KR20080104351A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20080104351A
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KR1020087023759A
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다니엘 카스파르 바에쉴린
닐스 오스테르만
프랑수아 제시에
핀통 시로킨
겐지 나모토
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노파르티스 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 비-인슐린-의존성 당뇨병의 치료를 위한 하기 화학식 I의 신규 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008068136613-PCT00164
비-인슐린-의존성 당뇨병, DPP-IV, 당뇨병 치료제

Description

유기 화합물 {ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 화합물 및 치료요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
디펩티딜펩티다제-IV (DPP-IV)는, 일반적으로 끝에서 두번째 위치에 프롤린 잔기를 포함하는 펩티드 사슬로부터 N-말단 디펩티드를 절단하는 세린 프로테아제이다. DPP-IV는 포유동물 조직에서 유형 II 내재성 막 단백질로서 광범위하게 발현된다. 프로테아제는 장, 간, 신장 근위세뇨관, 전립선, 황체의 분화된 상피 세포의 표면 및 백혈구 하위군 (예컨대, 림프구 및 마크로파지) 상에서 발현된다. 효소의 가용성 형태는, 효소의 막-결합 형태와 동일한 구조 및 기능을 가지나, 소수성 막횡단 도메인을 갖지 않는 혈청에서 발견된다.
DPP-IV는, 케모카인 (예를 들어, 에오탁신 및 마크로파지-유래 케모카인), 뉴로펩티드 (예를 들어, 뉴로펩티드 Y 및 물질 P), 혈관작용성 펩티드 및 인크레틴 (예를 들어, GLP-1 및 GIP)을 비롯한 많은 생리학적 관련 기질을 갖는다. GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드-1)은 소화된 영양분에 반응하여 원위 소장의 L 세포에서 생성되는 호르몬이다. 여러 조직에서 GLP-1 수용체 결합은 인슐린 유전자 발현, 생합성 및 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고, 글루카곤 분비를 억제하고, 포만감을 촉진시키고, 위 배출을 지연시키고, 췌장 베타 세포의 성장을 촉진한다.
포유동물 계통에서의 DPP-IV의 생물학적 역할이 완전히 밝혀지지는 않았으나, 뉴로펩티드 물질대사, T-세포 활성화, 내피 세포로의 암 세포의 부착 및 림프계 세포로의 HIV의 침입에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 또한, DPP-IV가 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)을 불활성화시키는 것으로 밝혀져 있다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극인자로서 글루코스 처리에 있어서 직접적인 유익한 효과를 나타내므로, DPP-IV를 억제하는 것은, 예를 들어 비-인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM)을 치료하기 위한 주목할 만한 접근방법인 것으로 여겨진다.
또한, DPP-IV는 면역 반응에 있어서 역할을 하는 것으로 나타났다. DPP-IV는 T-CD4+ 림프구 (항원 CD26과 동의어임)에 의해 발현되어, 이식 거부반응의 기전에서 중요한 역할을 한다 (Transplantation 1997, 63 (10), 1495-500). DPP-IV를 억제하는 것은 면역 반응을 보다 선택적으로 억제함으로써 이식 환자의 이식 거부반응의 예방에 있어서, 대단히 전도유망한 접근방법임을 의미한다.
DPP-IV의 억제제는, 특히 WO-A-2003/068748, WO-A-2003/068757, US-A-2006/0014764 및 US-A-2005/0272765에 기재되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명의 제1 국면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008068136613-PCT00001
상기 식에서,
X는 =N- 또는 =C(R8)-이고;
Y는 =N- 또는 =C(R9)-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10 및 -S(O)lR10로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R13이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 (둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
R5는 아릴 또는 헤테로아릴 (둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이고;
R6은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)lR11, -N(R11)(R12) 및 -C(O)N(R11)(R12)로부터 선택되고;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 30개의 다가 원자를 포함하는 잔기로부터 선택되며; 예를 들어 R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)lR11, -N(R11)(R12) 및 -C(O)N(R11)(R12)로부터 선택되고;
R10은 수소, 히드로카르빌 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨) 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10 및 -S(O)lR10으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R11 및 R12는 각각 독립적으로 R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CH2)k-R10, -C(O)-(CH2)k-R10 및 -S(O)lR10으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨) 을 형성하고;
각 R13은 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, =NR14, -OR14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -S(O)lR14, -N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15 및 R16으로부터 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 R16이고;
R16은 히드로카르빌 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되며, 둘 중 하나는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R16은 스피로 기, 히드로카르빌, -(CH2)k-히드로카르빌, -(CH2)k-헤테로시클릴 및 -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 이들 중 하나는 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, -C(O)-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
j는 0, 1 또는 2이고;
k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
l은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 제2 국면은 치료 용도를 위한 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 다른 국면은 본 발명의 화합물, 및 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 제제이다.
본 발명의 추가 국면은 치료요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, 본 발명의 화합물 및 치료제를 포함하는 제품이다.
본 발명의 다른 국면은, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종 이식, 칼시토닌-골다공증, 심부전, 글루코스 물질대사 부전 또는 글루코스 불내성, 신경퇴행성 질환, 심혈관 또는 신장 질환, 및 신경퇴행성 또는 인지 장애로부터 선택된 질환이나 질병의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 국면은, 진정 또는 항불안 효과를 일으키거나, 수술-후 이화대사적 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 약화시키거나, 심근경색 후 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지혈증 또는 관련 질병을 조절하거나, 또는 VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 국면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법이다.
본 발명의 화합물은 상이한 형태, 예컨대 유리 산, 유리 염기, 에스테르 및 기타 전구약물, 염 및 호변이성질체로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화합물의 모든 변형 형태를 포함한다.
보호 범위는 본 발명의 화합물을 실제로 함유하는지에 관계 없이, 임의의 상 기 화합물이 치료 유효량으로 함유되었는지에 관계 없이, 본 발명의 화합물을 함유하거나 함유하는 것을 의미하는 모조 제품 또는 부정 제품을 포함한다.
패키지가 본 발명의 종이거나 제약 제제를 함유함을 나타내는 설명서 또는 지시서, 및 상기 제제 또는 그의 종을 포함하거나 포함하는 것을 의미하는 제품을 포함하는 패키지는 보호의 범위에 포함된다. 상기 패키지는 모조이거나 부정한 것일 수 있지만, 반드시 그러하지는 않다.
본 발명의 구체적인 국면, 실시양태 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징, 정수, 특색, 화합물, 화학 잔기 또는 기는, 본원에 기재된 모든 다른 국면, 실시양태 또는 실시예 (이들에 적용가능한 한)에 적용가능함을 이해해야한다.
<여러 실시양태의 상세한 설명>
히드로카르빌
본원에 사용된 용어 "히드로카르빌"은 오로지 수소 및 탄소 원자로만 이루어진 잔기를 포함하며, 이러한 잔기는 지방족 및/또는 방향족 잔기를 포함할 수 있다. 이 잔기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 히드로카르빌 기의 예로는 알킬, 예컨대 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 아릴 (예를 들어, 벤질) 또는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸)에 의해 치환된 C1 -6 알킬; 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실); 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐) 등이 있다.
알킬
본원에 사용된 용어 "알킬" 및 "C1 -6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 포함한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 또는 이소프로필), 부틸 (n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸), 펜틸, 헥실 등과 같은 기를 포함한다. 특히, 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
알케닐
본원에 사용된 용어 "알케닐" 및 "C2 -6 알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 또한 적용가능한 경우 E 또는 Z 입체화학을 갖는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 포함한다. 상기 용어는 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 및 3-헥세닐 등과 같은 기를 포함한다.
알키닐
본원에 사용된 용어 "알키닐" 및 "C2 -6 알키닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 또한 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 포함한다. 상기 용어는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 및 3-헥시닐 등과 같은 기를 포함한다.
알콕시
본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "C1 -6 알콕시"는 -O-알킬을 포함하며, 여기서 알킬은 직쇄 또는 분지쇄이고, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 한 부류의 실시양태에서, 알콕시는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 상기 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥스옥시 등과 같은 기를 포함한다.
시클로알킬
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알리시클릭 잔기를 포함한다. 상기 기는 가교된 고리계 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 보다 흔한 시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 상기 용어는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸 등과 같은 기를 포함한다.
아릴
본원에 사용된 용어 "아릴"은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 탄소 원자를 포함하는 방향족 고리계를 포함한다. 아릴은 주로 페닐이나, 둘 이상의 고리 (이들 중 하나 이상은 방향족임)를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 상기 용어는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등과 같은 기를 포함한다.
카르보시클릴
본원에 사용된 용어 "카르보시클릴"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 탄소 고리 원자를 갖는 포화 (예를 들어, 시클로알킬) 또는 불포화 (예를 들어, 아릴) 고리 잔기를 포함한다. 특히, 카르보시클릴은 3- 내지 10-원 고리 또는 고리계 (특히, 5- 또는 6-원 고리)를 포함하며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다. 카르보시클릭 잔기는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등으로부터 선택된다.
헤테로시클릴
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자 (이들 중 하나 이상은 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 포화 (예를 들어, 헤테로시클로알킬) 또는 불포화 (예를 들어, 헤테로아릴) 헤테로시클릭 고리 잔기를 포함한다. 특히, 헤테로시클릴은 3- 내지 10-원 고리 또는 고리계 및 보다 구체적으로 5- 또는 6-원 고리를 포함하며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다.
예를 들어, 헤테로시클릭 잔기는 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로-2H-피리도피리다지닐, 예를 들어 3,5,7,8-테트라히드로-2H-피리도[4,3-c]피리다진, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온 등으로부터 선택된다.
헤테로시클로알킬
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자를 갖고, 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 잔기를 포함한다. 상기 기는 폴리시클릭 고리계일 수 있으나, 모노시클릭이 보다 흔하다. 상기 용어는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 옥시라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 인돌리지디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퀴놀리지디닐 등과 같은 기를 포함한다.
헤테로아릴
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자 (이들 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 방향족 헤테로시클릭 고리계를 포함한다. 상기 기는 둘 이상의 고리 (이들 중 하나 이상은 방향족)를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있으나, 모노시클릭이 보다 흔하다. 상기 용어는 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 벤조[b]푸라닐, 피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페노티아지닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 2H-크로메닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐 등과 같은 기를 포함한다.
할로겐
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다. 특히, 할로겐은 F 또는 Cl일 수 있으며, 이 중 F가 보다 흔하다.
스피로
본원에 사용된 용어 "스피로"는 5- 내지 6-시클로알킬 또는 5- 내지 6-헤테로시클로알킬 기를 포함하며, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있다. 스피로 기의 비제한적인 예는 다음과 같다.
Figure 112008068136613-PCT00002
치환된
용어 "알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(O)-를 지칭한다.
본원에서, 용어 "-N(C1 -6 알킬)2" 및 "-N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬)"은 같은 의미를 갖는다. 두 용어에서, 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들어 N(CH3)(CH2CH3) 또는 N(CH3)(CH3)를 포함한다.
잔기와 관련하여 본원에 사용된 용어 "치환된"은 상기 잔기의 하나 이상의 수소 원자, 특히 5개 이하, 보다 구체적으로 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 서로 독립적으로, 상응하는 수의 기재된 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 치환되거나 비치환된 것을 의미한다.
물론, 치환기는 화학적으로 가능한 위치에서만 존재하며, 당업자는 부적절한 노력 없이 특정한 치환이 가능한지를 결정 (실험적으로 또는 이론적으로)할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시 기는, 불포화 (예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합되면 불안정할 수 있다. 부가적으로, 본원에 기재된 치환기는, 당업자에 의해 적합한 치환으로 인정된 상기 제한 하에 스스로 임의의 치환기에 의해 치환될 수 있음을 물론 이해할 것이다.
제약상 허용되는
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은, 정상적인 의학적 판단의 범위 내에 있으며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증을 일으키지 않으면서 인간 또는 동물 조직과의 접촉 용도에 적합하고, 합리적인 유익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 상기 용어는 인간의학 및 수의학 목적 둘 모두에 대한 허용가능성을 포함한다.
독립적으로
2개 이상의 잔기가 원자 또는 기의 목록으로부터 "각각 독립적으로" 선택되는 것으로 기재되는 경우, 이는 상기 잔기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미하는 것이다. 따라서, 각 잔기의 정체(identity)는 하나 이상의 다른 잔기의 정체에 독립적이다.
화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008068136613-PCT00003
상기 식에서,
X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 j는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시양태는 하기 기재되어 있다. 각 실시양태에 상술된 특징은 다른 상술된 특징과 함께 추가 실시양태를 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
X ＆ Y
화학식 I에서, X는 =N- 또는 =C(R8)-이고; Y는 =N- 또는 =C(R9)-이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00004
Figure 112008068136613-PCT00005
Figure 112008068136613-PCT00006
Figure 112008068136613-PCT00007
특히, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 언급된다.
상기 화학식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 30개의 다가 원자를 포함하는 잔기로부터 선택된다. 예를 들어, R8 및 R9는 각각 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)lR11, -N(R11)(R12) 및 -C(O)N(R11)(R12)로부터 선택될 수 있으며; 여기서 R10은 수소, 히드로카르빌 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨); 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13 에 의해 임의로 치환됨)이고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10 및 -S(O)lR10으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)을 형성한다. 전형적으로, R8 및/또는 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이다.
R 1 ＆ R 2
R1 및 R2는 각각 독립적으로 R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10 및 -S(O)lR10으로부터 선택되며, 여기서 R10은 수소, 히드로카르빌 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이다. 예를 들어, R10이 히드로카르빌인 경우, 이는 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬) 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴)일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, 히드로카르빌은 C1 -6 알킬 (예를 들 어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬) 또는 -(CH2)k-아릴 (예를 들어, 페닐 또는 벤질)일 수 있으며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 예를 들어, R10이 -(CH2)k-헤테로시클릴인 경우, 이는 -(CH2)k-헤테로시클로알킬 또는 -(CH2)k-헤테로아릴일 수 있으며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서는, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소; C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨); 및 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴) (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
다른 실시양태에서는, R1 이 수소이고; R2가 수소 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬) (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이다.
다른 실시양태에서는, R1 및 R2가 각각 수소이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00008
R 3 ＆ R 4
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R13이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
R3 및/또는 R4가 R13인 경우, 각 R13은 대체로 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1-6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 디(C1-6 알킬)아미노 기의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
한 실시양태에서는, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨) 및 -(CH2)k-카르보시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
추가 실시양태에서는, R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)을 형성한다. 이 경우, 카르보시클릴은 대체로 시클로알킬이며, 일반적으로 C3 -6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로헥실) (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨) 이다.
다른 실시양태에서는, R3 및 R4가 각각 수소이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00009
R 5
R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 5- 또는 6-원 고리이다.
한 실시양태에서는, R5가 헤테로아릴, 예를 들어 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 벤조[b]푸라닐, 피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페노티아지닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 2H-크로메닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 프테리디닐이며, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서는, R5가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이다. 각 R13은 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
추가 실시양태에서는, R5가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 치환된 페닐이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00010
상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
추가 실시양태에서는, R5가 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
추가 실시양태에서는, R5가 2- 및 4- 위치에 치환기를 포함하는 페닐이며, 여기서 상기 치환기는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
추가 실시양태에서는, R5가 하기 기들 중 하나이다.
Figure 112008068136613-PCT00011
추가 실시양태에서는, R5가 2,4-디클로로페닐이다. 다른 실시양태에서는, 상기 기에 나타난 Cl 또는 F 원자 중 하나가 다른 하나로 교환된다. 유사하게, 메틸 및 메톡시가 교환될 수 있다.
R 6
R6은 j가 1 또는 2인 경우 존재하며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)lR11, -N(R11)(R12) 및 -C(O)N(R11)(R12)로부터 선택되고; 여기서 R10은 수소, 히드로카르빌 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10 및 -S(O)lR10으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)을 형성한다.
존재하는 경우, 각 R6은 대체로 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1-6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알 킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 할로겐, 메틸, 메톡시, 히드록시 및 시아노가 예시적이다.
한 실시양태에서는, j가 0 또는 1이다.
보다 일반적으로, j는 0이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00012
R 7
R7은 수소, 할로겐, 및 C, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 30개 (예를 들어, 1 내지 20개)의 다가 원자를 포함하는 잔기로부터 선택된다.
전형적으로, R7은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)lR11, -N(R11)(R12) 및 -C(O)N(R11)(R12)로부터 선택되며, 여기서 R10은 수소, 히드로카르빌 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨) 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10 및 -S(O)lR10으로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)을 형성한다. 예를 들어, R10이 히드로카르빌인 경우, 이는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방족 기일 수 있고, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 치환되거나 비치환된다. 따라서, R10은 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬) 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴)일 수 있으며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, 히드로카르빌은 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬) 또는 -(CH2)k-아릴 (예를 들어, 페닐 또는 벤질)일 수 있으며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 예를 들어, R10이 -(CH2)k-헤테로시클릴인 경우, 이는 -(CH2)k-헤테로시클로알킬 또는 -(CH2)k-헤테로아릴일 수 있으며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서는, R7이 수소이다.
다른 실시양태에서는, R7이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴)이다. 이러한 경우, k는 일반적으로 0 또는 1이며, 대체로 0이다. 특히, 카르보시클릴은 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸), 시클로알케닐 또는 시클로알킬 (예를 들어, C3 -6 시클로알킬)일 수 있으며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 상기 카르보시클릴 기는 모노시클릭 또는 비시클릭 (예를 들어, C3 -7 모노시클릭 또는 C8 -12 비시클릭)일 수 있다. 보다 구체적으로, R7이 페닐 또는 시클로헥실일 수 있으며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서는, R7이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 구체적으로, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 특히 6-원 헤테로시클릴 기가 언급되며, 이는 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R7이 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐일 수 있으며, 이들은 모두 1, 2 또는 3개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서는, R7이 -N(R11)(R12) 또는 -C(O)N(R11)(R12)이다. 특히, R7은 -N(R11)(R12)일 수 있다. 특히, R7은 C(O)N(R11)(R12)일 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 X 및 Xb의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00013
Figure 112008068136613-PCT00014
R7이 -N(R11)(R12) 또는 -C(O)N(R11)(R12)인 경우, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴), 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 -6 알킬일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)일 수 있으며; 여기서 R14는 일반적으로 수소이거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
또는, R7이 -N(R11)(R12) 또는 -C(O)N(R11)(R12)인 경우, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴)일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)일 수 있으며; 여기서 R14는 일반적으로 수소이거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
다른 실시양태에서는, R11이 R10 잔기이고; R12가 -C(O)R10이다. 이러한 경우, R11은 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)일 수 있고; R12는 -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-카르보시클릴 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시 클릴일 수 있으며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
본 발명에는, R7이 -N(R11)(R12) 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고, R7이 2개의 시클릭 기, 예를 들어 헤테로사이클 (이는 불포화될 수 있으나, 보다 흔하게는 포화됨) 및 카르보사이클 (헤테로사이클의 정체에 독립적으로, 포화될 수 있거나, 또는 보다 일반적으로 방향족 카르보사이클의 경우에는 불포화될 수 있음)을 포함하는 것인 화합물이 포함된다. 이러한 일부 화합물에서, 시클릭 기는 예를 들어 5 또는 6개의 고리원을 갖는 모노시클릭이다.
R7이 -C(O)N(R11)(R12)이거나, 또는 보다 구체적으로 -N(R11)(R12)이고, R7이 2개의 시클릭 기를 포함하는 4가지 하위-부류의 화합물, 즉 하기 화합물들이 언급된다.
