CN101410397A - 有机化合物 - Google Patents

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N·奥斯特曼
F·热西耶
F·斯罗金
K·那莫托
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Abstract

用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的式(I)的新化合物。

Description

有机化合物
发明领域
本发明涉及化合物和它们在治疗中的用途。
背景技术
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一种丝氨酸蛋白酶，其从一般在倒数第二个位置上包含脯氨酸残基的肽链上裂解N-末端二肽。DPP-IV在哺乳动物组织中以II型膜内在蛋白的形式被广泛表达。该蛋白酶在肠、肝、肾近端小管、前列腺、黄体的分化的上皮细胞表面上和在白细胞亚类如淋巴细胞和巨噬细胞上被表达。在血清中发现了该酶的可溶形式，其具有与该酶的膜结合形式相同的结构和功能，但是缺乏疏水性跨膜结构域。
DPP-IV具有许多生理学相关底物，包括趋化因子(例如嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞衍生的趋化因子)、神经肽类(例如神经肽Y和P物质)、血管活性肽类和肠降血糖素类(例如GLP-1和GIP)。GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是在对所摄入的营养物的响应中在远端小肠的L细胞中产生的激素。结合在各种组织上的GLP-1受体刺激胰岛素基因表达、生物合成和葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进饱感，减缓胃排空和促进胰腺β细胞的生长。
虽然尚未完全确定DPP-IV在哺乳动物系统中的生物学作用，但是认为其在神经肽代谢、T-细胞活化、癌细胞对内皮的附着和HIV进入淋巴样细胞中起重要作用。还已经发现DPP-IV负责使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)失活。因为GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物并且对葡萄糖配置具有直接有益作用，DPP-IV抑制作用显然代表了一种治疗例如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的有吸引力的方法。
还已经表明DPP-IV在免疫响应中发挥作用。被T-CD4+淋巴细胞表达(在这种情况下其与抗原CD26同义)的DPP-IV在移植排斥机理中起重要作用(Transplantation 1997，63(10)，1495-500)。通过使得更选择性地抑制免疫响应，DPP-IV的抑制相应地代表了一种有前景的预防移植患者的移植物排斥的方法。
DPP-IV的抑制剂尤其是在WO-A-2003/068748、WO-A-2003/068757、US-A-2006/0014764和US-A-2005/0272765中有描述。
发明概述
本发明的第一个方面是式(I)化合物或其可药用的盐或前体药物：
Figure A20078001123800291
其中：
X是＝N-或＝C(R8)-；
Y是＝N-或＝C(R9)-；
R1和R2各自独立地选自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10和-S(O)lR10；
R3和R4各自独立地是氢或R13；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代；
R5是芳基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代；
R6选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)lR11、-N(R11)(R12)和-C(O)N(R11)(R12)；
R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素和包含1至30个选自C、N、O和S的多价原子的部分；例如R7、R8和R9各自独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)lR11、-N(R11)(R12)和-C(O)N(R11)(R12)；
R10是氢、任选被1、2、3、4或5个R13取代的烃基；或任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-杂环基；
R11和R12各自独立地选自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10和-S(O)lR10；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基；或者
R11和R12各自独立地选自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CH2)k-R10、-C(O)-(CH2)k-R10和-S(O)lR10；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基；
各R13独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR14、-OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-S(O)lR14、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15和R16；
R14和R15各自独立地是氢或R16；
R16选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者
R16选自螺环基、烃基、-(CH2)k-烃基、-(CH2)k-杂环基和-(CH2)k-C(O)-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
j是0、1或2；
k是0、1、2、3、4、5或6；且
l是0、1、或2。
本发明的第二个方面是用于治疗用途的本发明的化合物。
本发明的另一个方面是包含本发明的化合物并任选包含可药用的稀释剂或载体的药物制剂。
本发明的另一个方面是包含本发明的化合物和治疗剂的产品；其是在治疗中同时、分别或相继使用的组合制剂的形式。
本发明的另一个方面是本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防选自非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植(allograft transplantation)、降钙素-骨质疏松、心力衰竭、葡萄糖代谢异常(impaired glucose metabolism)或葡萄糖耐量异常、神经变性疾病、心血管疾病或肾疾病和神经变性障碍或认知障碍的疾病或病症。
本发明的另一个方面是本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于产生镇静或抗焦虑作用、减弱手术后分解代谢改变或对应激的激素响应、降低心肌梗死后的死亡率和发病率、调节高脂血症或相关病症或者降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。
本发明的另一个方面是治疗或预防患者的疾病或病症的方法，其包括使用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物可以以不同的形式存在，如可以以游离酸、游离碱、酯和其它前体药物、盐和互变异构体的形式存在，例如，本公开物包括化合物的所有变型。
保护的程度包括包含或声称包含本发明得化合物的伪造或欺诈产品，无论其是否确实包含该类化合物，无论是否包含治疗有效量的任何该类化合物。
在保护范围中包括包含说明书或指导说明的包装，所述说明书或指导说明表明该包装包含本发明的物质种类或药物制剂和是或包含或者声称是或包含该类制剂或物质种类的产品。该类包装可以(但不一定)是伪造的或欺诈性的。
除非与其不相容，否则与本发明的特定方面、实施方案或实施例有关的所述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实施例。
各种实施方案的说明
烃基
本文所用的术语“烃基”包括仅由氢和碳原子组成的部分；该类部分可包括脂族和/或芳族部分。该部分可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。烃基的实例包括烷基如C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基)；被芳基(例如苄基)或环烷基(例如环丙基甲基)取代的C1-6烷基；环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；芳基(例如苯基、萘基或芴基)等。
烷基
本文所用的术语“烷基”和“C1-6烷基”包括具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基部分。该术语包括诸如甲基、乙基、丙基(正-丙基或异丙基)、丁基(正-丁基、仲-丁基或叔-丁基)、戊基、己基等基团。烷基特别是具有1、2、3或4个碳原子。
链烯基
本文所用的术语“链烯基”和“C2-6链烯基”包括具有2、3、4、5或6个碳原子并且此外还具有至少一个E或Z立体化学(在适用的情况下)的双键的直链或支链烷基部分。该术语包括诸如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等基团。
炔基
本文所用的术语“炔基”和“C2-6炔基”包括具有2、3、4、5或6个碳原子并且此外还具有至少一个叁键的直链或支链烷基部分。该术语包括诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等基团。
烷氧基
本文所用的术语“烷氧基”和“C1-6烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基是直链或支链的，包含1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等基团。
环烷基
本文所用的术语“环烷基”包括具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环族部分。该基团可以是桥连或多环环系。环烷基更常常是单环的。该术语包括诸如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基(norbornyl)、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚基等基团。
芳基
本文所用的术语“芳基”包括包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳族环系。芳基常常是苯基，但是也可以是具有两个或更多个环(其中至少一个是芳族的)的多环环系。该术语包括诸如苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等基团。
碳环基
本文所用的术语“碳环基”包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳环原子的饱和的(例如环烷基)或不饱和的(例如芳基)环部分。碳环基特别是包括3-至10-元的环或环系，特别是5-或6-元的环，其可以是饱和的或不饱和的。碳环部分例如选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、二环[2.2.2]辛基、苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等。
杂环基
本文所用的术语“杂环基”包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子(其中至少一个选自氮、氧、磷、硅和硫)的饱和的(例如杂环烷基)或不饱和的(例如杂芳基)杂环的环部分。杂环基特别是包括3-至10-元的环或环系，更特别是5-或6-元的环，其可以是饱和的或不饱和的。
杂环部分例如选自环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基(尤其是硫吗啉代)、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、
Figure A20078001123800341
啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基、色满基、四氢-2H-吡啶并哒嗪基(例如3，5，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪)、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮等。
杂环烷基
本文所用的术语“杂环烷基”包括具有3、4、5、6或7个环碳原子和1、2、3、4或5个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的饱和的杂环部分。该基团可以是多环环系，但是更常常是单环的。该术语包括诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚里西啶基(indolizidinyl)、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、喹诺里西啶基(quinolizidinyl)等。
杂芳基
本文所用的术语“杂芳基”包括具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子(其中至少一个选自氮、氧和硫)的芳族杂环环系。该基团可以是具有两个或更多个环(其中至少一个是芳族的)的多环环系，但是其更常常是单环的。该术语包括诸如嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、酞嗪基、2H-色烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基等基团。
卤素
本文所用的术语“卤素”包括F、Cl、Br或I。卤素特别可以是F或Cl，其中F更常见。
螺环
本文所用的术语“螺环”包括可任选被1、2、3或4个R13取代的5-至6-环烷基或5-至6-杂环烷基。螺环基的非限制性实例有：
被取代(的)
术语“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-。
在本申请中，术语“-N(C1-6烷基)2”和“-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)”具有相同的含义。对于这两个术语而言，两个烷基可以相同或不同并且涵盖例如N(CH3)(CH2CH3)或N(CH3)(CH3)。
在提及一个部分时本文所用的术语“被取代(的)”是指所述部分中的一个或多个、尤其是不超过5个、更尤其是1、2或3个氢原子彼此独立地被相应数目的所述取代基取代。本文所用的术语“任选被取代(的)”是指被取代的或未被取代的。
当然，应当理解的是，取代基仅位于它们在化学上可能的位置，本领域技术人员能在不进行过多努力的情况下(从实验或理论上)确定一种特定的取代是否可能。例如，如果与具有不饱和键(例如烯烃键)的碳原子键合，则具有游离氢的氨基或羟基可能是不稳定的。此外，当然还应当理解的是，本文所述的取代基本身可以被任何取代基取代，如本领域技术人员所意识到的那样，其受到上述适宜取代的限制。
可药用的
本文所用的术语“可药用的”包括在合理医学判断范围内适于与人类或动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症、同时具有合理的益处/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。该术语包括对人和兽医目的二者而言的可接受性。
独立地
在两个或更多个部分被描述为“各自独立地”选自原子或基团列表的情况下，这意指这些部分可以相同或不同。因此，各部分的特性独立于一个或多个其它部分的特性。
化合物
本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐或前体药物：
Figure A20078001123800361
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和j如本文所定义。
在下面对本发明的实施方案进行了描述。应当理解的是，各实施方案中所述的特征可以与其它所述的特征组合，从而提供另外的实施方案。
X & Y
在式(I)中，X是＝N-或＝C(R8)-；Y是＝N-或＝C(R9)-。因此，本发明包括下式的化合物：
Figure A20078001123800362
Figure A20078001123800371
或其各自的可药用的盐或前体药物。
可提及的特别是式(II)化合物和式(III)化合物以及它们可药用的盐或前体药物。
在以上各式中，R8和R9各自独立地选自氢、卤素和包含1至30个选自C、N、O和S的多价原子的部分。例如，R8和R9可以各自独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)lR11、-N(R11)(R12)和-C(O)N(R11)(R12)；其中R10是氢、任选被1、2、3、4或5个R13取代的烃基；或任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-杂环基；R11和R12各自独立地选自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10和-S(O)lR10；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基。典型地，R8和/或R9各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
R1 & R2
R1和R2各自独立地选自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10和-S(O)lR10，其中R10是氢、任选被1、2、3、4或5个R13取代的烃基；或任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-杂环基。在R10是烃基的情况下，其可以是例如C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)，它们各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。烃基特别是可以是C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)或-(CH2)k-芳基(例如苯基或苄基)，它们各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。在R10是-(CH2)k-杂环基的情况下，其可以是例如-(CH2)k-杂环烷基或-(CH2)k-杂芳基，它们各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。
在一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢；任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基；和任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)。
在另一个实施方案中，R1是氢；R2是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)。
在另一个实施方案中，R1和R2各自是氢。因此，本发明包括下式的化合物：
Figure A20078001123800381
或其可药用的盐或前体药物。
R3 & R4
R3和R4各自独立地是氢或R13；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。
在R3和/或R4是R13的情况下，该R13或各R13常常独立地选自卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中存在的任何C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，并且其中二(C1-6烷基)氨基中的烷基可以相同或不同。
在一个实施方案中，R3和R4各自独立地选自氢、任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基和任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-碳环基。
在另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的碳环基。在这种情况下，碳环基常常是环烷基，通常是C3-6环烷基(例如环丙基或环己基)，其任选被1、2、3、4或5个R13取代。
在另一个实施方案中，R3和R4各自是氢。因此，本发明包括下式的化合物：
Figure A20078001123800391
或其可药用的盐或前体药物。
R5
R5是芳基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。典型地，该芳基或杂芳基的环是5-或6-元环。
在一个实施方案中，R5是杂芳基、例如嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、酞嗪基、2H-色烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基或蝶啶基，并且任选被1、2、3、4或5个R13取代。
在另一个实施方案中，R5是芳基、例如苯基或萘基，任选被1、2、3、4或5个R13取代。该R13或各R13可以独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在另一个实施方案中，R5是被0、1、2、3、4或5个(例如0、1、2或3个)R13取代的苯基。因此，本发明包括下式的化合物或其可药用的盐或前体药物：
Figure A20078001123800401
其中p是0、1、2、3、4或5。
在另一个实施方案中，R5是被0、1、2、3、4或5个(例如0、1、2或3个)独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
在另一个实施方案中，R5是在2-和4-位上包含取代基的苯基，其中所述取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)、甲基和甲氧基。
在另一个实施方案中，R5是下面的基团之一：
Figure A20078001123800402
在另一个实施方案中，R5是2，4-二氯苯基。在另一些实施方案中，上面基团中所示的Cl或F原子中的一个被替换为另一个。甲基和甲氧基可类似地进行交换。
R6
当j是1或2时，R6存在，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)lR11、-N(R11)(R12)和-C(O)N(R11)(R12)；其中R10是氢、任选被1、2、3、4或5个R13取代的烃基；或任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-杂环基；R11和R12各自独立地选自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10和-S(O)lR10；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基。
在存在的情况下，该R6或各R6常常独立地选自卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中存在的任何C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。其实例有卤素、甲基、甲氧基、羟基和氰基。
在一个实施方案中，j是0或1。
j更通常是0。因此，本发明包括下式的化合物：
Figure A20078001123800411
或其可药用的盐或前体药物。
R7
R7选自氢、卤素和包含1至30个(例如1至20个)选自C、N、O和S的多价原子的部分。
典型地，R7选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)lR11、-N(R11)(R12)和-C(O)N(R11)(R12)，其中R10是氢、任选被1、2、3、4或5个R13取代的烃基；或任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-杂环基；R11和R12各自独立地选自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10和-S(O)lR10；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基。在R10是烃基的情况下，其可以是例如具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和或不饱和的脂族基团并且是未被取代的或者被1、2、3、4或5个R13取代。因此，R10可以是C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)，它们各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。烃基特别可以是C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)或-(CH2)k-芳基(例如苯基或苄基)，它们各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。在R10是-(CH2)k-杂环基的情况下，其可以是例如-(CH2)k-杂环烷基或-(CH2)k-杂芳基，它们各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。
在一个实施方案中，R7是氢。
在另一个实施方案中，R7是任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)。在这种情况下，k通常是0或1，常常是0。碳环基特别可以是芳基(例如苯基或萘基)、环烯基或环烷基(例如C3-6环烷基)，其中任何一个基团任选被1、2、3、4或5个R13取代。碳环基可以是单环的或二环的，例如C3-7单环的或C8-12二环的。R7更特别可以是苯基或环己基，其各自任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代。
在另一个实施方案中，R7是任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基。可提及的特别是5-或6-元杂环基，尤其是6-元杂环基，其任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代。R7特别可以是咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或四氢吡喃基，其中任何一个基团任选被1、2或3个R13取代。
在另一个实施方案中，R7是-N(R11)(R12)或-C(O)N(R11)(R12)。R7特别可以是-N(R11)(R12)。R7特别可以是C(O)N(R11)(R12)。因此，本发明包括以下式(X)和(Xb)的化合物：
Figure A20078001123800421
或其可药用的盐或前体药物。
在R7是-N(R11)(R12)或-C(O)N(R11)(R12)的情况下，R11和R12可以各自独立地是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)、或-(CH2)k-杂环基、或-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其中任何一个基团任选被1、2、3、4或5个R13取代。R11和R12特别是可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14通常是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
或者
在R7是-N(R11)(R12)或-C(O)N(R11)(R12)的情况下，R11和R12可以各自独立地是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。R11和R12特别是可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14通常是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R11是R10部分；R12是-C(O)R10。在这种情况下，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基；R12可以是-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-碳环基、-C(O)-(CH2)k-杂环基，其中任何一个基团任选被1、2、3、4或5个R13取代。
本发明包括其中R7是-N(R11)(R12)或-C(O)N(R11)(R12)且R7包括两个环状基团例如杂环(其可以是不饱和的，但是更常见地是饱和的)和碳环(独立于所述杂环的特性，其可以是饱和的或者更通常是不饱和的，如在芳族碳环的情况下)的化合物。在一些该类化合物中，所述环状基团是单环的，其例如具有5或6个环成员。
可提及的是四个小类的化合物，其中R7是-C(O)N(R11)(R12)或者更特别是-N(R11)(R12)且R7包括两个环状基团，即：
(i)化合物，其中R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成被1、2、3、4或5个R13部分(其中至少一个并且常常正好一个是R17部分，并且任何另外的R13部分选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基(例如C1-4烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-4烷氧基))取代的杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)，其中：
R17选自＝NR16、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-S(O)lR16、-N(R16)R15、-C(O)N(R16)R15和R16，其中R15如前所述，例如是H，R16选自-(CH2)k-碳环基和-(CH2)k-杂环基，其中碳环基和杂环基任选被1、2、3、4或5个R13部分(例如选自卤素、羟基、氨基、烷基和烷氧基，其中烷基和烷氧基具有1至6个碳原子，并且常常具有1至4个碳原子)取代，并且例如是具有至多7个环成员例如具有6个环成员的饱和的或更特别是不饱和的单环，如在芳族环(例如苯基)的情况下；
