JP5634526B2 - 代謝性疾患を処置するためのppar温存チアゾリジンジオン塩 - Google Patents
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Description
本願は、2009年12月15日に出願された米国仮特許出願61/286,765号への優先権を主張し、上述の出願の全体の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、代謝性疾患の病態(例えば、糖尿病、肥満および神経変性障害(例えば、アルツハイマー病))の処置および/または予防に有用な、チアゾリジンジオンの新しい塩を提供する。
過去数十年にわたり、PPARγは、インスリン抵抗性を改善する(sensitizing)チアゾリジンジオン化合物にとって一般に許容される作用部位になると科学者により仮定されている。
本発明は、チアゾリジンジオンの塩を提供する。式Iの化合物は、それらのそれぞれの塩と同様に、核内転写因子PPARγとの結合性およびPPARγの活性化が低下している。本発明の化合物の塩は、核内転写因子PPARγとの結合性またはPPARγの活性化が低下しており、ナトリウムの再吸収を増強せず、肥満、糖尿病、神経変性疾患および他の代謝性疾患の処置または予防に有用である。有利には、より低いPPARγ活性を有する化合物は、より高いレベルのPPARγ活性を有する化合物よりも少ない副作用を示す。最も具体的には、これらの化合物の塩は、PPARγ結合性および活性化活性が欠如していることにより、単一治療剤として、またはホスホジエステラーゼ阻害剤、アドレナリン作用性アゴニストもしくは様々なホルモンを含む細胞の環状ヌクレオチドレベルに影響を及ぼす他の作用物質と組み合わせて、肥満または糖尿病の処置および/または予防に特に有用である。さらに本発明の塩は、さらなる処理を受けて、式Iを有する化合物の塩の共結晶を生成することができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物の塩酸塩
[式中、
R 1 およびR 4 のそれぞれは、独立に、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
R’ 2 は、Hであり、R 2 は、H、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−O−アシル、−O−アロイル、−O−ヘテロアロイル、−O(SO 2 )NH 2 、−O−CH(R m )OC(O)R n 、−O−CH(R m )OP(O)(OR n ) 2 、−O−P(O)(OR n ) 2 、もしくは
であり、各R m は、独立に、C 1〜6 アルキルであり、各R n は、独立に、C 1〜12 アルキル、C 3〜8 シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはR 2 およびR’ 2 は、一緒になってオキソを形成してもよく、R 3 はHであり、
環Aは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであり、そのそれぞれは、環A上の任意の化学的に可能な位置においてR 1 基およびR 4 基で置換されている]。
(項目2)
式Iの化合物の硫酸二水素塩
[式中、
R 1 およびR 4 のそれぞれは、独立に、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
R’ 2 は、Hであり、R 2 は、H、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−O−アシル、−O−アロイル、−O−ヘテロアロイル、−O(SO 2 )NH 2 、−O−CH(R m )OC(O)R n 、−O−CH(R m )OP(O)(OR n ) 2 、−O−P(O)(OR n ) 2 、もしくは
であり、各R m は、独立に、C 1〜6 アルキルであり、各R n は、独立に、C 1〜12 アルキル、C 3〜8 シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはR 2 およびR’ 2 は、一緒になってオキソを形成してもよく、R 3 はHであり、
環Aは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであり、そのそれぞれは、環A上の任意の化学的に可能な位置においてR 1 基およびR 4 基で置換されている]。
(項目3)
R 4 がH、メチル、メトキシ、エトキシ、−O−イソプロピル、−CF 3 、−OCHF 2 または−OCF 3 である、項目1または2のいずれかに記載の塩。
(項目4)
R 4 がHである、項目1から3のいずれかに記載の塩。
(項目5)
R 1 がH、アルキル、ハロまたはアルコキシである、項目1から4のいずれかに記載の塩。
(項目6)
R 1 がHである、項目1から5のいずれかに記載の塩。
(項目7)
R 1 がハロである、項目1から5のいずれかに記載の塩。
(項目8)
R 1 がC 1〜3 アルキルである、項目1から5のいずれかに記載の塩。
(項目9)
環Aが、必要に応じて置換されているピリジン−2−イルまたは必要に応じて置換されているピリジン−3−イルであり、そのいずれかが、環A上の任意の化学的に可能な位置においてR 1 基およびR 4 基で置換されている、項目1から8のいずれかに記載の塩。
(項目10)
環Aがピリジン−2−イルであり、R 1 またはR 4 の一方が、該環の5位に結合している、項目9に記載の塩。
(項目11)
環Aがピリジン−3−イルであり、R 1 またはR 4 の一方が、該環の6位に結合している、項目9に記載の塩。
(項目12)
R 1 がFまたはClである、項目10または11のいずれかに記載の塩。
(項目13)
R 1 がアルコキシである、項目10または11のいずれかに記載の塩。
(項目14)
R 1 がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、−O−イソプロピル、ブトキシまたは−O−tertブチルである、項目13に記載の塩。
(項目15)
環Aがピリジン−2−イルであり、R 1 が該環の5位に結合している、項目10に記載の塩。
(項目16)
R 1 がアルキルまたはアルコキシである、項目15に記載の塩。
(項目17)
R 1 がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtertブチルである、項目16に記載の塩。
(項目18)
R’ 2 がHである、項目1から17のいずれかに記載の塩。
(項目19)
R 2 がヒドロキシである、項目1から18のいずれかに記載の塩。
(項目20)
R 2 が−O−アシル、−O−アロイルまたは−O−ヘテロアロイルである、項目1から18のいずれかに記載の塩。
(項目21)
R 2 およびR’ 2 が、一緒になってオキソを形成する、項目1から17のいずれかに記載の塩。
(項目22)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目1または2のいずれかに記載の塩。
(項目23)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目1または2のいずれかに記載の塩。
(項目24)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目1または2のいずれかに記載の塩。
(項目25)
から選択される、化合物の塩酸塩。
(項目26)
から選択される、化合物の硫酸二水素塩。
(項目27)
式IIIBの化合物の塩酸塩
[式中、
R 1 およびR 4 のそれぞれは、独立に、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
R’ 2 は、Hであり、R 2 は、H、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−O−アシル、−O−アロイル、−O−ヘテロアロイル、−O(SO 2 )NH 2 、−O−CH(R m )OC(O)R n 、−O−CH(R m )OP(O)(OR n ) 2 、−O−P(O)(OR n ) 2 、もしくは
であり、各R m は、独立に、C 1〜6 アルキルであり、各R n は、独立に、C 1〜12 アルキル、C 3〜8 シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはR 2 およびR’ 2 は、一緒になってオキソを形成してもよく、R 3 はHである]。
(項目28)
式IIIBの化合物の硫酸二水素塩
[式中、
R 1 およびR 4 のそれぞれは、独立に、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
R’ 2 は、Hであり、R 2 は、H、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−O−アシル、−O−アロイル、−O−ヘテロアロイル、−O(SO 2 )NH 2 、−O−CH(R m )OC(O)R n 、−O−CH(R m )OP(O)(OR n ) 2 、−O−P(O)(OR n ) 2 、もしくは