(i) R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13 잔기 (R13 잔기 중 적어도 하나 및 대체로 정확히 하나가 잔기 R17임)에 의해 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)을 형성하고, 임의의 추가 R13 잔기가 전형적으로 할로겐, 히드록시, 아미노, C1 -6 알킬 (예를 들어, C1 -4 알킬) 및 C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1 -4 알콕시)로부터 선택되고, 여기서
R17이 =NR16, -OR16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -S(O)lR16, -N(R16)R15, -C(O)N(R16)R15 및 R16으로부터 선택되며, 여기서 R15가 앞서 기재된 바와 같고 (예를 들어, H임), R16이 -(CH2)k-카르보시클릴 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 카르보시클릴 및 헤테로시클릴이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13 잔기 (예를 들어, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬 및 알콕시로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 알콕시는 1 내지 6개, 대체로 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)에 의해 임의로 치환되며, 예를 들어 방향족 고리 (예를 들어, 페닐)의 경우에서와 같이 7개 이하의 고리원, 예를 들어 6개의 고리원을 갖는 포화 모노시클릭 고리 또는 보다 구체적으로 불포화 모노시클릭 고리인 화합물;
(ii) R11이 앞서 기재된 바와 같고 (예를 들어, H임), R12가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13 잔기 (R13 잔기 중 적어도 하나 및 대체로 정확히 하나가 상기 기재된 바와 같은 잔기 R17임)에 의해 치환된 -C(O)-(CH2)t-카르보시클릴 및 -C(O)-(CH2)t-헤테로시클릴로부터 선택되고, 임의의 추가 R13 잔기가 전형적으로 할로겐, 히드록시, 아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, t가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물;
(iii) R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13 잔기 (R13 잔기 중 적어도 하나 및 대체로 정확히 하나가 잔기 R17임)에 의해 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)을 형성하고, 임의의 추가 R13 잔기가 전형적으로 할로겐, 히드록시, 아미노, C1 -6 알킬 (예를 들어, C1 -4 알킬) 및 C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1 -4 알콕시)로부터 선택되고, 여기서
R17이 옥소, 스피로, =NR16, -OR16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -S(O)lR16, -N(R16)R15, -C(O)N(R16)R15 및 R16으로부터 선택되며, 여기서 R15가 앞서 기재된 바와 같고 (예를 들어, H임), R16이 히드로카르빌, -(CH2)k-카르보시클릴, -(CH2)k-헤테로시클릴 및 -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 카르보시클릴 및 헤테로시클릴이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13 잔기 (예를 들어, 할로겐, 히드록시, 옥소, 아미노, 알킬 및 알콕시로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 알콕시는 1 내지 6개, 대체로 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)에 의해 임의로 치환되고, 예를 들어 방향족 고리 (예를 들어, 페닐)의 경우에서와 같이 7개 이하의 고리원, 예를 들어 6개의 고리원을 갖는 포화 모노시클릭 고리 또는 보다 구체적으로 불포화 모노시클릭 고리인 화합물;
(iv) R11이 앞서 기재된 바와 같고 (예를 들어, H임), R12가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13 잔기 (R13 잔기 중 적어도 하나 및 대체로 정확히 하나가 상기 기재된 바와 같은 잔기 R17임)에 의해 치환되거나 비치환된 -C(O)-(CH2)t-카르보시클릴 및 -C(O)-(CH2)t-헤테로시클릴로부터 선택되고, 임의의 추가 R13 잔기가 전형적으로 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, -C(O)-O-(C1 -6 알킬), C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, t가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
하위-단락 (i)의 일부 화합물에서는, R17이 -C(O)OR16이고/거나, k가 1 또는 2이다. 하위-단락 (ii)의 일부 화합물에서는, R17이 R16이고/거나, k 및 t가 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
R7이 -N(R11)(R12)인 한 부류의 화합물에서는, R11이 H이고, R12가 H가 아니며; 상기 화합물에서는, R12가 상기 단락들에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, 이는 R7이 -C(O)N(R11)(R12)인 부류의 화합물에도 적용된다.
다르게는, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)을 형성할 수 있다. 구체적으로, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 특히 6-원 헤테로시클릴 기가 언급되며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R11 및 R12는 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐)을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 헤테로시클로알킬 고리는 대체로 5- 또는 6-원 고리, 특히 6-원 고리이다.
다르게는, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)을 형성할 수 있다. 구체적으로, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴 기, 특히 6-원 헤테로시클릴 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 기가 언급되며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R11 및 R12는 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 트리아졸로피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐)을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 헤테로시클로알킬 고리는 대체로 5- 또는 6-원 고리, 특히 6-원 고리, 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 기이다.
추가 실시양태에서, R7이 -N(R11)(R12) 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고 R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하는 경우, 형성된 헤테로시클릴은
Figure 112008068136613-PCT00015
로부터 선택될 수 있고, 1, 2 또는 3개의 R13 잔기 (바람직하게는 옥소, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 상기 헤테로시클릭 화학식에서, 화살표는 화합물의 나머지 부분에 대한 결합, 즉 화학식 I의 화합물에 직접 결합 (R7이 -N(R11)(R12)인 경우) 또는 카르보닐 기를 통한 간접 결합 (R7이 -C(O)N(R11)(R12)인 경우)을 나타낸다.
R13a는 수소 또는 R13이다. 바람직하게는, R13a가 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 스피로 기, 아미노, 옥소, 알킬 (바람직하게는 C1 -6 알킬), -(CH2)k-헤테로시클릴, -(CH2)k-아릴, C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬, -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)O-(CH2)k-아릴, -C(O)O-(C1 -6 알킬), -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴, -S(O)2-(C1 -6 알킬), -NH-(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -C(O)NH-(C1 -6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1 -6 알킬)로부터 선택된다. R13a가 스피로 기, 헤테로시클릴 기, 시클로알킬 기, 아릴 기 또는 알킬 기를 함유하는 경우, 상기 기는 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, -C(O)-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R13a가 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (특히, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이다. R13이 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 특히 C3 -6 시클로알킬 기, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산이다. R13a가 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이다. R13a가 스피로 기를 함유하는 경우, 이는 특히 5-원 헤테로시클릭 기 (특히, 옥사졸란 또는 아졸란- 2-온)이다. R13a가 -S(O)2-(C1 -6 알킬)인 경우, 이는 특히 -S(O)2-CH3 또는 -S(O)2-CH2CH3이다.
한 계열의 화합물에서는, 유일한 치환기가 R13a이다.
제2 계열의 화합물에서는, R13a가 수소가 아니며, 헤테로시클릴은 서로 독립적으로 메틸, 메톡시 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
제3 계열의 화합물에서는, R13a가 수소이며, 헤테로시클릴은 서로 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
추가 계열의 화합물에서는, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨 (이 경우, 바람직하게는 R13이 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨))일 수 있고, R12가 수소 또는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴, 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 -6 알킬일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아 노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1-6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2, 벤질, 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기 또는 아릴 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R12가 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (특히, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이다. R12가 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 특히 C3 -6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 C7 -10 비시클릭 시클로알킬 (예를 들어, 아다만틸, 비시클로헵틸)이다. R12가 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이다.
R 13
각 R13은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, =NR14, -OR14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -S(O)lR14, -N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15 및 R16으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 R16이고; R16은 스피로 기, 히드로카르빌, -(CH2)k-히드로카르빌 (특히, -(CH2)k-아릴 또는 -(CH2)k-시클로알킬), -(CH2)k-헤테로시클릴 및 -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴로부터 선택되고, 이들 중 하나는 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, -C(O)-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
각 R13은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, =NR14, -OR14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -S(O)lR14, -N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15 및 R16으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 R16이고; R16은 히드로카르빌 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고, 둘 중 하나는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또 는 C4 알콕시), -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
R13이 -S(O)2-(C1 -6 알킬)인 경우, 이는 특히 -S(O)2-CH3 또는 -S(O)2-CH2CH3이다.
의심의 소지를 없애기 위해, 기가 하나 초과의 R13에 의해 치환된 경우, 각 R13은 상술된 치환기의 범위로부터 독립적으로 선택된다. 하나 초과의 R13 치환기를 포함하는 본 발명의 화합물에도 동일하게 적용되며, 각 R13은 화합물에 존재하는 임의의 다른 R13 치환기에 독립적으로 선택된다. 앞서 나타낸 바와 같이, R13이 할로, 특히 플루오로인 경우, 임의의 수의 수소는 기본적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008068136613-PCT00016
상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 XI의 구체적인 실시양태는 하기 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00017
Figure 112008068136613-PCT00018
Figure 112008068136613-PCT00019
Figure 112008068136613-PCT00020
화학식 XI 내지 XV와 관련하여, j는 일반적으로 0이다.
화학식 XI 내지 XV와 관련하여, j는 일반적으로 0 또는 1이다.
또한, 상기 화학식과 관련하여, R7은 -N(R11)(R12) 또는 -C(O)N(R11)(R12)일 수 있다.
특히, R7은 -N(R11)(R12)일 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 XVI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00021
화학식 XVI의 구체적인 실시양태는 하기 화합물, 또는 각 경우의 제약상 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00022
Figure 112008068136613-PCT00023
Figure 112008068136613-PCT00024
Figure 112008068136613-PCT00025
화학식 XVI 내지 XX와 관련하여, R8 및/또는 R9는 대체로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이다. 이러한 경우, 각 R11은 대체로 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 또는 C1 -6 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 보다 일반적으로, R8 및/또는 R9는 수소이다.
화학식 XVI 내지 XX와 관련하여, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아 릴)일 수 있으며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)일 수 있으며; 여기서 R14는 일반적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)으로부터 선택된다.
다르게는, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)을 형성할 수 있다. 구체적으로, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 특히 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 9- 또는 10-원 고리, 특히 9-원 헤테로시클릴 기가 언급되며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R11 및 R12는 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 트리아졸로피라지닐 (예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일))을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 대체로 5- 또는 6-원 고리, 특히 6-원 고리, 또는 9- 또는 10-원 고리, 특히 9-원 고리이다.
다른 실시양태에서는, R11이 R10이고; R12가 -C(O)R10이다. 이러한 경우, R11은 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)일 수 있고; R12는 -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-카르보시클릴 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴일 수 있으며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
특히, R7은 -C(O)N(R11)(R12)일 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 XVIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00026
화학식 XVIb의 구체적인 실시양태는 하기 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00027
Figure 112008068136613-PCT00028
Figure 112008068136613-PCT00029
Figure 112008068136613-PCT00030
화학식 XVIb 내지 XXb와 관련하여, R8 및/또는 R9는 대체로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이다. 이러한 경우, 각 R11은 대체로 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 또는 C1 -6 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 보다 일반적으로, R8 및/또는 R9는 수소이다.
화학식 XVIb 내지 XXb와 관련하여, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴)일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)일 수 있으며; 여기서 R14는 일반적으로 수소이거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
다르게는, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)을 형성할 수 있다. 구체적으로, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 특히 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 9- 또는 10-원 고리, 특히 9-원 헤테로시클릴 기가 언급되며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R11 및 R12는 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 트리아졸로피라지닐 (예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일))을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 대체로 5- 또는 6-원 고리, 특히 6-원 고리, 또는 9- 또는 10-원 고리, 특히 9-원 고리이다.
다른 실시양태에서는, R11이 R10이고; R12가 -C(O)R10이다. 이러한 경우, R11은 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)일 수 있고; R12는 -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-카르보시클릴 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴일 수 있으며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
화학식 XI의 구체적인 실시양태는 하기 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00031
Figure 112008068136613-PCT00032
Figure 112008068136613-PCT00033
Figure 112008068136613-PCT00034
화학식 XXI 내지 XXIV와 관련하여, R13a는 R13이다. 바람직한 실시양태에서는, R13a 치환기가 서로 독립적으로 할로겐 (바람직하게는 -Cl 또는 -F) 또는 C1 -6 알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 또는 C1 -6 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시)로부터 선택된다.
상기 화학식의 화합물에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다.
상기 화학식의 화합물에서, R13a 치환기에 의해 치환된 페닐기는 하기 기들 중 하나이다.
Figure 112008068136613-PCT00035
다른 실시양태에서는, 상기 기에 나타난 Cl 또는 F 원자 중 하나가 다른 하나로 교환된다. 유사하게, 메틸 및 메톡시가 교환될 수 있다.
상기 화학식의 화합물에서, R8 및/또는 R9는 대체로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이다.
바람직한 실시양태에서는, R8 및/또는 R9가 수소이다.
화학식 XXI 내지 XXIV와 관련하여, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴), 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 -6 알킬일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
특히, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)일 수 있으며; 여기서 R14는 일반적으로 수소이거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서는, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨 (이 경우, 바람직하게는 R13은 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨))일 수 있고, R12가 수소 또는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴), 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또 는 -C(O)-C1 -6 알킬일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)O-C1-6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2, 벤질, 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기 또는 아릴 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특히, R11은 수소일 수 있고, R12는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)일 수 있으며; 여기서 R14는 일반적으로 수소이거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서는, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨 (이 경우, 바람직하게는 R13이 할로겐, 시아노, 아미노, 히 드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨))일 수 있고, R12가 수소 또는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴, 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 -6 알킬일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1-6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2, 벤질, 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기 또는 아릴 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R12가 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (특히, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이다. R12가 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 특히 C3 -6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 C7 -10 비시클릭 시클로알킬 (예를 들어, 아다만틸, 비시클로헵틸)이다. R12가 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이다.
다르게는, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)을 형성할 수 있다. 구체적으로, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 특히 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 9- 또는 10-원 고리, 특히 9-원 고리가 언급되며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R11 및 R12는 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 트리아졸로피라지닐 (예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일))을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 대체로 5- 또는 6-원 고리, 특히 6-원 고리, 또는 9- 또는 10-원 고리, 특히 9-원 고리이다. 특히, 각 R13은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 스피로 기, 아미노, 옥소, 알킬 (바람직하게는 C1 -6 알킬), -(CH2)k-헤테로시클릴, -(CH2)k-아릴, C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬, -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)O-(CH2)k-아릴, -C(O)O-(C1 -6 알킬), -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴, -S(O)2-(C1 -6 알킬), -NH-(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -C(O)NH-(C1 -6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1 -6 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. R13가 스피로 기, 헤테로시클릴 기, 시클로알킬 기, 아릴 기 또는 알킬 기를 함유하는 경우, 상기 기는 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, -C(O)-C1-6 알킬, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R13이 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (특히, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이다. R13이 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 특히 C3 -6 시클로알킬 기, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산이다. R13이 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이다. R13이 스피로 기를 함유하는 경우, 이는 특히 5-원 헤테로시클릭 기 (특히 옥사졸란)이다.
추가 실시양태에서는, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하는 경우, 형성된 헤테로시클릴은
Figure 112008068136613-PCT00036
로부터 선택될 수 있고, 1, 2 또는 3개의 R13 잔기 (바람직하게는 옥소, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R13a는 수소 또는 R13이다. 바람직하게는, R13a가 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 스피로 기, 아미노, 옥소, 알킬 (바람직하게는 C1 -6 알킬), -(CH2)k-헤테로시클릴, -(CH2)k-아릴, C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬, -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)O-(CH2)k-아릴, -C(O)O-(C1 -6 알킬), -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴, -S(O)2-(C1 -6 알킬), -NH-(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -C(O)NH-(C1 -6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1 -6 알킬)로부터 선택된다. R13a가 스피로 기, 헤테로시클릴 기, 시클로알킬 기, 아릴 기 또는 알킬 기를 함유하는 경우, 상기 기는 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, -C(O)-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R13a가 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (특히, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이다. R13이 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 특히 C3 -6 시클로알킬 기, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산이다. R13a가 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이다. R13a가 스피로 기를 함유하는 경우, 이는 특히 5-원 헤테로시클릭 기 (특히, 옥사졸란 또는 아졸란-2-온)이다. R13a가 -S(O)2-(C1 -6 알킬)인 경우, 이는 특히 -S(O)2-CH3 또는 -S(O)2-CH2CH3이다.
한 계열의 화합물에서, 유일한 치환기는 R13a이다.
제2 계열의 화합물에서는, R13a가 수소가 아니며, 헤테로시클릴은 서로 독립적으로 메틸, 메톡시 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
제3 계열의 화합물에서는, R13a가 수소이며, 헤테로시클릴은 서로 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
다른 실시양태에서는, R11이 R10이고; R12가 -C(O)R10이다. 이러한 경우, R11은 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)일 수 있고; R12는 -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-카르보시클릴 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴일 수 있으며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
화학식 XVI의 구체적인 실시양태는 하기 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00037
Figure 112008068136613-PCT00038
Figure 112008068136613-PCT00039
Figure 112008068136613-PCT00040
상기 화학식 XXV 내지 XXVIII의 화합물에서, j는 0 또는 1이다.
상기 화학식의 화합물에서, R13a는 R13이다. 바람직한 실시양태에서는, R13a 치환기가 서로 독립적으로 할로겐 (바람직하게는 -Cl 또는 -F) 또는 C1 -6 알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 또는 C1 -6 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시) 로부터 선택된다.
상기 화학식의 화합물에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다.
상기 화학식의 화합물에서, R13a 치환기에 의해 치환된 페닐기는 하기 기들 중 하나이다.
Figure 112008068136613-PCT00041
다른 실시양태에서는, 상기 기에 나타난 Cl 또는 F 원자 중 하나가 다른 하나로 교환된다. 유사하게, 메틸 및 메톡시가 교환될 수 있다.
상기 화학식의 화합물에서, 추가 실시양태에서는 R6이 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, -(CH2)k-헤테로시클로알킬, -C(O)-헤테로시클로알킬, -C(O)-NH-헤테로시클로알킬, -NH-C(O)-C1 - 6알킬, -NH-(CH2)k-헤테로시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NH-C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -NH-(C3 -6 시클로알킬), -N(C3 -6 시클로알킬)(C5 -6 시클로알킬), -(CH2)k-(C3 -6 시클로알킬), -(CH2)k-아릴 (바람직하게는 치환되거나 비치환된 페닐), -NH-(CH2)k-C3 -6 시클로알킬 또는 -NH-(CH2)k-아릴로부터 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 잔기는 할로겐, 히드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, -CH2-NH2 또는 아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이다.
상기 화학식의 화합물에서, R6은 수소이다.
상기 화학식의 화합물에서, R6은 아미노이다.
상기 화학식의 화합물에서, R6은 아미노, -NH-C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -NH-(C3 -6 시클로알킬), C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 (할로겐, 히드록시, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬 또는 아미노에 의해 임의로 치환됨)이다.
상기 화학식의 화합물에서, R8 및/또는 R9는 대체로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이다. 이러한 경우, 각 R13은 대체로 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 또는 C1 -6 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 실시양태에서는, R8 및/또는 R9가 수소이다.
화학식 XXV 내지 XXVIII과 관련하여, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6 알킬 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴), 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 -6 알킬일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
특히, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)일 수 있으며; 여기서 R14는 일반적으로 수소이거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서는, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨 (이 경우, 바람직하게는 R13이 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨))일 수 있고, R12가 수소 또는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴), 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 -6 알킬일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2, 벤질, 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기 또는 아릴 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특히, R11은 수소일 수 있고, R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)일 수 있으며; 여기서 R14는 일반적으로 수소이거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서는, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨 (이 경우, 바람직하게는 R13이 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨))일 수 있고, R12가 수소, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴, 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 -6 알킬일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1-6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2, 벤질, 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기 또는 아릴 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R12가 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (특히, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이다. R12가 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 특히 C3 -6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 C7 -10 비시클릭 시 클로알킬 (예를 들어, 아다만틸, 비시클로헵틸)이다. R12가 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이다.
