CN102753539B - 治疗代谢性疾病的ppar-节制的噻唑烷二酮盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物的噻唑烷二酮的新型盐以及其它药物，其可用于治疗和/或预防代谢性疾病(例如糖尿病或神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病))。

Description

治疗代谢性疾病的PPAR-节制的噻唑烷二酮盐
相关申请的交叉引用
该PCT申请要求2009年12月15日提交的美国专利申请61/286,765的优先权。将前面提及的申请的全部内容引入到本申请作为参考。
技术领域
本发明提供噻唑烷二酮的新型盐，其中所述盐用于治疗和/或预防代谢性疾病(例如糖尿病、肥胖症和神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病)。
背景技术
在过去的几十年中，科学家已经假定PPARγ是胰岛素敏化的噻唑烷二酮化合物的普遍接受的作用位点。
过氧化物酶体增殖因子激活受体(Peroxisome Proliferator ActivatedReceptor,PPAR)是细胞核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体激活的转录因子。PPAR涉及自身免疫疾病及其它疾病，即糖尿病、心血管和胃肠疾病以及阿尔茨海默氏病。
PPARγ是脂肪细胞分化和脂类代谢的关键调节剂。在其它细胞类型中也发现了PPARγ，包括纤维母细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞。另外，PPARγ在动脉粥样硬化斑块的巨噬泡沫细胞中也有显现。
噻唑烷二酮最初研发用于治疗II型糖尿病，其作为PPARγ配体通常显示出高亲合性。噻唑烷二酮可以通过直接与PPARγ相互作用来调解它们的治疗效果，这个发现有助于建立PPARγ是葡萄糖和脂质稳态的关键调节剂的概念。然而，与PPARγ的活化有关的化合物也引发钠的重吸收及其它不愉快的副作用。
发明内容
本发明提供噻唑二酮烷的盐。正如它们的相应的盐一样，式I化合物具有降低的核转录因子PPARγ的结合和活化。本发明化合物的盐具有降低的核转录因子PPARγ的结合或活化，不增加钠的重吸收，并且用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、神经变性疾病或其它代谢性疾病。有利的是，与具有更高水平的PPARγ活性的化合物相比，具有更低PPARγ活性的化合物显示出更小的副作用。最具体地，由于缺乏PPARγ结合和活化活性，这些化合物盐尤其用于治疗和/或预防肥胖症或糖尿病，它们可以是单一治疗剂形式，或与影响细胞环状核苷酸水平的其它药物(包括磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺素能激动剂或各种激素)的组合药物形式。而且，本发明的盐顺从于进一步加工以生成式I化合物的盐的共结晶。
此外，在一些情况下，所述化合物的盐相对于它们的游离酸相似物而言具有改进的生物学和物理性质。例如，一些化合物盐相对于它们的游离酸相似物呈现出改进的生物利用度。其它盐具有单个多晶型，而游离酸化合物具有多个多晶型。
在一方面，本发明提供式I化合物的盐酸盐(HCl)：
其中R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2为H；以及R2为H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立地为C1-6烷基，每个Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代；或者R2和R’2一起可形成氧代基团；R3为H或C1-3烷基；以及环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个基团在环A的任意化学可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
本发明另一方面提供式I化合物的硫酸盐(H2SO4)：
其中R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2为H；以及R2为H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立地为C1-6烷基，每个Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代；或者R2和R’2一起可形成氧代基团；R3为H或C1-3烷基；以及环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个基团在环A的任意化学可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为CH3。
在一些实施方案中，R4为H、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R1为H、烷基、卤素或烷氧基。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R1为卤素。
在一些实施方案中，R1为C1-3烷基。
在一些实施方案中，环A是在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代的苯基。在一些实施例中，环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。在其它实施例中，环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的间位连接。在一些实施例中，R1与环A的对位或间位连接。以及在一些实施例中，R1是F或Cl，其与环A的对位或间位连接。在其它实施例中，R1是与环A的对位或间位连接的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基)。在其它实施例中，环A是苯基，以及R1与苯环的间位或邻位连接。例如，环A是苯基，以及R1与苯环的邻位连接。在有些情况下，环A是苯基，以及R1是甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其任何一个与环A的邻位连接。在其它情况下，R1是-CF3、-OCHF2或-OCF3。
在一些实施方案中，环A是任选取代的吡啶-2-基或任选取代的吡啶-3-基，其中任何一个在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代。在一些实施例中，环A是吡啶-2-基，以及R1或R4中的一个与环A的5位连接。在其它实施例中，环A是吡啶-3-基，以及R1或R4中的一个与环A的6位连接。在一些实施例中，环A是吡啶-2-基，以及R1与环的5位连接。例如，环A是吡啶-2-基，以及R1是烷基或烷氧基，其中任何一个与环A的5位连接。在其它情况下，环A是吡啶-2-基，以及R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其中任一个与环A的5位连接。
在一些实施方案中，R'2为H。
在一些实施方案中，R2为羟基。
在一些实施方案中，R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
在一些实施方案中，R2和R’2一起形成氧代基团。
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
本发明另一方面提供选自下述化合物的盐酸盐：
本发明另一方面提供选自下述化合物的硫酸盐：
本发明另一方面提供式IIIA或IIIB化合物的盐酸盐：
其中R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2为H；以及R2为H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立地为C1-6烷基，每个Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代；或者R2和R’2一起可形成氧代基团；以及
R3为H或C1-3烷基。
本发明另一方面提供IIIA或IIIB化合物的硫酸盐：
其中R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2为H；以及R2为H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立地为C1-6烷基，每个Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代；或者R2和R’2一起可形成氧代基团；以及R3为H或C1-3烷基。
本发明另一方面提供式I化合物的碱土金属盐：
其中R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2为H；以及R2为H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立地为C1-6烷基，每个Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代；或者R2和R'2一起可形成氧代基团；R3为H或C1-3烷基；以及环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个基团在环A的任意化学可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
在一些实施方案中，所述碱土金属为钾。
在一些实施方案中，所述碱土金属为钠。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为CH3。
在一些实施方案中，R4为H、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R1为H、烷基、卤素或烷氧基。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R1为卤素。
在一些实施方案中，R1为C1-3烷基。
在一些实施方案中，环A是在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代的苯基。在一些实施例中，环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。在其它实施例中，环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的间位连接。在一些实施例中，R1与环A的对位或间位连接。以及在一些实施例中，R1是F或Cl，其与环A的对位或间位连接。在其它实施例中，R1是与环A的对位或间位连接的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基)。在其它实施例中，环A是苯基，以及R1与苯环的间位或邻位连接。例如，环A是苯基，以及R1与苯环的邻位连接。在有些情况下，环A是苯基，以及R1是甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其任何一个与环A的邻位连接。在其它情况下，R1是-CF3、-OCHF2或-OCF3。
在一些实施方案中，环A是任选取代的吡啶-2-基或任选取代的吡啶-3-基，其中任何一个在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代。在一些实施例中，环A是吡啶-2-基，以及R1或R4中的一个与环A的5位连接。在其它实施例中，环A是吡啶-3-基，以及R1或R4中的一个与环A的6位连接。在一些实施例中，环A是吡啶-2-基，以及R1与环的5位连接。例如，环A是吡啶-2-基，以及R1是烷基或烷氧基，其中任何一个与环A的5位连接。在其它情况下，环A是吡啶-2-基，以及R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其中任一个与环A的5位连接。
在一些实施方案中，R'2为H。
在一些实施方案中，R2为羟基。
在一些实施方案中，R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
在一些实施方案中，R2和R’2一起形成氧代基团。
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的一个：
本发明另一方面提供选自下述化合物的碱土金属盐：
本发明另一方面提供式IIIa或IIIb化合物的碱土金属盐：
其中R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2为H；以及R2为H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立地为C1-6烷基，每个Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代；或者R2和R’2一起可形成氧代基团；以及R3为H或C1-3烷基。
在一些实施方案中，所述碱土金属为钠。
在其它实施方案中，所述碱土金属为钾。
附图说明
现在参考附图(仅仅举例说明)来描述本公开，其中：
图1是式I化合物钠盐的XRPD图；
图2是式I化合物的钠盐在热重量分析情况下的作为温度函数的重量(%)的图；
图3是式I化合物的钠盐在DSC分析条件下的作为温度函数的热流的图；
图4是式I化合物的钠盐在水分吸附分析条件下的作为相对湿度百分比函数的重量变化(%)的图；
图5是式I化合物的钾盐的XRPD图；
图6是式I化合物的钾盐在热重量分析情况下的作为温度函数的重量(%)的图；
图7是式I化合物的钾盐在DSC分析条件下的作为温度函数的热流的图；
图8是式I化合物的钾盐在水分吸附分析条件下的作为相对湿度百分比函数的重量变化(%)的图；
图9是比较化合物A及其代谢物与其钠盐的生物利用度的图；
图10是化合物B及其金属盐的曲线下面积(AUC)的图；
图11是在小鼠模型中作为化合物A或其钠盐的剂量的函数的葡萄糖浓度的图；
图12是5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)的1H NMR谱；
图13是咖啡因的1H NMR谱；以及
图14是5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮和咖啡因的示例性共结晶的1H NMR谱。
具体实施方式
本发明提供PPARγ-节制(PPARγ-sparing)的化合物(诸如式I化合物)的盐。所述盐用于治疗代谢性疾病诸如肥胖症、糖尿病和神经变性疾病。
I.定义
应用本申请使用的下列定义，除非另有说明。
对本发明的目的来说，按照元素周期表(CAS version,Handbook ofChemistry and Physics,75th Ed.)来确定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在下列中："Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,以及"March's Advanced Organic Chemistry",5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001，在此将上述内容引入本申请作为参考。
正如本申请所描述的那样，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，诸如上述广泛示例说明的那些取代基，或通过本发明的具体类别、子类和种类所示例说明的那些取代基。
本申请使用的术语“脂族基团”涵盖术语烷基、烯基、炔基，每个按照下面所出任选被取代。
本申请使用的“烷基”是指含有1-12个(例如1-8个、1-6个或1-4个)碳原子的饱和脂肪烃基。烷基可以是直链或支链烷基。烷基的例子包括但不局限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可以被一个或多个取代基取代(即任选被取代)，所述取代基诸如卤素、磷酸酯基、环脂族基团[例如环烷基或环烯基]、杂环脂族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基团[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族氨基、环脂族氨基或杂环脂族氨基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-]、亚硫酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代、羧基、氨基甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代的烷基的一些例子包括(但不限于)：羧基烷基(诸如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(诸如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(环脂族基团)烷基或卤代烷基。
本申请使用的“烯基”是指含有2-8个(例如2-12个、2-6个或2-4个)碳原子和至少一个双键的脂肪烃基。如烷基一样，烯基可以是直链或支链基团。烯基的例子包括但不局限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以任选被一个或多个取代基取代，诸如卤素、磷酸酯基、环脂族基团[例如环烷基或环烯基]、杂环脂族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基团[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、环脂族基团氨基、杂环脂族基团氨基或脂族基团磺酰基氨基]、磺酰基[例如烷基-SO2-、环脂族基团-SO2-或芳基-SO2-]、亚硫酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代、羧基、氨基甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代的烯基的一些例子包括但不限于：氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(诸如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(环脂族基团)烯基或卤代烯基。
本申请使用的“炔基”是指含有2-8个(例如2-12个、2-6个或2-4个)碳原子和至少一个三键的脂肪烃基。炔基可以是直链或支链基团。炔基的例子包括但不局限于：炔丙基和丁炔基。炔基可以任选被一个或多个取代基取代，诸如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、硫代、巯基、硫烷基[例如脂族基团硫烷基或环脂族基团硫烷基]、亚硫酰基[例如脂族基团亚硫酰基或环脂族基团亚硫酰基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-、脂族基团氨基-SO2-或环脂族基团-SO2-]、酰胺基团[例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基团、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基、杂芳基、酰基[例如(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]、氨基[例如脂族基团氨基]、亚磺酰氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族)氧基或(杂芳基)烷氧基。