(ii)化合物，其中R11如前所述，例如是H，R12选自被1、2、3、4或5个R13部分(其中至少一个并且常常恰好一个是如上所述的R17部分，并且任何另外的R13部分典型地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基)取代的-C(O)-(CH2)t-碳环基和-C(O)-(CH2)t-杂环基，t是0、1、2、3、4、5或6；
(iii)化合物，其中R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成被1、2、3、4或5个R13部分(其中至少一个并且常常恰好一个是R17部分，并且任何另外的R13部分典型地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基(例如C1-4烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-4烷氧基))取代的杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)，其中：
R17选自氧代基、螺环基、＝NR16、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-S(O)lR16、-N(R16)R15、-C(O)N(R16)R15和R16，其中R15如前所述，例如是H，R16选自烃基、-(CH2)k-碳环基、-(CH2)k-杂环基和-(CH2)k-C(O)-杂环基，其中碳环基和杂环基任选被1、2、3、4或5个R13部分(例如选自卤素、羟基、氧代基、氨基、烷基和烷氧基，其中烷基和烷氧基具有1至6个碳原子，并且常常具有1至4个碳原子)取代，并且例如是具有至多7个环成员例如具有6个环成员的饱和的或更特别是不饱和的单环，如在芳族环(例如苯基)的情况下；
(iv)化合物，其中R11如前所述，例如是H，R12选自未被取代的或者被1、2、3、4或5个R13部分(其中至少一个并且常常恰好一个是如上所述的R17部分，并且任何另外的R13部分典型地选自卤素、羟基、氨基、氧代基、-C(O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基和C1-6烷氧基)取代的-C(O)-(CH2)t-碳环基和-C(O)-(CH2)t-杂环基，t是0、1、2、3、4、5或6；
在上面亚段落(i)的一些化合物中，R17是-C(O)OR16和/或k是1或2。在上面亚段落(ii)的一些化合物中，R17是R16和/或k和t各自独立地是1或2。
在一类化合物中，R7是-N(R11)(R12)，R11是H，R12不是H；在这些化合物中，R12可以如前面的段落所述。这也适用于其中R7是-C(O)N(R11)(R12)的一类化合物。
或者，R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)。可特别提及的是5-或6-元杂环基，尤其是6-元杂环基，其任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代。特别是R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代的杂环烷基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基)。在这种情况下，杂环烷基环常常是5-或6-元环，尤其是6-元环。
或者，R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)。可特别提及的是5-或6-元单环杂环基(尤其是6-元杂环基)、9-或10-元二环杂环基，其任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代。特别是R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代的杂环烷基(例如三唑并吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基)。在这种情况下，杂环烷基环常常是5-或6-元环(尤其是6-元环)或者9-或10-元二环杂环基。
在另一个实施方案中，当R7是-N(R11)(R12)或-C(O)N(R11)(R12)时且当R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环基时，所形成的杂环基可选自
Figure A20078001123800461
并且可任选被1、2或3个R13部分取代，该R13部分优选选自氧代基、三氟甲基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在上面的杂环基结构式中，箭头表示与化合物的剩余部分连接的键，即当R7是-N(R11)(R12)时与式(I)化合物的剩余部分直接相连或者当R7是-C(O)N(R11)(R12)时通过羰基间接相连。
R13a是氢或者是R13。R13a优选选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、螺环基、氨基、氧代基、烷基(优选C1-6烷基)、-(CH2)k-杂环基、-(CH2)k-芳基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-环烷基、-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)O-(CH2)k-芳基、-C(O)O-(C1-6烷基)、-(CH2)k-C(O)-杂环基、-S(O)2-(C1-6烷基)、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。当R13a包含螺环基、杂环基、环烷基、芳基或烷基时，该类基团任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。当R13a包含杂环基时，其是5-或6-元单环杂环烷基(特别是哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基)或者9-或10-元二环杂环烷基、或者5-或6-元单环杂芳基(特别是吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮)或者9-或10-元二环杂芳基。当R13包含环烷基时，其特别是C3-6环烷基例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。当R13a包含芳基时，其特别是苯基。当R13a包含螺环基时，其特别是5-元杂环基(特别是氧杂氮杂环戊烷(oxazolan)或氮杂环戊烷(azolan)-2-酮)。当R13a是-S(O)2-(C1-6烷基)时，其特别是-S(O)2-CH3或-S(O)2-CH2CH3。
在一族化合物中，唯一的取代基是R13a。
在第二族化合物中，R13a不是氢，杂环基被一个或两个彼此独立地选自甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。
在第三族化合物中，R13a是氢，杂环基被一个或两个彼此独立地选自甲基、三氟甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。
在另一类化合物中，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基(R13则优选选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基)，R12可以是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基、或-(CH2)k-杂环基、或-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2、苄基、苯基，其中存在的任何C1-6烷基或芳基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。当R12包含杂环基时，其特别是5-或6-元单环杂环烷基(特别是哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基)或者9-或10-元二环杂环烷基或者5-或6-元单环杂芳基(特别是吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮)或者9-或10-元二环杂芳基。当R12包含环烷基时，其特别是C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或者C7-10二环环烷基(例如金刚烷基、二环庚基)。当R12包含芳基时，其特别是苯基。
R13
各R13独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR14、-OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-S(O)lR14、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15和R16；其中R14和R15各自独立地是氢或R16；R16选自螺环基、烃基、-(CH2)k-烃基(特别是-(CH2)k-芳基或-(CH2)k-环烷基)、-(CH2)k-杂环基和-(CH2)k-C(O)-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
各R13独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR14、-OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-S(O)lR14、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15和R16；其中R14和R15各自独立地是氢或R16；R16选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中存在的任何C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
当R13是-S(O)2-(C1-6烷基)时，其特别是-S(O)2-CH3或-S(O)2-CH2CH3。
为了避免疑问，在基团被一个以上R13取代的情况下，各R13独立地选自指定的取代基范围。其同样适用于包含一个以上R13取代基的本发明的化合物；各R13的选择独立于化合物中存在的任何其它R13取代基。如前所述，在R13是卤素，特别是氟的情况下，原则上可以替换任何数目的氢。
本发明的一个特定实施方案是式(XI)的化合物或其可药用的盐或前体药物：
Figure A20078001123800491
其中p是0、1、2、3、4或5。
式(XI)的一些特定实施方案包括下面的化合物：
Figure A20078001123800492
或它们各自的可药用的盐或前体药物。
就式(XI)至(XV)而言，j通常是0。
就式(XI)至(XV)而言，j通常是0或1。
就以上各式而言，R7可以是-N(R11)(R12)或-C(O)N(R11)(R12)。
R7特别可以是-N(R11)(R12)。因此，本发明包括下式的化合物：
Figure A20078001123800501
或其可药用的盐或前体药物。
式(XVI)的特定实施方案包括下面的化合物：
Figure A20078001123800502
或它们各自的可药用的盐或前体药物。
就式(XVI)至(XX)而言，R8和/或R9常常是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。在这种情况下，该R11或各R11常常独立地选自羟基、卤素(例如氟或氯)或C1-6(例如C1、C2、C3或C4)烷氧基。R8和/或R9更通常是氢。
就式(XVI)至(XX)而言，R11和R12可以各自独立地是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。R11和R12特别是可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14通常是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
或者，R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)。可特别提及的是5-或6-元杂环基(尤其是6-元杂环基)或者9-或10-元环(尤其是9-元杂环基)，其任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代。特别是R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代的杂环烷基(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或三唑并吡嗪基(例如[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基))。在这种情况下，杂环烷基环常常是5-或6-元环(尤其是6-元环)或者9-或10-元环(尤其是9-元环)。
在另一个实施方案中，R11是R10；R12是-C(O)R10。在这种情况下，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基；R12可以是-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-碳环基、-C(O)-(CH2)k-杂环基，其中任何一个基团任选被1、2、3、4或5个R13取代。
R7特别可以是-C(O)N(R11)(R12)。因此，本发明包括下式的化合物：
Figure A20078001123800511
或其可药用的盐或前体药物。
式(XVIb)的特定实施方案包括下面的化合物：
Figure A20078001123800521
或它们各自的可药用的盐或前体药物。
就式(XVIb)至(XXb)而言，R8和/或R9常常是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。在这种情况下，该R11或各R11常常是独立地选自羟基、卤素(例如氟或氯)或C1-6(例如C1、C2、C3或C4)烷氧基。R8和/或R9更通常是氢。
就式(XVIb)至(XXb)而言，R11和R12可以各自独立地是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。R11和R12特别是可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14通常是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
或者，R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)。可特别提及的是5-或6-元杂环基(尤其是6-元杂环基)或者9-或10-元环(尤其是9-元杂环基)，其任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代。特别是R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代的杂环烷基(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或三唑并吡嗪基(例如[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基))。在这种情况下，杂环烷基环常常是5-或6-元环(尤其是6-元环)或者9-或10-元环(尤其是9-元环)。
在另一个实施方案中，R11是R10；R12是-C(O)R10。在这种情况下，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基；R12可以是-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-碳环基、-C(O)-(CH2)k-杂环基，其中任何一个基团任选被1、2、3、4或5个R13取代。
式(XI)的特定实施方案包括下面的化合物：
Figure A20078001123800531
或它们各自的可药用的盐或前体药物。
就式(XXI)至(XXIV)而言，R13a是R13。在一个优选的实施方案中，R13a取代基彼此独立地选自卤素(优选-Cl或-F)或C1-6烷基(优选甲基或乙基)或C1-6烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)。
在以上各式的化合物中，p是0、1、2或3。
在以上各式的化合物中，被R13a取代基取代的苯基是下列基团之一：
Figure A20078001123800541
在另一些实施方案中，上面基团中所示Cl或F原子中的一个被替换为另一个。甲基和甲氧基可类似地进行交换。
在以上各式的化合物中，R8和/或R9常常是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
在一个优选的实施方案中，R8和/或R9是氢。
就式(XCI)至(XXIV)而言，R11和R12可以各自独立地是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)、或-(CH2)k-杂环基、或-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。
R11和R12特别是可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14通常是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基(R13则优选选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基)，R12可以是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)、或-(CH2)k-杂环基、或-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2、苄基、苯基，其中存在的任何C1-6烷基或芳基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
特别地，R11可以是氢，R12可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14通常是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基(R13则优选选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基)，R12可以是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基、或-(CH2)k-杂环基、或-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2、苄基、苯基，其中存在的任何C1-6烷基或芳基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。当R12包含杂环基时，其特别是5-或6-元单环杂环烷基(特别是哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二环杂环烷基、或5-或6-元单环杂芳基(特别是吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二环杂芳基。当R12包含环烷基时，其特别是C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或C7-10二环环烷基(例如金刚烷基、二环庚基)。当R12包含芳基时，其特别是苯基。
或者，R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)。可特别提及的是5-或6-元杂环基(尤其是6-元杂环基)或者9-或10-元环(尤其是9-元环)，其任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代。特别是R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代的杂环烷基(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或三唑并吡嗪基(例如[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基))。在这种情况下，杂环烷基环常常是5-或6-元环(尤其是6-元环)或者9-或10-元环(尤其是9-元环)。各R13特别是独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、螺环基、氨基、氧代基、烷基(优选C1-6烷基)、-(CH2)k-杂环基、-(CH2)k-芳基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-环烷基、-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)O-(CH2)k-芳基、-C(O)O-(C1-6烷基)、-(CH2)k-C(O)-杂环基、-S(O)2-(C1-6烷基)、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。当R13包含螺环基、杂环基、环烷基、芳基或烷基时，该类基团任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。当R13包含杂环基时，其是5-或6-元单环杂环烷基(特别是哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二环杂环烷基、或5-或6-元单环杂芳基(特别是吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二环杂芳基。当R13包含环烷基时，其特别是C3-6环烷基例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。当R13包含芳基时，其特别是苯基。当R13包含螺环基时，其特别是5-元杂环基(特别是氧杂氮杂环戊烷)。
在另一个实施方案中，当R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环基时，所形成的杂环基可选自
Figure A20078001123800571
并且可任选被1、2或3个优选选自氧代基、三氟甲基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的R13部分取代。
R13a是氢或者是R13。R13a优选选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、螺环基、氨基、氧代基、烷基(优选C1-6烷基)、-(CH2)k-杂环基、-(CH2)k-芳基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-环烷基、-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)O-(CH2)k-芳基、-C(O)O-(C1-6烷基)、-(CH2)k-C(O)-杂环基、-S(O)2-(C1-6烷基)、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。当R13a包含螺环基杂环基、环烷基、芳基或烷基时，该类基团任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。当R13a包含杂环基时，其是5-或6-元单环杂环烷基(特别是哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二环杂环烷基、或5-或6-元单环杂芳基(特别是吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二环杂芳基。当R13包含环烷基时，其特别是C3-6环烷基例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。当R13a包含芳基时，其特别是苯基。当R13a包含螺环基时，其特别是5-元杂环基(特别是氧杂氮杂环戊烷或氮杂环戊烷-2-酮)。当R13a是-S(O)2-(C1-6烷基)时，其特别是-S(O)2-CH3或-S(O)2-CH2CH3。
在一族化合物中，唯一的取代基是R13a。
在第二族化合物中，R13a不是氢，杂环基被一个或两个彼此独立地选自甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。
在第三族化合物中，R13a是氢，杂环基被一个或两个彼此独立地选自甲基、三氟甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。
在另一个实施方案中，R11是R10，R12是-C(O)R10。在这种情况下，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基；R12可以是-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-碳环基或-C(O)-(CH2)k-杂环基，其中任何一个基团任选被1、2、3、4或5个R13取代。
式(XVI)的特定实施方案包括下面的化合物：
Figure A20078001123800581
或它们各自的可药用的盐或前体药物。
在以上式(XXV)至(XXVIII)的化合物中，j是0或1。
在以上各式的化合物中，R13a是R13。在一个优选的实施方案中，R13a取代基彼此独立地选自卤素(优选-Cl或-F)或C1-6烷基(优选甲基或乙基)或C1-6烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)。
在以上各式的化合物中，p是0、1、2或3。
在以上各式的化合物中，被R13a取代基取代的苯基是下列基团之一：
Figure A20078001123800591
在另一些实施方案中，上面基团中所示的Cl或F原子中的一个被替换为另一个。甲基和甲氧基可类似地进行交换。
在以上各式的化合物的另一个实施方案中，R6选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、5-或6-元杂环烷基、-(CH2)k-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-NH-杂环烷基、-NH-C(O)-C1-6烷基、-NH-(CH2)k-杂环烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-(C3-6环烷基)、-N(C3-6环烷基)(C5-6环烷基)、-(CH2)k-(C3-6环烷基)、-(CH2)k-芳基(优选地是被取代的或未被取代的苯基)、-NH-(CH2)k-C3-6环烷基或-NH-(CH2)k-芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基或芳基部分可被1、2、3或4个选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CH2-NH2或氨基的取代基取代。其中杂环烷基优选地是5-或6-元杂环烷基(例如
其中R6是氢的以上各式的化合物。
其中R6是氨基的以上各式的化合物。
其中R6是氨基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-(C3-6环烷基)、C1-6烷氧基、C1-6烷基(其任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或氨基取代)的以上各式的化合物。
在以上各式的化合物中，R8和/或R9常常是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。在这种情况下，该R13或各R13常常独立地选自羟基、卤素(例如氟或氯)或C1-6(例如C1、C2、C3或C4)烷氧基。
在一个优选的实施方案中，R8和/或R9是氢。
就式(XXV)至(XXVIII)而言，R11和R12可以各自独立地是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)、或-(CH2)k-杂环基、或-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。
R11和R12特别是可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14通常是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基(R13则优选选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基)，R12可以是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)、或-(CH2)k-杂环基、或-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2、苄基、苯基，其中存在的任何C1-6烷基或芳基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
特别地，R11可以是氢，R12可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14通常是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基(R13则优选选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基)，R12可以是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基、或-(CH2)k-杂环基、或-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2、苄基、苯基，其中存在的任何C1-6烷基或芳基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。当R12包含杂环基时，其特别是5-或6-元单环杂环烷基(特别是哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二环杂环烷基、或5-或6-元单环杂芳基(特别是吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二环杂芳基。当R12包含环烷基时，其特别是C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或C7-10二环环烷基(例如金刚烷基、二环庚基)。当R12包含芳基时，其特别是苯基。
