MX2008012617A - Compuestos organicos. - Google Patents

Compuestos organicos.

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MX2008012617A
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Daniel Kaspar Baeschlin
Nils Ostermann
Francois Gessier
Finton Sirockin
Kenji Namoto
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Novartis Ag
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Nuevos compuestos de la Fórmula (I): (ver fórmula (I)) para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina.

Description

COMPU ESTOS ORGÁNICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos y a su uso en terapia . Antecedentes de la Invención La dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) es una proteasa de serina que disocia los dipéptidos N-terminales a partir de una cadena peptídica que contiene, en general , un residuo de prolina en la penúltima posición . La dipeptidil-peptidasa IV se expresa ampliamente en el tejido de mamífero como una proteína de membrana integral tipo I I . La proteasa se expresa sobre la superficie de las células epiteliales diferenciadas del intestino, del h ígado, de los túbulos proximales del riñon , de la próstata, del cuerpo lúteo, y sobre los subconjuntos de leucocitos, tales como linfocitos y macrófagos. En el suero se encuentra una forma soluble de la enzima que tiene una estructura y función idénticas a la forma enlazada con membrana de la enzima, pero que carece del dominio transmembrana hidrofóbico. La dipeptidil-peptidasa IV tiene muchos sustratos fisiológicamente relevantes, incluyendo quimiocinas (por ejemplo, eotaxina y quimiocina derivada de macrófagos), neuropéptidos (por ejemplo, neuropéptido Y y sustancia P), péptidos vasoactivos, e incretinas (por ejemplo, GLP-1 y GI P). GLP-1 (péptido tipo glucagon-1 ) es una hormona producida en las células L del intestino delgado distal , en respuesta a los nutrientes ingeridos. El enlace de receptor de GLP-1 en diferentes tejidos estimula la expresión del gen de insulina, la biosíntesis, y la secreción de insulina dependiente de glucosa, inhibe la secreción de glucagon , promueve la saciedad , hace más lento el vaciado gástrico, y promueve el crecimiento de las células beta pancreáticas. Aunque no se ha establecido completamente el papel biológico de la dipeptidil-peptidasa IV en los sistemas de mamífero, se cree que tiene un papel importante en el metabolismo de los neuropéptidos, en la activación de las células-T, en la adhesión de las células de cáncer al endotelio, y en la entrada del VI H en las células linfoides. También se ha descubierto que la dipeptidil-peptidasa IV es responsable de la inactivación del péptido tipo glucagon-1 (GLP-1 ). Debido a que el GLP-1 es un estimulante mayor de la secreción de insulina pancreática, y a que tiene efectos benéficos directos sobre la disposición de la glucosa, la inhibición de la dipeptidil-peptidasa IV parece representar un planteamiento atractivo para el tratamiento, por ejemplo, de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (N I DDM ). También se ha demostrado que la dipeptidil-peptidasa IV tiene una parte en la respuesta inmune. Expresada por los linfocitos T-CD4+ , en donde es sinónimo con el antígeno CD26, la dipeptidil-peptidasa IV tiene una parte importante en el mecanismo de rechazo de trasplante (Transplantation 1 997, 63 ( 1 0), 1 495-500). Al permitir que haya más supresión selectiva de la respuesta inmune, de acuerdo con lo mismo, la inhibición de la dipeptidil-peptidasa IV representa un planteamiento extremadamente prometedor en la prevención de rechazo de trasplante en los pacientes con trasplante.
Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV se describen , entre otras cosas, en las Patentes Números WO-A-2003/068748, WO-A-2003/068757, US-A-2006/0014764 y US-A-2005/0272765. Breve Descripción de la Invención Un primer aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula ( I ): en donde: X es =N- ó =C(R8)-; Y es =N- ó =C(R9)-; R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir de R10, -OR1 0, -C(0)R1 0, -C(0)OR1° y -S(0),R10; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o R1 3; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3; R5 es arilo o hetero-arilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3; R se selecciona a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR1°, -OC(0)R1°, -S(0),R11, -N(R11)(R12) y -C(0)N(R11)(R12); R7, R8, y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, y fracciones que comprenden de 1 a 30 átomos pluri-valentes seleccionados a partir de C, N, O, y S; por ejemplo, R7, R8, y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR °, -OC(0)R1°, -S(0),R11, -N(R11)(R12) y -C(0)N(R11 )(R12); R 0 es hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; o -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; R11 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, y -S(0),R10; o R11 y R12, tomados junto con un átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; o R y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10 , -(CH2)k-R10, -C(0)-(CH2)k-R10 y -S(0)|R10; o R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; cada R13 se selecciona independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, =NR14, -OR14, -C(0)R14, -C(0)OR14, -OC(0)R14, -S(0),R14, -N(R1 )R15, -C(0)N(R14)R15 y R 6; R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno o R16; R se selecciona a partir de hidrocarbilo y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R16 se selecciona a partir de un grupo espiro, hidrocarbilo, -(CH2)k-hidrocarbilo, -(CH2)k-heterociclilo, y -(CH2)k-C(0)-heterociclilo , cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, amino, hidroxilo-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; j es 0, 1 , ó 2 ; k es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6; y I es 0, 1 , ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. Un segundo aspecto de la invención es un compuesto de la invención para uso terapéutico. Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, y opcionalmente, un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional de la invención es un producto que comprende un compuesto de la invención y un agente terapéutico; como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia en terapia. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición seleccionada a partir de diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad , traslape de alo-injerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia card íaca , metabolismo deteriorado de la glucosa o tolerancia deteriorada a la glucosa, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares o renales, y trastornos neurodegenerativos o cognitivos. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para producir un efecto sedante o ansiolítico, atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos o las respuestas hormonales a la tensión , reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, modular la hiperlipidemia o las condiciones asociadas, o disminuir los niveles de VLDL, LDL, o Lp(a). Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en un paciente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas, tales como los ácidos libres, las bases libres, ésteres y otros pro-fármacos, sales y tautómeros, por ejemplo, y la divulgación incluye todas las formas variantes de los compuestos.
El grado de protección incluye la falsificación o los productos fraudulentos que contengan o pretendan contener un compuesto de la invención , sin importar si de hecho contienen este compuesto, y sin importar si cualquiera de estos compuestos está contenido en una cantidad terapéuticamente efectiva. En el alcance de protección se incluyen los paquetes que incluyan una descripción o instrucciones que indiquen que el paquete contiene una especie o formulación farmacéutica de la invención , y un producto que sea o que comprenda, o que pretenda ser o comprender, esa formulación o especie. Estos paquetes pueden ser, pero no necesariamente son , falsificados o fraudulentos. Las rasgos, enteros, características, compuestos, fracciones o grupos químicos descritos en conjunto con un aspecto, modalidad , o ejemplo particular de la invención, deben entenderse como aplicables a cualquier otro aspecto, modalidad , o ejemplo descrito en la presente, a menos que sean incompatibles con el mismo. Descripción de Diferentes Modalidades Hidrocarbilo El término "hidrocarbilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a una fracción que consiste exclusivamente en átomos de hidrógeno y carbono; esta fracción puede comprender una fracción alifática y/o aromática. La fracción puede comprender 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 1 1 , 12, 1 3, 1 4, 1 5, 16, 1 7, 18, 19 ó 20 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos hidrocarbilo incluyen alquilo, tal como alquilo de 1 a 6átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal , butilo secundario, o butilo terciario); alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por arilo (por ejemplo , bencilo) o por cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropil-metilo); cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo); arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo, o fluorenilo), y similares. Alquilo Los términos "alquilo" y "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, incluyen la referencia a una fracción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono . Este término incluye la referencia a grupos tales como metilo, etilo, propilo (propilo normal o isopropilo), butilo (butilo normal , butilo secundario, o butilo terciario), pentilo, hexilo, y similares. En particular, alquilo puede tener 1 , 2 , 3, ó 4 átomos de carbono. Alquenilo Los términos "alquenilo" y "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, incluyen la referencia a una fracción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, y que tiene, en adición , cuando menos un doble enlace, ya sea de la estereoquímica E ó Z, donde sea aplicable. Este término incluye la referencia a grupos tales como etenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo , 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, y 3-hexenilo, y similares. Al quiñi lo Los términos "alquinilo" y "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, incluyen la referencia a una fracción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, y que tiene, en adición , cuando menos un triple enlace. Este término incluye la referencia a grupos tales como etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 1 -hex'milo, 2-hexinilo, y 3-hexinilo, y similares. Alcoxilo El término "alcoxilo" y "alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente, incluye la referencia a -O-alquilo, en donde alquilo es de cadena recta o ramificada, y comprende 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. En una clase de modalidades, alcoxilo tiene 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Este término incluye la referencia a grupos tales como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, butoxilo terciario, pentoxilo, hexoxilo, y similares. Cicloalquilo El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a una fracción alicíclica que tiene 3, 4, 5, 6, 7, u 8 átomos de carbono. El grupo puede ser un sistema de anillos puenteado o policíclico. Más frecuentemente, los grupos cicloalquilo son monocíclicos. Este término incluye la referencia a grupos tales como adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, biciclo-[2.2.2]-octilo, b¡ciclo-[2.2.1 ]-heptilo, y similares. Arilo El término "arilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a un sistema de anillo aromático que comprende 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 2, 1 3, 1 4, 1 5 ó 1 6 átomos de carbono del anillo. Arilo es con frecuencia fenilo, puede ser un sistema de anillo policíclico, que tenga dos o más anillos, cuando menos uno de los cuales es aromático. Este término incluye la referencia a grupos tales como fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, indenilo, antrilo, y similares. Carbociclilo El término "carbociclilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a una fracción de anillo saturada (por ejemplo, cicloalquilo) o insaturada (por ejemplo, arilo), que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 1 1 , 1 2, 1 3, 14, 1 5 ó 16 átomos de carbono del anillo. En particular, carbociclilo incluye un anillo o sistema de anillo de 3 a 10 miembros, y en particular, un anillo de 5 ó 6 miembros, el cual puede estar saturado o insaturado. Un fracción carbocíclica, por ejemplo, se selecciona a partir de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, biciclo[2.2.2]octilo, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, indenilo, antrilo, y similares. Heterociclilo El término "heterociclilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a una fracción de anillo heterocíclico saturado (por ejemplo, heterociclo-alquilo) o insaturado (por ejemplo, hetero- arilo), que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 2, 1 3. 14, 1 5 ó 1 6 átomos del anillo, cuando menos uno de los cuales se selecciona a partir de nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicio, y azufre. En particular, heterociclilo incluye un anillo o sistema de anillo de 3 a 1 0 miembros, y más particularmente, un anillo de 5 ó 6 miembros, el cual puede estar saturado o insaturado. Una fracción heterocíclica, por ejemplo, se selecciona a partir de oxiranilo, azirinilo, 1 , 2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pi rroli lo , pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo , isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, en especial tiomorfolino, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, octahidroisoquinolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo , naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo , fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidro-2H-pirido-piridazinilo, por ejemplo 3, 5,7,8-tetrahidro-2H-pirido-[4, 3-c]-piridazina, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona, y similares.
Heterociclo-alquilo El término "heterociclo-alquilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a una fracción heterocíclica saturada que tiene 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono del anillo, y 1 , 2 , 3, 4, ó 5 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, fósforo, y azufre. El grupo puede ser un sistema de anillo policíclico, pero con más frecuencia es monocíclico. Este término incluye la referencia a grupos tales como azetidinilo, pirrolidinilo , tetrahidrofuranilo, piperidinilo, oxiranilo, pirazolidinilo, imidazolilo, ¡ndolizidinilo, piperazinilo, tiazolidi ni lo , morfolinilo, tiomorfolinilo, quinolizidinilo, y similares. Hetero-arilo El término "hetero-arilo" , como se utiliza en la presente, incluye la referencia a un sistema de anillo heterocíclico aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 2, 1 3, 1 4, 1 5 ó 1 6 átomos del anillo, cuando menos uno de los cuales se selecciona a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. El grupo puede ser un sistema de anillo policíclico que tenga dos o más anillos, cuando menos uno de los cuales es aromático, pero con más frecuencia es monocíclico. Este término incluye la referencia a grupos tales como pirimidinilo, furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, benzo[b]furanilo, pirazinilo, purinilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, fenotiazinilo, triazinilo, ftalazinilo, 2H-cromenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, pteridinilo, y similares.
Halógeno El término "halógeno", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a F, Cl , Br, ó I . En particular, halógeno puede ser F o Cl , de los cuales F es más común. Espiro El término "espiro", como se utiliza en la presente, incluye los grupos 5- a 6-cicloalquilo ó 6-heterociclo-alquilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 , 2, 3, ó 4 R1 3. Los ejemplos no limitantes de los grupos espiro son: Sustituido El término "alcoxi-carbonilo" se refiere a alquil-O-C(O)-. En la presente solicitud , los términos "-N(alquilo de 1 a 6átomos de carbono)2", y "-N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6átomos de carbono)" , tienen el mismo significado. Para ambos términos, los dos grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes, y cubren , por ejemplo, N(CH3)(CH2CH3) ó N(CH3)(CH3). El término "sustituido", como se utiliza en la presente con referencia a una fracción, significa que uno o más, en especial hasta 5, más especialmente 1 , 2, ó 3 de los átomos de hidrógeno de esta fracción, son reemplazados independientemente uno de otros por el número correspondiente de los sustituyentes descritos. El término "opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa sustituido o insustituido. Desde luego, se entenderá que los sustituyentes están solamente en las posiciones en donde sean químicamente posibles, pudiendo la persona experta decidir (ya sea de una manera experimental o teóricamente) sin un esfuerzo inapropiado, si es posible una sustitución particular. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxilo con hidrógeno libre pueden ser inestables si están enlazados con átomos de carbono con enlaces insaturados (por ejemplo, olefínicos). Adicionalmente, desde luego, se entenderá que los sustituyentes descritos en la presente pueden estar ellos mismos sustituidos por cualquier sustituyente, sujetos a la restricción anteriormente mencionada sobre las sustituciones apropiadas como sean reconocidas por el experto. Farmacéuticamente aceptable El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un buen juicio médico, sean adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos o animales sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Este término incluye la aceptabilidad para propósitos tanto humanos como veterinarios. Independientemente Cuando dos o más fracciones se describen como "cada una independientemente" seleccionada a partir de una lista de átomos o grupos, esto significa que las fracciones pueden ser iguales o diferentes. La identidad de cada fracción, por consiguiente, es independiente de las identidades de una u otras más fracciones. Compuestos La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I ): en donde X, Y, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y j son como se definen en la presente; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. Las modalidades de la invención se describen más adelante. Se apreciará que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas, para proporcionar modalidades adicionales.
X e Y En la Fórmula (I ), X es =N- ó =C(R8)-; e Y es =N- ó =C(R9)-. Por consiguiente, la invención incluye compuestos de las siguientes Fórmulas: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Se deben mencionar en particular los compuestos de la Fórmula ( I I ) y los compuestos de la Fórmula (I I I ), y las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. En las fórmulas anteriores, R8 y R9 se seleccionan cada una independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, y las fracciones que comprenden de 1 a 30 átomos pluri-valentes seleccionados a partir de C, N , O, y S. Por ejemplo, R8 y R9 se pueden seleccionar cada uno independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -OC(0)R10, -S(0),R11, -N(R 1)(R12) y -C(0)N(R11)(R12); en donde R10 es hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; o -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; y R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR ° y -S(0),R10; ó R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. Típicamente, R8 y/o R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. R1 y R2 R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10 y -S(0),R10, en donde R10 es hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3; o -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. Cuando R10 es hidrocarbilo puede ser, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), o -(CH2)k-carbociclo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En particular, hidrocarbilo puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono) o -(CH2)k-arilo (por ejemplo, fenilo o bencilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. Cuando R10 es -(CH2)k-heterociclilo, puede ser -(CH2)k- heterociclo-alquilo o -(CH2)k-hetero-arilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En una modalidad, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; y -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En otra modalidad, R1 es hidrógeno; y R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono) insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En otra modalidad, R1 y R2 son cada uno hidrógeno. Por consiguiente, la invención incluye los compuestos de la siguiente Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. R3 y R4 R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o R13; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13.
Cuando R3 y/o R4 es R1 3, el o cada R1 3 con frecuencia se selecciona independientemente a partir de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N H(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presente está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno , ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo del grupo di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino pueden ser iguales o diferentes. En una modalidad , R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R 3, y -(CH2)k-carbociclilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. En una modalidad adicional, R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman carbociclilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. En este caso, carbociclilo es con frecuencia cicloalquilo, usualmente cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo o ciclohexilo), opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. En otra modalidad , R3 y R4 son cada uno hidrógeno. Por consiguiente, la invención incluye compuestos de la siguiente Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco mismos. R5 R5 es arilo o hetero-arilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. Típicamente, el anillo de arilo o hetero-arilo es un anillo de 5 ó 6 miembros. En una modalidad, R5 es hetero-arilo, por ejemplo pirimidinilo, furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, benzo[b]furanilo, pirazinilo, purinilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, fenotiazinilo, triazinilo, ftalazinilo, 2H-cromenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o pteridinilo, y está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 R 3. En otra modalidad, R5 es arilo, por ejemplo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. El o cada R13 se puede seleccionar independientemente a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad adicional, R5 es fenilo sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 0, 1 , 2, ó 3) R1 3. Por consiguiente, la invención incluye compuestos de la siguiente Fórmula: en donde p es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. En una modalidad , R5 es fenilo sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 0, 1 , 2, ó 3) sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad adicional , R5 es fenilo que comprende sustituyentes en las posiciones 2 y 4, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), metilo y metoxilo . En una modalidad adicional, R5 es uno de los siguientes grupos: En una modalidad adicional, R5 es 2, 4-dicloro-fenilo. En otras modalidades, uno de un átomo de Cl ó F mostrado en los grupos anteriores, se intercambia por el otro. De una manera similar, se pueden intercambiar metilo y metoxilo. R6 R6 está presente cuando j es 1 ó 2, y se selecciona a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -OC(0)R10, -S(0),R11, -N(R11)(R12) y -C(0)N(R11 )(R12); en donde R10 es hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; o -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; y R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10 y -S(0)|R10; o R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. Cuando está presente, el o cada R6 se selecciona con frecuencia independientemente a partir de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N H(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde cualquiera de los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presentes está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos son halógeno, metilo, metoxilo, hidroxilo, y ciano. En una modalidad , j es 0 ó 1 . Más usualmente, j es 0. Por consiguiente, la invención incluye compuestos de la siguiente Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. R7 R7 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno , y las fracciones que comprenden de 1 a 30 (por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono) átomos pluri-valentes seleccionados a partir de C, N, O, y s. Típicamente, R7 se selecciona a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -OC(0)R10, -S(0),R11, -N(R11)(R12) y -C(0)N(R11 )(R12), en donde R 0 es hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3; o -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó R13; y R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10 y -S(0),R1°; ó R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. Cuando R10 es hidrocarbilo, puede ser, por ejemplo, un grupo alifático saturado o insaturado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, y está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. Por consiguiente, R10 puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), o -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En particular, hidrocarbilo puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), o -(CH2)k-arilo (por ejemplo, fenilo o bencilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3. Cuando R 0 es -(CH2)k-heterociclilo, puede ser, por ejemplo, -(CH2)k-heterociclo-alquilo o -(CH2)k-hetero-arilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13.
En una modalidad, R7 es hidrógeno. En otra modalidad, R7 es -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En este caso, k es usualmente 0 ó 1, con frecuencia 0. En particular, carbociclilo puede ser arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo), cicloalquenilo, o cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. El grupo carbociclilo puede ser mono- o bi-cíclico, por ejemplo mono-cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, o bi-cíclico de 8 a 12 átomos de carbono. Más particularmente, R7 puede ser fenilo o ciclohexilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1, 2, ó 3) R13. En una modalidad adicional, R7 es heterociclilo opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. Se deben mencionar en particular los grupos heterociclilo de 5 ó 6 miembros, en especial el grupo heterociclilo de 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1, 2, ó 3) R13. En particular, R7 puede ser imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o tetrahidropiranilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 R13. En una modalidad adicional, R7 es -N(R1 )(R12) ó -C(0)N(R11)-(R12). En particular, R7 puede ser -N(R11)(R12). En particular, R7 puede ser C(0)N(R11 )(R12). Por consiguiente, la invención incluye compuestos de las siguientes Fórmulas (X) y (Xb): o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. Cuando R7 es -N(R 1)(R12) o -C(0)N(R 1)(R12), R1 y R 2 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), o -(CH2)k-heterociclilo, o -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, -C(0)-(CH2)k-cicloalquilo, o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En particular, R11 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR 4, -C(0)R14 y -C(0)OR14; en donde R14 es usualmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; o cuando R7 es -N(R1 )(R12) ó -C(0)N(R11)(R12), R11 y R12 pueden ser cada una independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En particular, R y R pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR1 4, -C(0)R14 y -C(0)OR1 4; en donde R1 4 es usualmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R 3. En otra modalidad , R1 1 es una fracción R 0; y R 2 es -C(0)R1 0. En este caso, R 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido o sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3; y R1 2 puede ser -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-(CH2)k-carbociclilo, -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R 3. La invención incluye compuestos en donde R7 es -N(R1 1 )(R12) ó -C(0)N(R1 1 )(R1 2), y R7 incluye dos grupos cíclicos, por ejemplo un heterociclo, el cual puede estar insaturado, pero más comúnmente está saturado, y un carbociclo que, independientemente de la identidad del heterociclo, puede estar saturado, o más usualmente insaturado, como en el caso de los carbociclos aromáticos. En algunos de estos compuestos, los grupos cíclicos son monocíclicos, por ejemplo, que tienen 5 ó 6 miembros del anillo. Se deben mencionar cuatro sub-clases de los compuestos en donde R7 es -C(0)N(R1 )(R12), o más particularmente, -N(R1 1 )(R1 2), y R7 incluye dos grupos cíclicos, es decir: (i) los compuestos en donde R1 1 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo (por 8 ejemplo, heterociclo-alquilo o hetero-arilo) sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 fracciones R13, de las cuales cuando menos una, y con frecuencia exactamente una, es una fracción R17, y cualesquiera fracciones R13 adicionales se seleccionan típicamente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde: R 7 se selecciona a partir de =NR16, -OR16, -C(0)R16, -C(0)OR16, -OC(0)R16, -S(0),R16, -N(R16)R15, -C(0)N(R16)R15 y R16, en donde R 5 es como se describe anteriormente, por ejemplo es H, y R 6 se selecciona a partir de -(CH2)k-carbociclilo y -(CH2)k-heterociclilo, en donde el carbociclilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 fracciones R13 (por ejemplo, seleccionadas a partir de halógeno, hidroxilo, amino, alquilo, y alcoxilo, en donde alquilo y alcoxilo tienen de 1 a 6, y con frecuencia de 1 a 4 átomos de carbono), y, por ejemplo, son anillos monocíclicos saturados, o más particularmente ¡nsaturados, que tienen hasta 7 miembros del anillo, por ejemplo que tienen 6 miembros del anillo, y, como en el caso de los anillos aromáticos (por ejemplo, fenilo); (ii) los compuestos en donde R11 es como se describe anteriormente, por ejemplo es H, y R12 se selecciona a partir de -C(0)-(CH2)i-carbociclilo y -C(0)-(CH2)i-heterociclilo sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 fracciones R 3, de las cuales cuando menos una, y con frecuencia exactamente una, es una fracción R1 7 como se describe anteriormente, y cualesquiera fracciones R1 3 adicionales se seleccionan típicamente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde t es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6; (iii ) los compuestos en donde R1 1 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo (por ejemplo, heterociclo-alquilo o hetero-arilo) sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 fracciones R13, de las cuales cuando menos una, y con frecuencia exactamente una, es una fracción R1 7, y cualesquiera fracciones R13 adicionales se seleccionan típicamente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde: R1 7 se selecciona a partir de oxo, espiro, =N R16, -OR 6, -C(0)R16, -C(0)OR16, -OC(0)R16, -S(0),R16, -N(R16)R1 5, -C(0)N-(R16)R1 5 y R16, en donde R 5 es como se describe anteriormente, por ejemplo es H , y R1 6 se selecciona a partir de hidrocarbilo, -(CH2 )k-carbociclilo, -(CH2 )k-heterociclilo, y -(CH2 )k-C(0)-heterociclilo, en donde carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4, ó 5 fracciones R1 3 (por ejemplo, seleccionadas a partir de halógeno, hidroxilo, oxo, amino, alquilo, y alcoxilo, en donde alquilo y alcoxilo tienen de 1 a 6, y con frecuencia de 1 a 4 átomos de carbono), y, por ejemplo, son anillos monocíclicos saturados, o más particularmente insaturados, que tienen hasta 7 miembros del anillo, por ejemplo que tienen 6 miembros del anillo, y como en el caso de los anillos aromáticos (por ejemplo, fenilo); (iv) los compuestos en donde R1 1 es como se describe anteriormente, por ejemplo es H , y R1 2 se selecciona a partir de -C(0)-(CH2)i-carbociclilo y -C(0)-(CH2)rheterociclilo insustituido o sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 fracciones R1 3, de las cuales cuando menos una, y con frecuencia exactamente una, es una fracción R1 7 como se describe anteriormente, y cualesquiera fracciones R1 3 adicionales se seleccionan típicamente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, oxo, -C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde t es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6; En algunos compuestos del sub-párrafo (i) anterior, R1 7 es -C(0)OR16, y/o k es 1 ó 2. En algunos compuestos del sub-párrafo (ii) anterior, R1 7 es R1 6, y/o k y t son uno independientemente 1 ó 2.
