KR20180089569A - 대사성 질환의 치료를 위한 ｐｐａｒ 절약형 티아졸리딘디온염 - Google Patents

대사성 질환의 치료를 위한 ｐｐａｒ 절약형 티아졸리딘디온염 Download PDF

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씨리우스 테라퓨틱스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 대사성 질환(예를 들면, 당뇨병, 또는 신경퇴행성 질환(ㅖ를 들면, 알츠하이머 질환))을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 티아졸리딘디온의 신규 염 및 다른 약학제에 관한 것이다.
Figure pat00205

Description

대사성 질환의 치료를 위한 ＰＰＡＲ 절약형 티아졸리딘디온염{PPAR-SPARING THIAZOLIDINEDIONE SALTS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISEASES}
관련 출원의 교차 참조
본 PCR 출원은 2009년 12월 15일 출원된 미국 가출원 제61/286,765호를 우선권으로 주장한다. 상기 언급한 출원의 전체 내용을 그 전체로 참조하여 본원에 편입시킨다.
기술분야
본 발명은 대사성 질환 상태(예를 들면, 당뇨병, 비만, 및 신경퇴행성 질병(예를 들면, 알츠하이머 질환))을 치료 및/또는 예방하는데 유용한, 신규한 티아졸리딘디온의 염을 제공한다.
지난 수십년 동안, 과학자들은 PPARγ를 인슐린 감응성 티아졸리딘디온 화합물에 대한 일반적으로 용인되는 작용 부위로서 간주해 왔다.
퍼옥시좀 증식자 활성화된 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor; PPAR)는 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성화 전사 인자인, 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 구성원이다. PPAR은 자가면역 질환 및 다른 질환, 즉, 진성 당뇨병, 심혈관 및 위장 질환, 및 알츠하이머 질환에 연루되어 있다.
PPARγ는 지방세포 분화 및 지질 대사의 핵심 조절인자이다. PPARγ는 또한 섬유아세포, 근세포, 유방 세포, 인간 골수 전구체, 및 마크로파지/단핵구를 포함하여 다른 세포 유형에서도 발견된다. 또한, PPARγ는 아테롬성동맥경화 플라크에서의 마크로파지 거품 세포에서도 확인되었다.
티아졸리딘디온은 원래 2형 진성 당뇨병의 치료를 위해 개발되었으며, 대체로 PPARγ 리간드로서 높은 친화성을 나타낸다. 티아졸리딘디온이 아마도 PPARγ와의 직접 상호작용을 통해 그들의 치료적 효능을 매개할 것이라는 발견은 PPARγ가 포도당 및 지질 항상성의 핵심 조절인자라는 개념을 확립시키는 데 도움을 주었다. 그러나, PPARγ의 활성화에 관여하는 화합물들은 또한 나트륨 재흡수 및 다른 불쾌한 부작용을 촉발시킨다.
본 발명은 티아졸리딘디온의 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 그들의 개별 염이 그러하듯이, 핵 전사 인자 PPARγ의 결합 및 활성화를 감소시킨다. 본 발명의 화합물의 염은 핵 전사 인자 PPARγ의 결합 또는 활성화를 감소시키고, 나트륨 재흡수를 증대시키지 않으며, 비만, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 및 다른 대사성 질환의 치료에 유용하다. 유리하게, 낮은 PPARγ 활성을 갖는 화합물은 높은 수준의 PPARγ 활성을 갖는 화합물에 비해 부작용이 낮게 나타난다. 보다 구체적으로, PPARγ 결합 및 활성화 활성이 결여됨으로써, 이들 화합물은 포스포디에스테라아제 억제제, 아드레날린작용성 효현제, 또는 다른 호르몬을 포함하는 세포내 환형 뉴클레오티드 농도에 영향을 주는 다른 작용제와 병용하거나, 또는 단독 치료제로서 비만 또는 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 염은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 염의 공결정을 생성하기 위해 추가 공정으로 처리할 수 있다.
또한, 일부 예에서, 화합물 염은 그들의 유리 산 대응물 보다 개선된 생물학적 및 물리적 특성을 보유한다. 예를 들어, 일부 화합물 염은 그들의 유리 산 대응물보다 생체이용률이 개선되었음이 검증되었다. 다른 염은 단일 다형체를 보유하지만, 유리 산 화합물은 몇몇개의 다형체를 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 염화수소(HCl) 염(hydrogen chloride salt)을 제공한다:
Figure pat00001
상기 식 중,
R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00002
이고, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
R3은 H 또는 C1-3 알킬이며;
고리 A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고, 이들 각각은 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 기 및 R4 기로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 I의 화합물의 황산이수소(H2SO4) 염(dihydrogen sulfate salt)을 제공한다:
Figure pat00003
상기 식 중,
R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00004
이고, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
R3은 H 또는 C1-3 알킬이며;
고리 A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고, 이들 각각은 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 기 및 R4 기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, R3은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R4는 H, 메틸, 메톡시, 에톡시, -O-이소프로필, -CF3, -OCHF2 또는 -OCF3이다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 알킬, 할로 또는 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R1은 H이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 및 R4 기로 치환된 페닐이다. 일부 예에서, 고리 A는 페닐이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에 결합된다. 다른 예에서, 고리 A는 페닐이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리 A의 메타 위치에 결합된다. 일부 예에서, R1은 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에 결합된다. 그리고, 일부 예에서, R1은 F 또는 Cl이고, 이들 중 하나는 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에 결합된다. 다른 예에서, R1은 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에 결합되는 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -O-이소프로필, 부톡시, 또는 -O-tert-부틸)이다. 다른 예에서, 고리 A는 페닐이고, R1은 페닐 고리의 메타 위치 또는 오르토 위치에 결합된다. 예를 들어, 고리 A는 페닐이고, R1은 페닐 고리의 오르토 위치에 결합된다. 일부 예에서, 고리 A는 페닐이고, R1은 메톡시, 에톡시, 또는 -O-이소프로필이고, 이들 중 어는 것도 고리 A의 오르토 위치에 결합된다. 다른 예에서, R1은 -CF3, -OCHF2 또는 -OCF3이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 임의로 치환된 피리딘-2-일 또는 임의로 치환된 피리딘-3-일이고, 이들 중 하나는 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 및 R4 기로 치환된다. 일부 예에서, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리의 5번 위치에 결합된다. 다른 예에서, 고리 A는 피리딘-3-일이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리의 6번 위치에 결합된다. 일부 예에서, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1은 고리의 5번 위치에 결합된다. 예를 들면, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1은 알킬 또는 알콕시이며, 이들 중 하나는 고리 A의 5번 위치에 결합된다. 다른 예에서, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 tert-부틸이며, 이들 중 하나는 고리 A의 5번 위치에 결합된다.
일부 실시양태에서, R'2는 H이다.
일부 실시양태에서, R2는 히드록시이다.
일부 실시양태에서, R2는 -O-아실, -O-아로일, 또는 -O-헤테로아로일이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00005
Figure pat00006
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00007
Figure pat00008
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00009
Figure pat00010
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00011
Figure pat00012
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00017
Figure pat00018
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00019
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00020
Figure pat00021
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00022
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00023
Figure pat00024
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00025
Figure pat00026
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00027
Figure pat00028
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00029
Figure pat00030
본 발명의 다른 양태는 하기 화합물에서 선택되는 화합물의 염산염을 제공한다:
Figure pat00031
본 발명의 다른 양태는 하기 화합물에서 선택되는 화합물의 황산염을 제공한다:
Figure pat00032
Figure pat00033
본 발명의 다른 양태는 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물의 염산염을 제공한다:
Figure pat00034
상기 식 중, R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고; R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00035
이고, 여기서, Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고; R3은 H 또는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물의 황산염을 제공한다:
Figure pat00036
상기 식 중, R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고; R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00037
이고, 여기서, Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고; R3은 H 또는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 I의 화합물의 알칼리 토금속염을 제공한다:
Figure pat00038
상기 식 중,
R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00039
이고, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
R3은 H 또는 C1-3 알킬이며;
고리 A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고, 이들 각각은 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 기 및 R4 기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 알칼리 토금속은 칼륨이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 토금속은 나트륨이다.
일부 실시양태에서, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, R3은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R4는 H, 메틸, 메톡시, 에톡시, -O-이소프로필, -CF3, -OCHF2 또는 -OCF3이다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 알킬, 할로 또는 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R1은 H이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 및 R4 기로 치환된 페닐이다. 일부 예에서, 고리 A는 페닐이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에 결합된다. 다른 예에서, 고리 A는 페닐이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리 A의 메타 위치에 결합된다. 일부 예에서, R1은 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에 결합된다. 그리고, 일부 예에서, R1은 F 또는 Cl이고, 이들 중 하나는 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에 결합된다. 다른 예에서, R1은 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에 결합되는 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -O-이소프로필, 부톡시, 또는 -O-tert-부틸)이다. 다른 예에서, 고리 A는 페닐이고, R1은 페닐 고리의 메타 위치 또는 오르토 위치에 결합된다. 예를 들어, 고리 A는 페닐이고, R1은 페닐 고리의 오르토 위치에 결합된다. 일부 예에서, 고리 A는 페닐이고, R1은 메톡시, 에톡시, 또는 -O-이소프로필이고, 이들 중 어는 것도 고리 A의 오르토 위치에 결합된다. 다른 예에서, R1은 -CF3, -OCHF2 또는 -OCF3이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 임의로 치환된 피리딘-2-일 또는 임의로 치환된 피리딘-3-일이고, 이들 중 하나는 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 및 R4 기로 치환된다. 일부 예에서, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리의 5번 위치에 결합된다. 다른 예에서, 고리 A는 피리딘-3-일이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리의 6번 위치에 결합된다. 일부 예에서, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1은 고리의 5번 위치에 결합된다. 예를 들면, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1은 알킬 또는 알콕시이며, 이들 중 하나는 고리 A의 5번 위치에 결합된다. 다른 예에서, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 tert-부틸이며, 이들 중 하나는 고리 A의 5번 위치에 결합된다.
일부 실시양태에서, R'2는 H이다.
일부 실시양태에서, R2는 히드록시이다.
일부 실시양태에서, R2는 -O-아실, -O-아로일, 또는 -O-헤테로아로일이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00040
Figure pat00041
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00042
Figure pat00043
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00044
Figure pat00045
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00046
Figure pat00047
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00052
Figure pat00053
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00054
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00055
Figure pat00056
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00057
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00058
Figure pat00059
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00060
Figure pat00061
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00062
Figure pat00063
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pat00064
Figure pat00065
본 발명의 다른 양태는 하기 화합물에서 선택되는 화합물의 알칼리 토금속염을 제공한다.
Figure pat00066
본 발명의 다른 양태는 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물의 알칼리 토금속염을 제공한다:
Figure pat00067
상기 식 중, R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고; R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00068
이고, 여기서, Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고; R3은 H 또는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 토금속은 나트륨이다.
다른 실시양태에서, 알칼리 토금속은 칼륨이다.
본 발명을 이하 첨부된 도면을 참조하여, 예를 들여 설명한다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 나트륨염에 대한 XRPD 패턴을 도시한 도면이다.
도 2는 열중량분석 하에서 화학식 I의 화합물의 나트륨염에 대한 온도 함수에 따른 중량(%)를 나타낸 그래프이다.
도 3은 DSC 분석 하에 화학식 I의 화합물의 나트륨염에 대한 온도 함수에 따른 열류를 나타낸 그래프이다.
도 4는 수분 수착 분석 하에 화학식 I의 화합물의 나트륨에 대한 상대 습도 비율 함수에 따른 중량 변화율(%)을 나타낸 그래프이다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 칼륨 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸 도면이다.
도 6은 열중량분석 하에 화학식 I의 화합물의 칼륨 염에 대한 온도 함수에 따른 중량(%)을 나타낸 그래프이다.
도 7은 DSC 분석 하에 화학식 I의 화합물의 칼륨 염에 대한 온도 함수에 따른 열류를 나타낸 그래프이다.
도 8은 수분 수착 분석 하에 화학식 I의 화합물의 칼륨 염에 대한 상대 습도 비율 함수에 따른 중량 변화율(%)을 나타낸 그래프이다.
도 9는 화합물 A 및 이의 대사산물의 생체이용률을 이의 나트륨염의 생체이용률과 비교한 그래프이다.
도 10은 화합물 B 및 이의 금속 염의 곡선하 면적(AUC)의 그래프이다.
도 11은 마우스 모델에서 화합물 A 또는 이의 나트륨염의 용량 함수에 따른 포도당 농도를 나타낸 그래프이다.
도 12는 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시)벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(화합물 A)에 대한 1H NMR 스펙트럼이다.
도 13은 카페인에 대한 1H NMR 스펙트럼이다.
도 14는 예시적인 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시)벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 및 카페인의 공결정에 대한 1H NMR 스펙트럼이다.
본 발명은 PPARγ 절약형 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물의 염을 제공한다. 그러한 염은 대사성 질환 예컨대 비만, 당뇨병, 및 신경퇴행성 질병을 치료하는데 유용하다.
I. 정의
달리 언급하지 않으면, 본원에서는 이하의 정의들을 적용한다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 [Handbook of Chemistry 및 Physics, 75th Ed]의 주기율표, CAS 버전에 따라 표시한다. 추가적으로 유기 화합의 일반적인 원리는 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있으며, 이들 전체 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
본원에서 기술되는 바와 같은, 본 발명의 화합물은 1 이상의 치환기, 예컨대 대체로 상기 예시된 것들, 또는 본 발명의 특정 부류, 하위부류, 및 종으로 예시적된 것들에 의해 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족"은 용어 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하며, 이들 각각의 이하 기재되는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 기술된 바와 같이, "알킬" 기는 1-12개(예를 들면, 1-8, 1-6, 또는 1-4개) 탄소 원자를 함유하는 포화된 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬 기는 직쇄이거나 또는 분지형일 수 있다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 또는 2-에틸헥실이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬기는 1 이상의 치환기 예컨대 할로, 포스포, 시클로지방족 [예를 들면, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], 헤테로시클로지방족 [예를 들면, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예를 들면, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도[예를 들면, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노 [예를 들면, 지방족아미노, 시클로지방족아미노, 또는 헤테로시클로지방족아미노], 설포닐 [예를 들면, 지방족-SO2-], 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카르복시, 카바모일, 시클로지방족옥시, 헤테로시클로지방족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 히드록시로 치환(즉, 임의 치환)될 수 있다. 제한없이, 치환된 알킬의 일부 예에는 카르복시알킬(예컨대 HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬, 및 알킬카르보닐옥시알킬), 시아노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (설포닐아미노)알킬(예컨대(알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (시클로지방족)알킬, 또는 할로알킬이 포함된다.
본원에서 사용되는 "알케닐" 기는 2-8개(예를 들면, 2-12, 2-6, 또는 2-4개) 탄소 원자 및 1 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소 기를 의미한다. 알킬 기와 유사하게, 알케닐 기는 직쇄이거나 또는 분지형일 수 있다. 알케닐 기의 예에는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐, 및 2-헥세닐이 포함된다. 알케닐 기는 1 이상의 치환기 예컨대 할로, 포스포, 시클로지방족 [예를 들면, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], 헤테로시클로지방족 [예를 들면, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예를 들면, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도[예를 들면, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노 [예를 들면, 지방족아미노, 시클로지방족아미노, 헤테로시클로지방족아미노, 또는 지방족설포닐아미노], 설포닐 [예를 들면, 알킬-SO2-, 시클로지방족-SO2-, 또는 아릴-SO2-], 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카르복시, 카바모일, 시클로지방족옥시, 헤테로시클로지방족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 히드록시로 임의 치환될 수 있다. 제한없이, 치환된 알케닐의 예에는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시아릴)알케닐, (설포닐아미노)알케닐(예컨대(알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (시클로지방족)알케닐, 또는 할로알케닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 "알키닐" 기는 2-8개(예를 들면, 2-12, 2-6, 또는 2-4개) 탄소 원자를 함유하고 1 이상의 삼중 결합을 갖는 지방족 탄소 기를 의미한다. 알키닐 기는 직쇄이거나 또는 분지형일 수 있다. 알키닐 기의 예에는 프로파르길 및 부티닐이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 알키닐 기는 1 이상의 치환기 예컨대 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 설포, 머캅토, 설파닐 [예를 들면, 지방족설파닐 또는 시클로지방족설파닐], 설피닐 [예를 들면, 지방족설피닐 또는 시클로지방족설피닐], 설포닐 [예를 들면, 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2-, 또는 시클로지방족-SO2-], 아미도[예를 들면, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실 [예를 들면, (시클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐], 아미노 [예를 들면, 지방족아미노], 설폭시, 옥소, 카르복시, 카바모일, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 또는 (헤테로아릴)알콕시로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "아미도"는 "아미노카르보닐" 및 "카르보닐아미노" 둘 모두를 포함한다. 단독으로 또는 다른 기와 관련지어 사용될 때 이들 용어는 아미도기 예컨대 말단에 사용될 때는 -N(RX)-C(O)-RY 또는 -C(O)-N(RX)2를 의미하며, 내부적으로 사용될 때는 -C(O)-N(RX)- 또는 -N(RX)-C(O)-를 의미하고, 여기서 RX 및 RY는 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로아르지방족일 수 있다. 아미도기의 예에는 알킬아미도(예컨대 알킬카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐), (헤테로시클로지방족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로시클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (시클로알킬)알킬아미도, 또는 시클로알킬아미도가 포함된다.
본원에 사용되는, "아미노" 기는 -NRXRY를 의미하며, 여기서 RX 및 RY는 각각 독립적으로 수소, 지방족, 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 헤테로아릴, 카르복시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, 아릴카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, (헤테로아릴)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐이고, 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같고 임의로 치환된다. 아미노 기의 예에는 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 아릴아미노가 포함된다. 용어 "아미노"가 말단 기(예를 들면, 알킬카르보닐아미노)가 아닐 때, -NRX-로 표시되며, RX는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용하는 바와 같이, 단독드로 사용되거나 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 "아릴" 기는 단환(예를 들면, 페닐); 이환(예를 들면, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐); 및 삼환(예를 들면, 플루오레닐테트라히드로플루오레닐, 또는 테트라히드로안트라세닐, 안트라세닐) 고리계로서 상기 단환 고리계는 방향족이거나 또는 이환 또는 삼환 고리계의 1 이상의 고리가 방향족인 고리계를 의미한다. 이환 및 삼환 기는 벤조 융합된 2-3원 탄소환 고리를 포함한다. 예를 들면, 벤조융합된 기는 C4-8 탄소환 모이어티로 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소(벤조융합된 이환 또는 삼환 아릴의 비방향족 탄소환 고리 상); 니트로; 카르복시; 아미도; 아실 [예를 들면, (지방족)카르보닐; (시클로지방족)카르보닐; ((시클로지방족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로시클로지방족)카르보닐; ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 설포닐 [예를 들면, 지방족-SO2- 또는 아미노-SO2-]; 설피닐 [예를 들면, 지방족-S(O)- 또는 시클로지방족-S(O)-]; 설파닐 [예를 들면, 지방족-S-]; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카바모일을 포함하는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 다르게, 아릴은 미치환될 수 있다.