或者，R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)。可特别提及的是5-或6-元杂环基(尤其是6-元杂环基)或者9-或10-元环(尤其是9-元环)，其任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代。特别地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代的杂环烷基(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或三唑并吡嗪基(例如[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基))。在这种情况下，杂环烷基环常常是5-或6-元环(尤其是6-元环)或者9-或10-元环(尤其是9-元环)。各R13特别是独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、螺环基、氨基、氧代基、烷基(优选C1-6烷基)、-(CH2)k-杂环基、-(CH2)k-芳基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-环烷基、-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)O-(CH2)k-芳基、-C(O)O-(C1-6烷基)、-(CH2)k-C(O)-杂环基、-S(O)2-(C1-6烷基)、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。当R13包含螺环基、杂环基、环烷基、芳基或烷基时，该类基团任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。当R13包含杂环基时，其是5-或6-元单环杂环烷基(特别是哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二环杂环烷基、或5-或6-元单环杂芳基(特别是吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二环杂芳基。当R13包含环烷基时，其特别是C3-6环烷基例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。当R13包含芳基时，其特别是苯基。当R13包含螺环基时，其特别是5-元杂环基(特别是氧杂氮杂环戊烷)。
在另一个实施方案中，当R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环基时，所形成的杂环基可选自
Figure A20078001123800621
并且可任选被1、2或3个优选选自卤素、氧代基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的R13部分取代。
R13a是氢或者是R13。R13a优选选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、螺环基、氨基、氧代基、烷基(优选C1-6烷基)、-(CH2)k-杂环基、-(CH2)k-芳基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-环烷基、-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)O-(CH2)k-芳基、-C(O)O-(C1-6烷基)、-(CH2)k-C(O)-杂环基、-S(O)2-(C1-6烷基)、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。当R13a包含螺环基、杂环基、环烷基、芳基或烷基时，该类基团任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。当R13a包含杂环基时，其是5-或6-元单环杂环烷基(特别是哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二环杂环烷基、或5-或6-元单环杂芳基(特别是吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二环杂芳基。当R13包含环烷基时，其特别是C3-6环烷基例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。当R13a包含芳基时，其特别是苯基。当R13a包含螺环基时，其特别是5-元杂环基(特别是氧杂氮杂环戊烷或氮杂环戊烷-2-酮)。当R13a是-S(O)2-(C1-6烷基)时，其特别是-S(O)2-CH3或-S(O)2-CH2CH3。
在一族化合物中，唯一的取代基是R13a。
在第二族化合物中，R13a不是氢，杂环基被一个或两个彼此独立地选自甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。
在第三族化合物中，R13a是氢，杂环基被一个或两个彼此独立地选自甲基、三氟甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。
在另一个实施方案中，R11是R10；R12是-C(O)R10。在这种情况下，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基；R12可以是-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-碳环基、-C(O)-(CH2)k-杂环基，其中任何一个基团任选被1、2、3、4或5个R13取代。碳环基特别是C5至C12环烷基(例如环戊基、环己基、二环庚基、金刚烷基)或苯基。杂环基特别是5-或6-元单环杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基)或9-或10-元二环杂环基(例如四氢-2H-吡啶并哒嗪基)。
式(XI)的特定实施方案包括下面的化合物：
Figure A20078001123800641
或它们各自的可药用的盐或前体药物。
在以上式(XXIX)至(XXXII)化合物中，j是0或1。
在以上各式的化合物中，R13a是R13。在一个优选的实施方案中，R13a取代基彼此独立地选自卤素(优选-Cl或-F)或C1-6烷基(优选甲基或乙基)或C1-6烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)。
在以上各式的化合物中，p是0、1、2或3。
在以上各式的化合物中，被R13a取代基取代的苯基是下列基团之一：
Figure A20078001123800642
在另一些实施方案中，上面基团中所示的Cl或F原子中的一个被替换为另一个。甲基和甲氧基可类似地进行交换。
在以上各式的化合物中，R8和/或R9常常是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。在这种情况下，该R13或各R13常常是独立地选自羟基、卤素(例如氟或氯)或C1-6(例如C1、C2、C3或C4)烷氧基。
在一个优选的实施方案中，R8和/或R9是氢。
就式(XXIX)至(XXXII)而言，R11和R12可以各自独立地是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)、或-(CH2)k-杂环基、或-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。
R11和R12特别是可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14通常是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基(R13则优选选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基)，R12可以是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)、或-(CH2)k-杂环基、或-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2、苄基、苯基，其中存在的任何C1-6烷基或芳基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
特别地，R11可以是氢，R12可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14通常是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基(R13则优选选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基)，R12可以是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基、或-(CH2)k-杂环基、或-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2、苄基、苯基，其中存在的任何C1-6烷基或芳基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。当R12包含杂环基时，其特别是5-或6-元单环杂环烷基(特别是哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二环杂环烷基、或5-或6-元单环杂芳基(特别是吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二环杂芳基。当R12包含环烷基时，其特别是C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或C7-10二环环烷基(例如金刚烷基、二环庚基)。当R12包含芳基时，其特别是苯基。
或者，R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)。可特别提及的是5-或6-元杂环基(尤其是6-元杂环基)或者9-或10-元环(尤其是9-元环)，其任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代。特别地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被1、2、3、4或5个(例如1、2或3个)R13取代的杂环烷基(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或三唑并吡嗪基(例如[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基))。在这种情况下，杂环烷基环常常是5-或6-元环(尤其是6-元环)或者9-或10-元环(尤其是9-元环)。各R13特别是独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、螺环基、氨基、氧代基、烷基(优选C1-6烷基)、-(CH2)k-杂环基、-(CH2)k-芳基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-环烷基、-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)O-(CH2)k-芳基、-C(O)O-(C1-6烷基)、-(CH2)k-C(O)-杂环基、-S(O)2-(C1-6烷基)、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。当R13包含螺环基、杂环基、环烷基、芳基或烷基时，该类基团任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。当R13包含杂环基时，其是5-或6-元单环杂环烷基(特别是哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二环杂环烷基、或5-或6-元单环杂芳基(特别是吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二环杂芳基。当R13包含环烷基时，其特别是C3-6环烷基例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。当R13包含芳基时，其特别是苯基。当R13包含螺环基时，其特别是5-元杂环基(特别是氧杂氮杂环戊烷)。
在另一个实施方案中，当R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环基时，所形成的杂环基可选自
Figure A20078001123800671
并且可任选被1、2或3个优选选自氧代基、三氟甲基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的R13部分取代。
R13a是氢或者是R13。R13a优选选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、螺环基、氨基、氧代基、烷基(优选C1-6烷基)、-(CH2)k-杂环基、-(CH2)k-芳基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-环烷基、-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)O-(CH2)k-芳基、-C(O)O-(C1-6烷基)、-(CH2)k-C(O)-杂环基、-S(O)2-(C1-6烷基)、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。当R13a包含螺环基、杂环基、环烷基、芳基或烷基时，该类基团任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。当R13a包含杂环基时，其是5-或6-元单环杂环烷基(特别是哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基)或9-或10-元二环杂环烷基、或5-或6-元单环杂芳基(特别是吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮)或9-或10-元二环杂芳基。当R13包含环烷基时，其特别是C3-6环烷基例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。当R13a包含芳基时，其特别是苯基。当R13a包含螺环基时，其特别是5-元杂环基(特别是氧杂氮杂环戊烷或氮杂环戊烷-2-酮)。当R13a是-S(O)2-(C1-6烷基)时，其特别是-S(O)2-CH3或-S(O)2-CH2CH3。
在一族化合物中，唯一的取代基是R13a。
在第二族化合物中，R13a不是氢，杂环基被一个或两个彼此独立地选自甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。
在第三族化合物中，R13a是氢，杂环基被一个或两个彼此独立地选自甲基、三氟甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。
在另一个实施方案中，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基(R13则优选选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基)，R12可以是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中存在的任何C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。特别地，R11可以是氢，R12可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14通常是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基(R13则优选选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基)，R12可以是氢或C1-6烷基或-(CH2)k-C3-6环烷基或-(CH2)k-苯基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中存在的任何C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，R11是R10；R12是-C(O)R10。在这种情况下，R11可以是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基；R12可以是-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-碳环基、-C(O)-(CH2)k-杂环基，其中任何一个基团任选被1、2、3、4或5个R13取代。碳环基特别是C5至C12环烷基(例如环戊基、环己基、二环庚基、金刚烷基)或苯基。杂环基特别是5-或6-元单环杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基)或9-或10-元二环杂环基(例如四氢-2H-吡啶并哒嗪基)。典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中存在的任何C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
式(XI)的特定实施方案包括下面的化合物：
Figure A20078001123800701
或它们各自的可药用的盐或前体药物。
在以上式(XXXIII)至(XXXVI)化合物中，j是0或1。
在以上各式的化合物中，R13a是R13。在一个优选的实施方案中，R13a取代基彼此独立地选自卤素(优选-Cl或-F)或C1-6烷基(优选甲基或乙基)或C1-6烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)。
在以上各式的化合物中，p是0、1、2或3。
在以上各式的化合物中，被R13a取代基取代的苯基是下列基团之一：
Figure A20078001123800702
在另一些实施方案中，上面基团中所示的Cl或F原子中的一个被替换为另一个。甲基和甲氧基可类似地进行交换。
在以上各式的化合物的另一个实施方案中，R6选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、5-或6-元杂环烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH-(C5-6环烷基)、-(CH2)k-C3-6环烷基或-(CH2)k-芳基(优选被取代的或未被取代的苯基)、-NH-(CH2)k-C3-6环烷基或-NH-(CH2)k-芳基，其中烷基、环烷基或芳基部分可以被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或氨基取代。
在以上各式的化合物中，R8和/或R9常常是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。在这种情况下，该R13或各R13常常独立地选自羟基、卤素(例如氟或氯)或C1-6(例如C1、C2、C3或C4)烷氧基。
在一个优选的实施方案中，R8和/或R9是氢。
在以上各式的化合物中，R7是5-或6-元杂环基，尤其是5-或6-元杂芳基，其任选被1、2、3、4或5个R13取代。R7特别可以是咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中任何一个基团任选被1、2或3个R13取代。典型地，各R13独立地选自氧代基、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2、-C(O)-(CH2)k-杂环基、-(CH2)k-C(O)-杂环基或5-或6-元杂环基(特别是哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基)，其中存在的任何C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中杂环基(其特别是5-或6-元杂环基如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或四氢吡喃基)任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
本发明的化合物的实例包括下面给出的那些。当然，应当理解的是，在给出盐的情况下，其仅仅是举例说明性的实例，是非限制性的，可考虑其它形式。因此，各化合物可以是游离化合物、酸或碱加成盐或前体药物的形式。
Figure A20078001123800721
Figure A20078001123800731
Figure A20078001123800741
Figure A20078001123800751
Figure A20078001123800761
Figure A20078001123800781
Figure A20078001123800791
Figure A20078001123800801
Figure A20078001123800811
Figure A20078001123800821
Figure A20078001123800831
本发明的化合物可以是可药用的盐的形式。本发明的可药用的盐可以由包含碱性或酸性部分的母体化合物用常规化学方法来合成。一般而言，该类盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适宜的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中反应来制备；一般优选非水性媒介物如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，US，1985，第1418页中可以找到合适的盐的列表，将其公开内容特此引入作为参考；还可参见Stahl等人编辑的“Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties Selection and Use”，Verlag Helvetica Chimica Acta andWiley-VCH，2002。
因此，本公开物包括所公开化合物的可药用的盐，其中通过制备其酸或碱盐对母体化合物进行修饰。例如，由例如无机或有机的酸或碱形成的常规的无毒的盐或季铵盐。该类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑姆酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐如二环己基胺盐、与N-甲基-D-葡糖胺形成的盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐等。包含碱性氮的基团也可以用诸如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化合物、溴化合物和碘化合物；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物、芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴等物质季铵化。
本发明包括本发明的活性药物的前体药物，例如在前体药物中一个或多个官能团被保护或衍生化，但是在体内能转化成该官能团，如在羧酸酯的情况下可在体内转化成游离酸，或者在被保护的胺的情况下，可在体内转化成游离氨基。本文所用的术语“前体药物”特别是表示在体内迅速转化成母体化合物例如通过在血中水解转化成母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche编辑，Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；H Bundgaard编辑，Design of Prodrugs，Elsevier，1985；和Judkins等人，Synthetic Communications，26(23)，4351-4367(1996)中提供了详细讨论，将这些文献各自引入本文作为参考。
因此，前体药物包括具有已经被转化成其可逆衍生物的官能团的药物。该类前体药物典型地通过水解被转化成活性药物。下面是可提及的实例：
官能团            可逆衍生物
羧酸              酯类，包括例如酰氧基烷基酯类，酰胺类
醇                酯类，包括例如硫酸酯类和磷酸酯类以及羧酸
                  酯类
胺                酰胺类，氨基甲酸酯类，亚胺类，烯胺类，
羰基(醛，酮)      亚胺类，肟类，缩醛类/缩酮类，烯醇酯类，噁
                  唑烷类和噻唑噁烷类(thiazoxolidines)
前体药物还包括可通过氧化或还原反应转化成活体药物的化合物。可提及的实例有：
氧化活化
●N-和O-脱烷基化
●氧化脱氨基化
●N-氧化
●环氧化
还原活化
●偶氮还原
●亚砜还原
●二硫化物还原
●生物还原烷基化
●硝基还原。
作为前体药物的代谢活化，可提及的还有核苷酸活化、磷酸化活化和脱羧活化。关于另外的信息，参见“The Organic Chemistry of Drug Designand Drug Action”，R B Silverman(特别是第8章，第497至546页)，将其引入本文作为参考。
在‘Protective Groups in Organic Chemistry’J W F McOmie编辑，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第2版，T W Greene &P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)中充分描述了保护基的应用。
因此，本领域技术人员应当理解的是，虽然本公开物中的化合物的被保护的衍生物本身可能不具备药理学活性，但是它们可以被例如胃肠外或口服施用，随后在体内被代谢形成具有药理学活性的本发明的化合物。因此，该类衍生物是“前体药物”的实例。所述化合物的所有前体药物均包括在本公开物的范围内。
本文所涉及的或描述的许多基团(尤其是包含杂原子和共轭键的那些)可以以互变异构形式存在，所有这些互变异构体均被包括在本公开物的范围内。更一般地，许多种类可以平衡存在，例如在有机酸以及其对应阴离子的情况下；因此，本文中对某一物质的提及包括对其所有平衡形式的提及。
本公开物中的化合物还可包含一个或多个不对称碳原子，因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。所有非对映异构体均可以用常规技术例如色谱法或分级结晶来进行分离。可以通过用常规技术例如分级结晶或HPLC对化合物的外消旋物或其它混合物进行分离来分离得到各种立体异构体。或者，可以通过使适宜的旋光活性起始材料在不会造成外消旋或差向异构化的条件下进行反应或通过衍生化例如用纯手性酸衍生化然后用常规方法(例如HPLC、二氧化硅色谱)对非对应异构衍生物进行分离来制备所需的旋光异构体。所有立体异构体均包括在本公开物的范围内。
本公开物中的化合物也可能存在几何异构体。本公开物包括由碳-碳双键周围的取代基的排列所产生的各种几何异构体以及其混合物，将该类异构体称为Z或E构型，其中术语“Z”表示取代基位于碳-碳双键的同侧，术语“E”表示取代基位于碳-碳双键的对侧。
因此，本公开物包括所定义的化合物的所有变型，例如所定义的化合物的任何互变异构体或任何可药用的盐、酯、酸或其它变型和它们的互变异构体以及施用后能直接或间接提供上文所定义的化合物或提供能与该类化合物平衡存在的化合物种类的物质。
合成
流程图A阐述了制备本发明的化合物的一般方法：
流程图A
在流程图A中，氰基的还原可以用Pd/C和氢或用BH3-THF复合物通过氢解来进行。苄型胺(benzilic amine)的选择性Boc-保护可以通过用Boc2O在MeOH中于0℃下在存在三乙胺的情况下进行处理来进行。杂芳族系统的选择性卤化可以用标准操作如NBS在DMF中于低温或RT下来完成。适宜官能化的2-氨基-吡啶类的环化可以通过将适当的试剂(包括但不限于氯乙醛、1-氯-4-甲氧基-丁-2-酮、2-氯-3-氧代-丙酸乙酯或由苯并三唑、乙二醛和任何适宜的仲胺缩合产生的试剂)例如如Katritzky等人(J.Org.Chem.，2003，68，4935-4937和J.Org.Chem.，1990，55，3209-3213)所公开的那样进行缩合来进行。Suzuki偶联可以用适宜的硼酸和Pd(PPh3)4作为催化剂在DME和Na2CO3水溶液的混合物中在回流条件下或者通过在微波炉中加热来进行。最后，可以用本领已知的标准方法例如用在DCM中的TFA或在二噁烷中的HCl来除去Boc保护基。
流程图B阐述了另一种供选择的制备本发明的化合物的方法：
Figure A20078001123800881
流程图B
在流程图B中，选择性溴化可以用标准操作如NBS在DMF中于低温下完成。如流程图A的上下文中例举的那样，咪唑并[1，2-a]吡啶部分可以如Katritzky等人(J.Org.Chem.，2003，68，4935-4937和J.Org.Chem.，1990，55，3209-3213)所公开的那样通过用适当的试剂(包括但不限于氯乙醛、1-氯-4-甲氧基-丁-2-酮或由苯并三唑、乙二醛和任何适宜的仲胺缩合产生的试剂)将适宜的2-氨基-吡啶环化来获得。Suzuki偶联可以用适宜的硼酸和Pd(PPh3)4作为催化剂在DME和Na2CO3水溶液的混合物中在回流条件下或通过在微波炉中加热来进行。如流程图A中所述，可以用BH3-THF复合物还原氰基，苄型胺可以是Boc-保护的。咪唑部分的选择性卤化和随后进行的Suzuki偶联以及Boc去保护可以用与流程图A中所述的那些条件类似的条件来进行。
流程图C阐述了另一种供选择的制备本发明的化合物的方法：
Figure A20078001123800882
流程图C
在流程图C中，在适宜的5-溴-2-氨基-吡啶类上进行的Suzuki偶联可以在环化和Boc-去保护之前进行，从而得到被官能化的咪唑并[1，2-a]吡啶类。所用的条件通常与流程图B中所述的那些条件相同。
流程图D阐述了一种供选择的制备本发明的化合物的方法：
Figure A20078001123800891
流程图D
在流程图D中，Suzuki偶联可以用适宜的硼酸和Pd(PPh3)4作为催化剂在DME和Na2CO3水溶液的混合物中在回流条件下或通过在微波炉中加热来进行。Sandmeyer反应可以用NaNO2和HCl在低温或RT下进行，或者可以用tBuONO和CuCl2在避光情况下进行。肼化(hydrazination)可以用标准操作用肼在EtOH或二噁烷中在回流条件下完成。被适宜官能化的2-肼基-吡啶类的环化可以通过将适当的试剂(包括但不限于甲酸或溴化氰)缩合来进行。氰基的还原可以用BH3-THF复合物来进行。
流程图E阐述了一种供选择的制备本发明的化合物的方法：
Figure A20078001123800892
流程图E
在流程图E中，所用的条件通常与流程图D中针对Sandmeyer反应、肼化和环化所述的那些条件以及在流程图A中针对去保护所述的那些条件相同。
流程图F阐述了一种供选择的制备本发明的化合物的方法：
Figure A20078001123800901
流程图F
在流程图F中，可以由羧酸通过本领域中已知的标准方法例如用HATU作为偶联剂来形成酰胺键。Boc-去保护可以用与流程图A中所述的那些条件相似的条件来进行。
流程图G阐述了一种供选择的制备本发明的化合物的方法：
Figure A20078001123800902
流程图G
