі-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-алкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-4алкіл- необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С:-залкілу, Сі-«галогеналкілу, С.:-«ціаноалкілу, галогену, СМ, ОК, С(О)В», С(О)МА ВА», С(О)ОВ25, МАВ, МАОС(О)А», 5(О)28 ї (О)2МА Ве; кожний Кг" незалежно вибраний з Н, С.і-валкілу і Сі--галогеналкілу; кожний КЗ, ДЗ, Де і КЗ незалежно вибраний з Н, С.-валкілу і Сі.«галогеналкілу; кожний Кг5, Де», Де і 5 незалежно вибраний з Н, С.-лалкілу і Сі.«галогеналкілу, п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; і
    4 дорівнює 0 або 1.
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має формулу: (КЗ)р Н М А (В')в и й 7 во во й
    3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка має формулу: (КЗ)р і Н (В М В а ще во во
    5 .
    4. Сполука за п. 1, що має формулу Ма або Мб: (КЗ)р (ге М Н (Кв М а Ма (Вр (ге М Н (Вп М а ; МБ або її фармацевтично прийнятна сіль.
    5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій д дорівнює 0.
    6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій д дорівнює 1.
    7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій п дорівнює 0.
    8. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій п дорівнює 1.
    9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЕ" являє собою
    Е.
    10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кільце С являє собою азетидиніл або піперидиніл.
    11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кільце С являє собою азетидиніл.
    12. Сполука за будь-яким із пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кільце С являє собою піперидиніл.
    13. Сполука за будь-яким із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К" являє собою С.-залкіл, необов'язково заміщений СМ, С(О)МА-ЗВАЗ або С(О)ОВ23,
    14. Сполука за будь-яким із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЕ" являє собою -СН2о-СМ, -СН»-С(-О)ОН, -СН»-С(-О)МН(СнНз), -«СН»-С(-О)М(СНз)» або -СНгСНОН.
    15. Сполука за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кожний КЗ незалежно вибраний з Сі-валкілу, Свелоарилу, 5-10-членного гетероарилу, Сз-лоциклоалкілу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, С(О)ВР2, С(О)МАгВЯг, (0), 5(О)2Нег ії 5(О)2МА2яг, де кожний зазначений С:-валкіл, Свлоарил, 5-10-ч-ленний гетероарил, Сз-оциклоалкіл і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, С.і-ціаноалкілу, СМ, МО», ОНаг, 5Наг, С(О)Ве, С(О)МмАвЯ?, с(0)наег, ОС(О)ВН, ОС(О)МАевЯг МАЯ, МАгО(О)ВР, МАС, МмАгО(ОМАВЯг, МАВ(О)В, МАВ(О)2гА, МА(О)2МАве?, (0), (ОМА, (028 5(0)2М Аг,
    16. Сполука за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кожний КЗ незалежно вибраний з С.-валкілу, Свлоарилу, 5-10-членного гетероарилу, СО), С(О)МА ве, Ф(Ф0ОВ8ег, 5(0)28Р2 ї 5(0)2МАгВЯ?, де кожний зазначений С:-валкіл, Све-оарил і 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, С.і-ціаноалкілу, СМ, МО», ОНаг, 5Наг, С(О)Ве, С(О)МмАсгваг, Ф(0)Онаг, ОСб(0)ВнР?, ОС(О)МАвяЯг, МАЯ, МАС(О)В, МАгО(О)ОВаг, МмАгО(О)МАгВег, МАгБ(О)Вг, МАБ(О)2гАг, МАгБ(О)2МНегНяг, (0), Б(О)МАегНЯг, 5(О)28е ї (ОМА,
    17. Сполука за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кожний КЗ незалежно вибраний з С.-валкілу, Свлоарилу, 5-10-членного гетероарилу, СО), С(О)МА ве, С(О)ОНаг і 5(0)2822, де кожний зазначений Сі-валкіл, Свелоарил і 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С.-алкілу, Сілгалогеналкілу, Сі-«ціаноалкілу, СМ, МО», Ваг, 52, С(О)ВР, С(О)МАВяЯ, С(ІООЮВ, ОоС(о)Ве, оОС(ОМАвВ, МАВ, МАгС(О)В, МАОС(ОВаг, МАгС(О)МАВег, МАО(О)Ве, МмАВ(О)2г, МА5(О)2гМ АНЯ, (0), (ОМА, (02822 і Б(О)2МАгВег,
    18. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 і 5-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К- являє собою С.-залкіл.
    19. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 і 5-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К- являє собою С--залкіл, заміщений метокси.
    20. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 і 5-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К- являє собою Св-оарил-С:-залкіл-, заміщений фтором.
    21. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 і 5-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій 7 являє собою Н, метил, метоксиметил або 4-фторфенілметил.
    22. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 і 5-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій 7 являє собою Н.
    23. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій р дорівнює 0.
    24. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій р дорівнює 1.
    25. Сполука за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має транс- конфігурацію в частині дизаміщеної циклопропільної групи, показаної у п. 1.