En una clase de compuestos en donde R7 es -N(R1 1 )(R12), R1 1 es H y R12 no es H ; en estos compuestos, R 2 puede ser como se describe en los párrafos anteriores. Esto también se aplica a una clase de compuestos en donde R7 es -C(0)N(R1 1 )(R1 2). De una manera alternativa, R1 1 y R1 2, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterociclilo (por ejemplo, heterociclo-alquilo o hetero-arilo) opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. Se deben mencionar en particular los grupos heterociclilo de 5 ó 6 miembros, en especial los grupos heterociclilo de 6 miembros, los cuales están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) R1 3. En particular, R1 1 y R1 2, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterociclo-alquilo (por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo) opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) R1 3. En este caso, el anillo de heterociclo-alquilo es con frecuencia un anillo de 5 ó 6 miembros, en especial un anillo de 6 miembros. De una manera alternativa, R1 1 y R12 tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un heterociclilo (por ejemplo, heterociclo-alquilo o hetero-arilo) opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. Se deben mencionar en particular los grupos heterociclilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros, en especial los grupos heterociclilo de 5 ó 6 miembros, los grupos heterociclilo bicíclicos de 9 ó 1 0 miembros, los cuales están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) R1 3. En particular, R1 1 y R1 2, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterociclo-alquilo (por ejemplo, tiazolo-pirazinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo), opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) R1 3. En este caso, el anillo de heterociclo-alquilo es con frecuencia un anillo de 5 ó 6 miembros, en especial un anillo de 6 miembros o grupos heterociclilo bicíclicos de 9 ó 1 0 miembros. En una modalidad adicional, cuando R7 es -N(R1 1 )(R1 2) ó -C(0)N(R1 1 )(R12), y cuando R1 1 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo, el heterociclilo formado se puede seleccionar a partir de: y opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, ó 3 fracciones R , de preferencia seleccionadas a partir de oxo, trifluoro-metilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. En las fórmulas de heterociclilo anteriores, las flechas representan el enlace con el resto del compuesto, es decir, directamente con el compuesto de la Fórmula (I), cuando R7 es -N(R11)(R12), o indirectamente a través del grupo carbonilo cuando R7 es -C(0)N(R 1)(R12). R13a es hidrógeno o es R13. R13a se selecciona de preferencia a partir de hidrógeno, halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, un grupo espiro, amino, oxo, alquilo (de preferencia, alquilo 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)k-heterociclilo, -(CH2)k-arilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O) -(CH2)k-cicloalquilo, -C(O) -(CH2)k-heterociclilo, -C(0)0-(CH2)k-arilo, -C(0)0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)k-C(0)-heterociclilo, -S(0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N H-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)N H-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Cuando R 3a contiene un grupo espiro, un grupo heterociclilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo, este grupo está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, amino, hidroxilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R1 3a contiene un grupo heterociclilo, es un grupo heterociclo-alquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo) o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros, o un grupo hetero-arilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular piridinilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona), o un grupo hetero-arilo bicíclico de 9 ó 10 miembros. Cuando R1 3 contiene un grupo cicloalquilo, es en particular un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano. Cuando R contiene un grupo arilo, es en particular un grupo fenilo. Cuando R1 3a contiene un grupo espiro, es en particular un grupo heterocíclico de 5 miembros (en particular oxazolano o azolan-2-ona). Cuando R1 3a es -S(0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), es en particular -S(0)2-CH3 ó -S(0)2-CH2-CH3. En una familia de compuestos, el único sustituyente es R1 3a. En una segunda familia de compuestos, R1 3a es diferente de hidrógeno, y el heterociclilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro a partir de metilo , metoxilo, y oxo. En una tercera familia de compuestos, R1 3a es hidrógeno y el heterociclilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro a partir de metilo, trifluoro-metilo, metoxilo, y oxo. En una clase adicional de compuestos, R1 1 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3 (de preferencia R1 3 se selecciona entonces a partir de hidrógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono), y R12 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo, o -(CH2)k-heterociclilo, o -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, -C(0)-(CH2)k-cicloalquilo o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 R1 3. Típicamente, cada R 3 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 , 2 , 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -N H(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, bencilo, fenilo, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo arilo presente, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R1 2 contiene un grupo heterociclilo, es en particular un grupo heterociclo-alquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular piperidinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-furanilo, imidazolidinilo), o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros, o un grupo hetero-arilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular piridilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona), o un grupo hetero-arilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros. Cuando R12 contiene un grupo cicloalquilo, es en particular un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo), o un cicloalquilo bicíclico de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, adamantilo, bicicloheptilo). Cuando R12 contiene un grupo arilo, es en particular un grupo fenilo. R13 Cada R1 3 se selecciona independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, =N R1 4, -OR14, -C(0)R1 4, -C(0)OR14 , -OC(0)R14, -S(0),R14, -N(R14)R1 5, -C(0)N(R1 )R15, y R16; en donde R1 4 y R1 5 son cada uno independientemente hidrógeno o R16; y R 6 se selecciona a partir de un grupo espiro, hidrocarbilo, -(CH2)k-hidrocarbilo (en particular, -(CH2)k-arilo o -(CH2)r cicloalquilo), -(CH2)k-heterociclilo, y -(CH2)k-C(0)-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, amino, hidroxilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cada R1 3 se selecciona independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, = NR14, -OR14, -C(0)R14, -C(0)OR14, -OC(0)R14, -S(0),R1 4, -N(R1 )R1 5, -C(0)N(R1 4)R1 5 y R16; en donde R1 4 y R1 5 son cada uno independientemente hidrógeno o R 6; y R1 6 se selecciona a partir de hidrocarbilo y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Típicamente, cada R1 3 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y-N H(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presente está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R1 3 es -S(0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), es en particular -S(0)2-CH3 ó -S(0)2-CH2CH3. Para evitar dudas, cuando un grupo está sustituido con más de un R1 3, cada R 3 se selecciona independientemente a partir del intervalo de sustituyentes especificado. Se aplica lo mismo a los compuestos de la invención que comprenden más de un sustituyente R 3; cada R1 3 se selecciona independientemente de cualquier otro sustituyente R1 3 presente en el compuesto. Como se indica anteriormente, cuando R1 3 es halógeno, en particular flúor, en principio se puede reemplazar cualquier número de hidrógenos. Una modalidad particular de la invención es un compuesto de la Fórmula (XI ): (XI) en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. Las modalidades particulares de la Fórmula (XI) incluyen los siguientes compuestos: (XIV) (XV) o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Con respecto a las Fórmulas (XI) a (XV), j es usualmente 0. Con respecto a las Fórmulas (XI) a (XV), j es usualmente 0 ó 1. También con respecto a las Fórmulas anteriores, R7 puede ser -N(R11)(R12) ó -C(0)N(R11)(R12). En particular, R7 puede ser -N(R1 )(R12). Por consiguiente, la invención incluye compuestos de la siguiente Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. Las modalidades particulares de la Fórmula (XVI) incluyen los siguientes compuestos: (XVII) (XVIII) (XIX) (XX) o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Con respecto a las Fórmulas (XVI) a (XX), R8 y/o R9 son con frecuencia hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En este caso, el o cada R11 se selecciona con frecuencia independientemente a partir de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono). Más usualmente, R8 y/o R9 es hidrógeno. Con respecto a las Fórmulas (XVI) a (XX), R11 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3. En particular, R11 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR14, -C(0)R14, y -C(0)OR14, en donde R14 es usualmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. De una manera alternativa, R1 y R12, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, pueden formar heterociclilo (por ejemplo, heterocicloalquilo o hetero-arilo), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3. Se deben mencionar en particular los grupos heterociclilo de 5 ó 6 miembros, en especial los grupos heterociclilo de 6 miembros, o un anillo de 9 ó 10 miembros, en especial grupos heterociclilo de 9 miembros, los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1, 2, ó 3) R13. En particular, R11 y R 2, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterocicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o triazolo-pirazinilo (por ejemplo, [1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazin-7-ilo)), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1, 2, ó 3) R 3. En este caso, el anillo de heterocicloalquilo con frecuencia es un anillo de 5 ó 6 miembros, en especial un anillo de 6 miembros, o un anillo de 9 ó 10 miembros, en especial un anillo de 9 miembros. En otra modalidad, R es R; y R 2 es -C(0)R10. En este caso, R11 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; y R12 puede ser -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-(CH2)k-carbociclilo, -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13.
En particular, R7 puede ser -C(0)N(R1 1 )(R1 2). Por consiguiente, la invención incluye compuestos de la siguiente Fórmula: (XVIb) o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. Las modalidades particulares de la Fórmula (XVIb) incluyen los siguientes compuestos: (XVIIb) (XVIIIb) (XlXb) (XXb) o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Con respecto a las Fórmulas (XVIb) a (XXb), R8 y/o R9 es con frecuencia hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En este caso, el o cada R11 se selecciona con frecuencia independientemente a partir de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono). Más usualmente, R8 y/o R9 es hidrógeno. Con respecto a las Fórmulas (XVIb) a (XXb), R11 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En particular, R11 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR14, -C(0)R14, y -C(0)OR14; en donde R 4 es usualmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. De una manera alternativa, R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterociclilo (por ejemplo, heterocicloalquilo o heteroarilo), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. Se deben mencionar en particular los grupos heterociclilo de 5 ó 6 miembros, en especial los grupos heterociclilo de 6 miembros, o un anillo de 9 ó 10 miembros, en especial los grupos heterociclilo de 9 miembros, los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1, 2, ó 3) R13. En particular, R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterocicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o triazolo-pirazinilo (por ejemplo, [1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazin-7-ilo)), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1, 2, ó 3) R13. En este caso, el anillo de heterocicloalquilo con frecuencia es un anillo de 5 ó 6 miembros, en especial un anillo de 6 miembros, o un anillo de 9 ó 10 miembros, en especial un anillo de 9 miembros. En otra modalidad, R11 es R10; y R12 es -C(0)R10. En este caso, R11 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; y R12 puede ser -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-(CH2)k-carbociclilo, -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13.
Las modalidades particulares de la Fórmula (XI ) incluyen siguientes compuestos: (XXIII) (XXIV) o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Con respecto a las Fórmulas (XXI ) a (XXIV), R1 3a es R1 3. En una modalidad preferida, los sustituyentes R1 3a se seleccionan independientemente unos de otros a partir de halógeno (de preferencia -Cl ó -F), o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia metilo o etilo), o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia metoxilo o etoxilo). En los compuestos de las Fórmulas anteriores, p es 0, 1 , 2, ó 3. En los compuestos de las Fórmulas anteriores, el grupo fenilo sustituido con los sustituyentes R13a es uno de los siguientes grupos: En otras modalidades, uno de un átomo de Cl ó F mostrado en los grupos anteriores, se intercambia por el otro. De una manera similar, se pueden intercambiar metilo y metoxilo. En los compuestos de las Fórmulas anteriores, R8 y/o R9 con frecuencia es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En una modalidad preferida, R8 y/o R9 es hidrógeno. Con respecto a las Fórmulas (XCI) a (XXIV), R11 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), o -(CH2)k-heterociclilo, o -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, -(CH2)k-cicloalquilo, o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3. En particular, R11 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR14, -C(0)R14, y -C(0)OR14 ; en donde R 4 es usualmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 R1 3. En una modalidad adiciona, R 1 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 R1 3 (de preferencia, R13 se selecciona entonces a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono), y R12 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo , -(CH2K-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), o -(CH2)k-heterociclilo, o -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, -C(O) -(CH2)k-cicloalquilo, o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 R1 3. Típicamente, cada R1 3 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, bencilo, fenilo, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo arilo presente está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R11 puede ser hidrógeno, y R12 puede ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR14, -C(0)R14, y -C(0)OR14; en donde R14 es usualmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3. En una modalidad adicional, R11 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13 (de preferencia, R13 se selecciona entonces a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono), y R12 puede ser hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-cicloalquilo, o -(CH2)k-arilo, o -(CH2)k-heterociclilo, o -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, -C(0)-(CH2)k-cicloalquilo, o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. Típicamente, cada R13 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo alcoxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH(alquilo de 1 a 6átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, bencilo, fenilo, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo arilo presente, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R1 2 contiene un grupo heterociclilo, es en particular un grupo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular piperidinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-furanilo , imidazolidinilo), o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona), o un grupo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros. Cuando R12 contiene un grupo cicloalquilo, es en particular un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo , ciclobutilo , ciclopentilo, ciclohexilo), o un cicloalquilo bicíclico de 7 a 1 0 miembros (por ejemplo, adamantilo, biciclohexilo). Cuando R 2 contiene un grupo arilo, es en particular un grupo fenilo. De una manera alternativa, R 1 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterociclilo (por ejemplo, hetero-cicloalquilo o heteroarilo), opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 R1 3. Se deben mencionar en particular los grupos heterociclilo de 5 ó 6 miembros, en especial los grupos heterociclilo de 6 miembros, o un anillo de 9 ó 1 0 miembros, en especial un anillo de 9 miembros, los cuales están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) R13. En particular, R11 y R 2, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterocicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o triazolo-pirazinilo (por ejemplo, [1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazin-7-ilo)), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1, 2, ó 3) R13. En este caso, el anillo de heterocicloalquilo con frecuencia es un anillo de 5 ó 6 miembros, en especial un anillo de 6 miembros, o un anillo de 9 ó 10 miembros, en especial un anillo de 9 miembros. En particular, cada R13 se selecciona independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, un grupo espiro, amino, oxo, alquilo (de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)k-heterociclilo, -(CH2)k-arilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-(CH2)k-cicloalquilo, -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, -C(0)0-(CH2)k-arilo, -C(0)0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)k-C(0)-heterociclilo, -S(0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Cuando R13 contiene un grupo espiro, un grupo heterociclilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo, este grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, amino, hidroxilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R 3 contiene un grupo heterociclilo, es un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular piperidinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo , tetrahidro-furanilo, imidazolidinilo), o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, 1 -metil-1 H-piridil-2-ona), o un grupo heteroarilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros. Cuando R13 contiene un grupo cicloalquilo, es en particular un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano. Cuando R1 3 contiene un grupo arilo, es en particular un grupo fenilo. Cuando R1 3 contiene un grupo espiro, es en particular un grupo heterocíclico de 5 miembros (en particular, oxazolano). En una modalidad adicional , cuando R 1 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo, el heterociclilo formado se puede seleccionar a partir de: y puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 fracciones R1 3. de preferencia seleccionadas a partir de oxo, trifluoro-metilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. R1 3a es hidrógeno o R1 3. R13a se selecciona de preferencia a partir de hidrógeno, halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, un grupo espiro, amino, oxo, alquilo (de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2 )k-heterociclilo, -(CH2 )k-arilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-(CH2)k-cicloalquilo, -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, C(0)0-(CH2)k-arilo, -C(0)0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)k-C(0)-heterociclilo, -S(0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)N H-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Cuando R1 3a contiene un grupo espiro, un grupo heterociclilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo, este grupo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, amino, hidroxilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R1 3a contiene un grupo heterociclilo, es un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-furano, imidazolidinilo), o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona), o un grupo heteroarilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros. Cuando R13 contiene un grupo cicloalquilo, es en particular un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropano, ciclobutano, ciclopenteno, ciclohexano. Cuando R1 3a contiene un grupo arilo, es en particular un grupo fenilo. Cuando R1 3a contiene un grupo espiro, es en particular un grupo heterocíclico de 5 miembros (en particular, oxazolano o azolan-2-ona). Cuando R1 3a es -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), es en particular -S(0)2=CH3 ó S(0)-CH2CH3. En una familia de compuestos, el único sustituyente es R1 3a . En una segunda familia de compuestos, R 3a es diferente de hidrógeno, y el heterociclilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro a partir de metilo, metoxilo, y oxo. En una tercera familia de compuestos, R1 3a es hidrógeno, y el heterociclilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro a partir de metilo, trifluoro-metilo, metoxilo, y oxo. En otra modalidad, R1 1 es R 0; y R 2 es -C(0)R10. En este caso, R1 1 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 R 3; y R1 2 puede ser -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-(CH2)k-carbociclilo o -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R 3. Las modalidades particulares de la Fórmula (XVI ) incluyen los siguientes compuestos: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o pro- fármaco de los mismos. En los compuestos de las Fórmulas anteriores (XXV) a (XXVI I I ), j es 0 ó 1 . En los compuestos de las Fórmulas anteriores, R1 3a es R1 3. En una modalidad preferida , los sustituyentes R 3a se seleccionan independientemente unos de otros a partir de halógeno (de preferencia -Cl ó -F), o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia metilo o etilo), o alcoxilo (de preferencia metoxilo o etoxilo). En los compuestos de las Fórmulas anteriores, p es 0, 1 , 2, ó 3. En los compuestos de las Fórmulas anteriores, el grupo fenilo sustituido con los sustituyentes R1 3a es uno de los siguientes grupos: En otras modalidades, uno de un átomo de Cl ó F mostrado en los grupos anteriores, se intercambia por el otro. De una manera similar, se pueden intercambiar metilo y metoxilo. En los compuestos de las Fórmulas anteriores, en una modalidad adicional , R6 se selecciona a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, -(CH2)-heterocicloalquilo, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(O)- N H-heterocicloalquilo, -NH-C(0)-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, -N H-(CH2)-heterocicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N H-(cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -N-(cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)(cicloalquilo de 5 a 6átomos de carbono), -(CH2)-(cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -(CH2)-arilo (de preferencia fenilo sustituido o insustituido), -N H-(CH2)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o -N H-(CH2)-arilo, en donde las fracciones de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o arilo pueden estar sustituidas por 1 , 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno , hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2-NH2, o amino. En donde el heterocicloalquilo es de preferencia un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros. Los compuestos de las Fórmulas anteriores, en donde R6 es hidrógeno. Los compuestos de las Fórmulas anteriores, en donde R6 es amino. Los compuestos de las Fórmulas anteriores, en donde R6 es amino, -NH-alquilo de 1 a 6átomos de carbono, -N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-(cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , o amino. En los compuestos de las Fórmulas anteriores, R8 y/o R9 es con frecuencia hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. En este caso, el o cada R13 se selecciona con frecuencia independientemente a partir de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono).
En una modalidad preferida, R8 y/o R9 es hidrógeno. Con respecto a las Fórmulas (XXV) a (XXVI I I ), R1 1 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)-cicloalquilo o -(CH2)-arilo), o -(CH2)-heterociclilo, o -C(O) -(CH2)-heterociclilo, -C(O) -(CH2)-cicloalquilo, o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. En particular, R1 1 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR14, -C(0)R14, y -C(0)OR14; en donde R14 es usualmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R13. En una modalidad adicional , R1 1 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R13 (de preferencia, R13 se selecciona entonces a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono), y R1 2 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)-cicloalquilo o -(CH2)-arilo), o -(CH2)-heterociclilo, o -C(0)-(CH2)-heterociclilo, -C(O) -(CH2)-cicloalquilo, o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. Típicamente, cada R13 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), bencilo, fenilo, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo arilo presente está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R1 1 puede ser hidrógeno, y R12 puede ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR1 4, -C(0)R14, y -C(0)OR14, en donde R1 4 es usualmente hidrógeno o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. En una modalidad adicional , R1 1 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3 (de preferencia, R1 3 se selecciona entonces a partir de halógeno , ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono), y R12 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)-cicloalquilo, o -(CH2)-arilo, o -(CH2)-heterociclilo, o -C(0)-(CH2)-heterociclilo, -C(0)-(CH2)-cicloalquilo, o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. Típicamente, cada R1 3 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino , -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, bencilo, fenilo, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo arilo presente está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R1 2 contiene un grupo heterociclilo, es en particular un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-furanilo, imidazolidinilo), o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona), o un grupo heteroarilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros. Cuando R12 contiene un grupo cicloalquilo, es en particular un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo), o un cicloalquilo bicíclico de 7 a 1 0 miembros (por ejemplo, adamantilo, bicicloalquilo). Cuando R1 2 contiene un grupo arilo, es en particular un grupo fenilo. De una manera alternativa, R1 y R1 2, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterociclilo (por ejemplo, heterocicloalquilo o heteroarilo) opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. Se deben mencionar en particular los grupos heterociclilo de 5 ó 6 miembros, en especial los grupos heterociclilo de 6 miembros, o un anillo de 9 ó 1 0 miembros, en especial un anillo de 9 miembros, que están opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1 , 2 , ó 3) R1 3. En particular, R 1 y R1 2, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterocicloalquilo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o triazolo-pirazinilo (por ejemplo, [1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazin-7-ilo)) opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) R1 3. En este caso, el anillo de heterocicloalquilo es con frecuencia un anillo de 5 ó 6 miembros, en especial un anillo de 6 miembros, o un anillo de 9 ó miembros, en especial un anillo de 9 miembros. En particular, cada R 3 se selecciona independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, un grupo espiro, amino, oxo, alquilo (de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)-heterociclilo, -(CH2)-arilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6átomos de carbono, -C(O) -(CH2)-cicloalquilo, -C(O) -(CH2)-heterociclilo, -C(0)0-(CH2)-arilo, -C(0)0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)-C(0)-heterociclilo, -S(0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N H-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)N H-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Cuando R 3 contiene un grupo espiro, un grupo heterociclilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo, este grupo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, amino, hidroxilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6átomos de carbono , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cunado R1 3 contiene un grupo heterociclilo, es un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-furilo, imidazolidinilo), o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, 1 -metil-2H-piridinil-2-ona), o un grupo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros. Cuando R contiene un grupo cicloalquilo, es en particular un grupo cicloalquilo de 3 a 6átomos de carbono, por ejemplo ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano. Cuando R 3 contiene un grupo arilo, es en particular un grupo fenilo. Cuando R1 3 contiene un grupo espiro, es en particular un grupo heterocíclico de 5 miembros (en particular, oxazolano). En una modalidad adicional , cuando R 1 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo, el heterociclilo formado se puede seleccionar a partir de: y opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, ó 3 fracciones R13, de preferencia seleccionadas a partir de halógeno, oxo, trifluoro-metilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. R13a es hidrógeno o es R13. R13a se selecciona de preferencia a partir de hidrógeno, halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, un grupo espiro, amino, oxo, alquilo (de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)k-heterociclilo, -(CH2)k-arilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6átomos de carbono, -C(O) -(CH2)k-cicloalquilo, -C(O) -(CH2)k-heterociclilo, -C(0)0-(CH2)k-arilo, -C(0)0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)k-C(0)-heterociclilo, -S(0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Cuando R 3a contiene un grupo espiro, un grupo heterociclilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo, este grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, amino, hidroxilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R13a contiene un grupo heterociclilo, es un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-furanilo, imidazolidinilo), o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona), o un grupo heteroarilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros. Cuando R1 3 contiene un grupo cicloalquilo, es en particular un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano. Cuando R 3a contiene un grupo arilo, es en particular un grupo fenilo. Cuando R1 3a contiene un grupo espiro, es en particular un grupo heterocíclico de 5 miembros (en particular, oxazolano o azolan-2-ona). Cuando R 3a es -S(0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), es en particular -S(0)2-CH2 ó -S(0)2-CH2CH3. En una familia de compuestos, el único sustituyente es R 3a. En una segunda familia de compuestos, R13a es diferente de hidrógeno, y el heterociclilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente uno del otro a partir de metilo, metoxilo, y oxo. En una tercera familia de compuestos, R13a es hidrógeno, y el heterociclilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente uno del otro, a partir de metilo, trifluoro-metilo, metoxilo, y oxo. En otra modalidad , R1 1 es R10; y R12 es -C(0)R10. En este caso, R 1 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 R1 3; y R1 2 puede ser -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O)-(CH2)k-carbociclil0 , -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3.. En particular, el carbociclilo es un cicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclohexilo, adamantilo), o un fenilo. En particular, el heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-piranilo), o un heterociclilo bicíclico de 9 ó 10 miembros (por ejemplo, tetrahidro-2H-pirido-piridazinilo). Las modalidades particulares de la Fórmula (XI) incluyen los siguientes compuestos: profármaco de los mismos. En los compuestos de las Fórmulas anteriores (XXIX) a (XXXII), j es 0 ó 1.