本申请使用的“酰胺基团”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。当这些术语单独使用或与另一个基团结合使用时，它们指的是酰氨基，诸如当在端部使用时，指的是-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，当在中间使用时，指的是-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY可以是脂族基团、环脂族基团、芳基、芳基脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或杂芳基脂族基团。酰氨基的例子包括：烷基酰氨基(诸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂环脂族)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
本申请使用的“氨基”是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立地为氢、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、芳基、芳基脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族)脂族基团、杂芳基、羧基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳基脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳基脂族基团)羰基，其中每个如本申请所定义并且任选被取代。氨基的例子包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不是端基(例如烷基羰基氨基)时，它由-NRX-代表。RX具有与上述相同的含义。
本申请使用的“芳基”(单独使用或作为较大部分的一部分使用，例如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中使用)是指单环(例如苯基)；二环(例如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环(例如芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)环系，其中单环环系是芳香环，或二环或三环环系中的至少一个环芳香环。二环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如苯并稠合的基团包括与两个或多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选被一个或多个取代基取代，包括脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；环脂族基团；(环脂族基团)脂族基团；杂环脂族基团；(杂环脂族)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基团)氧基；(杂环脂族基团)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳基脂族基团)氧基；(杂芳基脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的二环或三环芳基的非芳香碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如(脂族基团)羰基；(环脂族基团)羰基；((环脂族基团)脂族基团)羰基；(芳基脂族基团)羰基；(杂环脂族基团)羰基；((杂环脂族)脂族基团)羰基；或(杂芳基脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团-SO2-或氨基-SO2-]；亚硫酰基[例如脂族基团-S(O)-或环脂族基团-S(O)-]；硫烷基[例如脂族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。可选择地，芳基可以是未取代的。
取代的芳基的非限制性实例包括：卤代芳基[例如单卤代芳基、二卤代芳基(诸如对-二卤代芳基或间-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂族基团)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤素-间氨基芳基；或(间(杂环脂族基团)-邻(烷基))芳基。
本申请使用的“芳基脂族基团”诸如“芳烷基”，是指被芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。本申请定义了“脂族基团”、“烷基”和“芳基”。芳基脂族基团(例如芳烷基)的实例是苄基。
本申请使用的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。上面定义了“烷基”和“芳基”。芳烷基的实例是苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代，诸如脂族基团[例如烷基、烯基或炔基、包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基诸如三氟甲基]、环脂族基团[例如环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰胺基团[例如氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代或氨基甲酰基。
本申请使用的“二环环系”包括形成两个环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(例如2个共用原子)。二环环系包括：二环脂族基团(例如二环烷基或二环烯基)、二环杂脂族基团、二环芳基和二环杂芳基。
本申请使用的“环脂族基团”包括“环烷基”和“环烯基”，每个如下面所列任选被取代。
本申请使用的“环烷基”是指3-10个(例如5-10个)碳原子的饱和碳环单环或二环(稠合或桥接)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基(cubyl)、八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
本申请使用的“环烯基”是指具有一个或多个双键的3-10个(例如4-8个)碳原子的非芳香碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基可以任选被一个或多个取代基取代，诸如磷、脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳基脂族基团)氧基、(杂芳基脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基团[例如(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳基脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳基脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族)脂族基团)羰基或(杂芳基脂族基团)羰基]、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基-SO2-和芳基-SO2-]、亚硫酰基[例如烷基-S(O)-]、硫烷基[例如烷基-S-]、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代或氨基甲酰基。
本申请使用的术语“杂环脂族基团”包括杂环烷基和杂环烯基，每个如下面所列任选被取代。
本申请使用的“杂环烷基”是指3-10元单环或二环(稠合或桥接)(例如5至10元单环或二环)的饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂戊环基、1,4-二硫杂环己烷基、1,3-二氧杂戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基可以与苯基部分稠合，形成诸如四氢异喹啉的结构，可以将其归类为杂芳基。
本申请使用的“杂环烯基”是指具有一个或多个双键的单环或二环(例如5至10元单环或二环)非芳香环结构，并且其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O或S)。单环和二环杂环脂族基团按照标准化学命名法来命名。
杂环烷基或杂环烯基可以任选被一个或多个取代基取代，诸如磷、脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、杂环脂族、(杂环脂族)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳基脂族基团)氧基、(杂芳基脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基团[例如(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳基脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳基脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族)脂族基团)羰基或(杂芳基脂族基团)羰基]、硝基、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚硫酰基[例如烷基亚硫酰基]、硫烷基[例如烷基硫烷基]、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代或氨基甲酰基。
本申请使用的“杂芳基”是指具有4至15个环原子的单环、二环或三环环系，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)，并且其中单环环系是芳香环或二环或三环环系中的至少一个环是芳香环。杂芳基包括具有2至3个环的苯并稠合的环系。例如苯并稠合的基团包括与一或两个4至8元杂环脂族部分苯并稠合的基团(例如吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨基、噻吨基、吩噻嗪基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹啉基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基。
单环杂芳基包括但不限于：呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡唑基或1,3,5-三唑基。单环杂芳基按照标准化学命名法来命名。
二环杂芳基包括但不限于：吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基或蝶啶基。二环杂芳基按照标准化学命名法来命名。
杂芳基任选被一个或多个取代基取代，诸如脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；环脂族基团；(环脂族基团)脂族基团；杂环脂族基团；(杂环脂族)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基团)氧基；(杂环脂族基团)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳基脂族基团)氧基；(杂芳基脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在二环或三环杂芳基的非芳香碳环或杂环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如脂肪族羰基；(环脂族基团)羰基；((环脂族基团)脂族基团)羰基；(芳基脂族基团)羰基；(杂环脂族基团)羰基；((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳基脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团磺酰基或氨基磺酰基]；亚硫酰基[例如脂族基团亚硫酰基]；硫烷基[例如脂族基团硫烷基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；硫氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。可选择地，杂芳基可以是未取代的。
取代的杂芳基的非限制性实例包括：(卤代)杂芳基[例如单卤代和二(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂族基团)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂环脂族基团)杂芳基；(环脂族基团)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[例如三卤代烷基杂芳基]。
本申请使用的“杂芳基脂族基团(诸如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。上面定义了“脂族基团”、“烷基”和“杂芳基”。
本申请使用的“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。上面定义了“烷基”和“杂芳基”。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代，诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基诸如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代或氨基甲酰基。
本申请使用的“环部分”和“环基团”指的是单、双和三环环系，包括环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基，每个如先前所定义。
本申请使用的“桥接二环环系”是指二环杂环脂族环系或二环环脂族环系，其中环是桥接环。桥接二环环系的实例包括但不局限于：金刚烷基、降冰片基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥接二环环系可以任选被一个或多个取代基取代，诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基诸如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代或氨基甲酰基。
本申请使用的“酰基”是指甲酰基或RX-C(O)-(诸如烷基-C(O)-，还称为“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”如先前所定义。乙酰基和新戊酰基是酰基的实例。
本申请使用的“芳酰基”或“杂芳酰基”分别是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选按照先前所定义的方式被取代。
本申请使用的“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中“烷基”如先前所定义。
本申请使用的“氨基甲酰基”是指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY如上面所定义，RZ可以是脂族基团、芳基、芳基脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或杂芳基脂族基团。
当用作端基时，本申请使用的“羧基”是指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或用作中间基团时，是指-OC(O)-或-C(O)O-。
本申请使用的“卤代脂族基团”是指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如术语卤代烷基包括基团-CF3。
本申请使用的“巯基”是指-SH。
当在端部使用时，本申请使用的“磺基”是指-SO3H或-SO3RX，或当在中间使用时，是指-S(O)3-。
当在端部使用时，本申请使用的“硫酰胺”基团是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ，当在中间使用时，是指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ如上面所定义。
本申请使用的“氨磺酰基”是指结构-O-S(O)2-NRYRZ，其中上面定义了RY和RZ。
当在端部使用时，本申请使用的“磺酰胺”基团是指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；当在中间使用时，是指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ如上面所定义。
当在端部使用时，本申请使用的“硫烷基”是指-S-RX，当在中间使用时，是指-S-，其中上面定义了RX。硫烷基的实例包括脂族基团-S-、环脂族基团-S-、芳基-S-等。
当在端部使用时，本申请使用的“亚硫酰基”基团是指结构-S(O)-RX，当在中间使用时，是指-S(O)-，其中RX如上面所定义。示范性的亚硫酰基包括脂族基团-S(O)-、芳基-S(O)-、(环脂族基团(脂族基团))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂环脂族基团-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
当在端部使用时，本申请使用的“磺酰基”基团是指-S(O)2-RX，当在中间使用时，是指-S(O)2-，其中RX如上面所定义。示范性的磺酰基包括脂族基团-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(环脂族基团(脂族基团))-S(O)2-、环脂族基团-S(O)2-、杂环脂族基团-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(环脂族基团(酰氨基(脂族基团)))-S(O)2-等。
当在端部使用时，本申请使用的“亚磺酰氧基”是指-O-SO-RX或-SO-O-RX，当在中间使用时，是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX如上面所定义。
本申请使用的“卤素”或“卤代”基团是指氟、氯、溴或碘。
本申请单独或与另一个基团结合使用的“烷氧基羰基”(由术语羧基所涵盖)是指基团诸如烷基-O-C(O)-。
本申请使用的“烷氧基烷基”是指烷基，诸如烷基-O-烷基-，其中烷基如上面所定义。
本申请使用的“羰基”指的是-C(O)-。
本申请使用的“氧代”是指=O。
本申请使用的术语“磷酸酯基(phospho)”是指次膦酸酯基和膦酸酯基。次膦酸酯基和膦酸酯基的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP是脂族基团、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基芳基、杂芳基、环脂族基团或氨基。
本申请使用的“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。
本申请使用的“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。
当在端部使用时，本申请使用的“脲”基团是指结构-NRX-CO-NRYRZ，当在端部使用时，本申请使用的“硫脲”基团是指结构-NRX-CS-NRYRZ，当在中间使用时，是指-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ如上面所定义。
本申请使用的“胍”基团是指结构-N=C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(=NRX)NRXRY，其中Rx和RY如上面所定义。
本申请使用的术语“脒基”是指结构-C=(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY如上面所定义。
通常，术语“邻位”是指包括两个或多个碳原子的基团上的取代基的位置，其中取代基与相邻碳原子连接。
通常，术语“孪位”是指包括两个或多个碳原子的基团上的取代基的位置，其中取代基与相同碳原子连接。