であり、各R m は、独立に、C 1〜6 アルキルであり、各R n は、独立に、C 1〜12 アルキル、C 3〜8 シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはR 2 およびR’ 2 は、一緒になってオキソを形成してもよく、R 3 はHである]。
(項目29)
式Iの化合物のアルカリ土類金属塩
[式中、
R 1 およびR 4 のそれぞれは、独立に、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
R’ 2 は、Hであり、R 2 は、H、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−O−アシル、−O−アロイル、−O−ヘテロアロイル、−O(SO 2 )NH 2 、−O−CH(R m )OC(O)R n 、−O−CH(R m )OP(O)(OR n ) 2 、−O−P(O)(OR n ) 2 、もしくは
であり、各R m は、独立に、C 1〜6 アルキルであり、各R n は、独立に、C 1〜12 アルキル、C 3〜8 シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはR 2 およびR’ 2 は、一緒になってオキソを形成してもよく、R 3 はHであり、
環Aは、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであり、そのそれぞれは、環A上の任意の化学的に可能な位置においてR 1 基およびR 4 基で置換されている]。
(項目30)
前記アルカリ土類金属がカリウムである、項目29に記載の塩。
(項目31)
前記アルカリ土類金属がナトリウムである、項目29に記載の塩。
(項目32)
R 4 がH、メチル、メトキシ、エトキシ、−O−イソプロピル、−CF 3 、−OCHF 2 または−OCF 3 である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目33)
R 4 がHである、項目29から32のいずれかに記載の塩。
(項目34)
R 1 がH、アルキル、ハロまたはアルコキシである、項目29から33のいずれかに記載の塩。
(項目35)
R 1 がHである、項目29から34のいずれかに記載の塩。
(項目36)
R 1 がハロである、項目29から34のいずれかに記載の塩。
(項目37)
R 1 がC 1〜3 アルキルである、項目29から34のいずれかに記載の塩。
(項目38)
環Aが、環A上の任意の化学的に可能な位置においてR 1 基およびR 4 基で置換されているフェニルである、項目29から37のいずれかに記載の塩。
(項目39)
環Aが、必要に応じて置換されているピリジン−2−イルまたは必要に応じて置換されているピリジン−3−イルであり、そのいずれかが、環A上の任意の化学的に可能な位置においてR 1 基およびR 4 基で置換されている、項目29から37のいずれかに記載の塩。
(項目40)
環Aがフェニルであり、R 1 またはR 4 の一方が、環Aのパラまたはメタ位に結合している、項目38に記載の塩。
(項目41)
環Aがフェニルであり、R 1 またはR 4 の一方が、環Aのメタ位に結合している、項目40に記載の塩。
(項目42)
環Aがピリジン−2−イルであり、R 1 またはR 4 の一方が、該環の5位に結合している、項目39に記載の塩。
(項目43)
環Aがピリジン−3−イルであり、R 1 またはR 4 の一方が、該環の6位に結合している、項目39に記載の塩。
(項目44)
環Aがフェニルであり、R 1 が環Aのパラまたはメタ位に結合している、項目40に記載の塩。
(項目45)
R 1 がFまたはClである、項目44に記載の塩。
(項目46)
R 1 がアルコキシである、項目44に記載の塩。
(項目47)
R 1 がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、−O−イソプロピル、ブトキシまたは−O−tertブチルである、項目46に記載の塩。
(項目48)
環Aがフェニルであり、R 1 が該フェニル環のメタまたはオルト位に結合している、項目38に記載の塩。
(項目49)
環Aがフェニルであり、R 1 が該フェニル環のオルト位に結合している、項目48に記載の塩。
(項目50)
R 1 がメトキシ、エトキシまたは−O−イソプロピルである、項目49に記載の塩。
(項目51)
R 1 が−CF 3 、−OCHF 2 または−OCF 3 である、項目49に記載の塩。
(項目52)
環Aがピリジン−2−イルであり、R 1 が該環の5位に結合している、項目42に記載の塩。
(項目53)
R 1 がアルキルまたはアルコキシである、項目52に記載の塩。
(項目54)
R 1 がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtertブチルである、項目53に記載の塩。
(項目55)
R’ 2 がHである、項目29から54のいずれかに記載の塩。
(項目56)
R 2 がヒドロキシである、項目29から55のいずれかに記載の塩。
(項目57)
R 2 が−O−アシル、−O−アロイルまたは−O−ヘテロアロイルである、項目29から55のいずれかに記載の塩。
(項目58)
R 2 およびR’ 2 が、一緒になってオキソを形成する、項目29から54のいずれかに記載の塩。
(項目59)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目60)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目61)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目62)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目63)
前記式Iの化合物が、
(項目64)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目65)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目66)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目67)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目68)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目69)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目70)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目71)
前記式Iの化合物が、
から選択される化合物である、項目29から31のいずれかに記載の塩。
(項目72)
から選択される、化合物のアルカリ土類金属塩。
(項目73)
前記アルカリ土類金属がナトリウムを含む、項目72に記載の塩。
(項目74)
前記アルカリ土類金属がカリウムを含む、項目72に記載の塩。
R3は、HまたはC1〜3アルキルである]。
R3は、HまたはC1〜3アルキルである]。
本発明は、式Iの化合物などのPPARγ温存(sparing)化合物の塩を提供する。かかる塩は、肥満、糖尿病および神経変性障害などの代謝性疾患の処置に有用である。
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用される。
チアゾリジンジオン化合物(例えば、式Iの化合物)を含む本発明の塩は、患者の肥満(例えば、中心性肥満)、糖尿病および/または神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、認知症等)などの代謝性疾患の処置または予防に比類なく有効であり、これらの塩は、PPARγとの相互作用が少ない。したがってこれらの化合物の塩は、PPARγ活性化化合物よりも少ない、PPARγ相互作用に関連する副作用を示す。
A.式Iの化合物
本発明は、式Iの化合物の塩
R1およびR4のそれぞれは、独立に、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
R’2は、Hであり、
R2は、H、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−O−アシル、−O−アロイル、−O−ヘテロアロイル、−O(SO2)NH2、−O−CH(Rm)OC(O)Rn、−O−CH(Rm)OP(O)(ORn)2、−O−P(O)(ORn)2、もしくは
R2およびR’2は、一緒になってオキソを形成してもよく、
R3は、HまたはC1〜3アルキルであり、
環Aは、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであり、そのそれぞれは、環A上の任意の化学的に可能な位置においてR1基およびR4基で置換されている]。
R1およびR4のそれぞれは、独立に、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、ハロの1〜3個で必要に応じて置換されており、
R’2はHであり、R2は、H、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−O−アシル、−O−アロイル、−O−ヘテロアロイル、−O(SO2)NH2、−O−CH(Rm)OC(O)Rn、−O−CH(Rm)OP(O)(ORn)2、−O−P(O)(ORn)2、もしくは