다르게는, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)을 형성할 수 있다. 구체적으로, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 특히 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 9- 또는 10-원 고리, 특히 9-원 고리가 언급되며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R11 및 R12는 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 트리아졸로피라지닐 (예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일))을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 대체로 5- 또는 6-원 고리, 특히 6-원 고리, 또는 9- 또는 10-원 고리, 특히 9-원 고리이다. 특히, 각 R13은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 스피로 기, 아미노, 옥소, 알킬 (바람직하게는 C1 -6 알킬), -(CH2)k-헤테로시클릴, -(CH2)k-아릴, C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬, -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)O-(CH2)k-아릴, -C(O)O- (C1 -6 알킬), -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴, -S(O)2-(C1 -6 알킬), -NH-(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -C(O)NH-(C1 -6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1 -6 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. R13이 스피로 기, 헤테로시클릴 기, 시클로알킬 기, 아릴 기 또는 알킬 기를 함유하는 경우, 상기 기는 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, -C(O)-C1-6 알킬, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R13이 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (특히, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이다. R13이 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 특히 C3 -6 시클로알킬 기, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산이다. R13이 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이다. R13이 스피로 기를 함유하는 경우, 이는 특히 5-원 헤테로시클릭 기 (특히 옥사졸란)이다.
추가 실시양태에서는, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로 시클릴을 형성하는 경우, 형성된 헤테로시클릴은
Figure 112008068136613-PCT00042
로부터 선택될 수 있고, 1, 2 또는 3개의 R13 잔기 (바람직하게는 할로겐, 옥소, 트리플루오로메틸, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R13a는 수소 또는 R13이다. 바람직하게는, R13a가 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 스피로 기, 아미노, 옥소, 알킬 (바람직하게는 C1 -6 알킬), -(CH2)k-헤테로시클릴, -(CH2)k-아릴, C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬, -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)O-(CH2)k-아릴, -C(O)O-(C1 -6 알킬), -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴, -S(O)2-(C1 -6 알킬), -NH-(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -C(O)NH-(C1 -6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1 -6 알킬)로부터 선택된다. R13a가 스피로 기, 헤테로시클릴 기, 시클로알킬 기, 아릴 기 또는 알킬 기를 함유하는 경우, 상기 기는 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, -C(O)-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R13a가 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (특히, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이다. R13이 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 특히 C3 -6 시클로알킬 기, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산이다. R13a가 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이다. R13a가 스피로 기를 함유하는 경우, 이는 특히 5-원 헤테로시클릭 기 (특히, 옥사졸란 또는 아졸란-2-온)이다. R13a가 -S(O)2-(C1 -6 알킬)인 경우, 이는 특히 -S(O)2-CH3 또는 -S(O)2-CH2CH3이다.
한 계열의 화합물에서, 유일한 치환기는 R13a이다.
제2 계열의 화합물에서는, R13a가 수소가 아니며, 헤테로시클릴은 서로 독립적으로 메틸, 메톡시 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
제3 계열의 화합물에서는, R13a가 수소이며, 헤테로시클릴은 서로 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
다른 실시양태에서는, R11이 R10이고; R12가 -C(O)R10이다. 이러한 경우, R11은 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)일 수 있고; R12는 -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-카르보시클릴 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴일 수 있으며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, 상기 카르보시클릴은 C5 내지 C12 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로헵틸, 아다만틸) 또는 페닐이다. 특히, 상기 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴 (예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐) 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 (예를 들어, 테트라히드로-2H-피리도피리다지닐)이다.
화학식 XI의 구체적인 실시양태는 하기 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00043
Figure 112008068136613-PCT00044
Figure 112008068136613-PCT00045
Figure 112008068136613-PCT00046
상기 화학식 XXIX 내지 XXXII의 화합물에서, j는 0 또는 1이다.
상기 화학식의 화합물에서, R13a는 R13이다. 바람직한 실시양태에서는, R13a 치환기가 서로 독립적으로 할로겐 (바람직하게는 -Cl 또는 -F) 또는 C1 -6 알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 또는 C1 -6 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시)로부터 선택된다.
상기 화학식의 화합물에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다.
상기 화학식의 화합물에서, R13a 치환기에 의해 치환된 페닐기는 하기 기들 중 하나이다.
Figure 112008068136613-PCT00047
다른 실시양태에서는, 상기 기에 나타난 Cl 또는 F 원자 중 하나가 다른 하나로 교환된다. 유사하게, 메틸 및 메톡시가 교환될 수 있다.
상기 화학식의 화합물에서, R8 및/또는 R9는 대체로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이다. 이러한 경우, 각 R13은 대체로 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 또는 C1 -6 (예를 들어, C1, C2, C3 또 는 C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 실시양태에서는, R8 및/또는 R9가 수소이다.
화학식 XXIX 내지 XXXII과 관련하여, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴), 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 -6 알킬일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다.
특히, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)일 수 있으며; 여기서 R14는 일반적으로 수소이거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서는, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨 (이 경우, 바람직하게는 R13이 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨))일 수 있고, R12가 수소, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴), 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 -6 알킬일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2, 벤질, 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기 또는 아릴 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특히, R11은 수소일 수 있고, R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)일 수 있으며; 여기서 R14는 일반적으로 수소이거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서는, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨 (이 경우, 바람직하게는 R13이 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨))일 수 있고, R12가 수소, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴, 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 -6 알킬일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2, 벤질, 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기 또는 아릴 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R12가 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (특히, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이다. R12가 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 특히 C3 -6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 C7 -10 비시클릭 시클로알킬 (예를 들어, 아다만틸, 비시클로헵틸)이다. R12가 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이다.
다르게는, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)을 형성할 수 있다. 구체적으로, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 특히 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 9- 또는 10-원 고리, 특히 9-원 고리가 언급되며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, R11 및 R12는 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 트리아졸로피라지닐 (예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일))을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 대체로 5- 또는 6-원 고리, 특히 6-원 고리, 또는 9- 또는 10-원 고리, 특히 9-원 고리이다. 특히, 각 R13은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 스피로 기, 아미노, 옥소, 알킬 (바람직하게는 C1 -6 알킬), -(CH2)k-헤테로시클릴, -(CH2)k-아릴, C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬, -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)O-(CH2)k-아릴, -C(O)O-(C1 -6 알킬), -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴, -S(O)2-(C1 -6 알킬), -NH-(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -C(O)NH-(C1 -6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1 -6 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. R13이 스피로 기, 헤테로시클릴 기, 시클로알킬 기, 아릴 기 또는 알킬 기를 함유하는 경우, 상기 기는 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, -C(O)-C1-6 알킬, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R13이 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (특히, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이다. R13이 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 특히 C3 -6 시클로알킬 기, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부 탄, 시클로펜탄, 시클로헥산이다. R13이 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이다. R13이 스피로 기를 함유하는 경우, 이는 특히 5-원 헤테로시클릭 기 (특히 옥사졸란)이다.
추가 실시양태에서는, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하는 경우, 형성된 헤테로시클릴은
Figure 112008068136613-PCT00048
로부터 선택될 수 있고, 1, 2 또는 3개의 R13 잔기 (바람직하게는 옥소, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R13a는 수소 또는 R13이다. 바람직하게는, R13a가 수소, 할로겐, 트리플루오로 메틸, 시아노, 니트로, 스피로 기, 아미노, 옥소, 알킬 (바람직하게는 C1 -6 알킬), -(CH2)k-헤테로시클릴, -(CH2)k-아릴, C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬, -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)O-(CH2)k-아릴, -C(O)O-(C1 -6 알킬), -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴, -S(O)2-(C1 -6 알킬), -NH-(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -C(O)NH-(C1 -6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1 -6 알킬)로부터 선택된다. R13a가 스피로 기, 헤테로시클릴 기, 시클로알킬 기, 아릴 기 또는 알킬 기를 함유하는 경우, 상기 기는 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, -C(O)-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R13a가 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (특히, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이다. R13이 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 특히 C3 -6 시클로알킬 기, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산이다. R13a가 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이다. R13a가 스피로 기 를 함유하는 경우, 이는 특히 5-원 헤테로시클릭 기 (특히, 옥사졸란 또는 아졸란-2-온)이다. R13a가 -S(O)2-(C1 -6 알킬)인 경우, 이는 특히 -S(O)2-CH3 또는 -S(O)2-CH2CH3이다.
한 계열의 화합물에서, 유일한 치환기는 R13a이다.
제2 계열의 화합물에서는, R13a가 수소가 아니며, 헤테로시클릴은 서로 독립적으로 메틸, 메톡시 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
제3 계열의 화합물에서는, R13a가 수소이며, 헤테로시클릴은 서로 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
추가 실시양태에서는, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨 (이 경우, 바람직하게는 R13이 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨))일 수 있고, R12가 수소, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴)일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특히, R11은 수소일 수 있고, R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)일 수 있으며; 여기서 R14는 일반적으로 수소이거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서는, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨 (이 경우, 바람직하게는 R13이 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨))일 수 있고, R12가 수소, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-C3-6 시클로알킬 또는 -(CH2)k-페닐일 수 있으며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1-6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서는, R11이 R10이고; R12가 -C(O)R10이다. 이러한 경우, R11은 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)일 수 있고; R12는 -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-(CH2)k-카르보시클릴 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴일 수 있으며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 특히, 상기 카르보시클릴은 C5 내지 C12 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로헵틸, 아다만틸), 또는 페닐이다. 특히, 상기 헤테로시클릴은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴 (예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 (예를 들어, 테트라히드로-2H-피리도피리다지닐)이다. 전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1-6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
화학식 XI의 구체적인 실시양태는 하기 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008068136613-PCT00049
Figure 112008068136613-PCT00050
Figure 112008068136613-PCT00051
Figure 112008068136613-PCT00052
상기 화학식 XXXIII 내지 XXXVI의 화합물에서, j는 0 또는 1이다.
상기 화학식의 화합물에서, R13a는 R13이다. 바람직한 실시양태에서는, R13a 치환기가 서로 독립적으로 할로겐 (바람직하게는 -Cl 또는 -F) 또는 C1 -6 알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 또는 C1 -6 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시)로부터 선택된다.
상기 화학식의 화합물에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다.
상기 화학식의 화합물에서, R13a 치환기에 의해 치환된 페닐기는 하기 기들 중 하나이다.
Figure 112008068136613-PCT00053
다른 실시양태에서는, 상기 기에 나타난 Cl 또는 F 원자 중 하나가 다른 하나로 교환된다. 유사하게, 메틸 및 메톡시가 교환될 수 있다.
상기 화학식의 화합물에서, 추가 실시양태에서는 R6이 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, C1 -6알킬, C1 - 6알콕시, -NH-C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)2, -NH-(C5 -6 시클로알킬), -(CH2)k-C3-6 시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴 (바람직하게는 치환되거나 비치환된 페닐), -NH-(CH2)k-C3-6 시클로알킬 또는 -NH-(CH2)k-아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 잔기는 할로겐, 히드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 또는 아미노에 의해 치환될 수 있다.
상기 화학식의 화합물에서, R8 및/또는 R9는 대체로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이다. 이러한 경우, 각 R13은 대체로 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 또는 C1 -6 (예를 들어, C1, C2, C3 또 는 C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 실시양태에서는, R8 및/또는 R9가 수소이다.
상기 화학식의 화합물에서, R7은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 특히 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이다. 특히, R7은 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐일 수 있으며, 이들은 모두 1, 2 또는 3개의 R13에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 각 R13은 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2, -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기 (특히, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록실, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기 (이는 특히 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 예컨대 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 테트라히드로피라 닐임)는 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물의 예로는 하기 나타낸 화합물들이 포함된다. 물론, 염을 나타낸 경우, 이는 다만 예시적인 예이고, 비-제한적이며, 다른 형태가 예상될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 각 화합물은 유리 화합물, 산 부가염 또는 염기 부가염, 또는 전구약물의 형태일 수 있다.
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Figure 112008068136613-PCT00055
Figure 112008068136613-PCT00056
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Figure 112008068136613-PCT00064
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본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다. 본 발명의 제약상 허용되는 염을 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 (일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함), 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록을 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418] (본원에 포함됨)에서 찾을 수 있으며; 또한 문헌 [Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002]를 참고한다.
따라서, 본 명세서는 개시된 화합물의 제약상-허용되는 염을 포함하며, 여기서 모 화합물은 그의 산 염 또는 염기 염을 제조함으로써 개질될 수 있다. 예를 들어 통상적인 무-독성 염 또는 4급 암모늄 염은, 예를 들어 무기 산 또는 유기 산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기로부터 형성된다. 이러한 산 부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염), 유기 염기와의 염 (예컨대, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민) 및 아미노산 (예컨대, 아르기닌, 리신)과의 염 등이 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유 기는, 저급 알킬 할로겐화물 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예컨대, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할로겐화물 (예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할로겐화물 (예컨대, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
본 발명은, 예를 들어 하나 이상의 관능기가 보호되거나 유도체화되어 있으나, 생체내에서 유리 산으로 전환될 수 있는 카르복실산의 에스테르의 경우, 또는 유리 아미노 기로 전환될 수 있는 보호된 아민의 경우에서와 같이 생체내에서 관능기로 전환될 수 있는, 본 발명의 활성 제약 종을 위한 전구약물을 포함한다. 특히, 본원에 사용된 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액내 가수분해에 의해 생체내에서 모 화합물로 신속하게 전환되는 화합물을 나타낸다. 충분한 논의가 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; 및 [Judkins, et al., Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)]에서 제공되며, 이들 각각은 본원에 포함된다.
따라서, 전구약물에는, 가역적인 관능기의 유도체로 전환된 관능기를 갖는 약물이 포함된다. 전형적으로, 이러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 전환된다. 하기가 예로서 언급될 수 있다.
관능기 가역적인 유도체
카르복실산 에스테르 (예를 들어, 아실옥시알킬 에스테르, 아미드 포함)
알코올 에스테르 (예를 들어, 술페이트 및 포스페이트 및 카르복실산 에스테르 포함)
아민 아미드, 카르바메이트, 이민, 엔아민
카르보닐 (알데히드, 케톤) 이민, 옥심, 아세탈/케탈, 에놀 에스테르, 옥사졸리딘 및 티아족솔리딘
또한, 전구약물에는 산화 또는 환원 반응에 의해 활성 약물로 전환될 수 있는 화합물이 포함된다. 예로서 하기가 언급될 수 있다.
산화적 활성화
· N- 및 O- 탈알킬화
· 산화적 탈아미노화
· N-산화
· 에폭시화
환원적 활성화
· 아조 환원
· 술폭시드 환원
· 디설피드 환원
· 생체환원적 알킬화
· 니트로 환원
또한, 전구약물의 대사적 활성화로서 뉴클레오티드 활성화, 인산화 활성화 및 탈카르복실화 활성화가 언급될 수 있다. 부가적인 정보를 위해, 문헌 ["Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman] (본원에 포함됨) (특히, 8장, 497에서 546 페이지)을 참고한다.
보호기의 용도는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T W Greene ＆ P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기재되어 있다.
따라서, 본 명세서의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로는 약리상 활성을 가지지 않을 수 있으나, 이들이, 예를 들어 비경구로 또는 경구로 투여되고, 그 이후 체내에서 대사되어 약리상 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 당업자 는 이해할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"의 예이다. 기재된 화합물의 모든 전구약물이 본 명세서의 범위 내에 포함된다.
본원에서 지칭되거나 특징적인 다수의 기 (특히, 헤테로원자와 공액 결합을 함유하는 기)는 호변이성질체적 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 호변이성질체는 본 명세서의 범위에 포함된다. 보다 일반적으로, 다수의 종이 평형상태로 (예를 들어, 유기 산과 그의 상대 음이온의 경우에서와 같이) 존재할 수 있으며; 이에 따라, 본원에서 종에 대한 언급은 그의 모든 평형 형태에 대한 언급을 포함한다.
또한, 본 명세서의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 따라서 광학이성질성 및/또는 부분입체이성질성을 나타낼 수 있다. 모든 부분입체이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분할될 수 있다. 여러 입체이성질체는 통상적인 기술 (예를 들어, 분별 결정화 또는 HPLC)을 이용하여 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물의 분할에 의해 단리될 수 있다. 별법으로, 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않을 조건 하에 광학적으로 활성인 적합한 출발 물질을 반응시키거나, 또는 호모키랄산(homochiral acid)에 의해 유도체화하고, 이어서 통상적인 수단 (예를 들어, HPLC, 실리카 상 크로마토그래피)에 의한 부분입체이성질체적 유도체를 분할시킴으로써 원하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 모든 입체이성질체는 본 명세서의 범위에 포함된다.
또한, 기하이성질체는 본 명세서의 화합물에 존재할 수 있다. 본 명세서는 탄소--탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열로부터 생성된 여러 기하이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 이러한 이성질체를 Z 또는 E 배위로 명시하며, 여기서 용어 "Z"는 탄소--탄소 이중 결합의 동일한 측면 상의 치환기를 나타내고, 용어 "E"는 탄소--탄소 이중 결합의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다.
따라서, 본 명세서는 정의된 화합물의 모든 변형 형태, 예를 들어 임의의 호변이성질체 또는 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 산 또는 정의된 화합물의 다른 변형 형태 및 이들의 호변이성질체 뿐만 아니라 투여시 직접 또는 간접적으로 상기 정의된 화합물을 제공하거나, 그러한 화합물과 평형상태로 존재할 수 있는 종을 제공할 수 있는 물질을 포함한다.
합성
반응식 A는 본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 예시한다.
Figure 112008068136613-PCT00066
반응식 A에서, 시아노 기의 환원은 Pd/C 및 수소를 이용하거나, BH3ㆍTHF 복합체를 이용하는 가수소분해에 의해 수행될 수 있다. 벤질의 아민의 선택적인 Boc-보호는 트리에틸아민의 존재하에 0℃에서 MeOH 중 Boc2O로 처리함으로써 수행될 수 있다. 헤테로방향족계의 선택적인 할로겐화는, 저온 또는 실온에서 DMF 중 NBS를 이용하는 것과 같은 표준 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 적절하게 기능화된 (functionalized) 2-아미노-피리딘의 고리화는 적당한 시약 (클로르아세트알데히드, 1-클로로-4-메톡시-부탄-2-온, 2-클로로-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르를 포함하나 이에 한정되지는 않음), 또는 벤조트리아졸, 글리옥살을 축합시켜 생성한 시약 및 임의의 적합한 2급 아민 (예를 들어, 카트리츠키(Katritzky) 등에 의한 문헌 [J. Org . Chem ., 2003, 68, 4935-4937] 및 [J. Org . Chem ., 1990, 55, 3209-3213]에 개시된 바와 같음)을 축합시킴으로써 수행될 수 있다. 스즈키 커플링 (Suzuki coupling)은 DME 및 수성 Na2CO3의 혼합물 중에서 적합한 보론산 및 촉매로서의 Pd(PPh3)4를 환류 조건하에 또는 마이크로파 오븐에서의 가열에 의해 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 최종적으로, Boc-보호기는 DCM 중 TFA 또는 디옥산 중 HCl을 이용하는 것과 같은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제거될 수 있다.