术语“端部”和“中间”指的是基团在取代基内的位置。当基团存在于取代基的端部并且不与化学结构的其余部分键合时，基团是端部基团。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基，是端部使用的羧基的实例。当基团存在于化学结构的取代基的中间时，基团是中间基团。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在中间使用的羧基的实例。
本申请使用的“脂肪链”是指支链或直链脂族基团(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂肪链具有结构-[CH2]v-，其中v是1-12。支链脂肪链是被一个或多个脂族基团取代的直链脂肪链。支链脂肪链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立地为氢或脂族基团；然而，Q在至少一种情况下应该是脂族基团。术语脂肪链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基如上面所定义。
短语“任选取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。正如本申请所描述的那样，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，诸如上述广泛示例说明的取代基，或通过本发明的具体类别、子类和种类所示例说明的取代基。正如本申请所描述的那样，本申请所描述的变量R1、R2、R'2、R3和R4及包含在式I中的其它变量包括具体基团，诸如烷基和芳基。除非另作说明，否则，变量R1、R2、R'2、R3和R4及包含在其中的其它变量的每个具体基团可以任选被一个或多个本申请所描述的取代基取代。具体基团的每个取代基进一步任选被一至三个下列基团取代：卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基、卤代烷基和烷基。例如烷基可以被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基可以任选被一至三个下列基团取代：卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为额外实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可以任选被一至三个下列基团取代：卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基。当两个烷氧基与相同原子或相邻原子键合时，两个烷氧基可以与它们键合的原子一起形成环。
通常，术语“取代的”(无论在该术语之前是否有“任选”)是指用具体取代基的基团来取代所给出结构中的氢。在上面的定义和下面的化合物的说明书和其实施例中描述了具体取代基。除非另有说明，否则，任选取代的基团可以在基团的每个可取代的位置具有取代基，并且当在任何给出结构中的一个以上的位置可以被一个以上的取代基(选自具体基团)取代时，每个位置的取代基可以相同或不同。环取代基诸如杂环烷基，可以与另一个环(诸如环烷基)键合，形成螺-二环环系，例如两个环享有一个共用原子。本领域普通技术人员能够认识到，本发明所设想的取代基的组合是能够形成稳定化合物或化学可行的化合物的那些组合。
本申请使用的短语“稳定或化学可行的”是指当使化合物经历进行制备、检测和优选回收、纯化的条件以及用于一个或多个本申请所公开目的时基本上没有发生改变的化合物。在一些实施方案中，稳定化合物或化学可行的化合物是保持在40℃或更低的温度在不存在水分或其它化学反应条件下能够保持至少一周而基本上没有发生改变的化合物。
本申请使用的“有效量”定义为：对所治疗的患者产生治疗效果所需要的量，并且典型地基于患者的年龄、体表面积、重量和状况来确定。Freireich等人(Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966))描述了动物和人所用剂量的内在联系(基于每平方米身体表面的毫克数)。体表面积可以根据患者的高度和重量来近似确定。参见，例如Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)。本申请使用的“患者”是指哺乳动物，包括人。
除非另作说明，否则，本申请所描述的结构还包括结构的所有异构形式(例如对映异构体、非对映异构体和几何(或构像)异构体)；例如每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构像异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构像)混合物在本发明范围之内。除非另作说明，否则，本发明化合物的所有互变异构形式在本发明范围之内。另外，除非另作说明，否则，本申请所描述的结构还意在包括只在一个或多个同位素富集的原子的存在下而不同的化合物。例如具有本发明结构的化合物，只是用氘或氚替代氢或用13C-或14C-富集的碳替代碳，这种化合物在本发明范围之内。例如所述化合物在生物测定中用作分析工具或探针，或用作治疗剂。
本申请使用的“肾上腺素能激动剂”是指对于任何肾上腺素能受体(例如β1、β2、β3)具有激动活性的任何化合物。注意：术语“β-肾上腺素能”和“β-肾上腺素能”可互换使用。这种用法还适用于β激动剂的亚型(例如'β-1-肾上腺素能激动剂'可与'β1-肾上腺素能激动剂'和/或'β1-肾上腺素能激动剂'互换使用)。
本申请使用的术语“共结晶”是指在晶格之内具有两种或多种独特的分子组成部分(例如式I化合物或其盐和磷酸二酯酶抑制剂)的充分结晶物质。
化学结构和命名源自于ChemDraw，version 11.0.1,Cambridge,MA。
II.盐
包含噻唑烷二酮化合物(例如式I化合物)的本发明的盐可独特有效地治疗或预防患者中代谢性疾病诸如肥胖症(例如向心性肥胖)、糖尿病和/或神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、痴呆等)，并且这些盐具有与PPARγ的降低的相互作用。相应地，与PPARγ激活型化合物相比，这些化合物的盐呈现出与PPARγ相互作用有关的降低的副作用。
A.式I化合物
本发明提供式I化合物的盐或其药用盐：
其中：
R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2为H；以及R2为H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立地为C1-6烷基，每个Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代；或者R2和R’2一起可形成氧代基团；
R3为H或C1-3烷基；以及
环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个基团在环A的任意化学可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
在一方面，本发明提供式I化合物的盐酸盐：
其中：
R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2为H；以及R2为H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)x或其中每个Rm独立地为C1-6烷基，每个Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代；或者R2和R’2一起可形成氧代基团；
R3为H或C1-3烷基；以及
环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个基团在环A的任意化学可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
本发明另一方面提供式I化合物的硫酸盐：
其中：
R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2为H；以及R2为H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立地为C1-6烷基，每个Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代；或者R2和R’2一起可形成氧代基团；
R3为H或C1-3烷基；以及
环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个基团在环A的任意化学可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
本发明另一方面提供式I化合物的碱土金属盐：
I
其中：
R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2为H；以及R2为H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立地为C1-6烷基，每个Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代；或者R2和R’2一起可形成氧代基团；
R3为H或C1-3烷基；以及
环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个各基团在环A的任意化学可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
在一些实施方案中，所述碱土金属为钾；以及在其它实施方案中，所述碱土金属为钠。
在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R1为卤素，诸如F或Cl。在一些实施方案中，R1为任选被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，R1为三氟甲基。在一些实施方案中，R1为烷氧基。例如，R1为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。在其它实施方案中，R1为被1-3个卤素取代的烷氧基。例如，R1为-OCHF2或-OCF3。在每个前述实施方案中，R1可以在环A的邻位、间位或对位被取代。在一些实施方案中，R1在环A的对位或间位被取代。
在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为卤素，诸如F或Cl。在一些实施方案中，R4为任选被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，R4为三氟甲基。在一些实施方案中，R4为烷氧基。例如，R4为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。在其它实施方案中，R4为被1-3个卤素取代的烷氧基。例如，R4为-OCHF2或-OCF3。在每个前述实施方案中，R4可以在环A的邻位、间位或对位被取代。在一些实施方案中，R4在环A的对位或间位被取代。在一些实施方案中，R1和R4是不同的取代基。在其它实施方案中，R1和R4是相同的取代基。在一些实施方案中，当R1为脂族基团时，R4不是H。
在一些实施方案中，R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代。
在一些实施方案中，R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代。
在一些实施方案中，R2为卤素、羟基、脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm为C1-6烷基，Rn为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，以及每个取代基Rm或Rn任选被取代。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R2为羟基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基、任选取代的直链或支链C2-6烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在其它实施方案中，R2为任选被1-2个羟基、羧基或卤素取代的C1-6脂族基团。在其它实施方案中，R2为任选被羟基取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R2为任选被-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基取代的C1-6烷基。在一些其它实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，每个基团任选被羟基取代。在一些其它实施方案中，R2为甲基或乙基，每个基团被羟基取代。
在一些实施方案中，R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
在其它实施方案中，R2为-O-乙酰基、-O-己酰基、-O-苯甲酰基、-O-特戊酰基、-O-咪唑酰基、-O-琥珀酰基、-O-噻唑酰基或-O-吡啶酰基，每个基团任选被取代。
在一些实施方案中，R2为-O-C(O)-咪唑-1-基。
在一些实施方案中，R2为-O-CH(Rm)-O-C(O)-Rn。
在一些实施方案中，R2为-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2。
在一些实施方案中，R2为-O-P(O)(ORn)2。
在其它实施方案中，R2为-O-S(O2)NH2。
在一些其它实施方案中，R2为下式的1,3-二氧杂戊环-2-酮基其中Rm和Rn如上述所述。
在一些实施方案中，R'2为H。
在一些实施方案中，R2和R’2一起形成氧代基团。
在一些实施方案中，R'2为H；以及R2具有R构型。
在一些实施方案中，R'2为H；以及R2具有S构型。
在一些实施方案中，R'2为H；以及R2为外消旋的。
在其它实施方案中，环A为苯基或吡啶基。
在一些实施方案中，环A为吡啶-2-基。
在一些实施方案中，环A为吡啶-3-基。
在一些实施方案中，环A为吡啶-4-基。
在其它实施方案中，R3为H或任选取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为CH3。
本发明另一方面提供式II、IIA或IIB化合物的盐(例如盐酸盐、硫酸盐或碱土金属盐)：
在另一方面，本发明提供式III化合物的盐(例如盐酸盐、硫酸盐或碱土金属盐)：
其中Q为酰基、芳酰基、杂芳酰基、-SO2NH2、-CH(Rm)OC(O)Rn、-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-P(O)(ORn)2或其中每个Rm为C1-6烷基，Rn为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个取代基任选被取代。
在一些实施方案中，式III中的Q为酰基。
在一些实施方案中，式III中的Q为-乙酰基、-己酰基、-苯甲酰基、-特戊酰基、-琥珀酰基，每个基团任选被取代。
在一些实施方案中，式III中的Q为乙酰基。
在一些实施方案中，式III中的Q为己酰基。
在一些实施方案中，式III中的Q为苯甲酰基。
在一些实施方案中，式III中的Q为特戊酰基。
在一些实施方案中，式III中的Q为琥珀酰基。
在另一方面，本发明提供式IIIA或IIIB化合物的盐(例如盐酸盐、硫酸盐或碱土金属盐)：
其中R1、R2、R'2和R4如上述式I中所定义，以及R3为氢。
在该方面的一些实施方案中，R2和R’2一起形成氧代基团。
在一些实施方案中，所述盐是式IIIA或IIIB化合物的钠盐。在一些实施方案中，所述盐是式IIIA或IIIB化合物的钾盐。
在另一方面，本发明提供式IVA或IVB化合物的盐(例如盐酸盐、硫酸盐或碱土金属盐)：
其中R'2为H；以及R2为H、-OH、-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基；或R2和R’2一起形成氧代基团；R1如上述式I中所定义；以及R3为氢。
在其它实施方案中，式IVA或IVB中的Q为H、-O-乙酰基、-O-己酰基、-O-苯甲酰基、-O-特戊酰基、-O-琥珀酰基，每个基团任选被取代。
在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为H。
在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为-O-乙酰基。
在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为-O-己酰基。
在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为-O-苯甲酰基。
在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为-O-特戊酰基。
在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为-O-琥珀酰基。
式I的一些示例性化合物提供于下述表A-L中。
表A：示例性化合物，其中R 2 和R' 2 形成氧代基团。
表B：示例性化合物，其中以及环A为苯基，R 2 为具有(R)构型的-OH， 以及R' 2 为H。
表C：示例性化合物，其中R 2 为具有(S)构型的OH，以及R' 2 为H。
表D：示例性化合物，其中R 2 为外消旋-OH，以及R' 2 为H。
表E：示例性化合物，其中R 2 为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基， 以及R' 2 为H。
表F：示例性化合物，其中R 2 为-O-CH(R m )-O-C(O)R n 以及R' 2 为H。
表G：示例性化合物，其中R 2 为-O-CH(R m )OP(O)(OR n ) 2 以及R' 2 为H。
表H：示例性化合物，其中R 2 为-O-P(O)(OR n ) 2 以及R' 2 为H。
表I：示例性化合物，其中R 2 为-O-SO 2 NH 2 以及R' 2 为H。
表J：示例性化合物，其中R 2 为 以及R' 2 为H。
表K：吡啶-2-基化合物。
表L：吡啶-3-基化合物。
本发明另一方面提供药物组合物，其包含式I、II、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA或IVB化合物的酸式盐以及磷酸二酯酶抑制剂(例如咖啡因)。例如，共结晶包含式I、II、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA或IVB化合物的盐酸盐以及磷酸二酯酶抑制剂。再例如，共结晶包含式I、II、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA或IVB化合物的H2SO4盐以及磷酸二酯酶抑制剂(例如咖啡因)。
本发明另一方面提供药物组合物，其包含式I、II、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA或IVB化合物的盐，以及磷酸二酯酶抑制剂，其中当给药所述化合物产生大于3μM的循环水平时，所述化合物相对于罗格列酮的活性而言具有50%或更小的PPARγ活性，或所述化合物在相同剂量具有低于吡格列酮10倍的PPARγ活性。
本发明另一方面提供药物组合物，其包含式I化合物的盐、磷酸二酯酶抑制剂以及药用载体。
B.磷酸二酯酶抑制剂
在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂是选择性抑制剂或非选择性抑制剂。
例如，所述磷酸二酯酶抑制剂是非选择性抑制剂。在一些情况下，非选择性的磷酸二酯酶抑制剂包括：咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)及其组合等。
在另一个实施例中，所述磷酸二酯酶抑制剂是选择性抑制剂。例如，所述选择性的磷酸二酯酶抑制剂包括：米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)、西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)、西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)、咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)及其组合等。