R3は、HまたはC1〜3アルキルであり、
環Aは、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであり、そのそれぞれは、環A上の任意の化学的に可能な位置においてR1基およびR4基で置換されている]。
R1およびR4のそれぞれは、独立に、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、ハロの1〜3個で必要に応じて置換されており、
R’2はHであり、R2は、H、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−O−アシル、−O−アロイル、−O−ヘテロアロイル、−O(SO2)NH2、−O−CH(Rm)OC(O)Rn、−O−CH(Rm)OP(O)(ORn)2、−O−P(O)(ORn)2、もしくは
R3は、HまたはC1〜3アルキルであり、
環Aは、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであり、そのそれぞれは、環A上の任意の化学的に可能な位置においてR1基およびR4基で置換されている]。
R1およびR4のそれぞれは、独立に、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、ハロの1〜3個で必要に応じて置換されており、
R’2はHであり、R2は、H、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−O−アシル、−O−アロイル、−O−ヘテロアロイル、−O(SO2)NH2、−O−CH(Rm)OC(O)Rn、−O−CH(Rm)OP(O)(ORn)2、−O−P(O)(ORn)2、もしくは
R3は、HまたはC1〜3アルキルであり、
環Aは、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであり、そのそれぞれは、環A上の任意の化学的に可能な位置においてR1基およびR4基で置換されている]。
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、選択的阻害剤または非選択的阻害剤である。
本発明の別の態様は、式Iの化合物の塩および患者の細胞の環状ヌクレオチドレベルに影響を及ぼす(例えば、増大させる)(例えば、cAMPを増大させる)作用物質を含む薬学的組成物を提供する。患者のcAMPを増大させる作用物質には、それに限定されるものではないが、β−アドレナリン作用性アゴニスト、ホルモン(例えば、GLP1)、その任意の組合せ等が含まれる。
式I、およびIIの化合物は、公知の方法によって、市販のまたは公知の出発材料から容易に合成することができる。式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IVAまたはIVBの化合物を生成するための例示的な合成経路を、以下のスキーム1に示す。
上で論じた通り、本発明は、肥満、糖尿病および/または神経変性障害などの代謝性疾患のための処置手段または予防手段として有用な共結晶を提供する。
表M: 略語の定義
2−(4−フルオロフェニル)オキシラン(6.50g、54.0mmol)に、トルエン(85mL)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(9.89g、81.0mmol)、PEG4000(ポリエチレングリコール、1.15g)および1MのNaOH(85mL)を添加し、撹拌混合物を78℃で終夜加熱した。RTに冷却した後、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色油を、中粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない0〜10%のEtOAc/DCMで溶出した。主にRfが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物1.85g(14%)を黄色油として得た。主にRfが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体0.64gを無色粘性油として得た。混合した画分を混合し、再クロマトグラフィーを行ない30%EtOAc/ヘキサンで溶出した。Rfが高い方の材料を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、追加の標題化合物2.64g(20%)を無色油として得た。Rfが低い方の材料を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、追加の位置異性体1.82gを無色粘性油として得た。
無水EtOH(75mL)中4−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ]ベンズアルデヒド(2.63g、10.8mmol)の撹拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(1.27g、10.8mmol)およびピペリジン(0.54mL、5.4mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を、終夜還流させた。反応混合物をRTに冷却した。沈殿物は形成されなかった。反応混合物のpHは約5であった。酢酸(20滴)を添加し、反応物を真空中で蒸発させた。材料をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、30〜40%のEtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物3.18g(86%)を淡黄色固体として得た。C18H15NO4SのMS(ESI−)m/z340.1(M−H)−。
THF(20mL)中5−[4−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ)ベンジリデン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(1.50g、4.39mmol)の混合物に、H2O(20mL)、1MのNaOH(3mL)、塩化コバルト(II)六水和物(0.60mg、0.003mmol)およびジメチルグリオキシム(15mg、0.13mmol)を添加した。0.2M NaOH(3.6mL)中テトラヒドロホウ酸ナトリウム(240mg、6.33mmol)溶液を添加した。反応混合物はすぐに暗色に変化したが、非常に急速に黄色透明の外観になったと見なされた。溶液が暗色になるまで酢酸を滴下添加した(3滴)。約1時間後、反応物の色が薄くなった。追加のNaBH4、CoCl2およびHOAcを添加すると、濃青色−紫色になった。その色が消失してから、さらなるNaBH4を添加した。HPLC分析によって反応の完了が示されたら、その反応物を、H2OとEtOAcに分配し(partitioned)、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた泡沫状固体につき、クロマトグラフィーを行ない、50%EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物1.15g(76%)を白色固体として得た。C18H17NO4SのMS(ESI−)m/z342.1(M−H)−。
DCM(35mL)中5−[4−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ)ベンジル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(1.00g、2.91mmol)の撹拌溶液に、DMSO(2mL)を添加し、溶液を0℃に冷却した。五酸化リン(0.83g、2.91mmol)を添加した後、トリエチルアミン(1.8mL、13.1mmol)を添加した。反応物をゆっくりRTに温めた。2時間後、反応混合物をDCMと水に分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色油につき、シリカゲルによるクロマトグラフィーを行ない、25〜35%のEtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物0.40g(40%)を白色固体として得た。エーテルで摩砕して、純粋(clean)生成物245mgを得た。C18H15NO4SのMS(ESI−)m/z340.1(M−H)−。
トルエン(65mL)中2−(4−フルオロフェニル)オキシラン(5.60g、40.0mmol)の撹拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.40g、61.0mmol)、1MのNaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、反応物を78℃で終夜加熱した。RTに冷却した後、反応物をEtOAc(2×150mL)で抽出し、混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、シリカゲルによるクロマトグラフィーを行ない、30〜40%のEtOAc/ヘキサンで溶出した。Rfが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、生成物の位置異性体2.38gを白色固体として得た。Rfが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物1.54g(22%)を無色粘性油として得た。