En los compuestos de las Fórmulas anteriores, R1 3a es R 3. En una modalidad preferida, los sustituyentes R1 3a se seleccionan independientemente uno de otros a partir de halógeno (de preferencia -Cl ó -F) o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia metilo o etilo), o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia metoxilo o etoxilo). En los compuestos de las Fórmulas anteriores, p es 0, 1 , 2, ó 3. En los compuestos de las Fórmulas anteriores, el grupo fenilo sustituido con los sustituyentes R1 3a es uno de los siguientes grupos: En otras modalidades, uno de un átomo de Cl o de F mostrado en los grupos anteriores, se intercambia por el otro. De una manera similar, se pueden intercambiar metilo y metoxilo. En los compuestos de las Fórmulas anteriores, R8 y/o R9 es con frecuencia hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. En este caso, el o cada R1 3 se selecciona con frecuencia independientemente a partir de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono).
En una modalidad preferida, R8 y/o R9 es hidrógeno.
Con respecto a las Fórmulas (XXIX) a (XXXI I ), R1 1 y R1 2 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), o -(CH2)k-heterociclilo, o -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, -C(0)-(CH2)k-cicloalquilo, o -C(0)-alquilo de 1 a 6átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. En particular, R1 1 y R 2 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido 1 , 2 , 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR1 4, -C(0)R1 4, y -C(0)OR14; en donde R14 es usualmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 R 3. En una modalidad adicional , R 1 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3 (de preferencia, R1 3 se selecciona entonces a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono), y R12 puede ser hidrógeno , o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), o -(CH2)k-heterociclilo, o -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, o -C(0)-(CH2)k-cicloalquilo, o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. Típicamente, cada R1 3 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, bencilo, fenilo, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo arilo presente está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R11 puede ser hidrógeno, y R12 puede ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR14, -C(0)R14, y -C(0)OR14; en donde R14 es usualmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En una modalidad adicional, R1 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13 (de preferencia, R 3 se selecciona entonces a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono), y R12 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-cicloalquilo, o -(CH2)k-arilo, o -(CH2)k-heterociclilo, o -C(O) -(CH2)k-heterociclilo, -C(0)-(CH2)k-cicloalquilo. o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. Típicamente, cada R1 3 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 , 2 , 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6átomos de carbono)2, bencilo, fenilo, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo arilo presente, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R 2 contiene un grupo heterociclilo, es en particular un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-furanilo, imidazolidinilo), o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona), o un grupo heteroarilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros. Cuando R12 contiene un grupo cicloalquilo, es en particular un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo), o un cicloalquilo bicíclico de 7 a 1 0 átomos de carbono (por ejemplo, adamantilo, bicicloheptilo). Cuando R12 contiene un grupo arilo , es en particular un grupo fenilo. De una manera alternativa, R1 1 y R1 2, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterociclilo (por ejemplo, heterocicloalquilo o heteroarilo) opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. Se deben mencionar en particular los grupos heterociclilo de 5 ó 6 miembros, en especial los grupos heterociclilo de 6 miembros, o un anillo de 9 ó 1 0 miembros, en especial un anillo de 9 miembros, que están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) R1 3. En particular, R1 1 y R1 2, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar heterociclo-alquilo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o triazolo-pirazinilo (por ejemplo, [1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridin-7-ilo)) opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) R 3. En este caso, el anillo de heterocicloalquilo es con frecuencia un anillo de 5 ó 6 miembros, en especial un anillo de 6 miembros, o un anillo de 9 ó 10 miembros, en especial un anillo de 9 miembros. En particular, cada R 3 se selecciona independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, un grupo espiro, amino, oxo, alquilo (de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(O) -(CH2)k-heterociclilo, -C(O) -(CH2)k-arilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O) -(CH2)k-cicloalquilo, -C(O) -(CH2)k-heterociclilo, -C(0)0-(CH2)k-arilo, -C(0)0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)k-C(0)-heterociclilo , -S(0)2-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono), -N H-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)N H-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Cuando R 3 contiene un grupo espiro, un grupo heterociclilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo, este grupo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, amino, hidroxilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R1 3 contiene un grupo heterociclilo, es un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-furanilo, imidazolidinilo), o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona), o un grupo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros. Cuando R1 3 contiene un grupo cicloalquilo, es en particular un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano. Cuando R13 contiene un grupo arilo, es en particular un grupo fenilo. Cuando R1 3 contiene un grupo espiro, es en particular un grupo heterocíclico de 5 miembros (en particular, oxazolano). En una modalidad adicional , cuando R1 1 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo, el heterociclilo formado se puede seleccionar a partir de: y opcionalmente puede estar sustituido con 1 , 2, ó 3 fracciones R1 3, de preferencia seleccionadas a partir de oxo, trifluoro-metilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. R1 3a es hidrógeno o es R1 3. R 3a se selecciona de preferencia a partir de hidrógeno, halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, un grupo espiro, amino, oxo, alquilo (de preferencia alquilo de 1 a 6átomos de carbono), -(CH2)k-heterociclilo, -(CH2)k-arilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O) -(CH2)k- cicloalquilo, -C(O) -(CH2)k- eterociclilo, -C(0)0-(CH2)k-arilo, -C(0)0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)k-C(0)-heterociclilo, -S(0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N H-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)-N H-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Cuando R 3a contiene un grupo espiro, un grupo heterociclilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo, este grupo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, amino, hidroxilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R1 3a contiene un grupo heterociclilo, es un grupo hetero-cicloalquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-furanilo , imidazolidinilo), o un grupo hetero-cicloalquilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo , furanilo , pirimidinilo , pirazinilo , imidazolilo, 1 -metil-1 H-piridinilo-2-ona), o un grupo heteroarilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros. Cuando R1 3 contiene un grupo cicloalquilo, es en particular un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano. Cuando R1 3a es contiene un grupo arilo, es en particular un grupo fenilo. Cuando R1 3a contiene un grupo espiro, es en particular un grupo heterocíclico de 5 miembros (en particular, oxazolano o azolan-2-ona). Cuando R1 3a es -S(0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), es en particular -S(0)2-CH3, o -S(0)2-CH2CH3. En una familia de compuestos, el único sustituyente es R 3a. En una segunda familia de compuestos, R13a es diferente de hidrógeno, y el heterociclilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro a partir de metilo, metoxilo, y oxo. En una tercera familia de compuestos, R1 3a es hidrógeno, y el heterociclilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro a partir de fenilo, trifluoro-metilo, metoxilo, y oxo. En una modalidad adicional, R1 2 puede ser hidrógeno , o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3 (de preferencia R1 3 se selecciona entonces a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono), y R12 puede ser hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo -(CH2)k-cicloalquilo o -(CH2)k-arilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R 3. Típicamente, cada R1 3 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro , o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0),-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N H(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presente, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R11 puede ser hidrógeno, y R 2 puede ser cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR14, -C(0)R14, y -C(0)OR14; en donde R14 es usualmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En una modalidad adicional, R11 puede ser hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3 (de preferencia, R13 se selecciona entonces a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono), y R12 puede ser hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. Típicamente, cada R13 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2,en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presente, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R11 es R 0; y R12 es -C(0)R10. En este caso, R11 puede ser hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; y R12 puede ser -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-(CH2)k-carbociclilo, -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En particular, el carbociclilo es un cicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, bicicloheptilo, adamantilo), o un fenilo. En particular, el heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-piranilo), o un heterociclilo bicíclico de 9 ó 10 miembros (por ejemplo, tetrahidro-2H-pirido-piridazinilo). Típicamente, cada R 3 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N H-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presente, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono . Las modalidades particulares de la Fórmula (XI ) incluyen los siguientes compuestos: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. En los compuestos de las Fórmulas (XXXI I I a XXXVI ), j es 0 ó 1 . En los compuestos de las Fórmulas anteriores, R 3a es R1 3. En una modalidad preferida, los sustituyentes R13a se seleccionan independientemente unos de otros a partir de halógeno (de preferencia -Cl ó -F), o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia metilo o etilo), o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia metoxilo o etoxilo). En los compuestos de las Fórmulas anteriores, p es 0, 1, 2, ó 3. En los compuestos de las Fórmulas anteriores, el grupo fenilo sustituido con los sustituyentes R13a es uno de los siguientes grupos: En otras modalidades, uno de un átomo de Cl o de F mostrado en los grupos anteriores, se intercambia por el otro. De una manera similar, se puede intercambiar metilo y metoxilo. En los compuestos de las Fórmulas anteriores, en una modalidad adicional, R6 se selecciona a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, -NH-(cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono), -(CH2)k-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-arilo (de preferencia fenilo sustituido o insustituido), -NH-(CH2)k-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o -NH-(CH2)k-arilo, en donde las fracciones de alquilo, cicloalquilo, o arilo pueden estar sustituidas por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o amino. En los compuestos de las Fórmulas, R8 y/o R9 es con frecuencia hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En este caso, el o cada R13 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono). En una modalidad, R8 y/o R9 es hidrógeno. En los compuestos de las Fórmulas anteriores, R7 es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, en especial un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. En particular, R7 puede ser imidazoliio, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 R13. Típicamente, cada R 3 se selecciona independientemente a partir de oxo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6átomos de carbono, -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, -(CH2)k-C(0)-heterociclilo, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros (en particular, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidro-piranilo), en donde cualquiera de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presente, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino , hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde el grupo heterociclilo (el cual es en particular un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, tal como imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o tetrahidro-piranilo) está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno , ciano, oxo, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los compuestos de la invención incluyen aquéllos mostrados más adelante. Desde luego, se apreciará que donde se muestra una sal , éste es meramente un ejemplo ilustrativo y no es limitante, y se pueden contemplar otras formas. Por consiguiente, cada compuesto puede estar en la forma del compuesto libre, o una sal de adición de ácido o de base, o de un pro-fármaco. ?? 40g 40h 40i 40j 40k 401 Los compuestos de la invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención se pueden sintetizar a partir del compuesto progenitor, el cual contiene una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido o de base libre de estos compuestos, con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general , se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol , isopropanol , o acetonitrilo. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1 7a Edición, Mack Publishing Company, Easton , Pa. , EUA, 1 985, página 141 8, cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia; véase también Stahl y colaboradores, Editores, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvética Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002. Por consiguiente, la divulgación incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se dan a conocer, en donde el compuesto progenitor se modifica haciendo sales de ácido o de base del mismo. Por consiguiente, las sales no tóxicas convencionales, o las sales de amonio cuaternario que se forman , por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicos. Los ejemplos de estas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfor-sulfonato, ciclopentan-propionato, digluconato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato , hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, 2-naftalen-sulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclo-hexil-amina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina, etc. También, los grupos que contengan nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo, como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y de fenetilo, y otros.
La invención incluye los pro-fármacos para las especies farmacéuticas activas de la invención , por ejemplo , en donde uno o más grupos funcionales se protegen o se derivan , pero se pueden convertir in vivo hasta el grupo funcional , como en el caso de los ésteres de los ácidos carboxílicos que se pueden convertir in vivo hasta el ácido libre, o en el caso de las aminas protegidas, hasta el grupo amino libre. El término "pro-fármaco", como se utiliza en la presente, representa en particular los compuestos que se transforman in vivo hasta el compuesto progenitor, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Una discusión completa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14 de la A. C. S. Symposium Series, Edward B . Roche, editor, Bioreversible Carriers in Drug Design , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 987; H Bundgaard , editor, Design of Prodrugs, Elsevier, 1 985; y Judkins, y colaboradores, Synthetic Communications, 26(23), 4351 -4367 ( 1 996), cada uno de los cuales se incorpora a la presente como referencia. Por consiguiente, los pro-fármacos incluyen los fármacos que tienen un grupo funcional que se ha transformado en un derivado reversible del mismo. Típicamente, estos pro-fármacos se transforman hasta el fármaco activo mediante hidrólisis. Como ejemplos, se pueden mencionar los siguientes: Grupo Funcional Derivado Reversible Ácido carboxílico Esteres, incluyendo, por ejemplo, ésteres de aciloxi- alquilo, amidas Alcohol Ésteres, incluyendo, por ejemplo, sulfatos y fosfatos, así como ésteres de ácidos carboxílicos Amina Amidas, carbamatos, imina, enaminas, iminas Carbonilo (aldeh ido, iminas, Oxazolidinas y tiazoxolidinas oximas, acetales-cetales, enol- ésteres, cetona). Los pro-fármacos también incluyen los compuestos que se pueden convertir hasta el fármaco activo mediante una reacción oxidativa o reductiva. Como los ejemplos se pueden mencionar: Activación Oxidativa N- y O-desalquilación Desanimación oxidativa. • N-oxidación. • Oxidación. Activación Reductiva · Reducción azoica. Reducción de sulfóxido. Reducción de disulfuro. Alquilación bio-reductiva . • Reducción de nitro. También se deben mencionar, como activaciones metabólicas de los pro-fármacos, la activación de nucleótidos, la activación por fosforilación, y la activación por descarboxilación . Para información adicional , véase "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R. B . Silverman (en particular el Capítulo 8, páginas 497 a 546), incorporado a la presente como referencia. El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry" , editado por J . W. F. McOmie, Plenum Press ( 1 973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a Edición , T. W. Greene & P. G . M . Wutz, Wiley-Interscience ( 1 991 ). Por consiguiente, será apreciado por los expertos en este campo que, aunque los derivados protegidos de los compuestos de la divulgación pueden no poseer una actividad farmacológica como tal , se pueden administrar, por ejemplo, parenteralmente u oralmente, y posteriormente se metabolizan en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Estos derivados, por consiguiente, son ejemplos de "pro-fármacos". Todos los pro-fármacos de los compuestos descritos se incluyen dentro del alcance de la divulgación . Muchos de los grupos referidos o caracterizados en la presente (en especial aquéllos que contienen heteroátomos y enlaces conjugados), pueden existir en formas tautoméricas, y todos estos tautómeros se incluyen en el alcance de la divulgación . En términos más generales, muchas especies pueden existir en equilibrio, como por ejemplo , en el caso de los ácidos orgánicos y sus aniones de contraparte; una referencia en la presente a una especie de acuerdo con lo anterior, incluye una referencia a todas las formas en equilibrio de la misma. Los compuestos de la divulgación también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por consiguiente, pueden exhibir isomerismo óptico y/o diaestereoisomerismo. Todos los diaestereoisómeros se pueden separar empleando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionaria. Los diferentes estereoisómeros se pueden aislar mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos, empleando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionaria o HPLC. De una manera alternativa, los isómeros ópticos deseados se pueden hacer mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo condiciones que no provoquen la racemización o epimerización, o mediante derivación, por ejemplo , con un ácido homo-quiral , seguida por la separación de los derivados diaestereoméricos por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros se incluyen dentro del alcance de la divulgación . Los isómeros geométricos también pueden existir en los compuestos de la presente divulgación . La presente divulgación contempla los diferentes isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resulten de la configuración de los sustituyentes alrededor de un doble enlace de carbono—carbono, y que designe estos isómeros como de la configuración Z o E , en donde el término "Z" representa los sustituyentes sobre el mismo lado del doble enlace de carbono— carbono, y el término "E" representa los sustituyentes sobre los lados opuestos del doble enlace de carbono— carbono. Por consiguiente, la divulgación incluye todas las formas variantes de los compuestos definidos, por ejemplo, cualquier tautómero o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, ácido, u otra variante de los compuestos definidos y sus tautómeros, así como sustancias que, después de su administración , sean capaces de proporcionar directa o indirectamente un compuesto como se define anteriormente, o de proporcionar una especie que sea capaz de existir en equilibrio con este compuesto. Síntesis El Esquema A ilustra un método general para la preparación de los compuestos de la invención: Esquema A En el Esquema A, la reducción del grupo ciano se puede llevar a cabo ya sea mediante hidrogenólisis utilizando Pd/C e hidrógeno, o bien utilizando un complejo de BH3-TH F. La protección de Boc selectiva de la amina bencílica se puede llevar a cabo mediante su tratamiento con Boc20 en MeOH a 0°C, en la presencia de trietil-amina . La halogenación selectiva del sistema heteroaromático se puede llevar a cabo empleando procedimientos convencionales, tales como NBS en DM F, a una baja temperatura o a temperatura ambiente. La ciclación de las 2-amino-piridinas apropiadamente funcionalizadas se llevar a cabo mediante la condensación del reactivo adecuado, incluyendo, pero no limitándose a, cloro-acetaldehído, 1 -cloro-4-metoxi-butan-2-ona, etil-éster del ácido 2-cloro-3-oxo-propiónico, o un reactivo generado mediante la condensación del benzotriazol , glioxal , y cualquier amina secundaria apropiada, por ejemplo, como es dado a conocer por Katritzky y colaboradores (J. Org. Chem. , 2003, 68, 4935-4937 y J. Org. Chem. , 1 990, 55, 3209-321 3). El acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo utilizando el ácido borónico apropiado y Pd(PPh3)4 como un catalizador, en una mezcla de DM E y Na2C03 acuoso bajo condiciones de reflujo o mediante calentamiento en un horno de microondas. Finalmente, el grupo protector de Boc se puede remover mediante métodos convencionales conocidos en la técnica, tales como la utilización de ácido trifluoro-acético en dicloro-metano, o HCI en dioxano. El Esquema B ilustra un método alternativo para la preparación de los compuestos de la invención . Esquema En el Esquema B, la bromación selectiva se puede llevar a cabo empleando procedimientos convencionales, tales como NBS en DMF , a baja temperatura. Como se ejemplifica en el contexto del Esquema A, la fracción de imidazol-[1 ,2-a]-piridina se puede obtener mediante la ciclación de la 2-amino-piridina apropiada con el reactivo adecuado, incluyendo, pero no limitándose a, cloro-acetaldeh ído, 1 -cloro-4-metoxi-butan-2-ona, o un reactivo generado mediante la condensación de benzotriazol , glioxal , y cualquier amina secundaria apropiada, como es dado a conocer por Katritzky y colaboradores (J. Org. Chem. , 2003, 68, 4935-4937 y J. Org. Chem. , 1990 , 55, 3209-321 3). El acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo utilizando el ácido borónico apropiado y Pd(PPh3)4 como un catalizador, en una mezcla de D E y Na2C03 acuoso, bajo condiciones de reflujo o mediante calentamiento en un horno de microondas. El grupo ciano se puede reducir utilizando un complejo de BH3-THF, y la amina bencílica se puede proteger con Boc, como se describe en el Esquema A. La halogenación selectiva de la parte de imidazol , seguida por el acoplamiento de Suzuki y la desprotección de Boc, se pueden llevar a cabo utilizando condiciones similares a las descritas con respecto al Esquema A. El Esquema C ilustra un método alternativo para la preparación de los compuestos de la invención: Esq uema C En el Esquema C, el acoplamiento de Suzuki sobre las 5-bromo-2-amino-piridinas apropiadas, se puede llevar a cabo antes de la ciclación y de la desprotección de Boc, para dar las ¡midazol-[1 ,2-a]-piridinas funcionalizadas. Las condiciones empleadas son típicamente idénticas a aquéllas descritas en el Esquema B. El Esquema D ilustra un método alternativo para la preparación de los compuestos de la invención: Esq uema En el Esquema D, el acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo utilizando un ácido borónico apropiado, y Pd(PPh3)4 como catalizador, en una mezcla de DM E y Na2C03 acuoso, bajo condiciones de reflujo o mediante calentamiento en un horno de microondas. La reacción de Sandmeyer se puede llevar a cabo con NaN02 y HCI a baja temperatura o a temperatura ambiente, o con tBuONO y CuCI2 con exclusión de luz. La hidrazinación se puede llevar a cabo empleando procedimientos convencionales con hidrazina en EtOH o dioxano bajo condiciones de reflujo. La ciclación de las 2-hidrazino-piridinas apropiadamente funcionalizadas se puede llevara cabo mediante la condensación del reactivo adecuado, incluyendo, pero no limitándose a, ácido fórmico, o bromuro de cianógeno. La reducción del grupo ciano se puede llevar a cabo utilizando un complejo de BH3-TH F. El Esquema 3 ilustra un método alternativo para la preparación de los compuestos de la invención . Esq uema E En el Esquema E, las condiciones empleadas son típicamente idénticas a las descritas en el Esquema D para la reacción de Sandmeyer, la hidrazinación , y la ciclación , y en el Esquema A para la desprotección . El Esquema F ilustra un método alternativo para la preparación de los compuestos de la invención: Esq uema En el Esquema F, el enlace de amida se puede formar a partir de ácidos carboxílicos mediante métodos convencionales conocidos en este campo, tales como la utilización de HATU como un reactivo de acoplamiento. La desprotección de Boc se puede llevar a cabo empleando condiciones similares a las descritas con respecto al Esquema A. El Esquema G ilustra un método alternativo para la preparación de los compuestos de la invención: Esquema G En el Esquema G, la cloración selectiva se puede llevar a cabo empleando procedimientos convencionales, tales como NCS en D F a 50°C. La sustitución del cloro por la amina primaria o secundaria se puede llevar a cabo a una alta temperatura, limpia, o en un solvente apropiado. La reducción del grupo ciano se puede llevar a cabo empleando condiciones similares a las descritas con respecto al Esquema D. El Esquema H ilustra un método alternativo para la preparación de los compuestos de la invención.
Esq uema En el Esquema H , la cloración selectiva se puede llevar a cabo empleando procedimientos convencionales, tales como NCS en D F a 50°C. La ciclación de las 2-amino-piridinas apropiadamente funcionalizadas se puede llevara cabo empleando condiciones similares a las descritas con respecto al Esquema A. La sustitución de cloro por amina primaria y secundaria o alcoholes se puede llevar a cabo a una alta temperatura en un solvente apropiado, utilizando, respectivamente, la amina libre y el alcoholato. La reducción del grupo ciano se puede llevar a cabo empleando condiciones similares a las descritas con respecto al Esquema D. A menos que se observe de otra manera, todas las reacciones no acuosas en los esquemas anteriores normalmente se llevan a cabo bajo una atmósfera de argón con solventes secos comerciales.