치환된 아릴의 비제한적인 예에는 할로아릴 [예를 들면, 모노-, 디(예컨대 p,m-디할로아릴), 및 (트리할로)아릴]; (카르복시)아릴 [예를 들면, (알콕시카르보닐)아릴, ((아르알킬)카르보닐옥시)아릴, 및 (알콕시카르보닐)아릴]; (아미도)아릴 [예를 들면, (아미노카르보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카르보닐)아릴, (알킬카르보닐)아미노아릴, (아릴아미노카르보닐)아릴, 및 (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)아릴]; 아미노아릴 [예를 들면, ((알킬설포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (설파모일)아릴 [예를 들면, (아미노설포닐)아릴]; (알킬설포닐)아릴; (시아노)아릴; (히드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (히드록시)아릴, ((카르복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로시클로지방족)카르보닐)아릴; ((알킬설포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (히드록시알킬)아릴; (알킬카르보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카르보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로시클로지방족)-o-(알킬))아릴이 포함된다.
본원에서 사용되는, "아르지방족" 예컨대 "아르알킬" 기는 아릴 기로 치환된 지방족 기(예를 들면, C1-4 알킬 기)를 의미한다. "지방족," "알킬," 및 "아릴"은 본원에서 정의된 바와 같다. 아르지방족 예컨대 아르알킬기의 예에는 벤질이 있다.
본원에서 사용되는, "아르알킬" 기는 아릴 기로 치환된 알킬 기(예를 들면, C1-4 알킬 기)를 의미한다. "알킬" 및 "아릴"은 둘 다 상기에 정의하였다. 아르알킬 기에 예로는 벤질이 있다. 아르알킬은 1 이상의 치환기 예컨대 지방족[예를 들면, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬 예컨대 트리플루오로메틸을 포함하는, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 시클로지방족[예를 들면, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미도[예를 들면, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 또는 헤테로아르알킬카르보닐아미노], 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는, "이환 고리계"는 2개 고리를 형성하는 8-12(예를 들면, 9, 10, 또는 11)원 구조체를 의미하는 것으로서, 여기서 2개 고리는 통상 1 이상의 원자(예를 들면, 통상 2개 원자)를 갖는다. 이환 고리계는 비시클로지방족(예를 들면, 비시클로알킬 또는 비시클로알케닐), 비시클로헤테로지방족, 이환 아릴, 및 이환 헤테로아릴을 포함한다.
본원에서 사용되는, "시클로지방족" 기는 "시클로알킬" 기 및 "시클로알케닐" 기를 포함하며, 이들 각각은 이하 기재되는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 "시클로알킬" 기는 3-10개(예를 들면, 5-10개) 탄소 원자의 포화된 탄소환 단환 또는 이환(융합되거나 또는 브릿지된) 고리를 의미한다. 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐 쿠빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.3.2.]데실, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 또는 ((아미노카르보닐)시클로알킬)시클로알킬이 포함된다.
본원에서 사용되는, "시클로알케닐" 기는 1 이상의 이중 결합을 갖는 3-10개(예를 들면, 4-8개) 탄소 원자의 비방향족 탄소환 고리를 의미한다. 시클로알케닐 기의 예에는 시클로펜테닐, 1,4-시클로헥사-디-에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 또는 비시클로[3.3.1]노네닐이 포함된다.
시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는 1 이상의 치환기 예컨대 포스포르, 지방족[예를 들면, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 시클로지방족, (시클로지방족) 지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족) 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예를 들면, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시 [예를 들면, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시], 아실 [예를 들면, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족) 지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 시아노, 할로, 히드록시, 머캅토, 설포닐 [예를 들면, 알킬-SO2- 및 아릴-SO2-], 설피닐 [예를 들면, 알킬-S(O)-], 설파닐 [예를 들면, 알킬-S-], 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어, "헤테로시클로지방족"은 헤테로시클로알킬 기 및 헤테로시클로알케닐 기를 포함하며, 이들 각각은 이하 기재되는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는, "헤테로시클로알킬" 기는 3-10원 단환 또는 이환(융합되거나 또는 브릿지됨)(예를 들면, 5원 내지 10원 단환 또는 이환) 포화 고리 구조체로서, 여기서 고리 원자 중 1 이상은 헤테로원자(예를 들면, N, O, S, 또는 이의 조합)이다. 헤테로시클로알킬 기의 예에는 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이소옥사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타히드로벤조퓨릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로티오크로메닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로피린디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로벤조[b]티오펜에일, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐이 포함된다. 단환 헤테로시클로알킬 기는 페닐 모이어티와 융합되어, 예컨대 헤테로아릴로서 분류할 수 있는, 테트라히드로이소퀴놀린 등과 같은 구조체를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는, "헤테로시클로알케닐" 기는 1 이상의 이중 결합을 갖는 단환 또는 이환(예를 들면, 5원 내지 10원 단환 또는 이환) 비방향족 고리 구조를 의미하는 것으로서, 여기서 고리 원자 중 1 이상은 헤테로원자(예를 들면, N, O, 또는 S)이다. 단환 및 이환 헤테로시클로지방족은 표준 화학 명명법에 따라 번호가 매겨진다.
헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기는 1 이상의 치환기 예컨대 포스포르, 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예를 들면, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족) 지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족) 지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시 [예를 들면, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시], 아실 [예를 들면, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족) 지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 할로, 히드록시, 머캅토, 설포닐 [예를 들면, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐], 설피닐 [예를 들면, 알킬설피닐], 설파닐 [예를 들면, 알킬설파닐], 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는, "헤테로아릴" 기는 4-15개 고리 원자를 갖는 단환, 이환, 또는 삼환 고리계를 의미하며, 여기서 고리 원자 중 1 이상은 헤테로원자(예를 들면, N, O, S, 또는 이의 조합)이고, 단환 고리계는 방향족이거나 또는 이환 또는 삼환 고리계의 고리 중 1 이상은 방향족이다. 헤테로아릴 기는 2-3 고리를 갖는 벤조융합 고리계를 포함한다. 예를 들어, 벤조융합 기는 1 또는 2의 4-8원 헤테로시클로지방족 모이어티(예를 들면, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐)로 융합된 벤조를 포함한다. 헤테로아릴의 일부 예로는 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다졸릴, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]퓨릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴,신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀸옥살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,8-타프티리딜이 있다.
제한없이, 단환 헤테로아릴은 퓨릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4-H-프라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질, 또는 1,3,5-티아질을 포함한다. 단환 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호매겨진다.
제한없이, 이환 헤테로아릴은 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]퓨릴, 벡소[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀸옥살릴, 1,8-타프티리딜, 또는 프테리딜을 포함한다. 이환 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호매겨진다.
헤테로아릴은 1 이상의 치환기 예컨대 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소(이환 또는 삼환 헤테로아릴의 비방향족 탄소환 또는 복소환 고리 상에); 카르복시; 아미도; 아실[예를 들면, 지방족카르보닐; (시클로지방족)카르보닐; ((시클로지방족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로시클로지방족)카르보닐; ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 설포닐[예를 들면, 지방족설포닐 또는 아미노설포닐]; 설피닐 [예를 들면, 지방족설피닐]; 설파닐[예를 들면, 지방족설파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카바모일로 임의로 치환된다. 다르게, 헤테로아릴은 미치환될 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비제한적인 예에는(할로)헤테로아릴 [예를 들면, 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카르복시)헤테로아릴 [예를 들면, (알콕시카르보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴 [예를 들면, ((알킬설포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴 [예를 들면, 아미노카르보닐헤테로아릴, ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카르보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)헤테로아릴, ((헤테로시클로지방족)카르보닐)헤테로아릴, 및 ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (설파모일)헤테로아릴 [예를 들면, (아미노설포닐)헤테로아릴]; (설포닐)헤테로아릴 [예를 들면, (알킬설포닐)헤테로아릴]; (히드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (히드록시)헤테로아릴; ((카르복시)알킬)헤테로아릴; (((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로시클로지방족)헤테로아릴; (시클로지방족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬설포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴 [예를 들면, (알킬카르보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴, 및 (할로알킬)헤테로아릴 [예를 들면, 트리할로알킬헤테로아릴]이 포함된다.
본원에서 사용되는 "헤테로아르지방족(예컨대 헤테로아르알킬 기)"은 헤테로아릴 기로 치환된 지방족 기(예를 들면, C1-4 알킬 기)를 의미한다. "지방족," "알킬," 및 "헤테로아릴"은 상기에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로아르알킬" 기는 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기(예를 들면, C1-4 알킬 기)를 의미한다. "알킬" 및 "헤테로아릴"은 위에 정의되어 있다. 헤테로아르알킬은 1 이상의 치환기 예컨대 알킬(카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는, "환식 모이어티" 및 "환식 기"는 각각 앞서 정의된, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴을 포함하는 단환, 이환 및 삼환 고리계를 의미한다.
본원에서 사용되는, "브릿지된 이환 고리계"는 고리가 브릿지된 이환 헤테로시클로지방족 고리계 또는 이환 시클로지방족 고리계를 의미한다. 브릿지된 이환 고리계의 예에는, 제한없이, 아다만타닐, 노르보르나닐, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.3.2]데실, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐이 포함된다. 브릿지된 이환 고리계는 1 이상의 치환기 예컨대 알킬(카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는, "아실" 기는 포르밀 기 또는 RX-C(O)-(예컨대 알킬-C(O)-, "알킬카르보닐"이라고도 함)를 의미하며, 여기서 RX 및 "알킬"은 앞서 정의된 바와 같다. 아세틸 및 피발로일이 아실 기의 예이다.
본원에서 사용되는 "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 각각 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-을 의미한다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 앞서 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는, "알콕시" 기는 알킬-O- 기를 의미하며, 여기서 "알킬"은 앞서 정의되어 있다.
본원에서 사용되는, "카바모일" 기는 구조 -O-CO-NRxRy 또는 -NRx-CO-O-Rz를 갖는 기를 의미하며, 여기서 Rx 및 RY는 상기에 정의되어 있으며, Rz는 지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르지방족일 수 있다.
본원에서 사용되는, "카르복시" 기는 말단 기로서 사용될 때는 -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX를 의미하거나; 또는 내부 기로서 사용될 때는 -OC(O)- 또는 -C(O)O-를 의미한다.
본원에서 사용되는, "할로지방족" 기는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 지방족 기를 의미한다. 예를 들면, 용어 할로알킬은 기 -CF3를 포함한다.
본원에서 사용되는, "머캅토" 기는 -SH를 의미한다.
본원에서 사용되는, "설포" 기는 말단에 사용될 때는 -SO3H 또는 -SO3RX를 의미하거나, 내부에 사용될 때는 -S(O)3-를 의미한다.
본원에서 사용되는, "설파미드" 기는 말단에 사용될 때는 -NRX-S(O)2-NRYRZ 구조를 의미하고, 내부에 사용될 때는 -NRX-S(O)2-NRY-를 의미하며, 여기서 RX, RY, 및 RZ는 상기에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는, "설파모일" 기는 -O-S(O)2-NRYRZ를 의미하며, 여기서 RY 및 RZ는 상기에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는, "설폰아미드" 기는 말단에 사용될 경우에는 -S(O)2-NRxRy 또는 -NRx-S(O)2-Rz이거나; 내부에 사용될 경우에는 -S(O)2-NRx- 또는 -NRx -S(O)2-를 의미하며, 여기서 Rx, Ry, 및 RZ는 상기에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는, "설파닐" 기는 말단에 사용될 경우에는 -S-RX이고, 내부에 사용될 경우에는 -S-를 의미하며, 여기서 RX는 상기에 정의되어 있다. 설파닐의 예에는 지방족-S-, 시클로지방족-S-, 아릴-S- 등이 포함된다.
본원에서 사용되는, "설피닐" 기는 말단에 사용될 경우에는 -S(O)-RX이고, 내부에 사용될 경우에는 -S(O)-이며, 여기서 RX는 상기에 정의되어 있다. 예시적인 설피닐 기에는 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (시클로지방족(지방족))-S(O)-, 시클로알킬-S(O)-, 헤테로시클로지방족-S(O)-, 헤테로아릴-S(O)- 등이 포함된다.
본원에서 사용되는, "설포닐" 기는 말단에 사용될 경우에는 -S(O)2-RX를 의미하며, 내부에 사용될 경우에는 -S(O)2-를 의미하고, 여기서 RX는 상기에 정의되어 있다. 예시적인 설포닐 기는 지방족-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, (시클로지방족(지방족))-S(O)2-, 시클로지방족-S(O)2-, 헤테로시클로지방족-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2-, (시클로지방족(아미도(지방족)))-S(O)2- 등을 포함한다.
본원에서 사용되는, "설폭시" 기는 말단에 사용될 경우에는 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX를 의미하는 것이고, 내부에 사용될 경우에는 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O-를 의미하며, 여기서 RX는 상기에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는, "할로겐" 또는 "할로" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 카르복시에 포함되고, 단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는, "알콕시카르보닐"은 예컨대 알킬-O-C(O)- 등의 기를 의미한다.
본원에서 사용되는, "알콕시알킬"은 알킬 기 예컨대 알킬-O-알킬-을 의미하며, 알킬은 상기에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는, "카르보닐"은 -C(O)-를 의미한다.
본원에서 사용되는, "옥소"는 =O를 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 "포스포"는 포스피네이트 및 포스포네이트를 의미한다. 포스피네이트 및 포스포네이트의 예에는 -P(O)(RP)2가 포함되고, 여기서 RP는 지방족, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시 아릴, 헤테로아릴, 시클로지방족 또는 아미노이다.
본원에서 사용되는, "아미노알킬"은 구조(RX)2N-알킬-을 의미한다.
본원에서 사용되는, "시아노알킬"은 구조(NC)-알킬-을 의미한다.
본원에서 사용되는, "우레아" 기는 구조 -NRX-CO-NRYRZ를 의미하고, "티오우레아" 기는 말단에 사용될 경우에는 구조 -NRX-CS-NRYRZ을 의미하고, 내부에 사용될 경우에는 -NRX-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY-를 의미하며, 여기서 RX, RY, 및 RZ는 상기에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는, "구아니딘" 기는 구조 -N=C(N(RXRY))N(RXRY) 또는 -NRX-C(=NRX)NRXRY를 의미하고, 여기서 RX 및 RY는 상기에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "아미디노" 기는 구조 -C=(NRX)N(RXRY)를 의미하고, 여기서 RX 및 RY는 상기에 정의되어 있다.
대체로, 용어 "인접한(vicinal)"은 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서 치환기의 위치를 위미하는 것으로서, 여기서 치환기는 인접하는 탄소 원자에 결합된다.
대체로, 용어 "같은 자리(geminal)"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서 치환기의 위치를 의미하는 것으로서, 여기서 치환기는 동일한 탄소 원자에 결합된다.
용어 "말단에" 및 "내부에"는 치환기 내에서 기의 위치를 의미한다. 어떠한 기가 화학 구조의 나머지 부분에 더 결합하지 않은 치환기 말단에 존재할 때 그 기는 말단에 있는 것이다. 카르복시알킬, 즉, RXO(O)C-알킬은 말단에 사용된 카르복시 기의 예이다. 기가 화학 구조의 치환기의 중간에 존재할 때 그 기는 내부에 있는 것이다. 알킬카르복시(예를 들면, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카르복시아릴(예를 들면, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)이 내부에 사용되는 카르복시 기의 예이다.
본원에서 사용되는, "지방족 사슬"은 분지형 또는 직쇄 지방족 기(예를 들면, 알킬 기, 알케닐 기, 또는 알키닐 기)를 의미한다. 직쇄 지방족 사슬은 구조 -[CH2]v-를 가지며, 여기서 v는 1-12이다. 분지형 지방족 사슬은 1 이상의 지방족 기로 치환된 직쇄 지방족 사슬이다. 분지형 지방족 사슬은 구조 -[CQQ]v-를 가지며, 여기서 Q는 독립적으로 수소 또는 지방족 기이지만; Q는 적어도 일례에서 지방족 기이다. 용어 지방족 사슬은 알킬 사슬, 알케닐 사슬, 및 알키닐 사슬을 포함하고, 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 상기에 정의되어 있다.
어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환된 또는 미치환된"과 상호교환적으로 사용된다. 본원에서 기술되는, 본 발명의 화합물은 예컨대 상기 예시되거나, 또는 본 발명의 특정 부류, 하위부루 및 종으로 예를 든, 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 본원에서 기술하는, 변수 R1, R2, R'2, R3, 및 R4, 및 본원에 기술된, 화학식 I에 포함된 다른 변수들은 특정 기, 예컨대 알킬 및 아릴을 포함한다. 달리 언급하지 않으면, 변수 R1, R2, R'2, R3, 및 R4, 및 본원에 포함된 다른 변수에 대한 각각의 특정 기들은 본원에 기술된 1 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기의 각각의 치환기는 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 더욱 임의로 치환된다. 예를 들면, 알킬 기는 알킬설파닐로 임의 치환될 수 있고, 알킬설파닐은 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의 치환될 수 있다. 추가 예로서, (시클로알킬)카르보닐아미노의 시클로알킬 부분은 할로, 시아노, 알콕시, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의 치환될 수 있다. 2개 알콕시 기가 동일 원자 또는 인접한 원자에 결합될 때, 2개 알콕시 기는 이들이 결합되는 원자(들)과 함께 고리를 형성할 수 있다.
대체로, 용어 "임의"가 선행되는지 여부와 무관하게, 용어 "치환된"은 소정 구조 내 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 교체되는 것을 의미한다. 특정 치환기는 상기 정의에서 기술되고 이하 화합물 설명 및 그 예에서 기술된다. 달리 표시하지 않으면, 임의로 치환된 기는 기의 각 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 소정 구조 내 1보다 많은 위치가 특정 기에서 선택된 1 보다 많은 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 고리 치환기, 예컨대 헤테로시클로알킬은 다른 고리, 예컨대 시클로알킬에 결합되어, 스피로-이환 고리례를 형성할 수 있는데, 예를 들면, 2개 고리가 하나의 공통 원자를 공유한다. 당분야의 숙련가가 인지하는 바와 같이, 본원에 의해 그려지는 치환기의 조합은 안정하거나 또는 화학적으로 적절한 화합물을 형성하는 조합이다.
본원에서 사용되는, 어구 "안정하거나 또는 화학적으로 적절한"은 화합물 제조, 검출, 및 바람직하게는 회수, 정제, 및 본원에 개시된 1 이상의 목적을 위한 용도를 허용하는 조건이 가해졌을 때 실질적으로 변화되지 않는 화합물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적절한 화합물은 1주 이상 동안, 수분 또는 다른 화학적 반응 조건 부재 하에, 40℃ 또는 그 이하의 온도에서 유지시 실질적으로 변화되지 않는 것이다.
본원에서 사용되는, "유효량"은 치료하는 환자에 대해 치료 효과를 발휘하는데 요구되는 양으로서 정의되고, 대체로 환자의 연령, 표면적, 체중, 및 상태를 기준으로 결정된다. 동물 및 인간을 위한 용량의 연관성(신체 표면 평방 미터 당 밀리그램 기준)은 [Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219(1966)]에 기술되어 있다. 신체 표면적은 대략 환자의 신장과 체중으로 결정할 수 있다. 예를 들면, [Scientific tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)]를 참조한다. 본원에서 사용되는, "환자"는 인간을 포함한, 포유동물을 의미한다.
달리 언급하지 않으면, 본원에 그려진 구조들은 또한 그 구조의 모든 이성질체(예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체(또는 형태이성질체) 형태, 예를 들어 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체형태, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하잉성질체(형태이성질체) 혼합물도 본 발명의 범주 내에 속한다. 달리 언급하지 않으면, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주에 속한다. 부가적으로, 달리 언급하지 않으면, 본원에 도시된 구조들은 또한 1 이상의 동위원소 농축된 원자 존재 하에서 오직 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-농축된 탄소로 치환된 것을 제외하고는 본원의 구조를 갖는 화합물도 본 발명의 범주에 속한다. 이러한 화합물은 예를 들면, 분석 도구 또는 생물학적 분석에서의 프로브, 또는 치료제로서 유용하다.
본원에서 사용되는, "아드레날린작용성 효현제"는 임의의 아드레날린작용성 수용체(예를 들면, β1, β2, β3)에 대해 호전적인 활성을 갖는 임의의 화합물을 의미한다. 용어 "베타-아드레날린작용성" 및 "β-아드레날린작용성"은 상호교환적으로 사용된다. 이러한 용법은 베타 효현제의 하위유형에도 적용된다(예를 들면, '베타-1-아드레날린작용성 효현제'는 'β1-아드레날린작용성 효현제' 및/또는 'β1-아드레날린작용성 효현제'와 상호교환적으로 사용됨).
본원에서 사용되는, 용어 "공결정"은 결정 격자 내에 2 이상의 개별 분자 성분들(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 포스포디에스테라아제 억제제(예를 들면, 카페인))을 갖는 실질적으로 결정질 물질을 의미한다.
화학 구조 및 명명법은 [ChemDraw, version 11.0.1, Cambridge, MA]에 따른다.
Ⅱ. 염
티아졸리딘디온 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물)을 포함하는 본 발명의 염은 환자에서 대사성 질환 예컨대 비만(예를 들면, 복부 비만), 당뇨병, 및/또는 신경퇴행성 질환(예를 들면, 알츠하이머 질환, 치매 등)을 치료 또는 에방하는데 고유하게 유효하고, 이들 염은 PPARγ과의 감소된 상호작용을 보유한다. 따라서, 이들 화합물 염은 PPARγ 활성화 화합물 보다 PPARγ 상호작용과 관련된 부작용이 낮은 것으로 확인되었다.
A. 화학식 I의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 염 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pat00069
상기 식 중,
R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00070
이고, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
R3은 H 또는 C1-3 알킬이며;
고리 A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고, 이들 각각은 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 기 및 R4 기로 치환된다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 염산염을 제공한다:
Figure pat00071