無水EtOH(75mL)中アルデヒド(2.36g、10.8mmol)の撹拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(1.06g、9.07mmol)およびピペリジン(0.45mL、4.50mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。終夜還流した後、反応物をRTに冷却し、次に真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない30〜40%のEtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物0.88g(27%)を黄色固体として得た。C18H14FNO4SのMS(ESI−)m/z358.1(M−H)−。
THF/H2O(1:1、20mL)中5−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.87g、2.40mmol)の撹拌混合物に、1MのNaOH(2mL)、塩化コバルト(II)六水和物(0.30g、0.001mmol)、ジメチルグリオキシム(8.4mg、0.073mmol)を添加し、最後にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.13g、3.53mmol)を添加した。反応物は濃青色/紫色に変化した。短時間の後、濃い色が薄くなり始め、そして、HOAcを滴下添加すると再び濃い色が生じた。その色が薄くなり、HOAcを添加しても再びその色が生じなくなってから、NaBH4を添加すると、再びその濃い色を生成した。反応物を終夜RTで撹拌した。反応物を水とEtOAcに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない35%EtOAc/ヘキサンで溶出した。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、淡黄色固体0.77g(88%)を得た。黄色固体を、THF(8mL)およびH2O(8mL)に溶解させ、得られた溶液をCoCl2(小型結晶)および2,2’−ジピリジル(5mg)で処理した。最後に、濃青色が持続するまで、NaBH4を少量ずつ添加した。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配し、水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。生成されたわずかに色付いた油につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、25〜35%のEtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物527mg(60%)を白色固体として得た。C18H16FNO4SのMS(ESI−)m/z360.1(M−H)−。
DCM(15mL)中5−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.52g、1.40mmol)の撹拌溶液に、DMSO(0.5mL)を添加し、溶液を0℃に冷却した。五酸化リン(0.41g、1.44mmol)を添加した後、トリエチルアミン(0.90mL、6.48mmol)を添加した。反応物をRTにゆっくり温め、次に5時間撹拌した。反応混合物をDCMとH2Oに分配し、水相をDCMで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、10%EtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物0.25g(48%)を白色固体として得た。C18H14FNO4SのMS(ESI+)m/z359.9(M+H)+。C18H14FNO4SのMS(ESI−)m/z358.0(M−H)−。
o−フルオロスチレン(5.0g、41.0mmol)および酢酸(2.33mL、40.9mmol)のジオキサン(33mL)およびH2O(78mL)中溶液に、0℃でN−ブロモスクシンイミド(8.02g、45.0mol)を3回に分けて添加した。反応物をRTに温め、終夜撹拌した。炭酸ナトリウム(8.68g、81.9mmol)を数回に分けて(in portions)添加し、次に1MのNaOH(約10mL)を添加し、反応物を終夜RTで撹拌した。反応混合物を水とEtOAcに分配し、水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物5.31g(94%)をわずかに色付いた油として得、それをさらなる精製なしに使用した。C8H7FOのMS(ESI+)m/z138.1(M+H)+。
トルエン(65mL)中2−(2−フルオロフェニル)オキシラン(5.30g、38.4mmol)の撹拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.0g、58.0mmol)、1MのNaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、その撹拌混合物を78℃で終夜加熱した。反応物をRTに冷却し、次にEtOAc(2×150mL)で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、30〜40%のEtOAc/ヘキサンで溶出して、2つの主なスポットを得た。Rfが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物1.10g(11%)を無色油として得た。Rfが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体0.67g(7%)を無色油として得た。
無水EtOH(40mL)中アルデヒド(2.36g、10.8mmol)の撹拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(0.495g、4.23mmol)およびピペリジン(0.21mL、2.10mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。終夜還流した後、反応混合物をRTに冷却し、次に真空中で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、この溶液を希釈水性HOAc、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色固体をDCMおよびアセトンで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。この材料をシリカゲルに吸着させ、10〜25%のEtOAc/DCMを使用してクロマトグラフィーを行なった。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物0.51gを黄色固体として得た。C18H14FNO4SのMS(ESI−)m/z358.0(M−H)−。
THF/H2O(1:1、16mL)中5−{4−[2−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.52g、1.40mmol)の撹拌混合物に、1MのNaOH(2mL)、塩化コバルト(II)六水和物(0.2mg、0.0009mmol)、2,2’−ビピリジン(50.8mg、0.33mmol)を添加し、最後にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.11g、2.90mmol)を添加した。反応物は濃青色/紫色に変化した。短時間の後、濃い色が薄くなり始め、そして、HOAcを滴下添加すると再びより濃い色が生じた。その色が薄くなり、HOAcを添加しても再びその色が生じなくなってから、NaBH4を添加すると、再びその濃い色を生成した。濃青色が持続するまで、NaBH4およびHOAcを少量ずつ滴下添加した。これを数回反復した後、濃青色が淡褐色溶液に変わったという事実にも関わらず、HPLCは反応が完了したことを示した。反応物を水とEtOAcに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない35%EtOAc/ヘキサンで溶出した。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物0.32gを白色固体として得た。C18H16FNO4SのMS(ESI−)m/z360.1(M−H)−。