반응식 B는 본 발명의 화합물을 제조하는 별법을 예시한다.
Figure 112008068136613-PCT00067
반응식 B에서, 선택적인 브롬화는 저온에서 DMF 중 NBS를 이용하는 것과 같은 표준 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 반응식 A의 내용에서 예시된 바와 같이, 이미다졸로[1,2-a]피리딘 잔기는 적합한 2-아미노-피리딘과, 적당한 시약 (클로르아세트알데히드, 1-클로로-4-메톡시-부탄-2-온을 포함하나 이에 한정되지는 않음) 또는 벤조트리아졸, 글리옥살을 축합시켜 생성한 시약 및 임의의 적합한 2급 아민 (예를 들어, 카트리츠키 등에 의한 문헌 [J. Org . Chem ., 2003, 68, 4935-4937] 및 [J. Org . Chem., 1990, 55, 3209-3213]에 개시된 바와 같음)과의 고리화에 의해 수득될 수 있다. 스즈키 커플링은 DME 및 수성 Na2CO3의 혼합물 중에서 적합한 보론산 및 촉매로서의 Pd(PPh3)4를 환류 조건하에 또는 마이크로파 오븐에서의 가열에 의해 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 시아노 기는 BH3ㆍTHF 복합체를 이용하여 환원될 수 있고, 벤질의 아민은 반응식 A에 기재된 바와 같이 Boc-보호될 수 있다. 이미다졸 부분의 선택적인 할로겐화에 이은, 스즈키 커플링 및 Boc-탈보호는 반응식 A와 관련하여 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
반응식 C는 본 발명의 화합물을 제조하는 별법을 예시한다.
Figure 112008068136613-PCT00068
반응식 C에서, 적합한 5-브로모-2-아미노-피리딘에 대한 스즈키 커플링은 고리화 및 Boc-탈보호 전에 수행되어 기능화된 이미다졸로[1,2-a]피리딘을 수득할 수 있다. 사용되는 조건은 전형적으로 반응식 B에 기재된 것과 동일하다.
반응식 D는 본 발명의 화합물을 제조하는 별법을 예시한다.
Figure 112008068136613-PCT00069
반응식 D에서, 스즈키 커플링은 DME 및 수성 Na2CO3의 혼합물 중에서 적합한 보론산 및 촉매로서의 Pd(PPh3)4를 환류 조건하에 또는 마이크로파 오븐에서의 가열에 의해 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 샌드마이어 반응(Sandmeyer Reaction) 은, 저온 또는 실온에서 NaNO2 및 HCl에 의해, 또는 빛의 차단하에 tBuONO 및 CuCl2에 의해 수행될 수 있다. 히드라진화는 환류 조건 하에 EtOH 또는 디옥산 중 히드라진에 의한 표준 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 적절하게 기능화된 2-히드라지노-피리딘의 고리화는 적당한 시약 (포름산을 포함하나 이에 한정되지는 않음), 또는 시아노겐 브로마이드의 축합에 의해 수행될 수 있다. 시아노 기의 환원은 BH3ㆍTHF 복합체를 이용하여 수행될 수 있다.
반응식 E는 본 발명의 화합물을 제조하는 별법을 예시한다.
Figure 112008068136613-PCT00070
반응식 E에서, 사용되는 조건은 전형적으로 반응식 D에서 샌드마이어 반응, 히드라진화 및 고리화에 대해 기재된 것, 및 반응식 A에서 탈보호에 기재된 것과 동일하다.
반응식 F는 본 발명의 화합물을 제조하는 별법을 예시한다.
Figure 112008068136613-PCT00071
반응식 F에서, 아미드 결합은 커플링 시약으로 HATU를 사용하는 것과 같은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 카르복실산으로부터 형성될 수 있다. Boc-탈 보호는 반응식 A와 관련하여 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
반응식 G는 본 발명의 화합물을 제조하는 별법을 예시한다.
Figure 112008068136613-PCT00072
반응식 G에서, 선택적인 염소화는 50℃에서 DMF 중 NCS를 이용하는 것과 같은 표준 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 1급 아민 또는 2급 아민에 의한 염소의 치환은 고온에서, 그 자체만으로 또는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 시아노 기의 환원은 반응식 D와 관련하여 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
반응식 H는 본 발명의 화합물을 제조하는 별법을 예시한다.
Figure 112008068136613-PCT00073
반응식 H에서, 선택적인 염소화는 50℃에서 DMF 중 NCS를 이용하는 것과 같은 표준 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 적절하게 기능화된 2-아미노-피리딘의 고리화는 반응식 A와 관련하여 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 1급 또는 2급 아민 또는 알코올에 의한 염소의 치환은 고온에서, 적합한 용매 중에서 각각 유리 아민 및 알코올레이트를 이용하여 수행될 수 있다. 시아노 기의 환원은 반응식 D와 관련하여 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 상기 반응식 중 모든 비-수성 반응은 아르곤 분위기 하에 시판용 무수 용매에 의해 통상적으로 수행된다.
상기 및 본원의 나머지 부분의 상세한 공정은 오로지 본 발명을 예시할 목적을 위한 것이며 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 이해할 것이다. 또한, 당업자에게 공지된 비슷하거나 유사한 시약 및/또는 조건을 이용하는 공정을 사용하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
수득된 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 혼합물은 구성성분의 물리-화학적 차이에 기초하여 공지된 방식에 의해 (예를 들어, 크로마토그래피, 증류, 분별 결정화에 의해, 또는 주어진 상황 하에 적절하거나 가능하면 염의 형성에 의해) 순수한 최종 생성물 또는 중간체로 분리될 수 있다.
투여 및 제약 제제
본 발명의 화합물은 통상적으로 경구로, 정맥내로, 피하로, 구강내로, 직장내로, 피부로, 비강내로, 기관내로, 기관지내로, 임의의 다른 비경구 경로로 (경구 또는 비강 스프레이와 같이), 또는 흡입을 통해 투여될 것이다. 화합물은 전구약 물 또는 활성 화합물 (유리 화합물로서 또는 예를 들어, 제약상 허용되는 무-독성 유기 또는 무기 산 부가염 또는 유기 또는 무기 염기 부가염으로서)을 제약상 허용되는 투여 형태로 포함하는 제약 제제의 형태로 투여될 수 있다. 치료되는 장애 및 환자, 투여 경로에 따라 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
따라서, 전형적으로 본 발명의 제약 화합물은 경구로 또는 비경구로 (본원에 사용된 용어 "비경구로"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 동맥내의 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 지칭함) 숙주에게 투여되어 프로테아제-억제 효과를 획득할 수 있다. 대형 동물 (예컨대, 인간)의 경우, 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합한 조성물로 투여될 수 있다.
구체적인 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료적 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 화합물을 획득하도록 본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 구체적인 화합물의 활성, 투여 경로, 치료되는 질병의 중증도 및 치료되는 환자의 상태 및 이전 병력에 따라 달라질 것이다. 그러나, 원하는 치료적 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준의 화합물의 투여량에서 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술에 포함된다.
DPP-IV 효소 활성의 억제가 요구되는 질병의 치료, 예방, 제어, 완화 또는 위험의 감소에 있어서, 적합한 투여량 수준은 일반적으로 1일 당 약 0.01 내지 500 mg/환자 체중kg일 것이며, 이는 단회 또는 다회 투여량으로 투여될 수 있다. 바람 직하게는, 투여량 수준은 1일 당 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 보다 바람직하게는 1일 당 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 1일 당 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일 당 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일 당 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 1일 당 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은, 바람직하게는 치료되는 환자에 대한 투여량의 증상적 적응을 위해 활성 성분 1.0 내지 1000 ㎎, 특히 활성 성분 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 ㎎을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 1일 당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 당 1회 또는 2회의 처방계획으로 투여될 수 있다. 투여 처방계획은 최적의 치료적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
본 발명의 추가 국면에 따라, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 아주반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
비경구 주사용 본 발명의 제약 조성물은, 적합하게는 제약상 허용되는 무균의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 사용 직전에 무균 주사가능 용액 또는 분산액으로의 재구성(reconstitution)을 위한 무균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물유 (예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 포함된다. 예를 들어, 코팅 물질 (예컨대, 레시틴)을 사 용하고, 분산액의 경우에는 원하는 입자 크기를 유지하고, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 적당한 유동성을 유지할 수 있다.
또한, 이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 여러 항균제 및 항진균제 (예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올 또는 페놀 소르브산)를 포함시킴으로써 미생물의 활동의 방지를 보장할 수 있다. 또한, 등장화제 (예를 들어, 당 또는 염화나트륨)을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 흡수 지연제 (예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)를 포함시킴으로써 주사가능한 제약 형태의 흡수를 연장할 수 있다.
일부 경우에서는, 약물의 효과를 연장하기 위해 피하 또는 근육내 주사로 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 난용성인 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 이를 달성할 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 달려있고, 용해 속도 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 별법으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 흡수 지연은, 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 생체분해성 중합체 (예를 들어, 폴리락티드-폴리글리콜리드)내에 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 적합하게 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율에 따라, 사용되는 구체적인 중합체의 성질, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 또한, 데포 주사가능 제제는, 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼내에 약물을 포획시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들 어, 박테리아-보유(bacteria-retaining) 필터를 통해 여과시키거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 무균 주사가능 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 무균 고체 조성물의 형태인 멸균제를 혼입함으로써 주사가능한 제제를 멸균할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립이 포함된다. 전형적으로 이러한 고체 투여 형태에서는, 활성 화합물이 1종 이상의 불활성이며 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 (예컨대, 구연산나트륨 또는 제2인산칼슘) 및/또는 하나 이상의 a) 충전재 또는 증량제 (예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제 (예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 습윤제 (예컨대, 글리세롤); d) 붕해제 (예컨대, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨); e) 용해저해제 (예컨대, 파라핀); f) 흡수촉진제 (예컨대, 4급 암모늄 화합물); g) 습윤제 (예컨대, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트); h) 흡수제 (예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제 (예컨대, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트) 및 이들의 혼합물과 혼합되어 있다. 또한, 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은, 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충진 젤라틴 캡슐에서 충전재로서 사용될 수 있다.
적합하게는, 경구 제제는 용해 보조제를 함유할 수 있다. 용해 보조제는 제약상 허용되는 한 동일한 것으로 제한되지 않는다. 예로는 비이온성 표면 활성제, 예컨대 수크로스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 메톡시폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아민, 폴리옥시에틸렌 알킬 티오에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, 지방산 알킬올아미드 및 알킬아민 옥시드; 담즙산 및 그의 염 (예를 들어, 케노데옥시콜산, 콜린산, 데옥시콜린산, 데히드로콜린산 및 이들의 염, 및 이들의 글리신 또는 타우린 컨쥬게이트); 이온성 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴술페이트, 지방산 비누, 알킬술포네이트, 알킬포스페이트, 에테르 포스페이트, 염기성 아미노산의 지방산 염; 트리에탄올아민 비누, 및 알킬 4급 암모늄 염; 및 양성(amphoteric) 표면활성제, 예컨대 베타인 및 아미노카르복실산 염이 있다.
정제, 당의정(dragee), 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는, 제약 제제화 기술에서 공지되어 있는 코팅 및 쉘 (예컨대, 장용 코팅 및 기타 코팅)에 의해 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있으며, 또한 장관의 특정한 부분에서 및/또는 지연되는 방식으로 활성 성분(들)만 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 임베 딩(embedding) 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
또한, 적절한 경우 활성 화합물은 상기-언급된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.
활성 화합물은 미분된 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어 마이크로화될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예컨대, 물 또는 기타 용매), 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 또한, 경구 조성물은 불활성 희석제 이외에 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 현탁제는 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천, 트래거캔스 고무 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 무-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌 제 왁스 (실온에서 고체이나 체온에서 액체이므로, 직장 강(cavity) 또는 질 강에서 용해되어 활성 화합물을 방출함)와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래한다. 리포좀은, 수성 매질 내에 분산되어 있는 단층 또는 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 무-독성이며, 생리학상 허용되고 대사가능한 액체가 사용될 수 있다. 리포좀 형태 내 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 액체는 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (천연 및 합성 모두)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p 33] 이하를 참고한다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태에는 분말, 분무제, 연고 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 무균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 분사제 (요구될 수 있음)와 혼합된다. 또한, 안약 제제, 안연고, 분말 및 용액은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 경구적으로 활성일 수 있으며, 활성의 개시가 빠르고, 독성이 낮다.
본 발명의 화합물은, 선행 기술에서 공지된 화합물에 비해 보다 효과적이거나, 독성이 낮거나, 작용이 길거나, 보다 넓은 활성 범위를 갖거나, 보다 효능이 있거나, 부작용이 더 적거나, 보다 쉽게 흡수되거나, 또는 기타 유용한 약리상 특성을 지닌다는 이점을 가질 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 추가 작용제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 치료요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본 발명의 화합물과 작용제를 포함하는 제품을 제공한다.
특히, 본 발명의 조성물 또는 제품은 항-당뇨병제, 지질저하제, 항-비만 또는 식욕-조절제, 항-고혈압제, HDL-상승제, 콜레스테롤 흡수 조절제, Apo-A1 유사체 및 모방체, 트롬빈 억제제, 알도스테론 억제제, 혈소판 응집 억제제, 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 화학요법제, 및 5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로부터 선택된 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
항-당뇨병제의 예로는 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아 (예를 들어, 글리피지드(Glipizide), 글리부리드(glyburide) 및 아마릴(Amaryl)); 인슐린자극 술포닐우레아 수용체 리간드, 예를 들어 메글리티니드(meglitinide) (예를 들어, 나테글리니드(nateglinide) 및 레파글리니드(repaglinide)); 인슐린 감작제, 예를 들어 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, PTP-112); GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예를 들어 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 또는 NN-57-05445; RXR 리간드, 예를 들어 GW-0791 또는 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공-수송체(co-transporter) 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예를 들어 BAY R3401; 비구아니드(biguanide), 예를 들어 메트포민(metformin); 알파-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카보스(acarbose); GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체 및 모방체, 예를 들어 엑센딘(exendin)-4; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예를 들어 DPP728, LAF237 (빌다글립틴(Vildagliptin)), MK-0431, 삭사글립틴(saxagliptin) 또는 GSK23A; AGE 분해제(breaker); 및 티아졸리돈 유도체, 예를 들어 글리타존(glitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone) 또는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (WO 03/043985 실시예 19의 화합물 4) 또는 비-글리타존 유형 PPAR- 효능제, (예를 들어, GI-262570); 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
지질저하제의 예로는 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴(lovastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 메바스타틴(mevastatin), 벨로스타틴(velostatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 로슈바스타틴(rosuvastatin) 또는 리바스타틴(rivastatin); 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민(cholestyramine); 피브레이 트(fibrate); 니코틴산; 및 아스피린; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
항-비만/식욕-조절제의 예로는 펜터민(phentermine), 렙틴(leptin), 브로모크립틴(bromocriptine), 덱스암페타민(dexamphetamine), 암페타민(amphetamine), 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 시부트라민(sibutramine), 올리스타트(Orlistat), 덱스펜플루라민, 마진돌(mazindol), 펜터민, 펜디메트라진(phendimetrazine), 디에틸프로피온(diethylpropion), 플루옥세틴(fluoxetine), 부프로피온(bupropion), 토피라메이트(topiramate), 디에틸프로피온, 벤즈페타민(benzphetamine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine) 또는 에코피팜(ecopipam), 에페드린 및 슈도에페드린 및 카나비노이드(cannabinoid) 수용체 길항제 (리모나반(rimonaban)); 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
항-고혈압제의 예로는 루프(loop) 이뇨제, 예를 들어 에타크린산(ethacrynic acid), 푸로세마이드(furosemide) 또는 토세마이드(torsemide); 이뇨제, 예를 들어 티아지드 유도체, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드 또는 아밀로라이드(amiloride); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예를 들어 베나제프릴(benazepril), 캡토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴(moexipril), 페리노도프릴(perinodopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril) 및 트랜돌라프릴(trandolapril); Na-K-ATPase 막 펌프 억제제, 예를 들어 디곡신(digoxin); 뉴트 랄엔도펩티다제(neutralendopeptidase) (NEP) 억제제, 예를 들어 티오판(thiorphan), 테르테오-티오판(terteo-thiorphan) 또는 SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; 이중 ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트(omapatrilat), 삼파트릴라트(sampatrilat) 및 파시도트릴(fasidotril); 안지오텐신 II 길항제, 예를 들어 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 발사르탄(valsartan); 레닌(renin) 억제제, 예를 들어 알리스키렌(aliskiren), 텔라키렌(terlakiren), 디테키렌(ditekiren), RO-66-1132 및 RO-66-1168; β-아드레날린 수용체 차단제, 예를 들어 아세부톨롤(acebutolol), 아테놀롤(atenolol), 베탁솔롤(betaxolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 메토프롤롤(metoprolol), 나돌롤(nadolol), 프로프라놀롤(propranolol), 소탈롤(sotalol) 또는 티몰롤(timolol); 수축촉진제(inotropic agent), 예컨대 디곡신, 도부타민(dobutamine) 및 밀리논(milrinone); 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀(amlodipine), 베프리딜(bepridil), 딜티아젬(diltiazem), 펠로디핀(felodipine), 니카르디핀(nicardipine), 니모디핀(nimodipine), 니페디핀(nifedipine), 니솔디핀(nisoldipine) 및 베라파밀(verapamil); 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
콜레스테롤 흡수 조절제의 예로는 제티아(Zetia)(등록상표) 및 KT6-971, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
알도스테론 억제제의 예로는 아나스트로졸(anastrazole), 파드로 졸(fadrazole) 및 에플레레논(eplerenone), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
혈소판 응집 억제제의 예로는 아스피린 또는 클로피도그렐(clopidogrel) 비술페이트, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
화학요법제의 예로는 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물, 예를 들어 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 이마티닙(imatinib) 또는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제의 예로는 테가세로드(tegaserod), 테가세로드 수소 말레에이트, 시사프라이드(cisapride) 또는 실라세트론(cilansetron), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
추가 활성 성분(들)에 대한 본 발명의 화합물의 중량 비율은 달라질 수 있으며, 각 성분의 유효량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각 성분의 유효량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 다른 작용제와 조합되는 경우, 다른 작용제에 대한 본 발명의 화합물의 중량 비율은 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다.
또한, 본 발명의 화합물의 조합물 및 다른 활성 성분은 일반적으로 상기 범위에 있을 것이나, 각 경우에 각 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다.
상기 조합물에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 별도로 또는 공동으로 투여될 수 있다. 또한, 한 성분은 다른 작용제(들)의 투여 전에, 동시에 또는 후속적으로 투여될 수 있다.
