CN103153991B - 噻唑烷二酮化合物的合成方法 - Google Patents

噻唑烷二酮化合物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103153991B
CN103153991B CN201180048953.XA CN201180048953A CN103153991B CN 103153991 B CN103153991 B CN 103153991B CN 201180048953 A CN201180048953 A CN 201180048953A CN 103153991 B CN103153991 B CN 103153991B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
group
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180048953.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103153991A (zh
Inventor
S.P.塔尼斯
T.帕克
R.C.加德伍德
J.R.泽勒
G.D.阿特曼三世
S.D.拉森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Metabolic Solutions Development Co LLC
Original Assignee
Metabolic Solutions Development Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Metabolic Solutions Development Co LLC filed Critical Metabolic Solutions Development Co LLC
Publication of CN103153991A publication Critical patent/CN103153991A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103153991B publication Critical patent/CN103153991B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供合成PPARγ节制性化合物例如噻唑烷二酮的方法，所述化合物用于预防和/或治疗代谢障碍例如糖尿病、肥胖症、高血压和炎症性疾病。

Description

噻唑烷二酮化合物的合成方法
相关申请的交叉参考
本PCT申请要求2010年8月10日提交的美国临时申请61/372,269的权益，将61/372,269全部并入本申请作为参考。
技术领域
本发明提供合成PPARγ节制性化合物(PPARγsparingcompound)例如噻唑烷二酮的新方法，所述化合物用于预防和/或治疗代谢障碍例如糖尿病、肥胖症、高血压、血脂障碍和炎症性疾病。
背景技术
过去数十年，科学家已推定PPARγ是胰岛素敏化噻唑烷二酮化合物广泛接受的作用位点。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor)(PPARs)是细胞核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体激活转录因子。PPAR已牵涉在自身免疫性疾病和其它疾病即糖尿病、心血管疾病、胃肠疾病和阿尔茨海默氏病中。
PPARγ是脂肪细胞分化和脂质代谢的重要调节物。还在其它类型细胞包括成纤维细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞中发现PPARγ。此外，PPARγ已被证明在动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞泡沫细胞(macrophagefoamcell)中。
噻唑烷二酮例如吡格列酮(pioglitazone)(最初被开发用来治疗II型糖尿病)作为PPARγ配体通常表现出高亲和力。噻唑烷二酮可能通过与PPARγ直接相互作用介导它们的治疗作用，这一发现结果有助于建立以下概念：PPARγ是葡萄糖和脂质稳态的重要调节子。然而，涉及PPARγ的活化的化合物诸如吡格列酮还引起钠重吸收和其它不令人满意的副作用。
发明内容
一般而言，本发明涉及合成具有降低的核转录因子PPARγ的结合和活化的化合物的方法(当与高亲和性PPARγ配体诸如吡格列酮和罗格列酮(rosiglitazone)比较时)。这些新方法可用于工业生产并采用更安全、更稳定和/或者耗资较少的起始物质以及生产条件。
展现PPARγ活性的化合物诱导利于钠重吸收的基因的转录。有利的是，由本发明的合成产生的化合物具有降低的核转录因子PPARγ的结合和活化(当与常规高亲和性PPARγ配体(例如吡格列酮或者罗格列酮)比较时)，且因此产生与常规高亲和性PPARγ配体相关的较少或者减少的副作用(例如使钠重吸收的增加得到减少)，且因此更有效地用于治疗高血压、糖尿病、血脂障碍和炎性疾病。此外，所述这些化合物所显示的降低的PPARγ的结合和降低的活性(当与常规高亲和性PPARγ配体比较时)特别用于治疗高血压、糖尿病、血脂障碍和炎性疾病，作为单一药物和以与其它类型的抗高血压剂的组合来使用。因为高血压和炎性疾病是糖尿病和前驱糖尿病的主要危险因素，所以这些化合物也用于治疗和预防糖尿病和其它炎性疾病。事实上，由本发明合成的化合物可诱导人类患者中的糖尿病症状的减轻。
本发明一个方面提供生成用于治疗代谢疾病的噻唑烷化合物的新合成方法。该合成方法用于制备式I化合物或其药用盐：
其中R1和R2各自独立地选自H、卤素、脂族基团(例如，C1-6烷基)或烷氧基(例如，C1-6烷氧基)，其中所述脂族基团或烷氧基任选取代有1-3个卤素;所述方法包括将式2A化合物转化成式I化合物，
其中R3为氢或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，式2A化合物经历水解生成式I化合物。在一些实施例中，将式2A化合物用酸处理生成式I化合物。在其它实施例中，将式2A化合物用酸处理并加热，生成式I化合物。
在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，这些基团各自为任选取代的。在其它实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，这些基团各自为未取代的。并且，在一些实施方案中，R3为氢。
一些实施方案进一步包括使式3A化合物与式4A化合物反应生成式2A化合物：
其中X1为离去基团。在一些实施方案中，所述式4A化合物包括
其中X1为离去基团。在一些实施方案中，X1为卤素(例如，Cl或Br)或三氟甲磺酰基(triflyl)。
在一些实施方案中，所述式5A化合物包括
其中X1为Cl或Br。
一些实施方案包括将式6A化合物转化成式5A化合物。
例如，式6A化合物经历卤化反应生成式5A化合物。
在一些实施方案中，所述式6A化合物包括
其中R1选自C1-6烷基或C1-6烷氧基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素，和R2为-H或卤素。
在一些实施方案中，R1为任选取代有1-3个卤素的C1-6烷基。例如，R1选自甲基、乙基或丙基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素。
在一些实施方案中，所述式6A化合物包括
一些实施方案进一步包括使化合物与化合物在缩合条件下反应；形成式3B化合物，