상기 식 중,
R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00072
이고, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나;
R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
R3은 H 또는 C1-3 알킬이며;
고리 A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고, 이들 각각은 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 기 및 R4 기로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 황산염을 제공한다:
Figure pat00073
상기 식 중,
R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00074
이고, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
R3은 H 또는 C1-3 알킬이며;
고리 A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고, 이들 각각은 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 기 및 R4 기로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 알칼리 토금속염을 제공한다:
Figure pat00075
상기 식 중,
R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00076
이고, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
R3은 H 또는 C1-3 알킬이며;
고리 A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고, 이들 각각은 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 기 및 R4 기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 알칼리 토금속은 칼륨이고; 다른 실시양태에서, 알칼리 토금속은 나트륨이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로, 예컨대 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 지방족이다. 예를 들면, R1은 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 알콕시이다. 예를 들면, R1은 메톡시, 에톡시, 또는 -O-이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 1개 내지 3개의 할로로 치환된 알콕시이다. 예를 들면, R1은 -OCHF2 또는 -OCF3이다. 상기 각각의 실시양태에서, R1은 고리 A의 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서 치환될 수 있다. 일정 실시양태에서, R1은 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에서 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R4는 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로, 예컨대 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R4는 1-3할로로 임의로 치환된 지방족이다. 예를 들면, R4는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서 R4는 알콕시이다. 예를 들면, R4는 메톡시, 에톡시, 또는 -O-이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 1개 내지 3개의 할로로 치환된 알콕시이다. 예를 들면, R4는 -OCHF2 또는 -OCF3이다. 각각의 상기 실시양태에서, R4는 고리 A 상의 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서 치환될 수 있다. 일정 실시양태에서, R4는 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에서 치화된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 상이한 치환기이다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R4는 동일한 치환기이다. 일부 실시양태에서 R1이 지방족일 때, R4는 H이외의 것이다.
몇몇 실시양태에서, R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 및 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 및 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R2는 할로, 히드록시, 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00077
이고, 여기서 Rm은 각각 C1-6 알킬이고, Rn은 C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이며, 치환기 Rm 또는 Rn은 각각 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 H이다.
일부 실시양태에서, R2는 히드록시이다.
일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 C2-6 알케닐, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 C2-6 알키닐이다. 다른 실시양태에서, R2는 1-2 히드록시, 카르복시 또는 할로로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 다른 실시양태에서, R2는 히드록시로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 추가 실시양태에서, R2는 -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이고, 이들 각각은 히드록시로 임의로 치환된다. 몇몇 추가 실시양태에서, R2는 메틸 또는 에틸이고, 이들 각각은 히드록시로 치환된다.
일정 실시양태에서, R2는 -O-아실, -O-아로일, 또는 -O-헤테로아리오일이다.
다른 실시양태에서, R2는 각각 임의로 치환되는, -O-아세틸, -O-헥사노일, -O-벤조일, -O-피발로일, -O-이미다졸릴, -O-숙시노일, -O-티아졸로일 또는 -O-피리디노일이다.
일부 실시양태에서, R2는 -O-C(O)-이미다졸-1-일이다.
일정 실시양태에서, R2는 -O-CH(Rm)-O-C(O)-Rn이다.
일부 실시양태에서, R2는 -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2이다.
*일부 실시양태에서, R2는 -O-P(O)(ORn)2이다.
다른 실시양태에서, R2는 -O-S(O2)NH2이다.
일부 추가 실시양태에서, R2는 화학식
Figure pat00078
의 1,3-디옥솔란-2-온이고, 여기서 Rm 및 Rn은 앞서 기술된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, R'2는 H이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성한다.
일부 실시양태에서, R'2는 H이고, R2는 R 입체배치를 갖는다.
일부 실시양태에서, R'2는 H이고, R2는 S 입체배치를 갖는다.
일부 실시양태에서, R'2는 H이고, R2는 라세믹이다.
추가 실시양태에서, 고리 A는 페닐 또는 피리디닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리딘-2-일이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리딘-3-일이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리딘-4-일이다.
다른 실시양태에서, R3은 H 또는 임의로 치환된 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, R3은 CH3이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 II, IIA, 또는 IIB의 화합물의 염(예를 들면, 염산염, 황산염, 또는 알칼리 토금속염)을 제공한다:
Figure pat00079
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물의 염(예를 들면, 염산염, 황산염, 또는 알칼리 토금속염)을 제공한다:
Figure pat00080
상기 식 중, Q는 아실, 아로일, 헤테로아로일, -SO2NH2, -CH(Rm)OC(O)Rn, -CH(Rm)OP(O)(ORn)2 -P(O)(ORn)2, 또는
Figure pat00081
이고, 여기서 Rm은 각각 C1-6 알킬이고, Rn은 C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이며, 여기서 치환기는 각각 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 Q는 아실이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 Q는 각각 임의로 치환되는, -아세틸, -헥사노일, -벤조일, -피발로일, -숙시노일이다.
일정 실시양태에서, 화학식 III의 Q는 아세틸이다.
일정 실시양태에서, 화학식 III의 Q는 헥사노일이다.
일정 실시양태에서, 화학식 III의 Q는 벤조일이다.
일정 실시양태에서, 화학식 III의 Q는 피발로일이다.
일정 실시양태에서, 화학식 III의 Q는 숙시노일이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물의 염(예를 들면, 염산염, 황산염, 또는 알칼리 토금속염)을 제공한다:
Figure pat00082
상기 식 중, R1, R2, R'2, 및 R4는 화학식 I에서 상기 정의된 바와 같고, R3은 수소이다.
이 양태의 일부 실시양태에서, R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성한다.
일부 실시양태에서, 염은 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물의 나트륨염이다. 일부 실시양태에서, 염은 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물의 칼륨 염이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVA 또는 IVB의 화합물의 염(예를 들면, 염산염, 황산염, 또는 알칼리 토금속염)을 제공한다:
Figure pat00083
또는
Figure pat00084
상기 식 중, R'2는 H이고, R2는 H, -OH, -O-아실, -O-아로일 또는 -O-헤테로아리오일이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성하고; R1은 화학식 I에서 상기 정의된 바와 같으며; R3은 수소이다.
추가 실시양태에서, 화학식 IVA 또는 IVB의 Q는 H, -O-아세틸, -O-헥사노일, -O-벤조일, -O-피발로일, -O-숙시노일이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 IVA 또는 IVB의 Q는 H이다.
일정 실시양태에서, 화학식 IVA 또는 IVB의 Q는 -O-아세틸이다.
일정 실시양태에서, 화학식 IVA 또는 IVB의 Q는 -O-헥사노일이다.
일정 실시양태에서, 화학식 IVA 또는 IVB의 Q는 -O-벤조일이다.
일정 실시양태에서, 화학식 IVA 또는 IVB의 Q는 -O-피발로일이다.
일정 실시양태에서, 화학식 IVA 또는 IVB의 Q는 -O-숙시노일이다.
몇몇 예시적인 화학식 I의 화합물을 하기 표 A-L에 제공한다.
표 A: R 2 및 R' 2 가 옥소를 형성하는, 예시적인 화합물
Figure pat00085
Figure pat00086
Figure pat00087
표 B: 고리 A가 페닐이고, R 2 는(R) 입체배치를 갖는 -OH이며 R' 2 는 H인 예시적인 화합물.
Figure pat00088
Figure pat00089
표 C: R 2 가(S) 입체배치를 갖는 OH이고, R' 2 는 H인 예시적인 화합물.
Figure pat00090
Figure pat00091
Figure pat00092
또는
Figure pat00093
표 D: R 2 가 라세믹 -OH이고, R' 2 는 H인 예시적인 화합물.
Figure pat00094
Figure pat00095
표 E: R 2 는 -O-아실, -O-아로일, 또는 -O-헤테로일이고, R' 2 는 H인 예시적인 화합물.
Figure pat00096
Figure pat00097
Figure pat00098
Figure pat00099
Figure pat00100
Figure pat00101
표 F: R 2 는 -O-CH(R m )-O-C(O)R n 이고, R' 2 는 H인 예시적인 화합물.
Figure pat00102
표 G: R 2 는 -O-CH(R m )OP(O)(OR n ) 2 이고, R' 2 는 H인 예시적인 화합물.
Figure pat00103
표 H: R 2 는 -O-P(O)(OR n ) 2 이고, R' 2 는 H인 예시적인 화합물.
Figure pat00104
Figure pat00105
또는
Figure pat00106
표 I: R 2 는 -O-SO 2 NH 2 이고, R' 2 는 H인 예시적인 화합물.
Figure pat00107
표 J: R 2 가
Figure pat00108
이고, R' 2 인 H인 예시적인 화합물.
Figure pat00109
표 K: 피리딘-2-일 화합물.
Figure pat00110
Figure pat00111
표 L: 피리딘-3-일 화합물.
Figure pat00112
본 발명의 다른 양태는 화학식 I, II, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IVA 또는 IVB의 화합물의 산 염, 및 포스포디에스테라아제 억제제(예를 들면, 카페인)을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 예를 들어, 공결정은 화학식 I, II, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IVA 또는 IVB의 화합물의 HCl 염, 및 포스포디에스테라아제 억제제를 포함한다. 다른 예에서, 공결정은 화학식 I, II, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IVA 또는 IVB의 화합물의 H2SO4 염, 및 포스포디에스테라아제 억제제(예를 들면, 카페인)을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I, II, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IVA 또는 IVB의 화합물, 및 포스포디에스테라아제 억제제를 포함하는 염을 제공하고, 여기서 화합물은 3 μM 보다 높은 순환 농도를 생성하도록 투약시 로시글리타존의 활성 보다 PPARγ 활성이 50% 또는 그 이하이거나 또는 동일 용량의 피오글리타존 보다 PPARγ 활성이 10배 미만이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 염, 포스포디에스테라아제 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
B. 포스포디에스테라아제 억제제
몇몇 실시양태에서, 포스포디에스테라아제 억제제는 선택적 억제제 또는 비선택적 억제제이다.
예를 들어, 포스포디에스테라아제 억제제는 비선택적 억제제이다. 몇몇 예에서, 비선택적 포스포디에스테라아제 억제제는 카페인(1,3,7-트리메틸크산틴), 테오브로민(3,7-디메틸-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-2,6-디온), 테오필린(1,3-디메틸-7H-푸린-2,6-디온), 이의 조합 등을 포함한다.
다른 예에서, 포스포디에스테라아제 억제제는 선택적 억제제이다. 예를 들면, 선택적 포스포디에스테라아제 억제제는 밀리논(2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴), 실로스타졸(6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논), 실로밀라스트(4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산), 롤리프람(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)피롤리딘-2-온), 로플루밀라스트(3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드), 이의 조합 등을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 포스포디에스테라아제 억제제는 약 1:1∼약 1:5(예를 들면, 1:1, 1:2, 1:3, 또는 1:4) 비율에 따라 공결정에 존재하며, 여기서 비율은 화학식 I의 화합물 양에 대한 포스포디에스테라아제 억제제의 양, 즉 포스포디에스테라아제 억제제의 양(g) : 화학식 I의 화합물의 양(g)을 의미한다. 일부 실시양태에서, 공결정은 또한 결정 형성을 촉진하는데 사용되는 약산과 같은 방법 인공물을 포함할 수도 있다.
일 실시양태에서, 공결정은 카페인 및 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 카페인은 약 1:1∼약 1:2.5(예를 들면, 약 1:1.25∼약 1:2)의 비율로 존재하고, 여기서 비율은 화학식 I의 화합물 양에 대한 포스포디에스테라아제 억제제의 양(g)을 의미한다. 일례에서, 공결정은 카페인 및 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 카페인은 화학식 I의 화합물에 대해 1:1.5 비율, 즉, 약 40 wt%로 존재한다. 다른 예에서, 공결정은 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시)벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 및 카페인을 포함하고, 여기서 카페인은 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시)벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온에 대해, 약 1:1.25∼약 1:1.75(예를 들면, 약 1:1.5) 비율에 따라 존재한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IVA 또는 IVB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 포스포디에스테라아제 억제제를 포함하는 공결정을 제공한다.
C. 다른 약학 조성물
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 염 및 환자에서 세포내 환형 뉴클레오티드 농도(예를 들면, cAMP 증가)에 영향(예를 들면, 증가)시키는 작용제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 환자에서 cAMP를 증가시키는 작용제는 제한없이, β-아드레날린작용성 효현제, 호르몬(예를 들면, GLP1), 이의 임의 조합 등을 포함한다.
일 특정 예에서, 약학 조성물은 화학식 I의 화합물의 염 및 β-아드레날린작용성 효현제를 포함하고, 여기서 염은 화합물
Figure pat00113
의 염산염, 황산 염, 또는 알칼리 토금속염을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 공결정, 베타-아드레날린작용성 효현제, 및 1 이상의 추가 체중 감량체를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 공결정은 화학식 I, II, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IVA 또는 IVB의 화합물의 염 및 포스포디에스테라아제 억제제를 포함한다. 다른 체중 감량제의 비제한적인 예에는 식욕 억제제(예를 들면, 메리디아 등), 지방 흡수 억제제(예를 들면, 제니칼 등), 또는 교감신경흥분 활성을 증대하는 화합물 예컨대 에페드린 또는 이의 다양한 염이 포함된다.
Ⅲ. 일반 합성 반응식
화학식 I 및 II의 화합물은 공지 방법을 통해 시판되거나 또는 알려진 출발 물질로부터 쉽게 합성할 수 있다. 화학식 I, II, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IVA 또는 IVB의 화합물을 제조하는 예시적인 합성 경로를 하기 반응식 1에 제공한다:
반응식 1
Figure pat00114
반응식 1을 참조하면, 출발 물질(1a)는 환원되어 아닐린 (1b)가 생성된다. 아닐린(1b)은 브롬화수소산, 아크릴산 에스테르, 및 촉매 예컨대 산화제일구리 존재 하에 아조화되어 알파-브롬산 에스테르(1c)가 생성된다. 알파-브롬산 에스테르(1c)는 티오우레아와 고리화되어 라세믹 티아졸리딘디온(1d)이 생성된다. 화학식 II의 화합물은 임의의 적절한 공정 예컨대 HPLC를 이용해 라세믹 혼합물로부터 분리될 수 있다.
아래 반응식 2에서, R2 및 R'2는 옥소 기 또는 -O-Q를 형성하고 R3은 수소이다.
반응식 2
Figure pat00115
반응식 2를 참조하면, 출발 물질(2a)을 염기성 조건(예를 들면, aq. NaOH) 하에서 4-히드록시벤즈알드와 반응시켜 구조이성질체 알콜(2b)을 얻어 크로마토그래피로 분리하였다. 구조이성질체 알콜(2b)은 염기로서 피롤리딘을 사용해 2,4-티아졸리딘디온와 반응시켜 화합물(2c)을 얻었다. 코발트 촉매된 나트륨 보로하이드리드를 사용한 환원으로 화합물(2d)가 얻어지고, 이를 예를 들어 디메틸 설폭시드 존재 하에 포르포러스 펜톡시드를 사용해 환원시켜, 케톤(2e)가 생성된다. 다르게, R2가 -O-Q인 화학식 I의 화합물은 알킬화, 설폰화 또는 인산화의 공지 방법을 사용해 히드록시 화합물(2d)로부터 제조할 수 있다.
Ⅳ. 용도, 제제, 및 투여
상기에서 기술한 바와 같이, 본 발명은 대사성 질환 예컨대 비만, 당뇨병, 및/또는 신경퇴행성 질환에 대한 치료 또는 예방적 처치에 유용한 공결정을 제공한다.
따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 약학적으로 허용되는 조성물이 제공되며, 여기서 이들 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 임의의 공결정을 포함하고, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 보강제 및 비히클을 포함한다. 일정 실시양태에서, 이들 조성물은 경우에 따라 1 이상의 추가 치료제를 더 포함한다.
또한 본 발명의 화합물의 일부는 치료를 위해 유리형으로 존재하거나, 또는 적절한 경우, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드러그로 존재할 수 있음을 이해한다. 본 발명에 따라, 약학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드러그는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 그러한 에스테르의 염, 또는 필요한 환자에 투여시 간접적으로 또는 직접적으로, 본원에서 달리 기술한 화합물, 또는 그의 대사산물 또는 잔기를 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판던 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기 적합하고, 타당한 혜택/위험 비율에 적합한, 염을 의미한다. "약학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본 발명의 화합물 또는 이의 억제적으로 활성있는 대사산물 또는 잔기를 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다.
약학적으로 허용되는 염은 당분야에 공지이다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약학적으로 허용되는 염을 상세히 기술하고 있으며, 이 문헌을 참조하여 본원에 포함시킨다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다.약학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예로는 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산 또는 당분야에서 사용되는 다른 방법 예컨대 이온 교합법으로 형성된 아미노 기의 염이 있다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코펩토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 펩타노에이트, 헥사노에이트 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기의 4차화를 고려한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물은 그러한 4차화를 통해 얻을 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염에는, 적절하다면, 반대이온 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용해 형성된 아민 양이온, 4차 암모늄, 및 비독성 암모늄이 포함된다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은, 목적하는 특정 제형에 적합하게, 본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 그리고 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합체, 윤활제 등을 포함한, 약학적으로 허용되는 담체, 보강제, 또는 비히클을 포함한다. [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]는 약학적으로 허용되는 조성물을 제제화하는데 사용되는 다양한 담체 및 그 제조를 위한 공지 기술을 기술하고 있다. 예컨대 임의의 원치않는 생물학적 효과를 일으키거나 아니면 약학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 것에 의해서, 임의의 통상의 담체 매질이 본 발명의 화합물과 상용성이지 않은 것을 제외하고, 그 사용은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 본다. 약학적으로 허용되는 담체로서 제공되는 물질의 일부 예에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 솔브산, 또는 칼륨 솔베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 당류 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 칼트; 젤라틴; 탈크; 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일 예컨대 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제 예컨대 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드; 알긴산; 발열원 무함유수; 등장성 염수; 링거액 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충액, 및 다른 비독성 상용성 윤활제 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트가 포함되고, 또한 착색제, 해방제, 코팅제, 감미제, 향미 및 향수제, 보존제 및 항산화제도 제형 제조사의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 암 질환의 중증도를 치료 또는 저하시키는 데 유효한 양이다.
본 발명의 방법에 따라, 약학 조성물은 비만 및/또는 비만 관련 질환의 중증도를 치료 또는 저하시키는 데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용해 투여될 수 있다.
필요한 정확한 양은 피험체의 종, 연령, 및 건강 상태, 감염 중증도, 특정 작용제, 그 투여 방식 등에 따라, 피험체마다 다양할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이함 및 용량 균일성을 위하 단위 제형으로 제제화되는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 표현 "단위 제형(dosage unit form)"은 치료하려는 환자에게 적절한 작용제의 물리적 개별 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 하에 담당의가 결정하게 된다는 것을 이해한다. 임의의 특정 환자나 유기체에 대해 특정한 유효 용량 수준은 치료하려는 질병 및 질병의 중증도; 적용되는 특정 화합물의 활성; 적용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강상태, 성별 및 식이; 투여 시기, 투여 경로, 및 적용되는 특정 화합물의 배출율; 치료 지속기간, 적용되는 특정 화합물과 부합되거나 또는 병용되어 사용되는 약물 등을 포함한 다양한 인자, 및 의학 분야에 공지된 유사 인자등에 따라 좌우된다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 예를 들어, 포유동물, 및 보다 구체적으로 인간을 의미한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 치료하려는 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게, 경구, 직장, 비경구, 낭내, 질내, 복강내, 국소(예를 들면, 분말, 연고, 또는 점적액에 의함), 구강으로, 경구나 코 스프레이 등으로 투여될 수 있다. 일정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효능을 얻기 위해, 1일 당, 하루 1회 이상, 피험체 체중의 약 0.01 mg/kg∼약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg∼약 25 mg/k의 용량 수준으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 다르게, 본 발명의 화합물은 10 mg/kg∼약 120 mg/kg의 용량 수준으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여용 액상 용량 제형은 약학적으로 허용되는 에멀션, 미세에멀션, 액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다, 활성 화합물 이외에도, 액상 용량 제형은 당분야에서 통용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포르메이트, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로퍼퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 또한 보강제 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향수제를 포함할 수도 있다.
주사 조제물, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해 당분야에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 조제물은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들여 1,3-부탄디올 중 용액 내 멸균 주사액, 현탁액 또는 에멀션일 수도 있다. 그중에서 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨액이다. 또한, 멸균, 고정유가 통상 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 주사용 조제물에 사용된다.