용도
본 발명의 화합물은 다양한 질환 및 질병의 치료에서 유용할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종 이식, 골다공증, 심부전, 글루코스 물질대사 부전 또는 글루코스 불내성, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 파킨슨병(Parkinson disease)), 심혈관 또는 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 심근병증, 좌심실 또는 우심실 비대, 동맥 및/또는 대혈관의 비대성 내측 비후, 장간막 맥관 비대 또는 혈관간 비대), 신경퇴행성 또는 인지 장애, 고혈당증, 인슐린 저항성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 결장염), 췌장염, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 증후군 X, 난소 안드로겐과다증 (다낭성 난소 증후군), 유형 2 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 신경세포성 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대, 치은염, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 진정 또는 항불안 효과를 일으키거나, 수술-후 이화대사적 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 약화시키거나, 심근경색 후 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지혈증 또는 관련 질병을 조절하거나, 또는 VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키는데 유용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
약어:
AcOEt 에틸 아세테이트
BH3ㆍTHF 보란 테트라히드로푸란 복합체
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
BrCN 시아노겐 브로마이드
CHCl3 클로로포름
CuCl2 염화구리(II)
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtMgBr 에틸마그네슘 브로마이드
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸에테르
EtOH 에탄올
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HNO3 질산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
H2SO4 황산
KOH 수산화칼륨
LiBH4 붕수소화리튬
LiOH 수산화리튬
mCPBA 3-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MnO2 산화망간(IV)
MS 질량 분광분석
MW 마이크로파
Na2CO3 탄산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 탄산수소나트륨
NaIO4 나트륨 (메타)퍼요오데이트
NaNO2 질산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaOMe 나트륨 메톡시드
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NH3 암모니아
NH4Cl 염화암모늄
Pd/C 목탄 상 팔라듐
PdCl2(PPh3)2 디클로로-비스-트리페닐포스핀팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
RF 체류 인자
RT 실온
SiO2 실리카
SnCl2 염화주석(II)
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBME tert-부틸-메틸에테르
tBuOH tert-부탄올
tBuONO tert-부틸 니트라이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
ZnBr2 브롬화아연
prep-HPLC 분취용 고압 액체 크로마토그래피; 워터스 시스템( Waters system ). 컬럼: 역상 선파이어(SunFire; 상표명) Prep (100×30 mm), C18 OBD, 5 ㎛. 구배 용출 (CH3CN/물 (0.1％ TFA 포함)), 일반적으로 동결건조 후 TFA 염으로서 생성물이 수득됨.
HPLC 조건:
At Ret : 시스템 A에서의 체류 시간 [분]: 선형 구배 5-100％ CH3CN 및 H2O (0.1％ TFA) (4분까지) + 0.5분 100％ CH3CN; PDA 맥스플롯(MaxPlot) 검출 (210.0 nm 내 지 400.0 nm), 유속 3 ml/분 (35℃). 컬럼: 선파이어(상표명) (4.6×20 mm) C18, 3.5 ㎛.
실시예 1: C-(6- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-메틸아민
화합물 1을 반응식 1에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00074
단계 1.1: 4- 아미노메틸 -피리딘-2- 일아민 .
밀봉 플라스크에서, EtOH (400 mL) 중 2-아미노-이소니코티노니트릴 (12.6 g, 106.0 mmol), Et3N (98 mL) 및 Pd/C 10％ (15.0 g)의 충분히 교반된 혼합물을 H2 분위기 (50 psi) 하에 두고, RT에서 12h 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 표제 화합물 (11.6 g, 94.2 mmol, 89％)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS: 122 [M-1]+; HPLC: At Ret = 0.16.
단계 1.2: (2-아미노-피리딘-4- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
MeOH (150 mL) 중 4-아미노메틸-피리딘-2-일아민 (11.36 g, 92.2 mmol) 및 Et3N (16.7 mL, 120.0 mmol)의 용액에 MeOH (20 mL) 중 Boc2O (20.2 g, 92.2 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt (800 mL)에 용해시키고, 물 (200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 조질의 표제 화합물 (17.55 g)을 황색 발포체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS: 224 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.88.
단계 1.3: (2-아미노-5- 브로모 -피리딘-4- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
DMF (50 mL) 중 조질의 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (17.55 g)의 용액을 -18℃ (얼음/MeOH 배쓰)로 냉각시키고, NBS (12.6 g, 70.7 mmol)로 처리하고, -18℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (800 mL)에 희석시키고, 물 (2×100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(Combi-Flash Companion; 상표명) (이스코 인코퍼레이티드(Isco Inc.)) 컬럼 크 로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, 헥산/DCM/TBME 10:10:1 → TBME 100％)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (13.95 g, 46.2 mmol, 두 단계에서 50％)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 303 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.10; TLC: RF 0.18 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 1.4: (6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
(2-아미노-5-브로모-피리딘-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 3.3 mmol), NaHCO3 (474 mg, 5.6 mmol) 및 클로르아세트알데히드 (2.2 mL, 15.0 mmol)의 혼합물을 14h 동안 격렬하게 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 DCM 및 염수에 현탁시켰다. 수성층을 분리하고, DCM (5×)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, 헥산/DCM/TBME 10:10:1 → 1:1:18)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (860 mg, 2.6 mmol, 79％)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 327 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.07; TLC: RF 0.16 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 1.5
(1) 밀봉 튜브에서, DME (0.50 mL) 중 (6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (40 mg, 0.12 mmol), 페닐보론산 (22 mg, 0.18 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.006 mmol) 및 Na2CO3 (2.0 M 수용액, 0.21 mL)의 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 플로리실(Florisil) 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 AcOEt로 세척하였다. 여과액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
(2) 잔류물을 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 용액을 RT에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 15 mg, 0.033 mmol, 두 단계에서 28％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 224 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.44.
실시예 2
단계 1.5에서 다양한 페닐보론산 유도체를 사용하여 실시예 1과 유사하게, 화합물 2a 내지 2e를 수득하였다. 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이었다.
Figure 112008068136613-PCT00075
Figure 112008068136613-PCT00076
실시예 3: C-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-m- 톨릴 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]-메틸아민
화합물 3을 반응식 2에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00077
단계 2.1: 2-아미노-5- 브로모 - 이소니코티노니트릴 .
DMF (20 mL) 중 2-아미노-이소니코티노니트릴 (10.0 g, 83.9 mmol)의 용액을 -18℃ (얼음/MeOH 배쓰)로 냉각시키고, NBS (16.5 g, 92.3 mmol)로 처리하고, -18℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (500 mL)에 희석시키고, 물 (200 mL)로 세척하였다. 수성상을 분리하고, AcOEt (2×500 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 98:2 → 6:4)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (13.0 g, 65.6 mmol, 78％)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 199 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.13; TLC: RF 0.39 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 2.2: 6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
EtOH (160 mL) 중 2-아미노-5-브로모-이소니코티노니트릴 (5.0 g, 25.3 mmol), NaHCO3 (3.6 g, 42.9 mmol) 및 클로르아세트알데히드 (17.0 mL, 114.0 mmol)의 혼합물을 14h 동안 격렬하게 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 DCM (500 mL) 및 염수 (100 mL)에 현탁시켰다. 수성층을 분리하고, DCM (5×)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 3:7)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.97 g, 13.4 mmol, 53％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: 223 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.54; TLC: RF 0.17 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 2.3: 6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
DME (30 mL) 중 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (1.5 g, 6.8 mmol), 2,4-디클로로-벤젠보론산 (1.9 g, 10.1 mmol), Pd(PPh3)4 (390 mg, 0.34 mmol) 및 Na2CO3 (2.0 M 수용액, 12 mL)의 혼합물을 아르곤의 불활성 분위기 하에 14h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt (200 mL)에 희석시 키고, 물 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (750 mg, 2.6 mmol, 39％)을 오렌지색 발포체로서 수득하였다. MS: 289 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.50; TLC: RF 0.16 ([헥산/DCM 1:1]/TBME 3:7).
단계 2.4: [6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
(1) 밀봉 플라스크에서, THF (20 mL) 중 6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (750 mg, 2.6 mmol)의 용액을 충분히 교반된 BH3ㆍTHF 복합체 (THF 중 1.0 M 용액, 13 mL, 13.0 mmol)에 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1h 동안 가열하고, RT로 냉각시켰다. MeOH (아주 과량) 및 앰벌리스트(Amberlyst) 15 (35 g)를 연속하여 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 30분 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, MeOH (500 mL)로 세척하고, 암모니아 (MeOH 중 1.0 M 용액, 1.2 L)로 원하는 화합물을 뽑아내었다. NH3-MeOH 분획을 증발시켜, 조질의 C-[6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-메틸아민 (778 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
(2) MeOH (20 mL) 중 상기 조질의 물질 (778 mg) 및 Et3N (0.47 mL, 3.4 mmol)의 용액에 MeOH (2 mL) 중 Boc2O (599 mg, 2.7 mmol)의 용액을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt (125 mL)에 용해시키고, 0.5 M HCl 수용액 (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜, 조질의 표제 화합물 (671 mg, 1.7 mmol, 66％)을 갈색을 띠는 발포체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS: 393 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.70.
단계 2.5: [3- 브로모 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
DMF (5 mL) 중 [6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (543 mg, 1.38 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NBS (222 mg, 1.25 mmol)로 처리하고, 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt에 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 6:4)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (435 mg, 0.92 mmol, 67％)을 베이지색 발포체로서 수득하였다. MS: 472 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.93; TLC: RF 0.50 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 2.6
(1) 밀봉 튜브에서, DME (0.50 mL) 중 [3-브로모-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (40 mg, 0.08 mmol), m-톨릴보론산 (17 mg, 0.13 mmol), Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol) 및 Na2CO3 (2.0 M 수용액, 0.15 mL)의 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 플로리실 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 AcOEt로 세척하였다. 여과액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다.
(2) 잔류물을 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 용액을 RT에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 24 mg, 0.039 mmol, 두 단계에서 49％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 383 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.45.
실시예 4
단계 2.6에서 다양한 페닐보론산 유도체를 사용하여 실시예 3과 유사하게, 화합물 4a 내지 4k를 수득하였다. 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이었다.
Figure 112008068136613-PCT00078
Figure 112008068136613-PCT00079
Figure 112008068136613-PCT00080
실시예 5: C-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]-메틸아민
DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL) 중 [6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.07 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 19 mg, 0.037 mmol, 52％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 293 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.84.
실시예 6: [7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일]-에틸- 메틸 -아민
화합물 6을 반응식 3에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00081
단계 3.1: 1,2- 비스 - 벤조트리아졸 -1-일-N, N' - 디에틸 -N, N' -디메틸-에탄-1,2-디아민.
카트리츠키 등에 의해 공표된 절차 (문헌 [J. Org . Chem ., 1990, 55, 3209-3213])에 따라, EtOH (2 mL) 중 에틸-메틸-아민 (0.10 mL, 1.2 mmol) 및 1H-벤조트리아졸 (144 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 RT에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 글리옥살 (물 중 40 중량％, 0.07 mL, 0.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 14h 동안 교반하고, 증발 건조시켜, 조질의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3.2: [2-아미노-5-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르.
밀봉 튜브에서, DME (50 mL) 중 (2-아미노-5-브로모-피리딘-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.48 g, 14.8 mmol, 실시예 1, 단계 1.3에 따라 제조함), 2,4-디클로로-벤젠보론산 (4.24 g, 22.2 mmol), Pd(PPh3)4 (855 mg, 0.74 mmol) 및 Na2CO3 (2.0 M 수용액, 26 mL, 52.0 mmol)의 혼합물을 150℃에서 17분 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt에 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 100％ TBME)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (3.2 g, 8.7 mmol, 59％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 368 [M-1]+; HPLC: At Ret = 1.69.
단계 3.3
(1) DCE (1.5 mL) 중 [2-아미노-5-(2,4-디클로로-페닐)-피리딘-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.14 mmol) 및 1,2-비스-벤조트리아졸-1-일-N,N'-디에틸-N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 (51 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 2h 동안 환류시킨 후, RT로 냉각시켰다. 분말화된 KOH (29.2 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 CHCl3로 세척하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, Boc-보호된 중간체 (TFA 염)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 450 [M+1]+; HPLC: At Ret = 2.00.
(2) Boc-보호된 화합물을 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 용액을 RT에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 23 mg, 0.040 mmol, 두 단계에서 29％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 350 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.27.
실시예 7: [7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일]-(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아민 .
(1) [2-아미노-5-(2,4-디클로로-페닐)-피리딘-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.14 mmol) 및 1,2-비스-벤조트리아졸-1-일-N,N'-비스-(2-메톡시-에틸)-N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 (59.5 mg, 0.14 mmol)으로부터 실시예 6과 유사하게, 그리고 이어서 Boc-탈보호 및 역상 prep-HPLC (워터스 시스템) 정제에 의해 THA 염을 수득하였다.
(2) TFA 염을 HCl (디옥산 중 2.0 M 용액)에 용해시키고, 5분 동안 RT에서 교반하고, 증발 건조시켰다 (상기의 순서를 2회 수행함). 나머지 잔류물을 t-BuOH에 용해시키고, 동결건조시켜, 표제 화합물의 HCl 염 (2HCl 염, 34 mg, 0.075 mmol, 두 단계에서 55％)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 380 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.19.
실시예 8
실시예 6 및 7의 절차와 유사한 절차를 사용하여, 화합물 8a 내지 8c'를 TFA 또는 HCl 염으로서 수득하였다. 적절한 보론산을 스즈키 커플링에 사용하였고, 갓 제조한 적절한 비스-벤조트리아졸-1,2-디아민을 고리화 단계에 사용하였다.
Figure 112008068136613-PCT00082
Figure 112008068136613-PCT00083
Figure 112008068136613-PCT00084
Figure 112008068136613-PCT00085
Figure 112008068136613-PCT00086
Figure 112008068136613-PCT00087
실시예 9: 2-{[7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일]- 메틸 -아미노}-에탄올
화합물 9를 하기의 절차에 의해 수득하였다.
(1) DCE (3 mL) 중 [2-아미노-5-(2,4-디클로로-페닐)-피리딘-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.27 mmol) 및 1,2-비스-벤조트리아졸-1-일-N,N'-비스-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 (241 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 2h 동안 환류시킨 후, RT로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM (40 mL)에 희석시키고, 2.0 M KOH 수용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, Boc-보호된 중간체 (TFA 염, 43 mg, 19％)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 704 [M+1]+; HPLC: At Ret = 2.92.
(2) Boc-보호된 화합물 (43 mg, 0.053 mmol)을 THF (0.1 mL)에 용해시키고, TBAF (THF 중 1.0 M 용액, 0.11 mL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (2TFA 염, 22 mg, 0.037 mmol, 70％)로서 수득하였다. MS: 366 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.96.
실시예 10: [7- 아미노메틸 -6-(2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일]-(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아민
화합물 10을 반응식 4에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00088
단계 4.1: [{6- 브로모 -3-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일메틸 }- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
(2-아미노-5-브로모-피리딘-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (600 mg, 2.0 mmol, 실시예 1, 단계 1.3에 따라 제조함) 및 1,2-비스-벤조트리아졸-1-일-N,N'-비스-(2-메톡시-에틸)-N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 (871 mg, 2.0 mmol, 실시예 6, 단계 3.1에 따라 제조함)으로부터 실시예 6에 기재된 바와 같이 고리화를 수행하였다. 후처리한 후, 조질의 물질을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME (MeOH 중 NH3의 7.0 M 용액을 0.5％ 포함함) 1:0 → 0:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (546 mg, 1.32 mmol, 67％)을 갈색을 띠는 오일로서 수득하였다. MS: 414 [M-1]+; HPLC: At Ret = 1.40; TLC: RF 0.15 (헥산/DCM/TBME (MeOH 중 NH3의 7.0 M 용액을 0.5％ 포함함) 1:1:2).
단계 4.2
(1) DME (0.5 mL) 중 {6-브로모-3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.15 mmol), 2-클로로-4-메틸페닐보론산 (29.7 mg, 0.17 mmol), Pd(PPh3)4 (8.4 mg, 0.007 mmol) 및 Na2CO3 (2.0 M 수용액, 0.25 mL, 0.5 mmol)로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 스즈키 커플링을 수행하였다. 후처리한 후, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, Boc-보호된 중간체 (TFA 염)를 수득하였다. MS: 459 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.89.
(2) Boc-보호된 중간체를 디옥산 중 2.0 M HCl 용액 (2 mL)에 용해시키고, RT에서 1h 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 t-BuOH에 용해시키고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (2HCl 염, 29 mg, 0.067 mmol, 두 단계에서 45％)을 적색을 띠는 고체로서 수득하였다. MS: 359 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.13.
실시예 11
단계 4.2에서 다양한 페닐보론산 유도체를 사용하여 실시예 10과 유사하게, 화합물 11a 및 11b를 수득하였다. 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이었다.
Figure 112008068136613-PCT00089
Figure 112008068136613-PCT00090
실시예 12: C-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 -에틸)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]-메틸아민
화합물 12를 반응식 5에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00091
(1) 밀봉 튜브에서, EtOH (1 mL) 중 [2-아미노-5-(2,4-디클로로-페닐)-피리딘-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.14 mmol, 실시예 6, 단계 3.2에 따라 제조함), 1-클로로-4-메톡시-부탄-2-온 (37.1 mg, 0.27 mmol, 문헌 [M. Okahara at al., J. Org . Chem ., 1988, 53, 2737-2740]의 공표된 절차에 따라 제조함), 및 NaHCO3 (19.4 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 75℃에서 14h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 DCM (20 mL)에 희석시키고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM (2×)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, Boc-보호된 중간체 (TFA 염)를 수득하였다. MS: 450 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.79.
(2) Boc-보호된 중간체를 디옥산 중 2.0 M HCl 용액 (2 mL)에 용해시키고, RT에서 1h 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 t-BuOH에 용해시키 고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (2HCl 염, 21 mg, 0.050 mmol, 두 단계에서 36％)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 351 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.96.
실시예 13: C-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-(1-옥소- 1람다 4 - 티오모르폴린 -4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]-메틸아민
화합물 13을 하기의 절차에 의해 수득하였다.
(1) EtOH (5 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 [6-(2,4-디클로로-페닐)-3-티오모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.10 mmol, 실시예 6, 단계 3.3에 따라 제조함)의 용액을 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시킨 후, NaIO4 (22.7 mg, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 RT로 가온시키고, 14h 동안 교반하였다. 현탁액을 AcOEt (30 mL)에 현탁시킨 후, 연속하여 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, Boc-보호된 조질의 중간체를 수득하였다.
(2) Boc-보호된 중간체를 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 29.5 mg, 0.046 mmol, 두 단계에서 46％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 410 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.95.
실시예 14: C-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-(1,1- 디옥소 - 1람다 6 - 티오모르폴린 -4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]-메틸아민
화합물 14를 하기의 절차에 의해 수득하였다.
(1) DCM (7 mL) 중 [6-(2,4-디클로로-페닐)-3-티오모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.10 mmol, 실시예 6, 단계 3.3에 따라 제조함)의 용액을 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시킨 후, mCPBA (52.5 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 RT로 가온시키고, 14h 동안 교반하고, DCM (20 mL)에 희석시켰다. 혼합물을 연속하여 NaHCO3 포화 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, Boc-보호된 조질의 중간체를 수득하였다.
(2) Boc-보호된 중간체를 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 13.5 mg, 0.021 mmol, 두 단계에서 21％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 426 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.70.
실시예 15: C-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-7-일]-메틸아민
화합물 15를 반응식 6에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00092
단계 6.1: 2-아미노-5-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이소니코티노니트릴 .
DME (10 mL) 중 2-아미노-5-브로모-이소니코티노니트릴 (1.0 g, 5.1 mmol, 실시예 3, 단계 2.1에 따라 제조함), 2,4-디클로로-벤젠보론산 (1.45 g, 7.6 mmol), Pd(PPh3)4 (292 mg, 0.25 mmol) 및 Na2CO3 (2.0 M 수용액, 8.8 mL)의 혼합물을 아르곤의 불활성 분위기 하에 2h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt에 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 3:7)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (880 mg, 3.3 mmol, 66％)을 수득하였다. MS: 264 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.73; TLC: RF 0.31 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 6.2: 2- 클로로 -5-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이소니코티노니트릴 .