在流程图G中，选择性氯化可以用标准操作例如NCS在DMF中与50℃下来完成。伯胺或仲胺对氯的取代可以在高温下在不使用溶剂的情况下或在适宜的溶剂中来进行。氰基的还原可以用与流程图D中所述的那些条件相似的条件来进行。
流程图H阐述了一种供选择的制备本发明的化合物的方法：
Figure A20078001123800903
流程图H
在流程图H中，选择性氯化可以用标准操作例如NCS在DMF中于50℃下来进行。适宜官能化的2-氨基-吡啶类的环化可以用与流程图A中所述的那些条件相似的条件来进行。伯胺和仲胺或醇(alcools)对氯的取代可以在高温下在适宜的溶剂中分别用游离胺或醇化物(alcoolat)来进行。氰基的还原可以用与流程图D中所述的那些条件相似的条件来进行。
除非另有说明，否则以上流程图中所有的非水性反应通常均是在氩气气氛下用商购的干燥溶剂进行的。
应当理解的是，上文和本文其它地方详述的方法仅仅是为了对本发明进行说明，不应将其曲解为对本发明的限制。也可以使用利用本领域技术人员已知的相似或类似的试剂和/或条件的方法来获得本发明的化合物。
可以根据组分的物理-化学性质差异用已知方式将获得的终产物或中间体的任何混合物分离成纯的终产物或中间体，例如通过色谱法、蒸馏、分级结晶来进行分离，或者如果适宜或可能的话在一些情况下通过形成盐来进行分离。
施用和药物制剂
本发明的化合物通常将被口服、静脉内、皮下、口含、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、任何其它胃肠外途径施用，如口服或鼻喷雾，或通过经由吸入施用。化合物可以以药物制剂的形式施用，所述药物制剂包含前体药物或活性化合物(其为游离化合物或例如可药用的无毒的有机或无机酸或碱加成盐形式)，是可药用的剂型。根据所治疗的障碍和患者以及施用途径，组合物可以以不同剂量被施用。
因此，本发明的药用化合物通常可以被口服或胃肠外(本文所用的“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输入在内的施用方式)施用于主体以获得蛋白酶抑制作用。在较大动物如人的情况下，化合物可以被单独施用或者以组合物的形式与可药用的稀释剂、赋形剂或载体组合施用。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对于特定患者、组合物和施用方式而言可有效获得所需治疗响应的活性化合物量。所选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、施用途径、所治疗的病症的严重程度以及所治疗的患者的情况和既往病史。但是，以低于获得所需治疗作用需要的水平的化合物剂量开始、然后逐渐增加剂量直至获得所需作用在本领域技术人员的能力范围内。
在需要抑制DPP-IV酶活性的病症的治疗、预防、控制、改善或风险降低中，适宜的剂量水平一般将为约0.01至500mg/kg患者体重/天，其可以以单剂量或多剂量形式施用。剂量水平优选地将为约0.1至约250mg/kg/天；更优选地为约0.5至约100mg/kg/天。适宜的剂量水平可以为约0.01至250mg/kg/天、约0.05至100mg/kg/天或约0.1至50mg/kg/天。在这一范围内，剂量可以为0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。对于口服施用而言，组合物优选地是片剂的形式，其包含1.0至1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，针对所治疗的患者进行剂量的对症调整。可以按照每天1至4次、优选每天一次或两次的给药方案施用化合物。可以对剂量方案进行调整以获得最佳治疗响应。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了包含本发明的化合物以及与之组合的可药用的辅剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的用于胃肠外注射的药物组合物合适地包含可药用的无菌的水性或非水性溶液、分散体、混悬剂或乳剂以及用于在使用前即刻重构成无菌的可注射的溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯类如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散体的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适宜的流动性。
这些组合物还可包含辅剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、氯丁醇或苯酚山梨酸来确保预防微生物的作用。也可能需要包含例如等张剂，如糖类或氯化钠。可以通过包含延迟吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射的药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶性或无定形性物质的液体混悬剂来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶出速率，其溶出速率又可取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性介质中来实现胃肠外施用的药物的延迟吸收。
可注射的储库形式适合通过形成药物在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊骨架来制备。根据药物与聚合物的比例以及所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。可注射的储库制剂还可以通过将药物捕获到可以与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。可以例如通过用截留细菌的滤器过滤或通过在能在使用前即刻被溶解或分散在无菌水或其它可注射的无菌媒介物中的无菌固体组合物形式中掺入灭菌剂来将可注射制剂灭菌。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在该类固体剂型中，活性化合物通常与至少一种惰性的可药用的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或一种或多种下面的物质：a)填充剂或增量剂如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐类和碳酸钠；e)溶解阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。例如，使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊的填充物。
口服制剂适合包含溶出助剂。对所述溶出助剂的特性没有限制，只要其是可药用的即可。其实例包括非离子表面活性剂如蔗糖脂肪酸酯类、甘油脂肪酸酯类、失水山梨醇脂肪酸酯类(例如失水山梨醇三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯烷基醚类、甲氧基聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯烷基苯基醚类、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯烷基胺类、聚氧乙烯烷基硫醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯类、季戊四醇脂肪酸酯类、丙二醇单脂肪酸酯类、聚氧乙烯丙二醇单脂肪酸酯类、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯类、脂肪酸烷醇酰胺类(fatty acid alkylolamides)和烷基氧化胺类(alkylamineoxides)；胆汁酸及其盐(例如鹅脱氧胆酸、胆酸、脱氧胆酸、脱氢胆酸以及其盐、和甘氨酸或其牛磺酸轭合物)；离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠、脂肪酸皂类、烷基磺酸酯类、烷基磷酸酯类、醚磷酸酯类、碱性氨基酸的脂肪酸盐类；三乙醇胺皂和烷基季铵盐类；以及两性表面活性剂如甜菜碱类和氨基羧酸盐类。
可以用包衣和壳如肠溶衣和药物制剂领域中众所周知的其它包衣制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选包含遮光剂并且还可以是仅仅或优先在肠道的某一部分释放活性成分和/或以延迟方式释放活性成分的组合物。包埋组合物的实例包含聚合物物质和蜡类。
活性化合物还可以是微囊包封形式，如果适宜的话，其可以含有一种或多种上述赋形剂。
活性化合物可以是分割得很细的形式，例如其可以被微粉化。
用于口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可包含本领域中常用的惰性稀释剂如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油(germ oil)、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和失水山梨醇脂肪酸酯类以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含辅剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。除活性化合物外，混悬剂还可包含助悬剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯类、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶以及它们的混合物。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可通过将本发明的化合物与在室温下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔内熔化和释放活性化合物的合适的无刺激的赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式施用。如本领域中已知的那样，脂质体一般源自磷脂或其它脂类物质。脂质体是由分散在含水媒介物中的单层或多层水合液晶形成的。可以使用能形成脂质体的任何无毒的生理学可接受和可代谢的脂类。除本发明的化合物外，本发明的脂质体形式的组合物还可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是磷脂类和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，其可以是天然和合成的。形成脂质体的方法在本领域中是已知的，例如Prescott编辑，Methods in Cell Biology，第XIV卷，AcademicPress，纽约，N.Y.(1976)，第33页及其以后的内容。
用于局部施用本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。将活性化合物与可药用的载体和任何需要的防腐剂、可能需要的缓冲剂或抛射剂在无菌条件下混合。眼用制剂、眼用软膏剂、散剂和溶液剂也包括在本发明的范围内。
有利地，本发明的化合物是口服有活性的、起效迅速和毒性低。
本发明的化合物具有的优点是：与现有技术中已知的化合物相比，本发明的化合物更有效、毒性更低、作用时间更长、具有更宽的活性范围、更强力、产生的副作用更少、更易吸收或者具有其它有用的药理学性质。
组合治疗
本发明的化合物可以与一种或多种治疗剂组合施用。因此，本发明提供了包含另外的活性剂的药物组合物。本发明还提供了包含本发明的化合物和活性剂的产品；其为组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。
本发明的组合物或产品特别是可进一步包含选自以下的治疗剂：抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或食欲调节药、抗高血压药、增加HDL的药物、胆固醇吸收调节剂、Apo-A1类似物和拟似物、凝血酶抑制剂、醛固酮抑制剂、血小板聚集抑制剂、雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、化疗剂和5-HT3或5-HT4受体调节剂；或它们可药用的盐或前体药物。
抗糖尿病药的实例包括胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类(例如格列吡嗪、格列本脲或亚莫利阿玛尔)；促胰岛素的磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类(例如那格列奈或瑞格列奈)；胰岛素增敏剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如PTP-112)；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441或NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791或AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物和拟似物，例如exendin-4；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(维达列汀(vildagliptin))、MK-0431、saxagliptin或GSK23A；AGE破坏剂；和噻唑烷酮衍生物，例如格列酮(glitazone)、吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(WO 03/043985实施例19的化合物4)或非-格列酮型PPAR-激动剂(例如GI-262570)；或它们可药用的盐或前体药物。
降血脂药的实例包括3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀或利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(类法尼醇X受体(farnesoid X receptor)配体；LXR(肝X受体)配体；胆消胺；贝特类(fibrates)；烟酸；和阿司匹林；或它们可药用的盐或前体药物。
减肥药/食欲-调节药的实例包括苯丁胺、来普汀、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右旋芬氟拉明、吗吲哚、苯丁胺、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱和大麻素受体拮抗剂(利莫那班(rimonaban))；或它们可药用的盐或前体药物。
抗高血压药的实例包括袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米或托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪(chlorithiazide)、氢氯噻嗪或阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培诺普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利或群多普利；Na-K-腺苷三磷酸酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如thiorphan、terteo-thiorphan或SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP双重抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉或法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO-66-1132或RO-66-1168；b-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔；正性肌力药，例如地高辛、多巴酚丁胺或米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure A20078001123800971
、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平或维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂；或它们可药用的盐或前体药物。
胆固醇吸收调节剂的实例包括和KT6-971或它们可药用的盐或前体药物。
醛固酮抑制剂的实例包括阿那曲唑(anastrazole)、法曲唑(fadrazole)和依普利酮或它们可药用的盐或前体药物。
血小板聚集抑制剂的实例包括阿司匹林或氯吡格雷硫酸氢盐或它们可药用的盐或前体药物。
化疗剂的实例包括降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺)或它们可药用的盐或前体药物。
5-HT3或5-HT4受体调节剂的实例包括替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利或西兰司琼或它们可药用的盐或前体药物。
本发明的化合物与另外的活性成分的重量比可以进行变化，并且将取决于各成分的有效剂量。一般将使用各成分的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与其它活性剂组合使用时，本发明的化合物与其它活性剂的重量比一般为约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。
本发明的化合物和其它活性剂的组合一般也在上述范围内，但是在各种情况下，应当使用各活性成分的有效剂量。
在该类组合中，本发明的化合物和其它活性剂可以被分别使用或联合施用。此外，一种成分的施用可以在施用另一种(另一些)活性剂之前、同时或之后。
用途
本发明的化合物可用于治疗许多疾病和病症。
本发明的化合物特别是可用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植、骨质疏松、心力衰竭、葡萄糖代谢异常或葡萄糖耐量异常、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病或帕金森病)、心血管或肾疾病(例如糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、动脉和/或大血管的肥大性内侧增厚、肠系膜脉管系统肥大或肾小球膜肥大(mesanglial hypertrophy))、神经变性障碍或认知障碍、高血糖症、胰岛素抗性、脂质障碍、血脂异常(dyslipidemia)、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、炎性肠病(例如克隆病或溃疡性结肠炎)、胰腺炎、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)、2型糖尿病、生长激素缺乏、中性白细胞减少、神经元障碍、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压和骨质疏松。
本发明的化合物还可用于产生镇静或抗焦虑作用、减弱手术后分解代谢改变或对应激的激素响应、降低心肌梗死后的死亡率和发病率、调节高脂血症或相关病症或者降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。
实施例
用下面的实施例对本发明进行说明。
缩写：
AcOEt            乙酸乙酯
BH3·THF         硼烷四氢呋喃复合物
Boc2O            二碳酸二-叔丁酯
BrCN             溴化氰
CHCl3            氯仿
CuCl2            氯化铜(II)
DCE              1，2-二氯乙烷
DCM              二氯甲烷
DIPEA            N，N-二异丙基乙基胺
DMAP             4-二甲基氨基吡啶
DME              1，2-二甲氧基乙烷
DMF              N，N-二甲基甲酰胺
DMSO             二甲基亚砜
EtMgBr           乙基溴化镁
Et3N             三乙胺
Et2O             乙醚
EtOH             乙醇
h                小时
HATU             六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
HCl              盐酸
HNO3             硝酸
HPLC             高压液相色谱
H2SO4            硫酸
KOH              氢氧化钾
LiBH4            硼氢化锂
LiOH            氢氧化锂
mCPBA           3-氯过苯甲酸
MeCN            乙腈
MeOH            甲醇
MnO2            氧化锰(IV)
MS              质谱
MW              微波
Na2CO3          碳酸钠
NaH             氢化钠
NaHCO3          碳酸氢钠
NaIO4           高碘酸钠(sodium(meta)periodate)
NaNO2           亚硝酸钠
NaOH            氢氧化钠
NaOMe           甲醇钠
Na2SO4          硫酸钠
NBS             N-溴琥珀酰亚胺
NCS             N-氯琥珀酰亚胺
NH3             氨
NH4Cl           氯化铵
Pd/C            披钯炭
PdCl2(PPh3)2    二氯-双-三苯基膦钯(II)
Pd(PPh3)4       四(三苯基膦)钯
RF              保留因子
RT              室温
SiO2            二氧化硅
SnCl2           氯化锡(II)
TBAF            氟化四丁基铵
TBME            叔-丁基-甲基醚
tBuOH    叔-丁醇
tBuONO   亚硝酸叔丁酯
TFA      三氟乙酸
THF      氢呋喃
TLC      薄层色谱
ZnBr2    溴化锌
prep-HPLC制备型高压液相色谱；Waters system。柱：反相SunFireTMPrep(100×30mm)，C18OBD，5μM。梯度洗脱(CH3CN/水，含有0.1％TFA)，在冷冻干燥后，一般以TFA盐形式获得产物。
HPLC条件：
AtRet：系统A的保留时间[分钟]：线性梯度5-100％CH3CN和H2O(0.1％TFA)4 min+0.5min 100％CH3CN；PDA MaxPlot检测(210.0nm至400.0nm)，流速3ml/min，35℃。柱：SunfireTM(4.6×20mm)C18，3.5μm。
实施例1：C-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-甲基胺
化合物1是按照流程图1制备的：
Figure A20078001123801011
流程图1
步骤1.1：4-氨基甲基-吡啶-2-基胺
在一个密封的烧瓶中，将充分搅拌着的2-氨基-异烟腈(isonicotinonitrile)(12.6g，106.0mmol)、Et3N(98mL)和Pd/C 10％(15.0g)在EtOH(400mL)中的混合物置于H2气氛(50psi)下并在RT下氢化12h。将催化剂用硅藻土垫滤出并用MeOH洗涤。将滤液浓缩至干，从而得到白色固体形式的标题化合物(11.6g，94.2mmol，89％)，将其不经进一步纯化即使用。MS：122[M-1]+；HPLC：AtRet＝0.16。
步骤1.2：(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-氨基甲基-吡啶-2-基胺(11.36g，92.2mmol)和Et3N(16.7mL，120.0mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入Boc2O(20.2g，92.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌1h并真空浓缩。将残余物溶解于AcOEt(800mL)并用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，从而得到黄色泡沫形式的标题化合物粗品(17.55g)，将其不经进一步纯化即使用。MS：224[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.88。
步骤1.3：(2-氨基-5-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯粗品(17.55g)在DMF(50mL)中的溶液冷却至-18℃(冰/MeOH浴)，用NBS(12.6g，70.7mmol)处理，在-18℃下搅拌1h。将该反应混合物用AcOEt(800mL)稀释并用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，己烷/DCM/TBME 10∶10∶1→TBME 100％)进行纯化，从而得到浅黄色固体形式的标题化合物(13.95g，46.2mmol，2步的收率为50％)。MS：303[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.10；TLC：RF 0.18(己烷/DCM/TBME 1∶1∶2)。
步骤1.4：(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-5-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.3mmol)、NaHCO3(474mg，5.6mmol)和氯乙醛(2.2mL，15.0mmol)的混合物剧烈搅拌和回流14h。将该反应混合物冷却至RT，真空浓缩并将剩余的残余物混悬于DCM和盐水中。分离出水层并用DCM(5×)萃取，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，己烷/DCM/TBME 10∶10∶1→1∶1∶18)，从而得到浅黄色固体形式的标题化合物(860mg，2.6mmol，79％)。MS：327[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.07；TLC：RF 0.16(己烷/DCM/TBME1∶1∶2)。
步骤1.5
(1)在一个密封的管中，将(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol)、苯基硼酸(22mg，0.18mmol)、Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，0.21mL)在DME(0.50mL)中的混合物在150℃下在微波炉中加热20分钟。将该反应混合物冷却至RT，用Florisil垫过滤并用AcOEt洗涤滤饼。将滤液用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。
(2)将残余物溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)中并将该溶液在RT下搅拌1h。将该反应混合物浓缩至干并将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，15mg，0.033mmol，2步的收率为28％)。MS：224[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.44。
实施例2
在步骤1.5中使用各种苯基硼酸衍生物类似于实施例1获得了化合物2a至2e。所述化合物是以下通式的化合物：
Figure A20078001123801031
Figure A20078001123801041
实施例3：C-[6-(2，4-二氯-苯基)-3-间-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲基 胺
化合物3是按照流程图2制备的：
Figure A20078001123801051
流程图2
步骤2.1：2-氨基-5-溴-异烟腈
将2-氨基-异烟腈(10.0g，83.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液冷却至-18℃(冰/MeOH浴)，用NBS(16.5g，92.3mmol)处理并在-18℃下搅拌1h。将该反应混合物用AcOEt(500mL)稀释，用水(200mL)洗涤。分离出水相并用AcOEt(2×500ml)萃取。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 98∶2→6∶4)，从而得到浅黄色固体形式的标题化合物(13.0g，65.6mmol，78％)。MS：199[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.13；TLC：RF 0.39(己烷/DCM/TBME 1∶1∶2)。
步骤2.2：6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
将2-氨基-5-溴-异烟腈(5.0g，25.3mmol)、NaHCO3(3.6g，42.9mmol)和氯乙醛(17.0mL，114.0mmol)在EtOH(160mL)中的混合物剧烈搅拌和回流14h。将该反应混合物冷却至RT，真空浓缩并将剩余的残余物混悬于DCM(500mL)和盐水(100mL)中。分离出水层并用DCM(5×)萃取，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物用Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM1∶1]/TBME 95∶5→3∶7)，从而得到橙色固体形式的标题化合物(2.97g，13.4mmol，53％)。MS：223[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.54；TLC：RF 0.17(己烷/DCM/TBME 1∶1∶2)。
步骤2.3：6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
将6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(1.5g，6.8mmol)、2，4-二氯-苯硼酸(1.9g，10.1mmol)、Pd(PPh3)4(390mg，0.34mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，12mL)在DME(30mL)中的混合物在氩气惰性气氛下回流14h。将该反应混合物冷却至RT，用AcOEt(200mL)稀释，用水(200mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→1∶1)，从而得到橙色泡沫形式的标题化合物(750mg，2.6mmol，39％)。MS：289[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.50；TLC：RF 0.16([己烷/DCM 1∶1]/TBME3∶7)。