주사용 제제는, 예를 들면 박테리아-유지 필터를 통한 여과, 또는 사용전 멸균수 또는 다른 멸균 주사 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 멸균제를 유입시켜, 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효능을 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로 화합물의 흡수를 천천히하는 것이 흔히 바람직하다. 이는 수용성이 불충분한 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 화합물의 흡수율은 결정 크기 및 결정형에 따라 좌우될 수 있는, 그 용해율에 따라 좌우된다. 다르게, 비경구 투여되는 화합물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시켜 수행된다. 주사 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드에 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성시켜 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 적용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출률을 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드리드)까 포함된다. 데포 주사 제제는 또한 신체 조직과 적합한 리포솜 또는 미세에멀션에 화합물을 포획시켜 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적절한 비자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코어 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 대기 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체이어서 직장이나 질 강에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 1 이상의 불활성의, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 락토스 또는 우유당 등과 같은 부형제를 사용해 연질 및 경질-충전 젤라틴 켑슐의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알략, 및 과립듸 고체 제형은 코팅 및 쉘 예컨대 장용피 및 약학 제제 분야에 공지된 다른 코팅을 사용해 제조될 수 있다. 이들은 경우에 따라 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 경우에 따라 지연 방식으로, 장관의 특정 부에만, 또는 그에 우선적으로 활성 성분(뜰)을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예로는 중합성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고체 조성물이 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 락토스 또는 우유당과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수도 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급한 바와 같은 1 이상의 부형제와의 미세캡슐형으로 존재할 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 제형은 코팅 및 쉘 예컨대 장용피, 방출 제어 코팅 및 다른 약학 제제 분야에 공지된 코팅을 사용해 제조될 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 1 이상의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 일반적으로 실시되는 바와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알략의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 경우에 따라 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 경우에 따라 지연 방식으로, 장관의 일정 부분에만 또는 그에 우선적으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예로는 중합성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 용액제, 스프레이, 흡입제 또는 팻치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 필요하다면 완충제와 혼합된다. 눈 제제, 귀점적액, 및 점안액도 본 발명의 범주로 생각한다. 부가적으로, 본 발명은 신체에 화합물을 제어 전달하는 부가적인 장점을 갖는, 경피 팻치의 사용도 고려한다. 이러한 제형은 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분산시켜 제조된다. 흡수성 향상제가 또한 피부를 통한 화합물의 유입성을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 그 속도는 속도 제어막을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 제어할 수 있다.
상기에 대체로 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 암 질환의 치료제로서 유용하다.
체중 감량 및/또는 비만 치료제로서 본 발명에서 이용되는 활성, 또는 보다 중요하게는 화합물의 감소된 PPARγ 활성은 본원에 제공된 실시예 및 당 분야에서 대체로 기술되는 방법에 따라 분석할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 조성물은 병용 요법으로 적용될 수 있는데, 다시 말해서, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 조성물은 1 이상의 다른 바람직한 치료제 또는 의료 시술과 동시에, 전에 또는 이후에 투여될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 병용 요법에 적용되는 요법(치료제 또는 시술)의 특정 조합은 원하는 치료제 및/또는 시술의 적합성 및 성취하고자 하는 목적 치료 효능을 고려한다. 적용되는 요법은 동일 질병에 대해 목적 효능이 성취되거나(예를 들어, 본 발명의 화합물은 동일 질병을 치료하는데 사용되는 다른 작용제와 동시에 투여될 수 있음), 또는 상이한 효능(예를 들면, 임의의 부작용 제어)을 성취할 수 있음을 또한 이해한다. 본원에서 사용되는, 특정 질환이나 병태를 치료하거나 예방하는데 보통 투여되는 추가의 치료제는 "치료하려는 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 알려져 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 유일한 활성제로서 치료제를 포함하는 조성물로 보통 투여되는 양을 넘지 않는다. 바람직하게 본원에 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 유일한 치료적 활성제로서 그 작용제를 포함하는 조성물에 보통 존재하는 양의 약 50%∼100% 범위이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물은 임플라트 의료 장비, 예컨대 보철, 인공 판막, 혈관 그라프트, 스텐트 및 카테터를 코팅하도록 조성물에 도입시킬 수도 있다. 따라서, 본 발명은, 다른 양태에서, 대체로 상기 기술된 바와 같고, 그의 부류 및 하위부류의 본 발명의 화합물을, 및 임플란트 장비를 코팅하는데 적합한 담체를 포함하는 임플란트 장비 코팅용 조성물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 대체로 상기 기술된 바와 같고, 본원의 부류 및 하위부류의 본 발명의 화합물, 및 임플란트 장비를 코팅하는데 적합한 담체를 포함하는 조성물로 코팅된 임플란트 장비를 포함하다. 적합한 코팅 및 코팅된 임플란트 장비의 일반적인 제조법은 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 기술되어 있고, 이들 각각을 참조하여 편입시킨다. 코팅은 대체로 생체적합성 중합체 물질 예컨대 히드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이의 혼합물이다. 코팅은 경우에 따라 조성물에 제어 방출 특정을 부여하도록 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질, 또는 이의 조합의 적합한 탑코트로 더욱 피복될 수 있다.
본원에 기술된 발명을 보다 상세하게 이해하도록, 이하 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 오직 예시의 목적이며 임의 방식으로 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
Ⅴ. 실시예
이하 사용되는 일부 약어를 표 1에 정의하였다.
약어의 정의
카테고리 약어/
두문자어		 전체 명칭/설명
분석 기술 DSC 시차 주사 열량법
HSM 고열기 현미경
OM 광학 현미경
TGA 열중량 분석법
XRPD X-선 분말 회절법
방법 FC 신속 냉각
S/AS 용매 반용매 침전법
SC 서냉
RE 회전 증발
agglom. 응집물/응집
기타 API 활성 약학 성분
BE 복굴절 및 소광
BR 복굴절
E 소광
Endo 흡열/흡열성
Exo 발열/발열성
LIMS 실험실 정보 관리 체계
max 최대
RH 상대 습도
RT 실내 온도
UM 미지 형상
w/ 있음ㄴ
용매 DMF 디메틸포르메이트
EtOH 에탄올
HFIPA 헥사플루오로이소프로판올
MTBE 메틸-tert-부틸 에테르
TFE 2,2,2-트리플루오로에탄올
THF 테트라히드로퓨란
실시예 1: 5-[4-(2-옥소-2-페닐에톡시)벤질]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온.
Figure pat00116
단계 1 . 4-(2-히드록시-2-페닐에톡시)벤즈알데히드의 제조.
2-(4-플루오로페닐)옥시란(6.50 g, 54.0 mmol)에 톨루엔(85 mL), 4-히드록시벤즈알데히드(9.89 g, 81.0 mmol), PEG 4000(폴리에틸렌 글리콜, 1.15 g) 및 1 M NaOH(85 mL)를 부가하고 교반된 혼합물을 밤새 78℃에서 가열하였다. RT로 냉각한 후 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였으며, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 노란색 오일을 매질 실리카 겔 컬럼 상에서 0-10% EtOAc/DCM로 용리하여 크로마토그래피하였다. 높은 Rf 스팟을 주로 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 1.85 g(14%)얻었다. 주로 낮은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발시켜 무색, 점성 오일로서 구조이성질체 0.64 g을 얻었다. 혼합된 분획을 배합하고 30% EtOAc/헥산으로 용리하여 재크로마토그래피하였다. 높은 Rf 물질을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 추가로 2.64 g(20%) 얻었다. 낮은 Rf 물질을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발시켜 무색 점성 오일로서 구조이성질체를 추가 1.82 g 얻었다.
단계 2 : 5-[4-(2-히드록시-2-페닐에톡시)벤질리덴]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조.
무수 EtOH(75 mL) 중 4-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에톡시]벤즈알데히드(2.63 g, 10.8 mmol)의 교반 용액에 2,4-티아졸리딘디온(1.27 g, 10.8 mmol) 및 피페리딘(0.54 mL, 5.4 mmol)을 부가하고, 얻어진 용액을 환류 가열시켰다. 반응물을 밤새 재환류시켰다. 반응 혼합물이 RT로 냉각되도록 하였다. 침전물은 형성되지 않았다. 반응 혼합물의 pH는 ca. 5였다. 아세트산(20 액적)을 부가하고, 반응물을 진공 증발시켰다. 이 물질을 실리카 겔 상에 흡착시키고 30-40% EtOAc/헥산으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발시켜 연노란색 고체로서 표제 화합물을 3.18 g(86%) 얻었다. C18H15NO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 340.1(M-H)-.
단계 3 : 5-[4-(2-히드록시-2-페닐에톡시)벤질]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조.
THF(20 mL) 중 5-[4-(2-히드록시-2-페닐에톡시)벤질리덴]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(1.50 g, 4.39 mmol)의 혼합물에 H2O(20 mL), 1 M NaOH(3 mL), 염화코발트(II) 6수화물(0.60 mg, 0.003 mmol) 및 디메틸글리옥심(15 mg, 0.13 mmol)을 부가하였다. 0.2M NaOH(3.6 mL) 중 나트륨 테트라히드로보레이트(240 mg, 6.33 mmol)의 용액을 부가하였다. 반응 혼합물은 즉시 진하게 변하였지만 곧바로 투명한 노란색을 띄었다. 아세트산을 용액이 진하게 변할 때까지 점적(3 액적)하였다. ca. 1시간 후, 반응물이 밝아졌다. 추가 NaBH4, CoCl2 및 HOAc를 부가하여 진한 청보라색이 되었다. 이 색이 옅어지면, NaBH4를 더 부가하였다. HPLC 분석으로 반응이 완료된 것으로 나타나면, H2O 및 EtOAc로 분배하고, 유기층을 염수로 세척하였으며, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 발포성 고체를 50% EtOAc/헥산으로 용리하여, 크로마토그래피하엿다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물 1.15 g(76%)을 얻었다. C18H17NO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 342.1(M-H)-.
단계 4 : 5-[4-(2-옥소-2-페닐에톡시)벤질]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조.
DCM(35 mL) 중 5-[4-(2-히드록시-2-페닐에톡시)벤질]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(1.00 g, 2.91 mmol)의 교반 용액에 DMSO(2 mL)를 부가하고 이 용액을 0℃로 냉각하였다. 오산화인(0.83 g, 2.91 mmol)을 부가한 후 트리에틸아민(1.8 mL, 13.1 mmol)을 부가하였다. 반응물을 서서히 RT로 승온되게 하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 분배하고 유기층을 염수로 세척하였으며, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 노란식 오일을 실리카 겔 상에서 25-35% EtOAc/헥산으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 0.40 g(40%)의 표제 화합물을 얻었다. 에테르로 분쇄하여 245 mg의 깨끗한 생성물을 얻었다. C18H15NO4S m/z에 대한 MS(ESI-) 340.1(M-H)-.
실시예 2: 5-{4-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조.
Figure pat00117
단계 1 : 4-[2-(플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤즈알데히드의 제조
톨루엔(65 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)옥시란(5.60 g, 40.0 mmol)의 교반 용액에 4-히드록시벤즈알데히드(7.40 g, 61.0 mmol), 1 M NaOH(65 mL) 및 PEG 4000(폴리에틸렌 글리콜, 0.85 g)을 부가하고 반응물을 밤새 78℃에서 가열하였다. RT로 냉각한 후, 반응물을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하고 배합된 추출물을 염수로 세척하였으며, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 연갈색 오일을 실리카 겔 상에서 30-40% EtOAc/헥산으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 높은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 생성물의 구조이성질체 2.38 g을 얻었다. 낮은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 무색 점성 오일로서 1.54 g(22%)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : 5-{4-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2, 4-디온의 제조
무수 EtOH(75 mL) 중 알데히드(2.36 g, 10.8 mmol)의 교반 용액에 2,4-티아졸리딘디온(1.06 g, 9.07 mmol) 및 피페리딘(0.45 mL, 4.50 mmol)을 부가하고, 얻어진 용액을 환류 가열하였다. 밤새 환류한 후, 반응물이 RT로 냉각되게한 후, 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 30-40% EtOAc/헥산으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 노란색 고체로서 0.88 g(27%)의 표제 화합물을 얻었다. C18H14FNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 358.1(M-H)-.
단계 3 : 5-{4-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
THF/H2O(1:1, 20 mL) 중 5-{4-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.87 g, 2.40 mmol)의 교반 용익에 1 M NaOH(2 mL), 염화코발트(II) 6수화물(0.30 g, 0.001 mmol), 디메틸글리옥심(8.4 mg, 0.073 mmol), 및 최종적으로 나트륨 테트라히드로보레이트(0.13 g, 3.53 mmol)를 부가하였다. 반응물이 진한 청/자주색으로 변하였다. 짧은 시간 후, 진한 색이 옅어지면 HOAc를 점적하여 다시 더 진한 색으로 돌아왔다. 색이 옅어져서 추가 HOAc를 부가해도 색이 진해지지 않았을 때, NaBH4를 부가하여 진한 색상으로 되돌아왔따. 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하였으며, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 연갈색 오일을 35% EtOAc/헥산으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 화합물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 0.77 g(88%)의 연노란색 고체를 얻었다. 노란색 고체를 THF(8 mL) 및 H2O(8 mL)에 용해시키고, 얻어진 용액을 CoCl2(작은 결정), 및 2,2'-디피리딜(5 mg)로 처리하였다. 마지막으로, 진한 청색이 계속될 때까지 NaBH4를 소량으로 부가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 약하게 색조를 띤 오일을 소형 실리카 겔 컬럼 상에서 25-35% EtOAc/헥산으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 527 mg(60%)의 표제 화합물을 얻었다. C18H16FNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 360.1(M-H)-.
단계 4 : 5-{4-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조.
DCM(15 mL) 중 5-{4-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.52 g, 1.40 mmol)의 용액에 DMSO(0.5 mL)를 부가하고 용액을 0℃로 냉각하였다. 오산화인(0.41g, 1.44 mmol)을 부가한 후 트리에틸아민(0.90 mL, 6.48 mmol)을 부가하였다. 반응물을 서서히 RT로 승온되게 한 후 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 H2O로 분배하고, 수층을 DCM로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 백색 고체를 소형 실리카 겔 컬럼 상에서 10% EtOAc/DCM로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 0.25 g(48%)의 표제 화합물을 얻었다. C18H14FNO4S에 대한 MS(ESI+) m/z 359.9(M+H)+. C18H14FNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 358.0(M-H)-.
실시예 3: 5-{4-[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조.
Figure pat00118
단계 1 : 2-(2-플루오로페닐)옥시란의 제조
0℃에서 디옥산(33 mL) 및 H2O(78 mL) 중 o-플루오로스티렌(5.0 g, 41.0 mmol) 및 아세트산(2.33 mL, 40.9 mmol)의 용액에 3부분으로 N-브로모숙신이미드(8.02 g, 45.0 mol)를 부가하였다. 반응물이 RT로 승온되게 하고 밤새 교반하였다. 탄산나트륨(8.68 g, 81.9 mmol)을 부분 적가한 후 1 M NaOH(ca. 10 mL)를 부가하고 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켜, 약간 색조를 띤 오일로서 5.31 g(94%)의 표제 화합물을 얻고 추가 정제없이 사용하였다. C8H7FO에 대한 MS(ESI+) m/z 138.1(M+H)+.
단계 2 : 4-[2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤즈알데히드의 제조.
톨루엔(65 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)옥시란(5.30 g, 38.4 mmol)의 교반 용액에 4-히드록시벤즈알데히드(7.0 g, 58.0 mmol), 1 M NaOH(65 mL) 및 PEG 4000(폴리에틸렌 글리콜, 0.85 g)를 부가하고 교반 혼합물을 밤새 78℃에서 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시킨 후 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 연갈색 고체를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 30-40% EtOAc/헥산으로 용리하여 크로마토그래피해서 2개의 주요 스팟을 얻었다. 높은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 무색 오일로서 1.10g(11%)의 표제 화합물을 얻었다. 낮은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 무색 오일로서 0.67g(7%)의 구조이성질체를 얻었다.
단계 3 : 5-{4-[2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
무수 EtOH(40 mL) 중 알데히드(2.36 g, 10.8 mmol)의 교반 용액에 2,4-티아졸리딘디온(0.495 g, 4.23 mmol) 및 피페리딘(0.21 mL, 2.10 mmol)을 부가하고, 얻어진 용액을 환류 가열하였다. 밤새 환류 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, 진공 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 이 용액을 연한 수성 HOAc, 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 노란색 고체를 DCM 및 아세톤으로 세척하고 여과물을 진공 증발시켰다. 이 물질을 실리카 겔 상에 흡착시키고 10-25% EtOAc/DCM를 사용해 크로마토그래피하였다. 화합물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 노란색 고체로서 0.51 g의 표제 화합물을 얻었다. C18H14FNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 358.0(M-H)-.
단계 4 : 5-{4-[2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
THF/H2O(1:1, 16 mL) 중 5-{4-[2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.52 g, 1.40 mmol)의 교반 용액에 1 M NaOH(2 mL), 염화코발트(II) 6수화물(0.2 mg, 0.0009 mmol), 2,2'-비피리딘(50.8 mg, 0.33 mmol), 및 최종적으로 나트륨 테트라히드로보레이트(0.11 g, 2.90 mmol)를 부가하였다. 반응물이 진한 청/자주색으로 변하였다. 짧은 시간 후, 진한 색상이 옅여지기 시작하여 HOAc를 점적해서 진한 색상으로 돌아오게 하였다. 색상이 옅어져서 HOAc를 부가해도 색이 돌아오지 않으면, NaBH4를 부가해 다시 진한 색이 되게하였다. NaBH4 및 HOAc 액적 소량을 진한 청색이 계속될 때까지 부가하였다. 이를 몇회 반복한 후, 진한 척색이 연갈색 용액으로 되었다는 사실에도 불구하고 HPLC가 반응이 종결되었음을 나타내었다. 반응물을 물 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 연갈색 오일을 35% EtOAc/헥산으로 용리하여, 크로마토그래피하였다. 화합물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 0.32 g의 표제 화합물을 얻었다. C18H16FNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 360.1(M-H)-.
단계 5 : 5-{4-[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조.
DCM(15 mL) 중 5-{4-[2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.29 g, 0.80 mmol)의 교반 용액에 DMSO(0.5 mL)를 부가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 오산화인(0.23 g, 0.80 mmol)을 부가한 후, 트리에틸아민(0.50 mL, 3.6 mmol)을 부가하였다. 반응물을 서서히 RT로 승온시켰다. 3시간 후, 물을 부가하고 층을 분리하였다. 수층의 pH를 ca. 7로 조정하고 수층을 DCM로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 백색 고체를 소형 실리카 겔 컬럼 상에서 10% EtOAc/DCM로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 0.19 g(66%)의 표제 화합물을 얻었다. C18H14FNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 358.0(M-H)-.
실시예 4: 5-{4-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
Figure pat00119
단계 1 : 2-(3-플루오로페닐)옥시란의 제조의 제조
0℃에 디옥산(33 mL) 및 H2O(78 mL) 중 m-플루오로스티렌(5.00 g, 41.0 mmol) 및 아세트산(2.33 mL, 40.9 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(8.02 g, 45.0 mmol)를 3부분으로 부가하였다. 반응물을 RT로 승온시켰다. 4시간 후, 2N NaOH(60 mL)을 부가하고 반응물을 RT에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켜, 약간 색조를 띤 오일로서 6.30 g의 표제 화합물을 얻고 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2 : 4-[2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤즈알데히드의 제조
톨루엔(65 mL) 중 2-(3-플루오로페닐)옥시란(5.60 g, 40.5 mmol)의 교반 용액에 4-히드록시벤즈알데히드(7.40 g, 61.0 mmol), 1 M NaOH(65 mL) 및 PEG 4000(폴리에틸렌 글리콜, 0.85 g)을 부가하고 교반 혼합물을 밤새 78℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 연갈색 오일을 30-40% EtOAc/헥산으로 용리하여 크로마토그래피해서 2개의 주요 스팟을 얻었다. 높은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 1.78 g(17%)의 표제 화합물을 얻었다. 낮은 Rf 스팟으르 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 거의 무색 오일로서 0.90 g(9%)의 구조이성질체를 얻었다.
단계 3 : 5-{4-[2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2, 4-디온의 제조
무수 EtOH(40 mL) 중 알데히드(2.36 g, 10.8 mmol)의 교반 용액에 2,4-티아졸리딘디온(0.90 g, 7.69 mmol) 및 피페리딘(0.76 mL, 7.7 mmol)를 부가하고, 얻어진 용액을 환류 가열하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 이 용액을 연한 수성 HOAc, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 노란색 고체를 실리카 겔 상에 흡착된 MeOH/DCM에 용해시키고 30% EtOAc/DCM로 용리하여 크로마토그래피하였다. 화합물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발시켜 노란색 고체로서 2.17 g(86%)의 표제 화합물을 얻었다. C18H14FNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 358.1(M-H)-.
단계 4 : 5-{4-[2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조.