    26. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук: (1-метил-3-4-Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-3-іл)ацетонітрил; (3--4-Ктрансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-3-іл)ацетонітрил; (1-бензил-3-14-Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-3-іл)ацетонітрил; 3-(3-(ціанометил)-3-14-К(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-1- іл)упропанова кислота; (1-ацетил-3-4-Ктрано-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-ілуіазетидин-3-іл)ацетонітрил; (1-бензоїл-3--4-((транс-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-3-іл)ацетонітрил; метил-3-(ціанометил)-3-14-Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іл)іазетидин-1- карбоксилат; (1-«метилсульфоніл)-3-14-Ктрано-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-3- іл)уацетонітрил; 2-(3-(ціанометил)-3-14-К(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-1- бо іл)нікотинонітрил;
    З-ціано-4-(3-(ціанометил)-3-14-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин- 1- іл)бензойна кислота; 2-(3-(ціанометил)-3-14-К(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-1- іл)бензонітрил;
    4-(3-(ціанометил)-3-14-К(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|піперидин-1-іліазетидин-1- іл)бензонітрил; (1-(«(етилсульфоніл)-3--транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)-1,3-біазетидин-3'- іл)уацетонітрил; І4-(3--«трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)піперидин-4-іл)іацетонітрил;
    ГП -метил-4-(3-(трано-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)піперидин-4- іл|Іацетонітрил; П-ацетил-4-(3--(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)піперидин-4- іл|Іацетонітрил; П1-(4-фторбензоїл)-4-(3--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)/піперидин-4-
    іл|Іацетонітрил; П-«метилсульфоніл)-4-(3-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)піперидин-4- іл|Іацетонітрил; І4-(3--«трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)-1-(фенілсульфоніл)піперидин-4- іл|Іацетонітрил;
    етил-4-(ціанометил)-4-(3-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1-іл)піперидин-1- карбоксилат; 4-(ціанометил)-М,М-диметил-4-(3-((транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1- іл)упіперидин-1-карбоксамід; 4-(ціаанометил)-М-ізопропіл-4-(3--(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин- 1-
    іл)упіперидин-1-карбоксамід; 4-(ціанометил)-М-(4-фторфеніл)-4-(3-((транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)азетидин-1- іл)упіперидин-1-карбоксамід; (3-«Ктранс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)-1,3-біазетидин-3'-іл)лацетонітрил; 4-(3(ціанометил)-3-(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)-1,3'-біазетидин-1"-іл)-2,5-дифтор-
    Ко) М-К15)-2,2,2-трифтор-1-метилетилі|бензамід; П-«етилсульфоніл)-3-(4--(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)яазетидин-3- іл|Іацетонітрил; ІЗ3-«-4--«трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-3-іліацетонітрил; 2-ІЗ-(ціанометил)-3-(4--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-1-
    іл|нікотинонітрил; 4-ІЗ-(ціанометил)-3-(4--«транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-1-іл|- 2,5-дифтор-М-ізопропілбензамід; 13-(4--«транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)-1-ІЗ-«трифторметил)піридин-2- іл|Іазетидин-З3-іліацетонітрил;
    13-(4--«транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)-1-(І5-«трифторметил)піридин-2- іл|Іазетидин-З3-іліацетонітрил; 2-хлор-6-ІЗ-(ціаанометил)-3-(4--(трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)уазетидин- 1-іл|ІСензонітрил; 2-ІЗ-(ціанометил)-3-(4--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-1-
    іл|бензонітрил; 4-ІЗ-(ціанометил)-3-(4--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-1- іл|ІСензонітрил; метил-3-(ціанометил)-3-(4-((транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)яазетидин-1- карбоксилат;
    З-(ціаанометил)-М-(2,4-дифторфеніл)-3-(4--Мтранс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1- іл)уазетидин-1-карбоксамід;
    М-(З-хлор-2-фторфеніл)-3-(ціанометил)-3-(4--(транс-2- фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)уазетидин-1-карбоксамід; І1-(3,5-дифторбензоїл)-3-(4--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)луазетидин-
    З-іл|Іацетонітрил;
    ГП -бензоїл-3-(4--(транс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-3- іл|Іацетонітрил; П-(2-фторбензоїл)-3-(4--Мтранс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил/)піперидин-1-іл)уазетидин-3- іл|Іацетонітрил;
    П1-(З-фторбензоїл)-3-(4--Мтранс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил/)піперидин-1-іл)уазетидин-3- іл|Іацетонітрил; П1-(4-фторбензоїл)-3-(4--Мтранс-2-фенілциклопропіл)аміно|метил/)піперидин-1-іл)уазетидин-3- іл|Іацетонітрил; ГП -метил-3-(4-трансо-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-3- іл|Іацетонітрил; ІЗ3-(4--«трано-2-фенілциклопропіл)аміно|метил)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл|оцтова кислота; М-метил-2-(3-(4-(транс-2-фенілциклопропіламіно)метил)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл)ацетамід і М,М-диметил-2-(3-(4-(трансо-2-фенілциклопропіламіно)метил)піперидин-1-іл)азетидин-3- іл)ацетамід або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з перерахованих вище сполук.
    27. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук: П-(метилсульфоніл)-3-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропіліаміно)піперидин-1-іл)уазетидин-3- іл|Іадцетонітрил; ПП -метил-3-(4-ЩЦ(1 Н,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3-ілІацетонітрил; ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іллуазетидин-3-іл|ацетонітрил; І3-(4-1((15,28)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іллуазетидин-3-іл|ацетонітрил; П-«(етилсульфоніл)-3-(4-((18,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)піперидин-1-іл)уазетидин-3- іл|Іацетонітрил; З-(ціанометил)-М,М-диметил-3-(4-Щ(1 8,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)піперидин-1-іл)азетидин-1- сульфонамід; З-(ціанометил)-М-метил-3-(4-Щ(1А,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)піперидин-1-іл)азетидин-1- сульфонамід; З-(ціанометил)-3-(4-Щ(1 В,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-1-сульфонамід; ПП -метил-3-(4-ЩЦ(1 8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл|оцтова кислота; П-етил-3-(4-(Ц18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл|оцтова кислота; 2-П1-(етилсульфоніл)-3-(4-(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл|-М, М- диметилацетамід; 2-П1-(етилсульфоніл)-3-(4-2(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл|-М- метилацетамід або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з перерахованих вище сполук.