步骤2.4：[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
(1)在一个密封的烧瓶中，在0℃下，将6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(750mg，2.6mmol)在THF(20mL)中的溶液小心加入到充分搅拌着的BH3·THF复合物(1.0M THF溶液，13mL，13.0mmol)中。将该反应混合物在40℃下加热1h并冷却至RT。依次加入MeOH(大量过量)和Amberlyst 15(35g)并将所得混合物在RT下振摇30分钟。将树脂滤出，用MeOH(500mL)洗涤并用氨(1.0M MeOH溶液，1.2L)释放所需化合物。将该H3-MeOH级分蒸发，从而得到黄色油状物形式的C-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲基胺粗品(778mg)。
(2)在RT下，向该粗品(778mg)和Et3N(0.47mL，3.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Boc2O(599mg，2.7mmol)在MeOH(2mL)中的溶液。将该反应混合物在RT下搅拌1h并真空浓缩。将残余物溶解于AcOEt(125mL)中并用0.5M HCl水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，从而得到微棕色泡沫形式的标题化合物粗品(671mg，1.7mmol，66％)，将其不经进一步纯化即使用。MS：393[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.70。
步骤2.5：[3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔 丁酯
将[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(543mg，1.38mmol)在DMF(5mL)中的溶液冷却至0℃，用NBS(222mg，1.25mmol)处理并在0℃下搅拌1h。将该反应混合物用AcOEt稀释并用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→6∶4)，从而得到米黄色泡沫形式的标题化合物(435mg，0.92mmol，67％)。MS：472[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.93；TLC：RF0.50(己烷/DCM/TBME 1∶1∶2)。
步骤2.6
(1)在一个密封的管中，将[3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)、间-甲苯基硼酸(17mg，0.13mmol)、Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，0.15mL)在DME(0.50mL)中的混合物在150℃下在微波炉中加热20分钟。将该反应混合物冷却至RT，用Florisil垫过滤并用AcOEt洗涤滤饼。将滤液用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。
(2)将残余物溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)中并将该溶液在RT下搅拌1h。将该反应混合物浓缩至干并将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，24mg，0.039mmol，2步的收率为49％)。MS：383[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.45。
实施例4
在步骤2.6中使用各种苯基硼酸衍生物类似于实施例3获得了化合物4a至4k。所述化合物是以下通式的化合物：
Figure A20078001123801081
Figure A20078001123801082
Figure A20078001123801091
实施例5：C-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲基胺
将[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)在DCM(2mL)和TFA(1mL)中的溶液在RT下搅拌30分钟，然后浓缩至干。将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，19mg，0.037mmol，52％)。MS：293[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.84。
实施例6：[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-乙基-甲 基-胺
化合物6是按照流程图3制备的：
Figure A20078001123801101
流程图3
步骤3.1：1，2-双-苯并三唑-1-基-N，N′-二乙基-N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺
根据Katritzky等人(J.Org.Chem.，1990，55，3209-3213)所公开的操作，将乙基-甲基-胺(0.10mL，1.2mmol)和1H-苯并三唑(144mg，1.2mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在RT下搅拌5分钟。然后加入乙二醛(40重量％水溶液，0.07mL，0.6mmol)，将该混合物在RT下搅拌14h并蒸发至干，从而得到棕色油状物形式的标题化合物粗品，将其不经进一步纯化即使用。
步骤3.2：[2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
在一个密封的管中，将(2-氨基-5-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(4.48g，14.8mmol，根据实施例1，步骤1.3制得的)、2，4-二氯-苯硼酸(4.24g，22.2mmol)、Pd(PPh3)4(855mg，0.74mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，26mL，52.0mmol)在DME(50mL)中的混合物在150℃下在微波炉中加热17分钟。将该反应混合物冷却至RT，用AcOEt稀释并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→100％TBME)，从而得到白色固体形式的标题化合物(3.2g，8.7mmol，59％)。MS：368[M-1]+；HPLC：AtRet＝1.69。
步骤3.3
(1)将[2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)和1，2-双-苯并三唑-1-基-N，N′-二乙基-N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(51mg，0.14mmol)在DCE(1.5mL)中的混合物回流2h，然后将其冷却至RT。加入粉状KOH(29.2mg，0.45mmol)，将该混合物在RT下搅拌30分钟并过滤。用CHCl3洗涤固体并将滤液浓缩至干。将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的Boc-保护的中间体(TFA盐)。MS：450[M+1]+；HPLC：AtRet＝2.00。
(2)将该Boc-保护的化合物溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)中并将该溶液在RT下搅拌1h。将该反应混合物浓缩至干并将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，23mg，0.040mmol，2步的收率为29％)。MS：350[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.27。
实施例7：[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(2-甲氧 基-乙基)-甲基-胺
(1)类似于实施例6由[2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)和1，2-双-苯并三唑-1-基-N，N′-双-(2-甲氧基-乙基)-N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(59.5mg，0.14mmol)获得其TFA盐，随后进行Boc-去保护和反相prep-HPLC(Waters系统)纯化。
(2)将该TFA盐溶解于HCl(2.0M二噁烷溶液)中，在RT下搅拌5分钟并蒸发至干(将该工序进行两次)。将剩余的残余物溶解于t-BuOH中并冷冻干燥，从而得到灰白色固体形式的标题化合物的HCl盐(2HCl盐，34mg，0.075mmol，2步的收率为55％)。MS：380[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.19。
实施例8
使用与实施例6和7类似的操作以TFA或HCl盐的形式获得了化合物8a至8c。用适当的硼酸进行Suzuki偶联，用适当的新制备的双-苯并三唑-1，2-二胺进行环化步骤。
Figure A20078001123801121
Figure A20078001123801122
Figure A20078001123801141
Figure A20078001123801151
Figure A20078001123801161
Figure A20078001123801171
实施例9：2-{[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-甲基- 氨基}-乙醇
化合物9是通过下面的操作获得的。
(1)将[2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)和1，2-双-苯并三唑-1-基-N，N′-双-[2-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(241mg，0.27mmol)在DCE(3mL)中的混合物回流2h，然后冷却至RT。将该反应混合物用DCM(40mL)稀释，用2.0M KOH水溶液(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的Boc-保护的中间体(TFA盐，43mg，19％)。MS：704[M+1]+；HPLC：AtRet＝2.92。
(2)将该Boc-保护的化合物(43mg，0.053mmol)溶解于THF(0.1mL)中并加入TBAF(1.0M THF溶液，0.11mL，0.11mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌2h并蒸发至干。将剩余的残余物溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)中并将该溶液在RT下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩至干，将残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，22mg，0.037mmol，70％)。MS：366[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.96。
实施例10：[7-氨基甲基-6-(2-氯-4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(2- 甲氧基-乙基)-甲基-胺
化合物10是按照流程图4制备的：
Figure A20078001123801181
流程图4
步骤4.1：[{6-溴-3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲 基}-氨基甲酸叔丁酯
如实施例6所述的那样由(2-氨基-5-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.0mmol，根据实施例1，步骤1.3制得的)和1，2-双-苯并三唑-1-基-N，N′-双-(2-甲氧基-乙基)-N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(871mg，2.0mmol，根据实施例6，步骤3.1制得的)进行环化。在后处理后，将粗品用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME(包含0.5％7.0M NH3在MeOH中的溶液)1∶0→0∶1)，从而得到微棕色油状物形式的标题化合物(546mg，1.32mmol，67％)。MS：414[M-1]+；HPLC：AtRet＝1.40；TLC：RF 0.15(己烷/DCM/TBME(包含0.5％7.0M NH3在MeOH中的溶液)1∶1∶2)。
步骤4.2
(1)如实施例1所述的那样由{6-溴-3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.15mmol)，2-氯-4-甲基苯基硼酸(29.7mg，0.17mmol)、Pd(PPh3)4(8.4mg，0.007mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，0.25mL，0.5mmol)在DME(0.5mL)中进行Suzuki偶联。在后处理后，将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到Boc-保护的中间体(TFA盐)。MS：459[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.89。
(2)将该Boc-保护的中间体溶解于2.0M HCl的二噁烷溶液(2mL)中，在RT下搅拌1h并蒸发至干。将剩余的残余物溶解于t-BuOH中并冷冻干燥，从而得到微红色固体形式的标题化合物(2HCl盐，29mg，0.067mmol，2步的收率为45％)。MS：359[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.13。
实施例11
类似于实施例10获得了化合物11a和11b，在步骤4.2中使用各种苯基硼酸衍生物。所述化合物是以下通式的化合物：
Figure A20078001123801191
Figure A20078001123801201
实施例12：C-[6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7- 基]-甲基胺
化合物12是按照流程图5制备的：
Figure A20078001123801202
流程图5
(1)在一个密封的管中，将[2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol，根据实施例6，步骤3.2制得的)、1-氯-4-甲氧基-丁-2-酮(37.1mg，0.27mmol，根据所公开的操作：M.Okahara等人，J.Org.Chem.，1988，53，2737-2740制得的)和NaHCO3(19.4mg，0.23mmol)在EtOH(1mL)中的混合物在75℃下加热14h。将该反应混合物冷却至RT并浓缩，然后将残余物用DCM(20mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤。将水层用DCM(2×)萃取并将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到Boc-保护的中间体(TFA盐)。MS：450[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.79。
(2)将该Boc-保护的中间体溶解于2.0M HCl的二噁烷溶液(2mL)中，在RT下搅拌1h并蒸发至干。将剩余的残余物溶解于t-BuOH并冷冻干燥，从而得到灰白色固体形式的标题化合物(2HCl盐，21mg，0.050mmol，2步的收率为36％)。MS：351[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.96。
实施例13：C-[6-(2，4-二氯-苯基)-3-(1-氧代-1λ＊4＊-硫吗啉-4-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-7-基]-甲基胺
化合物13是通过下面的操作获得的。
(1)将[6-(2，4-二氯-苯基)-3-硫吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.10mmol，根据实施例6，步骤3.3制得的)在EtOH(5mL)和水(1mL)的混合物中的溶液冷却至0℃(冰浴)，然后加入NaIO4(22.7mg，0.105mmol)。将该反应混合物缓慢温热至RT并搅拌14h。将该混悬液用AcOEt(30mL)稀释，然后依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，从而得到Boc-保护的中间体粗品。
(2)将该Boc-保护的中间体溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)中并将该溶液在RT下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩至干并将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，29.5mg，0.046mmol，2步的收率为46％)。MS：410[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.95。
实施例14：C-[6-(2，4-二氯-苯基)-3-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-7-基]-甲基胺
化合物14是通过下面的操作获得的。
(1)将[6-(2，4-二氯-苯基)-3-硫吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.10mmol，根据实施例6，步骤3.3制得的)在DCM(7mL)中的溶液冷却至0℃(冰浴)，然后加入mCPBA(52.5mg，0.30mmol)。将该反应混合物缓慢温热至RT，搅拌14h，用DCM(20mL)稀释。将该混合物依次用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，从而得到Boc-保护的中间体粗品。
(2)将该Boc-保护的中间体溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)中并将该溶液在RT下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩至干并将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，13.5mg，0.021mmol，2步的收率为21％)。MS：426[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.70。
实施例15：C-[6-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]-甲基胺
化合物15是按照流程图6制备的：
Figure A20078001123801221
流程图6
步骤6.1：2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-异烟腈
将2-氨基-5-溴-异烟腈(1.0g，5.1mmol，根据实施例3，步骤2.1制得的)、2，4-二氯-苯硼酸(1.45g，7.6mmol)、Pd(PPh3)4(292mg，0.25mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，8.8mL)在DME(10mL)中的混合物在氩气惰性气氛下回流2h。将该反应混合物冷却至RT，用AcOEt稀释并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→3∶7)，从而得到标题化合物(880mg，3.3mmol，66％)。MS：264[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.73；TLC：RF 0.31(己烷/DCM/TBME 1∶1∶2)。
步骤6.2：2-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-异烟腈
将2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-异烟腈(880mg，3.3mmol)在浓HCl(15mL)中的混合物剧烈搅拌，冷却至-15℃(冰/MeOH浴)。小心加入NaNO2(4.6g，66.7mmol)，然后将该反应混合物缓慢温热至RT并搅拌24h。将所形成的沉淀滤出，用水洗涤，用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→5∶95)，从而得到标题化合物(453mg，1.6mmol，48％)。MS：284[M+1]+；HPLC：AtRet＝2.70。
步骤6.3：5-(2，4-二氯-苯基)-2-肼基-异烟腈
将2-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-异烟腈(453mg，1.6mmol)和单水合肼(7.76mL，160mmol)在二噁烷(9mL)中的溶液在90℃下加热并搅拌14h。将该反应混合物冷却至RT，倾倒到水(50mL)中，用AcOEt(3×25mL)萃取。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，从而得到黄色固体形式的标题化合物粗品(520mg，定量收率)，将其不经进一步纯化即使用。MS：279[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.44。
步骤6.4：6-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲腈
将5-(2，4-二氯-苯基)-2-肼基-异烟腈粗品(520mg)在甲酸(15mL)中的溶液搅拌和回流1h。将该反应混合物真空浓缩，然后将剩余的残余物用AcOEt(50mL)稀释，用2.0M NaHCO3水溶液(2×25mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，DCM→DCM/MeOH 7∶3)，从而得到标题化合物(397mg，1.37mmol，2步的收率为86％)。MS：289[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.79；TLC：RF 0.41(DCM/MeOH 95∶5)。
步骤6.5.
在一个密封的烧瓶中，将6-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲腈(50mg，0.164mmol)在THF(0.5mL)中的溶液冷却至0℃(冰浴)，然后用BH3·THF复合物(1.0M THF溶液，0.82mL，0.82mmol)处理。将该反应混合物在40℃下加热1h，冷却至RT，用MeOH(大量过量)稀释。将该混合物真空浓缩，将剩余的残余物混悬于2.0M HCl中并振摇15分钟。在蒸发至干后，将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，1.9mg，0.004mmol，2％)。MS：293[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.95。
实施例16：7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基胺
化合物16是按照流程图7制备的：
Figure A20078001123801251
流程图7
步骤7.1：[2-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将[2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.78g，4.82mmol，根据实施例6，步骤3.2制得的)、tBuONO(1.05mL，8.0mmol)和CuCl2(1.01g，7.51mmol)在CHCl3(6mL)中的混合物在RT下在避光的情况下搅拌3天。将该反应混合物真空浓缩，然后将剩余的残余物混悬于2.0M Na2CO3水溶液(200mL)中并用AcOEt(2×100mL)萃取。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→4∶6)，从而得到无色固体形式的标题化合物(1.17g，3.0mmol，62％)。MS：388[M+1]+；HPLC：AtRet＝2.89；TLC：RF 0.36([己烷/DCM 1∶1]/TBME95∶5)。
步骤7.2：[5-(2，4-二氯-苯基)-2-肼基-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将[2-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.17g，3.0mmol)和单水合肼(14.6mL，300mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液在90℃下加热和搅拌3天。将该反应混合物冷却至RT，倾倒到AcOEt(200mL)中并用2.0M Na2CO3水溶液(2×100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，从而得到标题化合物粗品(1.66g，定量收率)，将其不经进一步纯化即使用。HPLC：AtRet＝1.61。
步骤7.3：[3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基甲基]-氨 基甲酸叔丁酯
将该[5-(2，4-二氯-苯基)-2-肼基-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯粗品(1.66g)和BrCN(638mg，6.0mmol)在EtOH(40mL)中的混合物在65℃下加热和搅拌2小时30分钟。将该反应混合物冷却至RT，倾倒到AcOEt(100mL)中，用2.0M Na2CO3水溶液(2×50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，DCM/MeOH 95∶5→4∶6)，从而得到微棕色固体形式的标题化合物(908mg，2.22mmol，2步的收率为74％)。MS：408[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.62；TLC：RF 0.16(DCM/MeOH 95∶5)。
步骤7.4.
将[3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(17mg，0.042mmol)溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)中并将该溶液在RT下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩至干并将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，5.7mg，0.011mmol，26％)。MS：308[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.77。
实施例17：四氢-吡喃-4-甲酸[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3-基]-酰胺
化合物17是按照流程图8制备的：
Figure A20078001123801271
流程图8
(1)在RT下，向[3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.073mmol，根据实施例16，步骤7.3制得的)、四氢-吡喃-4-甲酸(15.3mg，0.118mmol)和DIPEA(0.031mL，0.220mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入HATU(41.9mg，0.110mmol)。将该反应混合物在50℃下加热2h，然后将其倾倒到AcOEt(10mL)中，用2.0MNa2CO3水溶液(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，从而得到Boc-保护的中间体粗品。
(2)将该Boc-保护的中间体溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)中并将该溶液在RT下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩至干并将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，21.4mg，0.033mmol，2步的收率为45％)。MS：420[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.11。
实施例18
用各种羧酸衍生物类似于实施例17获得了化合物18a至18i。所述化合物是以下通式的化合物：
Figure A20078001123801272
Figure A20078001123801291
实施例19：C-[6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7- 基]-甲基胺
化合物19是按照流程图9制备的：
Figure A20078001123801292
流程图9
步骤9.1：[3-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲腈
将6-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲腈(397mg，1.37mmol，根据实施例15，步骤6.4制得的)和NCS(275mg，2.06mmol)在DMF(8mL)中的混合物在50℃下加热并搅拌7h。将该反应混合物用AcOEt(50mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，从而得到标题化合物粗品(466mg，定量收率)。MS：323[M+1]+；HPLC：AtRet＝2.11。
步骤9.2.