진한 HCl (15 mL) 중 2-아미노-5-(2,4-디클로로-페닐)-이소니코티노니트릴 (880 mg, 3.3 mmol)의 혼합물을 격렬하게 교반하고, -15℃ (얼음/MeOH 배쓰)로 냉각시켰다. NaNO2 (4.6 g, 66.7 mmol)를 조심스럽게 첨가한 후, 반응 혼합물을 서서히 RT로 가온시키고, 24h 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 5:95)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (453 mg, 1.6 mmol, 48％)을 수득하였다. MS: 284 [M+1]+; HPLC: At Ret = 2.70.
단계 6.3: 5-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 히드라지노 - 이소니코티노니트릴 .
디옥산 (9 mL) 중 2-클로로-5-(2,4-디클로로-페닐)-이소니코티노니트릴 (453 mg, 1.6 mmol) 및 히드라진 1수화물 (7.76 mL, 160 mmol)의 용액을 90℃에서 가열하고, 14h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 붓고, AcOEt (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 조질의 표제 화합물 (520 mg, 정량적)을 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS: 279 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.44.
단계 6.4: 6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-7- 카르보니트릴 .
포름산 (15 mL) 중 조질의 5-(2,4-디클로로-페닐)-2-히드라지노-이소니코티노니트릴 (520 mg)의 용액을 1h 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 나머지 잔류물을 AcOEt (50 mL)에 희석하고, 2.0 M NaHCO3 수용액 (2×25 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, DCM → DCM/MeOH 7:3)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (397 mg, 1.37 mmol, 두 단계에 걸쳐 86％)을 수득하였다. MS: 289 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.79; TLC: RF 0.41 (DCM/MeOH 95:5).
단계 6.5
밀봉 플라스크에서, THF (0.5 mL) 중 6-(2,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르보니트릴 (50 mg, 0.164 mmol)의 용액을 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시킨 후, BH3ㆍTHF 복합체 (THF 중 1.0 M 용액, 0.82 mL, 0.82 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1h 동안 가열하고, RT로 냉각시키고, MeOH (아주 과량)에 희석시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 2.0 M HCl에 현탁시키고, 15분 동안 진탕시켰다. 증발 건조시킨 후, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 1.9 mg, 0.004 mmol, 2％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 293 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.95.
실시예 16: 7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3- 일아민
화합물 16을 반응식 7에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00093
단계 7.1: [2- 클로로 -5-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르.
CHCl3 (6 mL) 중 [2-아미노-5-(2,4-디클로로-페닐)-피리딘-4-일메틸]-카르밤 산 tert-부틸 에스테르 (1.78 g, 4.82 mmol, 실시예 6, 단계 3.2에 따라 제조함), tBuONO (1.05 mL, 8.0 mmol) 및 CuCl2 (1.01 g, 7.51 mmol)의 혼합물을 빛을 차단시킨 채로 RT에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 나머지 잔류물을 2.0 M Na2CO3 수용액 (200 mL)에 현탁시키고, AcOEt (2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 4:6)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.17 g, 3.0 mmol, 62％)을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 388 [M+1]+; HPLC: At Ret = 2.89; TLC: RF 0.36 ([헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5).
단계 7.2: [5-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 히드라지노 -피리딘-4- 일메틸 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르.
디옥산 (8 mL) 중 [2-클로로-5-(2,4-디클로로-페닐)-피리딘-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.17 g, 3.0 mmol) 및 히드라진 1수화물 (14.6 mL, 300 mmol)의 용액을 90℃에서 가열하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt (200 mL)에 붓고, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2×100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 조질의 표제 화합물 (1.66 g, 정량적)을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. HPLC: At Ret = 1.61.
단계 7.3: [3-아미노-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-7- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
EtOH (40 mL) 중 조질의 [5-(2,4-디클로로-페닐)-2-히드라지노-피리딘-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.66 g) 및 BrCN (638 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 65℃에서 가열하고, 2h 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt (100 mL)에 붓고, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2×50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, DCM/MeOH 95:5 → 4:6)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (908 mg, 2.22 mmol, 두 단계에 걸쳐 74％)을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였다. MS: 408 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.62; TLC: RF 0.16 (DCM/MeOH 95:5).
단계 7.4
[3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (17 mg, 0.042 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표 제 화합물 (2TFA 염, 5.7 mg, 0.011 mmol, 26％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 308 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.77.
실시예 17: 테트라히드로 -피란-4- 카르복실산 [7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일]-아미드
화합물 17을 반응식 8에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00094
(1) DMF (0.5 mL) 중 [3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.073 mmol, 실시예 16, 단계 7.3에 따라 제조함), 테트라히드로-피란-4-카르복실산 (15.3 mg, 0.118 mmol) 및 DIPEA (0.031 mL, 0.220 mmol)의 용액에 HATU (41.9 mg, 0.110 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2h 동안 가열한 후, AcOEt (10 mL)에 붓고, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2×5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, Boc-보호된 조질의 중간체를 수득하였다.
(2) Boc-보호된 중간체를 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 21.4 mg, 0.033 mmol, 두 단계에서 45％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 420 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.11.
실시예 18
다양한 카르복실산 유도체를 사용하여 실시예 17과 유사하게, 화합물 18a 내지 18i를 수득하였다. 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이었다.
Figure 112008068136613-PCT00095
Figure 112008068136613-PCT00096
Figure 112008068136613-PCT00097
실시예 19: C-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-모르폴린-4-일-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -7-일]-메틸아민
화합물 19를 반응식 9에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00098
단계 9.1: [3- 클로로 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-7- 카르보니트릴 .
DMF (8 mL) 중 6-(2,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르보니트릴 (397 mg, 1.37 mmol, 실시예 15, 단계 6.4에 따라 제조함) 및 NCS (275 mg, 2.06 mmol)의 혼합물을 50℃에서 가열하고, 7h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (50 mL)에 희석시키고, 물 (2×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 조질의 표제 화합물 (466 mg, 정량적)을 수득하였다. MS: 323 [M+1]+; HPLC: At Ret = 2.11.
단계 9.2
(1) 모르폴린 (1.2 mL) 중 조질의 [3-클로로-6-(2,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르보니트릴 (50 mg, 0.148 mmol)의 용액을 110℃에서 가열하고, 5h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 나머지 잔류물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, AcOEt (3×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 조질의 6-(2,4-디클로로-페닐)-3-모르폴린-4-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르보니트릴을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS: 374 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.94.
(2) 밀봉 플라스크에서, THF (1 mL) 중 조질의 6-(2,4-디클로로-페닐)-3-모르폴린-4-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르보니트릴의 용액을 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시킨 후, BH3ㆍTHF 복합체 (THF 중 1.0 M 용액, 0.73 mL, 0.73 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1h 동안 가열하고, RT로 냉각시키고, MeOH (아주 과량)에 희석시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 2.0 M HCl에 현탁시키고, 15분 동안 진탕시켰다. 증발 건조시킨 후, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 5 mg, 0.008 mmol, 5％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 378 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.15.
실시예 20: [6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일메틸]- 메틸 -아민.
화합물 20을 반응식 10에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00099
(1) DMF (0.5 mL) 중 [6-(2,4-디클로로-페닐)-3-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 0.042 mmol, 실시예 6, 단계 3.3에 따라 제조함)의 용액을 NaH (광유 중 60％, 2.0 mg, 0.050 mmol)로 처리하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. MeI (0.003 mL, 0.050 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜, Boc-보호된 조질의 중간체를 수득하였다.
(2) Boc-보호된 중간체를 DCM (1 mL)에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하고, 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
(3) TFA 염을 HCl (MeOH 중 1.25 M 용액)에 용해시키고, 5분 동안 RT에서 교반하고, 증발 건조시켰다 (상기 순서를 3회 수행함). 나머지 잔류물을 물에 용해시키고, 동결건조시켜, 표제 화합물의 HCl 염 (2HCl 염, 13 mg, 0.028 mmol, 70％)을 수득하였다. MS: 392 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.26.
실시예 21
다양한 알킬 할라이드를 사용하여 실시예 20과 유사하게, 화합물 21a 내지 21e를 수득하였다. 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이었다.
Figure 112008068136613-PCT00100
실시예 22: N-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일메틸 ]- 아세트아미드 .
화합물 22를 반응식 11에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00102
(1) DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL) 중 [6-(2,4-디클로로-페닐)-3-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.063 mmol, 실시예 6, 단계 3.3에 따라 제조함)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 AcOEt에 희석시키고, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2×)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 조질의 벤질 아민 중간체를 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(2) DCM (0.5 mL) 중 미리 수득한 벤질 아민의 용액에 연속하여 피리딘 (0.015 mL, 0.189 mmol), DMAP (0.8 mg, 0.006 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.005 ml, 0.075 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 14h 동안 교반한 후, 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (TFA 염, 11.7 mg, 0.022 mmol, 두 단계에서 35％)을 수득하였다. MS: 420 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.34.
실시예 23: [7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -8-일]-이소부틸-아민.
화합물 23을 반응식 12에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00103
단계 12.1: 2-아미노-3- 클로로 -5-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이소니코티노니트릴 .
DMF (4 mL) 중 2-아미노-5-(2,4-디클로로-페닐)-이소니코티노니트릴 (300 mg, 1.14 mmol, 실시예 15, 단계 6.1에 따라 제조함) 및 NCS (159 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3h 동안 교반 및 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt (40 mL)에 붓고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, 헥산/TBME 95:5 → 100％ TBME)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (310 mg, 0.99 mmol, 87％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 296 [M-1]+; HPLC: At Ret = 2.43; TLC: RF 0.33 (헥산/TBME 1:1).
단계 12.2: 8- 클로로 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
밀봉 튜브에서, 2-아미노-3-클로로-5-(2,4-디클로로-페닐)-이소니코티노니트 릴 (285 mg, 0.96 mmol) 및 1,2-디클로로-1-에톡시-에탄 (0.64 mL, 5.25 mmol)의 혼합물을 150℃에서 17분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt (75 mL)에 붓고, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2×25 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 3:7)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (185 mg, 0.57 mmol, 60％)을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였다. MS: 322 [M+1]+; HPLC: At Ret = 2.17; TLC: RF 0.13 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 12.3: 6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-8- 이소부틸아미노 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-카 르보니트 릴.
밀봉 튜브에서, 8-클로로-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (20 mg, 0.062 mmol) 및 이소부틸아민 (0.037 mL, 0.37 mmol)의 혼합물을 150℃에서 14h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt (5 mL)에 붓고, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2×2 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 8:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (19.1 mg, 0.053 mmol, 85％)을 적색 을 띠는 고체로서 수득하였다. MS: 359 [M+1]+; HPLC: At Ret = 2.61; TLC: RF 0.64 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 12.4
밀봉 플라스크에서, THF (0.5 mL) 중 6-(2,4-디클로로-페닐)-8-이소부틸아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (19.1 mg, 0.053 mmol)의 용액을 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시키고, BH3ㆍTHF 복합체 (THF 중 1.0 M 용액, 0.48 mL, 0.48 mmol)로 처리하고, 40℃에서 가열하였다. 1h 후에, HPLC에 따르면 반응은 완료되지 않았다. 디옥산 중 4.0 M HCl (2 방울) 및 추가량의 BH3ㆍTHF 복합체 (THF 중 1.0 M 용액, 0.16 mL, 0.16 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 14h 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, MeOH (아주 과량)에 희석시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 TFA에 용해시켰다. 증발 건조시킨 후, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 7.6 mg, 0.013 mmol, 24％)을 수득하였다. MS: 363 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.47.
실시예 24
단계 12.3에서 다양한 아민을 사용하여 실시예 23과 유사하게, 화합물 24a 내지 24n을 수득하였다. 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이었다.
Figure 112008068136613-PCT00104
Figure 112008068136613-PCT00105
Figure 112008068136613-PCT00106
실시예 25: 7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -8-일아민.
화합물 25를 반응식 13에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00107
단계 13.1: 8- 아지도 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
DMF (1 mL) 중 8-클로로-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카 르보니트릴 (80 mg, 0.25 mmol, 실시예 23, 단계 12.2에 따라 제조함) 및 나트륨 아지드 (81 mg, 1.24 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3h 동안 교반 및 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt에 붓고, 연속하여 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 조질의 표제 화합물 (77.4 mg, 0.24 mmol, 95％)을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS: 329 [M+1]+; HPLC: At Ret = 2.56.
단계 13.2: 8-아미노-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
MeOH (2.5 mL) 중 조질의 8-아지도-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (68 mg, 0.21 mmol) 및 트리페닐포스핀 (83.7 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 1h 동안 교반 및 환류시켰다. 물 중 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 물에 용해시켰다. 물 중 2 M NaOH를 첨가하여, 수용액을 pH 12가 되도록 염기성화시켰다. 생성된 슬러리를 DCM (2×)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 나머지 잔류물을 고온의 MeOH에 용해시킨 후, 용액을 서서히 RT로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 저온의 MeOH로 세척하여, 표제 화합물 (32.5 mg, 0.11 mmol, 52％)을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였다. MS: 303 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.72.
단계 13.3
THF (1 mL) 중 8-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (32.5 mg, 0.11 mmol)의 용액에 BH3ㆍTHF 복합체 (THF 중 1.0 M 용액, 0.43 mL, 0.43 mmol), 이어서 디옥산 중 4 M HCl (2 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4h 동안 교반 및 환류시킨 후, 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시키고, MeOH에 부었다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 나머지 잔류물을 TFA에 용해시키고, 증발 건조시키고, 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 35.7 mg, 0.067 mmol, 62％)을 수득하였다. MS: 307 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.99.
실시예 26: 1-{4-[7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-카르보닐]-피페라진-1-일}- 에탄온 .
화합물 26을 반응식 14에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00108
단계 14.1: 6- 브로모 -7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )- 이미다조[1,2-a] 피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르.
디옥산 (60 mL) 중 (2-아미노-5-브로모-피리딘-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.5 g, 11.6 mmol, 실시예 1, 단계 1.3에 따라 제조함) 및 갓 제조한 2-클로로-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (8.97 g, 59.6 mmol, 특허된 US5559158-A1 절차에 따라 제조함)의 용액을 RT에서 14h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (400 mL)에 희석시키고, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2×200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 2:8)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.31 g, 4.83 mmol, 41％)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: 398 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.85; TLC: RF 0.47 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 14.2: 7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르.
밀봉 튜브에서, DME (20 mL) 중 6-브로모-7-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.4 g, 3.52 mmol), 2,4-디클로로-벤젠보론산 (1.01 g, 5.29 mmol), Pd(PPh3)4 (203 mg, 0.18 mmol) 및 Na2CO3 (2.0 M 수용액, 6.2 mL)의 혼합물을 150℃에서 17분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt (400 mL)에 희석시키고, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2×200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 2:8)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.39 g, 2.81 mmol, 80％)을 수득하였다. MS: 464 [M+1]+; HPLC: At Ret = 2.31; TLC: RF 0.47 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 14.3: 7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카르복실산 .
MeOH (24 mL) 및 물 (12 mL) 중 7-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.39 g, 2.99 mmol)의 현탁액에 LiOHㆍH2O (377 mg, 8.98 mmol)를 한번에 첨가하였다. 슬러리를 RT에서 14h 동안 교반한 후, 물 중 2.0 M HCl을 첨가하여, 상기 맑은 용액을 pH 5가 되도록 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (1.25 g, 2.76 mmol, 92％)을 무색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS: 436 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.76.
단계 14.4
(1) DMF (0.8 mL) 중 7-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.115 mmol), 1-피페라진-1-일-에탄온 (16.2 mg, 0.126 mmol) 및 DIPEA (0.040 mL, 0.229 mmol)의 혼합물에 HATU (47.9 mg, 0.126 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3h 30분 동안 가열한 후, AcOEt (20 mL)에 붓고, 연속하여 2.0 M Na2CO3 수용액 (2×10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, Boc-보호된 조질의 중간체를 수득하였다.
(2) Boc-보호된 중간체를 DCM (2 mL)에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하고, 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
(3) TFA 염을 HCl (MeOH 중 1.25 M 용액)에 용해시키고, 5분 동안 RT에서 교반하고, 증발 건조시켰다 (상기 순서를 3회 수행함). 나머지 잔류물을 물에 용해시키고, 동결건조시켜, 표제 화합물의 HCl 염 (2HCl 염, 39.8 mg, x mmol, 67％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 446 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.06.
실시예 27
단계 14.2에서 다양한 보론산 및 단계 14.4에서 다양한 아민을 사용하여 실시예 26과 유사하게, 화합물 27a 내지 27l'를 TFA 또는 HCl 염으로서 수득하였다. 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이었다.
Figure 112008068136613-PCT00109
Figure 112008068136613-PCT00110
Figure 112008068136613-PCT00111
Figure 112008068136613-PCT00112
Figure 112008068136613-PCT00113
Figure 112008068136613-PCT00114
Figure 112008068136613-PCT00115
실시예 28: 1-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]- 에틸아민 .
화합물 28을 반응식 15에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00116
단계 15.1: 2-아미노-5- 브로모 -이소니코틴산 메틸 에스테르.
DMF (56 mL) 중 2-아미노-이소니코틴산 메틸 에스테르 (5.58 g, 36.7 mmol)의 용액을 -18℃ (얼음/MeOH 배쓰)로 냉각시키고, NBS (7.21 g, 38.5 mmol)로 처리하고, -18℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (500 mL)에 희석시키고, 물 (2×250 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 조질의 표제 화합물 (3.0 g, 13.0 mmol, 35％)을 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS: 231 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.70.
단계 15.2: 6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르.
EtOH (15 mL) 중 2-아미노-5-브로모-이소니코틴산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.16 mmol), NaHCO3 (309 mg, 3.68 mmol) 및 클로르아세트알데히드 (1.16 mL, 9.8 mmol)의 혼합물을 14h 동안 격렬하게 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 AcOEt (100 mL)에 현탁시켰다. 유기 분획을 물 (2×50 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 100％ TBME)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (505 mg, 1.98 mmol, 91％)을 수득하였다. MS: 255 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.58; TLC: RF 0.16 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 15.3: 6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르.
밀봉 튜브에서, DME (5 mL) 중 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (505 mg, 1.98 mmol), 2,4-디클로로벤젠보론산 (416 mg, 2.18 mmol), Pd(PPh3)4 (114 mg, 0.10 mmol) 및 Na2CO3 (2.0 M 수용액, 3.5 mL)의 혼합물을 150℃에서 17분 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt에 붓고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 100％ TBME)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (488 mg, 1.52 mmol, 77％)을 수득하였다. MS: 321 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.43; TLC: RF 0.16 (헥산/DCM/TBME 1:1:2).
단계 15.4: [6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]-메탄올.
THF (8 mL) 중 6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (394 mg, 1.23 mmol) 및 MeOH (0.15 mL, 3.68 mmol)의 용액을 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시킨 후, LiBH4 (THF 중 2 M 용액, 1.8 mL, 3.6 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 가열하고, 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 물에 희석시키고, AcOEt (2×)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, DCM/MeOH 99:1 → 8:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (156 mg, 0.53 mmol, 43％)을 수득하였다. MS: 293 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.20; TLC: RF 0.20 (DCM/MeOH 95:5).