DCM(15mL)中5−{4−[2−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.29g、0.80mmol)の撹拌溶液に、DMSO(0.5mL)を添加し、溶液を0℃に冷却した。五酸化リン(0.23g、0.80mmol)を添加した後、トリエチルアミン(0.50mL、3.6mmol)を添加した。反応物をゆっくりRTに温めた。3時間後、水を添加し、相を分離した。水相のpHを約7に調整し、水相をDCMで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない10%EtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物0.19g(66%)を白色固体として得た。C18H14FNO4SのMS(ESI−)m/z358.0(M−H)−。
m−フルオロスチレン(5.00g、41.0mmol)および酢酸(2.33mL、40.9mmol)のジオキサン(33mL)およびH2O(78mL)中溶液に、0℃でN−ブロモスクシンイミド(8.02g、45.0mmol)を3回に分けて添加した。反応物をRTに温めた。4時間後、2NのNaOH(60mL)を添加し、反応物を終夜RTで撹拌した。反応混合物を水とEtOAcに分配し、水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物6.30gをわずかに色付いた油として得、それをさらなる精製なしに使用した。
トルエン(65mL)中2−(3−フルオロフェニル)オキシラン(5.60g、40.5mmol)の撹拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.40g、61.0mmol)、1MのNaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、その撹拌混合物を78℃で終夜加熱した。反応混合物をRTに冷却し、次にEtOAc(2×150mL)で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない、30〜40%のEtOAc/ヘキサンで溶出して、2つの主なスポットを得た。Rfが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物1.78g(17%)を白色固体として得た。Rfが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体0.90g(9%)をほぼ無色の油として得た。
無水EtOH(40mL)中アルデヒド(2.36g、10.8mmol)の撹拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(0.90g、7.69mmol)およびピペリジン(0.76mL、7.7mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。6時間後、反応混合物をRTに冷却した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させた。この溶液を、希釈水性HOAc、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色固体をMeOH/DCMに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない30%EtOAc/DCMで溶出した。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物2.17g(86%)を黄色固体として得た。C18H14FNO4SのMS(ESI−)m/z358.1(M−H)−。
5−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(1.00g、2.78mmol)を、THF(15mL)およびH2O(10mL)に懸濁させた。この溶液に、塩化コバルトの小型結晶を添加し、その後2,2’−ビピリジン(98mg、0.63mmol)を添加した。青色が持続されるまで、NaBH4を数回に分けて添加した。色が徐々に薄くなり、水素化ホウ素およびHOAcを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。HPLC分析によって反応の完了が示されたら、反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。水相のpHが約6になるまでHOAcを添加した。水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない20%EtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物0.72g(72%)を白色固体として得た。この材料を、再度小粒シリカカラムによるクロマトグラフィーを行ない、10〜20%のEtOAc/DCMで溶出した。C18H16FNO4SのMS(ESI−)m/z360.1(M−H)−。
DCM(15mL)中5−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.62g、1.70mmol)の撹拌溶液に、DMSO(0.5mL)を添加し、溶液を0℃に冷却した。五酸化リン(0.49g、1.72mmol)を添加した後、トリエチルアミン(1.1mL、7.72mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりRTに温めた。2時間後、HPLCによって反応の完了が示される。水を添加し、相を分離した。水相のpHを2MのNaOHで約7に調整し、次に水相をEtOAcで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、10%EtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物0.25g(40%)を白色固体として得た。C18H14FNO4SのMS(ESI−)m/z358.0(M−H)−。
3−ビニルアニソール(5.0g、37.0mmol)および酢酸(2.1mL、37.0mmol)のジオキサン(33mL)およびH2O(78mL)中溶液に、0℃でN−ブロモスクシンイミド(7.30g、41.0mmol)を3回に分けて添加した。反応物をRTに温め、次に2MのNaOH(50mL)を添加した。反応物を終夜RTで撹拌した。次に、反応混合物を水とEtOAcに分配し、水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物5.60g(100%)をわずかに色付いた油として得た。
トルエン(65mL)中2−(3−メトキシフェニル)オキシラン(5.60g、37.0mmol)の撹拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(6.80g、5.60mmol)、1MのNaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、その撹拌混合物を78℃で終夜加熱した。反応混合物をRTに冷却し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない、30〜40%のEtOAc/ヘキサンで溶出した。Rfが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物1.86g(18%)を無色透明油として得た。Rfが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体0.90g(9%)をほぼ無色の油として得た。
無水EtOH(50mL)中4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド(1.76g、6.46mmol)の撹拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(0.83g、7.11mmol)およびピペリジン(0.70mL、7.11mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を終夜還流させ、次に真空中で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、この溶液を水(pHをHOAcで約5〜6に調整した)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、シリカゲルに吸着させた。20〜30%のEtOAc/DCMを用いてクロマトグラフィーを行なった後、化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物1.38g(58%)を黄色固体として得た。C19H17NO5SのMS(ESI−)m/z370.1(M−H)−。
5−{4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(1.15g、3.10mmol)を、THF(15mL)に溶解させた。H2O(15mL)および十分なTHFを添加して、透明溶液を得た。塩化コバルトの小型結晶を添加した後、2,2’−ビピリジン(109mg、0.70mmol)を添加した。青色が持続されるまで、NaBH4を数回に分けて添加した。色は徐々に薄くなったが、水素化ホウ素およびHOAcを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。HPLCによって反応の完了が示されたら、反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。水相のpHが約6になるまでHOAcを添加し、次に水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、20%EtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物0.82g(74%)を白色固体として得た。C19H19NO5SのMS(ESI−)m/z372.0(M−H)−。