    28. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук: І1-1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3-(4-Щ(1А8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3- іл|Іацетонітрил; П1-(2-гідроксіетил)-3-(4-(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3- іл|Іацетонітрил; П1-(З-гідроксициклобутил)-3-(4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)уазетидин-3- іл|Іацетонітрил; П-(цис-4-гідроксициклогексил)-3-(4-(1В,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)лазетидин- З-іл|Іацетонітрил; П-(ізотіазол-5-ілкарбоніл)-3-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропіліаміно)піперидин-1-іллуазетидин-3- іл|Іадцетонітрил; П-(морфолін-4-ілкарбоніл)-3-(4-Щ(1В,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)уазетидин-3- іл|Іацетонітрил; П-«транс-4-гідроксициклогексил)-3-(4-((1А,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)піперидин- 1- іл)яазетидин-3-іл|Іацетонітрил; П1-(-гідроксициклопентил)карбоніл/|-3-(4-(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1- іл)яазетидин-3-іл|Іацетонітрил; П1-(-гідроксициклопропіл)карбоніл|-3-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропілІаміно)піперидин- 1- іл)яазетидин-3-іл|Іацетонітрил; П-(1-метил-1Н-піразол-4-іл/укарбоніл|-3-(4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1- іл)яазетидин-3-іл|Іацетонітрил; П1-(-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл|-3-(4-(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1- іл)яазетидин-3-іл|Іацетонітрил; П1-(-метил-1Н-піразол-5-іл/укарбоніл|-3-(4-((18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1- іл)яазетидин-3-іл|Іацетонітрил; П1-КЗ-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-3-(4-Щ(1А8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1- іл)яазетидин-3-іл|Іацетонітрил; П1-К4-гідроксипіперидин-1-іл)укарбоніл|-3-(4-4(18,25)-2-фенілциклопропілІаміно)піперидин- 1- бо іл)яазетидин-3-іл|Іацетонітрил;
    П1-К4-метоксипіперидин- 1 -ілукарбоніл|-3-(4-Щ(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1- іл)яазетидин-3-іл|Іацетонітрил; П-Кцис-4-гідроксициклогексил)карбоніл|-3-(4-((1 А8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1- іл)яазетидин-3-іл|Іацетонітрил;
    П-Ктранс-4-гідроксициклогексил)карбоніл|-3-(4-1(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1- іл)яазетидин-3-іл|Іацетонітрил;
    ІЗ3-(4-Щ1 825)-2-(4-фторфеніл)циклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(4- гідроксициклогексил)азетидин-3-іліацетонітрил; І3-(4-Щ1 825)-2-(4-фторфеніл)циклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(метилсульфоніл)азетидин-
    З-іл|Іацетонітрил; ІЗ3-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1,3-тіазол-5-ілкарбоніл)азетидин-3- іл|Іацетонітрил;
    ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1 Н-піразол-4-ілкарбоніл)азетидин-3- іл|Іацетонітрил;
    І3-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(піразин-2-ілкарбоніл)азетидин-3- іл|Іацетонітрил;
    ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іллуазетидин-3- іл|Іацетонітрил; ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)уазетидин-3-
    іл|Іацетонітрил; ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(тетрагідрофуран-3- ілкарбоніл)азетидин-3-іл|Іацетонітрил; 2-(3-(4-(((18,25)-2-фенілциклопропіл)аміно)піперидин- 1-іл)-1-(тетрагідрофуран-2- карбоніл)азетидин-3-іл)лацетонітрил;
    2-(3-(ціанометил)-3-(4-((18,25)-2-фенілциклопропіл)аміно)піперидин-1-іл)лазетидин-1-іл)-М,М- диметилацетамід; 2-П-(етилсульфоніл)-3-(4-(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин-3- іл|єтанол; 2-П-(метилсульфоніл)-3-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропілІіаміно)піперидин-1-іллуазетидин-3-
    іл|єтанол; 2-ІЗ-(ціанометил)-3-(4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іллуазетидин-1- іл|Іацетамід; 2-ІЗ-(ціанометил)-3-(4-4((18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)лазетидин-1-іл|-М- метилацетамід;
    З-(ціанометил)-3-(4-Щ(1 В,25)-2-(4-фторфеніл)циклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)азетидин- 1- сульфонамід; 3-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил|-М,М-диметил-3-(4-((1Н,25)-2- фенілциклопропіліаміно)піперидин-1-іл)уазетидин-1-карбоксамід; метил-3-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил|д|-3-(4-Щ4(18,25)-2-фенілциклопропілІіаміно)піперидин- 1-
    іл)уазетидин-1-карбоксилат; метил-3-(2-(метиламіно)-2-оксоетил|-3-(4-Щ(1 А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1- іл)уазетидин-1-карбоксилат; М,М-диметил-2-(1-(метилсульфоніл)-3-(4-((18,25)-2-фенілциклопропіл)аміно)піперидин- 1- іл)луазетидин-З3-іл)лацетамід;
    М,М-диметил-3-(2-(метиламіно)-2-оксоетил/|-3-(4-Щ(1В,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)уазетидин-1-карбоксамід; М-метил-2-11-(метилсульфоніл)-3-(4-Щ1(18,25)-2-фенілциклопропілІаміно)піперидин- 1- іл)уазетидин-З3-іліацетамід; тетрагідрофуран-З3-іл-3-(ціанометил)-3-(4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-
    БО іл)уазетидин-1-карбоксилат;
    ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1 Н-піразол-5-ілкарбоніл)азетидин-3- іл|Іацетонітрил;
    (3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-3- ілкарбоніліазетидин-3-іліацетонітрил;
    (3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(35)-тетрагідрофуран-3- ілкарбоніліазетидин-3-іліацетонітрил;
    (3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(25)-тетрагідрофуран-2- ілкарбоніліазетидин-3-іліацетонітрил; (3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(28А)-тетрагідрофуран-2- бо ілкарбоніліазетидин-3-іліацетонітрил;
    І3-(4-18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(піридин-2-ілацетил)азетидин-3- іл|Іадцетонітрил; ІЗ-(4-Ф4(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(1,3-тіазол-4-ілкарбоніл)азетидин-3- іл|Іадцетонітрил; ІЗ-(4-Ф4(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(1,3-тіазол-2-ілкарбоніл)азетидин-3- іл|Іадцетонітрил; М,М-диметил-2-(3-(4-ЩЦ18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іллуазетидин-3-іліІацетамід; М-метил-2-І(3-(4-4(18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іллуазетидин-З3-іліацетамід; 2-П-(циклопропілметил)-3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропілІаміно)піперидин-1-іл)азетидин-З-іл|- М,М-диметилацетамід; 2-П-(циклопропілметил)-3-(4-Щ(18,25)-2-фенілциклопропілІаміно)піперидин-1-іл)азетидин-З-іл|- М-метилацетамід; І3-(4-18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(піримідин-2-ілметил)азетидин-3- іл|оцтова кислота; І3-(4-18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(піримідин-5-ілметил)азетидин-3- іл|оцтова кислота; ІЗ-(4-0(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(1,3-тіазол-4-ілметил)азетидин-3- іл|оцтова кислота; ІЗ-(4-0(1А,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин- 1-іл)-1-(1,3-тіазол-5-ілметил)азетидин-3- іл|оцтова кислота; ІЗ-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(1,3-тіазол-2-ілметил)азетидин-3- іл|оцтова кислота і І3-(4-Щ1825)-2-фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)-1-(3,3,3-трифторпропіл)азетидин-3- іл|оцтова кислота або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з перерахованих вище сполук.
    29. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(ціанометил)-3-(4--(1А,25)-2- фенілциклопропіліаміно)піперидин-1-іллуазетидин-1-сульфонамід, або її фармацевтично Зо прийнятна сіль.
    30. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(ціанометил)-3-(4--(1А,25)-2- фенілциклопропіліІаміно)піперидин-1-іл)луазетидин-1-сульфонамід.