Se entenderá que los procesos detallados anteriormente y en cualquier otra parte de la presente son exclusivamente para el propósito de ilustrar la invención, y no deben interpretarse como limitantes. Un proceso que utilice reactivos y/o condiciones similares o análogas conocidas por un experto en la materia , también se puede emplear para obtener un compuesto de la invención. Cualesquiera mezclas de productos finales o intermediarios obtenidas se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, de una manera conocida, en los productos finales puros o intermediarios, por ejemplo, mediante cromatografía, destilación, cristalización fraccionaria, o mediante la formación de una sal , si es apropiado o posible de acuerdo con las circunstancias. Administración y Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de la invención normalmente se administrarán oralmente, intravenosamente, subcutánea, bucalmente, rectalmente, dérmicamente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente, mediante cualquier otra vía parenteral , así como mediante un aerosol oral o nasal , o mediante inhalación. Los compuestos se pueden administrar en la forma de preparaciones farmacéuticas comprendiendo el pro-fármaco o el compuesto activo, ya sea como un compuesto libre, o, por ejemplo, una sal de adición de ácido o de base orgánica o inorgánica no tóxica farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente que se vaya a tratar, y de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en diferentes dosis. Por consiguiente, típicamente, los compuestos farmacéuticos de la invención se pueden administrar oralmente o parenteralmente ("parenteralmente", como se utiliza en la presente, se refiere a los modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , intraesternal , subcutánea, e intra-articular) a un huésped , para obtener un efecto inhibidor de proteasa. En el caso de los animales superiores, tales como los seres humanos, los compuestos se pueden administrar solos o como composiciones en combinación con diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticamente aceptables. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad de los compuestos activos que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición, y modo de administración particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, de la vía de administración, de la severidad de la condición que se esté tratando, y de la condición e historia médica del paciente que se esté tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica empezar con dosis del compuesto en niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. En el tratamiento, la prevención , el control , la mejoría, o la reducción del riesgo de las condiciones que requieran de la inhibición de la actividad de la enzima dipeptidil-peptidasa IV, un nivel de dosificación apropiado generalmente será de aproximadamente 0.01 a 500 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente al d ía, los cuales se pueden administrar en una sola dosis o en múltiples dosis. De una manera preferible, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 miligramos/kilogramo al día; más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al d ía. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 miligramos/kilogramo al d ía, de aproximadamente 0.05 a 100 miligramos/kilogramo al d ía, o de aproximadamente 0.1 a 50 miligramos/kilogramo al d ía. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0.05 a 0.5, de 0.5 a 5, o de 5 a 50 miligramos/kilogramo al d ía. Para la administración oral , las composiciones de preferencia se proveen en la forma de tabletas conteniendo de 1 .0 a 1 ,000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1 .0, 5.0, 1 0.0, 1 5.0, 20.0 , 25.0, 50.0, 75.0, 1 00.0, 1 50.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1 000.0 del ingrediente activo, para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se vaya a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al d ía, de preferencia 1 ó 2 veces al d ía. El régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. De conformidad con un aspecto adicional de la invención , por lo tanto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención , mezclado con un adyuvante, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral adecuadamente comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones, o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, solventes, o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua , etanol , polioles (tales como glicerol , propilenglicol , polietilenglicol , y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos. Estas composiciones también contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes de dispersión . La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno , clorobutanol , o ácido sórbico de fenol . También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares o cloruro de sodio, por ejemplo. Se puede provocar la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes (por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina) que retarden la absorción . En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con una mala solubilidad en agua . Entonces la velocidad de absorción del fármaco depende de su velocidad de disolución , la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina . De una manera alternativa , la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se lleva a cabo mediante la disolución o suspensión del fármaco en un veh ículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen adecuadamente mediante la formación de matrices microencapsuladas del fármaco en pol ímeros biodegradables, por ejemplo poliláctico-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y de la naturaleza del pol ímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros pol ímeros biodegradables incluyen poli-(orto-ésteres) y poli-(anhídridos). También se pueden preparar formulaciones inyectables de depósito mediante el atrape del fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se disolver o dispersar en agua estéril o en otro medio inyectable estéril justo antes de usarse.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo típicamente se mezcla con cuando menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o uno o más de: a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosas, sacarosa, glucosa, manitol , y ácido sil ícico; b) aglutinantes, tales como carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y acacia; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución, tales como parafina; f) aceleradores de absorción , tales como compuestos de amonio cuaternario; g ) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caol ín y arcilla de bentonita, e i ) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores del pH . También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicol de alto peso molecular, por ejemplo. Adecuadamente, las formulaciones orales contienen un auxiliar de disolución. El auxiliar de disolución no está limitado con respecto a su identidad , siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen agentes de actividad superficial no iónicos, tales como ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de glicerol , ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo, trioleato de sorbitán), polietilenglicol , aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, alquil-éteres de polioxietileno, alquil-éteres de metoxi-polioxietileno, alquil-fenil-éteres de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol , alquil-aminas de polioxietileno, alquil-tioéteres de polioxietileno, copol ímeros de polioxietileno-polioxipropileno , ésteres de ácidos grasos de glicerol de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol , mono-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol , mono-ésteres de ácidos grasos de polioxietileno-propilenglicol , ésteres de ácidos grasos de sorbitol de polioxietileno, alquilol-amidas de ácidos grasos, y óxidos de alquil-amina; ácido biliar y sales del mismo (por ejemplo, ácido queno-desoxicólico, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido deshidrocólico y sales del mismo, y conjugados de glicina o taurina de los mismos); agentes de actividad superficial iónicos, tales como lauril-sulfato de sodio, jabones de ácidos grasos, alquil-sulfonatos, alquil-fosfatos, éter-fosfatos, sales de ácidos grasos de aminoácidos básicos; jabón de trietanol-amina, y sales de alquilo-amonio cuaternario; y agentes de actividad superficial anfotéricos, tales como betainas y sales de ácidos amino-carboxílicos. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal , y/o en una forma retardada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en una forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Los compuestos activos pueden estar en una forma finamente dividida, por ejemplo, se pueden micronizar. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y el íxires farmacéuticamente aceptables. En adición a los compuestos activos, las formas de dosificación l íquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 ,3- butilenglicol , dimetil-formamida , aceites (en particular, aceite de semilla de algodón , de cacahuate, de maíz, de germen , de oliva, de ricino, y de ajonjolí), glicerol , alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán , y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión , agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita , ágar-ágar, y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios, los cuales se pueden preparar mediante la mezcla de los compuestos de esta invención , excipientes o veh ículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol , o una cera para supositorios, que sean sólidos a la temperatura ambiente, pero l íquidos a la temperatura corporal , y por consiguiente, que se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en este campo, los liposomas se derivan en general a partir de fosfol ípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales l íquidos hidratos mono- o multi-lamelares, los cuales se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier l ípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas puede contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los l ípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil-colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas se conocen en este campo, por ejemplo, Prescott, Editor, Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N . Y. ( 1 976), páginas 33 y siguientes. Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable cualesquiera conservadores, reguladores del pH , o propelentes necesarios que se puedan requerir. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, los ungüentos, polvos, y soluciones para los ojos, están dentro del alcance de esta invención. De una manera conveniente, los compuestos de la invención pueden ser oralmente activos y pueden tener un rápido establecimiento de actividad y una baja toxicidad . Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más eficaces, menos tóxicos, de acción más larga, tienen un intervalo de actividad más amplia, son más potentes, producen menos efectos secundarios, se absorben más fácilmente que, o tienen otras propiedades farmacológicas útiles sobre, los compuestos conocidos en la técnica anterior. Terapias de Combinación Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente adicional . La invención también proporciona un producto que comprende un compuesto de la invención y un agente; como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia en terapia . En particular, una composición o un producto de la invención puede comprender además un agente terapéutico seleccionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad o reguladores del apetito, agentes contra la hipertensión , agentes incrementadores de HDL, moduladores de la absorción de colesterol , análogos y miméticos de Apo-A1 , inhibidores de trombina, inhibidores de aldosterona, inhibidores de la acumulación de plaquetas, estrógeno, testosterona, moduladores selectivos del receptor de estrógeno, moduladores selectivos del receptor de andrógeno, agentes quimioterapéuticos, y moduladores de los receptores 5-HT3 ó 5-HT4; o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los agentes anti-diabéticos incluyen insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, por ejemplo sulfonil-ureas (por ejemplo, glipizida, gliburida, o amarilo); ligandos insulinotrópicos del receptor de sulfonil-urea, por ejemplo meglitinidas (por ejemplo, nateglinida o repaglinida); sensibilizantes a la insulina, por ejemplo inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B) (por ejemplo, PTP-112); inhibidores de GSK3 (cinasa de sintasa de glicógeno-3), por ejemplo SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 ó NN-57-05445; ligandos RXR, por ejemplo GW-0791 ó AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, por ejemplo T1095; inhibidores de la fosforilasa de glicógeno-A, por ejemplo BAY R3401; biguanidas, por ejemplo metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, por ejemplo acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos y miméticos de GLP-1, por ejemplo exendina-4; inhibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidasa IV), por ejemplo DPP728, LAF237 (vildagliptina), MK-0431, saxagliptina, o GSK23A; rompedores de AGE; y derivados de tiazolidona, por ejemplo glitazona, pioglitazona, rosiglitazona, o el ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il-metoxi]-bencen-sulfonil}-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico (compuesto 4 del Ejemplo 19 de la Publicación Internacional Número WO 03/043985), o un agonista de PPAR no de tipo glitazona (por ejemplo, GI-262570); o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los agentes hipolipidémicos incluyen inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina , cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o rivastatina ; inhibidores de la sintasa de escuaieno; ligandos FXR (receptor farnesoide X); ligandos LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico; y aspirina; o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Los ejemplos de los agentes contra la obesidad/reguladores del apetito incluyen fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina , mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietil-propión, fluoxetina , bupropión, topiramato, dietil-propión , benzofetamina, fenil-propanolamina o ecopipam , efedrina, seudo-efedrina , y antagonistas del receptor canabinoide (rimonaban); o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los agentes contra la hipertensión incluyen diuréticos de ciclo, por ejemplo ácido etacrínico, furosemida, o torsemida; diuréticos, por ejemplo derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, o amilorida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), por ejemplo benazepril , captopril , enalapril , fosinopril, lisinopril, moexipril , perinodopril , quinapril , ramipril o trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, por ejemplo digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (N EP), por ejemplo tiorfano, terteo-tiorfano, o SQ29072; inhibidores de ECE, por ejemplo SLV306; inhibidores de ACE/NEP, por ejemplo, omapatrilato, sampatrilato o fasidotril ; antagonistas de angiotensina II, por ejemplo candesartan, eprosartan, irbesartan, losarían, telmisartan o valsarían; inhibidores de renina, por ejemplo alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO-66-1132 o RO-66-1168; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, por ejemplo acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol o timolol; agentes inotrópicos, por ejemplo digoxina, dobutamina, o milrinona; bloqueadores del canal de calcio, por ejemplo amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina o verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de sintasa de aldosterona; o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los moduladores de la absorción de colesterol incluyen Zetia® y KT6-971, o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los inhibidores de aldosterona incluyen anastrozol, fadrazol, y eplerenona, o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los inhibidores de la acumulación de de plaquetas incluyen aspirina o bisulfato de clopidogrel, o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos incluyen los compuestos que disminuyen la actividad de la cinasa de proteína, por ejemplo los inhibidores de cinasa de tirosina receptora de PDGF (por ejemplo, imatinib o 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida), o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los moduladores de los receptores de 5-HT3 o 5-HT4 incluyen tegaserod , maleato ácido tegaserod , cisaprida, o cilansetrón , o las sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. La proporción en peso del compuesto de la presente invención a los ingredientes activos adicionales se puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En términos generales, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Por consiguiente, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de la presente invención con otro agente, la proporción en peso del compuesto de la presente invención al otro agente generalmente estará en el intervalo de aproximadamente 1 000: 1 a aproximadamente 1 : 1 000, de preferencia de aproximadamente 200: 1 a aproximadamente 1 :200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos en general estarán dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, se debe utilizar una dosis efectiva de cada ingrediente activo. En estas combinaciones, el compuesto de la presente invención y los otros agentes activos se pueden administrar por separado o en conjunto. En adición, la administración de un elemento puede ser previa a, concurrente a, o subsiguiente a, la administración de los otros agentes.
Uso Los compuestos de la invención pueden ser útiles en la terapia de una variedad de enfermedades y condiciones. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad o condición seleccionada a partir de diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad , traslape de aloinjerto, osteoporosis, insuficiencia card íaca, metabolismo deteriorado de la glucosa o tolerancia deteriorada a la glucosa, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson), enfermedades cardiovasculares o renales (por ejemplo, cardiomiopatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento medial hipertrófico en las arterias y/o en los vasos grandes, hipertrofia de la vasculatura mesentérica o hipertrofia mesangial), trastornos neurodegenerativos o cognitivos, hiperglicemia, resistencia a la insulina, trastornos de l ípidos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de HDL , altos niveles de LDL, ateroesclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa), pancreatitis, retinopatía , nefropatía, neuropatía, síndrome X, hiperandrogenismo de ovarios (síndrome de ovario poliquístico), diabetes tipo 2, deficiencia de hormona de crecimiento, neutropenia, trastornos neuronales, metástasis tumoral , hipertrofia prostética benigna, gingivitis, hipertensión , y osteoporosis. Los compuestos también pueden ser útiles en la producción de un agente sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos o las respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, para modular la hiperlipidemia o las condiciones asociadas; y para disminuir los niveles de VLDL, LDL, o Lp(a). Ejemplos Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Abreviaturas: AcOEt Acetato de etilo. BH2*THF Complejo de borano-tetrahidrofurano Boc20 Dicarbonato de diterbutilo. BrCN Bromuro de cianógeno. CHCI3 Cloroformo. CuCI2 Cloruro de cobre (II). DCE 1 ,2-dicloro-etano. DC Dicloro-metano. DIPEA N,N-di-isopropil-et¡l-amina. DMAP 4-dimetil-amino-piridina. DME 1 ,2-dimetoxi-etano. DMF N,N-dimetil-formam¡da. DMSO Sulfóxido de dimetilo. EtMgBr Bromuro de etil-magnesio. Et3N Trietil-amina.
Et20 Dietil-éter. EtOH Etanol. h hora HATU Hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il )- ? ,? ,?' , ?'-tetrametil-uronio. HN03 Ácido nítrico. H PLC Cromatografía de líquidos a alta presión. H2SO4 Ácido sulfúrico. KOH Hidróxido de potasio. LiBH4 Borohidruro de litio. LiOH Hidróxido de litio. mCPBA Ácido 3-cloro-perbenzoico. MeCN Acetonitrilo. MeOH Metanol . n02 Óxido de manganeso (IV). MS Espectroscopia de masas. MW Microondas. Na2C03 Carbonato de sodio. NaH Hidruro de sodio. NaHC03 Carbonato ácido de sodio. Nal04 (Meta)peryodato de sodio. NaN02 Nitrito de sodio. NaOH Hidróxido de potasio. NaOMe Metóxido de sodio. Na2SQ4 Sulfato de sodio.
NBS N-bromo-succinimida. NCS N-cloro-succinimida . NH3 Amoniaco. N H4CI Cloruro de amonio. Pd/C Paladio sobre carbón. PdCI2(PPh3)2 Dicloro-bis-trifenil-fosfina-paladio (I I ). Pd(PPh3)4 Tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio. RF Factor de retención . RT Temperatura ambiente. Si02 Sílice. SnCI2 Cloruro de estaño ( I I ). TBAF Fluoruro de tetrabutil-amonio. TBME Terbutil-metil-éter. tBuOH Terbutanol . tBuONO Nitrito de terbutilo. TFA Ácido trifiuoro-acético. THF Tetrahidrofurano. TLC Cromatografía de capa delgada . ZnBr2 Bromuro de zinc. prep-HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión de preparación: Sistema Waters. Columna: SunFire Prep en fase inversa ( 1 00 x 30 mil ímetros), C1 8 OBD, 5 mieras. Elución en gradiente (CH3CN/agua con ácido trifiuoro-acético al 0.1 por ciento), generalmente un producto obtenido como una sal del ácido trifiuoro-acético después de la liofilización.
Condiciones de HPLC : AtRet: tiempo de retención [minutos] para el Sistema A: gradiente lineal del 5 al 1 0 por ciento de CH3CN y H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) en 4 minutos + 0.5 minutos con el 1 00 por ciento de CH3CN ; detección PDA MaxPlot (210.0 nanómetros a 400.0 nanómetros), velocidad de flujo de 3 mililitros/minuto a 35°C. Columna: SunfireM R (4.6 x 20 milímetros) C1 8, 3.5 mieras. Ejemplo 1 : C-(6-fen il-imidazo-M .2-al-pirid i ?-7-in-meti l-amina El compuesto 1 se preparó de acuerdo con el Esquema 1 : Esquema 1 Paso 1 .1 : 4-amino-metil-piridin-2-il-amina En un matraz sellado, una mezcla bien agitada de 2-amino- isonicotinonitrilo ( 1 2.6 gramos, 1 06 milimoles), Et3N (98 mililitros), y Pd/C al 1 0 por ciento (1 5.0 gramos) en EtOH (400 mililitros) en EtOH (400 mililitros) se puso bajo una atmósfera de H2 (50 psi) (3.5kg/cm2)), y se hidrogenó a temperatura ambiente durante 12 horas. El catalizador se filtró a través de un coj ín de Celite, y se lavó con eOH. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título ( 1 1 .6 gramos, 94.2 milimoles, 89 por ciento) como un sólido blanco, el cual se utilizó sin mayor purificación. MS: 1 22 [M-1 ]+ : HPLC: AtReí = 0.1 6. Paso 1 .2: Terbutil-éster del ácido (2-amino-piridin-4-il-metil)-carbámico A una solución de la 4-amino-metil-piridin-2-il-amina (1 1 .36 gramos, 92.2 milimoles) y Et3N (16.7 mililitros, 1 20.0 milimoles) en MeOH ( 1 50 mililitros), se le agregó una solución de Boc20 (20.2gramos, 92.2 milimoles) en MeOH (20 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (800 mililitros), y se lavó con agua (200 mililitros) y salmuera (1 00 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 > se filtró, y se evaporó a sequedad , para proporcionar el compuesto del título crudo ( 1 7.55 gramos) como una espuma amarilla, la cual se utilizó sin mayor purificación . MS: 224 [M-1 ]+ ; H PLC: A = 0.88. Paso 1 .3: Terbutil-éster del ácido (2-amino-5-bromo-piridin-4-il-metih-carbámico Una solución del terbutil-éster del ácido (2-amino-piridin-4-il- metil)-carbámico crudo ( 1 7.55 gramos) en N . N-dimetil-formamida (50 mililitros), se enfrió a -1 8°C (baño de hielo/MeOH ), se trató con NBS ( 12.6 gramos, 70.7 milimoles), y se agitó a -1 8°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en AcOEt (800 mililitros), y se lavó con agua ( 1 00 mililitros, dos veces) y salmuera (50 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (Isco I nc. ) (Si02; elución en gradiente, hexano/dicloro-metano/terbutil-metil-éter, 10: 10: 1 ? terbutil-metil-éter al 100 por ciento), para proporcionar el compuesto del título ( 1 3.95 gramos, 46.2 milimoles, 50 por ciento en dos pasos), como un sólido amarillo pálido. MS: 303 [M + 1 ] + ; HPLC: AtRe( = 1 .1 0; TLC: RF 0.1 8 (hexano/dicloro-metano/terbutil-metil-éter, 1 : 1 :2). Paso 1 .4: Terbutil-éster del ácido (6-bromo-imidazo-í1 .2-al-piridin-7-il-met¡l )-carbám¡co Una mezcla del terbutil-éster del ácido (2-amino-5-bromo-piridin-4-il-metil)-carbámico ( 1 .0 gramos, 3.3 milimoles), NaHC03 (474 miligramos, 5.6 milimoles), y cloro-acetaldeh ído (2.2 mililitros, 1 5.0 milimoles), se agitó vigorosamente, y se puso a reflujo durante 1 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo restante se suspendió en dicloro-metano y salmuera. La capa acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano (cinco veces), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco, Inc.) (S¡02; elución en gradiente, hexano/dicloro-metano/terbutil-metil-éter, 10:10:1 ? 1:1:18), para proporcionar el compuesto del título (860 miligramos, 2.6 milimoles, 79 por ciento) como un sólido amarillo pálido. MS: 327 [M + 1]+; HPLC: AtRe, = 1.07; TLC: RF 0.16 (hexano/dicloro-metano/terbutil-metil-éter, 1:1:2). Paso 1.5: (1) En un tubo sellado, una mezcla del terbutil-éster del ácido (6-bromo-imidazo-[1 ,2-a]-p¡ridin-7-il-metil)-carbámico (40 miligramos, 0.12 milimoles), ácido fenil-borónico (22 miligramos, 0.18 milimoles), Pd(PPh3)4 (7 miligramos, 0.006 milimoles), y Na2C03 (solución 2.0M en agua, 0.21 mililitros), en DME (0.50 mililitros), se calentó a 150°C durante 20 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín Florisil, y la torta del filtro se lavó con AcOEt. El filtrado se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. (2) El residuo se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético (1 mililitro), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 15 miligramos, 0.033 milimoles, 28 por ciento en dos pasos), como un sólido blanco. MS: 224 [M + 1]+; HPLC: A = 0.44. Ejemplo 2 Los compuestos 2a a 2e se obtuvieron de una manera análoga al Ejemplo 1 , utilizando diferentes derivados del ácido fenil-borónico en el paso 1 .5. Los compuestos son de la siguiente fórmula general : HPLC Comp. Nombre MS R5 [M+1]+ [min] C-[6-(2,4-dimetil-fenil)- Me 2a imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]- HQ 0.78 252 -Me metil-amina C-[6-(2-cloro-4-metil-fenil)- 2b imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]- 0.80 272 metil-amina C-[6-(4-cloro-2-metil-fenil)- Me 2c ¡midazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]- 0.83 272 metil-amina C-[6-(4-loro-2-metoxi-fenil)- MeO 2d imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]- 0.81 288 metil-amina HPLC Comp. MS Nombre R5 ^Ret [M+1]+ [min] C-[6-(2,4,5-trifluoro-fenil)- F 2e imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]- 0.57 278 metil-amina F Ejemplo 3: C-f6-(2.4-dicloro-fenin-3-m-tolil-imidazo-n .2-a1-piridin-7-iH-metil-ami na El compuesto 3 se preparó de acuerdo con el Esquema 2.
Esquema 2 Paso 2.1 : 2-amino-5-bromo-isonicotinonitrilo Una solución de 2-amino-isonicotinonitrilo ( 10.0 gramos, 83.9 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (20 mililitros) se enfrió a -1 8°C (baño de hielo/ eOH), se trató con NBS (1 6.5 gramos, 92.3 milimoles), y se agitó a -1 8°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en AcOEt (500 mililitros), y se lavó con agua (200 mililitros). La fase acuosa se separó y se extrajo con AcOEt (500 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron . El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Combi-Flash CompanionM R (Isco, Inc. ) (Si02, elución en gradiente, [hexano/dicloro-metano, 1 : 1 ]/terbutil-metil-éter, 98:2 ? 6:4) , para proporcionar el compuesto del título ( 1 3.0 gramos, 65.6 milimoles, 78 por ciento), como un sólido amarillo pálido. MS: 1 99 [M + 1 ]+; H PLC: AtRef = 1 .1 3; TLC: RF 0.39 (hexano/dicloro-metano/terbutil-metil-éter, 1 : 1 :2). Paso 2.2: 6-bromo-imidazo-M .2-a1-Piridin-7-carbonitrilo Una mezcla del 2-amino-5-bromo-isonicotinonitrilo (5.0 gramos, 25.3 milimoles), NaHC03 (3.6 gramos, 42.9 milimoles), y cloro-acetaldehído (1 7.0 mililitros, 1 1 4.0 milimoles) en EtOH ( 1 60 mililitros), se agitó vigorosamente, y se puso a reflujo durante 1 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo restante se suspendió en dicloro-metano (500 mililitros) y salmuera (100 mililitros). La capa acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano (cinco veces), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron , y se evaporaron . El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Combi-Flash CompanionMR (Isco, Inc. ) (Si02, elución en gradiente, [hexano/dicloro-metano, 1 : 1 ]/terbutil-metil-éter, 95: 5 ? 3:7), para proporcionar el compuesto del título (2.97 gramos, 1 3.4 milimoles, 53 por ciento) como un sólido color naranja. MS: 223 [M + 1 ]+; HPLC: A = 0.54; TLC: RF 0.1 7 (hexano/dicloro-metano/terbutil-metil-éter, 1 : 1 :2). Paso 2.3: 6-(2.4-dicloro-fenil)-imidazo-ri ,2-a1-pir¡din-7-carbonitrilo Una mezcla del 6-bromo-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo ( 1 .5 gramos, 6.8 milimoles), ácido 2,4-dicloro-bencen-borónico ( 1 .9 gramos, 1 0.1 milimoles), Pd(PPh3)4 (390 miligramos, 0.34 milimoles), y Na2C03 (solución 2.0M en agua, 1 2 mililitros) en DME (30 mililitros), se puso a reflujo durante 1 4 horas bajo una atmósfera inerte de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en AcOEt (200 mililitros), y se lavó con agua (200 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Combi-Flash Companion R (Isco, Inc. ) (Si02; elución en gradiente, [hexano/dicloro-metano, 1 : 1 ]/terbutil-metil-éter, 95:5 ? 1 : 1 ), para proporcionar el compuesto del título (750 gramos, 2.6 milimoles, 39 por ciento) como una espuma color naranja. MS: 289 [M + 1 ]+; H PLC: A = 1 .50; TLC: RF 0.16 (hexano/dicloro-metano, 1 : 1 ]/terbutil-metil-éter, 3:7).