5-{4-[2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(1.00 g, 2.78 mmol)을 THF(15 mL) 및 H2O(10 mL)에 현탁시켰다. 이 용액에 염화코발트 소형 결정을 부가한 후 2,2'-비피리딘(98 mg, 0.63 mmol)을 부가하였다. 파란색이 계쏙될 때까지 NaBH4를 부분 적가하였다. 점차 색상이 옅어지면 보로하이드리드 및 HOAc를 반복적으로 조금씩 부가하여 재생시켰다. HPLC 분석으로 반응이 종결됨이 확인되면, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배하였다. 수층의 pH가 ca.6이 될때 까지 HOAc를 부가하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 소형 실리카 겔 컬럼 상에서 20% EtOAc/DCM으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 0.72 g(72%)의 표제 화합물을 얻었다. 이 물질을 소형 실리카 컬럼 상에서 10-20% EtOAc/DCM로 용리하여 다시 크로마토그래피하였다. C18H16FNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 360.1(M-H)-.
단계 5 : 5-{4-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
DCM(15 mL) 중 5-{4-[2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.62 g, 1.70 mmol)의 교반 용액에 DMSO(0.5 mL)를 부가하고 용액을 0℃로 냉각하였다. 오산화인(0.49 g, 1.72 mmol)을 부가한 후 트리에틸아민(1.1 mL, 7.72 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 서서히 RT로 승온시켰다. 2시간 후, HPLC로 반응이 완료되었음을 확인했다. 물을 부가하고 층을 분리하였다. 수층의 pH를 2 M NaOH를 사용해 ca. 7로 조정한후 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 백색 고체를 소형 실리카 겔 컬럼 상에서 10% EtOAc/DCM으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 0.25g(40%)의 표제 화합물을 얻었다. C18H14FNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 358.0(M-H)-.
실시예 5: 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(화합물 B)의 제조
Figure pat00120
단계 1 : 2-(3-메톡시페닐)옥시란
0℃에 디옥산(33 mL) 및 H2O(78 mL) 중 3-비닐아니솔(5.0 g, 37.0 mmol) 및 아세트산(2.1 mL, 37.0 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(7.30 g, 41.0 mmol) 3부분으로 부가하였다. 반응물이 RT로 승온되게 하였다. 그리고 2 M NaOH(50 mL)를 부가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반시켰다. 이어 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켜, 약간 색조를 띤 오일로서 5.60 g(100%)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : 4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤즈알데히드
톨루엔(65 mL) 중 2-(3-메톡시페닐)옥시란(5.60 g, 37.0 mmol)의 교반 용액에 4-히드록시벤즈알데히드(6.80 g, 5.60 mmol), 1 M NaOH(65 mL) 및 PEG 4000(폴리에틸렌 글리콜, 0.85 g)를 부가하고 교반 혼합물을 밤새 78℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 배합 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 연갈색 오일을 30-40% EtOAc/헥산으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 높은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 맑은 무색 오일로서 1.86 g(18%)의 표제 화합물을 얻었다. 낮은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 거의 무색 오일로서 0.90 g(9%)의 구조이성질체를 얻었다.
단계 3 : 5-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
무수 EtOH(50 mL) 중 4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤즈알데히드(1.76 g, 6.46 mmol)의 교반 용액에 2,4-티아졸리딘디온(0.83 g, 7.11 mmol) 및 피페리딘(0.70 mL, 7.11 mmol)를 부가하고, 얻어진 용액을 환류 가열하였다. 반응물을 밤새 환류시킨 후, 진공 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 이 용액을 물(pH를 HOAc를 사용해 ca. 5-6로 조정), 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과시키고 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 20-30% EtOAc/DCM로 크로마토그래피 한 후, 화합물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 노란색 고체로서 1.38 g(58%)의 표제 화합물을 얻었다. C19H17NO5S에 대한 MS(ESI-) m/z 370.1(M-H)-.
단계 4 : 5-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(1.15 g, 3.10 mmol)를 THF(15 mL)에 용해시켰다. H2O(15 mL)와 충분한 THF를 부가해 투명한 용액을 얻었다. 염화 코발트 소형 결정을 부가한 후, 2,2'-비피리딘(109 mg, 0.70 mmol)을 부가하였다. 파란색이 계속될 때까지 NaBH4를 부분 적가하였다. 색상이 점차 옅어지나, 반복적으로 보로하이드리드 및 HOAc를 조금씩 부가하여 재생새켰다. HPLC로 반응이 완료됨이 확인되면 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배하였다. HOAc를 수층의 pH가 ca. 6일 때까지 부가한 후, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 소형 실리카 겔 컬럼 상에서 20% EtOAc/DCM로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 0.82 g(74%)의 표제 화합물을 얻었다. C19H19NO5S에 대한 MS (ESI-) m/z 372.0(M-H)-.
단계 5 : 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
DCM(15 mL) 중 5-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.62 g, 1.7 mmol)의 교반 용액에 DMSO(0.5 mL)를 부가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 오산화인(0.52 g, 1.8 mmol)을 부가한 후 트리에틸아민(1.2 mL, 8.3 mmol)을 부가하였다. 반응물을 서서히 RT로 승온시켰다. 2시간 후, 물을 부가하고 층을 분리하였다. 수층의 pH를 2 M NaOH를 사용해 ca. 7로 조정하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 백색 고체를 소형 실리카 겔 컬럼 상에서 10% EtOAc/DCM로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 0.33 g(54%)의 표제 화합물을 얻었다. C19H17NO5S에 대한 MS(ESI+) m/z 372.0(M+H)+. C19H17NO5S에 대한 MS(ESI-) m/z 370.1(M-H)-.
실시예 6: 5-{4-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
Figure pat00121
단계 1 : 2-(2-메톡시페닐)옥시란의 제조
0℃에 디옥산(33 mL) 및 H2O(78 mL) 중 2-비닐 아니솔(5.0 g, 0.037 mol) 및 아세트산(2.1 mL, 37 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(7.30 g, 40.1 mmol)를 3부분으로 부가하였다. 반응물이 RT로 승온되게 하였다. 그리고 1시간 후, 2 M NaOH(50 mL)를 부가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켜, 약간 색조를 띠는 오일로 7.56 g을 얻었다. 이를 디옥산에 용해시키고, 2 N NaOH를 부가하였으며, 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반복적인 수성 워크업으로 거의 무색 오일로서 5.60 g의 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : 4-[2-히드록시-2-(2-메톡시페닐)에톡시]벤즈알데히의 제조.
톨루엔(65 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)옥시란(5.60 g, 37.3 mmol)의 교반 용액에, 4-히드록시벤즈알데히드(6.80 g, 56.0 mmol), 1 M NaOH(65 mL) 및 PEG 4000(폴리에틸렌 글리콜, 0.85 g)을 부가하고, 교반 혼합물을 78℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 이어 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 밝은색 오일을 실리카 겔 상에 흡착시키고 및 30-40% EtOAc/헥산로 용리해 크로마토그래피하여 2개 주요 스팟을 얻었다. 높은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 갈색 오일로서 1.71 g(17%)의 구조이성질체를 얻었다. 낮은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 노란색 고체로서 2.05 g(20%)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 3 : (5Z)-5-{4-[2-히드록시-2-(2-메톡시페닐)에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
무수 EtOH(50 mL) 중 4-[2-히드록시-2-(2-메톡시페닐)에톡시]벤즈알데히드(1.71 g, 6.28 mmol)의 교반 용액에 2,4-티아졸리딘디온(0.81g, 6.91 mmol) 및 피페리딘(0.68 mL, 6.9 mmol)을 부가하고, 얻어진 용액을 환류 가열하였다. 반응물을 밤새 환류한 후, 진공 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 이용액을 수성 HOAc(pH 5-6), 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 실리카 겔 상에서 20-40% EtOAc/DCM으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 연노란색 고체로서 1.87 g(80%)의 표제 화합물을 얻었다. C19H17NO5S에 대한 MS(ESI-) m/z 370.1(M-H)-.
단계 4 : 5-{4-[2-히드록시-2-(2-메톡시페닐)에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
(5Z)-5-{4-[2-히드록시-2-(2-메톡시페닐)에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(1.00 g, 2.69 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시켰다. 물(20 mL)을 부가한 후 충분하게 추가 THF를 부가하여 투명한 용액을 얻었다. 염화 코발트 소형 결정을 부가한 후 2,2'-비피리딘(95 mg, 0.61 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4를 파란색이 계속될 때까지 부분 적가하였다. 색상이 점차 옅어지면 반복적으로 소량의 보로하이드리드 및 HOAc를 부가하여 재생시켰다. HPLC로 반응이 완료된 것으로 확인되면 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배하였다. HOAc를 수층의 pH가 ca.6이 될 때까지 부가하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 소형 실리카 겔 컬럼 상에서 20% EtOAc/DCM로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 백색 고체로서 0.63 g(63%)의 표제 화합물을 얻었다. C19H19NO5S에 대한 MS(ESI-) m/z 372.1(M-H)-.
단계 5 : 5-{4-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
0℃에 DCM(8 mL) 중 오산화인(0.30 g, 1.10 mmol)의 교반 용액에 DCM(8 mL) 중 5-{4-[2-히드록시-2-(2-메톡시페닐)에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.20 g, 0.54 mmol)의 용액을 부가한 후 디메틸 설폭시드(0.20 mL, 2.80 mmol)를 부가하였다. 15분 동안 교반 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.28 mL, 1.60 mmol)을 부가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 포화된 냉 NaHCO3에 캐스팅하고 EtOAc(x2)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 소형 실리카 겔 컬럼 상에서 0-10% EtOAc/DCM으로 용리하여 크로마토그래피하였따. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 연노란색 고체로서 175 mg(88%)의 표제 화합물을 얻었다. C19H17NO5S에 대한 MS(ESI-) m/z 370.1(M-H)-.
실시예 7: 5-{4-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
Figure pat00122
단계 1 : 2-(3-클로로페닐)옥시란
0℃에 디옥산(33 mL) 및 H2O(78 mL) 중 m-클로로스티렌(5.70 g, 41.0 mmol) 및 아세트산(2.33 mL, 40.9 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(8.02 g, 45.0 mmol)를 3부분으로 부가하였다. 반응물이 RT로 승온되게 하였다. 4시간 후, 2N NaOH(60 mL)를 부가하고, 반응물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켜 6.20 g의 약간 색조를 띠는 오일을 얻고 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2 : 4-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에톡시]벤즈알데히드
톨루엔(65 mL) 중 2-(3-클로로페닐)옥시란(6.20 g, 40.0 mmol)의 용액에 4-히드록시벤즈알데히드(7.30 g, 60.0 mmol), 1 M NaOH(65 mL) 및 PEG 4000(폴리에틸렌 글리콜, 0.85 g)를 부가하고 교반 혼합물을 78℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 얻어진 연갈색 오일을 실리카 겔 상에 흡착시키고 25-40% EtOAc/헥산으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 2개의 주요 스팟이 존재하였다. 높은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 무색 오일로서 1.08 g(10%)의 목적 생성물을 얻었다. 낮은 Rf 스팟을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 무색 오일로서 0.95 g(8%)의 구조이성질체, 44B를 얻었다. 일부 출발 에폭시드(2.85 g)도 회수하였다.
단계 3 : 5-{4-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
무수 EtOH(50 mL) 중 4-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에톡시]벤즈알데히드(1.08 g, 3.90 mmol)의 교반 용액에 2,4-티아졸리딘디온(0.50 g, 4.29 mmol) 및 피페리딘(0.42 mL, 4.3 mmol)를 부가하고, 얻어진 용액을 환류 가열한 후 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 이 용액을 수성 HOAc(pH 5-6), 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시켰고, 10-20% EtOAc/DCM로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 연노란색 고체로서 1.31 g(89%)의 생성물을 얻었다. C18H14ClNO4S에 대한 MS(ESI+) m/z 375.0(M+H)+. C18H14ClNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 374.1(M-H)-.
단계 4 : 5-{4-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-{4-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.74 g, 2.00 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시켰다. 물(20 mL)을 부가하고 추가 THF를 모든 고체가 용해될 때까지 부가하였다. 염화코발트의 소형 결정을 부가한 후, 2,2'-비피리딘(69 mg, 0.44 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4를 파란색이 계속될 때까지 부분 적가하였다. 색상이 점차 옅어지면 반복적으로 보로하이드리드 및 HOAc 소량을 부가하여 재생시켰다. HPLC로 반응이 완료되었음이 확인되면, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배하였다. HOAc를 수층의 pH가 ca.6이 될 때까지 부가한 후 수층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 소형 실리카 겔 컬럼 상에서 0-10% EtOAc/DCM로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 점질의 노란색 고체 0.44 g(59%)을 얻었다. C18H16ClNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 376.1(M-H)-.
단계 5 : 5-{4-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
0℃에 DCM(8 mL) 중 오산화인(0.38 g, 1.30 mmol)의 교반 용액에 DCM(8 mL) 중 5-{4-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.25 g, 0.66 mmol)의 용액을 부가한 후, 디메틸 설폭시드(0.23 mL, 3.30 mL)를 부가하였다. 15분간 교반 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.34 mL, 2.00 mmol)를 부가하였다. 45분 후 반응물을 포화된 냉 NaHCO3에 붓고 혼합물을 EtOAc(x2)로 추추랗였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 소형 실리카 겔 컬럼 상에서 0-15% EtOAc/DCM로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 진공 증발하여 117 mg(47%)의 백색 고체를 얻었다. C18H14ClNO4S에 대한 MS(ESI-) m/z 374.1(M-H)-.
실시예 8: 5-{4-[2-(2-클로로페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
표제 화합물은 적절한 출발 물질, 예컨대 2-(2-클로로페닐)옥시란을 사용해 실시예 7에 기재된 대로 제조할 수 있다.
실시예 9: 5-{4-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
표제 화합물은 적절한 출발 물질, 예컨대 2-(4-메톡시페닐)옥시란을 사용해 실시예 5 및 6에 기술된 대로 제조하였다. C19H17NO5S에 대한 MS(ESI-) 370.2 m/z(M-1).
실시예 10: 대표적 화합물에 대한 물리적 데이타
1 H-NMR 데이타(400mHz)
Figure pat00123
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 12.00(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.42-7.32(m, 3H), 7.13(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.77(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92(d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.86(dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 4.00(m, 2H), 3.29(dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.05(dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H).
Figure pat00124
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 12.52(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.54(m, 3H), 7.44-7.33(m, 3H), 7.11(d, J = 8.91 Hz, 2H), 5.84(d, J = 4.77 Hz, 1H), 4.97(m, 1H), 4.12(m, 2H).
Figure pat00125
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.32(brs, 1H), 7.50(d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.26(m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.88(m, 2H), 5.15(dd, J = 8.71, 3.11 Hz, 1H), 4.51(dd, J = 9.23, 4.04 Hz, 1H), 4.09(dd, J = 9.64, 3.21 Hz, 1H), 3.45(dd, J = 14.1, 3.94 Hz, 1H), 3.13(dd, J = 14.2, 9.23 Hz, 1H), 2.87(brs, 1H).
Figure pat00126
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.35(brs, 1H), 7.23(t, J = 8.09, 1H), 7.07(d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.94(m, 2H), 6.81(m, 3H), 5.03(dd, J = 8.60, 2.80 Hz, 1H), 4.42(dd, J = 9.33, 3.94 Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.93(t, J = 9.23 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.36(dd, J = 14.20, 3.84 Hz, 1H), 3.04(dd, J = 14.10, 9.33 Hz, 1H), 2.75(brs, 1H).
Figure pat00127
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.42(brs, 1H), 7.23(t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.94(m, 2H), 6.82-6.78(m, 3H), 5.03(dd, J = 8.71, 2.90 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 9.33, 3.94 Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.93(t, J = 9.12 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.36(dd, J = 14.10, 3.94 Hz, 1H), 3.03(dd, J = 14.31, 9.33 Hz, 1H), 2.77(brs, 1H).
Figure pat00128
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 12.03(brs, 1H), 7.62(d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.49(m, 2H), 7.27(dd, J = 8.19, 2.38 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.50 Hz, 2H), 6.91(d, J = 8.50 Hz, 2H), 5.55(s, 2H), 4.88(dd, J = 9.12, 4.35 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.33-3.29(m, 1H), 3.05(dd, J = 14.31, 9.12 Hz, 1H).
Figure pat00129
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 12.02(brs, 1H), 8.05(t, J = 1.66 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.61(t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.71 Hz, 2H), 5.57(s, 2H), 4.88(dd, J = 9.12, 4.35 Hz, 1H), 3.31(m, 1H), 3.06(dd, J = 14.20, 9.23 Hz, 1H).
Figure pat00130
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 12.02(brs, 1H), 7.83(m, 2H), 7.59(m, 2H), 7.16(d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.71, 2H), 5.56(s, 2H), 4.88(dd, J = 9.12, 4.35 Hz, 1H), 3.33-3.29(m, 1H), 3.06(dd, J = 14.10, 9.12 Hz, 1H).
Figure pat00131
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 12.02(s, 1H), 8.03(d, J = 8.71 Hz, 2H), 7.65(d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.50 Hz, 2H), 6.92(d, J = 8.71 Hz, 2H), 5.54(s, 2H), 4.88(dd, J = 9.12, 4.35 Hz, 1H), 3.33-3.29(m, 1H), 3.05(dd, J = 14.10, 9.12 Hz, 1H).
Figure pat00132
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.08(m, 3H), 7.34(d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.17(d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.90(d, J = 8.71 Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 4.51(dd, J = 9.43, 3.84 Hz, 1H), 3.46(dd, J = 14.10, 3.94 Hz, 1H), 3.13(dd, 14.20, 9.43 Hz, 1H), 1.60(brs, 1H).
Figure pat00133
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 12.20(s, 1H), 8.30(m, 2H), 8.07(d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.82(t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.71 Hz, 2H), 5.64(s, 2H), 4.88(dd, J = 9.33, 4.35 Hz, 1H), 3.34-3.29(m, 1H), 3.06(dd, J = 14.10. 9.12 Hz, 1H).
Figure pat00134
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.42(brs, 1H), 7.38(m, 5H), 7.15(d, J = 8.50 Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.50 Hz, 2H), 5.14(dd, J = 8.81, 3.01Hz, 1H), 4.50(dd, J = 9.33, 3.94 Hz, 1H), 4.11(m, 1H), 4.01(t, J = 9.23 Hz, 1H), 3.45(dd, J = 14.20, 3.84 Hz, 1H), 3.12(dd, J = 14.20, 9.43 Hz, 1H), 2.84(brs, 1H).
Figure pat00135
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.35(brs, 1H), 7.23(t, J = 8.09, 1H), 7.07(d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.94(m, 2H), 6.81(m, 3H), 5.03(dd, J = 8.60, 2.80 Hz, 1H), 4.42(dd, J = 9.33, 3.94 Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.93(t, J = 9.23 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.36(dd, J = 14.20, 3.84 Hz, 1H), 3.04(dd, J = 14.10, 9.33 Hz, 1H), 2.75(brs, 1H).
Figure pat00136
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.42(brs, 1H), 7.23(t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.94(m, 2H), 6.82-6.78(m, 3H), 5.03(dd, J = 8.71, 2.90 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 9.33, 3.94 Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.93(t, J = 9.12 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.36(dd, J = 14.10, 3.94 Hz, 1H), 3.03(dd, J = 14.31, 9.33 Hz, 1H), 2.77(brs, 1H).
Figure pat00137