단계 15.5: 6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르브알데히드 .
CHCl3 (2 mL) 중 [6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-메탄올 (125 mg, 0.43 mmol) 및 MnO2 (371 mg, 4.27 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2h 동안 가열한 후, RT로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고체를 AcOEt로 세척하고, 여과액을 증발 건조시켜, 조질의 표제 화합물 (104 mg, 0.36 mmol, 84％)을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. HPLC: At Ret = 1.22.
단계 15.6: 2- 메틸 -프로판-2- 술핀산 1-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]- 메트 -(E)- 일리덴아미드 .
DCM (5 mL) 중 6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르브알데히드 (104 mg, 0.36 mmol)의 용액에 연속하여 2-메틸-2-프로판-술핀아미드 (47.6 mg, 0.39 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로폭시드 (0.21 mL, 0.72 mmol)를 RT에서 첨가한 후, 혼합물을 45℃에서 가열하고, 14h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, MeOH (2 mL) 및 수 방울의 NaHCO3 포화 수용액을 연속으로 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 침전물을 Na2SO4 패드를 통해 여과하고, 고체를 AcOEt로 세척하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 100％ TBME)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (101 mg, 0.26 mmol, 72％)을 수득하였다. MS: 394 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.58; TLC: RF 0.33 (헥산/DCM/TBME 1:1:6).
단계 15.7
(1) 무수 THF (0.5 mL) 중 2-메틸-프로판-2-술핀산 1-[6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-메트-(E)-일리덴아미드 (20 mg, 0.045 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M 용액, 0.045 mL, 0.14 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3h 30분 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜, 조질의 2-메틸-프로판-2-술핀산 {1-[6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-에틸}-아미드 중간체를 수득하였다.
(2) 미리 수득한 중간체를 MeOH 중 1.25 M HCl 용액 (2 mL)에 RT에서 용해시키고, 생성된 용액을 30분 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 8.6 mg, 0.016 mmol, 두 단계에서 36％)을 수득하였다. MS: 306 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.75 및 0.92 (두 가지 상이한 이형태체).
실시예 29: 1-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]- 프로필아민 .
2-메틸-프로판-2-술핀산 1-[6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-메트-(E)-일리덴아미드 (101 mg, 0.26 mmol, 실시예 28, 단계 15.6에 따라 제조함) 및 에틸마그네슘 브로마이드 (1 M THF 용액, 0.77 mL, 0.77 mmol)로부터 실시예 28과 유사하게, 이어서 연속하여 술폰아미드 탈보호 및 역상 prep-HPLC (워터스 시스템) 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (58.2 mg, 0.158 mmol, 두 단계에서 62％). MS: 320 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.87 및 1.05 (두 가지 상이한 이형태체).
실시예 30: [7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -8-일]-이소부틸-아민.
화합물 30을 반응식 16에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00117
단계 16.1: 8- 클로로 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
DCE (6 mL) 중 2-아미노-3-클로로-5-(2,4-디클로로-페닐)-이소니코티노니트릴 (312 mg, 1.05 mmol, 실시예 23, 단계 12.1에 따라 제조함), ZnBr2 (588 mg, 2.61 mmol) 및 (1,2-비스-벤조트리아졸-1-일-1,2-비스-모르폴린-4-일-에틸)-1,2-디 아민 (1.14 g, 2.62 mmol, 실시예 6, 단계 3.1에 따라 갓 제조함)의 충분히 교반된 혼합물을 14h 동안 환류시킨 후, RT로 냉각시키고, DCM (100 mL)에 희석시켰다. 생성된 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여과액을 2 M KOH 수용액 (3×50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, [헥산/DCM 1:1]/[TBME/MeOH-NH3 98:2] 95:5 → 4:6)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (167 mg, 0.41 mmol, 39％)을 수득하였다. MS: 407 [M+1]+; HPLC: At Ret = 2.40; TLC: RF 0.24 (DCM/헥산/MeOH (1％ MeOH-NH3 함유) 1/1/2).
단계 16.2
(1) 밀봉 튜브에서, 디옥산 (1 mL) 중 8-클로로-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (30 mg, 0.074 mmol) 및 이소부틸아민 (0.044 mL, 0.44 mmol)의 용액을 110℃에서 14h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, -44℃ (드라이 아이스)에서 동결시키고, 동결건조시켜, 조질의 6-(2,4-디클로로-페닐)-8-이소부틸아미노-3-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 중간체를 수득하였다. HPLC: At Ret = 2.77.
(2) THF (1 mL) 중 미리 수득한 조질의 중간체의 용액에 THF 중 1 M BH3 용 액 (0.29 mL, 0.29 mmol), 이어서 디옥산 중 4 M HCl 용액 2 방울을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2h 동안 환류시킨 후, RT로 냉각시키고, 추가로 THF 중 1 M BH3 용액 (0.29 mL, 0.29 mmol), 이어서 디옥산 중 4 M HCl 용액 2 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 3h 30분 동안 환류시킨 후, RT로 냉각시키고, 0℃에서 조심스럽게 MeOH에 부었다. 생성된 용액을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 TFA에 용해시키고, 진공 하에 증발시켰다. 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 20 mg, 0.030 mmol, 40％)을 수득하였다. MS: 448 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.38.
실시예 31: 7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -8- 일아민 .
화합물 31을 반응식 17에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00118
단계 17.1: 8- 아지도 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
DMF (1 mL) 중 8-클로로-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (135 mg, 0.33 mmol, 실시예 30, 단계 16.1에 따라 제조함) 및 나트륨 아지드 (108 mg, 1.66 mmol)의 혼합물을 60℃에서 가열하고, 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt에 붓고, 연속하여 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜, 조질의 표제 화합물 (144 mg, 0.33 mmol, 정량적)을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. HPLC: At Ret = 2.77.
단계 17.2: 8-아미노-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
MeOH (4 mL) 중 조질의 8-아지도-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (144 mg, 0.33 mmol) 및 트리페닐포스핀 (133 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 1h 동안 교반 및 환류시켰다. 물 중 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 물에 용해시켰다. 2 M NaOH 수용액을 첨가하여, 수용액을 pH 12가 되도록 염기성화시켰다. 생성된 슬러리를 DCM (3×)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬 럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, DCM/MeOH 99:1 → 92:8)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (112 mg, 0.29 mmol, 87％)을 수득하였다. MS: 388 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.91; TLC: RF 0.56 (DCM/MeOH 95:5).
단계 17.3
THF (4 mL) 중 8-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (112 mg, 0.29 mmol)의 용액에 BH3ㆍTHF 복합체 (THF 중 1.0 M 용액, 1.2 mL, 1.2 mmol), 이어서 디옥산 중 4 M HCl 용액 (2 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3h 동안 교반 및 환류시킨 후, 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시키고, MeOH에 부었다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 2 M HCl 수용액에 용해시키고, 혼합물을 Et2O (2×)로 세척하였다. 수성층을 동결 및 동결건조시켰다. 나머지 잔류물을 MeOH/AcOEt의 혼합물 중에서 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2HCl 염, 36 mg, 0.077 mmol, 27％)을 수득하였다. MS: 392 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.13.
실시예 32: C-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-8- 메톡시 -3-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]-메틸아민.
화합물 32를 반응식 18에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00119
MeOH (0.5 mL) 중 8-클로로-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (20 mg, 0.05 mmol, 실시예 30, 단계 16.1에 따라 제조함) 및 NaOMe (8.2 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 1h 동안 환류 및 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물 (20 ml)에 붓고, DCM (3×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 나머지 잔류물을 THF 및 BH3ㆍTHF 복합체 (THF 중 1.0 M 용액, 0.2 mL, 0.2 mmol)에 용해시킨 후, 디옥산 중 4 M HCl 용액 (2 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2h 30분 동안 교반 및 환류시킨 후, 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시키고, MeOH에 부었다. 생성된 용액을 증발 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 3.3 mg, 0.005 mmol, 두 단계에서 9％)을 수득하였다. MS: 407 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.09.
실시예 33
단계 16.1에서 적절한 고리화 시약 및 단계 16.2에서 다양한 아민을 사용하여 실시예 30과 유사하게, 또는 다양한 나트륨 알콕시드를 사용하여 실시예 32와 유사하게, 또는 적절한 출발 물질로부터 실시예 31과 유사하게, 화합물 33a 내지 33j를 수득하였다. 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이었다.
Figure 112008068136613-PCT00120
Figure 112008068136613-PCT00121
Figure 112008068136613-PCT00122
(*) 화합물 33i 및 33j는 하기의 절차를 사용하여, 각각 33f 및 33h로부터 수득하였다.
EtOH (3 mL) 중 [7-아미노메틸-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-티오모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-이소부틸-아민 (30 mg, 0.065 mmol)의 용액을 0℃에서 NaIO4 (29.0 mg, 0.136 mmol)로 처리하고, RT로 가온시킨 후, 물 (0.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24h 동안 교반한 후, AcOEt (20 mL)에 붓고, 연속하여 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 2.3 mg, 0.003 mmol, 5％)을 수득하였다. MS: 480 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.21.
실시예 34: 테트라히드로 -피란-4- 카르복실산 [7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 -페닐)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일]-아미드.
화합물 34를 반응식 19에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00123
단계 19.1: 3-아미노-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
(1) 진한 H2SO4 (55 mL) 중 6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (3.07 g, 6.10 mmol, 실시예 3, 단계 2.3에 따라 제조함)의 용액에 H2SO4 중 발연 HNO3의 갓 제조한 혼합물 (1:2, v/v, 2.55 mL)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한 후, 조심스럽게 냉수 (300 mL)에 첨가하고, DCM (5×)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜, 조질의 6-(2,4-디클로로-페닐)-3-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴을 갈색 고체 (533 mg)로서 수득하였다. MS: 333 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.57.
(2) 무수 EtOH (10 mL) 중 미리 수득한 6-(2,4-디클로로-페닐)-3-니트로-이 미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 및 염화주석(II) 2수화물 (3.61 g, 15.7 mmol)의 혼합물을 10분 동안 환류시킨 후, RT로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 M NaOH 수용액 (100 mL)에 현탁시키고, DCM (4×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, DCM/MeOH-NH3 99:1 → 95:5)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (517 mg, 1.71 mmol, 두 단계에서 28％)을 수득하였다. HPLC: At Ret = 1.34; TLC: RF 0.47 (DCM/MeOH 중 7 N NH3 95:5).
단계 19.2: [3-아미노-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
(1) 무수 THF (10 mL) 중 3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (517 mg, 1.71 mmol)의 용액을 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시키고, THF 중 1 M BH3 용액 (8.5 mL, 8.5 mmol)으로 처리하고, 40℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시키고, 기체 발생이 멈출 때까지 조심스럽게 MeOH를 첨가하여 켄칭시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 2 M HCl 수용액에 현탁시키고, RT에서 10분 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 생성된 HCl 염을 2 M NaOH 수용액에 현탁시킨 후, DCM 및 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켜, 조질의 7-아미노메 틸-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아민 (277 mg)을 수득하였다. HPLC: At Ret = 0.81.
(2) MeOH (2.5 ml) 중 조질의 7-아미노메틸-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아민 (277 mg)의 용액에 Et3N (0.24 mL, 1.70 mmol) 및 MeOH (2.5 mL) 중 Boc2O (197 mg, 0.90 mmol)의 용액을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, 2 M Na2CO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜, 조질의 표제 화합물 (327 mg, 0.80 mmol, 두 단계에서 47％)을 오렌지색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 분석용 샘플을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, DCM/MeOH-NH3 99:1 → 94:6)에 의해 정제하여, 순수한 물질을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 407 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.57.
단계 19.3: {6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-[( 테트라히드로 -피란-4-카르보닐)-아미노]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일메틸 }- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
DMF (3 mL) 중 [3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.25 mmol), 테트라히드로-피란-4-카르복실산 (192 mg, 1.47 mmol) 및 DIPEA (0.52 mL, 2.95 mmol)의 혼합물에 RT에 서 HATU (560 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고, 24h 동안 교반한 후, AcOEt (50 mL)에 붓고, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2×25 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, DCM/MeOH 99:1 → 84:16)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (79.5 mg, 0.153 mmol, 62％)을 수득하였다. MS: 519 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.49; TLC: RF 0.14 (DCM/MeOH 95:5).
단계 19.4
디옥산 (3 mL) 중 {6-(2,4-디클로로-페닐)-3-[(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (79.5 mg, 0.153 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl 용액 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (2HCl 염, 58 mg, 0.118 mmol, 48％)을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였다. MS: 419 [M+1]+; HPLC: At Ret = 0.83.
실시예 35: C-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-8- 이소부톡시 -3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]-메틸아민.
화합물 35를 반응식 20에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00124
단계 20.1: 3- 브로모 -8- 클로로 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
DMF (19 mL) 중 8-클로로-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (1.5 g, 4.65 mmol, 실시예 23, 단계 12.2에 따라 제조함)의 용액을 RT에서 NBS (910 mg, 5.12 mmol)로 처리하고, 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt에 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 조질의 표제 화합물 (1.92 g, 4.65 mmol, 정량적)을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS: 400 [M+1]+; HPLC: At Ret = 2.67.
단계 20.2: 3- 브로모 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-8- 이소부톡시 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
NaH (광유 중 60％, 149 mg, 3.7 mmol)를 0℃ (얼음 배쓰)에서 조심스럽게 2-메틸-1-프로판올 (10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한 후, 3-브로모-8-클로로-6-(2,4-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (500 mg, 1.25 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 가열하고, 1h 동안 교반한 후, RT로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 형성된 슬러리를 연속하여 DCM (2×50 mL) 및 AcOEt (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, 헥산/TBME 95:5 → 100％ TBME)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (348 mg, 0.79 mmol, 63％)을 수득하였다. MS: 438 [M+1]+; HPLC: At Ret = 3.36; TLC: RF 0.81 (헥산/TBME 1:1).
단계 20.3: 6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-8- 이소부톡시 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
밀봉 튜브에서, DME (1 mL) 중 3-브로모-6-(2,4-디클로로-페닐)-8-이소부톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (115 mg, 0.25 mmol), 2-플루오로-5-피리딘-보론산 (38.4 mg, 0.27 mmol), PdCl2(PPh3)2 (8.7 mg, 0.01 mmol) 및 Na2CO3 (2.0 M 수용액, 0.43 mL)의 혼합물을 150℃에서 17분 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt (20 mL)에 희석시키고, 물 (2×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬 럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, 헥산/TBME 95:5 → 7:3)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (64 mg, 0.14 mmol, 56％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 455 [M+1]+; HPLC: At Ret = 3.14; TLC: RF 0.34 (헥산/TBME 1:1).
단계 20.4
(1) DMSO (1 mL) 중 6-(2,4-디클로로-페닐)-3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-8-이소부톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (64 mg, 0.14 mmol) 및 모르폴린 (0.06 mL, 0.70 mmol)의 혼합물을 180℃에서 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt (20 mL)에 희석시키고, 물 (2×10 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜, 조질의 6-(2,4-디클로로-페닐)-8-이소부톡시-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 중간체 (67.8 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다.
(2) THF 중 무수 THF (1 mL) 중 상기 조질의 중간체 (67.8 mg)의 용액에 BH3ㆍTHF 복합체 (THF 중 1.0 M 용액, 0.56 mL, 0.56 mmol)를 RT에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3h 동안 교반 및 환류시킨 후, RT로 냉각시키고, 기체 발생이 멈출 때까지 조심스럽게 MeOH를 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시킨 후, 2 M HCl 수용액을 첨가하고, 형성된 슬러리를 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 7.3 mg, 0.010 mmol, 두 단계에서 7％)을 수득하였다. MS: 526 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.42.
실시예 36: C-[6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-8- 이소부톡시 -3-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]-메틸아민.
화합물 36을 반응식 21에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00125
단계 21.1: 6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-(2- 플루오로 -피리딘-4-일)-8- 이소부톡시 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카르보니트릴 .
밀봉 튜브에서, DME (1 mL) 중 3-브로모-6-(2,4-디클로로-페닐)-8-이소부톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (115 mg, 0.25 mmol, 실시예 35, 단계 20.2에 따라 제조함), 2-플루오로-4-피리딘-보론산 (45.3 mg, 0.32 mmol), PdCl2(PPh3)2 (9.6 mg, 0.014 mmol) 및 Na2CO3 (2.0 M 수용액, 0.43 mL)의 혼합물을 150℃에서 25분 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt (20 mL)에 희석시키고, 물 (2×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, 헥산/TBME 95:5 → 6:4)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (46.6 mg, 0.10 mmol, 41％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 455 [M+1]+; HPLC: At Ret = 3.18; TLC: RF 0.25 (헥산/TBME 1:1).
단계 21.2
(1) DMSO (0.8 mL) 중 6-(2,4-디클로로-페닐)-3-(2-플루오로-피리딘-4-일)-8-이소부톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (46.6 mg, 0.10 mmol) 및 모르폴린 (0.045 mL, 0.51 mmol)의 혼합물을 180℃에서 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt (20 mL)에 희석시키고, 물 (2×10 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜, 조질의 6-(2,4-디클로로-페닐)-8-이소부톡시-3-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 중간체를 수득하였다.
(2) THF 중 무수 THF (1 mL) 중 상기 조질의 중간체의 용액에 BH3ㆍTHF 복합체 (THF 중 1.0 M 용액, 0.41 mL, 0.41 mmol)를 RT에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3h 동안 교반 및 환류시킨 후, RT로 냉각시키고, 기체 발생이 멈출 때까지 조심스럽게 MeOH를 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시킨 후, 2 M HCl 수용액을 첨가하고, 형성된 슬러리를 증발 건조시켰다. 나머지 잔류 물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 8.1 mg, 0.011 mmol, 두 단계에서 10％)을 수득하였다. MS: 526 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.36.
실시예 37: [7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-8- 이소부톡시 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일]-모르폴린-4-일- 메탄온 .
화합물 37을 반응식 22에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00126
단계 22.1: [3- 브로모 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-8- 이소부톡시 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
(1) 무수 THF (12 mL) 중 3-브로모-6-(2,4-디클로로-페닐)-8-이소부톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (477 mg, 1.0 mmol, 실시예 35, 단계 20.2에 따라 제조함)의 용액에 BH3ㆍTHF 복합체 (THF 중 1.0 M 용액, 4.5 mL, 4.5 mmol), 이어서 디옥산 중 4 M HCl 용액 (10 방울)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 3h 동안 교반한 후, 0℃ (얼음 배쓰)로 냉각시키고, 2 M HCl 수용액 (10 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 Et2O (2×30 mL)로 세척한 후, 2 M Na2CO3 수용액을 첨가하여 pH 10이 되도록 염기성화시키고, DCM (2×30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜, 조질의 C-[3-브로모-6-(2,4-디클로로-페닐)-8-이소부톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-메틸아민 중간체를 수득하였다.
(2) MeOH (3 mL) 중 상기 조질의 중간체의 용액에 RT에서 연속하여 Et3N (0.28 mL, 1.99 mmol) 및 Boc2O (239.1 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, 연속하여 2 M Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, 헥산/TBME 95:5 → 1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (80.1 mg, 0.15 mmol, 15％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 542 [M+1]+; HPLC: At Ret = 3.24; TLC: RF 0.77 (헥산/TBME 1:1).
단계 22.2: [3- 브로모 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-8- 이소부톡시 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일메틸 ]- 카르밤산 비스 - tert -부틸 에스테르.