在一些实施方案中，所述磷酸二酯酶抑制剂按照约1:1至约1:5(例如1:1、1:2、1:3或1:4)的比例存在于共结晶中，其中该比例表示磷酸二酯酶抑制剂的量相比于式I化合物的量，即磷酸二酯酶抑制剂的量(单位为克)：式I化合物的量(单位为克)。注意，在一些实施方案中，共结晶还包含方法人工产物，诸如便于晶体形成所使用的弱酸。
在一个实施方案中，共结晶包含咖啡因和式I化合物，其中咖啡因按照约1:1至约1:2.5(例如约1:1.25至约1:2)的比例存在，其中该比例表示磷酸二酯酶抑制剂的量相比于式I化合物的量。在一个实施例中，共结晶包含咖啡因和式I化合物，其中相对于式I化合物，咖啡因按照约1:1.5的比例存在，即存在约40%。在另一个实施例中，共结晶包含5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮和咖啡因，其中相对于5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，咖啡因按照约1:1.25至约1:1.75(例如约1:1.5)的比例存在。
在其它实施方案中，本发明提供包含式I、II、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA或IVB的化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂的共结晶。
C.其它药物组合物
本发明另一方面提供药物组合物，其包含式I化合物和影响(例如提高)患者的细胞环核苷酸水平(例如提高cAMP)的药物。提高患者的cAMP的药物包括但不限于：β-肾上腺素能激动剂、激素(例如GLP-1)其任何组合等。
在一个具体实例中，所述药物组合物包含式I化合物的盐以及β-肾上腺素能激动剂，其中所述盐包括化合物的盐酸盐、硫酸盐或碱土金属盐。
本发明另一方面提供药物组合物，其包含共结晶、β-肾上腺素能激动剂以及至少一种体重减轻药物，其中所述共结晶包含式I、II、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA或IVB化合物的盐以及磷酸二酯酶抑制剂。其它体重减轻药物的非限制性实例包括食欲抑制剂(例如西布曲明等)、脂肪吸收抑制剂(例如赛尼可等)或可增加拟交感神经活性的化合物(诸如麻黄碱或其各种盐)。
III.一般合成方案
式I和II的化合物可以容易地利用已知的方法，由商购的或已知的起始物质来合成。制备式I、II、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA或IVB化合物的示例性合成途径提供于下述方案1中。
方案1:
参考方案1，将起始物质1a还原，形成苯胺1b。在氢溴酸、丙烯酸酯和催化剂诸如氧化亚铜的存在下，将苯胺1b重氮化，制备α-溴代酸酯1c。用硫脲将α-溴代酸酯1c环化，制备外消旋的噻唑烷二酮1d。使用任何合适的方法诸如HPLC，可以将式II的化合物从外消旋混合物中分离。
在下述方案2中，R2和R'2形成氧代基团或-O-Q，R3为氢。
方案2:
参考方案2，在碱性条件(例如NaOH水溶液)下，使起始物质2a与4-羟基苯甲醛反应，得到区域异构体醇2b的混合物，用色谱法将其分离。使用吡咯烷作为碱，使区域异构体醇2b与2,4-噻唑烷二酮反应，得到化合物2c。用硼氢化钠进行钴催化的还原，得到化合物2d，将其氧化，例如在二甲基亚砜的存在下使用五氧化二磷氧化，得到酮2e。可选择地，式I化合物(其中R2是-O-Q)可以使用已知的烷基化、酰化、磺化或磷酸化方法，由羟基化合物2d来制备。
IV.用途、制剂和给药
如上所述，本发明提供共结晶，其可有效用作治疗或预防代谢性疾病诸如肥胖症、糖尿病和/或神经变性疾病的措施。
因此，在本发明的另一个方面，提供药用组合物，其中这些组合物包含任何本申请所描述的共结晶，以及任选包含药用载体、辅料或媒介物。在某些实施方案中，这些组合物任选进一步包含一或多种额外的治疗剂。
还可以理解，某些本发明的化合物可以游离形式存在来进行治疗，或如果合适的话，使用其药用衍生物或前药形式。按照本发明，药用衍生物或前药包括但不限于：药用盐、酯、所述酯的盐或任何其它加合物或衍生物，一旦将其给药至需要的患者，其能够直接或间接地提供本申请另外所描述的化合物或其代谢产物或残余物。
本申请使用的术语“药用盐”是指：在合理的医学判断范围内，适合与人和低等动的组织接触但没有过度的毒性、刺激性、变态反应等的那些盐，其与合理的益处/风险比例相称。“药用盐”是指本发明化合物的任何无毒的盐或酯的盐，一旦将其给药至接受者，其能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性的代谢产物或残余物。
药用盐在本领域是众所周知的。例如S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977，66，1-19)中详述了药用盐，将其通过引用的方式并入本申请。本发明化合物的药用盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的那些盐。药用无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的氨基的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；或与有机酸形成的盐，所述有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸；或使用本领域所使用的其它方法(诸如离子交换)形成的盐。其它药用盐包括：己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括：碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预见了本申请所公开化合物的任何含有碱性氮的基团的季铵化作用。利用这种季铵化作用，可以得到水溶性或油溶性的或可分散的产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。进一步的药用盐包括(当合适时)无毒的铵、季铵和使用抗衡离子(诸如卤化物、氢氧化物、羧酸酯基、硫酸酯基、磷酸酯基、硝酸酯基、低级烷基磺酸酯基和芳基磺酸酯基)形成的铵阳离子。
如上所述，本发明的药用组合物另外包含本申请使用的药用载体、辅料或媒介物，包括适合于具体目标剂型的任何和所有的溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences(第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980))公开了配制药用组合物所使用的各种载体和制备其的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，诸如产生任何不合需要的生物效应或以不利方式与药用组合物的任何其它组分进行相互作用，否则，其使用包括在本发明范围之内。可以充当药用载体的物质的一些实例包括但不限于：离子交换树脂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质的偏甘油酯混合物诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、糖诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末西黄蓍胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡；油诸如花生油、棉子油、红花油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇诸如丙二醇或聚乙二醇；酯诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容性润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂还可以存在于组合物中(按照配方设计师的判断)。
按照本发明，化合物或药用组合物的“有效量”是有效治疗或减轻癌症疾病的严重程度的量。
按照本发明的方法，可以使用有效治疗或减轻肥胖症和/或肥胖症相关疾病的严重程度的任何量和任何给药途径来给药药物组合物。
所需要的确切量将根据受试者的不同而改变，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、具体药物及其给药方式等。为了容易给药和剂量的均匀性，优选地将本发明的化合物配制为剂量单位形式。本申请使用的词语“剂量单位形式”是指适合于所治疗患者的药物的物理离散单位。然而，应该理解，本发明化合物和组合物的总的日用量取决于主治医师的合理的医疗判断。对于任何具体患者或有机体来说，具体有效剂量水平取决于各种因素，包括：所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食；所使用的具体化合物的给药时间、给药途径和排出速率；治疗持续时间；在组合药物中使用的药物或与所使用的具体化合物相符的药物，和医疗领域已知的类似因素。本申请使用的术语“患者”是指动物，例如哺乳动物，且更具体地是指人。
根据所治疗感染的严重程度，可以将本发明的药用组合物以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔(口服或鼻部喷雾)等方式给药至人及其它动物。在某些实施方案中，为了达到目标治疗效果，可以口服或肠胃外给药本发明的化合物，剂量水平为每天患者体重的约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约1mg/kg至约25mg/kg，一天一次或多次。可选择地，可以口服或肠胃外给药本发明的化合物，剂量水平在10mg/kg和约120mg/kg之间。
口服给药的液体剂型包括但不限于：药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含辅料诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
注射制剂(例如无菌的注射水性或油性混悬液)可以按照已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂来配制。无菌注射制剂也可以是无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂(在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如在1,3-丁二醇中的溶液)。在可以使用的可接受的赋形剂和溶剂之中，可以使用水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或助悬介质。为了该目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，在注射制剂中使用脂肪酸，诸如油酸。
可以将注射制剂灭菌，例如通过容纳细菌的过滤器过滤，或通过结合无菌固体组合物形式的杀菌剂，可以在使用之前将其溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，减慢皮下或肌内注射化合物的吸收常常是合乎需要的。这可以通过使用弱水溶性的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速度，所述溶解速度也可以取决于晶体大小和结晶形式。可选择地，肠胃外给药的化合物形式的延迟吸收可以通过将化合物溶解或混悬在油性媒介物中来实现。在生物可降解的聚合物(诸如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中，通过形成化合物的微囊化基质来制备注射储存(depot)形式。根据化合物与聚合物的比例和所使用具体聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储存注射制剂也可以通过将化合物收集在脂质体或微乳剂(其与身体组织相容)中来制备。
直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以如下制备：将本发明的化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度是固体，但在体温是液体，因此可以在直肠或阴道腔中融化，并且释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性药用赋形剂或载体(诸如枸橼酸钠或磷酸二钙)和/或下列物质混合：a)填充剂或膨胀剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如丙三醇，d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以在软和硬填充明胶胶囊(使用诸如乳糖或乳糖(milk sugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等)中用作填充剂。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳制备，诸如肠溶包衣及药物配制领域中众所周知的其它包衣。它们可以任选包含遮光剂，并且还可以是仅仅(或优先)在肠道的某一部分中任选以延迟方式释放活性组分的组合物。可以使用的嵌入式组合物的实例包括聚合物和蜡。类似类型的固体组合物也可以在软和硬填充明胶胶囊(使用诸如乳糖或乳糖(milk sugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等)中用作填充剂。
活性化合物还可以是具有一或多种上述赋形剂的微囊化形式。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳制备，诸如肠溶包衣、控制释放包衣及药物配制领域中众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照正常的实际应用，这种剂型还可以包含不同于惰性稀释剂的其它物质，例如制片润滑剂及其它制片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选包含遮光剂，并且还可以是仅仅(或优先)在肠道的某一部分中任选以延迟方式释放活性组分的组合物。可以使用的嵌入式组合物的实例包括聚合物和蜡。
对于本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性组分与药用载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也包括在本发明范围之内。另外，本发明包括使用透皮贴剂，其具有向身体提供控制递送的化合物的额外益处。通过在适当介质中溶解或分配化合物来制备这种剂型。还可以使用吸收增强剂以提高化合物透过皮肤的流量。通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制速率。
正如上面通常所描述的那样，本发明的化合物用于治疗癌症疾病。
可以按照本领域和本申请提供的实施例中一般描述的方法，测定本发明使用的化合物在治疗肥胖症和/或体重降低中的活性，或者更重要的是，降低的PPARγ活性。
还应该理解，本发明的化合物和药用组合物可以在组合疗法中使用，也就是说，化合物和药用组合物可以与一或多种其它所需要的疗法或医疗过程同时给药、在所述一或多种其它所需要的疗法或医疗过程之前或在其之后给药。用于组合给药方案的疗法(治疗或过程)的具体组合将考虑目标疗法和/或过程的相容性以及所要实现的目标治疗效果。可以理解，所使用的疗法对于相同障碍可以实现目标效果(例如本发明的化合物可以与另一种治疗相同障碍所使用的药物同时给药)，或它们可以实现不同效果(例如控制任何副作用)。本申请使用的“其它治疗剂”(其通常用于治疗或预防具体疾病或病症)被称为“适合于所治疗的疾病或病症的治疗剂”。
存在于本发明组合物中的其它治疗剂的量不超过通常在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中所给药的量。优选地，相对于其它治疗剂在包含其作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量，在本发明公开的组合物中所述其它治疗剂的量在约50%至100%的范围。
也可以将本发明的化合物或其药用组合物结合至用于包衣植入性医疗器材的组合物中，诸如假臂、人工瓣膜、血管移植、支架和导管。因此，在另一个方面，本发明包括用于包衣植入性器材的组合物，其包含上面和本申请的类和子类中一般所描述的本发明的化合物以及适合于包衣所述植入性器材的载体。在另一个方面，本发明包括包衣有组合物的植入性器材，该组合物包含上面和本申请的类和子类中一般所描述的本发明的化合物以及适合于包衣所述植入性器材的载体。合适的包衣和经包衣的植入性器材的一般制备法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中，将其通过引用的方式并入本申请。包衣层典型地是生物相容的聚合物质，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乙酸、乙烯-乙酸乙烯共聚物以及它们的混合物。包衣层可以任选进一步被氟硅酮、聚糖、聚乙二醇、磷脂或它们的组合物的合适外包衣层所包被，以提供组合物的控制释放特征。
为了可以更充分地理解本申请所描述的本发明，列出下列实施例。应该理解，这些实施例仅仅用于示例说明的目的，不应该将理解为以任何方式来限制本发明。
V.实施例
如下使用一些下述的缩写，定义于表M中。
表M：缩写定义
实施例1:5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
步骤1.4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯甲醛的制备。
向2-(4-氟苯基)环氧乙烷(6.50g，54.0mmol)中加入甲苯(85mL)、4-羟基苯甲醛(9.89g，81.0mmol)、PEG4000(聚乙二醇，1.15g)和1M NaOH(85mL)，并将该搅拌的混合物在78℃加热过夜。冷却至室温后，用EtOAc萃取该反应混合物，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的黄色油状物在中等硅胶柱上进行色谱法纯化(用0-10%EtOAc/DCM洗脱)。将主要含有更高Rf值斑点的馏份合并，真空蒸发，得到1.85g(14%)标题化合物，其为黄色油状物。将主要含有更低Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到0.64g区域异构体，其为无色粘性油状物。将混合馏分合并，并再次进行色谱法纯化(用30%EtOAc/己烷洗脱)。将含有更高Rf值的物质的馏份合并，真空蒸发，得到另外的2.64g(20%)标题化合物，其为无色油状物。将含有更低Rf值的物质的馏份合并，真空蒸发，得到额外的1.82g区域异构体，其为无色粘性油状物。
步骤2：5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备。
向4-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙氧基]苯甲醛(2.63g，10.8mmol)在无水EtOH(75mL)中的搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(1.27g，10.8mmol)和哌啶(0.54mL，5.4mmol)，并将得到的溶液加热至回流。将该反应混合物回流过夜。将该反应混合物冷却至室温。没有形成沉淀。反应混合物的pH值是约5。加入乙酸(20滴)，并将反应混合物真空蒸发。将物质吸附到硅胶上，进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到3.18g(86%)标题化合物，其为浅黄色固体。C18H15NO4S的MS(ESI-)m/z 340.1(M-H)-。
步骤3：5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备。