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 12.03(brs, 1H), 8.02(m, 2H), 7.69(t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.57(t, J = 7.67 Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.50 Hz, 2H), 6.91(d, J = 8.50 Hz, 2H), 5.56(s, 2H), 4.88(dd, J = 9.23, 4.25 Hz, 1H), 3.31(m, 2H), 3.05(dd, J = 14.02, 9.23 Hz, 1H).
Figure pat00138
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.57(brs, 1H), 7.28(m, 1H), 7.16(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.87(m, 3H), 6.12(dd, J=7.8, 3.6Hz, 1H), 4.49(dd, J=9.3, 3.9Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 4.13(dd, J=10.5, 3.6Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.45(dd, J=14.2, 3.8Hz, 1H), 3.10(dd, J=14.0, 9.6Hz, 1H), 2.14(s, 3H).
Figure pat00139
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.31(brs, 1H), 7.29(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.88(m, 3H), 6.12(dd, J=7.8, 3.4Hz, 1H), 4.50(dd, J=9.4, 3.8Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 4.13(dd, J=10.4, 3.7Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.45(dd, J=14.2, 3.8Hz, 1H), 3.11(dd, J=14.1, 9.3Hz, 1H), 2.14(s, 3H).
Figure pat00140
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.65(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.97(m, 2H), 6.86(m, 3H), 6.13(m, 1H), 4.49(dd, J=9.1, 3.9Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.12(dd, J=14.2, 9.0Hz, 1H), 2.69(m, 4H).
Figure pat00141
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.78(brs, 1H), 7.29(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.97(m, 2H), 6.85(m, 3H), 6.12(m, 1H), 4.47(dd, J=8.8, 3.8Hz, 1H), 4.20(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.36(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.68(m, 4H).
Figure pat00142
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.74(brs, 1H), 7.42(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.15(d, J-8.7Hz, 2H), 6.85(d, J=8.7Hz, 2H), 6.10((dd, J=7.4, 4.0Hz, 1H), 4.50(dd, J=9.3, 3.9Hz, 1H), 4.24(M, 1H), 4.13(dd, J=10.4, 4.2Hz, 1H), 3.45(dd, J=14.1, 3.7Hz, 1H), 3.10(dd, J=14.0, 9.4Hz, 1H), 2.15(s, 3H).
Figure pat00143
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.67(brs, 1H), 7.42(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.15(d, J=7.2Hz, 2H), 6.85(d, J=8.5Hz, 2H), 6.10(dd, J=7.4, 4.0Hz, 1H), 4.50(dd, J=9.3, 3.9Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 4.13(dd, J=10.4, 4.2Hz, 1H), 3.45(dd, J=14.2, 3.8Hz, 1H), 3.11(dd, J=14.2, 9.4Hz, 1H), 2.15(s, 3H).
Figure pat00144
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.94, (d, J=4.8Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.30(m, 3H), 7.14(d, J=8.5Hz, 2H), 6.84(d, J=8.5Hz, 2H), 6.11(m, 1H), 4.49(dd, J=9.0, 3.8Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.40(dd, J=14.1, 3.5Hz, 1H), 3.13(dd, J=14.1, 9.1Hz, 1H), 2.71(m, 4H).
Figure pat00145
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.88(d, J=6.4Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.30(m, 3H), 7.14(d, J=8.5Hz, 2H), 6.84(d, J=7.7Hz, 2H), 6.11(m, 1H), 4.49(dd, J=9.1, 3.9Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.40(dd, J=14.3, 3.7Hz, 1H), 3.13(dd, J=14.2, 9.0Hz, 1H), 2.70(m, 4H).
Figure pat00146
1H-NMR(CDCl3): δ= 9.34(brs, 1H), 8.46, s, 1H), 7.56(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0, 1H), 7.13(d, J=7.1Hz, 2H), 6.86(dd, J=8.6, 1.8Hz, 2H), 6.18(dd, J=6.4, 4.1Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 4.41(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.67(q, J=7.6Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H).
Figure pat00147
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.85(brs, 1H), 8.46(d, J=1.7Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.37(d, J=8.1Hz, 1H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 6.86(d, J=7.1Hz, 2H), 6.19(dd, J=6.4, 4.2Hz, 1H), 4.49(dd, J=9.1, 3.5Hz, 1H), 4.41(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.67(q, J=7.5Hz, 2H), 2.16(s, 3H)., 1.26(t, 3H).
Figure pat00148
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.63(brs, 1H), 8.45(s, 1H), 7.77(t, J=7.6Hz, 1H), 7.56(dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H), 7.10(d, J=8.3Hz, 2H), 6.83(d, J=8.5Hz, 2H), 6.19(t, J=5.1Hz, 1H), 4.46(dd, J=9.0, 3.8Hz, 1H), 4.39(m, 2H), 3.38(dd, J=14.2, 3.8Hz, 1H), 3.10(dd, J=14.2, 9.2Hz, 1H), 2.68(m, 6H), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H).
Figure pat00149
1H-NMR(CDCl3): δ= 9.20(brs, 1H), 8.48(s, 1H), 7.60(d, J=1.7Hz, 1H), 7.40(d, J=8.1Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.5, 1.7Hz, 2H0, 6.84(dd, J=8.7, 2.7Hz, 2H), 6.20(m, 1H), 4.49(dd, J=8.3, 4.2Hz, 1H), 4.40(m, 2H), 3.33(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.71(m, 6H), 1.25(t, J=7.6Hz), 3H).
질량 스펙트럼
Figure pat00150
Figure pat00151
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
Figure pat00155
Figure pat00156
Figure pat00157
Figure pat00158
실시예 10A: 화학식 I의 화합물의 염 제조
유기 화합물의 산 염이 불용성이거나 오직 난연성인 용매에 화학식 I의 화합물을 용해시키고, 산, 예컨대 HCl, HBr, 아세트산, 트리플루오아세트산, 또는 H2SO4, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등의 1 이상의 몰 당량을 용해된 화학식 I의 화합물을 함유하는 용매에 부가하여 유기 화합물 염의 침전물을 형성시키고, 여과 디켄팅 또는 일부 유사한 방법을 사용해 침전물을 회수하여 순수한 형태로 유기 화학식 I의 화합물의 염을 생성시키는 것에 의해 화학식 I의 화합물을 염으로 전환시킬 수 있다.
실시예 10A1: 5-{4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 히드로클로라이드
EtOH 중 HCl의 1 M 용액은 0.70 ml 염화아세틸(10 mmol)을 10 ml 무수 EtOH로 희석하여 제조하였다. 무수 EtOH(5 mL)에 5-((4-(2-(5-에틸-2-피리딜)-1-옥소에톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온(화합물 A)(100 mg, 0.27 mmol)를 현탁하고 모든 고체가 용해될 때까지 열선건을 사용해 가열하였다. EtOH 중 HCl의 1 M 용액 0.27 ml을 부가하였다. RT에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 동안 진공 증발(ca. 50℃)하여 노란식 고체(110 mg)를 얻었다.
5.25% H2O가 더해진 C19H19ClN2O4S에 대한 분석 산출치: C, 53.14; H, 5.05; N, 6.52; Cl, 8.26. 실측치: C, 53.48; H, 4.98; N, 6.26; Cl, 8.62.
실시예 10A2: 5-{4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 설페이트
5-{4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(화합물 A)(100 mg, 0.27 mmol)를 무수 EtOH(3 ml)에 현탁하고 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 열선건으로 가열하였다. 1 M aq. H2SO4(0.27 ml, 시판되는 스톡 용액)를 부가하였다. 1 시간 동안 RT에서 교반하였다. 진공 증발시키고 높은 진공(ca. 50℃) 하에 2시간 동안 건조시켜 노란색 오일(130 mg)을 얻었다.
5.12% H2O 및 25.07% H2O4S가 더해진 C19H18N2O4S에 대한 분석 산출치: C, 43.21; H, 4.49; N, 5.30; S, 14.27. 실측치: C, 43.30; H, 4.46; N, 4.96; S, 14.16.
실시예 10B: 화학식 I의 화합물의 알칼리 토금속염의 제조
유기 화합물의 알칼리 토금속염이 불용성이거나 오직 난연성인 용매에 화학식 I의 화합물을 용해시켜 1 이상의 몰 당량의 염기, 예컨대 NaOH, KOH 등을 용해된 화학식 I의 화합물을 함유하는 용매에 부가하여 유기화합물 염의 침전물을 형성시키고; 여과, 디켄팅 또는 유사 방법을 사용해 침전물을 회수하여 순수한 형태로 유기 화학식 I의 화합물의 염을 생성시키는 것에 의해 화학식 I의 화합물을 염으로 전화시킬 수 있다.
다르게, 화학식 I의 화합물은 유기 화합물의 염이 용해되는 용매에 화학식 I의 화합물을 용해시키고, 1 이상의 몰 당량의 비교적 저비점의 염기 예컨대 NaOH, KOH 등을 용해된 화학식 I의 화합물을 함유하는 용매에 부가하고, 이어서 용매 및 용액에 함유된 임의의 과량 염기를 증발시켜 순수한 형태로 유기 화합물의 염을 생성시키는 것에 의해서 화학식 I의 화합물을 염으로 전환시킬 수 있다.
실시예 10B1: 나트륨 5-{4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시]벤질}-2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-이데
5-{4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(100 mg, 0.27 mmol)을 무수 EtOH(3 ml)에 현탁시키고 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 열선건으로 가열하였다. 나트륨 에톡시드(18 mg, 0.27 mmol)를 부가하였다. 1시간 동안 교반하였다. 진공 증발시키고 높은 진공(ca. 50℃) 하에 2시간 동안 건조하여 백색 고체(110 mg, 100%)를 얻었다.
2.38% H2O가 더해진 C19H17N2NaO4S에 대한 분석 산출치: C, 56.77; H, 4.53; N, 6.97. 실측치: C, 57.08; H, 4.33; N, 6.85.
실시예 10B2: 칼륨 5-{4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시]벤질}-2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-이데
THF(3 ml) 중 5-{4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(100 mg, 0.27 mmol)에 THF(0.27 ml, 0.27 mmol) 중 칼륨 tert-부톡시드의 1 M 용액을 부가하였다. 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 진공 증발시켰다. 고진공(ca. 50℃) 하에서 2시간 동안 건조하여 연어-색상 고체(110 mg, 100%)를 얻었다.
2.88% H2O 및 7.95% KOH가 더해진 C19H17KN2O4S에 대한 분석 산출치: C, 49.74; H, 4.21; N, 6.11. 실측치: C, 49.98; H, 3.79; N, 5.90.
실시예 10B3: 나트륨 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-이데
THF(3 ml)에 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(100 mg, 0.27 mmol)를 현탁하고 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 열선건으로 가열하였다. 나트륨 tert-부톡시드(26 mg, 0.27 mmol)를 부가하였다. 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 진공 증발시켰다. 고진공(ca. 50℃) 하에 2시간 동안 건조하여 회백색 고체(110 mg, 100%)를 얻었다.
1.60% H2O가 더해진 C19H16NNaO5S에 대한 분석 산출치: C, 57.08; H, 4.21; N, 3.50. 실측치: C, 56.91; H, 4.01; N, 3.30.
실시예 10B4: 칼륨 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-이데
THF(3 ml) 중 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 교반 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 열선으로 가열하였다. THF(0.27 ml, 0.27 mmol) 중 칼륨 tert-부톡시드의 1 M 용액을 부가하였다. 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 진공 증발시켰다. 2시간 동안 고진공(ca. 50℃) 하에 건조시켜 연어-색상 고체(110 mg, 100%)를 얻었다.
2.50% H2O 및 7.96% KOH가 더해진 C19H16K1N1O5S에 대한 분석 산출치: C, 49.84; H, 3.96; N, 3.06. 실측치: C, 49.65; H, 3.58; N, 3.07.
실시예 10B5: 칼륨 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-이데
메탄올(1.0 lit) 및 수산화칼륨 플레이크(85% w/w)(35.5 gm, 0.539 mol)의 혼합물을 25-30℃에서 교반하여 투명 용액을 얻었다. 이 용액에 메탄올(200 mL)과 함께 교반하에 단일 로트로 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(200 gm, 0.539 mol)를 부가하였다. 투명한 용액이 형성되었고 10-15분 이내에 침전물이 형성되기 시작하였다. 6시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 메탄올(200 ml)로 세척하였으며 50-55℃ 오븐에서 건조하여 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 칼륨 염(185 gm)을 얻었다.
실시예 10C: 화학식 I의 화합물의 금속 염의 특징규명
화학식 I의 화합물의 금속염은 XRPD, DSC, 열중량분석법, 및 수분 수착 분석법을 사용해 특징규명하였다. 이하 기술하고, 도 1 및 5에 제공한 XRPD 패턴은 Bruker Model D8 X-선 회절분석계를 사용해 얻었다. 열중량분석법, DSC 분석법, 및 수분 수착 분석법은 TA Instruments Universal V4.4A 장비를 사용해 수행하였다.
실시예 10C1: 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염의 특징규명.
도 1은 화합물 B의 나트륨염 샘플의 XRPD 패턴을 도시한 도면이다. 도 2-4를 참조하면, 열중량분석, DSC, 및 수분 수착 분석법을 화합물 B의 나트륨염에 대해 수행하였다. 열중량분석법은 7.5450 mg의 나트륨염 및 10℃/분으로 설정된 장치에서 수행하였다. DSC 분석은 2.00 mg의 나트륨염 샘플 및 10℃/분으로 설정된 장치에서 수행하였다. 수분 수착 분석법은 25℃에 5%∼95%의 상대 습도 범위에서 14.07 mg의 나트륨염을 사용해 수행하였는데 최대 평형 시간은 180분이었고 데이타 샘플링은 2분마다 수행하였다.
나트륨염은 단일 다형체로서 생성되었다.
실시예 10B6a: 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 칼륨 염의 특징규명.
도 5는 화합물 B의 칼륨 염 샘플의 XRPD 패턴을 도시한 도면이다. 도 6-8을 참조하면, 열중량분석, DSC, 및 수분 수착 분석을 화합물 B의 칼륨 염에 대해 수행하였다. 열중량분석법은 15.9290 mg의 칼륨 염과 10℃/분으로 설정된 장치에서 수행하였다. DSC 분석은 4.66 mg의 나트륨염 샘플 및 10℃/분으로 설정된 장치에서 수행하였다. 수분 수착 분석은 12.934 mg의 나트륨염에 대해 5%∼95%의 상대 습도 및 25℃에서, 최대 평행 시간 180분으로 하여, 2분마다 데이타 샘플링하여 수행하였다.
화합물 B의 나트륨 및 칼륨 염에 대한 데이타는 유의한 흡습성을 보이는 결정질 물질과 일관적이었다. 나트륨염은 ∼6% 내지 ∼95% RH에서 ∼10.0 wt%의 점진적인 수분 흡수성을 나타냈다. ∼5% 내지 ∼95% RH의 높은 상대 습도에서 칼륨 염에 대해 ∼21.1 wt%의 수분 흡수성이 관찰되었다.
실시예 11: 화합물 염의 생물학적 특성
실시예 11A: 화합물 A의 나트륨염의 생체이용률
도 9을 참조하면, 화합물 A의 나트륨염의 생체이용률은 체중이 4.52 내지 5.12 kg 범위인 4마리의 숫컷 사이노몰거스 원숭이에서 크로스오버 디자인으로 평가하였다. 원숭이를 밤새 단식시키고 10 mL 수돗물로 세척해 낸 경구 튜브로 투약하였다. 단일 용량을 투여한 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 및 48 시간에 혈액 샘플을 채취하고 내부 표준물을 사용해 LCMS 분석으로 약물 관련 물질에 대해 분석하였다. 90 mg의 약물을 90 mg의 유리 염기 당량을 함유하는 00 젤라틴 캡슐에 넣었다. 이를 50% 히드록시프로필 b-시클로덱스트란 중 45 mg 및 2 mL/kg의 iv 주사와 비교하였다. iv 주사 대비 절대 이용률은 모화합물과 주요 대사산물 둘 모두에 대해 측정하였다. 대사산물 및 모화합물 둘 모두에 대해, 화합물 A의 나트륨염은 그들의 유리 염기 대항물보다 유의하게 높은 생체이용률을 나타냈다.
실시예 11B: 화합물 B의 칼륨 및 나트륨염의 생체이용률
도 10을 참조하면, 유리산 캡슐 내 분말(PIC)로서, 미세화 유리산의 제제화된 정제로서, 또는 동일한 유리산 당량으로 주어진 화합물 B의 Na 또는 Ka 염의 제제화 정제로서 250 mg의 화합물 B를 투여한 후 화합물 관련 물질의 곡선하 면적(AUC)을 비교하였다(N = 4 마리 사이노몰거스 원숭이). 제제화된, 압착 정제는 또한 각각의 경우 대략 40.5% 락토스, 16.8% 미정질 셀룰로스, 1.9% 크로스카르멜로스 나트륨, 0.5% 콜로이드 이산화규소, 및 0.9% 마그네슘 스테아레이트를 함유하였다. 화합물 B의 나트륨 및 칼륨 염 둘 모두는 그들의 유리 산 대항물보다 유의하게 높은 생체이용률을 보였다. 또한, 벌크 산의 염은 미세화 유리 산의 압착 정제보다 큰 장점을 보였다.
실시예 11C: 화합물 A의 나트륨염의 약리 활성
*도 11을 참조하면, 화합물 A의 Na 염은 당뇨병 KKAy 마우스에서 혈당을 저하시키는 데 우수한 용량 반응이 확인되었다. 이들 실험에서, 유리 염기 또는 나트륨염을 당뇨병 KKAy 마우스(N = 6)에게 주었고 표시된 용량으로 4일간 매일 치료한 후 혈당을 측정하였다. 8-12주령의 KKAy 마우스에게 도 11의 X축 상의 용량에 따른 화합물 용량을 투여하였다. 화합물은 10 mg/kg으로 1일 1회 튜브로 투여하였다. 5일때(도시된 농도에서 4일간 투여후) 혈액 샘플을 채취해 혈장 포도당을 측정하였다.
실시예 12A: 예시적인 공결정의 생물학적 특성
화합물 염의 공결정의 유효성은 세포 배양되는 갈색 지방 조직(BAT)의 분화에서의 그 유효성을 평가하기 위해 설계된 세포 시스템에서 검증한다. 이 세포 시스템에서 효능을 보이는 화합물 염으로 제제화된 공결정은 또한 생체 내에서 체중 증량을 예방하고, 그 손실로 당뇨병 발병이 초래되는 췌장 b-세포를 보존하는데 유효하다.
실시예 12B: 공결정의 제조
공결정 A:
카페인(0.194 g, 1 mmol) 및 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시)벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.370 g, 1 mmol)에 아세토니트릴(20 mL)을 부가하였다. 혼합물을 고체가 용해될 때까지 75℃ 오일 배쓰에서 가온시켰다. 가온을 약 109분간 지속한 후, 용액을 여과하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 결정화가 완료될 때까지 증발시켰다. 공결정 고체를 여과 단리하고 진공 건조시켰다. 얻어진 결정질 물질의 융점은 약 123℃∼약 131℃로 측정되었다. 순수한 카페인의 융점은 약 234℃∼약 236℃로 보고되었으며, 순수한 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시)벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 융점은 약 140℃∼약 142℃로 측정되었다.
5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)-2-옥소에톡시)벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온, 카페인, 및 공결정의 1H NMR 스펙트럼은 도 15-17에 도시하였다. 이들 스펙트럼은 Bruker 400 mHz NMR 분광계를 사용해 얻었고, 이때 분석물은 D6-DMSO에 용해시켰다.
공결정 B:
Figure pat00159
의 구조를 갖는 5-(4-(2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(0.371 g, 1 mmol) 및 카페인(0.194 g, 1 mmol)에 아세토니트릴(20 mL)을 부가하였다. 혼합물을 고체가 용해될 때까지 75℃ 오일 배쓰에서 가온시켰다. 가온을 약 109분간 계속한 후, 용액을 여과하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 결정화가 완료될 때까지 증발시켰다. 공결정 고체를 여과 단리하고 진공 건조하였다.
실시예 13: 어세이
감소된 PPARγ 수용체 활성화 측정을 위한 어세이
PPAR 수용체의 활성화는 대체로 항당뇨병 및 인슐린 감작 약리학을 가질 수 있는 분자를 선별하기 위한 선택 기준으로 여겨지고 있지만, 본 발명은 이 수용체의 활성화가 음성 선별 기준이라는 것을 확인했다. 분자는 그들이 선택적은 아니게, PPARγ의 활성화를 낮추기 때문에 이러한 화학적 스페이스에서 선택되어진다. 최적 화합물은 PPARγ 수용체의 전사활성화에 대해 시험관내에서 수행된 어세이에서 로시글리타존에 의해 나타나는 전체 활성화의 50% 미만이고 피오글리타존과 비교해 적어도 10배 감소된 역가를 보인다. 어세이는 PPARγ의 리간드 결합 도메인과 분자의 직접 상호작용을 먼저 평가하여 수행된다. 이는 양성 대조군으로서 로시글리타존을 사용하여 형광발광에 의해 직접 상호작용을 측정하게되는 시판되는 상호작용 키트롤 사용해 수행할 수 있다.
PPARγ 결합은 Invitrogen사의 LanthaScreenTM TR-FRET PPARγ 경쟁적 결합 어세이(Invitrogen #4894)를 사용해 TR-FRET 경쟁적 결합 어세이로 측정할 수 있다. 이 어세이는 GST 태깅된 인간 PPARγ 리간드 결합 도메인(LBD)을 표지하기 위해 터븀-표지된 항-GST 항체를 이용한다. 형광발광성 소형 분자 pan-PPAR 리간드 추적자가 LBD에 결합하여 항체에서 리간드로의 에너지 전이를 일으켜 그 결과 높은 TR-FRET 비율이 야기된다. PPARγ 리간드에 의한 경쟁적 결합은 LBD로부터 추적자를 교체하여 항체와 추적자간 FRET 신호를 저하시킨다. TR-FRET 비율은 Synergy2 플레이트 리더(BioTek)를 사용해 490 및 520 nm에서 형광발광 방출성을 판독해 측정된다. PPARγ에 결합하는 본 발명의 몇몇 예시적인 화합물의 능력은 또한 PPAR-LBD/플루오르몬 PPAR 그린 복합체와의 결합하는 테스트 화합물의 능력을 평가하는 시판 결합 어세이(Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)를 사용해 측정하였다. 이들 어세이는 테스트된화합물의 각 농도에서 4개 개별 웰(4중)을 사용하는 각 어세이로 3회 수행하였다. 그 결과는 3회 실험에서 얻은 값의 평균 및 SEM이다. 로시글리타존을 각 실험에서 양성 대조군으로서 사용하였다. 화합물은 0.1-100 마이크로몰 범위로, 도시된 농도로 부가하였다.
온전한 세포에서 PPARγ 활성화는 Invitrogen GeneBLAzer PPARγ Assay(Invitrogen #1419)를 사용하는 세포 리포터 어세이로 측정할 수 있다. 이러한 리포터 어세이는 상류 활성인자 서열의 제어 하에 안정하게 발현되는 베타-락타마아제 리포터 유전자를 함유하는 HEK 293H 세포에 안정하게 형질감염된 GAL4 DNA 결합 도메인(DBD)에 융합된 인간 PPARγ 리간드 결합 도메인(LBD)을 사용한다. PPARγ 효현제가 GAL4/PPAR 융합 단백질의 LBD에 결합되면, 단백질이 베타-락타마아제의 발현을 활성화하는 상류 활성인자 서열에 결합된다. 효현제와 16시간 항온반응 후 세포를 2시간 동안 FRET 기질과 로딩시키고 형광발광 발광성 FRET 비율을 Synergy2 플레이트 리더(BioTek)에 460 및 530 nm에서 얻었다.
시험관 내에서 PPARγ 수용체의 활성화 감소를 보여주는 것 이외에도, 화합물은 동물에서 수용체의 유의한 활성화를 일으키지 않는다. 생체내에서 인슐린 감작화 작용에 대한 완전한 효능을 위해 용량화된 화합물(이하 도시)은, 간에서 이소성 지방생성의 생체마커인, P2의 발현을 측정함에 따른 간에서의 PPARγ의 활성화를, 이들 조건 하에 P2 발현을 증가시키는 피오글리타존 및 로시글리타존과 대조적으로, 증가시키지 않는다[Matsusue K, Haluzik M, LambertG, Yim S-H, Oksana Gavrilova O, Ward JM, Brewer B,Reitman ML, Gonzalez FJ.(2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737].
미토콘드리아막 경쟁적 결합 교차 어세이
[Amer. J. Physiol 256:E252-E260]에 따라 p-아지도-벤질 기 함유 에틸아민에 피오글리타존의 카르복실산 유사체를 커플링하여 광친화성 가교제를 합성하였다. 가교제는 Iodogen(Pierce) 방법의 별법을 사용해 담체 무함유 요오드화되었고 오픈 컬럼 크로마토그래피(PerkinElmer)를 사용해 정제되었다. 특정 가교반응은 경쟁 약물 존재로 인해 저해받는 표지화로서 정의된다. 경쟁적 결합 어세이는 50 mM Tris, pH 8.0에서 수행된다. 모든 가교 반응은 0-25 μM 범위로 경쟁자의 8가지 농도를 사용해 삼중으로 수행한다. 각 가교 반응 튜브는 20 ㎍의 미정제 미토콘드리아 농축된 래트 간 막, 0.1 μCi의 125I-MSDC-1101, 및 -/+ 경쟁자 약물과 최종 1% 농도 DMSO를 함유한다. 결합 어세이 반응은 20분간 암실 내 실온에서 하고 180,000 μJoule에 노출시켜 중지하였다. 가교 후, 막을 5분간 20,000 ×g에서 펠렛화하고, 그 펠렛을 1% BME를 함유하는 Laemmli 샘플 완충액에 재현탁시키고 10-20% 트리신 겔 상에서 러닝시켰다. 전기영동 후 겔을 진공 건조하고 80℃에서 Kodak BioMax MS 필름에 노출시켰다. 얻어진 특이적으로 표지화된 오토래디오그라피 밴드의 밀도는 ImageJ 소프트웨어(NIH)를 사용해 정량하고 IC50 값은 GraphPad Prism™을 사용해 비선형 분석으로 결정하였다. 이 어세이에서 선별된 화합물은 20 μM 미만, 5 μM 미만, 또는 1 μM 미만의 IC50 값인 것으로 확인되었다. 이 단백질 밴드와의 가교는 효용성에 대한 이들 화합물의 효능에 관여되는 핵심 기관인, 미토콘드리아에 결합되는 PPAR-절약형 화합물의 능력에 대한 상징적 능력이다.
다른 실시양태
본 발명을 이의 상세한 설명으로 기술하였지만, 앞선 설명은 예시의 목적이고, 첨부된 청구항의 범주에 의해 한정되는, 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 없음을 이해한다. 다른 양태, 장점, 및 별법은 이하 청구항의 범주에 속한다.