DCM(15mL)中5−{4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.62g、1.7mmol)の撹拌溶液に、DMSO(0.5mL)を添加し、溶液を0℃に冷却した。五酸化リン(0.52g、1.8mmol)を添加した後、トリエチルアミン(1.2mL、8.3mmol)を添加した。反応物をゆっくりRTに温めた。2時間後、水を添加し、相を分離した。水相のpHを、2MのNaOHで約7に調整した。水相をEtOAcで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、10%EtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物0.33g(54%)を白色固体として得た。C19H17NO5SのMS(ESI+)m/z372.0(M+H)+。C19H17NO5SのMS(ESI−)m/z370.1(M−H)−。
2−ビニルアニソール(5.0g、0.037mol)および酢酸(2.1mL、37mmol)のジオキサン(33mL)およびH2O(78mL)中溶液に、0℃でN−ブロモスクシンイミド(7.30g、40.1mmol)を3回に分けて添加した。反応物をRTに温め、1時間後、2MのNaOH(50mL)を添加した。反応物を終夜RTで撹拌した。反応混合物を水とEtOAcに分配し、水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させて、わずかに色付いた油7.56gを得た。これをジオキサンに溶解させ、2NのNaOHを添加し、反応物を終夜RTで撹拌した。水による後処理(work−up)を反復して、標題化合物5.60gをほぼ無色の油として得た。
トルエン(65mL)中2−(2−メトキシフェニル)オキシラン(5.60g、37.3mmol)の撹拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(6.80g、56.0mmol)、1MのNaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、撹拌混合物を78℃で終夜加熱した。反応物をRTに冷却し、次にそれをEtOAc(2×150mL)で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた軽油をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、30〜40%のEtOAc/ヘキサンで溶出して、2つの主なスポットを得た。Rfが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体1.71g(17%)を褐色油として得た。Rfが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物2.05g(20%)を黄色固体として得た。
無水EtOH(50mL)中4−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド(1.71g、6.28mmol)の撹拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(0.81g、6.91mmol)およびピペリジン(0.68mL、6.9mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を終夜還流させ、次に真空中で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、この溶液を、水性HOAc(pH5〜6)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルによるクロマトグラフィーを行ない、20〜40%のEtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物1.87g(80%)を淡黄色固体として得た。C19H17NO5SのMS(ESI−)m/z370.1(M−H)−。
(5Z)−5−{4−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]ベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(1.00g、2.69mmol)を、THF(20mL)に溶解させた。水(20mL)を添加し、次に十分な追加のTHFを添加して、透明溶液を得た。塩化コバルトの小型結晶を添加した後、2,2’−ビピリジン(95mg、0.61mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却した。青色が持続されるまで、NaBH4を数回に分けて添加した。色が徐々に薄くなり、水素化ホウ素およびHOAcを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。HPLCによって反応の完了が示されたら、反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。水相のpHが約6になるまでHOAcを添加し、水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、20%EtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物0.63g(63%)を白色固体として得た。C19H19NO5SのMS(ESI−)m/z372.1(M−H)−。
DCM(8mL)中五酸化リン(0.30g、1.10mmol)の撹拌溶液に、0℃で5−{4−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.20g、0.54mmol)のDCM(8mL)中溶液を添加した後、ジメチルスルホキシド(0.20mL、2.80mmol)を添加した。15分間撹拌した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(diiisopropylethylamine)(0.28mL、1.60mmol)を添加した。45分後、反応混合物を、冷却した飽和NaHCO3に入れ、EtOAc(×2)で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない0〜10%のEtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物175mg(88%)を淡黄色固体として得た。C19H17NO5SのMS(ESI−)m/z370.1(M−H)−。
m−クロロスチレン(5.70g、41.0mmol)および酢酸(2.33mL、40.9mmol)のジオキサン(33mL)およびH2O(78mL)中溶液に、0℃でN−ブロモスクシンイミド(8.02g、45.0mmol)を3回に分けて添加した。反応物をRTに温めた。4時間後、2NのNaOH(60mL)を添加し、反応物を終夜RTで撹拌した。反応混合物を水とEtOAcに分配し、水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させて、わずかに色付いた油6.20gを得、それをさらなる精製なしに使用した。
トルエン(65mL)中2−(3−クロロフェニル)オキシラン(6.20g、40.0mmol)の撹拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.30g、60.0mmol)、1MのNaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、その撹拌混合物を78℃で3時間加熱した。反応物をRTに冷却し、次にEtOAc(2×150mL)で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、25〜40%のEtOAc/ヘキサンで溶出した。2つの主なスポットが得られる。Rfが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、所望の生成物1.08g(10%)を無色油として得た。Rfが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体0.95g(8%)を無色油44Bとして得た。出発材料であるいくらかのエポキシド(2.85g)も回収した。