向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.50g，4.39mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入水(20mL)、1M NaOH(3mL)、氯化钴(II)六水合物(0.60mg，0.003mmol)和丁二酮肟(15mg，0.13mmol)。加入四氢硼酸钠(240mg，6.33mmol)在0.2M NaOH(3.6mL)中的溶液。该反应混合物颜色立即变深，但很快呈现澄清的黄色外观。逐滴加入乙酸，直到溶液颜色变深为止(3滴)。约一个小时之后，反应混合物颜色变浅。加入额外的NaBH4、CoCl2和HOAc，产生深蓝-紫色。当颜色褪色时，加入更多的NaBH4。当HPLC分析表明该反应完成时，将其在水和EtOAc之间分配，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的泡沫状固体进行色谱法纯化(用50%EtOAc/己烷洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到1.15g(76%)标题化合物，其为白色固体。C18H17NO4S的MS(ESI-)m/z342.1(M-H)-。
步骤4：5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备。
向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.00g，2.91mmol)在DCM(35mL)中的搅拌溶液中加入DMSO(2mL)，并将该溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.83g，2.91mmol)，而后加入三乙胺(1.8mL，13.1mmol)。将该反应混合物慢慢地温热至室温。2小时之后，将反应混合物在DCM和水之间分配，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的黄色油状物在硅胶上进行色谱法纯化(用25-35%EtOAc/己烷洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.40g(40%)标题化合物，其为白色固体。将其用乙醚研磨，得到245mg纯产物。C18H15NO4S的MS(ESI-)m/z 340.1(M-H)-。
实施例2:5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备。
步骤1：4-[2-(氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛的制备
向2-(4-氟苯基)环氧乙烷(5.60g，40.0mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.40g，61.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该反应混合物在78℃加热过夜。冷却至室温后，用EtOAc(2x 150mL)萃取该反应混合物，并将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物在硅胶上进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。将含有更高Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到2.38g产物的区域异构体，其为白色固体。将含有更低Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到1.54g(22%)标题化合物，其为无色粘性油状物。
步骤2：5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
向醛(2.36g，10.8mmol)在无水EtOH(75mL)中的搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(1.06g，9.07mmol)和哌啶(0.45mL，4.50mmol)，并将得到的溶液加热至回流。回流过夜之后，将该反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发。将残余物吸附到硅胶上，进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.88g(27%)标题化合物，其为黄色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.1(M-H)-。
步骤3：5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.87g，2.40mmol)在THF/水(1:1，20mL)中的搅拌混合物中加入1M NaOH(2mL)、氯化钴(II)六水合物(0.30g，0.001mmol)、丁二酮肟(8.4mg，0.073mmol)，最后加入四氢硼酸钠(0.13g，3.53mmol)。该反应混合物颜色变为深蓝/紫色。短时间之后，深色开始褪色，逐滴加入HOAc，重新产生更深的颜色。当颜色褪色时，加入HOAc未能使颜色恢复，加入NaBH4，重新产生更深的颜色。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物进行色谱法纯化(用35%EtOAc/己烷洗脱)。将含有化合物的馏份合并，真空蒸发，得到0.77g(88%)浅黄色固体。将该黄色固体溶于THF(8mL)和水(8mL)中，并将得到的溶液用CoCl2(小晶体)和2,2’-联吡啶(5mg)处理。最后，加入少量NaBH4，直到深蓝颜色持久为止。将该反应混合物在EtOAc和水之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的淡色油状物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用25-35%EtOAc/己烷洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到527mg(60%)标题化合物，其为白色固体。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z360.1(M-H)-。
步骤4：5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.52g，1.40mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.41g，1.44mmol)，而后加入三乙胺(0.90mL，6.48mmol)。将该反应混合物慢慢地温热至室温，然后搅拌5小时。将该反应混合物在DCM和水之间分配，并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的白色固体在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.25g(48%)标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI+)m/z 359.9(M+H)+。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)-。
实施例3：5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备。
步骤1：2-(2-氟苯基)环氧乙烷的制备
在0℃，向邻氟苯乙烯(5.0g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)在二噁烷(33mL)和水(78mL)中的溶液中加入三份N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mol)。将该反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入几份碳酸钠(8.68g，81.9mmol)，然后加入1M NaOH(约10mL)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到5.31g(94%)标题化合物，其为淡色油状物，其不用进一步纯化就可以使用。C8H7FO的m/z MS(ESI+)138.1(M+H)+。
步骤2：4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛的制备
向2-(2-氟苯基)环氧乙烷(5.30g，38.4mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.0g，58.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物吸附到硅胶上，进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)，得到2个主要的斑点。将含有更高Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到1.10g(11%)标题化合物，其为无色油状物。将含有更低Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到0.67g(7%)区域异构体，其为无色油状物。
步骤3：5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
向醛(2.36g，10.8mmol)在无水EtOH(40mL)中的搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.495g，4.23mmol)和哌啶(0.21mL，2.10mmol)，并将得到的溶液加热至回流。回流过夜之后，将该反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并将此溶液用稀HOAc水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。用DCM和丙酮洗涤得到的黄色固体，并将滤液真空蒸发。将该物质吸附到硅胶上，进行色谱法纯化(使用10-25%EtOAc/DCM洗脱)。将含有化合物的馏份合并，真空蒸发，得到0.51g标题化合物，其为黄色固体。C18H14FNO4S的m/z MS(ESI-)358.0(M-H)-。
步骤4：5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.52g，1.40mmol)在THF/水(1:1，16mL)中的搅拌混合物中加入1M NaOH(2mL)、氯化钴(II)六水合物(0.2mg，0.0009mmol)、2,2’-联吡啶(50.8mg，0.33mmol)，最后加入四氢硼酸钠(0.11g，2.90mmol)。该反应混合物颜色转变为深蓝/紫色。短时间之后，深色开始褪色，逐滴加入HOAc，重新产生更深的颜色。当颜色褪色时，加入HOAc未能使颜色恢复，加入NaBH4，重新产生更深的颜色。逐滴加入少量的NaBH4和HOAc，直到深蓝颜色持久为止。将该过程重复若干次之后，尽管深蓝色被浅棕色溶液所代替，但HPLC表明反应完成。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物进行色谱法纯化(用35%EtOAc/己烷洗脱)。将含有化合物的馏份合并，真空蒸发，得到0.32g标题化合物，其为白色固体。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)-。
步骤5：5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.29g，0.80mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.23g，0.80mmol)，而后加入三乙胺(0.50mL，3.6mmol)。将该反应混合物慢慢地温热至室温。3小时之后，加入水，并将各相分离。将水相的pH值调节至约7，并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的白色固体在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.19g(66%)标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)-。
实施例4：5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
步骤1：2-(3-氟苯基)环氧乙烷的制备
在0℃，向间氟苯乙烯(5.00g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)在二噁烷(33mL)和水(78mL)中的溶液中加入三份N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mmol)。将该反应混合物温热至室温。4小时之后，加入2N NaOH(60mL)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到6.30g标题化合物，其为淡色油状物，其不用进一步纯化就可以使用。
步骤2：4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛的制备
向2-(3-氟苯基)环氧乙烷(5.60g，40.5mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.40g，61.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)，得到2个主要的斑点。将含有更高Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到1.78g(17%)标题化合物，其为白色固体。将含有更低Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到0.90g(9%)区域异构体，其为接近无色的油状物。
步骤3：5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
向醛(2.36g，10.8mmol)在无水EtOH(40mL)中的搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.90g，7.69mmol)和哌啶(0.76mL，7.7mmol)，并将得到的溶液加热至回流。6小时之后，将该反应混合物冷却至室温。真空蒸发该混合物，并将残余物溶于EtOAc中。将此溶液用稀HOAc水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的黄色固体溶于MeOH/DCM中，吸附到硅胶上，进行色谱法纯化(用30%EtOAc/DCM洗脱)。将含有化合物的馏份合并，真空蒸发，得到2.17g(86%)标题化合物，其为黄色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.1(M-H)-。
步骤4：5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
将5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.00g，2.78mmol)悬浮在THF(15mL)和水(10mL)中。向此溶液中加入小晶体的氯化钴，而后加入2,2’-联吡啶(98mg，0.63mmol)。加入几份NaBH4，直到蓝色持久为止。颜色逐渐褪色，通过加入少量的硼氢化物和HOAc，反复地重新产生该颜色。当HPLC分析显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc，直到水相的pH值是约6为止。用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用20%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.72g(72%)标题化合物，其为白色固体。将该物质在小硅胶柱上再次进行色谱法纯化(用10-20%EtOAc/DCM洗脱)。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)-。
步骤5：5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.62g，1.70mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.49g，1.72mmol)，而后加入三乙胺(1.1mL，7.72mmol)。将该反应混合物慢慢地温热至室温。2小时之后，HPLC表明反应完成。加入水，并将各相分离。用2M NaOH将水相的pH值调节至约7，然后用EtOAc萃取水相。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的白色固体在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.25g(40%)标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)-。
实施例5：5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物B)的制备
步骤1：2-(3-甲氧基苯基)环氧乙烷
在0℃，向3-乙烯基苯甲醚(5.0g，37.0mmol)和乙酸(2.1mL，37.0mmol)在二噁烷(33mL)和水(78mL)中的溶液中加入三份N-溴代琥珀酰亚胺(7.30g，41.0mmol)。将该反应混合物温热至室温，然后加入2M NaOH(50mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到5.60g(100%)标题化合物，其为淡色油状物。
步骤2：4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛
向2-(3-甲氧基苯基)环氧乙烷(5.60g，37.0mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(6.80g，5.60mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。将含有更高Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到1.86g(18%)标题化合物，其为澄清的无色油状物。将含有更低Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到0.90g(9%)区域异构体，其为接近无色的油状物。
步骤3：5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2,4-二酮
向4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.76g，6.46mmol)在无水EtOH(50mL)中的搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.83g，7.11mmol)和哌啶(0.70mL，7.11mmol)，并将得到的溶液加热至回流。将该反应混合物回流过夜，然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并将此溶液用水(用HOAc将pH值调节至约5-6)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并吸附到硅胶上。用20-30%EtOAc/DCM进行色谱法纯化之后，将含有化合物的馏份合并，真空蒸发，得到1.38g(58%)标题化合物，其为黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)-.