    31. Сполука за п. 1, яка являє собою (|1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл/укарбоніл|-3-(4-4(1А8,25)-2- фенілциклопропіл|аміно)піперидин-1-іл)уазетидин-З-іл|їацетонітрил, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    32. Сполука за п. 1, яка являє собою (|1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл/укарбоніл|-3-(4-4(1А8,25)-2- фенілциклопропілІіаміно)піперидин-1-іл)азетидин-3-іл|іацетонітрил.
    33. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(ціанометил)-М,М-диметил-3-(4-((1А,25)-2- фенілциклопропіліаміно)піперидин-1-іллуазетидин-1-сульфонамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    34. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(ціанометил)-М,М-диметил-3-(4-((1А,25)-2- фенілциклопропіліІаміно)піперидин-1-іл)луазетидин-1-сульфонамід.
    35. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(ціанометил)-3-(4-((1Н,25)-2-(4- фторфеніл)циклопропіліаміно)зпіперидин-1-ілляазетидин-1-сульфонамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    36. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(ціанометил)-3-(4-((1Н,25)-2-(4- фторфеніл)циклопропілІіаміно)піперидин-1-іл)яазетидин-1-сульфонамід.
    37. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 29 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    38. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 30 і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    39. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 31 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    40. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 32 і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    41. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 33 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    42. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 34 і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    43. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 35 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    44. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 36 і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    45. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    46. Спосіб лікування захворювання, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-36 або її фармацевтично прийнятної солі, де зазначене захворювання являє собою ракове захворювання.
    47. Спосіб за п. 46, який відрізняється тим, що зазначене ракове захворювання являє собою гематологічне ракове захворювання.
    48. Спосіб за п. 47, де зазначене гематологічне ракове захворювання вибране з гострого лімфобластного лейкозу (АЇЇ), гострого мієлобластного лейкозу (АМІ), гострого промієлоцитарного лейкозу (АРІ), хронічного лімфолейкозу (СІ! )3, хронічного мієлолейкозу (СМУ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), лімфоми з клітин мантії, неходжкінської лімфоми, лімфоми Ходжкіна, первинного мієлофіброзу (РМЕ), справжньої поліцитемії (РМ), есенційної тромбоцитемії (ЕТ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ) або множинної мієломи.
    49. Спосіб за п. 47, де гематологічне ракове захворювання являє собою рецидивну або таку, що важко піддається лікуванню, неходжкінську лімфому або рецидивну фолікулярну неходжкінську лімфому.
    50. Спосіб за п. 47, де гематологічне ракове захворювання являє собою гострий мієлобластний лейкоз.
    51. Спосіб за п. 47, де гематологічне ракове захворювання являє собою мієлодиспластичний синдром.
    52. Спосіб за п. 47, де гематологічне ракове захворювання являє собою первинний мієлофіброз.
    53. Спосіб за п. 46, де зазначене ракове захворювання являє собою саркому, рак легені, рак шлунково-кишкового тракту, рак сечостатевих шляхів, рак печінки, рак кісток, рак нервової системи, гінекологічний рак або рак шкіри.
    54. Спосіб за п. 46, де ракове захворювання являє собою рак легені. Ко) 55. Спосіб за п. 46, де ракове захворювання являє собою недрібноклітинний рак легені, бронхогенну карциному, альвеолярну карциному, аденому бронха, хондроматозну гамартому або мезотеліому.
    56. Спосіб за п. 46, де ракове захворювання являє собою недиференційований дрібноклітинний рак легені.
    57. Спосіб за п. 46, де ракове захворювання являє собою саркому Юінга.
    58. Спосіб лікування захворювання, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-36 або її фармацевтично прийнятної солі, де зазначене захворювання являє собою вірусне захворювання або бета-глобінопатію.
    59. Спосіб за п. 58, де бета-глобінопатія являє собою серпоподібноклітинну анемію.
UAA201609399A 2014-02-13 2015-02-12 Циклопропіламіни як інгібітори lsd1 UA122389C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461939458P 2014-02-13 2014-02-13
US201462061258P 2014-10-08 2014-10-08
PCT/US2015/015635 WO2015123424A1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122389C2 true UA122389C2 (uk) 2020-11-10

Family

ID=52595463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201609399A UA122389C2 (uk) 2014-02-13 2015-02-12 Циклопропіламіни як інгібітори lsd1

Country Status (33)

Country Link
US (4) US9493450B2 (uk)
EP (2) EP3626714A1 (uk)
JP (3) JP6602779B2 (uk)
KR (1) KR102352408B1 (uk)
CN (1) CN106488915B (uk)
AU (2) AU2015217119C1 (uk)
BR (1) BR112016018555B1 (uk)
CA (1) CA2939081C (uk)
CL (1) CL2016002021A1 (uk)
CR (2) CR20200362A (uk)
CY (1) CY1122314T1 (uk)
DK (1) DK3105226T3 (uk)
EA (1) EA201691594A1 (uk)
EC (1) ECSP16073171A (uk)
ES (1) ES2750956T3 (uk)
HR (1) HRP20192033T1 (uk)
HU (1) HUE045725T2 (uk)
IL (2) IL246950B (uk)
LT (1) LT3105226T (uk)
ME (1) ME03580B (uk)
MX (2) MX2016010390A (uk)
MY (1) MY196877A (uk)
NZ (1) NZ723203A (uk)
PE (1) PE20161384A1 (uk)
PH (1) PH12016501546A1 (uk)
PL (1) PL3105226T3 (uk)
PT (1) PT3105226T (uk)
RS (1) RS59534B1 (uk)
SG (2) SG10201806846RA (uk)
SI (1) SI3105226T1 (uk)
TW (2) TWI720451B (uk)
UA (1) UA122389C2 (uk)
WO (1) WO2015123424A1 (uk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2901711T3 (es) 2014-02-13 2022-03-23 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
SG11201708047UA (en) 2015-04-03 2017-10-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
AU2016275702A1 (en) 2015-06-12 2017-12-21 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with LSD1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
MY189367A (en) 2015-08-12 2022-02-08 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
EP3397616B1 (en) 2015-12-29 2020-06-10 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
CN109195593A (zh) 2016-03-15 2019-01-11 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2017158136A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Oryzon Genomics, S.A. Methods to determine kdm1a target engagement and chemoprobes useful therefor
AR109452A1 (es) 2016-04-22 2018-12-12 Incyte Corp Formulación farmacéutica de un inhibidor de lsd1 y método de tratamiento
CN107459476B (zh) * 2016-06-03 2022-06-24 中国科学院上海药物研究所 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP3535414A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
WO2018083189A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
CN110914265B (zh) 2017-05-15 2022-12-23 密歇根大学董事会 作为lsd-1抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶和相关类似物
SG11202000077RA (en) 2017-08-03 2020-02-27 Oryzon Genomics Sa Methods of treating behavior alterations
WO2019068326A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Université D'aix-Marseille INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES
WO2019222069A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 The Regents Of The University Of Michigan Imidazo[4,5-c]pyridine compounds as lsd-1 inhibitors
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
AU2020242302A1 (en) 2019-03-20 2021-09-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating borderline personality disorder
WO2020188089A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
EP3964204A1 (en) 2020-09-08 2022-03-09 Université d'Aix-Marseille Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues
MX2023011779A (es) 2021-04-08 2023-11-22 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de lsd1 para el tratamiento de canceres mieloides.