無水EtOH(50mL)中4−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンズアルデヒド(1.08g、3.90mmol)の撹拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(0.50g、4.29mmol)およびピペリジン(0.42mL、4.3mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させ、次に終夜室温で撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させた。この溶液を、水性HOAc(pH5〜6)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、10〜20%のEtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、生成物1.31g(89%)を淡黄色固体として得た。C18H14ClNO4SのMS(ESI+)m/z375.0(M+H)+。C18H14ClNO4SのMS(ESI−)m/z374.1(M−H)−。
5−{4−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.74g、2.00mmol)を、THF(20mL)に溶解させた。水(20mL)を添加し、次にすべての固体が溶解するまで、さらなるTHFを添加した。塩化コバルトの小型結晶を添加した後、2,2’−ビピリジン(69mg、0.44mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却した。青色が持続されるまで、NaBH4を数回に分けて添加した。色が徐々に薄くなり、水素化ホウ素およびHOAcを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。HPLCによって反応の完了が示されたら、反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。水相のpHが約6になるまでHOAcを添加し、次に水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、0〜10%のEtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、粘着性の黄色固体0.44g(59%)を得た。C18H16ClNO4SのMS(ESI−)m/z376.1(M−H)−。
DCM(8mL)中五酸化リン(0.38g、1.30mmol)の撹拌溶液に、0℃で5−{4−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.25g、0.66mmol)のDCM(8mL)中溶液を添加した後、ジメチルスルホキシド(0.23mL、3.30mL)を添加した。15分間撹拌した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、2.00mmol)を添加した。45分後、反応混合物を、冷却した飽和NaHCO3に入れ、EtOAc(×2)で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、0〜15%のEtOAc/DCMで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、白色固体117mg(47%)を得た。C18H14ClNO4SのMS(ESI−)m/z374.1(M−H)−。
標題化合物は、2−(2−クロロフェニル)オキシランなどの適切な出発材料を使用して、実施例7に記載の通り調製することができる。
標題化合物を、2−(4−メトキシフェニル)オキシランなどの適切な出発材料を使用して、実施例5および6に記載の通り調製した。C19H17NO5SのMS(ESI−)370.2m/z(M−1)。
1H−NMRデータ(400mHz)
式Iの化合物は、有機化合物の酸塩が不溶性であるか、またはごくわずかに可溶性を示す溶媒に化合物を溶解させ、HCl、HBr、酢酸、トリフルオロ酢酸(trifluroacetic acid)またはH2SO4、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの1モル当量(molar equivalent)以上の酸を、溶解した式Iの化合物を含有する溶媒に添加して有機化合物塩の沈殿物を形成させることによって塩に変換し、濾過、デカントまたはいくつかの類似の方法を使用して沈殿物を収集して、純粋形態の式Iの有機化合物の塩を生成することができる。
塩化アセチル0.70ml(10mmol)を無水EtOHで10mlに希釈することによって、EtOH中HClの1M溶液を調製した。5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)−1−オキソエトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン(化合物A)(100mg、0.27mmol)を無水EtOH(5ml)に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、ヒートガンで加熱した。EtOH中HClの1M溶液0.27mlを添加した。RTで2時間撹拌した。真空中で(約50℃)2時間蒸発させて、黄色固体を得た(110mg)。
5−{4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)−2−オキソエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物A)(100mg、0.27mmol)を、無水EtOH(3ml)に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、混合物をヒートガンで加熱した。1MのH2SO4水溶液(0.27ml、市販の原液)を添加した。RTで1時間撹拌した。真空中で蒸発させ、高真空下で(約50℃)2時間乾燥させて、黄色油を得た(130mg)。
式Iの化合物は、有機化合物のアルカリ土類金属塩が不溶性であるか、またはごくわずかに可溶性を示す溶媒に化合物を溶解させ、例えばNaOH、KOHなどの1モル当量以上の塩基を、溶解した式Iの化合物を含有する溶媒に添加して有機化合物塩の沈殿物を形成させることによって塩に変換し、濾過、デカントまたはいくつかの類似の方法を使用して沈殿物を収集して、純粋形態の式Iの有機化合物の塩を生成することができる。
5−{4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)−2−オキソエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(100mg、0.27mmol)を、無水EtOH(3ml)に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、混合物をヒートガンで加熱した。ナトリウムエトキシド(18mg、0.27mmol)を添加した。1時間撹拌した。真空中で蒸発させ、高真空下で(約50℃)2時間乾燥させて、白色固体を得た(110mg、100%)。
THF(3ml)中5−{4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)−2−オキソエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(100mg、0.27mmol)に、THF(0.27ml、0.27mmol)中カリウムtert−ブトキシドの1M溶液を添加した。RTで2時間撹拌した。真空中で蒸発させた。高真空下で(約50℃)2時間乾燥させて、ピンク色の(salmon−colored)固体を得た(110mg、100%)。
5−{4−[2−(3−メトキシフェニル)−2−オキソエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(100mg、0.27mmol)を、THF(3ml)に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、混合物をヒートガンで加熱した。ナトリウムtert−ブトキシド(26mg、0.27mmol)を添加した。RTで2時間撹拌した。真空中で蒸発させた。高真空下で(約50℃)2時間乾燥させて、オフホワイト色の固体を得た(110mg、100%)。
THF(3ml)中5−{4−[2−(3−メトキシフェニル)−2−オキソエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの撹拌懸濁物を、すべての固体が溶解するまでヒートガンで加熱した。THF(0.27ml、0.27mmol)中カリウムtert−ブトキシドの1M溶液を添加した。RTで2時間撹拌した。真空中で蒸発させた。高真空下で(約50℃)2時間乾燥させて、ピンク色の固体を得た(110mg、100%)。
メタノール(1.0リットル)および水酸化カリウムの薄片(85%w/w)(35.5gm、0.539mol)の混合物を25〜30℃で撹拌して、透明溶液を得る。この溶液に、5−{4−[2−(3−メトキシフェニル)−2−オキソエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(200gm、0.539mol)をメタノール(200mL)と一緒に撹拌しながらシングルロットで添加する。透明溶液が形成され、10〜15分以内に沈殿物が形成し始める。反応混合物を6時間撹拌する。得られた固体を濾過し、メタノール(200mL)で洗浄し、オーブン中50〜55℃で乾燥させて、5−{4−[2−(3−メトキシフェニル)−2−オキソエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのカリウム塩(185gm)を得る。