Paso 2.4: Terbutil-éster del ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-f 1 .2-al-piridin-7-il-metin-carbámico ( 1 ) En un matraz sellado, una solución de 6-(2,4-dicloro-fenil )-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (750 miligramos, 2.6 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se agregó con precaución a un complejo bien agitado de BH3»TH F (solución 1 .0M en tetrahidrofurano , 1 3 mililitros, 1 3.0 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 1 hora, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron sucesivamente MeOH (un gran exceso) y Amberlyst 1 5 (35 gramos), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La resina se filtró, se lavó con MeOH (500 mililitros), y se liberó el compuesto deseado con amoniaco (solución 1 .0M en MeOH , 1 .2 litros). La fracción de N H3-MeOH se evaporó, para proporcionar la C-[6-(2,4-dicloro-fenil )-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]-metil-amina cruda (778 miligramos) como un aceite amarillo. (2) A una solución del producto crudo (778 miligramos) y Et3N (0.47 mililitros, 3.4 milimoles) en MeOH (20 mililitros), se le agregó una solución de Boc20 (599 miligramos, 2.7 milimoles) en MeOH (2 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt ( 1 25 mililitros), y se lavó con una solución acuosa de HCI 0.5M (50 mililitros, dos veces) y salmuera (50 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad , para proporcionar el compuesto del título crudo (671 miligramos, 1 .7 milimoles, 66 por ciento) como una espuma castaña, la cual se utilizó sin mayor purificación . MS : 393 [ + 1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .70. Paso 2.5: Terbutil-éster del ácido r3-bromo-6-(2.4-dicloro-fen¡n-imidazo-? .2-a1-piridin-7-il-metil1-carbámico Una solución del terbutil-éster del ácido [6-(2 ,4-dicloro-fenil )-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (543 miligramos, 1 .38 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se enfrió a 0°C, se trató con NBS (222 miligramos, 1 .25 milimoles), y se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en AcOEt, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (Isco, I nc.) (Si02; elución en gradiente, [hexano/dicloro-metano, 1 : 1 ]/terbutil-metil-éter, 95: 5 ? 6:4), para proporcionar el compuesto del título (435 miligramos, 0.92 milimoles, 67 por ciento), como una espuma color beige. MS: 472 [M + 1 ]+; HPLC: A = 1 .93; TLC: RF 0.50 (hexano/dicloro-metano/terbutil-metil-éter, 1 : 1 :2). Paso 2.6 ( 1 ) En un tubo sellado, una mezcla del terbutil-éster del ácido [3-bromo-6-(2 ,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (40 miligramos, 0.08 milimoles), ácido m-tolil-borónico ( 1 7 miligramos, 0.1 3 milimoles), Pd(PPh3)4 (5 miligramos, 0.004 milimoles) y Na2C03 (solución 2.0M en agua, 0.1 5 mililitros) en DM E (0.50 mililitros), se calentó a 1 50°C durante 20 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un coj ín Florisil, y la torta del filtro se lavó con AcOEt. El filtrado se lavó con Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad . (2) El residuo se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 24 miligramos, 0.039 milimoles, 49 por ciento en dos pasos), como un sólido blanco. MS: 383 [ + 1 ]+; H PLC: AtRet = 1 .45.
Ejemplo 4 Los compuestos 4a a 4k se obtuvieron de una manera análoga al Ejemplo 3, utilizando diferentes derivados del ácido fenil-borónico en el paso 2.6. Los compuestos son de la siguiente fórmula general : Ejemplo 5: C-r6-(2.4-dicloro-fenin-imidazo-ri .2-al-piridi n-7-ill-metil-amina Una solución del terbutil-éster del ácido [6-(2 ,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (30 miligramos, 0.07 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se concentró a sequedad . El residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 1 9 miligramos, 0.037 milimoles, 52 por ciento), como un sólido blanco. S: 293 [M + 1 ]+; H PLC: AtRet = 0.84. Ejemplo 6: r7-amino-metil-6-f2,4-dicloro-fenil)-imidazo-f 1 .2 al-piridin-3-ill-etil-meti l-amina El compuesto 6 se preparó de acuerdo con el Esquema 3: Esquema 3 Paso 3.1: 1.2-bis-benzotriazol-1 -il-N . N'-dietil-N . N'-d imetil-etan-1 ,2-diamina De acuerdo con el procedimiento publicado por Katritzky y colaboradores (J. Org. Chem., 1990, 55, 3209-3213), una mezcla de etil-metil-amina (0.10 mililitros, 1.2 milimoles), y 1 H-benzotriazol (144 miligramos, 1.2 milimoles) en EtOH (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Entonces se agregó Glyoxal (al 40 por ciento en peso en agua, 0.07 mililitros, 0.6 milimoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título crudo como un aceite color café, el cual se utilizó sin mayor purificación. Paso 3.2: Terbutil-éster del ácido r2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-4-il-metill-carbámico En un tubo sellado, una mezcla del terbutil-éter del ácido (2-amino-5-bromo-piridin-4-il-metil)-carbámico (4.48 gramos, 14.8 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, paso 1.3), ácido 2,4-dicloro-bencen-borónico (4.24 gramos, 22.2 milimoles), Pd(PPh3)4 (855 miligramos, 0.74 milimoles) y Na2C03 (solución 2.0M en agua, 26 mililitros, 52.0 milimoles) en DME (50 mililitros), se calentó a 150°C durante 17 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en AcOEt, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash Companion R (Isco, lnc. )S¡02; solución en gradiente, [hexano-dicloro-metano, 1 : 1 ]/terbutil-metil-éter, 95:5 ? 1 00 por ciento de terbutil-metil-éter), para dar el compuesto del título (3.2 gramos, 8.7 milimoles, 59 por ciento), como un sólido blanco. MS: 368 [M-1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .69. Paso 3.3 (1 ) Una mezcla del terbutil-éster del ácido [2-amino-5-(2 ,4-dicloro-fenil)-piridin-4-il-metil]-carbámico (50 miligramos, 0.1 4 milimoles), y 1 ,2-b¡s-benzotr¡azol-1 -il-N , N'-dietil-N ,N'-dimetil-etan-1 ,2-diamina (51 miligramos, 0.14 milimoles) en DCE ( 1 .5 mililitros), se puso a reflujo durante 2 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó KaOH en polvo (29.2 miligramos, 0.45 milimoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se filtró . El sólido se lavó con CHCI3, y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el intermediario protegido por Boc (sal de ácido trifluoro-acético), como un sólido blanco. MS: 450 [M + 1 ]+; H PLC: AtRet = 2.00. (2) El compuesto protegido por Boc se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético (1 mililitro), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del titulo (2 sal de ácido trifluoro-acético, 23 miligramos, 0.40 milimoles, 29 por ciento en dos pasos), como un sólido blanco. MS: 350 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .27. Ejemplo 7: r7-amino-metil-6-(2.4-dicloro-fenil imidazo-M .2-al-piridin-3-¡H-(2-metoxi-etin-meti l-amina (1 ) La sal de ácido trifluoro-acético se obtuvo de una manera análoga al Ejemplo 6, a partir del terbutil-éster del ácido [2-amino-5- (2 ,4-dicloro-fenil)-piridin-4-il-metil]-carbámico (50 miligramos, 0.1 4 milimoles), y 1 ,2-bis-benzotriazol-1 -l-N , N'-bis-(2-metoxi-etil )-N , N'-dimetil-etan-1 ,2-diamina (59.5 miligramos, 0.1 4 milimoles), y la subsiguiente desprotección de Boc y la purificación con HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters). (2) La sal de ácido trifluoro-acético se disolvió en HCI (solución 2.0M en dioxano), se agitó durante 5 minutos a temperatura , y se evaporó a sequedad (la secuencia se llevó a cabo dos veces). El residuo restante se disolvió en t-BuOH, y se liofilizó para dar la sal de HCI del compuesto del título (2 sal de HCI , 34 miligramos, 0.075 milimoles, 55 por ciento en dos pasos), como un sólido grisáceo. MS: 380 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .1 9.
Ejemplo 8 Los compuestos 8a a 8c' se obtuvieron como las sales de ácido trifluoro-acético o de HCI , empleando procedimientos análogos a aquéllos de los Ejemplos 6 y 7. Se utilizó el ácido borónico adecuado para el acoplamiento de Suzuki , y se utilizó la bis-benzotriazol-1 ,2-diamina recién preparada adecuada para el paso de ciclación .
BocHN Acoplamiento N de Suzuki HPLC Comp. MS Nombre R5 R7 [min] [M+1]+ [7-amino-metil-6-(2,4- dicloro-fenil)-imidazo- . / 8a :— N 1.14 336 [1 ,2-a]-piridin-3-¡l]- ' \ dimetil-amina [7-amino-metil-6-(2,4- dicloro-fenil)-imidazo- 8b [1 ,2-a]-piridin-3-il]- i — N 1.63 404 ciclopropil-metil-propil- amina C-[6-(2,4-dicloro-fenil)- 3-piper¡d¡n-1 -il-imidazo- 8c 1.39 376 [1 ,2-a]-piridin-7-¡l]-met¡l- amina Ejemplo 9: 2-(r7-ami no-metil-6-(2.4-dicloro-fenil)-imidazo-f 1.2-a1-piridin-3-il1-metil-amino>-etanol El compuesto 9 se obtuvo mediante el siguiente procedimiento : (1 ) Una mezcla del terbutil-éster del ácido [2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil )-piridin-4-il-metil]-carbámico ( 1 00 miligramos, 0.27 milimoles), y 1 ,2-bis-benzotriazol-1 -il-N,N'-bis-[2-(terbutil-difenil-silaniloxi)-etil]-N , N'-dimetil-etan-1 ,2-diamina (241 miligramos, 0.27 milimoles) en DCE (3 mililitros), se puso a reflujo durante 2 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó en dicloro-metano (40 mililitros), y se lavó con una solución acuosa de KOH 2.0M ( 10 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el intermediario protegido por Boc (sal de ácido trifluoro-acético, 43 miligramos, 1 9 por ciento), como un sólido blanco. MS: 704 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 2.92. (2) El compuesto protegido por Boc (43 miligramos, 0.053 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (0.1 mililitros), y se agrega TBAF (solución 1 .0M en tetrahidrofurano, 0.1 1 mililitros, 0.1 1 milimoles). La mezcla de reacción de agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se evaporó a sequedad . El residuo restante se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (sal de ácido trifluoro-acético, 22 miligramos, 0.37 milimoles, 70 por ciento). MS: 366 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 0.96.
Ejemplo 10: r7-amino-metil-6-(2-cloro-4-metil-fenil)-imidazo-ri .2-a1-piridin-3-in-(2-metoxi-etin-met¡l-amina El compuesto 1 0 se preparó de acuerdo con el Esquema 4: Esquema 4 Paso 4.1: Terbutil-éster del ácido K6-bromo-3-r(2-metoxi-etil)-metil- aminol-imidazo-G? ,2-a1-piridin-7-il-metil)-carbámico La ciclación se llevó a cabo como se describe para el Ejemplo 6, a partir del terbutil-éster del ácido (2-amino-5-bromo-piridin-4-il- metil)-carbámico (600 miligramos, 2.0 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, paso 1.3), y 1 ,2-bis-benzotriazol-1 -??-?,?'- bis-(2-metoxi-etil)-N,N'-dimetil-etan-1 ,2-diamina (871 miligramos, 2.0 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 6, paso 3.1). Después del procesamiento, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco, Inc.) (Si02; elución en gradiente [hexano/dicloro-metano, 1 :1]/terbutil- dimetil-éter (conteniendo el 0.5 por ciento de una solución 7.0M de NH3 en MeOH) 1:0 ? 0:1), para proporcionar el compuesto del título (546 miligramos, 1.32 milimoles, 67 por ciento), como un aceite castaño. MS: 414 [M-1]+; HPLC: AtRet = 1.40; TLC: RF 0.15 (hexano/dicloro-metano/terbutil-metil-éter (conteniendo el 0.5 por ciento de una solución 7.0M de NH3 en MeOH) 1:1:2). Paso 4.2 (1) El acoplamiento de Suzuki se llevó a cabo como se describe para el Ejemplo 1, a partir del terbutil-éster del ácido {6-bromo-3-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metilj-carbámico (60 miligramos, 0.15 milimoles), ácido 2-cloro-4-metil-fenil-borónico (29.7 miligramos, 0.17 milimoles), Pd(PPh3)4 (8.4 miligramos, 0.007 milimoles) y Na2C03 (solución 2.0M en agua, 0.25 mililitros, 0.5 milimoles) en DME (0.5 mililitros). Después del procesamiento, el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el intermediario protegido por Boc (sal de ácido trifluoro-acético). MS: 459 [M + 1]+; HPLC: AtRet = 1.89. (2) El intermediario protegido por Boc se disolvió en una solución de HCI 2.0M en dioxano (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se evaporó a sequedad. El residuo restante se disolvió en t-BuOH, y se liofilizó, para dar el compuesto del título (2 sal de HCI, 29 miligramos, 0.067 milimoles, 47 por ciento en dos pasos), como un sólido rojizo. MS: 359 [M + 1]+; HPLC: AtRet = 1.13. Ejemplo 11 Los compuestos 11a y 11b se obtuvieron de una manera análoga al Ejemplo 10, utilizando diferentes derivados del ácido fenil-borónico en el paso 4.2. Los compuestos son de la siguiente fórmula general: Ejemplo 12: C-r6-(2,4-dicloro-fen¡ l)-2-(2-metoxi-etil)-imidazo- n .2-a1-pirid¡n-7-iH-metil-amina El compuesto 1 2 se preparó de acuerdo con el Esquema 5: Esquema 5 (1) En un tubo sellado, una mezcla del terbutil-éster del ácido [2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-4-il-metil]-carbámico (50 miligramos, 0.14 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 6, paso 3.2), 1-cloro-4-metoxi-butan-2-ona (37.1 miligramos, 0.27 milimoles, preparada de acuerdo con el procedimiento publicado: . Okahara y colaboradores, J. Org. Chem., 1988, 53, 2737-2740), y NaHC03 (19.4 miligramos, 0.23 milimoles) en EtOH (1 mililitro), se calentó a -75°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró, y luego el residuo se diluyó en dicloro-metano (20 mililitros), y se lavó con salmuera (10 mililitros). La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (dos veces), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron. El residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el intermediario protegido por Boc (sal de ácido trifluoro-acético). MS: 450 [ + 1]+; HPLC: AtRe, = 1.79. (2) El intermediario protegido por Boc se disolvió en HCI 2.0M en dioxano (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se evaporó a sequedad . El residuo restante se disolvió en t-BuOH , y se liofilizó para dar el compuesto del título (2 sal de HCI , 21 miligramos, 0.050 milimoles, 36 por ciento en dos pasos), como un sólido grisáceo. MS: 351 [M + 1 ]+; H PLC: AtRet = 0.96. Ejemplo 13: C-r6-(2.4-dicloro-fenil)-3-M -oxo-1 lambda*4*-tiomorfoli n-4-il)-imidazo-ri .2-a1-pirid i ?-7-ill-meti l-amina El compuesto 1 3 se obtuvo mediante el siguiente procedimiento: ( 1 ) Una solución del terbutil-éster del ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-tiomorfolin-4-il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (50 miligramos, 0.1 0 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 6, paso 3.3), en una mezcla de EtOH (5 mililitros) y agua ( 1 mililitro), se enfrió a 0°C (baño de hielo), y luego se agregó Nal04 (22.7 miligramos, 0.1 05 milimoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 4 horas. La suspensión se diluyó en AcOEt (30 mililitros), y luego se lavó sucesivamente con agua ( 1 0 mililitros) y salmuera ( 1 0 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 > se filtró, y se evaporó, para dar el intermediario protegido por Boc crudo. (2) El intermediario protegido por Boc se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro), y la solución de agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro- acético, 29.5 miligramos, 0.046 milimoles, 46 por ciento en dos pasos), como un sólido blanco. Ejemplo 14: C-r6-(2.4-dicloro-feni l)-3-f 1.1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-in-im¡dazo-ri.2-a1-piridin-7-in-metil-amina El compuesto 1 4 se obtuvo mediante el siguiente procedimiento: ( 1 ) Una solución del terbutil-éster del ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-tiomorfolin-4-il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (50 miligramos, 0.1 0 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 6, paso 3.3) en dicloro-metano (7 mililitros), se enfrió a 0°C (baño de hielo), y luego se agregó mCPBA (52.5 miligramos, 0.30 milimoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 1 4 horas, y se diluyó en dicloro-metano (20 mililitros). La mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHC03 ( 1 0 mililitros) y salmuera ( 1 0 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó para dar el intermediario protegido por Boc crudo. (2) El intermediario protegido por Boc se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 1 3.5 miligramos, 0.021 milimoles, 21 por ciento en dos pasos), como un sólido blanco. MS: 426 [M + 1 ]+ ; HPLC: AtRet = 0.70.
Ejemplo 15: C-r6-(2.4-dicloro-fenilM1.2.41-triazolo-r4.3-a1-piridin-7-in-meti l-amina El compuesto 15 se preparó de acuerdo con el Esquema 6: Esquema 6 Paso 6.1: 2-amino-5-(2.4-dicloro-fenil)-¡sonicotinonitrilo Una mezcla del 2-amino-5-bromo-ison¡cotinon¡trilo (1.0 gramos, 5.1 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 3, paso 2.1), ácido 2,4-dicloro-bencen-borónico (1.45 gramos, 7.6 milimoles), Pd(PPh3)4 (292 miligramos, 0.25 milimoles) y Na2C03 (solución 2.0M en agua, 8.8 mililitros) en DME (10 mililitros), se puso a reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera inerte de argón . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en EtOAc, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (I sco, Inc. ) (Si02; elución en gradiente, [hexano/dicloro-metano, 1 : 1 ]/terbutil-metil-éter, 95:5 ? 3:7), para proporcionar el compuesto del título (880 miligramos, 3.3 milimoles, 66 por ciento). MS : 264 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .73; TLC : RF 0.31 (hexano/dicloro-metano/terbutil-metil-éter, 1 : 1 :2). Paso 6.2: 2-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo Una mezcla del 2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil )-isonicotinonitrilo (880 miligramos, 3.3 milimoles) en HCI concentrado ( 1 5 mililitros), se agitó vigorosamente, y se enfrió a -1 5°C (baño de hielo/ eOH). Se agregó cuidadosamente NaN02 (4.6 gramos, 66.7 milimoles), luego la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se agitó durante 24 horas. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua, y se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR ( Isco, I nc. ) (Si02; elución en gradiente, [hexano/dicloro-metano , 1 : 1 ]/terbutil-metil-éter, 95:5 ? 5:95) , para proporcionar el compuesto del título (453 miligramos, 1 .6 milimoles, 48 por ciento). MS: 284 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 2.70. Paso 6.3: 5-(2.4-dicloro-fenil 2-hidrazino-isonicotinonitrilo Una solución del 2-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil )-isonicotinonitrilo (453 miligramos, 1 .6 milimoles), y monohidrato de hidrazina (7.76 mililitros, 1 60 milimoles) en dioxano (9 mililitros), se calentó a 90°C, y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (50 mililitros), y se extrajo con AcOEt (25 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron , y se evaporaron , para proporcionar el compuesto del título crudo (20 miligramos, cuantitativo), como un sólido amarillo, el cual se utilizó sin mayor purificación . MS : 279 [M + 1 ]+; H PLC: AtRet = 1 .44. Paso 6.4: 6-(2,4-dicloro-fenil)-M .2,41-triazolo-r4.3-a1-Diridin-7-carbonitrilo Una solución del 5-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidrazino-isonicotino-nitrilo crudo (520 miligramos) en ácido fórmico ( 1 5 mililitros) se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora . La mezcla de reacción se concentró al vacío, y luego el residuo restante se diluyó en AcOEt (50 mililitros) y se lavó con una solución acuosa de NaHC03 2.0M (25 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (Isco, Inc. ) (Si02; elución en gradiente, DCM?DCM/ eOH , 7:3) , para proporcionar el compuesto del título (397 miligramos, 1 .37 milimoles, 86 por ciento en dos pasos). MS: 289 [M + 1 ]+; HPLC: A = 1 .79; TLC: RF 0.41 (DCM/MeOH , 95:5). Paso 6.5 En un matraz sellado, una solución del 6-(2,4-dicloro-fenil)-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridin-7-carbonitrilo (50 miligramos, 0.1 64 milimoles) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros, se enfrió a 0°C (baño de hielo), y luego se trató con un complejo de BH3«THF (solución 1 .0M en tetrahidrofurano, 0.82 mililitros, 0.82 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó en MeOH (un gran exceso). La mezcla se concentró al vacío, y el residuo restante se suspendió en HCI 2.0M , y se agitó durante 1 5 minutos. Después de la evaporación a sequedad , el residuo restante se purificó mediante H PLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 1 .9 miligramos, 0.004 milimoles, 2 por ciento) como un sólido blanco . MS: 293 [M+ 1 ]+; HPLC: AtRet = 0.95. Ejemplo 16: 7-amino-metil-6-(2.4-dicloro-fenil)-H .2.41-triazolo-r4.3-a1-piridi n-3-il-amina El compuesto 1 6 se preparó de acuerdo con el Esquema 7 : Esquema Paso 7.1 : Terbutil-éster del ácido r2-cloro-5-(2.4-d¡cloro-fen¡n-piridin-4-il-metill-carbámico Una mezcla del terbutil-éster del ácido [2-amino-5-(2 ,4-dicloro-fenil)-piridin-4-il-metil]-carbámico (1 .78 gramos, 4.82 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 6, paso 3.2), tBuONO ( 1 .05 mililitros, 8.0 milimoles), y CuCI2 (1 .01 gramos, 7.51 milimoles) en CHCI3 (6 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 3 d ías con exclusión de luz. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y luego el residuo restante se suspendió en una solución acuosa de Na2C03 2.0M (200 mililitros), y se extrajo con AcOEt (1 00 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron , y se evaporaron . El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (Isco, Inc. ) (Si02; elución en gradiente, [hexano/dicloro-metano, 1 : 1 ]/terbutil-metil-éter, 95:5?4.6) , para proporcionar el compuesto del titulo ( 1 .1 7 gramos, 3.0 milimoles, 62 por ciento como un sólido incoloro. MS: 388 [M + 1 ]+; H PLC: A = 2.89; TLC: RF 0.36 ([hexano/DCM , 1 : 1 ]/TBM E 95:5). Paso 7.2: Terbutil-éster del ácido r5-(2.4-dicloro-fenin-2-hidrazino-piridin-4-il-metill-carbámico Una solución del terbutil-éster del ácido [2-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil )-piridin-4-il-metil]-carbámico ( 1 .1 7 gramos, 3.0 milimoles), y monohidrato de hidrazina ( 14.6 mililitros, 300 milimoles) en dioxano (8 mililitros), se calentó a 90°C, y se agitó durante 3 d ías. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en AcOEt (200 mililitros), y se lavó con una solución acuosa de Na2C03 2.0M (100 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó, para proporcionar el compuesto del título crudo ( 1 .66 gramos, cuantitativo), el cual se utilizó sin mayor purificación . H PLC: AtRet = 1 -61 . Paso 7.3: Terbutil-éster del ácido r3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-? .2.41-triazolo-r4.3-a1-piridin-7-il-metil1-carbámico Una mezcla del terbutil-éster del ácido [5-(2 ,4-dicloro-fenil)-2-hidrazino-piridin-4-il-metil]-carbámico crudo (1 .66 gramos) y BrCN (638 miligramos, 6.0 milimoles) en EtOH (40 mililitros) se calentó a 65°C, y se agitó durante 2 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en AcOEt ( 1 00 mililitros), y se lavó con una solución acuosa de Na2C03 2.0 (50 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash Companion R (Isco, Inc. ) (Si02; elución en gradiente, DCM/MeOH , 95:5 ? 4:6) , para proporcionar el compuesto del título (908 miligramos, 2.22 milimoles, 74 por ciento en dos pasos), como un sólido castaño. MS: 408 [M + 1 ]+; H PLC: A = 1 -62; TLC: RF 0.1 6 (DCM/MeOH 95:5). Paso 7.4 El [3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil )-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico ( 1 7 miligramos, 0.042 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 0 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 5.7 miligramos, 0.1 1 milimoles, 26 por ciento), como un sólido blanco. MS: 308 [ + 1 ]+; HPLC: AtRe, = 0.77.
Ejemplo 17 : r7-amino-metil-6-(2,4-d ¡cloro-fenil)-M .2.4?-triazolo-f4.3-a1-piridin-3-il1-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico El compuesto 1 7 se preparó de acuerdo con el Esquema 8.