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2024110649A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer

Family Cites Families (316)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7013068A (uk) 1969-09-17 1971-03-19
US4537889A (en) 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4614810A (en) 1984-09-24 1986-09-30 Pennwalt Corporation 4,5-dihydro-4-oxo-2-[(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
US4625040A (en) 1984-09-24 1986-11-25 Pennwalt Corporation N-(phenyl) or N-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4[(substituted phenyl)amino]-3-furancarboxamide derivatives
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH032778Y2 (uk) 1986-12-15 1991-01-24
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
JP2844351B2 (ja) 1989-07-13 1999-01-06 株式会社科薬 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DK0649425T3 (da) 1992-06-17 1999-09-27 Upjohn Co Pyridino-, pyrrolidino- og azepino-substituerede oximer, som er anvendelige som anti-atherosklerose- og anti-hypercholester
JP2923139B2 (ja) 1992-10-05 1999-07-26 三井化学株式会社 製 剤
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US5932223A (en) 1996-09-26 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
EP1050535A4 (en) 1997-11-11 2001-04-25 Ono Pharmaceutical Co CONDENSED PYRAZINE DERIVATIVES
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2000319278A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
RS50303B (sr) 1999-09-28 2009-09-08 Panacea Biotec Limited, Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem
SE9903611D0 (sv) 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP4409680B2 (ja) 1999-10-18 2010-02-03 株式会社ヤクルト本社 三環性縮合イミダゾール誘導体
AU2001252609A1 (en) 2000-04-27 2001-11-12 Imperial Cancer Research Technology Ltd. Imidazopyridine derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
CA2413330A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
US6589952B2 (en) 2000-07-14 2003-07-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo[1,2-a]pyrazines for the treatment of neurological disorders
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002034748A1 (en) 2000-10-24 2002-05-02 Sankyo Company, Limited Imidazopyridine derivatives
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
WO2002038568A1 (en) 2000-11-10 2002-05-16 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
WO2002048146A2 (de) 2000-12-13 2002-06-20 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
WO2002072549A1 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
JP2005519915A (ja) 2002-01-18 2005-07-07 セレテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｅｄｇ受容体に関連する症状の処置方法
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
EP1576150A4 (en) 2002-10-16 2006-05-03 Univ Texas METHODS AND COMPOSITIONS FOR INCREASING THE EFFICACY OF ACTIVE SUBSTANCES FROM A BIOLOGICAL VIEWPOINT
AU2003301226A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corp Acyclic pyrazole compounds for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN101928284A (zh) 2003-03-14 2010-12-29 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物以及包含所述化合物作为活性成分的药物
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
DK1615647T3 (da) 2003-04-11 2010-04-06 High Point Pharmaceuticals Llc Farmaceutisk anvendelse af kondenserede 1,2,4-triazoler
JP4616831B2 (ja) 2003-04-24 2011-01-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｋｔ活性の阻害剤
SE0301653D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2004257267B2 (en) 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
EP1663193B1 (en) 2003-09-12 2012-04-04 Merck Serono SA Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
DE602004008098T8 (de) 2003-10-10 2008-04-17 Pfizer Products Inc., Groton Substituierte 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine als gsk-3-inhibitoren
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US7714009B2 (en) 2003-10-31 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
US20080249154A1 (en) 2003-12-26 2008-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or Therapeutic Agent For Disease In Which Mitochondrial Benzodiazephine Receptor Participates
WO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2005-08-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗真菌作用複素環化合物
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
BRPI0510319A (pt) * 2004-04-26 2007-10-16 Pfizer inibidores da enzima integrase de hiv
ES2370729T3 (es) 2004-05-11 2011-12-22 Egalet Ltd. Forma farmacéutica hinchable que comprende goma gellan.
TW200612918A (en) 2004-07-29 2006-05-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Lonidamine analogs
JP2008509985A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー 炎症治療用の新規トリアゾロピリジン化合物
JP2008511669A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2006038116A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Triazolopyridine derivatives as antibacterial agents
US20090042820A1 (en) 2004-11-22 2009-02-12 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin Binding Anti Cancer Agents And Prodrugs Thereof
WO2006058752A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Laboratoires Serono S.A. [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
US20070293456A9 (en) 2004-12-30 2007-12-20 Anthony Hayford Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
AU2006217534B8 (en) 2005-02-22 2011-12-08 Pfizer Inc. Oxyindole derivatives as 5HT4 receptor agonists
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
JP2008536950A (ja) 2005-04-18 2008-09-11 ニューロジェン・コーポレーション 置換ヘテロアリールのｃｂ１拮抗薬
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2611391A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Oncalis Ag Angiogenesis inhibitors
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
JP2009507843A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 シェーリング コーポレイション アザ縮合サイクリン依存性キナーゼ阻害剤
AR056785A1 (es) 2005-11-10 2007-10-24 Schering Corp COMPUESTOS DE IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINAS, uTILES COMO INHIBIDORES, REGULADORES O MODULADORES DE PROTEINQUINASAS
WO2007062266A2 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
CA2633536A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1, 5-a]pyridine derivatives
WO2007074491A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Universita Degli Studi Di Siena HETEROTRICYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS NEUROKININ-l (NKl) RECEPTOR LIGANDS
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
MX2008012617A (es) 2006-03-31 2008-10-10 Novartis Ag Compuestos organicos.
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
MX2008015747A (es) 2006-06-06 2008-12-19 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de la proteina quinasa.