(1)将[3-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲腈粗品(50mg，0.148mmol)在吗啉(1.2mL)中的溶液在110℃下加热并搅拌5h。将该反应混合物真空浓缩，将剩余的残余物混悬于水(10mL)中并用AcOEt(3×5mL)萃取。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，从而得到6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲腈粗品，将其不经进一步纯化即使用。MS：374[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.94。
(2)在一个密封的烧瓶中，将6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲腈粗品在THF(1mL)中的溶液冷却至0℃(冰浴)，然后用BH3·THF复合物(1.0M THF溶液，0.73mL，0.73mmol)处理。将该反应混合物在40℃下加热1h、冷却至RT，用MeOH(大量过量)稀释。将该混合物真空浓缩，将剩余的残余物混悬于2.0M HCl中并振摇15分钟。在蒸发至干后，将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，5mg，0.008mmol，5％)。MS：378[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.15。
实施例20：[6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-甲 基-胺
化合物20是按照流程图10制备的：
Figure A20078001123801311
流程图10
(1)将[6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.042mmol，根据实施例6，步骤3.3制得的)在DMF(0.5mL)中的溶液用NaH(60％，位于矿物油中，2.0mg，0.050mmol)处理并在RT下搅拌30分钟。加入MeI(0.003mL，0.050mmol)并将该混合物在RT下搅拌2h。将该反应混合物倾倒到水(10mL)中并用DCM(20mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，从而得到Boc-保护的中间体粗品。
2)将该Boc-保护的中间体溶解于DCM(1mL)中，加入TFA(1mL)并将该溶液在RT下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩至干并将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到TFA盐形式的标题化合物。
(3)将该TFA盐溶解于HCl(1.25M MeOH溶液)中，在RT下搅拌5分钟并蒸发至干(将该工序进行3次)。将剩余的残余物溶解于水中并冷冻干燥，从而得到标题化合物的HCl盐(2HCl盐，13mg，0.028mmol，70％)。MS：392[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.26。
实施例21
用各种烷基卤化物类似于实施例20获得了化合物21a至21e。所述化合物是以下通式的化合物：
Figure A20078001123801321
Figure A20078001123801322
实施例22：N-[6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]- 乙酰胺
化合物22是按照流程图11制备的：
Figure A20078001123801331
流程图11
1)将[6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.063mmol，根据实施例6，步骤3.3制得的)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的溶液在RT下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩至干，将剩余的残余物用AcOEt稀释并用2.0M Na2CO3水溶液(2×)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，从而得到苄胺中间体粗品，将其不经进一步纯化即用于下一步。
(2)在RT下，向前面获得的苄胺在DCM(0.5mL)中的溶液中依次加入吡啶(0.015mL，0.189mmol)、DMAP(0.8mg，0.006mmol)和乙酰氯(0.005ml，0.075mmol)。将该反应混合物搅拌14h，然后浓缩至干，将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到标题化合物(TFA盐，11.7mg，0.022mmol，2步的收率为35％)。MS：420[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.34。
实施例23：[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-异丁基- 胺
化合物23是按照流程图12制备的：
Figure A20078001123801341
流程图12
步骤12.1：2-氨基-3-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-异烟腈
将2-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-异烟腈(300mg，1.14mmol，根据实施例15，步骤6.1制得的)和NCS(159mg，1.19mmol)在DMF(4mL)中的混合物在50℃下搅拌并加热3h。将该反应混合物冷却至RT，倾倒到AcOEt(40mL)中并用水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，己烷/TBME 95∶5→100％TBME)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(310mg，0.99mmol，87％)。MS：296[M-1]+；HPLC：AtRet＝2.43；TLC：RF 0.33(己烷/TBME 1∶1)。
步骤12.2：8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
在一个密封的管中，将2-氨基-3-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-异烟腈(285mg，0.96mmol)和1，2-二氯-1-乙氧基-乙烷(0.64mL，5.25mmol)的混合物在微波辐射下于150℃加热17分钟。将该反应混合物冷却至RT，倾倒到AcOEt(75mL)中并用2.0M Na2CO3水溶液(2×25mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→3∶7)，从而得到微棕色固体形式的标题化合物(185mg，0.57mmol，60％)。MS：322[M+1]+；HPLC：AtRet＝2.17；TLC：RF 0.13(己烷/DCM/TBME 1∶1∶2)。
步骤12.3：6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
在一个密封的管中，将8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(20mg，0.062mmol)和异丁基胺(0.037mL，0.37mmol)的混合物在150℃下加热14h。将该反应混合物冷却至RT，倾倒到AcOEt(5mL)中并用2.0M Na2CO3水溶液(2×2mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→8∶2)，从而得到微红色固体形式的标题化合物(19.1mg，0.053mmol，85％)。MS：359[M+1]+；HPLC：AtRet＝2.61；TLC：RF 0.64(己烷/DCM/TBME 1∶1∶2)。
步骤12.4.
在一个密封的烧瓶中，将6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(19.1mg，0.053mmol)在THF(0.5mL)中的溶液冷却至0℃(冰浴)，用BH3·THF复合物(1.0M THF溶液，0.48mL，0.48mmol)处理并在40℃下加热。在1h后，根据HPLC，该反应未进行完全。加入4.0MHCl的二噁烷溶液(2滴)和另外的BH3·THF复合物(1.0M THF溶液，0.16mL，0.16mmol)，然后将该反应混合物在40℃下加热14h，冷却至0℃，用MeOH(大量过量)稀释。将所得混合物真空浓缩，将剩余的残余物溶解于TFA中。在蒸发至干后，将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到标题化合物(2TFA盐，7.6mg，0.013mmol，24％)。MS：363[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.47。
实施例24
在步骤12.3中使用各种胺类似于实施例23获得了化合物24a至24n。所述化合物是以下通式的化合物：
Figure A20078001123801361
Figure A20078001123801362
Figure A20078001123801371
Figure A20078001123801381
实施例25：7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺
化合物25是按照流程图13制备的：
流程图13
步骤13.1：8-叠氮基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
将8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(80mg，0.25mmol，根据实施例23，步骤12.2制得的)和叠氮化钠(81mg，1.24mmol)在DMF(1mL)中的混合物在60℃下搅拌并加热3h。将该反应混合物冷却至RT，倾倒到AcOEt中并连依次用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，从而得到微棕色固体形式的标题化合物粗品(77.4mg，0.24mmol，95％)，将其不经进一步纯化即用于下一步。MS：329[M+1]+；HPLC：AtRet＝2.56。
步骤13.2：8-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
将8-叠氮基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈粗品(68mg，0.21mmol)和三苯基膦(83.7mg，0.32mmol)在MeOH(2.5mL)中的混合物搅拌和回流1h。加入2M HCl的水溶液(1mL)并将该反应混合物进一步回流1h。将该反应混合物冷却至RT，真空浓缩并将剩余的残余物溶解于水中。通过加入2M NaOH的水溶液将该水溶液碱化至pH 12。将所得的浆液用DCM(2×)萃取，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余的残余物溶解于热MeOH，然后将该溶液缓慢冷却至RT，滤出所形成的沉淀并用冷MeOH洗涤，从而得到微棕色固体形式的标题化合物(32.5mg，0.11mmol，52％)。MS：303[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.72。
步骤13.3.
向8-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(32.5mg，0.11mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入BH3·THF复合物(1.0M THF溶液，0.43mL，0.43mmol)，然后加入4M HCl的二噁烷溶液(2滴)。将该反应混合物搅拌回流4h，然后冷却至0℃(冰浴)并倾倒到MeOH中。将该混合物真空浓缩，然后将剩余的残余物溶解于TFA中，蒸发至干，用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到标题化合物(2TFA盐，35.7mg，0.067mmol，62％)。MS：307[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.99。
实施例26：1-{4-[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基]- 哌嗪-1-基}-乙酮
化合物26是按照流程图14制备的：
流程图14
步骤14.1：6-溴-7-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将(2-氨基-5-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3.5g，11.6mmol，根据实施例1，步骤1.3制得的)和新制备的2-氯-3-氧代-丙酸乙酯(8.97g，59.6mmol，根据授权的US5559158-A1的操作制得的)在二噁烷(60mL)中的溶液在RT下搅拌14h。将该反应混合物用AcOEt稀释(400mL)并用2.0MNa2CO3水溶液(2×200mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→2∶8)，从而得到淡黄色固体形式的标题化合物(1.31g，4.83mmol，41％)。MS：398[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.85；TLC：RF 0.47(己烷/DCM/TBME 1∶1∶2)。
步骤14.2：7-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-甲酸乙酯
在一个密封的管中，将6-溴-7-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.4g，3.52mmol)、2，4-二氯-苯硼酸(1.01g，5.29mmol)、Pd(PPh3)4(203mg，0.18mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，6.2mL)在DME(20mL)中的混合物在150℃下在微波辐射中加热17分钟。将该反应混合物冷却至RT，用AcOEt(400mL)稀释并用2.0M Na2CO3水溶液(2×200mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物用Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM1∶1]/TBME 95∶5→2∶8)，从而得到标题化合物(1.39g，2.81mmol，80％)。MS：464[M+1]+；HPLC：AtRet＝2.31；TLC：RF 0.47(己烷/DCM/TBME1∶1∶2)。
步骤14.3：7-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-甲酸
向7-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.39g，2.99mmol)在MeOH(24mL)和水(12mL)中的混悬液中一次性加入LiOH.H2O(377mg，8.98mmol)。将该浆液在RT下搅拌14h，然后通过加入2.0M HCl水溶液将该澄清的溶液酸化至pH 5。滤出所得沉淀，将固体用水洗涤并真空干燥，从而得到无色固体形式的标题化合物(1.25g，2.76mmol，92％)，将其不经进一步纯化即用于下一步。MS：436[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.76。
步骤14.4.
(1)在RT下，向7-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(50mg，0.115mmol)、1-哌嗪-1-基-乙酮(16.2mg，0.126mmol)和DIPEA(0.040mL，0.229mmol)在DMF(0.8mL)中的混悬液中加入HATU(47.9mg，0.126mmol)。将该反应混合物在50℃下加热3小时30分钟，然后倾倒到AcOEt(20mL)中并依次用2.0M Na2CO3水溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，从而得到Boc-保护的中间体粗品。
(2)将该Boc-保护的中间体溶解于DCM(2mL)中，加入TFA(1mL)并将该溶液在RT下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩至干，将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到TFA盐形式的标题化合物。
(3)将该TFA盐溶解于HCl(1.25M MeOH溶液)中，在RT下搅拌5分钟，蒸发至干(将该工序进行3次)。将剩余的残余物溶解于水中并冷冻干燥，从而得到黄色固体形式的标题化合物的HCl盐(2HCl盐，39.8mg，xmmol，67％)。MS：446[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.06。
实施例27
在步骤14.2中使用各种硼酸并且在步骤14.4中使用各种胺类似于实施例26以TFA或HCl盐的形式获得了化合物27a至27l’。所述化合物是以下通式的化合物：
Figure A20078001123801431
Figure A20078001123801441
Figure A20078001123801451
Figure A20078001123801481
Figure A20078001123801491
实施例28：1-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-乙基胺
化合物28是按照流程图15制备的：
Figure A20078001123801492
流程图15
步骤15.1：2-氨基-5-溴-异烟酸甲酯
将2-氨基-异烟酸甲酯(5.58g，36.7mmol)在DMF(56mL)中的溶液冷却至-18℃(冰/MeOH浴)，用NBS(7.21g，38.5mmol)处理并在-18℃下搅拌1h。将该反应混合物用AcOEt稀释(500mL)并用水(2×250mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，从而得到黄色固体形式的标题化合物粗品(3.0g，13.0mmol，35％)，将其不经进一步纯化即用于下一步。MS：231[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.70。
步骤15.2：6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
将2-氨基-5-溴-异烟酸甲酯(500mg，2.16mmol)、NaHCO3(309mg，3.68mmol)和氯乙醛(1.16mL，9.8mmol)在EtOH(15mL)中的混合物剧烈搅拌和回流14h。将该反应混合物冷却至RT，真空浓缩并将剩余的残余物混悬于AcOEt(100mL)。将有机级分用水(2×50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→100％TBME)，从而得到标题化合物(505mg，1.98mmol，91％)。MS：255[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.58；TLC：RF 0.16(己烷/DCM/TBME 1∶1∶2)。
步骤15.3：6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
在一个密封的管中，将6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(505mg，1.98mmol)、2，4-二氯苯硼酸(416mg，2.18mmol)、Pd(PPh3)4(114mg，0.10mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，3.5mL)在DME(5mL)中的混合物在150℃下在微波炉中加热17分钟。将该反应混合物冷却至RT，倾倒到AcOEt中并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将剩余的残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→100％TBME)，从而得到标题化合物(488mg，1.52mmol，77％)。MS：321[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.43；TLC：RF 0.16(己烷/DCM/TBME 1∶1∶2)。
步骤15.4：[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲醇
将6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(394mg，1.23mmol)和MeOH(0.15mL，3.68mmol)在THF(8mL)中的溶液冷却至0℃(冰浴)，然后滴加LiBH4(2M THF溶液，1.8mL，3.6mmol)并将所得混合物在50℃下加热并搅拌4h。将该反应混合物冷却至RT，通过加入饱和NH4Cl水溶液将其淬灭，用水稀释，用AcOEt(2×)萃取。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将剩余的残余物用Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，DCM/MeOH99∶1→8∶2)，从而得到标题化合物(156mg，0.53mmol，43％)。MS：293[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.20；TLC：RF 0.20(DCM/MeOH 95∶5)。
步骤15.5：6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲醛
将[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲醇(125mg，0.43mmol)和MnO2(371mg，4.27mmol)在CHCl3(2mL)中的混合物在60℃下搅拌2h，然后冷却至RT并用硅藻土垫过滤。将固体用AcOEt洗涤并将滤液蒸发至干，从而得到标题化合物粗品(104mg，0.36mmol，84％)，将其不经进一步纯化即用于下一步。HPLC：AtRet＝1.22。
步骤15.6：2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7- 基]-甲-(E)-叉基酰胺
在RT下，向6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲醛(104mg，0.36mmol)在DCM(5mL)中的溶液中依次加入2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺(47.6mg，0.39mmol)和四异丙醇钛(0.21mL，0.72mmol)，然后将该混合物在45℃下加热并搅拌14h。将该反应混合物冷却至RT，通过依次加入MeOH(2mL)和数滴饱和NaHCO3水溶液将其淬灭。将所得沉淀用Na2SO4垫滤出，用AcOEt洗涤固体并将滤液蒸发至干。将剩余的残余物用Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM1∶1]/TBME 95∶5→100％TBME)，从而得到标题化合物(101mg，0.26mmol，72％)。MS：394[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.58；TLC：RF 0.33(己烷/DCM/TBME 1∶1∶6)。
步骤15.7.
(1)在RT下，向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲-(E)-叉基酰胺(20mg，0.045mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3M Et2O溶液，0.045mL，0.14mmol)。将该反应混合物搅拌3小时30分钟，然后倾倒到饱和NH4Cl水溶液中并用AcOEt萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，从而得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-乙基}-酰胺中间体粗品。
(2)在RT下，将前面获得的中间体溶解于1.25M HCl的MeOH溶液(2mL)中，将所得溶液搅拌30分钟，然后蒸发至干。将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到标题化合物(2TFA盐，8.6mg，0.016mmol，2步的收率为36％)。MS：306[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.75和0.92(两种不同的构象异构体)。
实施例29：1-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-丙基胺
标题化合物是类似于实施例28由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲-(E)-叉基酰胺(101mg，0.26mmol，根据实施例28，步骤15.6制得的)和乙基溴化镁(1M THF溶液，0.77mL，0.77mmol)获得的，随后进行磺酰胺去保护和反相prep-HPLC(Waters系统)纯化(58.2mg，0.158mmol，2步的收率为62％)。MS：320[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.87和1.05(两种不同的构象异构体)。
实施例30：[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶 -8-基]-异丁基-胺
化合物30是按照流程图16制备的：
Figure A20078001123801521
流程图16
步骤16.1：8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
将充分搅拌的2-氨基-3-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-异烟腈(312mg，1.05mmol，根据实施例23，步骤12.1制得的)、ZnBr2(588mg，2.61mmol)和(1，2-双-苯并三唑-1-基-1，2-双-吗啉-4-基-乙基)-1，2-二胺(1.14g，2.62mmol，根据实施例6，步骤3.1新制得的)在DCE(6mL)中的混合物回流14h，然后冷却至RT并用DCM(100mL)稀释。将所得的浆液用硅藻土垫过滤，用DCM洗涤滤饼。将滤液用2M KOH水溶液(3×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将剩余的残余物用Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，[己烷/DCM 1∶1]/[TBME/MeOH-NH398∶2]95∶5→4∶6)，从而得到标题化合物(167mg，0.41mmol，39％)。MS：407[M+1]+；HPLC：AtRet＝2.40；TLC：RF 0.24(DCM/己烷/包含1％MeOH-NH3的MeOH 1/1/2)。
步骤16.2.