Esq uema 8 ( 1 ) A una solución del terbutil-éster del ácido [3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (30 miligramos, 0.073 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 6, paso 7.3), ácido tetrahidropiran-4-carboxílico ( 1 5.3 miligramos, 0.1 1 8 milimoles), y DI PEA (0.031 mililitros, 0.220 milimoles), en N , N-dimetil-formamida (0.5 mililitros), se le agregó HATU (41 .9 miligramos, 0.1 1 0 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas, luego se vertió en AcOEt ( 10 mililitros), y se lavó con una solución acuosa de Na2C03 2.0M (5 mililitros, dos veces) y salmuera (5 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó, para dar el intermediario protegido por Boc crudo. (2) El intermediario protegido por Boc se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 21 .4 miligramos, 0.033 milimoles, 45 por ciento en dos pasos), como un sólido blanco. MS : 420 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .1 1 .
Ejemplo 18 Los compuestos 1 8a a 1 8i se obtuvieron de una manera análoga al Ejemplo 17 , utilizando diferentes derivados del ácido carboxílico. Los compuestos son de la siguiente fórmula general : HPLC Comp. Nombre MS R ^Ret [M+1]+ [min] [7-amino-metil-6-(2,4- dicloro-fenil)-[1 ,2,4]- 18a triazolo[4,3-a]-piridin-3-il]- 0.81 419 amida del ácido piperidin-4- carboxílico [7-amino-metil-6-(2,4- dicloro-fenil)-[1 ,2,4]-triazolo- 18b [4,3-a]-piridin-3-il]-amida del 0.82 433 ácido 1 -metil-piperidin-4- carboxílico [7-am i no-meti l-6-(2 , 4- dicloro-fenil)-[1 ,2,4]-triazolo- 18c [4,3-a]-piridin-3-il]-amida del 1.09 461 ácido 1 -acetil-piperidin-4- carboxílico N-[7-amino-metil-6-(2,4- dicloro-fenil)-[1 ,2,4]-triazolo- o — 18d 1.10 380 [4, 3-a]-pirid in-3-il]-2-metoxi- acetamida Ejemplo 19: C-r6-(2.4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-i l-H ,2,41- triazolo-r4,3-al-piridin-7-in-meti l-amina El compuesto 1 9 se preparó de acuerdo con el Esquema 9: Esquema 9 Paso 9.1 : r3-cloro-6-(2.4-dicloro-fenin-n .2.41-triazolo-r4.3-a1-piridin- 7-carbonitrilo Una mezcla del 6-(2,4-dicloro-fenil )-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]- piridin-7-carbonitrilo (397 miligramos, 1 .37 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 5, paso 6.4, y NCS (275 miligramos, 2.06 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (8 mililitros), se calentó a 50°C, y se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó en AcOEt (50 mililitros), y se lavó con agua (25 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó, para dar el compuesto del título crudo (466 miligramos, cuantitativo). MS: 323 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 2.1 1 . Paso 9.2: ( 1 ) Una solución del [3-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-[1 ,2 ,4]-triazolo-[4,3-a]-piridin-7-carbonitrilo crudo (50 miligramos, 0.1 48 milimoles) en morfolina ( 1 .2 mililitros), se calentó a 1 1 0°C, y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo restante se suspendió en agua ( 1 0 mililitros), y se extrajo con AcOEt (5 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron , y se evaporaron , para dar el 6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridin-7-carbonitrilo crudo, el cual se utilizó sin mayor purificación . MS: 374 [M + 1 ]+ : HPLC: AtRet = 1 .94. (2) En un matraz sellado, una solución del 6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridin-7-carbonitrilo crudo en tetrahidrofurano ( 1 mililitro), se enfrió a 0°C (baño de hielo), luego se trató con complejo de BH3 »TH F (solución de 1 .0M en tetrahidrofurano, 0.73 mililitros, 0.73 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con MeOH (un gran exceso). La mezcla se concentró al vacío, y el residuo restante se suspendió en HCI 2.0M , y se agitó durante 1 5 minutos. Después de la evaporación a sequedad , el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 5 miligramos, 0.008 milimoles, 5 por ciento), como un sólido blanco. MS : 378 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .1 5.
Ejemplo 20 : f6-(2.4-dicloro-feni l)-3-morfolin-4-i l-imidazo-M .2- al-piridin-7-il-metill-meti l-amina El compuesto 20 se preparó de acuerdo con el Esquema 1 0: ( 1 ) Una solución del terbutil-éster del ácido [6-(2 ,4-dicloro- fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (20 miligramos, 0.042 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo, paso 3.3) en N ,N-dimetil-formamida (0.5 mililitros), se trató con NaH (al 60 por ciento en aceite mineral, 2.0 miligramos, 0.050 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó Mel (0.003 mililitros, 0.050 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (1 0 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (20 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad , para proporcionar el intermediario protegido por Boc crudo. (2) El intermediario protegido por Boc se disolvió en dicloro-metano ( 1 mililitro), se agregó ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoro-acético. (3) La sal de ácido trifluoro-acético se disolvió en HCI (solución 1 .25M en MeOH), se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, y se evaporó a sequedad (la secuencia se llevó a cabo tres veces). El residuo restante se disolvió en agua, y se liofilizó, para dar la sal de HCI del compuesto del título (2 sal de HCI , 1 3 miligramos, 0.028 milimoles, 70 por ciento). MS: 392 [M + 1 ]+; H PLC: AtRe» = 1 -26.
Ejemplo 21 Los compuestos 21 a a 21 e se obtuvieron de una manera análoga al Ejemplo 20, utilizando diferentes haluros de alquilo. Los compuestos son de la siguiente fórmula general : HPLC MS Comp. Nombre R1 ^Ret [M+1] [min] + [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4- 21a il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]- 1.16 420 isopropil-amina [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4- 21b il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]- 1.11 406 etil-amina -[6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4- 21c il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]- 1.27 434 isobutil-amina bencil-[6-(2,4-dicloro-fenil)-3- 21d morfolin-4-il-imidazo-[1 ,2-a]- 1.39 467 piridin-7-il-metil]-amina HPLC MS Comp. Nombre R1 ^Ret [M+1] [min] + [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4- \ 21e il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]- 1.16 436 (2-metoxi-etil)-amina Ejemplo 22; N-r6-(2.4-dicloro-feniO-3-morf olin-4-il-imidazo-G1 .2-a1-piridin-7-il-metil1-acetamida El compuesto 22 se preparó de acuerdo con el Esquema 1 1 : Esquema 1 1 ( 1 ) Una solución del terbutil-éster del ácido [6-(2 ,4-dicloro-fenil )-3-morfolin-4-il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (30 miligramos, 0.063 milimoles, preparado de acuerdo con el Esquema 6, paso 3.3) en dicloro-metano ( 1 mililitro) y ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se diluyó en AcOEt y se lavó con una solución de Na2C03 2.0M en agua (dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró , y se evaporó, para dar el intermediario de la amina bencílica cruda, que se utilizó en el siguiente paso si mayor purificación . (2) A una solución de la amina bencílica previamente obtenida en dicloro-metano (0.5 mililitros), se le agregaron sucesivamente piridina (0.01 5 mililitros, 0.1 89 milimoles), DMAP (0.8 miligramos, 0.006 milimoles), y cloruro de acetilo (0.005 mililitros, 0.075 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas, luego se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (sal de ácido trifluoro-acético, 1 1 .7 miligramos, 0.022 milimoles, 35 por ciento en dos pasos). MS: 420 [M + 1 ]+ ; HPLC: AtRe, = 1 .34. Ejemplo 23: r7-amino-metil-6-(2.4-dicloro-feni l)-imidazo-n .2-al-pirid i ?-8-ill-isobuti l-amina El compuesto 23 se preparó de acuerdo con el Esquema 1 2: Esquema 12 Paso 1 2. : 2-amino-3-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo Una mezcla del 2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo (300 miligramos, 1 .14 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 5, paso 6.1 ), y NSC (1 59 miligramos, 1 .1 9 milimoles), en ? ,?-dimetil-formamida (4 mililitros), se agitó y se trató a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en AcOEt (40 mililitros), y se lavó con agua ( 1 0 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R ( Isco, I nc. ) (Si03; elución en gradiente, hexano/terbutil-metil-éter, 95:5? 1 00 por ciento de terbutil-metil-éter), para proporcionar el compuesto del título (31 0 miligramos, 0.99 milimoles, 87 por ciento), como un sólido amarillo. MS: 296 [M-1 ]+; HPLC: AtRet = 2.43; TLC: RF 0.33 (hexano/terbutíl-metil-éter, 1 : 1 ).
Paso 1 2.2: 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-f 1 ,2-a1-piridin-7-carbonitrilo En un tubo sellado, una mezcla del 2-amino-3-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo (85 miligramos, 0.96 milimoles), y 1 ,2-dicloro-1 -etoxi-etano (0.64 mililitros), 5.25 milimoles), se calentó a 1 50°C durante 1 7 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en AcOEt (75 mililitros), y se lavó con una solución de Na2C03 2.0M en agua (25 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco, Inc.) (S¡02; elución en gradiente, [hexano/DCM, 1 :1]/TBME, 95:5 ? 3:7) para proporcionar el compuesto del título (185 miligramos, 0.57 milimoles, 60 por ciento), como un sólido castaño. MS: 322 [M + 1]+; HPLC: AtRe, = 2.17; TLC: RF 0.13 (hexano/DCM/TBME, 1:1:2). Paso 12.3: 6-(2.4-dicloro-fen¡l)-8-isobutil-amino-imidazo-ri ,2-al-piridin-7-carbonitrilo En un tubo sellado, una mezcla del 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (20 miligramos, 0.062 milimoles) e isobutil-amina (0.037 mililitros, 0.37 milimoles), se calentó a 150°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en AcOEt (5 mililitros), y se lavó con una solución de Na2C03 2.0M en agua (2 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco, Inc.) (Si02; elución en gradiente, [hexano/DCM, 1:1]/TBME, 95:5 ? 8:2) para proporcionar el compuesto del título (19.1 miligramos, 0.053 milimoles, 85 por ciento), como un sólido rojizo. MS: 359 [M+1]+; HPLC: AtRe( = 2.61; TLC: RF 0.64 (hexano/DCM/TBME, 1:1:2). Paso 12.4 En un matraz sellado, una solución del 6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutil-amino-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (19.1 miligramos, 0.053 milimoles) en tetrahidrofurano ( 0.5 mililitros), se enfrió a 0°C (baño de hielo), se trató con un complejo de BH3»THF (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.48 mililitros, 0.48 milimoles), y se calentó a 40°C. Después de 1 hora, la reacción no estaba completa de acuerdo con la HPLC. Se agregaron HCI 4.0M en dioxano (2 gotas) y complejo de BH3 «THF adicional (solución 1 .0 en tetrahidrofurano, 0.1 6 mililitros, 0.1 6 milimoles), y luego la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 1 4 horas, se enfrió a 0°C, y se diluyó en MeOH (un gran exceso). La mezcla resultante se concentró al vacío , y el residuo restante se disolvió en ácido trifluoro-acético. Después de la evaporación a sequedad , el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 7.6 miligramos, 0.01 3 milimoles, 24 por ciento). MS: 363 [M + 1 ]+; HPLC: AtRe, = 1 -47.
Ejemplo 24 Los compuestos 24a a 24n se obtuvieron de una manera análoga al Ejemplo 23, utilizando diferentes aminas en el paso 12.3. Los compuestos son de la siguiente fórmula general: HPLC MS Comp. Nombre R6 [M+1]+ [min] [7-amino-metil-6-(2,4-dicloro- 24a fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]- 1.18 361 N— : H ' ciclopropil-metil-amina [7-am ¡ no-meti l-6-(2 , 4-d icloro- 24b fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]- 1 .31 397 bencil-amina [7-amino-metil-6-(2,4-dicloro- 24c fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]- 1 .03 335 etil-amina [7-amino-metil-6-(2,4-dicloro- \ , 24d fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]- N — ! 0.91 335 / ' dimetil-amina [7-amino-metil-6-(2,4-dicloro- 24e fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]- 1 .28 363 butil-amina [7-amino-metil-6-(2,4-dicloro- —0 24f fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]- 1.01 365 — i H ' (2-metoxi-etil)-amina HPLC MS Comp. Nombre R6 ^Ret [M+1]+ [min] [7-amino-metil-6-(2,4-dicloro- \ 24g fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]- 1.16 349 N— : H ' propil-amina 2-[7-amino-metil-6-(2,4-dicloro- HO 24h fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il- 0.91 351 — I H ' amino]-etanol C-[6-(2,4-dicloro-fenil)-8- 24i piperidin-1 -il-imidazo-[1 ,2-a]- piridin-7-il]-metil-amina OH 1.05 375 C"[6-(2,4-dicloro-fenil)-8-morfolin- 24j 4-il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]- 0.93 377 metil-amina C-[6-(2,4-dicloro-fenil)-8- 24k pirrolidin-1 -il-imidazo-[1 ,2-a]- OH 1.03 361 piridin-7-il]-metil-amina [7-amino-metil-6-(2,4-dicloro- 24I fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]- w . 1.29 375 N — I ciclopentil-amina H ' Ejemplo 25: 7-amino-metil-6-(2,4-dicloro-feni0-imidazo-ri ,2-al piridin-8-il-amina El compuesto 25 se preparó de acuerdo con el Esquema 13: Esquema 13 Paso 1 3.1 : 8-azido-6-(2.4-dicloro-fenin-imidazo-M ,2-al-piridin- 7-carbonitrilo Una mezcla de 8-cloro-6-(2 ,4-dicloro-fenil )-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (80 miligramos, 0.25 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 23, paso 12.2), y azida de sodio (81 miligramos, 1 .24 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida ( 1 mililitro), se agitó y se calentó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en AcOEt, y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título crudo (77.4 miligramos, 0.24 milimoles, 95 por ciento) como un sólido castaño, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. MS: 329 [ + 1 ]+; HPLC: AtRet = 2.56. Paso 1 3.2: 8-amino-6-(2,4-dicloro-fenil )-imidazo-n .2-al-pirid¡n-7-carbonitrilo Una mezcla del 8-azido-6-(2,4-dicloro-fenil )-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo crudo (68 miligramos, 0.21 milimoles), y trifenil-fosfina (83.7 miligramos, 0.32 milimoles) en MeOH (2.5 mililitros), se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora. Se agregó HCI 2M en agua ( 1 mililitro), y la mezcla de reacción se puso a reflujo adicionalmente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo restante se disolvió en agua. La solución acuosa se basificó a un pH de 1 2 mediante la adición de NaOH 2M en agua . La pasta acuosa resultante se extrajo con dicloro-metano (dos veces), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron , y se evaporaron . El residuo restante se disolvió en MeOH caliente, luego la solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente, y el precipitado formado se filtró y se lavó con MeOH frío, para proporcionar el compuesto del título (32.5 miligramos, 0.1 1 milimoles, 52 por ciento), como un sólido castaño . MS: 303 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .72. Paso 1 3.3 A una solución del 8-amino-6-(2,4-dicloro-fenil )-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (32.5 miligramos, 0.1 1 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 mililitro), se le agregó un complejo de B H3*TH F (solución 1 .0M en tetrahidrofurano , 0.43 mililitros, 0.43 milimoles), seguido por HCI 4M en dioxano (dos gotas). La mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a 0°C (baño de hielo), y se vertió en MeOH . La mezcla se concentró al vacío, luego el residuo restante se disolvió en ácido trifluoro-acético, se evaporó a sequedad , y se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 35.7 miligramos, 0.067 milimoles, 62 por ciento). MS: 307 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 0.99.
Ejemplo 26: 1 - 4-r7-amino-metil-6-(2.4-dicloro-fenin-imidazo-? .2-aT-piridin-3-carbonin-Piperazin-1 -il>-etanona El compuesto 26 se preparó de acuerdo con el Esquema 14: Esquema 14 Paso 1 4.1 : Etil-éster del ácido 6-bromo-7-(terbutoxi-carbonil-amino-metil )-imidazo-f 1 .2-a1-piridin-3-carboxíl¡co Una solución del terbutil-éster del ácido (2-amino-5-bromo-piridin-4-il-metil)-carboxílico (3.5 gramos, 1 1 .6 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 , paso 1 .3), y el etil-éster del ácido 2-cloro-3-oxo-propiónico recién preparado (8.97 gramos, 59.6 milimoles, preparado de acuerdo con un procedimiento patentado en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US55591 58-A1 ) en dioxano (60 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó en AcOEt (400 mililitros), y se lavó con una solución acuosa de Na2C03 2.0M (200 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (Isco, Inc. ) (Si02; elución en gradiente, [hexano/dicloro-metano, 1 : 1 ]/terbutil- metil-éter, 95:5?2:8), para proporcionar el compuesto del título (1.31 gramos, 4.83 milimoles, 41 por ciento) como un sólido amarillo claro. MS: 398 [M + 1]+; HPLC: AtRe, = 1.85; TLC: RF 0.47 (hexano/DCM/TBME, 1:1:2). Paso 14.2: Etil-éster del ácido 7-(terbutoxi-carbonil-amino-metih-6-(2.4-dicloro-fenil)-imidazo-n .2-a1-piridin-3-carboxílico En un tubo sellado, una mezcla del etil-éster del ácido 6-bromo-7-(terbutoxi-carbonil-amino-metil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-carboxílico (1.4 gramos, 3.52 milimoles), ácido 2,4-dicloro-bencen-borónico (1.01 gramos, 5.29 milimoles), Pd(PPh3)4 (203 miligramos, 0.18 milimoles), y Na2C03 (solución 2.0M en agua, 6.2 mililitros) en DME (20 mililitros), se calentó a 150°C durante 17 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en AcOEt (400 mililitros), y se lavó con una solución acuosa Na2C032.0M (200 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre a2S04> se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco, Inc.) (Si02; elución en gradiente, [hexano/DCM, 1:1]/TBME, 95:5 ? 2:8), para proporcionar el compuesto del título (1.39 gramos, 2.81 milimoles, 80 por ciento). MS: 464 [M + 1]+; HPLC: AtRef = 2.31; TLC: RF 0.47 (hexano/DCM/TBME, 1:1:2) Paso 14.3: Ácido 7-(terbutoxi-carbonil-amino-metil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-f1 ,2-al-piridin-3-carboxílico A una suspensión del etil-éster del ácido 7-(terbutoxi-carbonil-amino-metil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-carboxílico (1 .39 gramos, 2.99 milimoles) en MeOH (24 mililitros) y agua (1 2 mililitros), se le agregó ???·?20 (377 miligramos, 8.98 milimoles) en una porción . La pasta acuosa se agitó a temperatura ambiente durante 1 4 horas, y luego la solución transparente se acidificó a un pH de 5 mediante la adición de HCI 2.0M en agua. El precipitado resultante se filtró, el sólido se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título ( 1 .25 gramos, 2.76 milimoles, 92 por ciento) como un sólido incoloro, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. MS: 436 [M + 1 ]+ ; HPLC: AtRet = 1 .76. Paso 14.4 (1 ) A una mezcla del ácido 7-(terbutoxi-carbonil-amino-metil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-carboxílico (50 miligramos, 0.1 1 5 milimoles), 1 -piperazin-1 -il-etanona ( 1 6.2 miligramos, 0.1 26 milimoles), y DI PEA (0.040 mililitros, 0.229 milimoles), en N ,N-dimetil-formamida (0.8 mililitros), se le agregó HATU (47.9 miligramos, 0.1 26 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 horas 30 minutos, luego se vertió en AcOEt (20 mililitros), y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de Na2C03 2.0M (1 0 mililitros, dos veces) y salmuera ( 1 0 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó, para dar el intermediario protegido por Boc crudo. (2) El intermediario protegido por Boc se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros), se agregó ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoro-acético. La sal de ácido trifluoro-acético se disolvió en HCI (solución 1 .25M en MeOH ), se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, y se evaporó a sequedad (la secuencia se llevó a cabo tres veces). El residuo restante se disolvió en agua, y se liofilizó, para dar la sal de HCI del compuesto del título (2 sal de HCI , 39.8 miligramos, x milimoles, 67 por ciento) como un sólido amarillo. MS : 446 [M+ 1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .06.
Ejemplo 27 Los compuestos 27a a 27G se obtuvieron como las sales de ácido trifluoro-acético o de HCI , de una manera análoga al Ejemplo 26, utilizando diferentes ácidos borónicos en el paso 14.2, y diferentes aminas en el paso 1 4.4. Los compuestos son de la siguiente fórmula general : MS HPLC Comp. [M Nombre R5 R7 +1] [min] + 4-[7-amino-metil-6-(2,4- 0 dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2- 27e 0.95 418 a]-piridin-3-carbonil]- o piperazin-2-ona 1 -{1 -[7-amino-metil-6-(2,4- dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2- 27f a]-piridin-3-carbonil]- 1.08 487 piperidin-4-il}-imidazolidin- 2-ona 6-{4-[7-amino-metil-6-(2,4- dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2- 27g a]-piridin-3-carbonil]- 1.22 511 piperazin-1 -il}-1 -metil-1 H- piridin-2-ona [7-amino-metil-6-(2,4- dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2- 27h a]-piridin-3-il]-[4-(furan-2- 1.26 498 0 carbonil)-piperazin-1-il]- metanona Ejemplo 28: 1-r6-(2.4-dicloro-fenin-imidazo-M .2-a1-Piridin-7-ill-etil-amina El compuesto 28 se preparó de acuerdo con el Esquema 15: Esquema 15 Paso 1 5.1 : Metil-éster del ácido 2-amino-5-bromo-¡sonicotínico Una solución del metil-éster del ácido 2-amino-isonicotínico (5.58 gramos, 36.7 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (56 mililitros), se enfrió a -1 8°C (baño de hielo/MeOH), se trató con NBS (7.21 gramos, 38.5 milimoles), y se agitó a-1 8°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en AcOEt (500 mililitros), y se lavó con agua (250 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 > se filtró, y se evaporó, para proporcionar el compuesto del título crudo (3.0 gramos, 1 3.0 milimoles, 35 por ciento) como un sólido amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación . MS : 231 [M + 1 ]+ ; H PLC: AtRet = 0.70. Paso 1 5.2: Metil-éster del ácido 6-bromo-imidazo-f 1 ,2-a1-piridin-7-carboxílico Una mezcla del metil-éster del ácido 2-amino-5-bromo-isonicotínico (500 miligramos, 2.16 milimoles), NaHC03 (309 miligramos, 3.68 milimoles) y cloro-acetaldehído ( 1 .16 mililitros, 9.8 milimoles) en EtOH (1 5 mililitros), se agitó vigorosamente y se puso a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo restante se suspendió en AcOEt ( 10 mililitros). La fracción orgánica se lavó con agua (50 mililitros, dos veces), luego se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR ( Isco, Inc. ) (Si02; elución en gradiente, [hexano/DCM , 1 : 1 ]/TB M E, 95:5 ? 1 00 por ciento de terbutil-metil-éter), para proporcionar el compuesto del título (505 miligramos, 1 .98 milimoles, 91 por ciento). MS: 255 [M + 1 ]+ : HPLC: A = 0.58; TLC: RF 0.1 6 (hexano/DCM/TBME, 1 : 1 :2). Paso 1 5.3: Metil-éster del ácido 6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-n ,2-al-piridin-7-carboxílico En un tubo sellado, una mezcla del metil-éster del ácido 6-bromo-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carboxílico (505 miligramos, 1 .98 milimoles), ácido 2,4-dicloro-bencen-borónico (416 miligramos, 2.18 milimoles), Pd(PPh3)4 (114 miligramos, 0.10 milimoles), y Na2C03 (solución 2.0M en agua, 3.5 mililitros), en DME (5 mililitros), se calentó a 150°C durante 17 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en AcOEt, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM (Isco, Inc.) (Si02; elución en gradiente, [hexano/DCM, 1:1]/TBME, 95:5 ? 100 por ciento de terbutil-metil-éter), para proporcionar el compuesto del título (488 miligramos, 1.52 milimoles, 77 por ciento). MS: 321 [M + 1]+; HPLC: AtReí = 1.43; TLC: RF 0.16 (hexano/DCM/TBME, 1:1:2).