Claims (74)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 염산염(hydrogen chloride salt):
    Figure pat00160

    (상기 식 중,
    R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되며, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
    R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
    Figure pat00161
    이며, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
    R3은 H이고;
    고리 A는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일이고, 이들 각각은 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 기 및 R4 기로 치환된다.)
  2. 하기 화학식 I의 화합물의 황산염(dihydrogen sulfate salt):
    Figure pat00162

    (상기 식 중,
    R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되며, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
    R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
    Figure pat00163
    이며, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
    R3은 H이고;
    고리 A는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일이고, 이들 각각은 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 기 및 R4 기로 치환된다.)
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 H, 메틸, 메톡시, 에톡시, -O-이소프로필, -CF3, -OCHF2 또는 -OCF3인 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, 알킬, 할로 또는 알콕시인 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로인 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-3 알킬인 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 피리딘-2-일 또는 임의로 치환된 피리딘-3-일이고, 이들 중 하나는 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 및 R4 기로 치환된 것인 염.
  10. 제9항에 있어서, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리의 5번 위치에 결합되는 것인 염.
  11. 제9항에 있어서, 고리 A는 피리딘-3-일이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리의 6번 위치에 결합되는 것인 염.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R1은 F 또는 Cl인 염.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, R1은 알콕시인 염.
  14. 제13항에 있어서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -O-이소프로필, 부톡시, 또는 -O-tert-부틸인 염.
  15. 제10항에 있어서, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1은 고리의 5번 위치에 결합되는 것인 염.
  16. 제15항에 있어서, R1은 알킬 또는 알콕시인 염.
  17. 제16항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 tert-부틸인 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R'2는 H인 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 히드록시인 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -O-아실, -O-아로일, 또는 -O-헤테로아로일인 염.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성하는 것인 염.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00164