(1)在一个密封的管中，将8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(30mg，0.074mmol)和异丁基胺(0.044mL，0.44mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液在110℃下加热14h。将该反应混合物冷却至RT，然后在-44℃(干冰)下冷冻并冷冻干燥，从而得到6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁基氨基-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈中间体粗品。HPLC：AtRet＝2.77。
(2)向之前制得的中间体粗品在THF(1mL)中的溶液中缓慢加入1MBH3的THF溶液(0.29mL，0.29mmol)，然后加入2滴4M HCl的二噁烷溶液。将该反应混合物回流2h，然后冷却至RT并加入另外的1M BH3的THF溶液(0.29mL，0.29mmol)，然后加入2滴4M HCl的二噁烷溶液。将该反应混合物再回流3小时30分钟，然后冷却至RT并在0℃下小心倾倒到MeOH中。将所得溶液浓缩至干，将剩余的残余物溶解于TFA中并真空蒸发。将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到标题化合物(2TFA盐，20mg，0.030mmol，40％)。MS：448[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.38。
实施例31：7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8- 基胺
化合物31是按照流程图17制备的：
Figure A20078001123801541
流程图17
步骤17.1：8-叠氮基-6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲 腈
将8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(135mg，0.33mmol，根据实施例30，步骤16.1制得的)和叠氮化钠(108mg，1.66mmol)在DMF(1mL)中的混合物在60℃下加热并搅拌4h。将该反应混合物冷却至RT，倾倒到AcOEt中并依次用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，从而得到微棕色固体形式的标题化合物粗品(144mg，0.33mmol，定量产率)，将其不经进一步纯化即用于下一步。HPLC：AtRet＝2.77。
步骤17.2：8-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
将8-叠氮基-6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈粗品(144mg，0.33mmol)和三苯基膦(133mg，0.51mmol)在MeOH(4mL)中的混合物搅拌并回流1h。加入2M HCl水溶液(1mL)并将该反应混合物再回流1h。将该反应混合物冷却至RT，真空浓缩并将剩余的残余物溶解于水中。通过加入2M NaOH水溶液将该水溶液碱化至pH 12。将所得的浆液用DCM(3×)萃取，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余的残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，DCM/MeOH 99∶1→92∶8)，从而得到标题化合物(112mg，0.29mmol，87％)。MS：388[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.91；TLC：RF 0.56(DCM/MeOH 95∶5)。
步骤17.3.
向8-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(112mg，0.29mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入BH3·THF复合物(1.0MTHF溶液，1.2mL，1.2mmol)，然后加入4M HCl的二噁烷溶液(2滴)。将该反应混合物搅拌和回流3h，然后冷却至0℃(冰浴)，倾倒到MeOH中。将该混合物真空浓缩，将剩余的残余物溶解于2M HCl水溶液中，将该混合物用Et2O(2×)洗涤。将水层冷冻并冻干。通过在MeOH/AcOEt混合物中重结晶纯化剩余的残余物，从而得到标题化合物(2HCl盐，36mg，0.077mmol，27％)。MS：392[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.13。
实施例32：C-[6-(2，4-二氯-苯基)-8-甲氧基-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶 -7-基]-甲基胺
化合物32是按照流程图18制备的：
Figure A20078001123801551
流程图18
将8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-3-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(20mg，0.05mmol，根据实施例30，步骤16.1制得的)和NaOMe(8.2mg，0.15mmol)在MeOH(0.5mL)中的混合物回流和搅拌1h。将该反应混合物冷却至RT，倾倒到水(20ml)中并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将剩余的残余物溶解于THF中，加入BH3·THF复合物(1.0M THF溶液，0.2mL，0.2mmol)，然后加入4M HCl的二噁烷溶液(2滴)。将该反应混合物搅拌回流2小时30分钟，然后冷却至0℃(冰浴)并倾倒到MeOH中。将所得溶液蒸发至干，将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到标题化合物(2TFA盐，3.3mg，0.005mmol，2步的收率为9％)。MS：407[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.09.
实施例33
与在步骤16.1中使用适当的环化试剂并且在步骤16.2中使用各种胺类似于实施例30或者使用各种醇钠类似于实施例32或者由适当的启示材料类似于实施例31获得了化合物33a至33j。所述化合物是以下通式的化合物：
Figure A20078001123801561
Figure A20078001123801562
Figure A20078001123801571
Figure A20078001123801581
(＊)化合物33i和33j分别是利用下面的操作由33f和33h获得的。
在0℃下，将[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-3-硫吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-异丁基-胺(30mg，0.065mmol)在EtOH(3mL)中的溶液用NaIO4(29.0mg，0.136mmol)处理，温热至RT，然后加入水(0.6mL)。将该反应混合物在RT下搅拌24h，然后倾倒到AcOEt(20mL)中并依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到标题化合物(2TFA盐，2.3mg，0.003mmol，5％)。MS：480[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.21。
实施例34：四氢-吡喃-4-甲酸[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-酰胺
化合物34是按照流程图19制备的：
Figure A20078001123801591
流程图19
步骤19.1：3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
(1)在RT下，向6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(3.07g，6.10mmol，根据实施例3，步骤2.3制得的)在浓H2SO4(55mL)中的溶液中加入新制备的发烟HNO3在H2SO4中的混合物(1∶2，v/v，2.55mL)。将该反应混合物在RT下搅拌2h，然后小心加入到冷水(300mL)中，用DCM(5×)萃取。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，从而得到棕色固体形式的6-(2，4-二氯-苯基)-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈粗品(533mg)。MS：333[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.57。
(2)将之前获得的6-(2，4-二氯-苯基)-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈和氯化锡(II)二水合物(3.61g，15.7mmol)在无水EtOH(10mL)中的混合物回流10分钟，然后冷却至RT并真空浓缩。将残余物混悬于2M NaOH水溶液(100mL)中并用DCM(4×50mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将剩余的残余物用Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，DCM/MeOH-NH3 99∶1→95∶5)，从而得到标题化合物(517mg，1.71mmol，2步的收率为28％)。HPLC：AtRet＝1.34；TLC：RF 0.47(DCM/7N NH3的MeOH溶液95∶5)。
步骤19.2：[3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲 酸叔丁酯
(1)将3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(517mg，1.71mmol)在无水THF(10mL)中的溶液冷却至0℃(冰浴)，用1M BH3的THF溶液(8.5mL，8.5mmol)处理并在40℃下搅拌1h。将该反应混合物冷却至0℃(冰浴)，通过小心加入MeOH直至停止产气来淬灭并浓缩至干。将残余物混悬于2M HCl水溶液中，在RT下搅拌10分钟并蒸发至干。将所得的HCl盐混悬于2M NaOH水溶液中，然后用DCM和AcOEt萃取。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，从而得到7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基胺粗品(277mg)。HPLC：AtRet＝0.81。
(2)向7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基胺粗品(277mg)在MeOH(2.5ml)中的溶液中依次加入Et3N(0.24mL，1.70mmol)和Boc2O(197mg，0.90mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液。将该反应混合物在RT下搅拌30分钟并真空浓缩。将残余物溶解于AcOEt中，用2M Na2CO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，从而得到橙色固体形式的标题化合物粗品(327mg，0.80mmol，2步的收率为47％)，将其不经进一步纯化即用于下一步。将分析样品用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，DCM/MeOH-NH3 99∶1→94∶6)，从而得到白色固体形式的纯物质。MS：407[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.57。
步骤19.3：{6-(2，4-二氯-苯基)-3-[(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-咪唑并[1，2-a]吡 啶-7-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
在RT下，向[3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)、四氢-吡喃-4-甲酸(192mg，1.47mmol)和DIPEA(0.52mL，2.95mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(560mg，1.47mmol)。将该反应混合物在80℃下加热并搅拌24h，然后倾倒到AcOEt(50mL)中并用2.0M Na2CO3水溶液(2×25mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将剩余的残余物用Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，DCM/MeOH99∶1→84∶16)，从而得到标题化合物(79.5mg，0.153mmol，62％)。MS：519[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.49；TLC：RF 0.14(DCM/MeOH 95∶5)。
步骤19.4.
向{6-(2，4-二氯-苯基)-3-[(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(79.5mg，0.153mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(2mL)并将该混合物在RT下搅拌15分钟。将所形成的沉淀滤出并真空干燥，从而得到微棕色固体形式的标题化合物(2HCl盐，58mg，0.118mmol，48％)。MS：419[M+1]+；HPLC：AtRet＝0.83。
实施例35：C-[6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲基胺
化合物35是按照流程图20制备的：
Figure A20078001123801611
流程图20
步骤20.1：3-溴-8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
将8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(1.5g，4.65mmol，根据实施例23，步骤12.2制得的)在DMF(19mL)中的溶液用NBS(910mg，5.12mmol)在RT下处理并搅拌1h。将该反应混合物用AcOEt稀释并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，从而得到标题化合物粗品(1.92g，4.65mmol，定量收率)，将其不经进一步纯化即用于下一步。MS：400[M+1]+；HPLC：AtRet＝2.67。
步骤20.2：3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
在0℃(冰浴)下，将NaH(60％，位于矿物油中，149mg，3.7mmol)小心加入到2-甲基-1-丙醇(10mL)中。将该混合物在RT下搅拌10分钟，然后一次性加入3-溴-8-氯-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(500mg，1.25mmol)。将该反应混合物在70℃下加热并搅拌1h，然后冷却至RT并倾倒到水(100mL)中。将形成的浆液依次用DCM(2×50mL)和AcOEt(50mL)萃取，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将剩余的残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，己烷/TBME 95∶5→100％TBME)，从而得到标题化合物(348mg，0.79mmol，63％)。MS：438[M+1]+；HPLC：AtRet＝3.36；TLC：RF 0.81(己烷/TBME 1∶1)。
步骤20.3：6-(2，4-二氯-苯基)-3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a] 吡啶-7-甲腈
在一个密封的管中，将3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(115mg，0.25mmol)、2-氟-5-吡啶-硼酸(38.4mg，0.27mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.7mg，0.01mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，0.43mL)在DME(1mL)中的混合物在150℃下在微波炉中加热17分钟。将该反应混合物冷却至RT，用AcOEt稀释(20mL)并用水(2×10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将剩余的残余物用Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，己烷/TBME95∶5→7∶3)，从而得到白色固体形式的标题化合物(64mg，0.14mmol，56％)。MS：455[M+1]+；HPLC：AtRet＝3.14；TLC：RF 0.34(己烷/TBME1∶1)。
步骤20.4.
(1)将6-(2，4-二氯-苯基)-3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(64mg，0.14mmol)和吗啉(0.06mL，0.70mmol)在DMSO(1mL)中的混合物在180℃下加热并搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至RT，用AcOEt稀释(20mL)并用水(2×10ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，从而得到棕色固体形式的6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈中间体粗品(67.8mg)。
(2)在RT下，向该中间体粗品(67.8mg)在无水THF(1mL)中的溶液中缓慢加入BH3·THF复合物(1.0M THF溶液，0.56mL，0.56mmol)。将该反应混合物搅拌和回流3h，然后冷却至RT并通过小心加入MeOH直至停止产气来淬灭。将所得的溶液真空浓缩，然后加入2M HCl水溶液，将所形成的浆液蒸发至干。将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到标题化合物(2TFA盐，7.3mg，0.010mmol，2步的收率为7％)。MS：526[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.42。
实施例36：C-[6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-3-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲基胺
化合物36是按照流程图21制备的：
Figure A20078001123801631
流程图21
步骤21.1：6-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-氟-吡啶-4-基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a] 吡啶-7-甲腈
在一个密封的管中，将3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(115mg，0.25mmol，根据实施例35，步骤20.2制得的)、2-氟-4-吡啶-硼酸(45.3mg，0.32mmol)、PdCl2(PPh3)2(9.6mg，0.014mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液，0.43mL)在DME(1mL)中的混合物在微波炉中于150℃下加热25分钟。将该反应混合物冷却至RT，用AcOEt稀释(20mL)并用水(2×10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将剩余的残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，己烷/TBME 95∶5→6∶4)，从而得到白色固体形式的标题化合物(46.6mg，0.10mmol，41％)。MS：455[M+1]+；HPLC：AtRet＝3.18；TLC：RF0.25(己烷/TBME 1∶1)。
步骤21.2.
(1)将6-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-氟-吡啶-4-基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(46.6mg，0.10mmol)和吗啉(0.045mL，0.51mmol)在DMSO(0.8mL)中的混合物在180℃下加热并搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至RT，用AcOEt稀释(20mL)并用水(2×10ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，从而得到6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-3-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈中间体粗品。
(2)在RT下，向该中间体粗品在无水THF(1mL)中的溶液中缓慢加入BH3·THF复合物(1.0M THF溶液，0.41mL，0.41mmol)。将该反应混合物搅拌并回流3h，然后冷却至RT并通过小心加入MeOH直至停止产气来淬灭。将所得的溶液真空浓缩，然后加入2M HCl水溶液并将所形成的浆液蒸发至干。将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到标题化合物(2TFA盐，8.1mg，0.011mmol，2步的收率为10％)。MS：526[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.36。
实施例37：[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基]-吗啉-4-基-甲酮
化合物37是按照流程图22制备的：
Figure A20078001123801651
流程图22
步骤22.1：[3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲 基]-氨基甲酸叔丁酯
(1)在RT下，向3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(477mg，1.0mmol，根据实施例35，步骤20.2制得的)在无水THF(12mL)中的溶液中加入BH3·THF复合物(1.0M THF溶液，4.5mL，4.5mmol)，然后加入4M HCl的二噁烷溶液(10滴)。将该反应混合物在50℃下加热并搅拌3h，然后冷却至0℃(冰浴)，通过小心加入2M HCl水溶液(10mL)将其淬灭，倾倒到水(100mL)中。将该含水混合物用Et2O(2×30mL)洗涤，然后通过加入2M Na2CO3水溶液将其碱化至pH 10并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，从而得到C-[3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲基胺中间体粗品。
(2)在RT下，向该中间体粗品在MeOH(3mL)中的溶液中依次加入Et3N(0.28mL，1.99mmol)和Boc2O(239.1mg，1.10mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩，将所得的残余物溶解于AcOEt中并依次用2M Na2CO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将剩余的残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，己烷/TBME 95∶5→1∶1)，从而得到白色固体形式的标题化合物(80.1mg，0.15mmol，15％)。MS：542[M+1]+；HPLC：AtRet＝3.24；TLC：RF 0.77(己烷/TBME 1∶1)。
步骤22.2：[3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲 基]-氨基甲酸双叔丁基酯
将[3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)、DMAP(7.2mg，0.059mmol)和Boc2O(354mg，1.62mmol)在MeCN(1mL)中的溶液在50℃下加热并搅拌24h。将该反应混合物冷却至RT，真空浓缩，用AcOEt稀释(20mL)并用2MNa2CO3水溶液(2×10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将剩余的残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；等梯度洗脱，己烷/TBME 95∶5)，从而得到标题化合物(74mg，0.12mmol，78％)。MS：642[M+1]+；HPLC：AtRet＝3.79；TLC：RF 0.83(己烷/TBME 1∶1)。
步骤22.3.
(1)在RT下，向[3-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-8-异丁氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸双-叔丁基酯(64mg，0.10mmol)在DCM(1mL)中的溶液中滴加EtMgBr(1M THF溶液，0.99mL，0.99mmol)。将该澄清的溶液搅拌30分钟，然后一次性加入大量过量的干冰。将该浓稠的浆液搅拌至其温度升至RT(15分钟)，然后用DCM(20mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将有机层真空浓缩，溶解于AcOEt(20mL)中并用饱和NH4Cl水溶液(2×10mL)洗涤。将水相用AcOEt(2×10mL)反萃取，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，从而得到羧酸中间体粗品(50mg)。
(2)在RT下，向羧酸中间体粗品(50mg)、吗啉(0.010mL，0.11mmol)和DIPEA(0.035mL，0.20mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入HATU(41.6mg，0.11mmol)。将该反应混合物在50℃下加热并搅拌30分钟，然后倾倒到AcOEt(10mL)中并用2.0M Na2CO3水溶液(2×5mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将剩余的残余物溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)中并将该溶液在RT下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩至干，将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，11.4mg，0.016mmol，3步的收率为16％)。MS：477[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.57。
实施例38：1-{4-[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-哌 嗪-1-基}-乙酮
化合物38是按照流程图23制备的：
Figure A20078001123801671
流程图23
步骤23.1：[6-(2，4-二氯-苯基)-3-哌嗪-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨 基甲酸叔丁酯
将{6-(2，4-二氯-苯基)-3-[4-(2-硝基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(2.9g，4.38mmol，按照实施例，步骤3.3所述的操作用适当的环化试剂制得的)、LiOH·H2O(1.11g，26.3mmol)和巯基乙酸(0.94mL，13.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物在RT下搅拌30分钟，然后倾倒到饱和NaHCO3水溶液(200mL)中并用AcOEt(4×200mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将剩余的残余物用Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱进行纯化(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/MeOH-NH3 9∶1]95∶5→100％[DCM/MeOH-NH3 9∶1])，从而得到黄色泡沫形式的标题化合物(1.61g，3.38mmol，77％)。MS：477[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.45；TLC：RF 0.33(DCM/MeOH-NH3 9∶1)。
步骤23.2.