步骤4：5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
将5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.15g，3.10mmol)溶于THF(15mL)中。加入水(15mL)和足够的THF，得到澄清溶液。加入小晶体的氯化钴，而后加入2,2’-联吡啶(109mg，0.70mmol)。加入几份NaBH4，直到蓝色持久为止。颜色逐渐褪色，但通过加入少量的硼氢化物和HOAc，反复地重新产生该颜色。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc，直到水相的pH值是约6为止，然后用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用20%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.82g(74%)标题化合物，其为白色固体。C19H19NO5S的MS(ESI-)m/z 372.0(M-H)-.
步骤5：5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.62g，1.7mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.52g，1.8mmol)，而后加入三乙胺(1.2mL，8.3mmol)。将该反应混合物慢慢地温热至室温。2小时之后，加入水，并将各相分离。用2M NaOH将水相的pH值调节至约7。用EtOAc萃取水相。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的白色固体在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.33g(54%)标题化合物，其为白色固体。C19H17NO5S的MS(ESI+)m/z 372.0(M+H)+。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)-。
实施例6：5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
步骤1：2-(2-甲氧基苯基)环氧乙烷的制备
在0℃，向2-乙烯基苯甲醚(5.0g，0.037mol)和乙酸(2.1mL，37mmol)在二噁烷(33mL)和水(78mL)中的溶液中加入三份N-溴代琥珀酰亚胺(7.30g，40.1mmol)。将该反应混合物温热至室温，1小时之后，加入2M NaOH(50mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到7.56g淡色油状物。将其溶于二噁烷中，加入2N NaOH，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。重复进行水溶液后处理，得到5.60标题化合物，其为接近无色的油状物。
步骤2：4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛的制备
向2-(2-甲氧基苯基)环氧乙烷(5.60g，37.3mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(6.80g，56.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的轻质油吸附到硅胶上，进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)，得到2个主要的斑点。将含有更高Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到1.71g(17%)区域异构体，其为棕色油状物。将含有更低Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到2.05g(20%)标题化合物，其为黄色固体。
步骤3：(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
向4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.71g，6.28mmol)在无水EtOH(50mL)中的溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.81g，6.91mmol)和哌啶(0.68mL，6.9mmol)，并将得到的溶液加热至回流。将该反应混合物回流过夜，然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并将此溶液用HOAc水溶液(pH5-6)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物吸附到硅胶上，在硅胶上进行色谱法纯化(用20-40%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到1.87g(80%)标题化合物，其为浅黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)-。
步骤4：5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
将(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.00g，2.69mmol)溶于THF(20mL)中。加入水(20mL)，然后另外加入足够的THF，得到澄清溶液。加入小晶体的氯化钴，而后加入2,2’-联吡啶(95mg，0.61mmol)。将该反应混合物冷却至0℃。加入几份NaBH4，直到蓝色持久为止。颜色逐渐褪色，通过加入少量的硼氢化物和HOAc，反复地重新产生该颜色。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc，直到水相的pH值是约6为止，然后用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用20%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.63g(63%)标题化合物，其为白色固体。C19H19NO5S的MS(ESI-)m/z 372.1(M-H)-。
步骤5：5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
在0℃，向五氧化二磷(0.30g，1.10mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中加入5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.20g，0.54mmol)在DCM(8mL)中的溶液，而后加入二甲基亚砜(0.20mL，2.80mmol)。搅拌15分钟之后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)。45分钟后，将该反应混合物倒入冷的饱和NaHCO3中，并用EtOAc(x2)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用0-10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到175mg(88%)标题化合物，其为浅黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)-。
实施例7：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
步骤1：2-(3-氯苯基)环氧乙烷
在0℃，向间氯苯乙烯(5.70g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)在二噁烷(33mL)和水(78mL)中的溶液中加入三份N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mmol)。将该反应混合物温热至室温。4小时之后，加入2N NaOH(60mL)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到6.20g淡色油状物，其不用进一步纯化就可以使用。
步骤2：4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛
向2-(3-氯苯基)环氧乙烷(6.20g，40.0mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.30g，60.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热三小时。使该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物吸附到硅胶上，进行色谱法纯化(用25-40%EtOAc/己烷洗脱)。有2个主要的斑点。将含有更高Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到1.08g(10%)目标产物，其为无色油状物。将含有更低Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到0.95g(8%)区域异构体，其为无色油状物，44B。还回收了一些起始环氧化物(2.85g)。
步骤3：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
向4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛(1.08g，3.90mmol)在无水EtOH(50mL)中的搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.50g，4.29mmol)和哌啶(0.42mL，4.3mmol)，并将得到的溶液加热至回流，然后在室温搅拌过夜。真空蒸发该反应混合物，并将残余物溶于EtOAc中。将此溶液用HOAc水溶液(pH5-6)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物吸附到硅胶上，进行色谱法纯化(用10-20%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到1.31g(89%)产物，其为浅黄色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI+)m/z 375.0(M+H)+。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z 374.1(M-H)-。
步骤4：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
将5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.74g，2.00mmol)溶于THF(20mL)中。加入水(20mL)，然后加入更多的THF，直到所有固体溶解为止。加入小晶体的氯化钴，而后加入2,2’-联吡啶(69mg，0.44mmol)。将该反应混合物冷却至0℃。加入几份NaBH4，直到蓝色持久为止。颜色逐渐褪色，通过加入少量的硼氢化物和HOAc，反复地重新产生该颜色。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc，直到水相的pH值是约6为止，然后用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用0-10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.44g(59%)粘性黄色固体。C18H16ClNO4S的MS(ESI-)m/z 376.1(M-H)-。
步骤5：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
在0℃，向五氧化二磷(0.38g，1.30mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中加入5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.25g，0.66mmol)在DCM(8mL)中的溶液，而后加入二甲基亚砜(0.23mL，3.30mL)。搅拌15分钟之后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.00mmol)。45分钟后，将该反应混合物倒入冷的饱和NaHCO3中，并用EtOAc(x2)萃取该混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用0-15%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到117mg(47%)白色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z 374.1(M-H)-。
实施例8：5-{4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
使用合适的起始物质诸如2-(2-氯苯基)环氧乙烷，标题化合物可以如实施例7所述来制备。
实施例9：5-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
使用合适的起始物质诸如2-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷，标题化合物可以如实施例5和6所述来制备。C19H17NO5S的MS(ESI-)370.2m/z(M-1)。
实施例10:代表性化合物的物理数据
1H-NMR数据(400mHz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.00(s,1H),7.50(s,1H),7.42-7.32(m,3H),7.13(d,J=8.5Hz,2H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),5.77(d,J=5.0Hz,1H),4.92(d,J=6.2Hz,1H),4.86(dd,J=8.9,4.3Hz,1H),4.00(m,2H),3.29(dd,J=14.3,4.3Hz,1H),3.05(dd,J=14.2,9.0Hz,1H)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.52(s,1H),7.75(s,1H),7.54(m,3H),7.44-7.33(m,3H),7.11(d,J=8.91Hz,2H),5.84(d,J=4.77Hz,1H),4.97(m,1H),4.12(m,2H)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.32(brs,1H),7.50(d,J=8.50Hz,2H),7.26(m,2H),7.17(m,2H),6.88(m,2H),5.15(dd,J=8.71,3.11Hz,1H),4.51(dd,J=9.23,4.04Hz,1H),4.09(dd,J=9.64,3.21Hz,1H),3.45(dd,J=14.1,3.94Hz,1H),3.13(dd,J=14.2,9.23Hz,1H),2.87(brs,1H)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.35(brs,1H),7.23(t,J=8.09,1H),7.07(d,J=8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.81(m,3H),5.03(dd,J=8.60,2.80Hz,1H),4.42(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J=9.23Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J=14.20,3.84Hz,1H),3.04(dd,J=14.10,9.33Hz,1H),2.75(brs,1H).