JP2009534396A (ja) 2006-06-22 2009-09-24 マリンクロッド・インコーポレイテッド ピラジン誘導体および腎臓の監視におけるその使用
CA2655857C (en) 2006-06-22 2014-12-02 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and uses thereof
KR20090031544A (ko) 2006-06-29 2009-03-26 쉐링 코포레이션 치환된 비사이클릭 및 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제
WO2008005423A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
WO2008005908A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoimidazole derivatives
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
WO2008011557A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Borchardt Allen J Heteroaryl inhibitors of rho kinase
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
DE102006041292A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Henkel Kgaa Wasserstoffperoxid-Aktivierung mit N-Heterocyclen
WO2008037607A1 (de) 2006-09-25 2008-04-03 Basf Se Carbonylgruppen-enthaltende heterocyclische verbindungen und deren verwendung zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen
ES2377821T3 (es) 2006-10-11 2012-04-02 Amgen Inc. Compuestos de imidazo- y triazolo-piridina y métodos de uso de los mismos.
CN101646419A (zh) 2006-11-08 2010-02-10 诺瓦瓦克斯股份有限公司 制备多相药物组合物的固体剂型的方法
WO2008056176A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Scottish Biomedical Limited Pyrazolopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
JP5572388B2 (ja) 2006-11-22 2014-08-13 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン
WO2008065198A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Galapagos N.V. Triazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
WO2008079404A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
DK2118101T3 (da) 2007-03-09 2013-01-02 Probiodrug Ag IMIDAZO (1,5-A)-PYRIDinderivater som glutaminylcyclaseinhibitorer
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
EP1972628A1 (en) 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
US8829190B2 (en) 2007-04-16 2014-09-09 Leo Pharma A/S Triazolopyridines as phosphodiesterase inhibitors for treatment of dermal diseases
WO2008130951A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
WO2008141249A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
JP5343845B2 (ja) 2007-05-21 2013-11-13 東レ株式会社 特定の有機酸を含有する経口製剤並びに経口製剤の溶出性及び化学的安定性の改善方法
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
MX2009013213A (es) 2007-06-08 2010-03-30 Abbott Lab Indazoles 5-sustituidos 5-heteroarilo como inhibidores de cinasa.
WO2008156614A2 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
CN101801966A (zh) 2007-07-18 2010-08-11 诺瓦提斯公司 双环杂芳基化合物和它们作为激酶抑制剂的用途
AU2008282885A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Schering Corporation Anti-mitotic agent and aurora kinase inhibitor combination as anti-cancer treatment
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
CN101842098A (zh) 2007-08-10 2010-09-22 基因实验室技术有限公司 用于治疗病毒感染的含氮的二环化学实体
US20090047336A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Hong Kong Baptist University novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation
FR2920091A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier.
FR2920090A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine particuliere, un coupleur et un tensioactif particulier.
KR20090022616A (ko) 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
PL2201012T3 (pl) 2007-10-11 2014-11-28 Astrazeneca Ab Pochodne pirolo[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory kinazy białkowej b
HUE027696T2 (en) 2007-10-12 2016-10-28 Novartis Ag Preparations containing sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor modulators
AU2008343062B2 (en) 2007-12-19 2013-03-07 Genentech, Inc. 8-Anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
KR100988233B1 (ko) 2007-12-26 2010-10-18 한미홀딩스 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제
UA101493C2 (uk) 2008-03-11 2013-04-10 Инсайт Корпорейшн Похідні азетидину та циклобутану як інгібітори jak
WO2009114180A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 The General Hospital Corporation Inhibitors of the bmp signaling pathway
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2277881A4 (en) 2008-04-18 2011-09-07 Shionogi & Co HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON P13K
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
US8349210B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Transitions Optical, Inc. Mesogenic stabilizers
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
WO2010033906A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 President And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
JP2010070503A (ja) 2008-09-19 2010-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd 抗真菌作用２−アミノトリアゾロピリジン誘導体
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010064020A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Proximagen Ltd. Imidazopyridine compounds
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
CA2750517A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2749933A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of desvenlafaxine
TR200900879A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif maddelerin tek bir dozaj formunda kombine edildiği farmasötik bileşimler
TR200900878A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik formülasyonlar
WO2010091824A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Fused pyrimidines as akt inhibitors
WO2010104307A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
US8481732B2 (en) 2009-03-20 2013-07-09 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
DK2415771T3 (da) 2009-03-31 2013-10-14 Kissei Pharmaceutical Indolizinderivat og anvendelse deraf til medicinske formål
DK2419429T3 (da) 2009-04-16 2014-06-23 Ct Nac De Investigaciones Oncológicas Cnio Imidazopyraziner som inhibitorer af proteinkinaser
TWI461426B (zh) 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
RU2011153723A (ru) 2009-06-10 2013-07-20 Суновион Фармасьютикалз Инк. Обратные агонисты и антагонисты н3 рецепторов гистамина и способы их применения
WO2010151711A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
IN2012DN01961A (uk) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
AU2010284221B2 (en) 2009-08-18 2016-09-22 Casero, Robert A (bis) urea and (bis) thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
WO2011033265A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
CA2812683C (en) 2009-09-25 2017-10-10 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
CA2787714C (en) 2010-01-22 2019-04-09 Joaquin Pastor Fernandez Inhibitors of pi3 kinase
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
RU2576662C2 (ru) 2010-03-18 2016-03-10 Энститю Пастер Корея Противоинфекционные соединения
WO2011113862A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyrazines
BR112012025101B1 (pt) 2010-04-02 2021-08-31 Ogeda S.A. Compostos antagonistas seletivos de receptor nk-3, composição farmacêutica e medicamento compreendendo os mesmos
MX2012012111A (es) 2010-04-19 2013-05-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina y su uso.