还原所述式3B化合物生成式3A化合物。
本发明另一个方面提供用在本发明方法中的化合物。一个实施方案提供式10A、10B或10C化合物，
其中R1为卤素、任选取代有1-3个卤素的C1-6烷基或任选取代有1-3个卤素的C1-6烷氧基;R3为氢或未取代的C1-6烷基(例如，未取代的C1-4烷基);和XA为离去基团(例如，卤素或三氟甲磺酰基)或氢。
本发明另一个方面提供式10D、10E或10F化合物，
其中R1和XA在上文定义。
在数个实施方案中，式1OA、1OB或1OC中的R3为氢。在其它实施方案中，式10A、10B或10C中的R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，这些基团各自为未取代的。
本发明另一个方面提供式11A-11M化合物。
其中XA为离去基团或氢，和R3为氢或C1-3未取代的烷基。
在一些实施方案中，XA为离去基团，其选自-Br、-Cl、-I、-OMs、-OTs、-OTf、-OBs、-ONs、-O-三氟乙磺酰基(-O-tresylate)或-OPO(OR4)2，其中每个R4独立地为C1-4烷基，或者R4中的两个与它们所连接的氧原子和磷原子一起形成5-7元环。在其它实施方案中，XA为氢。
本发明另一个方面提供式2A化合物，
其中R1、R2和R3各自如上面所定义。例如，在一个实施方案中，式2A化合物包括
并且，本发明另一个方面提供选自以下的化合物：
其中R3在上文定义。
具体实施方式
发明详述
本发明提供制备具有降低的PPARγ活性的噻唑烷二酮化合物的新方法和用在这些方法中的化合物。
除非另有说明，应以本申请使用的以下定义为准。
I.定义
为了本发明的目的，根据元素周期表(CAS版本,HandbookofChemistryandPhysics,75thEd)鉴定化学元素。此外，有机化学的一般原理描述在"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry",5thEd.,Ed.:Smith,M.B.andMarch,J.,JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，将这些文献的全部内容并入本申请作为参考。
本申请所述的"保护基"是指通过官能团的化学修饰而被引入到分子中的部分或官能度，目的是在随后的化学反应中获得化学选择性。标准的保护基在GreeneandWuts:"Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"4thEd,Wuts,P.G.M.andGreene,T.W.,Wiley-Interscience,NewYork:2006中提供。
如本申请所述，本发明化合物可任选取代有一个或多个取代基，所述取代基为如上面大体说明的取代基或通过本发明的具体类、亚类和种所举例说明的取代基。
本申请所使用的术语"羟基"是指-OH部分。
本申请所使用的术语"脂族基团(aliphatic)"包括术语烷基、烯基和炔基，它们各自如下所述为任选取代的。
如本申请所述，"烷基"是指包含1-12(例如，1-8，1-6，或1-4)个碳原子的饱和脂族烃基。烷基可为直链或支链的。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多个取代基取代(即，任选取代)，该取代基诸如卤素，膦酰基(phospho)，环脂族基团[例如，环烷基或环烯基]，杂环脂族基团[例如，杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如，脂族基团氨基、环脂族基团氨基或杂环脂族基团氨基]，磺酰基[例如，脂族基团-SO2-]，亚磺酰基，硫烷基(sulfanyl)，亚磺酰氧基(sulfoxy)，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团，羧基，氨基甲酰基，环脂族基团氧基，杂环脂族基团氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羟基。取代的烷基的一些实例包括而不限于羧基烷基(诸如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)，氰基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰基氨基)烷基(诸如(烷基-SO2-氨基)烷基)，氨基烷基，酰氨基烷基，(环脂族基团)烷基或卤代烷基。
如本申请所述，"烯基"是指包含2-8(例如，2-12，2-6，或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。与烷基类似，烯基可为直链或支链的。烯基的实例包括，但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如卤素，膦酰基，环脂族基团[例如，环烷基或环烯基]，杂环脂族基团[例如，杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如，脂族基团氨基、环脂族基团氨基、杂环脂族基团氨基或脂族基团磺酰基氨基]，磺酰基[例如，烷基-SO2-、环脂族基团-SO2-或芳基-SO2-]，亚磺酰基，硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团，羧基，氨基甲酰基，环脂族基团氧基，杂环脂族基团氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羟基。取代的烯基的一些实例包括而不限于氰基烯基，烷氧基烯基，酰基烯基，羟基烯基，芳烯基，(烷氧基芳基)烯基，(磺酰基氨基)烯基(诸如(烷基-SO2-氨基)烯基)，氨基烯基，酰氨基烯基，(环脂族基团)烯基或卤代烯基。
如本申请所述，"炔基"是指包含2-8(例如，2-12，2-6，或2-4)个碳原子并且具有至少一个三键的脂族碳基团。炔基可以为直链或支链的。炔基的实例包括，但不限于，炔丙基和丁炔基。炔基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如芳酰基，杂芳酰基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，硝基，羧基，氰基，卤素，羟基，磺基，巯基，硫基[例如，脂族基团硫基或环脂族基团硫基]，亚磺酰基[例如，脂族基团亚磺酰基或环脂族基团亚磺酰基]，磺酰基[例如，脂族基团-SO2-、脂族基团氨基-SO2-或环脂族基团-SO2-]，酰氨基[例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，环脂族基团，杂环脂族基团，芳基，杂芳基，酰基[例如，(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]，氨基[例如，脂族基团氨基]，亚磺酰氧基，氧代，羧基，氨基甲酰基，(环脂族基团)氧基，(杂环脂族基团)氧基或(杂芳基)烷氧基。
本申请所用的"酰氨基"包括"氨基羰基"和"羰基氨基"。这些术语在单独使用或与另一个基团联用时是指酰氨基，诸如在末端使用时为-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，并且在中间使用时为-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY可为脂族基团、环脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或者杂芳脂族基团。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(诸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(杂环脂族基团)酰氨基，(杂芳烷基)酰氨基，(杂芳基)酰氨基，(杂环烷基)烷基酰氨基，芳基酰氨基，芳烷基酰氨基，(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