1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(brs,1H),7.23(t,J=7.98Hz,1H),7.07(d,J=8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.82-6.78(m,3H),5.03(dd,J=8.71,2.90Hz,1H),4.41(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J=9.12Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J=14.10,3.94Hz,1H),3.03(dd,J=14.31,9.33Hz,1H),2.77(brs,1H)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.03(brs,1H),7.62(d,J=7.67Hz,1H),7.49(m,2H),7.27(dd,J=8.19,2.38Hz,1H),7.16(d,J=8.50Hz,2H),6.91(d,J=8.50Hz,2H),5.55(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),3.84(s,3H),3.33-3.29(m,1H),3.05(dd,J=14.31,9.12Hz,1H)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.02(brs,1H),8.05(t,J=1.66Hz,1H),7.96(d,J=7.88Hz,1H),7.77(m,1H),7.61(t,J=7.88Hz,1H),7.16(d,J=8.71Hz,2H),6.93(d,J=8.71Hz,2H),5.57(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),3.31(m,1H),3.06(dd,J=14.20,9.23Hz,1H).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.02(brs,1H),7.83(m,2H),7.59(m,2H),7.16(d,J=8.71Hz,2H),6.93(d,J=8.71,2H),5.56(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),3.33-3.29(m,1H),3.06(dd,J=14.10,9.12Hz,1H).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.02(s,1H),8.03(d,J=8.71Hz,2H),7.65(d,J=8.50Hz,2H),7.15(d,J=8.50Hz,2H),6.92(d,J=8.71Hz,2H),5.54(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),3.33-3.29(m,1H),3.05(dd,J=14.10,9.12Hz,1H)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.08(m,3H),7.34(d,J=8.09Hz,2H),7.17(d,J=8.71Hz,2H),6.90(d,J=8.71Hz,2H),5.23(s,2H),4.51(dd,J=9.43,3.84Hz,1H),3.46(dd,J=14.10,3.94Hz,1H),3.13(dd,14.20,9.43Hz,1H),1.60(brs,1H)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.20(s,1H),8.30(m,2H),8.07(d,J=7.88Hz,1H),7.82(t,J=7.88Hz,1H),7.16(d,J=8.71Hz,2H),6.95(d,J=8.71Hz,2H),5.64(s,2H),4.88(dd,J=9.33,4.35Hz,1H),3.34-3.29(m,1H),3.06(dd,J=14.10.9.12Hz,1H)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(brs,1H),7.38(m,5H),7.15(d,J=8.50Hz,2H),6.88(d,J=8.50Hz,2H),5.14(dd,J=8.81,3.01Hz,1H),4.50(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),4.11(m,1H),4.01(t,J=9.23Hz,1H),3.45(dd,J=14.20,3.84Hz,1H),3.12(dd,J=14.20,9.43Hz,1H),2.84(brs,1H)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.35(brs,1H),7.23(t,J=8.09,1H),7.07(d,J=8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.81(m,3H),5.03(dd,J=8.60,2.80Hz,1H),4.42(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J=9.23Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J=14.20,3.84Hz,1H),3.04(dd,J=14.10,9.33Hz,1H),2.75(brs,1H).
1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(brs,1H),7.23(t,J=7.98Hz,1H),7.07(d,J=8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.82-6.78(m,3H),5.03(dd,J=8.71,2.90Hz,1H),4.41(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J=9.12Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J=14.10,3.94Hz,1H),3.03(dd,J=14.31,9.33Hz,1H),2.77(brs,1H)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.03(brs,1H),8.02(m,2H),7.69(t,J=7.36Hz,1H),7.57(t,J=7.67Hz,2H),7.15(d,J=8.50Hz,2H),6.91(d,J=8.50Hz,2H),5.56(s,2H),4.88(dd,J=9.23,4.25Hz,1H),3.31(m,2H),3.05(dd,J=14.02,9.23Hz,1H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.57(brs,1H),7.28(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,2H),6.87(m,3H),6.12(dd,J=7.8,3.6Hz,1H),4.49(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),4.25(m,1H),4.13(dd,J=10.5,3.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.10(dd,J=14.0,9.6Hz,1H),2.14(s,3H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.31(brs,1H),7.29(m,1H),7.17(m,1H),6.99(m,2H),6.88(m,3H),6.12(dd,J=7.8,3.4Hz,1H),4.50(dd,J=9.4,3.8Hz,1H),4.25(m,1H),4.13(dd,J=10.4,3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.11(dd,J=14.1,9.3Hz,1H),2.14(s,3H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.65(m,1H),7.29(m,1H),7.13(m,1H),6.97(m,2H),6.86(m,3H),6.13(m,1H),4.49(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.82(s,3H),3.40(m,1H),3.12(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.69(m,4H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.78(brs,1H),7.29(m,1H),7.13(m,1H),6.97(m,2H),6.85(m,3H),6.12(m,1H),4.47(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),4.20(m,2H),3.81(s,3H),3.36(m,1H),3.13(m,1H),2.68(m,4H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.74(brs,1H),7.42(s,1H),7.31(m,2H),7.15(d,J-8.7Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),6.10((dd,J=7.4,4.0Hz,1H),4.50(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),4.24(M,1H),4.13(dd,J=10.4,4.2Hz,1H),3.45(dd,J=14.1,3.7Hz,1H),3.10(dd,J=14.0,9.4Hz,1H),2.15(s,3H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.67(brs,1H),7.42(s,1H),7.30(m,2H),7.15(d,J=7.2Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),6.10(dd,J=7.4,4.0Hz,1H),4.50(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),4.24(m,1H),4.13(dd,J=10.4,4.2Hz,1H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.11(dd,J=14.2,9.4Hz,1H),2.15(s,3H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.94,(d,J=4.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(m,3H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),6.11(m,1H),4.49(dd,J=9.0,3.8Hz,1H),4.23(m,1H),4.13(m,1H),3.40(dd,J=14.1,3.5Hz,1H),3.13(dd,J=14.1,9.1Hz,1H),2.71(m,4H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.88(d,J=6.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(m,3H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=7.7Hz,2H),6.11(m,1H),4.49(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.40(dd,J=14.3,3.7Hz,1H),3.13(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.70(m,4H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=9.34(brs,1H),8.46,s,1H),7.56(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0,1H),7.13(d,J=7.1Hz,2H),6.86(dd,J=8.6,1.8Hz,2H),6.18(dd,J=6.4,4.1Hz,1H),4.48(m,1H),4.41(m,1H),3.44(m,1H),3.09(m,1H),2.67(q,J=7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.85(brs,1H),8.46(d,J=1.7Hz,1H),7.56(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=7.1Hz,2H),6.19(dd,J=6.4,4.2Hz,1H),4.49(dd,J=9.1,3.5Hz,1H),4.41(m,2H),3.44(m,1H),3.10(m,1H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),2.16(s,3H).,1.26(t,3H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.63(brs,1H),8.45(s,1H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.56(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),6.19(t,J=5.1Hz,1H),4.46(dd,J=9.0,3.8Hz,1H),4.39(m,2H),3.38(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.10(dd,J=14.2,9.2Hz,1H),2.68(m,6H),1.24(t,J=7.6Hz,3H)。
1H-NMR(CDCl3):δ=9.20(brs,1H),8.48(s,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.12(dd,J=8.5,1.7Hz,2H0,6.84(dd,J=8.7,2.7Hz,2H),6.20(m,1H),4.49(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),4.40(m,2H),3.33(m,1H),3.18(m,1H),2.71(m,6H),1.25(t,J=7.6Hz),3H)。
质谱
实施例10A:式I化合物的酸式盐的制备
式I化合物可以如下转变为盐：将化合物溶解在溶剂中，有机化合物的酸式盐在该溶剂中是不溶的或仅仅微溶；向含有溶解的式I化合物的该溶剂中加入一个或多个摩尔当量的酸，诸如HCl、HBr、乙酸、三氟乙酸或H2SO4、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等，形成有机化合物盐的沉淀；使用过滤、倾析或一些类似的方法来收集沉淀，制备纯形式的式I的有机化合物的盐。
实施例10A1:5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐
将0.70ml乙酰氯(10mmol)用无水EtOH稀释至10ml，制备1M HCl/EtOH溶液。将5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)-1-氧代乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮(化合物A)(100mg，0.27mmol)悬浮在无水EtOH(5ml)中，用加热枪加热，直到所有的固体溶解为止。加入0.27ml 1M HCl/EtOH溶液。在室温搅拌2小时。真空蒸发(约50℃)2小时，得到黄色固体(110mg)。
C19H19ClN2O4S加上5.25%H2O的分析计算值:C,53.14;H,5.05;N,6.52;Cl,8.26。实测值:C,53.48;H,4.98;N,6.26;Cl,8.62。
实施例10A2:5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮硫酸盐
将5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)(100mg，0.27mmol)悬浮在无水EtOH(3ml)中，并将该混合物用加热枪加热，直到所有的固体溶解为止。加入1M H2SO4水溶液(0.27ml，商购储备溶液)。在室温搅拌1小时。真空蒸发，并在高真空干燥(约50℃)2小时，得到黄色油状物(130mg)。
C19H18N2O4S加上5.12%H2O和25.07%H2O4S的分析计算值:C,43.21;H,4.49;N,5.30;S,14.27。实测值:C,43.30;H,4.46;N,4.96;S,14.16。
实施例10B:式I化合物的碱土金属盐的制备
式I化合物可以如下转变为盐：将化合物溶解在溶剂中，有机化合物的碱土金属盐在该溶剂中是不溶的或仅仅微溶；向含有溶解的式I化合物的该溶剂中加入一个或多个摩尔当量的碱，诸如NaOH、KOH等，形成有机化合物盐的沉淀；使用过滤、倾析或一些类似的方法来收集沉淀，制备纯形式的式I的有机化合物的盐。
可选择地，式I化合物可以如下转变为盐：将化合物溶解在溶剂中，有机化合物的盐在该溶剂中也是可溶的；向含有溶解的式I化合物的该溶剂中加入一个或多个摩尔当量的相对低沸点的碱(诸如NaOH、KOH等)，然后将包含在该溶液中的溶剂和任何过量的碱蒸发，制备纯形式的有机化合物的盐。
实施例10B1:5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-鎓化钠
将5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(100mg，0.27mmol)悬浮在无水EtOH(3ml)中，并将该混合物用加热枪加热，直到所有的固体溶解为止。加入乙醇钠(18mg，0.27mmol)。搅拌1小时。真空蒸发，并在高真空干燥(约50℃)2小时，得到白色固体(110mg，100%)。
C19H17N2NaO4S加上2.38%H2O的分析计算值:C,56.77;H,4.53;N,6.97..实测值:C,57.08;H,4.33;N,6.85.