US8765820B2 (en) 2010-04-20 2014-07-01 Universita Degli Studi Di Roma “La Sapienza” Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylases LSD1 and/or LSD2
TW201144310A (en) 2010-04-28 2011-12-16 Daiichi Sankyo Co Ltd [5,6] heterocyclic compound
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
KR101564806B1 (ko) 2010-05-13 2015-10-30 암젠 인크 Ｐｄｅ10 저해제로서 유용한 질소 헤테로시클릭 화합물
CN102247321A (zh) 2010-05-20 2011-11-23 上海亚盛医药科技有限公司 一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统及其制备方法
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
BR112012033402A2 (pt) 2010-07-02 2017-01-24 Gilead Sciences Inc moduladores de canais de íons conforme os compostos heterocíclicos fundidos
WO2012007345A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and -pyridines
WO2012009475A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
CN101987082B (zh) 2010-07-16 2013-04-03 钟术光 固体制剂及其制备方法
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
RU2611437C2 (ru) * 2010-07-29 2017-02-22 Оризон Дженомикс С.А. Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US9527805B2 (en) 2010-09-10 2016-12-27 Robert A. Casero Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
CN102397552B (zh) 2010-09-10 2016-06-08 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
CN103221412B (zh) 2010-09-29 2015-08-19 橘生药品工业株式会社 (氮杂)中氮茚衍生物及其药物用途
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
JP2013540767A (ja) 2010-10-07 2013-11-07 ザ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ 免疫不全ウイルス転写を調節するための組成物および方法
BR112013007604B1 (pt) 2010-10-18 2018-06-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Composto, composição, método para controlar um nematoide parasitário e semente tratada
KR20180069132A (ko) 2010-10-21 2018-06-22 메디베이션 테크놀로지즈 엘엘씨 결정질의 (8s,9r)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디하이드로-2h-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7h)-온 토실레이트 염
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
ES2650744T3 (es) 2010-12-14 2018-01-22 Electrophoretics Limited Inhibidores de la caseína quinasa 1 delta (CK1delta)
UY33805A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
EP2651945A1 (en) 2010-12-17 2013-10-23 Bayer Intellectual Property GmbH 6-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
WO2012080234A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 6-imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
EP2651950A1 (en) 2010-12-17 2013-10-23 Bayer Intellectual Property GmbH 6 substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
ES2544609T3 (es) 2010-12-17 2015-09-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopirazinas 2-sustituidas para uso como inhibidores de Mps-1 y TTK en el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
EP2655334B1 (en) 2010-12-22 2018-10-03 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
WO2012100229A2 (en) 2011-01-21 2012-07-26 The General Hospital Corporation Compositions and methods for cardiovascular disease
US20140163041A1 (en) 2011-02-08 2014-06-12 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EA023143B1 (ru) 2011-03-25 2016-04-29 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед Замещенный циклопропиламин в качестве ингибитора lsd1
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
US20140329833A1 (en) 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
CA2838311A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 SPAI Group Ltd. Compositions and methods for improving stability and extending shelf life of sensitive food additives and food products thereof
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
TW201311149A (zh) 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
BR112014002939A2 (pt) 2011-08-09 2017-03-01 Takeda Pharmaceuticals Co composto, medicamento, método para profilaxia ou tratamento de doença, a doença sendo esquizofrenia, alzheimer, parkinson ou huntington, uso do composto, e, método para inibir o lsd1
WO2013025805A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 University Of Utah Research Foundation Substituted (e)-n'-(1-phenylethylidene) benzohydrazide analogs as histone demethylase inhiitors
WO2013033688A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer
US9273343B2 (en) 2011-09-02 2016-03-01 Promega Corporation Compounds and methods for assaying redox state of metabolically active cells and methods for measuring NAD(P)/NAD(P)H
EP2906562B1 (en) 2011-10-10 2016-10-05 H. Lundbeck A/S Pde9i with imidazo pyrazinone backbone
AU2012324803B9 (en) * 2011-10-20 2017-08-24 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
CL2014000988A1 (es) 2011-10-20 2014-11-03 Oryzon Genomics Sa Compuestos derivados de (aril o heteroaril) ciclopropilamida, inhibidores de lsd1; procedimiento para prepararlos; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar o prevenir cancer, una enfermedad neurologica, una infeccion viral y la reactivacion viral despues de la latencia.
JP6046154B2 (ja) 2011-10-20 2016-12-14 オリソン ヘノミクス エセ． アー． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
ITMI20111971A1 (it) 2011-10-28 2013-04-29 Mesogenics Srl Inibitori dell'enzima lsd-1 per l'induzione del differenziamento osteogenico
EP2785183B1 (en) 2011-11-14 2018-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridinone pde10 inhibitors
EP2787990A4 (en) 2011-12-05 2015-09-02 Univ Brandeis TREATMENT OF AMYLOID DOSE BY MEANS OF COMPOUNDS THAT REGULATE THE STABILIZATION OF RETROMERS
WO2014096985A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Wockhardt Limited A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof
CN104159901B (zh) 2012-03-07 2016-10-26 默克专利股份公司 三唑并吡嗪衍生物
CN102587054B (zh) 2012-03-13 2014-05-07 机械科学研究总院先进制造技术研究中心 缸盖自动锁紧装置及包括该装置的筒子纱染色机
CN102579381B (zh) 2012-03-30 2013-07-10 河南中帅医药科技发展有限公司 盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
US9815819B2 (en) 2012-06-28 2017-11-14 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
CN102772444A (zh) 2012-07-06 2012-11-14 周明千 中药超微破壁口服片剂饮片的加工方法
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
ES2660051T3 (es) 2012-09-28 2018-03-20 Vanderbilt University Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores selectivos de BMP
SG11201502527UA (en) 2012-10-05 2015-04-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Gdf-8 inhibitors
EP2907802B1 (en) 2012-10-12 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
US9757379B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of HIF-2α heterodimerization with HIF1β (ARNT)
US9388123B2 (en) 2012-11-28 2016-07-12 Kyoto University LSD1-selective inhibitor having lysine structure
US9144555B2 (en) 2012-11-30 2015-09-29 Darlene E. McCord Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of DNA damage, cell death and LSD1 inhibition
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
CN103054869A (zh) 2013-01-18 2013-04-24 郑州大学 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
EP2956441A4 (en) 2013-02-18 2016-11-02 Scripps Research Inst MODULATORS OF VASOPRESSIN RECEPTORS WITH THERAPEUTIC POTENTIAL
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
WO2014164867A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Imago Biosciences Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
AU2014231768A1 (en) 2013-03-13 2015-09-24 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Transgenic non-human organisms with non-functional TSPO genes
US20160045531A1 (en) 2013-03-14 2016-02-18 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US20140343118A1 (en) 2013-03-14 2014-11-20 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP3003301B1 (en) 2013-05-30 2021-02-24 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
SG10201710543PA (en) 2013-06-19 2018-02-27 Univ Utah Res Found Substituted (e)-n'-(1-phenylethylidene) benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
IL302299A (en) 2013-06-21 2023-06-01 Myokardia Inc Pyrimidinedione compounds against cardiac disorders
US9186391B2 (en) 2013-08-29 2015-11-17 Musc Foundation For Research Development Cyclic peptide inhibitors of lysine-specific demethylase 1
WO2015031564A2 (en) 2013-08-30 2015-03-05 University Of Utah Substituted-1h-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specfic demethylase 1 (lsd1) inhibitors
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
DK3043778T3 (da) 2013-09-13 2017-11-27 Bayer Pharma AG Farmaceutiske sammensætninger, der indeholder refametinib
KR101568724B1 (ko) 2013-11-13 2015-11-12 서울대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 생산 방법, 및 히스톤 디메틸라제 저해제로서 이의 용도
MX2016007585A (es) 2013-12-11 2016-12-16 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina.