式Iの化合物の金属塩を、XRPD、DSC、熱重量分析および水分吸着分析を使用して特徴付けた。以下に記載し、図1および5に提示したXRPDパターンは、Bruker Model D8X線回折計を使用して得たことに留意されたい。熱重量分析、DSC分析および水分吸着分析は、TA Instruments Universal V4.4A機器を使用して実施した。
図1は、化合物Bのナトリウム塩の試料のXRPDパターンを提示する。図2〜4に関して、熱重量分析、DSC分析および水分吸着分析を、化合物Bのナトリウム塩で実施した。熱重量分析は、ナトリウム塩7.5450mgおよび10℃/分の機器設定を使用して実施した。DSC分析は、ナトリウム塩の試料2.00mgおよび10℃/分の機器設定を使用して実施した。水分吸着分析は、ナトリウム塩14.07mgに対して、相対湿度範囲5%〜95%にわたって25℃において最大平衡時間180分で実施し、2分毎にデータサンプリングを行った。
図5は、化合物Bのカリウム塩の試料のXRPDパターンを提示する。図6〜8に関して、熱重量分析、DSC分析および水分吸着分析を、化合物Bのカリウム塩で実施した。熱重量分析は、カリウム塩15.9290mgおよび10℃/分の機器設定を使用して実施した。DSC分析は、ナトリウム塩の試料4.66mgおよび10℃/分の機器設定を使用して実施した。水分吸着分析は、ナトリウム塩12.934mgに対して、相対湿度範囲5%〜95%にわたって25℃において最大平衡時間180分で実施し、2分毎にデータサンプリングを行った。
(実施例11A)化合物Aのナトリウム塩の生体利用能
図9に関して、化合物Aのナトリウム塩の生体利用能を、4.52〜5.12kgの範囲の体重を有する4匹の雄性カニクイザルでクロスオーバーデザインによって評価した。サルを終夜絶食させ、水道水10mlで流し込む強制経口栄養により(by oral gavage)投与した。単回投与量を投与した後、血液試料を、0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12、24および48時間目に採取し、LCMSアッセイにより内部標準を使用して薬物関連材料についてアッセイした。薬物90mgを、遊離塩基当量(free base equivalent)90mgを含有する00ゼラチンカプセルに入れた。これを、2ml/kgのiv注射および50%ヒドロキシプロピルb−シクロデキストラン中、45mgの遊離塩基の溶液と比較した。iv注射に対する絶対的利用能を、親化合物および主要代謝産物の両方について決定した。代謝産物および親化合物の両方について、化合物Aのナトリウム塩は、それらの遊離塩基対応物の生体利用能よりも著しく高い生体利用能を有していたことに留意されたい。
図10に関して、化合物B250mgを、遊離酸のカプセル中粉末(PIC)、微粒子化遊離酸の製剤化錠剤、または同じ遊離酸当量で与えられた化合物BのNaもしくはK塩の製剤化錠剤として投与した後、化合物関連材料の曲線下面積(AUC)を比較した(N=4のカニクイザル)。製剤化圧縮錠剤は、各場合において約40.5%ラクトース、16.8%微結晶性セルロース、1.9%クロスカルメロースナトリウム、0.5%コロイド状二酸化ケイ素および0.9%ステアリン酸マグネシウムも含有していた。化合物Bのナトリウム塩およびカリウム塩の両方は、それらの遊離酸対応物の生体利用能よりも著しく高い生体利用能を有していたことに留意されたい。また、バルク酸の塩は、微粒子化遊離酸の圧縮錠剤を上回る大きな利点を示した。
図11に関して、化合物AのNa塩は、糖尿病性KKAyマウスの血糖を低減するのに優れた用量反応を示した。これらの実験では、遊離塩基またはナトリウム塩を、糖尿病性KKAyマウス(N=6)に与え、指示用量で4日間毎日処置した後、血糖を測定した。8〜12週齢のKKAyマウスに、図11のX軸の投与量に従う用量の化合物を与えた。化合物を、10mg/kgで毎日1回強制栄養を与えた。5日目に(示されたレベルで4日間毎日投与した後)、血液試料を採取して、血漿グルコースを測定した。
化合物の塩の共結晶の有効性は、細胞培養物中の褐色脂肪組織(BAT)の分化におけるそれらの有効性を評価するために設計された細胞系で実証される。細胞系において効力を示す化合物の塩を用いて製剤化した共結晶は有効であり、インビボで体重増加を予防し、膵臓b細胞の喪失により糖尿病の発症に至らないように膵臓b細胞を保護する。
共結晶A
カフェイン(0.194g、1mmol)および5−(4−(2−(5−エチルピリジン−2−イル)−2−オキソエトキシ)ベンジル)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.370g、1mmol)に、アセトニトリル(20mL)を添加した。固体が溶解するまで、混合物を75℃の油浴で温めた。約10分間温め続け、次に溶液を濾過し、室温に冷却した。結晶化が完了するまで、溶媒を蒸発させた。共結晶固体を濾過によって単離し、真空中で乾燥させた。得られた結晶性材料の融点を測定すると、約123℃〜約131℃であった。純粋なカフェインの融点は約234℃〜約236℃であることが報告されており、純粋な5−(4−(2−(5−エチルピリジン−2−イル)−2−オキソエトキシ)ベンジル)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの融点を測定すると、約140℃〜約142℃であったことに留意されたい。
カフェイン(0.194g、1mmol)および構造
低下したPPARγ受容体活性化を測定するためのアッセイ
PPARγ受容体の活性化は、一般に、抗糖尿病および、インスリン抵抗性を改善する薬理作用を有することができる分子を選択するための選択基準になると考えられているが、本発明は、この受容体の活性化が負の選択基準になるはずであることを見出している。この分子は、PPARγの、選択的のみならず低下した活性化を有するので、このケミカルスペース(chemical space)から選択されることになる。最適な化合物は、PPARγ受容体のトランス活性化についてインビトロで実施されるアッセイでは、ピオグリタゾンと比較して効力が少なくとも10倍低く、ロシグリタゾンによってもたらされる活性化全体の50%未満を有する。このアッセイは、分子と、PPARγのリガンド結合ドメインとの直接相互反応の一次評価(first evaluation)によって実施される。このアッセイは、ロシグリタゾンを陽性対照として使用して、蛍光(florescence)によって直接相互作用を測定する市販の相互作用キットで実施することができる。
光親和性架橋剤は、Amer. J. Physiol 256巻:E252〜E260頁などにみられるように、ピオグリタゾンのカルボン酸類似体を、p−アジド−ベンジル基を含有するエチルアミンとカップリングさせることによって合成した。Iodogen(Pierce)手順の改変型を使用して、架橋剤をキャリアなしでヨウ素化し、オープンカラムクロマトグラフィー(PerkinElmer)を使用して精製した。特異的な架橋は、競合薬物の存在によって妨げられる標識化(labeling)と定義される。競合結合アッセイを、50mMトリス中、pH8.0で実施する。すべての架橋反応を、0〜25μMの範囲の8つの濃度の競合物質(competitor)を使用して、三重に実施する。各架橋反応管は、最終濃度1%のDMSOとともに、ミトコンドリアを富化したラットの粗製肝臓膜20μg、0.1μCiの125I−MSDC−1101および−/+競合薬物を含む。結合アッセイ反応物を、暗所で、室温20分間にわたって揺動させ(nutated)、180,000マイクロジュールに曝露することによって停止させる。架橋後、膜を20,000×gで5分間ペレット化し、そのペレットを、1%BMEを含有するLaemmli試料緩衝液に再懸濁させ、10〜20%Tricineゲルで泳動させる。電気泳動後、ゲルを真空下で乾燥させ、−80℃でKodak BioMax MSフィルムに曝露する。得られた特異的に標識したオートラジオグラフィーのバンド密度を、ImageJソフトウェア(NIH)を使用して定量し、IC50値を、GraphPad Prism(商標)を使用して非線形分析によって決定する。このアッセイの選択化合物は、20μM未満、5μM未満または1μM未満のIC50を示した。このタンパク質のバンド架橋は、PPAR温存化合物の有用性について、その有効性に関与する非常に重要な細胞小器官であるミトコンドリアとの、これらの化合物の結合能を象徴するものである。
本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、上記の説明は例示を意図するものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限することを意図するものではない。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲に含まれる。
Claims (4)
- 化合物Aのナトリウム塩または化合物B
のナトリウム塩もしくはカリウム塩。 - 前記塩は、化合物Aのナトリウム塩である、請求項1に記載の塩。
- 前記塩は、化合物Bのナトリウム塩である、請求項1に記載の塩。
- 前記塩は、化合物Bのカリウム塩である、請求項1に記載の塩。
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