如本申请所述，"氨基"是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立地为氢，脂族基团，环脂族基团，(环脂族基团)脂族基团，芳基，芳脂族基团，杂环脂族基团，(杂环脂族基团)脂族基团，杂芳基，羧基，硫基，亚磺酰基，磺酰基，(脂族基团)羰基，(环脂族基团)羰基，((环脂族基团)脂族基团)羰基，芳基羰基，(芳脂族基团)羰基，(杂环脂族基团)羰基，((杂环脂族基团)脂族基团)羰基，(杂芳基)羰基，或(杂芳脂族基团)羰基，它们各自如本申请定义并且任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语"氨基"不为端基(例如，烷基羰基氨基)时，其由-NRX-表示，其中RX具有与如上文定义相同的含义。
本申请所用的"芳基"单独使用或作为在如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"的较大部分中的组成部分使用时是指单环(例如苯基)；二环(例如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环(例如芴基、四氢芴基或四氢蒽基，蒽基)环系，其中单环环系为芳族的或二环或三环环系中的至少一个环为芳族的。二环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如，苯并稠合基团包括与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基包括脂族基团[例如烷基，烯基或炔基]；环脂族基团；(环脂族基团)脂族基团；杂环脂族基团；(杂环脂族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基团)氧基；(杂环脂族基团)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合二环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如(脂族基团)羰基；(环脂族基团)羰基；((环脂族基团)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂环脂族基团)羰基；((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如脂族基团-S(O)-或环脂族基团-S(O)-]；硫烷基[例如脂族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰氨基；或氨基甲酰基。可选择地，芳基可以未被取代。
取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如，单-、二(诸如对、间-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如，(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂族基团)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤代-间氨基芳基；或(间(杂环脂族基团)-邻(烷基))芳基。
如本申请所述，"芳脂族基团"诸如"芳烷基"是指被芳基取代的脂族基团(例如，C1-4烷基)。"脂族基团"、"烷基"和"芳基"在本申请中定义。芳脂族基团诸如芳烷基的实例为苄基。
如本申请所述，"芳烷基"是指被芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)。"烷基"和"芳基"如上文所定义。芳烷基的实例为苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基诸如三氟甲基]，环脂族基团[例如，环烷基或环烯基]，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，酰氨基[例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"二环环系"包括形成两个环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(例如2个共用原子)。二环环系包括二环脂族基团(例如二环烷基或二环烯基)，二环杂脂族基团，二环芳基和二环杂芳基。
本申请所用的"环脂族基团"包括"环烷基"和"环烯基"，它们各自任选如下所述被取代。
本申请所用的"环烷基"是指3-10(例如5-10)个碳原子的饱和单-或二环(稠合或桥连)碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基(cubyl)、八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
本申请所用的"环烯基"是指3-10(例如4-8)个碳原子的具有一个或多个双键的非芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如膦酰基(phospho)，脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基]，环脂族基团，(环脂族基团)脂族基团，杂环脂族基团，(杂环脂族基团)脂族基团，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族基团)氧基，(杂环脂族基团)氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(芳脂族基团)氧基，(杂芳脂族基团)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如，(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]，硝基，羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如，(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基-SO2-和芳基-SO2-]，亚磺酰基[例如，烷基-S(O)-]，硫烷基[例如，烷基-S-]，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团或氨基甲酰基。
如本申请所述，术语"杂环脂族基团"包括杂环烷基和杂环烯基，它们各自如下所述任选被取代。
本申请所用的"杂环烷基"是指3-10元单-或二环(稠合或桥连)(例如5-至10-元单-或二环)饱和环结构，其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N，O，S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基可以与苯基部分稠合形成结构，诸如四氢异喹啉，可以将其分类为杂芳基。
本申请所用的"杂环烯基"是指单-或二环(例如5-至10-元单-或二环)非芳族环结构，它具有一个或多个双键并且其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N、O或S)。单环和二环杂环脂族基团按照标准化学命名法编号。