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
ES2901711T3 (es) 2014-02-13 2022-03-23 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
CN103893163B (zh) 2014-03-28 2016-02-03 中国药科大学 2-([1，1′-联苯]-4-基)2-氧代乙基4-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯在制备lsd1抑制剂药物中的应用
EA028942B1 (ru) 2014-04-02 2018-01-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Биарильные ингибиторы киназы
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
TN2016000418A1 (en) 2014-04-11 2018-04-04 Takeda Pharmaceuticals Co Cyclopropanamine compound and use thereof.
CN103961340B (zh) 2014-04-30 2019-06-25 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一类lsd1抑制剂及其应用
WO2015181380A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
CN104119280B (zh) 2014-06-27 2016-03-16 郑州大学 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
CN104173313B (zh) 2014-08-25 2017-05-17 杭州朱养心药业有限公司 利伐沙班片剂药物组合物
JP6653116B2 (ja) 2014-08-27 2020-02-26 日本ケミファ株式会社 オルメサルタンのプロドラッグ製剤
EP3204383B1 (en) 2014-10-08 2020-11-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
SG11201708047UA (en) 2015-04-03 2017-10-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
TW201700453A (zh) 2015-04-03 2017-01-01 必治妥美雅史谷比公司 Ｉｄｏ抑制劑
TW201639854A (zh) 2015-04-03 2016-11-16 木塔比利斯公司 雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染的用途
MY189367A (en) 2015-08-12 2022-02-08 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
CN112656772B (zh) 2015-10-15 2022-05-20 浙江东日药业有限公司 利伐沙班药物组合物
EP3397616B1 (en) 2015-12-29 2020-06-10 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
JPWO2017130933A1 (ja) 2016-01-25 2018-11-29 国立大学法人 熊本大学 神経変性疾患治療剤
AR109452A1 (es) 2016-04-22 2018-12-12 Incyte Corp Formulación farmacéutica de un inhibidor de lsd1 y método de tratamiento
EP3570843A1 (en) 2017-01-18 2019-11-27 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
CN109963854B (zh) 2017-03-16 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20210049090A (ko) 2018-07-05 2021-05-04 인사이트 코포레이션 A2a/a2b 억제제로서 융합된 피라진 유도체
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN106488915A (zh) 2017-03-08
LT3105226T (lt) 2019-11-11
PE20161384A1 (es) 2016-12-28
US10676457B2 (en) 2020-06-09
CL2016002021A1 (es) 2016-12-23
KR102352408B1 (ko) 2022-01-18
JP6781815B2 (ja) 2020-11-04
KR20160138000A (ko) 2016-12-02
IL277299A (en) 2020-10-29
US20210024487A1 (en) 2021-01-28
ME03580B (me) 2020-07-20
CN106488915B (zh) 2020-10-02
US20170121302A1 (en) 2017-05-04
AU2015217119B2 (en) 2019-07-11
AU2015217119A1 (en) 2016-09-01
PT3105226T (pt) 2019-11-06
BR112016018555B1 (pt) 2024-01-23
JP2021011496A (ja) 2021-02-04
HRP20192033T1 (hr) 2020-02-07
AU2019204244B2 (en) 2021-04-08
US20150225394A1 (en) 2015-08-13
CR20200362A (es) 2020-10-26
AU2015217119C1 (en) 2020-01-16
AU2019204244A1 (en) 2019-07-04
PH12016501546B1 (en) 2016-10-03
EP3626714A1 (en) 2020-03-25
TWI720451B (zh) 2021-03-01
MX2020003702A (es) 2020-07-22
IL246950B (en) 2020-09-30
CY1122314T1 (el) 2021-01-27
US9994546B2 (en) 2018-06-12
HUE045725T2 (hu) 2020-01-28
EP3105226A1 (en) 2016-12-21
EA201691594A1 (ru) 2017-02-28
PH12016501546A1 (en) 2016-10-03
ECSP16073171A (es) 2017-03-31
SG10201806846RA (en) 2018-09-27
US20190062301A1 (en) 2019-02-28
JP6602779B2 (ja) 2019-11-06
JP2020023529A (ja) 2020-02-13
MX2016010390A (es) 2017-02-27
SI3105226T1 (sl) 2019-11-29
US9493450B2 (en) 2016-11-15
CR20160395A (es) 2016-12-20
EP3105226B1 (en) 2019-09-04
ES2750956T3 (es) 2020-03-30
IL246950A0 (en) 2016-09-29
RS59534B1 (sr) 2019-12-31
PL3105226T3 (pl) 2020-03-31
SG11201606333VA (en) 2016-09-29
TWI664164B (zh) 2019-07-01
DK3105226T3 (da) 2019-10-14
CA2939081A1 (en) 2015-08-20
US11155532B2 (en) 2021-10-26
MY196877A (en) 2023-05-08
JP2017510555A (ja) 2017-04-13
TW201620875A (zh) 2016-06-16
TW201940466A (zh) 2019-10-16
WO2015123424A1 (en) 2015-08-20
NZ723203A (en) 2020-08-28
CA2939081C (en) 2023-08-15
IL277299B (en) 2022-04-01
BR112016018555A8 (pt) 2023-01-24
BR112016018555A2 (uk) 2017-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122389C2 (uk) Циклопропіламіни як інгібітори lsd1
UA126541C2 (uk) Циклопропіламіни як інгібітори lsd1
EP3105219B1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
JP2020023529A6 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
TWI846350B (zh) 作為ＣＢＰ／ｐ３００抑制劑之四氫－咪唑並喹啉化合物
WO2015123437A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
UA121098C2 (uk) Тіазолкарбоксаміди і піридинкарбоксаміди, які використовуються як інгібітори рім-кінази
CA3201793A1 (en) Macrocycles containing a 1,3,4-oxadiazole ring for use as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2020183437A (ja) ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの固体形態、その組成物、及びその使用方法
EA042621B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1