实施例10B2:5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-鎓化钾
向5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(100mg，0.27mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入1M叔丁醇钾在THF(0.27ml，0.27mmol)中的溶液。在室温搅拌2小时。真空蒸发。在高真空干燥(约50℃)2小时，得到橙红色固体(110mg，100%)。
C19H17KN2O4S加上2.88%H2O和7.95%KOH的分析计算值:C,49.74;H,4.21;N,6.11。实测值:C,49.98;H,3.79;N,5.90。
实施例10B3:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-鎓化钠
将5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(100mg，0.27mmol)悬浮在THF(3ml)中，并将该混合物用加热枪加热，直到所有的固体溶解为止。加入叔丁醇钠(26mg，0.27mmol)。在室温搅拌2小时。真空蒸发。在高真空干燥(约50℃)2小时，得到灰白色固体(110mg，100%)。
C19H16NNaO5S加上1.60%H2O的分析计算值:C,57.08;H,4.21;N,3.50。实测值:C,56.91;H,4.01;N,3.30。
实施例10B4:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-鎓化钾
将5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在THF(3ml)中的搅拌悬浮液用加热枪加热，直到所有的固体溶解为止。加入1M叔丁醇钾在THF(0.27ml，0.27mmol)中的溶液。在室温搅拌2小时。真空蒸发。在高真空干燥(约50℃)2小时，得到橙红色固体(110mg，100%)。
C19H16K1N1O5S加上2.50%H2O和7.96%KOH的分析计算值:C,49.84;H,3.96;N,3.06。实测值:C,49.65;H,3.58;N,3.07。
实施例10B5:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-鎓化钾
在25-30℃，将甲醇(1.0光)和氢氧化钾薄片(85%w/w)(35.5克，0.539mol)的混合物搅拌，获得澄清溶液。在搅拌下，向此溶液中加入单批量的5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(200克，0.539mol)以及甲醇(200mL)。形成澄清溶液，并且在10-15分钟之内开始形成沉淀。将该反应混合物搅拌6小时。将得到的固体过滤，用甲醇(200ml)洗涤，在烘箱中在50-55℃干燥，得到5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的钾盐(185克)。
实施例10C:式I化合物的金属盐的表征
式I化合物的金属盐使用XRPD、DSC、热重量分析和水分吸附分析来表征。注意，XRPD图如下所述，并且提供在图1和5中，是使用Bruker ModelD8X-射线衍生仪获得的。热重量分析、DSC分析和水分吸附分析使用TAInstruments Universal V4.4A仪器进行。
实施例10C1:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的钠盐的表征。
图1提供了化合物B的钠盐样品的XRPD图。参考图2-4，对化合物B的钠盐进行热重量分析、DSC和水分吸附分析。热重量分析法使用7.5450mg所述钠盐进行，并且将仪器设定为10°C/min。DSC分析使用2.00mg所述钠盐样品进行，并且将仪器设置为10°C/min。水分吸附分析使用14.07mg钠盐在25℃在5%至95%相对湿度范围进行，最大平衡时间为180分钟，并且每2分钟进行数据采样。
需要注意的是，所述钠盐是作为单个多晶型生成的。
实施例10B6a:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的钾盐的表征。
图5提供了化合物B的钾盐样品的XRPD图。参考图6-8，对化合物B的钾盐进行热重量分析、DSC和水分吸附分析。热重量分析法使用15.9290mg所述钾盐进行，并且将仪器设定为10°C/min。DSC分析使用4.66mg所述钾盐样品进行，并且将仪器设置为10°C/min。水分吸附分析使用12.934mg钾盐在25℃在5%至95%相对湿度范围进行，最大平衡时间为180分钟，并且每2分钟进行数据采样。
化合物B的钠盐和钾盐的数据与呈现显著吸湿性的结晶物质一致。所述钠盐在~6%至~95%RH之间呈现~10.0wt%的递增水分吸收。对于所述钾盐，观察到，当相对湿度从~5%增加至~95%RH时，所述钾盐呈现~21.1wt%的水分吸收。
实施例11:化合物盐的生物性质
实施例11A:化合物A的钠盐的生物利用度
参照图9，通过在4个雄性猕猴(重量4.52至5.12kg)中进行交叉设计，评价化合物A的钠盐的生物利用度。使猴子禁食过夜，并通过口腔管饲法给药，用10ml饮用水冲下。在给药单一剂量之后的0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12、24和48小时获取血样，并用LCMS测定来测定药物相关的物质(使用内标)。将90mg药物放进00明胶胶囊中，其中相当于含有90mg游离碱。将其与静脉内注射2ml/kg和45mg游离碱溶液(在50%羟基丙基b-环糊精中)进行比较。对于母体化合物和主要代谢产物而言，确定绝对利用率(相对于静脉内注射)。人们注意到，化合物A的钠盐(代谢产物和母体化合物两者)的生物利用度显著地高于其游离碱对应部分的生物利用度。
实施例11B:化合物B的钾和钠盐的生物利用度
参照图10，在给药250mg化合物B(作为在游离酸的胶囊剂中的粉末(PIC)形式、配制的微粉化游离酸的片剂形式或配制的化合物B的Na或K盐的片剂形式，给药相同的游离酸当量)之后(N=4个猕猴)，比较化合物相关物质的曲线下面积(AUC)。在每种情况下，配制的压片还含有约40.5%乳糖、16.8%微晶纤维素、1.9%交联羧甲纤维素钠、0.5%胶体二氧化硅和0.9%硬脂酸镁。人们注意到，化合物B的钠盐和钾盐的生物利用度显著地高于其游离酸对应部分的生物利用度。同样，与微粉化游离酸的压片相比，散装酸的盐显示了巨大的优势。
实施例11C:化合物A的钠盐的药理学活性
参照图11，在糖尿病KKAy小鼠中，化合物A的钠盐显示了出色的对降低血糖的剂量响应。在这些实验中，对糖尿病KKAy小鼠(N=6)给药游离碱或钠盐，在指定剂量下治疗4天之后，测定血糖。按照图11的X轴上的剂量，对KKAy小鼠(8-12周龄)给药化合物的剂量。每天通过管饲法给药化合物(10mg/kg)一次。在第五天(在指定水平下给药4个日剂量之后)，获取血样，测量血浆葡萄糖。
实施例12A:共结晶的示例性生物性质
在细胞体系中展现化合物盐的共结晶的功效，所述细胞体系设计用于评价化合物盐的共结晶在细胞培养物中在褐色脂肪组织(BAT)的分化中的功效。用化合物盐配制的共结晶在细胞体系中显示了功效，而且在防止体内体重增加和保存胰腺b细胞(胰腺b细胞的损失将会导致形成糖尿病)也是有效的。
实施例12B:共结晶的制备
共结晶A:
向咖啡因(0.194g,1mmol)和5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.370g,1mmol)中加入乙腈(20mL)。将混合物在75°C油浴中温热，直至固体溶解。继续温热约109分钟，然后过滤溶液，使其冷却至室温。蒸发溶剂，直至结晶完成。通过过滤分离出共结晶的固体，并且真空干燥。测量所得到的结晶物质的熔点为约123°C至约131°C。注意，纯咖啡因的熔点据报道为约234°C至约236°C，以及纯5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的熔点经测量为约140°C至约142°C。
5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮、咖啡因和所述共结晶的1H NMR谱图提供于图15-17中。这些谱图是使用Bruker 400mHz NMR光谱仪获得的，其中被分析物溶于D6-DMSO中。
共结晶B:
向咖啡因(0.194g,1mmol)和具有下述结构的5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮：(0.371g,1mmol)中加入乙腈(20mL)。将混合物在75°C油浴中温热，直至固体溶解。继续温热约109分钟，然后过滤溶液，使其冷却至室温。蒸发溶剂，直至结晶完成。通过过滤分离出共结晶的固体，并且真空干燥。
实施例13:测定
测量降低的PPARγ受体活化的测定
尽管一般认为PPARγ受体的活化是选择具有抗糖尿病和胰岛素敏化药理的分子的选择标准，但本发明发现，这种受体的活化应该是负面的选择标准。可以从这种化学空间中选择分子，因为它们具有降低的PPARγ活化(不仅仅是选择性)。与吡格列酮相比，最优的化合物具有至少10倍降低的效能，并且小于在体外进行的针对PPARγ受体转录激活的测定中由罗格列酮产生的完全活化的50%。通过首先评价分子与PPARγ的配体结合域的相互作用来进行该测定。这可以用商购相互作用试剂盒来进行，该试剂盒测量由荧光产生的直接相互作用，使用罗格列酮作为阳性对照。
通过TR-FRET竞争性结合测定，使用Invitrogen LanthaScreenTMTR-FRET PPARγ竞争性结合测定(Invitrogen#4894)，测量PPARγ结合。为了示踪GST标记的人PPARγ配体结合域(LBD)，该测定使用铽示踪的抗GST抗体。荧光小分子pan-PPAR配体示踪物与LBD结合，导致能量从抗体转移至配体，产生高比例的TR-FRET。PPARγ配体的竞争结合取代LBD中的示踪物，导致在抗体和示踪物之间的FRET信号降低。使用Synergy2平板读数器(BioTek)，通过读出荧光发射(490和520nm)确定TR-FRET比例。使用能够测量测试化合物与PPAR-LBD/Fluormone PPAR Green复合物结合能力的商购结合测定(Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)，还可以测量一些示例性的本发明化合物与PPARγ结合的能力。在三种情况下进行这些测定，其中在每个测试化合物的浓度下，每个测定使用四个单独的孔(一式四份)。数据是从三个实验获得的数值的平均值和SEM。在每个实验中，罗格列酮用作阳性对照。加入指定浓度的化合物，浓度在0.1-100微摩尔的范围。
使用Invitrogen GeneBLAzer PPARγ测定(Invitrogen#1419)，通过细胞指示剂测定来测量完整细胞中的PPARγ活化。该指示剂测定使用人PPARγ配体结合域(LBD)，其与GAL4DNA结合域(DBD)融合，所述结合域(DBD)稳定地转染到HEK 293H细胞中，该细胞中含有稳定表达的β-内酰胺酶指示剂基因(在上游活化剂序列的控制下)。当PPARγ激动剂与GAL4/PPAR融合蛋白结合时，该蛋白与上游活化剂序列结合，激活β-内酰胺酶的表达。用激动剂培养16小时之后，将细胞用FRET底物加载2小时，并用Synergy2平板读数器(BioTek)获得荧光发射FRET比例(在460和530nm处)。
除了显示降低的体外PPARγ受体活化之外，所述化合物未在动物中引起显著的受体活化。根据P2(肝中异位脂肪形成的生物标志物)的表达所测量的结果，与吡格列酮和罗格列酮(它们在此条件下提高P2表达)相反，对体内胰岛素敏化作用产生全效的化合物(见下文)不会提高PPARγ在肝中的活化[Matsusue K，Haluzik M，LambertG，Yim S-H，Oksana Gavrilova O，WardJM，Brewer B,Reitman ML，Gonzalez FJ.(2003)Liver-specific disruption ofPPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabeticphenotypes.J.Clin.Invest.；111:737]。
线粒体膜竞争性结合交联测定
如下合成光亲和交联剂：按照Amer.J.Physiol 256:E252-E260，使吡格列酮的羧酸类似物与含有对叠氮基-苄基的乙胺偶联。使用Iodogen(Pierce)方法的变体，将该交联剂进行无载体碘化，并使用开柱色谱(PerkinElmer)进行纯化。特异性交联定义为：通过竞争药物的存在来防止示踪。在50mMTris(pH8.0)中进行竞争性结合测定。使用8个浓度的竞争物(0-25μM)，一式三份地进行所有的交联反应。每个交联反应管含有20μg粗线粒体富集的大鼠肝脏膜、0.1μCi的125I-MSDC-1101和-/+竞争药物(具有1%DMSO的终浓度)。将该结合测定反应在室温在暗处进行20分钟，并通过暴露至180,000μJoule来终止该反应。交联之后，将膜在20,000×g造粒5分钟，将颗粒再悬浮在Laemmli样品缓冲剂(含有1%BME)中，并在10-20%Tricine凝胶上运行。电泳之后，真空干燥凝胶，并在-80℃暴露至Kodak BioMax MS膜。使用ImageJ软件(NIH)，定量测定所得到的特异性标记的自动射线照相带的密度，并使用GraphPad PrismTM，通过非线性分析来确定IC50值。在该测定中，所选择的化合物显示了小于20μM、小于5μM或小于1μM的IC50值。与该蛋白带交联是PPAR-节制的化合物与线粒体(负责这些化合物的应用效果的关键细胞器)结合能力的象征。
其它实施方案
应该理解，尽管已经结合了本发明的详细说明来描述本发明，但上述说明书只是用来举例说明，并不限制本发明的范围，本发明的范围是由随附权利要求的范围所限定的。其它方面、益处和变体在下列权利要求的范围之内。

Claims (1)

1.化合物A的钠盐，所述化合物A为：
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