Paso 15.4: r6-(2.4-dicloro-fenil)-imidazo-ri .2-a1-p¡ridin-7-il1-metanol Una solución del metil-éster del ácido 6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[ ,2-a]-piridin-7-carboxílico (394 miligramos, 1.23 milimoles) y MeOH (0.15 mililitros, 3.68 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros), se enfrió a 0°C (baño de hielo), luego se agregó por goteo LiBH (solución 2M en tetrahidrofurano, 1.8 mililitros, 3.6 milimoles), y la mezcla resultante se calentó a 50°C, y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución saturada de NH4CI en agua, se diluyó en agua, y se extrajo con AcOEt (dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04> se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (Isco, I nc. ) (Si02; elución en gradiente, DCM/MeOH , 99: 1 ? 8:2), para proporcionar el compuesto del título ( 1 56 miligramos, 0.53 milimoles, 43 por ciento). MS: 293 [M + 1 ]+; HPLC: AtRe( = 1 .20; TLC: RF 0.20 (DCM/MeOH , 95:5). Paso 1 5.5: 6-(2.4-dicloro-fenin-imidazo-M ,2-a1-piridin-7-carbaldehído Una mezcla de [6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]-metanol ( 1 25 miligramos, 0.43 milimoles) y Mn02 (371 miligramos, 4.27 milimoles) en CHCI3 (2 mililitros), se agitó a 60°C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de un cojín de Celite. El sólido se lavó con AcOEt, y el filtrado se evaporó a sequedad , para dar el compuesto del título crudo ( 1 04 miligramos, 0.36 milimoles, 84 por ciento), el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación . HPLC: AtRet = 1 .22. Paso 1 5.6: 1 -r6-(2.4-dicloro-fenil)-imidazo-f 1 .2-a1-piridin-7-ill-met-(E)-iliden-amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico A una solución del 6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbaldehído (104 miligramos, 0.36 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregaron sucesivamente 2-metil-2-propan-sulfinamida (47.6 miligramos, 0.39 milimoles), y tetraisopropóxido de titanio (0.21 mililitros, 0.72 milimoles) a temperatura ambiente, luego la mezcla se calentó a 45°C, y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición sucesiva de MeOH (2 mililitros) y varias gotas de una solución saturada de NaHCQ3 en agua. El precipitado resultante se filtró a través de un cojín de Na2S04, el sólido se lavó con AcOEt, y el filtrado se evaporó a sequedad . El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (Isco Inc. ) (Si02; elución en gradiente, [hexano/DCM , 1 : 1 ]/TBM E, 95:5 ? 1 00 por ciento de terbutil-metil-éter), para proporcionar el compuesto del título ( 1 01 miligramos, 0.26 milimoies, 72 por ciento). MS: 394 [M + 1 ]+; HPLC: AtRe( = 1 .58; TLC: RF 0.33 (hexano/DCM/TB E , 1 : 1 :6). Paso 1 5.7 ( 1 ) A una solución de la 1 -[6-(2,4-dicloro-fenil )-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]-met-(E)-iliden-amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico (20 miligramos, 0.045 milimoies) en tetrahidrofurano anhidro (0.05 mililitros), se le agregó bromuro de metil-magnesio (solución 3M en Et20, 0.045 mililitros, 0.1 4 milimoies) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas 30 minutos, luego se vertió en una solución saturada de N H4CI en agua, y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad , para dar el intermediario de {1 -[6-(2,4-dicloro-fenil )-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]-etil}-amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico crudo. (2) El intermediario previamente obtenido se disolvió en una solución de HCI 1 .25M en MeOH (2 mililitros) a temperatura ambiente, la solución resultante se agitó durante 30 minutos, y luego se evaporó a sequedad . El residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 8.6 miligramos, 0.016 milimoles, 36 por ciento en dos pasos). MS: 306 [M + 1]+; HPLC: AtRe, = 0.75 y 0.92 (dos conformadores diferentes). Ejemplo 29: 1-f6-(2,4-dicloro-fen¡n-imidazo-ri.2-a1-piridin-7- ¡11-propil-amina El compuesto del título se obtuvo de una manera análoga al Ejemplo 28, a partir de la 1-[6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]-met-(E)-iliden-amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico (101 miligramos, 0.26 milimoles), preparada de acuerdo con el Ejemplo 28, paso 15.6), y bromuro de etil-magnesio (solución en tetrahidrofurano 1M, 0.77 mililitros, 0.77 milimoles), seguido por la siguiente desprotección de sulfonamida, y la purificación con HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters) (58.2 miligramos, 0.158 milimoles, 62 por ciento en dos pasos). MS: 320 [M + 1]+; HPLC: AtRet = 0.87 y 1.05 (dos conformadores diferentes). Ejemplo 30: r7-amino-metil-6-(2.4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo-H ,2-al-pirid i ?-8-ill-isobuti l-amina El compuesto 30 se preparó de acuerdo con el Esquema 16: Esquema 16 Paso 16.1 : 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo-ri ,2-al-piridin-7-carbonitrilo Una mezcla bien agitada del 2-amino-3-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo (312 miligramos, 1.05 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 23, paso 12.1), ZnBr2 (588 miligramos, 2.61 milimoles) y (1 ,2-bis-benzotriazol-1 -i 1-1 ,2-bis-morfolin-4-il-etil)-1 ,2-diamina (1.14 gramos, 2.62 milimoles, recién preparada de acuerdo con el Ejemplo 6, paso 3.1) en DCE (6 mililitros), se puso a reflujo durante 14 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó en dicloro-metano (100 mililitros). La pasta acuosa resultante se filtró a través de un cojín de Celite, y la torta del filtro se lavó con dicloro-metano. El filtrado se lavó con una solución de KOH 2M en agua (50 mililitros, tres veces), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc.) (Si02; elución en gradiente, [hexano/DCM, 1 :1 ]/[TBME/MeOH-NH3, 98:2] 95:5 ? 4:6), para proporcionar el compuesto del título (167 miligramos, 0.41 milimoles, 39 por ciento). MS: 407 [M + 1]+; HPLC: AtReí = 2.40; TLC: RF 0.24 (DCM/hexano/MeOH, conteniendo MeOH-NH3 al 1 por ciento, 1/1/2). Paso 16.2 (1) En un tubo sellado, una solución del 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (30 miligramos, 0.074 milimoles), e isobutil-amina (0.044 mililitros, 0.44 milimoles) en dioxano (1 mililitro), se calentó a 110°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se congeló a -44°C (hielo seco), y se liofilizó, para dar el intermediario de 6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutil-amino-3-morfolin-4-il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo crudo. HPLC: AtRet = 2.77. (2) A una solución del intermediario crudo previamente obtenido en tetrahidrofurano (1 mililitro), se le agregó lentamente una solución de BH3 1M en tetrahidrofurano (1.29 mililitros, 0.29 milimoles), seguida por dos gotas de una solución de HCI 4M en dioxano. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó solución adicional de BH3 1 en tetrahidrofurano (0.29 mililitros, 0.29 milimoles), seguida por dos gotas de una solución de HCI 4M en dioxano. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 horas 30 minutos adicionales, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió cuidadosamente en MeOH a 0°C. La solución resultante se concentró a sequedad, el residuo restante se disolvió en ácido trifluoro-acético, y se evaporó al vacío. El residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 20 miligramos, 0.030 milimoles, 40 por ciento). MS: 448 [M + 1]+; HPLC: AtRet = 1.38.
Ejemplo 3 : 7-amino-metil-6-(2.4-dicloro-fenin-3-morfolin-4-il imidazo-M .2-a1-ptridin-8-il-amina El compuesto 31 se preparó de acuerdo con el Esquema 17: Esquema 17 Paso 17. : 8-azido-6-(2.4-dicloro-feni))-3-morfolin-4-il-imidazo-f1 ,2-a1-Diridin-7-carbonitrilo Una mezcla del 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo-[1 ,2-a]-p¡ridin-7-carbonitr¡lo (135 miligramos, 0.33 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 30, paso 16.1), y azida de sodio (108 miligramos, 1.66 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se calentó a 60°C, y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en AcOEt, y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad, para proporcionar el compuesto del título crudo (144 miligramos, 0.33 milimoles, cuantitativo) como un sólido castaño, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. HPLC: AtRet = 2.77.
Paso 1 7.2: 8-amino-6-(2,4-dicloro-fenil )-3-morfolin-4-il-imidazo- ? ,2-a1-piridin-7-carbonitrilo Una mezcla del 8-azido-6-(2 ,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-¡midazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitr¡lo crudo ( 1 44 miligramos, 0.33 milimoles) y trifenil-fosfina ( 1 33 miligramos, 0.51 milimoles) en MeOH (4 mililitros), se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora . Se agregó HCI 2M en agua (1 mililitro), y la mezcla de reacción se puso a reflujo adicionalmente durante 1 hora . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío , y el residuo restante se disolvió en agua. La solución acuosa se basificó a un pH de 1 2 mediante la adición de una solución de NaOH 2M en agua. La pasta acuosa resultante se extrajo con dicloro-metano (tres veces), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron . El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco I nc. ) (Si02; elución en gradiente, DCM/MeOH 99: 1 ? 92:8), para proporcionar el compuesto del título ( 1 12 miligramos, 0.29 milimoles, 87 por ciento). MS : 388 [M + 1 ]+ ; HPLC: A = 1 .91 ; TLC: RF 0.56 (DCM/MeOH 95:5). Paso 1 7.3 A una solución de 8-amino-6-(2 ,4-dicloro-fenil )-3-morfolin-4-il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (1 1 2 miligramos, 0.29 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros), se le agregó un complejo de BH3»THF (solución 1 .0M en tetrahidrofurano, 1 .2 mililitros, 1 .2 milimoles), seguido por una solución de HCI 4M en dioxano (dos gotas). La mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo durante 3 horas, luego se enfrió a 0°C (baño de hielo), y se vertió en MeOH. La mezcla se concentró al vacío, el residuo restante se disolvió en una solución de HCI 2M en agua, y la mezcla se lavó con Et20 (dos veces). La capa acuosa se congeló y se liofilizó. El residuo restante se purificó mediante recristalización en una mezcla de MeOH/AcOEt, para proporcionar el compuesto del título (2 sal de HCI, 36 miligramos, 0.077 milimoles, 27 por ciento). MS: 392 [M + 1]+; HPLC: Ejemplo 32: C-r6-(2.4-dicloro-fenil)-8-metoxi-3-morfolin-4-il-imidazo-H ,2-al-pirid i ?-7-ill-meti l-amina El compuesto 32 se preparó de acuerdo con el Esquema 18: Una mezcla del 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo-[ ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (20 miligramos, 0.01 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 30, paso 16.1), y NaOMe (8.2 miligramos, 0.15 milimoles) en MeOH (0.5 mililitros), se puso a reflujo y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (20 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano ( 1 0 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron , y se evaporaron. El residuo restante se disolvió en tetrahidrofurano, y se agregó un complejo de BH3«TH F (solución 1 .0M en tetrahidrofurano, 0.2 mililitros, 0.2 milimoles), seguido por una solución de HCI 4M en dioxano (dos gotas). La mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo durante 2 horas 30 minutos, luego se enfrió a 0°C (baño de hielo), y se vertió en MeOH . La solución resultante se evaporó a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 3.3 miligramos, 0.005 milimoles, 9 por ciento en dos pasos). MS: 407 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .09.
Ejemplo 33 Los compuestos 33a a 33j se obtuvieron de una manera análoga al Ejemplo 30, utilizando el reactivo de ciclación adecuado en el paso 1 6.1 , y diferentes aminas en el paso 1 6.2 , o de una manera análoga al Ejemplo 32, utilizando diferentes alcóxidos de sodio, o de una manera análoga al Ejemplo 31 a partir del material de partida adecuado. Los compuestos son de la siguiente fórmula general : (*) Los compuestos 33i y 3j se obtuvieron, respectivamente, a partir de los 33f y 33h, empleando el siguiente procedimiento.
Una solución de la [7-amino-metil-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-tiomorfolin-4-il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-isobutil-amina (30 miligramos, 0.065 milimoles) en EtOH (3 mililitros), se trató con Nal4 (29.0 miligramos, 0.136 milimoles) a 0°C, y se calentó a temperatura ambiente antes de agregar agua (0.6 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se vertió en AcOEt (20 mililitros), y se lavó sucesivamente con agua (10 mililitros) y salmuera (10 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad . El residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro- acético, 2.3 miligramos, 0.003 milimoles, 5 por ciento). MS : 480 [M + 1 ] + ; HPLC: AtRet = 1 .21 . Ejemplo 34: r7-amino-metil-6-(2.4-dicloro-fenilHmidazo-ri .2- a1-piridin-3-il1-amida del ácido tetrah idro-piran-4-carboxílico El compuesto 34 se preparó de acuerdo con el Esquema 1 9: Esq uema 19 Paso 1 9.1 : 3-amino-6-(2.4-dicloro-fenih-imidazo-n .2-a1-Piridin-7- carbonitrilo ( 1 ) A una solución del 6-(2 ,4-dicloro-fenil )-imidazo-[1 ,2-a]- piridin-7-carbonitrilo (3.07 gramos, 6.1 0 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 3, paso 2.3) en H2S04 concentrado (55 mililitros), se le agregó una mezcla recién preparada de HN03 en vaporización en H2S04 (1:2, volumen/volumen, 2.55 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se agregó con precaución a agua fría (300 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (cinco veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad, para dar 6-82,4-dicloro-fenil)-3-nitro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo crudo como un sólido color café (533 miligramos). MS: 333 [M + 1]+; HPLC: AtRet = 1.57. (2) Una mezcla del 6-(2,4-dicloro-fenil)-3-nitro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo previamente obtenido, y dihidrato de cloruro de estaño (II) (3.61 gramos, 15.7 milimoles) en EtOH absoluto (10 mililitros), se puso a reflujo durante 10 minutos, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en una solución de NaOH 2M en agua (100 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (50 mililitros, cuatro veces). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc.) (Si02; elución en gradiente, DCM/MeOH-NH3, 99:1 ? 95:5), para proporcionar el compuesto del título (517 miligramos, 1.71 milimoles, 28 por ciento en dos pasos). HPLC: AtRe, = 1.34; TLC: RF 0.47 (DCM/7N NH3 en MeOH, 95:5). Paso 19.2: Terbutil-éster del ácido f3-amino-6-(2.4-dicloro-fenil)-imidazo-M .2-a1-p¡ridin-7-il-metil1-carbámico (1) Una solución del 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo- [1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (51 7 miligramos, 1 .71 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro ( 10 mililitros), se enfrió a 0°C (baño de hielo), se trató con una solución de BH3 1 M en tetrahidrofurano (8.5 mililitros, 8.5 milimoles), y se agitó a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C (baño de hielo), se apagó mediante la adición con precaución de MeOH , hasta que cesó el desprendimiento de gas, y se concentró a sequedad . El residuo se suspendió en una solución de HCI 2M en agua, se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se evaporó a sequedad . La sal de HCI resultante se suspendió en una solución de NaOH 2M en agua, y luego se extrajo con dicloro-metano y AcOEt. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron , y se evaporaron al vacío, para dar la 7-amino-metil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-il-amina cruda (277 miligramos. HPLC: AtRet = 0.81 . (2) A una solución de la 7-amino-metil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-il-amina cruda (277 miligramos) en MeOH (2.5 mililitros), se le agregaron sucesivamente Et3N (0.24 mililitros, 1 .70 milimoles), y una solución de Boc20 ( 197 miligramos, 0.90 milimoles) en MeOH (2.5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con una solución de Na2C03 2M en agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad , para proporcionar el compuesto del título crudo (327 miligramos, 0.80 milimoles, 47 por ciento en dos pasos) como un sólido color naranja, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación . Una muestra anal ítica se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (Isco Inc. ) (Si02; elución en gradiente, DCM/MeOH-N H3, 99: 1 ? 94:6) para dar el material puro como un sólido blanco. MS : 407 [M + 1 ]+; HPLC: AtRe, = 1 .57. Paso 1 9.3: Terbutil-éster del ácido (6-(2.4-dicloro-fenin-3-r(tetrahidro-piran-4-carbonil )-amino1-imidazo-n ,2-a1-piridin-7-il-metiP-carbámico A una mezcla del terbutil-éster del ácido [3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico ( 1 00 miligramos, 0.25 milimoles), ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico ( 1 92 miligramos, 1 .47 milimoles), y DI PEA (0.52 mililitros, 2.95 milimoles) en ? , ?-dimetil-formamida (3 mililitros), se le agregó HATU (560 miligramos, 1 .47 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C, y se agitó durante 24 horas, luego se vertió en AcOEt (50 mililitros), y se lavó con una solución acuosa de Na2C03 2.0M (25 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad . El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (Isco Inc. ) (Si02; elución en gradiente, DCM/MeOH , 99: 1 ? 84: 1 6), para proporcionar el compuesto del título (79.5 miligramos, 0.1 53 milimoles, 62 por ciento). MS: 519 [M + 1 f ; HPLC: AtRef = 1 .49; TLC: RF 0.1 4 (DCM/MeOH 95:5).
Paso 19.4 A una solución de terbutil-éster del ácido {6-(2,4-dicloro-fenil)- 3- [(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il- metilj-carbámico (79.5 miligramos, 0.153 milimoles) en dioxano (3 mililitros), se le agregó una solución de HCI en dioxano (2 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El precipitado formado se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (2 sal de HCI, 58 miligramos, 0.118 milimoles, 48 por ciento) como un sólido castaño. MS: 419 [ + 1]+; HPLC: AtRet = 0.83. Ejemplo 35: C-f6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutoxi-3-(6-morfolin- 4- ¡l-piridin-3-il)-imidazo-ri ,2-al-pirid i ?-7-ill-meti l-amina El compuesto 35 se preparó de acuerdo con el Esquema 20: Esquema 20 Paso 20.1 : 3-bromo-8-cloro-6-(2.4-dicloro-fenil )-imidazo-n .2-al-piridin-7-carbonitrilo Una solución del 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo ( 1 .5 gramos, 4.65 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 23, paso 1 2.2) en N .N-dimetil-formamida ( 1 9 mililitros), se trató con NBS (91 0 miligramos, 5.12 milimoles) a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora . La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó, para proporcionar el compuesto del título crudo ( 1 .92 gramos, 4.65 milimoles, cuantitativo), el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación . MS: 400 [M + 1 ]+; HPLC: AtRe, = 2.67. Paso 20.2: 3-bromo-6-(2.4-dicloro-fenil )-8-isobutoxi-imidazo-? ,2-a1-piridin-7-carbonitrilo El NaH (al 60 por ciento en aceite mineral , 149 miligramos, 3.7 milimoles) se agregó cuidadosamente al 2-metil-1 -propanol (10 mililitros) a 0°C (baño de hielo). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 0 minutos, antes de agregar 3-bromo-8-cloro-(2 ,4-dicloro-fenil )-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (500 miligramos, 1 .25 milimoles) en una porción . La mezcla de reacción se calentó a 70°C, y se agitó durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en agua ( 100 mililitros). La pasta acuosa formada se extrajo sucesivamente con dicloro-metano (50 mililitros, dos veces), y AcOEt (50 mililitros), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron , y se evaporaron a sequedad . El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash Companion R (Isco Inc. ) (Si02; elución en gradiente, hexano/terbutil-metil-éter, 95:5 ? 1 00 por ciento de terbutil-metil-éter) , para dar el compuesto de título (348 miligramos, 0.79 milimoles, 63 por ciento). MS: 438 [M + 1 ]+; HPLC: AtRe, = 3.36; TLC: RF 0.81 (hexano/terbutil-metil-éter, 1 : 1 ). Paso 20.3: 6-(2,4-dicloro-fenin-3-(6-fluoro-piridin-3-¡n-8-isobutoxi-imidazo-M .2-a1-piridin-7-carbonitrilo En un tubo sellado, una mezcla del 3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil )-8-isobutoxi-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo ( 1 1 5 miligramos, 0.25 milimoles), ácido 2-fluoro-5-piridin-borónico (38.4 miligramos, 0.27 milimoles), PdCI2(PPh3)2 (8.7 miligramos, 0.01 milimoles), y Na2C03 (solución 2.0M en agua, 0.43 mililitros) en DM E ( 1 mililitro), se calentó a 1 50°C durante 1 7 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en AcOEt (20 mililitros), y se lavó con agua ( 1 0 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad . El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (Isco I nc. ) (Si02; elución en gradiente, hexano/terbutil-metil-éter, 95: 5 ? 7:3), para proporcionar el compuesto del título (64 miligramos, 0.1 4 milimoles, 56 por ciento) como un sólido blanco. MS : 455 [M + 1 ]+; HPLC: AtRe, = 3.14; TLC: RF 0.34 (hexano/terbutil-metil-éter, 1 : 1 ).
Paso 20.4 (1) Una mezcla del 6-(2,4-dicloro-fenil)-3-(6-fluoro-piridin-3-il)-8-isobutoxi-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (64 miligramos, 0.14 milimoles) y morfolina (0.06 mililitros, 0.70 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (1 mililitro), se calentó a 180°C, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en AcOET (20 mililitros), y se lavó con agua (2 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad, para proporcionar el intermediario de 6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutoxi-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo crudo (67.8 miligramos) como un sólido color café. (2) A una solución del intermediario crudo (67.8 miligramos) en tetrahidrofurano anhidro (1 mililitro), se le agregó lentamente un complejo de BH3THF (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.56 mililitros, 0.56 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se apagó mediante la adición cuidadosa de MeOH, hasta que cesó el desprendimiento de gas. La solución resultante se concentró al vacío, y luego se agregó una solución de HCI 2M en agua, y la pasta acuosa formada se evaporó a sequedad. El residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 7.3 miligramos, 0.010 milimoles, 7 por ciento en dos pasos). MS: 526 [M + 1]+; HPLC: AtRe, = 1.42.