    Figure pat00165

    Figure pat00166

    Figure pat00167
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00168
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00169
  25. 하기 화합물에서 선택되는 화합물의 염산염:
    Figure pat00170
  26. 하기 화합물에서 선택되는 화합물의 황산염:
    Figure pat00171
  27. 하기 화학식 IIIB의 화합물의 염산염:
    Figure pat00172

    (상기 식 중,
    R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
    R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
    Figure pat00173
    이며, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2은 함께 옥소를 형성할 수 있고;
    R3은 H이다.)
  28. 하기 화학식 IIIB의 화합물의 황산염:
    Figure pat00174

    (상기 식 중,
    R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
    R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
    Figure pat00175
    이며, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2은 함께 옥소를 형성할 수 있고;
    R3은 H이다.)
  29. 하기 화학식 I의 화합물의 알칼리 토금속염:
    Figure pat00176

    (상기 식 중,
    R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시에서 선택되며, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
    R'2는 H이고, R2는 H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, 또는
    Figure pat00177
    이며, 여기서 Rm은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rn은 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이거나; R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
    R3은 H이고;
    고리 A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일이고, 이들 각각은 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 기 및 R4 기로 치환된다.)
  30. 제29항에 있어서, 알칼리 토금속은 칼륨인 염.
  31. 제29항에 있어서, 알칼리 토금속은 나트륨인 염.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 메틸, 메톡시, 에톡시, -O-이소프로필, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3인 염.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인 염.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, 알킬, 할로 또는 알콕시인 염.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인 염.
  36. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로인 염.
  37. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-3 알킬인 염.
  38. 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 및 R4 기로 치환된 페닐인 염.
  39. 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 피리딘-2-일 또는 임의로 치환된 피리딘-3-일이고, 이들 중 하나는 고리 A 상의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R1 및 R4 기로 치환된 것인 염.
  40. 제38항에 있어서, 고리 A는 페닐이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에 결합되는 것인 염.
  41. 제40항에 있어서, 고리 A는 페닐이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리 A의 메타 위치에 결합되는 것인 염.
  42. 제39항에 있어서, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리의 5번 위치에 결합되는 것인 염.
  43. 제39항에 있어서, 고리 A는 피리딘-3-일이고, R1 또는 R4 중 하나는 고리의 6번 위치에 결합되는 것인 염.
  44. 제40항에 있어서, 고리 A는 페닐이고, R1은 고리 A의 파라 위치 또는 메타 위치에 결합되는 것인 염.
  45. 제44항에 있어서, R1은 F 또는 Cl인 염.
  46. 제44항에 있어서, R1은 알콕시인 염.
  47. 제46항에 있어서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -O-이소프로필, 부톡시, 또는 -O-tert-부틸인 염.
  48. 제38항에 있어서, 고리 A는 페닐이고, R1은 페닐 고리의 메타 위치 또는 오르토 위치에 결합되는 것인 염.
  49. 제48항에 있어서, 고리 A는 페닐이고, R1은 페닐 고리의 오르토 위치에 결합되는 것인 염.
  50. 제49항에 있어서, R1은 메톡시, 에톡시, 또는 -O-이소프로필인 염.
  51. 제49항에 있어서, R1은 -CF3, -OCHF2 또는 -OCF3인 염.
  52. 제42항에 있어서, 고리 A는 피리딘-2-일이고, R1은 고리의 5번 위치에 결합되는 것인 염.
  53. 제52항에 있어서, R1은 알킬 또는 알콕시인 염.
  54. 제53항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 tert-부틸인 염.
  55. 제29항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R'2는 H인 염.
  56. 제29항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 히드록시인 염.
  57. 제29항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -O-아실, -O-아로일, 또는 -O-헤테로아로일인 염.
  58. 제29항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성하는 것인 염.
  59. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00178

    Figure pat00179
  60. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00180

    Figure pat00181

    Figure pat00182
  61. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00183

    Figure pat00184
  62. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00185

    Figure pat00186
  63. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00187

    Figure pat00188

    Figure pat00189

    Figure pat00190
  64. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00191
  65. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00192

    Figure pat00193
  66. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00194
  67. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00195
  68. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00196

    Figure pat00197
  69. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00198

    Figure pat00199
  70. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00200

    Figure pat00201
  71. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 염:
    Figure pat00202

    Figure pat00203
  72. 하기 화합물에서 선택되는 화합물의 알칼리 토금속염:
    Figure pat00204
  73. 제72항에 있어서, 알칼리 토금속은 나트륨을 포함하는 것인 염.
  74. 제72항에 있어서, 알칼리 토금속은 칼륨을 포함하는 것인 염.
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