向[6-(2，4-二氯-苯基)-3-哌嗪-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中依次加入乙酰氯(6mg，0.07mmol)、吡啶(0.015mL，0.19mmol)和DMAP(1mg，0.006mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌14h，然后蒸发至干。将所得的残余物溶解于DCM(2mL)中，然后加入TFA(1mL)并将该混合物在RT下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩至干，将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到白色固体形式的标题化合物(2TFA盐，22mg，0.034mmol，2步的收率为57％)。MS：419[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.00。
实施例39：1-{4-[7-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-哌 嗪-1-基}-乙酮
向[6-(2，4-二氯-苯基)-3-哌嗪-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol，根据实施例38，步骤23.1制得的)、环丁烷甲酸(0.007mL，0.07mmol)和NMM(0.035mL，0.32mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入HATU(35.9mg，0.095mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌14h，然后倾倒到AcOEt(20mL)中并用2.0M Na2CO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将剩余的残余物溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)中，将该溶液在RT下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干，将剩余的残余物用反相prep-HPLC(Waters系统)进行纯化，从而得到标题化合物(2TFA盐，20mg，0.029mmol，2步的收率为46％)。MS：459[M+1]+；HPLC：AtRet＝1.29。
实施例40
在步骤23.2中使用适当的酰氯或羧酸类似于实施例38获得了化合物40a至40l。所述化合物是以下通式的化合物：
Figure A20078001123801691
Figure A20078001123801692
Figure A20078001123801701
Figure A20078001123801711
实施例41：活性试验
测试了化合物1至40中的一些化合物对人DPP-IV的抑制活性。
材料
用杆状病毒系统表达人DPP-IV(其由后面连接有C-末端链霉抗生物素-标签的39至766位氨基酸组成)并将其纯化至纯度＞80％。将该酶在-80℃下储存在包含300mM NaCl的25mM Tris缓冲液(pH 9.0)中。
发荧光底物H-Gly-Pro-AMC购自巴亨公司(Bachem A.G.)(Bubendorf，瑞士)。将该底物以在DMSO中的5mM储备液的形式保存在-20℃下。所有其它化学品均购自西格玛公司(Sigma)(Buchs，瑞士)。
用于DPP-IV反应的测定缓冲液是包含140mM NaCl、10mM KCl和0.05％(w/v)CHAPS的25mM Tris/HCl(pH 7.5)。
化合物和液体处理
将供试化合物溶解于90％DMSO/10％H2O(v/v)中。在96-孔聚丙烯板中，用CyBio Dilus 8-通道移液器(塞柏公司(CyBio AG)，Jena，德国)用90％DMSO/10％H2O(v/v)对化合物进行3mM至0.03μM的系列稀释，然后用测定缓冲液进行1∶33.3稀释，在每个吸移步骤后更换移液器尖。用CyBi-Well 96-通道移液器(塞柏公司，Jena，德国)将化合物溶液以及底物和酶溶液转移到测定板(384-孔黑色Cliniplate；目录号95040020 LabsystemsOy，芬兰)中。
动力学测量
通过将10μl位于测定缓冲液中的3-倍浓的底物溶液(最终底物浓度为10μM)与10μl相应的化合物溶液混合来测量酶动力学。通过加入10μl酶在测定缓冲液中的3-倍浓溶液开始反应。对于DPP-IV而言，在该测定中最终酶(活性部位)浓度为10pM。通过在TECAN Ultra荧光读数器(TECAN，Maennedorf，瑞士)中使用350nm的激发波长在500nm下测量荧光发射来在室温下以35秒的时间间隔监测荧光产物(AMC)的形成达1小时。每次测量用一次闪光激发各孔中的荧光。用Origin软件包(Origin 7.5Mircocal，Northampton，MA，USA)来产生所有的图和进行IC50计算。
结果
发现所述化合物对人DPP-IV的抑制活性(IC50值)为7.7μM或更低，在许多情况下为0.1μM或更低。在举例性化合物的情况下，发现它们的IC50值为7.7μM至0.007μM。
表1给出了代表性化合物对人DPP-4的抑制活性(IC50值)。
  实施例   IC50(μM)
  7   0.023
  4d   0.023
  18b   0.025
  27a   0.022

Claims (76)

1.式(I)化合物：
Figure A2007800112380002C1
其中：
X是＝N-或＝C(R8)-；
Y是＝N-或＝C(R9)-；
R1和R2各自独立地选自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10和-S(O)lR10；
R3和R4各自独立地是氢或R13；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代；
R5是芳基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代；
R6选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)lR11、-N(R11)(R12)和-C(O)N(R11)(R12)；
R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素和包含1至30个选自C、N、O和S的多价原子的部分；例如R7、R8和R9各自独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)lR11、-N(R11)(R12)和-C(O)N(R11)(R12)；
R10是氢、任选被1、2、3、4或5个R13取代的烃基；或任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-杂环基；
R11和R12各自独立地选自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CH2)k-R10、-C(O)-(CH2)k-R10和-S(O)lR10；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基；
各R13独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR14、-OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-S(O)lR14、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15和R16；
R14和R15各自独立地是氢或R16；
R16选自螺环基、烃基、-(CH2)k-烃基、-(CH2)k-杂环基和-(CH2)k-C(O)-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
j是0、1或2；
k是0、1、2、3、4、5或6；且
l是0、1、或2；
或其可药用的盐或前体药物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R11和R12各自独立地选自R10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10和-S(O)lR10；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基；且
R16选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或其可药用的盐或前体药物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是式(II)的化合物：
Figure A2007800112380003C1
或其可药用的盐或前体药物。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R8是氢。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是式(III)的化合物：
或其可药用的盐或前体药物。
6.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基和任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-碳环基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1和R2各自是氢。
8.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R3和R4各自独立地选自氢、任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基和任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-碳环基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3和R4各自是氢。
10.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自是氢。
11.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R5是任选被1、2、3、4或5个R13取代的芳基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R5是任选被1、2、3、4或5个R13取代的苯基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R5是任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R5是在2-和4-位包含取代基的苯基，其中所述取代基独立地选自卤素、甲基和甲氧基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R5是2，4-二氯苯基。
16.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其是式(XI)的化合物：
Figure A2007800112380005C1
其中p是0、1、2、3、4或5；
或其可药用的盐或前体药物。
17.根据权利要求16所述的化合物，其是式(XII)或式(XXXIII)的化合物：
Figure A2007800112380005C2
或其可药用的盐或前体药物。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R8是氢。
19.根据权利要求16所述的化合物，其是式(XIII)或式(XXXIV)的化合物：
Figure A2007800112380006C1
或其可药用的盐或前体药物。
20.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R7是氢。
21.根据权利要求1至19中任意一项所述的化合物，其中R7是任选被1、2、3、4或5个R13取代的碳环基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R7是芳基或环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R7是任选被1、2或3个R13取代的苯基。
24.根据权利要求1至19中任意一项所述的化合物，其中R7是任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R7是吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或四氢吡喃基，其中任何一个基团任选被1、2或3个R13取代。
26.根据权利要求1至19中任意一项所述的化合物，其中R7是-N(R11)(R12)或-C(O)N(R11)(R12)。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R7是-N(R11)(R12)。
28.根据权利要求27所述的化合物，其是式(XVI)的化合物：
Figure A2007800112380007C1
或其可药用的盐或前体药物。
29.根据权利要求28所述的化合物，其是式(XVII)或式(XXV)的化合物：
Figure A2007800112380007C2
或其可药用的盐或前体药物。
30.根据权利要求28所述的化合物，其是式(XVIII)或式(XXVI)的化合物：
Figure A2007800112380007C3
或其可药用的盐或前体药物。
31.根据权利要求26所述的化合物，其是式(XVIb)的化合物：
Figure A2007800112380008C1
或其可药用的盐或前体药物。
32.根据权利要求31所述的化合物，其是式(XVIIb)或式(XXIX)的化合物：
Figure A2007800112380008C2
或其可药用的盐或前体药物。
33.根据权利要求29或权利要求32所述的化合物，其中R8是氢。
34.根据权利要求31所述的化合物，其是式(XVIIIb)或式(XXX)的化合物：
Figure A2007800112380008C3
或其可药用的盐或前体药物。
35.根据权利要求26至34中任意一项所述的化合物，其中R11是氢或任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基，R12选自氢、C1-6烷基、-(CH2)k-环烷基、-(CH2)k-芳基、-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)-(CH2)k-环烷基或-C(O)-C1-6烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R11是氢或任选被1、2或3个选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基。
37.根据权利要求35或权利要求36所述的化合物，其中R12被1、2、3、4或5个R13取代，R13独立地选自氧代基、卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2、苄基、苯基，其中存在的任何C1-6烷基或芳基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
38.根据权利要求35至权利要求37中任意一项所述的化合物，其中R12是5-或6-元单环杂环烷基，其优选选自哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和咪唑烷基。
39.根据权利要求35至权利要求37中任意一项所述的化合物，其中R12是5-或6-元单环杂芳基，其优选选自吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基和1-甲基-1H-吡啶基-2-酮。
40.根据权利要求35至权利要求37中任意一项所述的化合物，其中R12是C3-6环烷基，其优选选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，或者是C7-10二环环烷基，其优选选自金刚烷基和二环庚基。
41.根据权利要求35至权利要求37中任意一项所述的化合物，其中R12是芳基，其优选是苯基。
42.根据权利要求26至34中任意一项所述的化合物，其中R11和R12各自独立地是氢、任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基；或任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-碳环基。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R11和R12各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个独立地选自-OR14、-C(O)R14和-C(O)OR14的取代基取代的C1-6烷基；其中R14是氢或选自任选被1、2、3、4或5个R13取代的C1-6烷基。
44.根据权利要求26至34中任意一项所述的化合物，其中R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环烷基。
46.根据权利要求44所述的化合物，其中R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环基、优选6-元杂环基或者9-或10-元杂环基、优选9-元杂环基，它们任选被1、2、3、4或5个R13取代。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中所述杂环基是杂环烷基，其优选选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基和三唑并吡嗪基，任选被1、2、3、4或5个R13取代。
48.根据权利要求44至47中任意一项所述的化合物，其中所述杂环基被1、2、3、4或5个R13、优选被1、2或3个R13取代，R13独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、螺环基、氨基、氧代基、C1-6烷基、-(CH2)k-杂环基、-(CH2)k-芳基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-环烷基、-C(O)-(CH2)k-杂环基、-C(O)O-(CH2)k-芳基、-C(O)O-(C1-6烷基)、-(CH2)k-C(O)-杂环基、-S(O)2-(C1-6烷基)、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，其中螺环基、杂环基、环烷基、芳基或烷基可任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氧代基、氨基、羟基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中：
-当R13包含杂环基时，其是5-或6-元单环杂环烷基如哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或咪唑烷基、或者9-或10-元二环杂环烷基、或者5-或6-元单环杂芳基如吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、1-甲基-1H-吡啶基-2-酮、或者9-或10-元二环杂芳基；
-当R13包含环烷基时，其是C3-6环烷基如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
-当R13包含芳基时，其特别是苯基；
-当R13包含螺环基时，其是5-元杂环基如氧杂氮杂环戊烷；
-当R13是-S(O)2-(C1-6烷基)时，其特别是-S(O)2-CH3或-S(O)2-CH2CH3。
50.根据权利要求44至49中任意一项所述的化合物，其中R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环基：
Figure A2007800112380011C1
该杂环基可任选被1、2或3个R13部分取代，R13部分优选选自氧代基、卤素、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中R13a是氢或者是R13。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中R13a是如权利要求48至49中任意一项所定义的R13部分。
52.根据权利要求50或51所述的化合物，其中所述杂环基仅被R13a取代。
53.根据权利要求50或51所述的化合物，其中R13a不是氢，所述杂环基还被一个或两个彼此独立地选自甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。
54.根据权利要求50所述的化合物，其中R13a是氢，所述杂环基被一个或两个彼此独立地选自甲基、三氟甲基、甲氧基和氧代基的取代基取代。
55.根据权利要求26至34中任意一项所述的化合物，其中R11是R10，R12是-C(O)R10。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中R11是氢或任选被1、2或3个R13取代的C1-6烷基；R12是-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-(CH2)k-碳环基或-C(O)-(CH2)k-杂环基，其中任何一个基团任选被1、2、3、4或5个R13取代。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中R11是氢或任选被1、2或3个R13取代的C1-6烷基；R12是-C(O)-C1-6烷基或-C(O)-(CH2)k-杂环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R13取代。
58.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中j是0或1。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中j是0。
60.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中j是1，R6是氨基。
61.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中j是1，R6选自-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-(C3-6环烷基)、C1-6烷氧基、C1-6烷基，其任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代。
62.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R5是下列基团之一：
Figure A2007800112380012C1
或者，上面基团中所示的Cl或F原子中的一个被替换为另一个，或者上面基团中所示的甲基或甲氧基中的一个可被替换为另一个。
63.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其是其可药用的盐形式、游离形式或前体药物形式。
64.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure A2007800112380014C1
Figure A2007800112380015C1
Figure A2007800112380016C1
Figure A2007800112380017C1
Figure A2007800112380019C1
Figure A2007800112380020C1
Figure A2007800112380021C1
Figure A2007800112380022C1
Figure A2007800112380023C1
Figure A2007800112380024C1
或它们各自的可药用的盐、游离形式或前体药物。
65.根据权利要求64所述的化合物，其是：
Figure A2007800112380025C2
或其可药用的盐、游离形式或前体药物。
66.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其用于治疗。
67.包含权利要求1至65中任意一项所述的化合物的药物制剂。
68.根据权利要求67所述的制剂，其进一步包含可药用的赋形剂或载体。
69.根据权利要求67或权利要求68所述的制剂，其进一步包含选自以下的治疗剂：抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或食欲调节药、抗高血压药、增加HDL的药物、胆固醇吸收调节剂、Apo-A1类似物和拟似物、凝血酶抑制剂、醛固酮抑制剂、血小板聚集抑制剂、雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、化疗剂和5-HT3或5-HT4受体调节剂；或它们可药用的盐或前体药物。
70.根据权利要求69所述的制剂，其中所述活性剂是替加色罗、伊马替尼、维达列汀、二甲双胍、噻唑烷酮衍生物、磺酰脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、利莫那班、奥利司他或他汀类或者它们的可药用的盐或前体药物。
71.产品，其包含权利要求1至65中任意一项所述的化合物和权利要求69或70中所定义的活性剂；为组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。
72.根据权利要求70所述的产品，其中所述活性剂如权利要求47中所定义。
73.权利要求1至65中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植、降钙素-骨质疏松、心力衰竭、葡萄糖代谢异常或葡萄糖耐量异常、神经变性疾病、心血管疾病或肾疾病、神经变性障碍或认知障碍(例如阿尔茨海默病、帕金森病、克隆病或溃疡性结肠炎)、高血糖症、胰岛素抗性、脂质障碍、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、炎性肠病、胰腺炎、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)、2型糖尿病、生长激素缺乏、中性白细胞减少、神经元障碍、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、动脉和/或大血管的肥大性内侧增厚、肠系膜脉管系统肥大、肾小球膜肥大、高血压和骨质疏松，用于产生镇静或抗焦虑作用、减弱手术后分解代谢改变或对应激的激素响应、降低心肌梗死后的死亡率和发病率、调节高脂血症或相关病症或者降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。
74.权利要求1至65中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途。
75.治疗或预防患者的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求1至65中任意一项所述的化合物。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述疾病或病症如权利要求73中所定义。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596908A (zh) * 2009-12-08 2012-07-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于制备取代的吲唑和氮杂吲唑化合物的中间体的合成方法

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) * 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
CA2670636A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
MX2009010523A (es) 2007-04-10 2009-12-15 Lundbeck & Co As H Análogos de amidas heteroarílicas como antagonistas de p2x7.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009037719A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
US8394823B2 (en) 2008-04-11 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as DGAT1 inhibitors
WO2009126624A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
RU2478636C2 (ru) 2008-08-05 2013-04-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ mTOR ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
WO2010117926A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-14 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
MY153913A (en) * 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
DK2464645T3 (en) 2009-07-27 2017-10-23 Gilead Sciences Inc CONDENSED, HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS IRON CHANNEL MODULATORS
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012087833A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbott Laboratories Hepatitis c inhibitors and uses thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012130322A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Elara Pharmaceuticals Gmbh Imidazo [1,2-a]pyridine compounds for use in therapy
WO2012154760A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
TWI549944B (zh) 2011-07-01 2016-09-21 吉李德科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (zh) 2011-07-01 2018-04-28
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9309243B2 (en) 2012-07-13 2016-04-12 Ucb Biopharma Sprl Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity
CN105142621A (zh) 2012-10-24 2015-12-09 国家健康科学研究所 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
SI2980085T1 (en) * 2013-03-29 2018-08-31 Teijin Pharma Limited Derivate pyrazole
KR20180021234A (ko) 2013-08-12 2018-02-28 제넨테크, 인크. 보체-연관 상태의 치료를 위한 조성물 및 방법
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
SG11201606689VA (en) 2014-02-13 2016-09-29 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
BR112016018555B1 (pt) 2014-02-13 2024-01-23 Incyte Holdings Corporation Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de lsd1
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015168468A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Genentech, Inc. Anti-factor d antibody variants and uses thereof
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
CN105503877A (zh) 2014-09-24 2016-04-20 和记黄埔医药（上海）有限公司 咪唑并哒嗪类化合物及其用途
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
US9944647B2 (en) 2015-04-03 2018-04-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
BR112017021869A2 (pt) 2015-04-10 2018-12-11 Araxes Pharma Llc compostos quinazolina substituídos e métodos de uso dos mesmos
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10329255B2 (en) 2015-08-12 2019-06-25 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) * 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3368090A1 (en) 2015-10-30 2018-09-05 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-factor d antibody variant conjugates and uses thereof
CN108779097A (zh) 2015-11-16 2018-11-09 亚瑞克西斯制药公司 包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
MX2018007774A (es) 2015-12-22 2018-11-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
AU2017252328B2 (en) 2016-04-22 2023-02-23 Incyte Corporation Formulations of an LSD1 inhibitor
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109890819B (zh) 2016-06-20 2022-11-22 因赛特公司 作为免疫调节剂的杂环化合物
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
JP2019534260A (ja) 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
LT3558990T (lt) 2016-12-22 2022-12-27 Incyte Corporation Tetrahidroimidazo[4,5-c]piridino dariniai kaip pd-l1 internalizavimo induktoriai
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
EP3630745A2 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
MX2020010321A (es) 2018-03-30 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
MX2020012045A (es) 2018-05-11 2021-03-29 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como inmunomoduladores de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
MX2022001671A (es) 2019-08-09 2022-05-13 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1/pd-l1.
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
CN114829366A (zh) 2019-11-11 2022-07-29 因赛特公司 Pd-1/pd-l1抑制剂的盐及结晶形式
WO2022099071A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
SE9500051D0 (sv) * 1995-01-09 1995-01-09 Frode Rise Antioxidants, tissue- and/or neuroprotectants
GB2351081A (en) * 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutically active imidazoline compounds and analogues thereof
IL156784A0 (en) * 2001-02-20 2004-02-08 Astrazeneca Ab 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of gsk3-related disorders
SE0100567D0 (sv) * 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA04001277A (es) * 2001-08-10 2004-05-27 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas triciclicas.
CA2474578C (en) 2002-02-13 2009-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives
RU2285693C2 (ru) 2002-02-13 2006-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1753730A1 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596908A (zh) * 2009-12-08 2012-07-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于制备取代的吲唑和氮杂吲唑化合物的中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
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WO2007113226A1 (en) 2007-10-11

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