Ejemplo 36: C-r6-(2.4-dicloro-fenil)-8-isobutoxi-3-(2-morfolin- 4-il-piridin-4-in-imidazo-ri.2-a1-piridin-7-il1-metil-amina El compuesto 36 se preparó de acuerdo con el Esquema 21: Paso 21.1: 6-(2.4-d¡cloro-fenil)-3-(2-fluoro-p¡rid¡n-4-il)-8- isobutoxi-imidazo-n ,2-al-piridin-7-carbonitrilo En un tubo sellado, una mezcla del 3-bromo-6-(2,4-dicloro- fenil)-8-isobutoxi-imldazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbon¡tr¡lo (115 miligramos, 0.25 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 35, paso 20.2), ácido 2-fluoro-4-piridin-borónico (45.3 miligramos, 0.32 milimoles), PdCI2(PPh3)2 (9.6 miligramos, 0.014 milimoles) y Na2C03 (solución 2.0M en agua, 0.43 mililitros) en DME (1 mililitro), se calentó a 150°C durante 25 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en AcOEt (20 mililitros), y se lavó con agua ( 1 0 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad . El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash Companion R (Isco I nc. ) (Si02; elución en gradiente, hexano/terbutil-metil-éter, 95:5 ? 6 :4), para proporcionar el compuesto del título (46.6 miligramos, 0.1 0 milimoles, 41 por ciento) como un sólido blanco. MS: 455 [M + 1 ]+; H PLC: AtRef = 3.1 8; TLC: RF 0.25 (hexano/terbutil-metil-éter, 1 : 1 ). Paso 21 .2 (1 ) Una mezcla de 6-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-fluoro-piridin-4-il)-8-isobutoxi-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (46.6 miligramos, 0.10 milimoles) y morfolina (0.045 mililitros, 0.51 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (0.8 mililitros), se calentó a 1 80°C, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en AcOEt (20 mililitros), y se lavó con agua ( 10 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad, para proporcionar el intermediario de 6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutoxi-3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il )-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo crudo. (2) A una solución del intermediario crudo en tetrahidrofurano anhidro ( 1 mililitro), se le agregó lentamente un complejo de BH3'TH F (solución 1 .0M en tetrahidrofurano, 0.41 mililitros, 0.41 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se apagó mediante la adición cuidadosa de MeOH , hasta que cesó el desprendimiento de gas. La solución resultante se concentró al vacío, luego se agregó una solución de HCI 2M en agua, y la pasta acuosa formada se evaporó a sequedad . El residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 8.1 miligramos, 0.01 1 milimoles, 1 0 por ciento en dos pasos). MS: 526 [M + 1 ]+; H PLC: AtRe, = 1 .36. Ejemplo 37: r7-amino-met¡l-6-(2.4-dicloro-fenil)-8-isobutoxe- imidazo-M .2-al-p¡ridin-3-in-morfolin-4-i l-metanona El compuesto 37 se preparó de acuerdo con el Esquema 22: Esq uema 22 Paso 22.1 : Terbutil-éster del ácido f3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenin-8-isobutoxi-imidazo-H .2-a1-piridin-7-il-metin-carbámico ( 1 ) A una solución del 3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutoxi-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-carbonitrilo (477miligramos, 1 .0 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 35, paso 20.2) en tetrahidrofurano anhidro (12 mililitros), se le agregó un complejo de BH3«TH F (solución 1 .0M en tetrahidrofurano, 4.5 mililitros, 4.5 milimoles), seguido por una solución de HCI 4M en dioxano ( 1 0 gotas) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C, y se agitó durante 3 horas, luego se enfrió a 0°C (baño de hielo), se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución de HCI 2 en agua ( 1 0 mililitros), y se vertió en agua ( 1 00 mililitros). La mezcla acuosa se lavó con Et20 (30 mililitros, dos veces), luego se basificó a un pH de 1 0 mediante la adición de una solución de Na2C03 2M en agua, y se extrajo con dicloro-metano (30 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron , y se evaporaron a sequedad , para proporcionar el intermediario de C-[3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutoxi-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il]-metil-amina crudo. (2) A una solución del intermediario crudo en MeOH (3 mililitros), se le agregaron sucesivamente Et3N (0.28 mililitros, 1 .99 milimoles) y Boc20 (239.1 miligramos, 1 .1 0 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se concentró al vacío, y el residuo resultante se disolvió en AcOEt, y se sucesivamente con una solución de Na2C03 2M en agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad . El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco I nc. ) (Si02; elución en gradiente, hexano/terbutil-metil-éter, 95:5 ? 1 : 1 ), para proporcionar el compuesto del título (80.1 miligramos, 0.1 5 milimoles, 1 5 por ciento) como un sólido blanco. MS: 542 [M + 1 ]+; HPLC: AtRef = 3.24; TLC: RF 0.77 (hexano/TBM E , 1 : 1 ). Paso 22.2: Bis-terbutil-éster del ácido r3-bromo-6-(2.4-dicloro-fenil )-8-isobutoxi-imidazo-f .2-a1-piridin-7-il-metin-carbámico Una solución del terbutil-éster del ácido [3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil )-8-isobutoxi-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (80 miligramos, 0.1 milimoles), DMAP (7.2 miligramos, 0.059 milimoles), y Boc20 (354 miligramos, 1 .62 milimoles) en MeCN ( 1 mililitro), se calentó a 50°C, y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó en AcOEt (20 mililitros), y se lavó con una solución de Na2C03 2M en agua ( 1 0 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad . El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionM R (Isco Inc. ) (SiCv, ¡socrático, hexano/terbutil-metil-éter, 95:5), para proporcionar el compuesto del título (74 miligramos, 0.1 2 milimoles, 78 por ciento). MS: 642 [M + 1 ]+; H PLC: A = 3.79; TLC: RF 0.83 (hexano/TBME, 1 : 1 ). Ejemplo 22.3 (1 ) A una solución del bis-terbutil-éster del ácido [3-bromo-6- (2 ,4-dicloro-fenil)-8-isobutoxi-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (64 miligramos, 0.1 0 milimoles) en dicloro-metano ( 1 mililitro), se le agregó por goteo EtMgBr (solución en tetrahidrofurano 1 M , 0.99 mililitros, 0.99 milimoles) a temperatura ambiente. La solución transparente se agitó durante 30 minutos, antes de agregar un gran exceso de hielo seco en una porción . La pasta acuosa pesada se agitó hasta que la temperatura se elevó a la temperatura ambiente (1 5 minutos), luego se diluyó en dicloro-metano (20 mililitros), y se lavó con agua (1 0 mililitros). La capa orgánica se concentró al vacío, se disolvió en AcOEt (20 mililitros), y se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI ( 1 0 mililitros, dos veces). La fase acuosa se volvió a extraer con AcOEt ( 1 0 mililitros, dos veces), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron , y se evaporaron a sequedad , para proporcionar el intermediario de ácido carboxílico crudo (50 miligramos). (2) A una mezcla del intermediario de ácido carboxílico crudo (50 miligramos), morfolina (0.01 0 mililitros, 0.1 1 milimoles), y DI PEA (0.035 mililitros, 0.20 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (0.5 mililitros), se le agregó HATU (41 .6 miligramos, 0.1 1 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C, y se agitó durante 30 minutos, luego se vertió en AcOEt ( 1 0 mililitros), y se lavó con una solución acuosa de Na2C03 2.0 (5 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad. El residuo restante se disolvió en dicloro- metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 1 1 .4 miligramos, 0.01 6 milimoles, 1 6 por ciento en tres pasos), como un sólido blanco. MS : 477 [M + 1 ]+ : HPLC: AtRer = 1 .57. Ejemplo 38 : 1 -H-r7-amino-meti l-6-(2,4-dicloro-fen¡l)-imidazo-f 1 ,2-aT-piridin-3-ill-piperazin-1 -il)-etanona El compuesto 38 se preparó de acuerdo con el Esquema 23: Esquema 23 Paso 23.1 : Terbutil-éster del ácido f6-(2.4-dicloro-fenin-3-piperazin-1 -il-imidazo-M .2-a1-piridin-7-il-metill-carbámico Una mezcla del terbutil-éster del ácido {6-(2 ,4-dicloro-fenil)-3- [4-(2-nitro-bencen-sulfonil )-piperazin-1 -il]-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil}-carbámico (2.9 gramos, 4.38 milimoles, preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, paso 3.3, utilizando el reactivo de delación adecuado), LiOH*H2 ( 1 .1 1 gramos, 26.3 milimoles), y ácido mercapto-acético (0.94 mililitros, 1 3.2 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (20 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se vertió en una solución acuosa saturada de NaHC03 (200 mililitros), y se extrajo con AcOEt (200 mililitros, cuatro veces). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 00 mililitros), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad . El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc. ) (Si02; elución en gradiente, DCM/[DCM/MeOH-N H3, 9: 1 ] 95:5 ? 1 00 por ciento [DCM/MeOH-N H3, 9: 1 ]) para proporcionar el compuesto del título (1 .61 gramos, 3.38 milimoles, 77 por ciento) como una espuma amarilla. MS: 477 [M + 1 ]+ ; HPLC: AtRe, = 1 .45; TLC: RF 0.33 (DCM / MeOH-NH3 9: 1 ). Paso 23.2 A una solución del terbutil-éster del ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-piperazin-1 -il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (30 miligramos, 0.06 milimoles) en dicloro-metano (0.5 mililitros), se le agregaron sucesivamente cloruro de acetilo (6 miligramos, 0.07 milimoles), piridina (0.01 5 mililitros, 0.1 9 milimoles), y DMAP ( 1 miligramo, 0.006 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y luego se evaporó a sequedad . El residuo resultante se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros), luego se agregó ácido trifluoro-acético (1 mililitro), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 22 miligramos, 0.034 milimoles, 57 por ciento en dos pasos), como un sólido blanco. MS: 41 9 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .00. Ejemplo 39: 1 -í4-r7-amlno-meti l-6-(2.4-dicloro-fenil)-imidazo-? .2-a1-piridin-3-iN-piperazin-1 -il}-etanona Una mezcla del terbutil-éster del ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-piperazin-1 -il-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-metil]-carbámico (30 miligramos, 0.06 milimoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 38 , pasos 23.1 ), ácido ciclobutan-carboxílico (0.007 mililitros, 0.07 milimoles), y NMM (0.035 mililitros, 0.32 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (0.5 mililitros), se le agregó HATU (35.9 miligramos, 0.095 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, luego se vertió en AcOEt (20 mililitros), y se lavó con una solución acuosa de Na2C03 2.0M ( 1 0 mililitros) y salmuera ( 1 0 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad . El residuo restante se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético (1 mililitro), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad , y el residuo restante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para dar el compuesto del título (2 sal de ácido trifluoro-acético, 20 miligramos, 0.029 milimoles, 46 por ciento en dos pasos). MS: 459 [M + 1 ]+; HPLC: AtRet = 1 .29. Ejemplo 40 Los compuestos 40aa 40I se obtuvieron de una manera análoga a los Ejemplos 38 y 39, utilizando el cloruro de acilo o el ácido carboxílico adecuados en el paso 23.2. Los compuestos son de la siguiente fórmula general : HPLC MS Comp. Nombre R7 At/?eí [M + 1 ] + [min] 1 -{4-[7-amino-metil-6- (2,4-dicloro-fenil)- O 40a imidazo-[1 ,2-a]-piridin- 1 .10 433 3-¡l]-piperazin-1 -il}- propan-1 -ona HPLC MS Comp. Nombre R7 [M + 1 ]* [min] carbonil}-piperidin-1 -il )- etanona {4-[7-amino-metil-6- (2,4-dicloro-fenil)- 0 I I 40f imidazo-[1 ,2-a]-piridin- 1 .33 473 3-il]-piperazin-1 -il}- ciclopentil-metanona 1 -{4-[7-amino-metil-6- (2,4-dicloro-fenil)- 40g imidazo-[1 ,2-a]-piridin- 1 .21 459 3-il]-piperazin-1 -il}-2- ciclopropil-etanona {4-[7-amino-metil-6- (2,4-dicloro-fenil)- 0 imidazo-[1 ,2-a]-piridin- 40h 1 .1 1 489 3-il]-piperazin-1 -il}- (tetrahidro-piran-4-il)- metanona H PLC MS Comp. Nombre R7 [M + 1 ] + [min] 1 -{4-[7-amino-metil-6- (2,4-dicloro-fenil)- 40¡ imidazo-[1 ,2-a]-piridin- 1 .09 463 3-il]-piperazin-1 -il}-3- metoxi-propan-1 -ona 1 -{4-[7-amino-metil-6- (2,4-dicloro-fenil)- imidazo-[1 ,2-a]-piridin- 40j 1 .1 6 503 3-il]-piperazin-1 -il}-2- (tetrahidro-piran-4-il)- etanona {4-[7-amino-metil-6- (2,4-dicloro-fenil)- 0 imidazo-[1 ,2-a]-piridin- 40k 0.91 485 3-il]-piperazin-1 -il}-(1 - metil-1 H-imidazol-4-il)- metanona H PLC MS Comp. Nombre R7 [M + 1 ]+ [min] {4-[7-amino-metil-6- (2,4-dicloro-fenil)- 0 401 imidazo-[1 ,2-a]-piridin- 1 .08 483 3-il]-piperazin-1 -il}- pirazin-2-il -metano na Ejemplo 41 : Ensayo de Actividad Algunos de los compuestos 1 a 40 se probaron para determinar su actividad inhibidora de la dipeptidil-peptidasa IV humana. Materiales La dipeptidil-peptidasa IV humana, consistente en los aminoácidos 39 a 766, seguida por una marca de estreptavidina C-terminal , se expresó utilizando el sistema de baculovirus, y se purificó hasta una pureza de >80 por ciento. La enzima se almacenó en regulador Tris 25 mM , pH de 9.0, conteniendo NaCI 300 mM , a -80°C. Los sustratos fluorogénicos de H-Gly-Pro-AMC se adquirieron en Bachem AG (Budendorf, Suiza). El sustrato se mantuvo como una solución de suministro 5 mM en sulfóxido de dimetilo a -20°C. Todos los demás productos qu ímicos se adquirieron en Sigma (Buchs, Suiza).
El regulador de ensayo para la reacción de dipeptidil-peptidasa IV fue Tris/HCI 25 mM , pH de 7.5, conteniendo NaCI 1 40 mM , KCI 1 0 mM , y CHAPS al 0.05 por ciento (peso/volumen). Manejo del Compuesto y del Líquido Los compuestos de prueba se disolvieron en el 90 por ciento de suifóxido de dimetilo/10 por ciento de H20 (volumen/volumen). Se hicieron diluciones en serie de los compuestos desde 3 mM hasta 0.03 µ? en el 90 por ciento de suifóxido de dimetilo/1 0 por ciento de H20 (volumen/volumen), seguidas por una dilución de 1 :33.3 en regulador de ensayo, en placas de polipropileno de 96 pozos, utilizando una pipeta de 8 canales CyBio Dilus (CyBio AG, Jena, Alemania), con cambio de la punta después de cada paso por pipeta. Las soluciones de compuestos, así como el sustrato y las soluciones de enzimas, se transfirieron a las placas de ensayo (Cliniplate negra de 386 pozos; número de catálogo 95040020 Labsystems Oy, Finlandia), por medio de una pipeta de 96 canales CyBi-Well (CyBio AG, Jena, Alemania). Mediciones Cinéticas Se midió la cinética enzimática mezclando 1 0 microlitros de una solución de sustrato concentrada tres veces en regulador de ensayo (la concentración final del sustrato fue de 1 0 µ? ), con 10 microlitros de la solución del compuesto correspondiente. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 1 0 microlitros de una solución concentrada tres veces de la enzima en regulador de ensayo. La concentración final de la enzima (sitio activo) en el ensayo fue de 1 0 p para la dipeptidil-peptidasa IV. Se monitoreó la formación del producto de fluorescencia (AMC) durante 1 hora a temperatura ambiente, a intervalos de 35 segundos, midiendo la emisión de fluorescencia a 500 nanómetros, utilizando un longitud de onda de excitación de 350 nanómetros en un lector de fluorescencia TECAN Ultra (TECAN, Maennedorf, Suiza). La fluorescencia en cada pozo se excitó mediante un destello por medición. Se utilizó el paquete de software Origin (Origin 7.5 Mircocal, Northampton, MA, EUA), para generar todas las gráficas, y para llevar los cálculos de la IC50. Resultados Se encontró que las actividades inhibidoras (valores IC50) de los compuestos para la dipeptidil-peptidasa IV humana son de 7.7 µ? o menos, y en muchos casos de 0.1 µ? o menos. En el caso de los compuestos de ejemplo, se encontró que sus valores l50 son de entre 7.7 µ? y 0.007 µ?. La Tabla 1 muestra la actividad inhibidora (valores IC50 de los compuestos representativos para la dipeptidil-peptidasa IV humana.
Ejemplo IC50 (µ?) 7 0.023 4d 0.023 18b 0.025 27a 0.022

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I): en donde: X es =N- ó =C(R8)-; Y es =N- ó =C(R9)-; R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir de R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10 y -S(0),R10; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o R13; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; R5 es arilo o hetero-arilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; R6 se selecciona a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, R 0, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -OC(0)R10, -S(0),R11, -N(R11)(R12) y -C(0)N(R11 )(R12); R7, R8, y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, y fracciones que comprenden de 1 a 30 átomos pluri-valentes seleccionados a partir de C, N, O, y S; por ejemplo, R7, R8, y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, R10, -OR 0, -C(0)R10, -C(0)OR10, -OC(0)R1°, -S(0),R11, -N(R11)(R12) y -C(0)N(R11)(R12); R10 es hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3; o -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3; R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R10, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR ° , -(CH2)k-R10, -C(0)-(CH2)k-R10 y -S(0)|R10; o R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13; cada R13 se selecciona independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, =NR14, -OR14, -C(0)R14, -C(0)OR14, -OC(0)R14, -S(0),R14, -N(R14)R15, -C(0)N(R14)R15 y R16; R14 y R 5 son cada uno independientemente hidrógeno o R16; R 6 se selecciona a partir de un grupo espiro, hidrocarbilo, -(CH2)k-hidrocarbilo, -(CH2)k-heterociclilo, y -(CH2)k-C(0)-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, amino, hidroxilo-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; j es 0, 1, ó 2; k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; y I es O, 1 , ó 2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R 0, -OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, y -S(0),R1 °; o R1 1 y R1 2, tomados junto con un átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3; R 6 se selecciona a partir de hidrocarbilo y -(CH2)k-heterociclilo , cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o con la reivindicación 2, el cual es de la Fórmula ( I I ): o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R8 es hidrógeno. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, el cual es de la Fórmula (III): o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13, y -(CH2)k-carbociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R1 y R2 son cada uno hidrógeno. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13, y -(CH2)k-carbociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R3 y R4 con cada uno hidrógeno. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1, R2, R3, y R4 son cada uno hidrógeno. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5 es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R5 es fenilo que comprende sustituyentes en las posiciones 2 y 4, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de halógeno, metilo, y metoxilo. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R5 es 2,4-dicloro-fenilo. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual es de la Fórmula (XI): en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, el cual es de la Fórmula (XI) o de la Fórmula (XXXIII): o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R8 es hidrógeno. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, el cual de la Fórmula (XI I I ) o de la Fórmula (XXXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R7 es hidrógeno. 21 . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 9, en donde R7 es carbociclilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 R13. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde R7 es arilo o cicloalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 3. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R7 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 R1 3. 24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 9, en donde R7 es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R13. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde R7 es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o tetrahidro-piranilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 R1 3. 26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 9, en donde R7 es -N(R1 1 )(R1 2) o -C(0)N(R1 1 )(R12). 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde R7 es -N(R 1 )(R12). 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, el cual es de la Fórmula (XVI): (XVI) o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, el cual de la Fórmula (XVI I ), o de la Fórmula (XXV): (XVII) (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, el cual es de la Fórmula (XVI I I ) o de la Fórmula (XXVI ): (XVIII) (XXVI) o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 31 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, el cual es de la Fórmula (XVIb): (XVIb) o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 , el cual es de la Fórmula (XVI I b) o de la Fórmula (XXIX): (XVIIb) (XXIX) o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 ó con la reivindicación 32 , en donde R8 es hidrógeno. 34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 , el cual es de la Fórmula (XVI I I b) o de la Fórmula (XXX): (XVIIIb) (XXX) o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 34, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13, y R12 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)k-cicloalquilo, -(CH2)k-arilo, -(CH2)k-heterociclilo, -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, -C(0)-(CH2)k-cicloalquilo, o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. 36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35 o con la reivindicación 36, en donde R12 está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13, y R13 se selecciona independientemente a partir de oxo, hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N H(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, bencilo, fenilo, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo arilo presente, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. 38. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 35 a la reivindicación 37 , en donde R1 2 es un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, de preferencia seleccionado a partir de piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, e imidazolidinilo. 39. Un compuesto de cualquiera de las reivindicación 35 a la reivindicación 37, en donde R 2 es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, de preferencia seleccionado a partir de piridinilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, y 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona. 40. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 35 a la reivindicación 37, en donde R1 2 es un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, de preferencia seleccionado a partir de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, o un cicloalquilo bicíclico de 7 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia seleccionado a partir de adamantilo y bicicloheptilo. 41. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 35 a la reivindicación 37, en donde R12 es un grupo arilo, de preferencia fenilo. 42. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 34, en donde R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3; o -(CH2)k-carbociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. 43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en donde R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR 4, -C(0)R14, y -C(0)OR14; en donde R14 es hidrógeno o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. 44. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 34, en donde R11 y R 2, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. 45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. 46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, de preferencia un grupo heterociclilo de 6 miembros, o un grupo heterociclilo de 9 ó 10 miembros, de preferencia un grupo heterociclilo de 9 miembros, los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. 47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el grupo heterociclilo es un heterocicloalquilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, [1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazin-7-ilo, y triazolo-pirazinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. 48. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 47, en donde el grupo heterociclilo está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3, de preferencia 1, 2, ó 3 R13, independientemente seleccionado a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, un grupo espiro, amino, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)k-heterociclilo, -(CH2)k-arilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-(CH2)k-cicloalquilo, -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, -C(0)0-(CH2)k-arilo, -C(0)0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)k-C(0)-heterociclilo, -S(O)2-(alquil0 de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y en donde el grupo espiro, el grupo heterociclilo, el grupo cicloalquilo, el grupo arilo, o el grupo alquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, amino, hidroxilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. 49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde: cuando R1 3 contiene un grupo heterociclilo, es un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, tal como piperidinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-furanilo, imidazolidinilo, o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, tal como piridinilo, furanilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, 1 -metil-1 H-piridil-2-ona), o un grupo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros; cuando R13 contiene un grupo cicloalquilo, es un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, tal como un ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, o ciclohexano; cuando R1 3 contiene un grupo arilo, es en particular un grupo fenilo; cuando R1 3 contiene un grupo espiro, es un grupo heterocíclico de 5 miembros, tal como oxazolano; cuando R1 3 es -S(0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), es en particular -S(0)2-CH3 o -S(0)2-CH2CH3. 50. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 49, en donde R1 1 y R1 2, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado a partir de: cuyo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 , ó 3 fracciones R13, de preferencia seleccionadas a partir de oxo, halógeno, trifluoro-metilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde R13a es hidrógeno o es R1 3. 51 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50, en donde R1 3a es una fracción R1 3 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 48 a 49. 52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 ó 51 , en donde el heterociclilo está solamente sustituido con R 3a. 53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 506 51, en donde R13a es diferente de hidrógeno, y el heterociclilo está adicionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro a partir de metilo, metoxilo, y oxo. 54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50, en donde R13a es hidrógeno, y el heterociclilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro a partir de metilo, trifluoro-metilo, metoxilo, y oxo. 55. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 34, en donde R 1 es R10, y R12 es -C(0)R10. 56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 55, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 R13; y R12 es -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-(CH2)k-carbociclilo, o -C(0)-(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 3. 57. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 R13; y R12 es -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -C(0)-(CH2)k-heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R13. 58. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde j es 0 ó 1. 59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 58, en donde j es 0. 60. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde j es 1 , y R6 es amino. 61 . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde j es 1 , y R6 se selecciona a partir de -N H-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-(cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 62. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5 es uno de los siguientes grupos: y de una manera alternativa, uno de un átomo de Cl ó F mostrado en los grupos anteriores se intercambia por el otro, o uno de un metilo o metoxilo mostrado en los grupos anteriores se puede intercambiar por el otro. 63. Un compuesto de acuerdo con cualqui era de las reivindicaciones anteriores, el cual está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en forma li bre, o de un pro-fármaco del mismo. 64. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a partir de: pro-fármaco . 2a 2b 2c 2d 2e 4a 4b 4c 4d 4e ?54 ?55 ??? 21b 21c 21d 241 ??? 260 261 262 ?? 40d 40e 40f 40g 40h 40i 40j 40k 401 cada caso , una sal farmacéuticamente aceptable, la forma libre, o un pro-fármaco de los mismos. 65. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 64, el cual es: o una sal farmacéuticamente aceptable, la forma libre, o un pro-fármaco del mismo. 66. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse en terapia. 67. Una formulación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65. 68. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 67, la cual comprende además un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 69. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 67 o con la reivindicación 68, la cual comprende además un agente terapéutico seleccionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad o reguladores del apetito, agentes contra la hipertensión , agentes incrementadores de H DL, moduladores de la absorción de colesterol , análogos y miméticos de Apo-A1 , inhibidores de trombina, inhibidores de aldosterona, inhibidores de la acumulación de plaquetas, estrógeno, testosterona, moduladores selectivos del receptor de estrógeno, moduladores selectivos del receptor de andrógeno, agentes quimioterapéuticos, y moduladores de los receptores 5-HT3 ó 5-HT4; o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. 70. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 69, en donde el agente es tegaserod , imatinib, vildagliptina, metformina, un derivado de tiazolidona, un ligando del receptor de sulfonil-urea , alisquireno, valsarían, rimonaban , orlistato, o una estatina, o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos. 71 . Un producto que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, y un agente como se define en las reivindicaciones 69 ó 70, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia en terapia. 72. Un producto de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el agente es como se define en la reivindicación 47. 73. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición seleccionada a partir de diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad , traslape de alo-injerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia card íaca, metabolismo deteriorado de la glucosa o tolerancia deteriorada a la glucosa, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares o renales, y trastornos neurodegenerativos o cognitivos (tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa), hiperglicemia, resistencia a la insulina, trastornos de lípidos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, ateroesclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis, retinopatía, nefropatia, neuropatía, síndrome X, hiperandrogenismo de ovarios (síndrome de ovario poliquístico), diabetes tipo 2, deficiencia de hormona de crecimiento, neutropenia, trastornos neuronales, metástasis tumoral , hipertrofia prostética benigna, gingivitis, cardiomiopatía diabética , hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento medial hipertrófico en las arterias y/o en las vasos grandes, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial , hipertensión, y osteoporosis, para producir un efecto sedante o ansiolítico, atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos o las respuestas hormonales a la tensión , reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, modular la hiperlipidemia o las condiciones asociadas, o disminuir los niveles de VLDL, LDL, o Lp(a). 74. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, para la fabricación de un medicamento. 75. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en un paciente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65. 76. Un método de acuerdo con la reivindicación 75, en donde la enfermedad o condición es como se define en la reivindicación 73. 5 10 15 25
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