MeCN (1 mL) 중 [3-브로모-6-(2,4-디클로로-페닐)-8-이소부톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.15 mmol), DMAP (7.2 mg, 0.059 mmol) 및 Boc2O (354 mg, 1.62 mmol)의 용액을 50℃에서 가열하고, 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, AcOEt (20 mL)에 희석시키고, 2 M Na2CO3 수용액 (2×10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 동용매(isocratic), 헥산/TBME 95:5)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (74 mg, 0.12 mmol, 78％)을 수득하였다. MS: 642 [M+1]+; HPLC: At Ret = 3.79; TLC: RF 0.83 (헥산/TBME 1:1).
단계 22.3
(1) DCM (1 mL) 중 [3-브로모-6-(2,4-디클로로-페닐)-8-이소부톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 비스-tert-부틸 에스테르 (64 mg, 0.10 mmol)의 용액에 EtMgBr (1 M THF 용액, 0.99 mL, 0.99 mmol)을 RT에서 적가하였다. 맑은 용액을 30분 동안 교반한 후, 아주 과량의 드라이 아이스를 한번에 첨가하였다. 온도가 RT로 올라갈 때까지 (15분), 중질의 슬러리를 교반한 후, DCM (20 mL)에 희석시키고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, AcOEt (20 mL)에 용해시키고, NH4Cl 포화 수용액 (2×10 mL)으로 세척하였다. 수성상을 AcOEt (2×10 mL)로 재추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜, 조질의 카르복실산 중간체 (50 mg)를 수득하였다.
(2) DMF (0.5 mL) 중 상기 조질의 카르복실산 중간체 (50 mg), 모르폴린 (0.010 mL, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol)의 혼합물에 RT에서 HATU (41.6 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 30분 동안 교반한 후, AcOEt (10 mL)에 붓고, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2×5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 11.4 mg, 0.016 mmol, 세 단계에서 16％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 477 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.57.
실시예 38: 1-{4-[7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일]-피페라진-1-일}- 에탄온 .
화합물 38을 반응식 23에 따라 제조하였다.
Figure 112008068136613-PCT00127
단계 23.1: [6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-피페라진-1-일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일메틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
DMF (20 mL) 중 {6-(2,4-디클로로-페닐)-3-[4-(2-니트로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.9 g, 4.38 mmol, 적절한 고리화 시약을 사용하여, 실시예 6, 단계 3.3에 기재된 절차에 따라 제조함), LiOHㆍH2O (1.11 g, 26.3 mmol) 및 머캅토아세트산 (0.94 mL, 13.2 mmol)의 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 수용액 (200 mL)에 붓고, AcOEt (4×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(상표명) (이스코 인코퍼레이티드) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용출, DCM/[DCM/MeOH-NH3 9:1] 95:5 → 100％ [DCM/MeOH-NH3 9:1])에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.61 g, 3.38 mmol, 77％)을 황색 발포체로서 수득하였다. MS: 477 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.45; TLC: RF 0.33 (DCM/MeOH-NH3 9:1).
단계 23.2
DCM (0.5 mL) 중 [6-(2,4-디클로로-페닐)-3-피페라진-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 연속하여 아세틸 클로라이드 (6 mg, 0.07 mmol), 피리딘 (0.015 mL, 0.19 mmol) 및 DMAP (1 mg, 0.006 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 14h 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (2 mL)에 용해시킨 후, TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 22 mg, 0.034 mmol, 두 단계에서 57％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 419 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.00.
실시예 39: 1-{4-[7- 아미노메틸 -6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일]-피페라진-1-일}- 에탄온 .
DMF (0.5 mL) 중 [6-(2,4-디클로로-페닐)-3-피페라진-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.06 mmol, 실시예 38, 단계 23.1에 따라 제조함), 시클로부탄카르복실산 (0.007 mL, 0.07 mmol) 및 NMM (0.035 mL, 0.32 mmol)의 혼합물에 HATU (35.9 mg, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 14h 동안 교반한 후, AcOEt (20 mL)에 붓고, 2.0 M Na2CO3 수용 액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2TFA 염, 20 mg, 0.029 mmol, 두 단계에서 46％)을 수득하였다. MS: 459 [M+1]+; HPLC: At Ret = 1.29.
실시예 40
단계 23.2에서 적절한 아세틸 클로라이드 또는 카르복실산을 사용하여 실시예 38 및 39와 유사하게, 화합물 40a 내지 40l을 수득하였다. 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이었다.
Figure 112008068136613-PCT00128
Figure 112008068136613-PCT00129
Figure 112008068136613-PCT00130
실시예 41: 활성 분석
화합물 1 내지 40 중 일부 화합물의 인간 DPP-IV에 대한 억제 활성을 시험하였다.
재료
아미노산 39 내지 766과 C-말단 스트렙타비딘-태그(Streptavidin-tag)로 이루어진 인간 DPP-IV를, 배큘로바이러스(baculovirus)계를 이용하여 발현하였으며 80％ 초과의 순도로 정제하였다. 효소를 -80℃에서 25 mM 트리스 완충액(pH 9.0, 300 mM NaCl 함유) 중에 보관하였다.
형광발생(fluorogenic) 기질 H-Gly-Pro-AMC를 바켐 아게(Bachem AG) (스위스 부벤도르프)로부터 구입하였다. 기질을 DMSO 중 5 mM 원액으로 -20℃에서 보관하였다. 모든 다른 화학물질은 시그마(Sigma) (스위스 북스)로부터 구입하였다.
DPP-IV 반응을 위한 분석 완충액은 140 mM NaCl, 10 mM KCl 및 0.05％ (w/v) CHAPS를 함유하는 25 mM 트리스/HCl (pH 7.5)이었다.
화합물 및 액체 조작
시험 화합물을 90％ DMSO/10％ H2O (v/v)에 용해시켰다. 90％ DMSO/10％ H2O (v/v) 중 3 mM에서부터 0.03 μM까지의 화합물의 연속 희석에 이어, 분석 완충액 중 1:33.3 희석을, 사이바이오 딜루스(CyBio Dilus) 8-채널 피펫터 (사이바이오 아게(CyBio AG), 독일 예나)를 이용하여, 각 피펫팅 단계 후 팁(tip)을 바꿔주면서 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 실시하였다. 화합물 용액 뿐만 아니라 기질 및 효소 용액을 사이바이-웰(CyBi-Well) 96-채널 피펫터 (사이바이오 아게, 독일 예나)를 사용하여 분석 플레이트 (384-웰 검정색 클리니플레이트(Cliniplate); 카탈로그 번호 95040020, 핀란드 랩시스템즈 위(Labsystems Oy))로 이동시켰다.
역학 측정
분석 완충액 중 3-배 농축 기질 용액 10 μl (최종 기질 농도는 10 μM이었음)을 상응하는 화합물 용액 10 μl과 혼합함으로써 효소 역학을 측정하였다. 분석 완충액 중 효소의 3-배 농축 용액 10 μl를 첨가하여 반응을 개시하였다. 분석 중 최종 효소 (활성 부위) 농도는 DPP-IV에 대해 10 pM이었다. 테칸 울트라 형광 판독기(TECAN Ultra fluorescence reader) (스위스 매네도르프 소재 테칸)에서 350 nm의 여기(exitation) 파장을 이용하여, 35초 간격으로 500 nm에서 형광 방출을 측정함으로써 실온에서 1시간 동안 형광 생성물 (AMC) 형성을 모니터링하였다. 측정 당 하나의 플래시에 의해 각 웰에서 형광을 여기시켰다. 오리진(Origin) 소프트웨 어 패키지 (오리진 7.5, 미국 메사추세츠주 노샘프턴 소재 마이크로칼(Microcal))를 사용하여 모든 그래프를 생성하고, IC50 계산을 수행하였다.
결과
인간 DPP-IV에 대한 화합물의 억제 활성 (IC50 값)은 7.7 μM 미만으로 나타났으며, 대부분의 경우에 0.1 μM 미만이었다. 예시적인 화합물의 경우, 이들의 IC50 값은 7.7 μM 내지 0.007 μM 사이인 것으로 나타났다.
하기 표 1은 인간 DPP-IV에 대한 대표적인 화합물의 억제 활성 (IC50 값)을 나타낸다.
실시예 IC50 (μM)
7 0.023
4d 0.023
18b 0.025
27a 0.022

Claims (76)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure 112008068136613-PCT00131
    상기 식에서,
    X는 =N- 또는 =C(R8)-이고;
    Y는 =N- 또는 =C(R9)-이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10 및 -S(O)lR10로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R13이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 (둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
    R5는 아릴 또는 헤테로아릴 (둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이고;
    R6은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)lR11, -N(R11)(R12) 및 -C(O)N(R11)(R12)로부터 선택되고;
    R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 30개의 다가 원자를 포함하는 잔기로부터 선택되며; 예를 들어 R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)lR11, -N(R11)(R12) 및 -C(O)N(R11)(R12)로부터 선택되고;
    R10은 수소, 히드로카르빌 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨) 또는 -(CH2)k-헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CH2)k-R10, -C(O)-(CH2)k-R10 및 -S(O)lR10으로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
    각 R13은 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, =NR14, -OR14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -S(O)lR14, -N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15 및 R16으로부터 선택되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 R16이고;
    R16은 스피로 기, 히드로카르빌, -(CH2)k-히드로카르빌, -(CH2)k-헤테로시클릴 및 -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 이들 중 하나는 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, -C(O)-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    j는 0, 1 또는 2이고;
    k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    l은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R11 및 R12가 각각 독립적으로 R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10 및 -S(O)lR10으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
    R16이 히드로카르빌 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되며, 둘 중 하나가 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 II>
    Figure 112008068136613-PCT00132
  4. 제3항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 III>
    Figure 112008068136613-PCT00133
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨) 및 -(CH2)k-카르보시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1 및 R2가 각각 수소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨) 및 -(CH2)k-카르보시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3 및 R4가 각각 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 수소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R5가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R5가 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R5가 2- 및 4- 위치에 할로겐, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 치환기를 포함하는 페닐인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R5가 2,4-디클로로페닐인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XI>
    Figure 112008068136613-PCT00134
    상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  17. 제16항에 있어서, 하기 화학식 XII 또는 화학식 XXXIII의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XII>
    Figure 112008068136613-PCT00135
    <화학식 XXXIII>
    Figure 112008068136613-PCT00136
  18. 제17항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, 하기 화학식 XIII 또는 화학식 XXXIV의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XIII>
    Figure 112008068136613-PCT00137
    <화학식 XXXIV>
    Figure 112008068136613-PCT00138
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 카르보시클릴인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R7이 아릴 또는 시클로알킬이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R7이 1, 2 또는 3개의 R13에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13 에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R7이 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐이며, 이들은 모두 1, 2 또는 3개의 R13에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -N(R11)(R12) 또는 -C(O)N(R11)(R12)인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R7이 -N(R11)(R12)인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 하기 화학식 XVI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XVI>
    Figure 112008068136613-PCT00139
  29. 제28항에 있어서, 하기 화학식 XVII 또는 화학식 XXV의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XVII>
    Figure 112008068136613-PCT00140
    <화학식 XXV>
    Figure 112008068136613-PCT00141
  30. 제28항에 있어서, 하기 화학식 XVIII 또는 화학식 XXVI의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112008068136613-PCT00142
    <화학식 XXVI>
    Figure 112008068136613-PCT00143
  31. 제26항에 있어서, 하기 화학식 XVIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XVIb>
    Figure 112008068136613-PCT00144
  32. 제31항에 있어서, 하기 화학식 XVIIb 또는 화학식 XXIX의 화합물, 또는 이들 의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XVIIb>
    Figure 112008068136613-PCT00145
    <화학식 XXIX>
    Figure 112008068136613-PCT00146
  33. 제29항 또는 제32항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
  34. 제31항에 있어서, 하기 화학식 XVIIIb 또는 화학식 XXX의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XVIIIb>
    Figure 112008068136613-PCT00147
    <화학식 XXX>
    Figure 112008068136613-PCT00148
  35. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이고, R12가 수소, C1 -6 알킬, -(CH2)k-시클로알킬, -(CH2)k-아릴, -(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 -6 알킬 (이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 것인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)인 화합물.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, R12가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 치환되고, R13이 옥소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2, 벤질, 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기 또는 아릴 기가 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기이며, 바람직하게는 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 이미다졸리디닐로부터 선택된 것인 화합물.
  39. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이며, 바람직하게는 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 및 1-메틸-1H-피리디닐-2-온으로부터 선택된 것인 화합물.
  40. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 C3 -6 시클로알킬 기이며, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되거나, 또는 C7 -10 비시클릭 시클로알킬이며, 바람직하게는 아다만틸 및 비시클로헵틸로부터 선택된 것인 화합물.
  41. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 아릴, 바람직하게는 페닐 기인 화합물.
  42. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨) 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (-OR14, -C(O)R14 및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이며, 여기서 R14가 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 것인 화합물.
  44. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것인 화합물.
  46. 제44항에 있어서, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 바람직하게는 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 9- 또는 10-원 헤테로시클릴 기, 바람직하게는 9-원 헤테로시클릴 기 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)를 형성하는 것인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 헤테로시클릴 기가 헤테로시클로알킬이며, 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일 및 트리아졸로피라지닐 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 것인 화합물.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로시클릴 기가 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 스피로 기, 아미노, 옥소, C1 -6 알킬, -(CH2)k-헤테로시클릴, -(CH2)k-아릴, C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-시클로알킬, -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴, -C(O)O-(CH2)k-아릴, -C(O)O-(C1 -6 알킬), -(CH2)k-C(O)-헤테로시클릴, -S(O)2-(C1 -6 알킬), -NH-(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -C(O)NH-(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1 -6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 R13에 의해 치환되며, 여기서 스피로 기, 헤테로시클릴 기, 시클로알킬 기, 아릴 기 또는 알킬 기가 할로겐, 시아노, 옥소, 아미노, 히드록시, -C(O)-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것 인 화합물.
  49. 제48항에 있어서,
    - R13이 헤테로시클릴 기를 함유하는 경우, 이는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 (예컨대, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 또는 이미다졸리디닐), 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (예컨대, 피리디닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 1-메틸-1H-피리디닐-2-온), 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이고;
    - R13이 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 이는 C3 -6 시클로알킬 기 (예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산)이고;
    - R13이 아릴 기를 함유하는 경우, 이는 특히 페닐 기이고;
    - R13이 스피로 기를 함유하는 경우, 이는 5-원 헤테로시클릭 기 (예컨대, 옥사졸란)이고;
    - R13이 -S(O)2-(C1 -6 알킬)인 경우, 이는 특히 -S(O)2-CH3 또는 -S(O)2-CH2CH3인 화합물.
  50. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께
    Figure 112008068136613-PCT00149
    로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 R13 잔기 (바람직하게는 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택됨)에 의해 임의로 치환될 수 있고, R13a 는 수소 또는 R13인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R13a가 제48항 또는 49항에 정의된 바와 같은 R13 잔기인 화합물.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 헤테로시클릴이 R13a로만 치환된 것인 화합물.
  53. 제50항 또는 제51항에 있어서, R13a가 수소가 아니며, 헤테로시클릴이 메틸, 메톡시 및 옥소로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된 것인 화합물.
  54. 제50항에 있어서, R13a가 수소이며, 헤테로시클릴이 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 옥소로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 것인 화합물.
  55. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 R10이고, R12가 -C(O)R10인 화합물.
  56. 제55항에 있어서, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2 또는 3개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이고, R12가 -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-(CH2)k-카르보시클릴 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클릴 (이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환 됨)인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R11이 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2 또는 3개의 R13에 의해 임의로 치환됨)이고, R12가 -C(O)-C1 -6 알킬 또는 -C(O)-(CH2)k-헤테로시클로알킬 (둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R13에 의해 임의로 치환됨)인 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, j가 0 또는 1인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, j가 0인 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, j가 1이고, R6이 아미노인 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, j가 1이고, R6이 -NH-C1 -6 알킬, -N(C1-6 알킬)(C1 -6 알킬), -NH-(C3 -6 시클로알킬), C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 (할로겐, 히드록시, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 알킬에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 것인 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    Figure 112008068136613-PCT00150
    중 하나이고, 다르게는 상기 기에 나타난 Cl 또는 F 원자 중 하나가 다른 하나로 교환되거나, 또는 상기 기에 나타난 메틸 또는 메톡시 기 중 하나가 다른 하나 또는 그 자신으로 교환될 수 있는 것인 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 그의 제약상 허용되는 염의 형태, 유리 형태 또는 전구약물의 형태인 화합물.
  64. 제1항에 있어서,
    Figure 112008068136613-PCT00151
    Figure 112008068136613-PCT00152
    Figure 112008068136613-PCT00153
    Figure 112008068136613-PCT00154
    Figure 112008068136613-PCT00155
    Figure 112008068136613-PCT00156
    Figure 112008068136613-PCT00157
    Figure 112008068136613-PCT00158
    Figure 112008068136613-PCT00159
    Figure 112008068136613-PCT00160
    Figure 112008068136613-PCT00161
    Figure 112008068136613-PCT00162
    로부터 선택된 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염, 유리 형태 또는 전구약물.
  65. 제64항에 있어서, 하기 화학식 7의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유리 형태 또는 전구약물.
    Figure 112008068136613-PCT00163
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 치료요법에 사용하기 위한 화합물.
  67. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 제제.
  68. 제67항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하는 제제.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 항-당뇨병제, 지질저하제, 항-비만 또는 식욕-조절제, 항-고혈압제, HDL-상승제, 콜레스테롤 흡수 조절제, Apo-A1 유사체 및 모방체, 트롬빈 억제제, 알도스테론 억제제, 혈소판 응집 억제제, 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 화학요법제, 및 5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로부터 선택된 치료제를 추가로 포함하는 제제.
  70. 제69항에 있어서, 치료제가 테가세로드(tegaserod), 이마티닙(imatinib), 빌다글립틴(vildagliptin), 메트포민(metformin), 티아졸리돈 유도체, 술포닐우레아 수용체 리간드, 알리스키렌(aliskiren), 발사르탄(valsartan), 리모나반(rimonaban), 올리스타트(orlistat) 또는 스타틴(statin), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 제제.
  71. 치료요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 및 제69항 또는 제70항에 정의된 치료제를 포함 하는 제품.
  72. 제70항에 있어서, 치료제가 제47항에 정의된 바와 같은 것인 제품.
  73. 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종 이식, 칼시토닌-골다공증, 심부전, 글루코스 물질대사 부전 또는 글루코스 불내성, 신경퇴행성 질환, 심혈관 또는 신장 질환, 및 신경퇴행성 또는 인지 장애 (예컨대, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 결장염), 고혈당증, 인슐린 저항성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 증후군 X, 난소 안드로겐과다증 (다낭성 난소 증후군), 유형 2 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 신경세포성 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대, 치은염, 당뇨병성 심근병증, 좌심실 또는 우심실 비대, 동맥 및/또는 대혈관의 비대성 내측 비후, 장간막 맥관 비대, 혈관간 비대, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 의약, 또는 진정 또는 항불안 효과를 일으키거나, 수술-후 이화대사적 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 약화시키거나, 심근경색 후 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지혈증 또는 관련 질병을 조절하거나, 또는 VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  74. 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  75. 치료 유효량의 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  76. 제75항에 있어서, 질환 또는 질병이 제73항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
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