杂环烷基或杂环烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如膦酰基，脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基]，环脂族基团，(环脂族基团)脂族基团，杂环脂族基团，(杂环脂族基团)脂族基团，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族基团)氧基，(杂环脂族基团)氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(芳脂族基团)氧基，(杂芳脂族基团)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如，(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]，硝基，羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如，(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]，硝基，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基磺酰基或芳基磺酰基]，亚磺酰基[例如，烷基亚磺酰基]，硫烷基[例如，烷基硫烷基]，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"杂芳基"是指具有4－15个环原子的单环、二环或三环环系，其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N，O，S或其组合)，并且其中单环环系为芳族的或二环或三环环系中的环的至少一个为芳族的。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合环系。例如，苯并稠合基团包括与一个或两个4-8元杂环脂族基团部分(例如吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)稠合的苯并稠合基团。杂芳基的某些实例为吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨基、噻吨基、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-二氮杂萘基。
单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡唑基或1,3,5-三嗪基，但不限于这些。单环杂芳基按照标准化学命名法编号。
二环杂芳基包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基或蝶啶基，但不限于这些。二环杂芳基按照标准化学命名法编号。
杂芳基任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基]；环脂族基团；(环脂族基团)脂族基团；杂环脂族基团；(杂环脂族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基团)氧基；(杂环脂族基团)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代基团(在二环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如，脂族基团羰基；(环脂族基团)羰基；((环脂族基团)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂环脂族基团)羰基；((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如，脂族基团磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如，脂族基团亚磺酰基]；硫基[例如，脂族基团硫基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰氨基；或氨基甲酰基。可选择地，杂芳基可以未被取代。
取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[例如，单-和二-(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如，(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂族基团)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如，(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基；(杂环脂族基团)杂芳基；(环脂族基团)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基，或者(卤代烷基)杂芳基[例如，三卤代烷基杂芳基]。
本申请所用的"杂芳脂族基团(诸如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。"脂族基团"、"烷基"和"杂芳基"如上文所定义。
本申请所用的"杂芳烷基"是指被杂芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)。"烷基"和"杂芳基"如上文所定义。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"环状部分"和"环状基团"是指单-，二-和三-环环系，包括环脂族基团，杂环脂族基团、芳基或杂芳基，它们各自如上所述定义。
本申请所用的"桥连二环环系"是指二环杂环脂族环系或二环环脂族环系，其中环为桥连的。桥连二环环系的实例包括，但不限于金刚烷基、降冰片烷基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、l-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥连二环环系可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基诸如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"酰基"是指甲酰基或RX-C(O)-(诸如烷基-C(O)-，也称作"烷基羰基")，其中RX和"烷基"如上述定义。乙酰基和新戊酰基为酰基的实例。
本申请所用的"芳酰基"或"杂芳酰基"是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选如上所述的被取代。
本申请所用的"烷氧基"是指烷基-O-，其中"烷基"如上述定义。
本申请所用的"氨基甲酰基"是指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY如上述定义并且RZ可以为脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。
本申请所用的"羧基"在用作端基时是指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或在用作中间基团时是指-OC(O)-或-C(O)O-。
本申请所用的"卤代脂族基团"是指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
本申请所用的"巯基"是指-SH。
本申请所用的"磺基"在末端使用时是指-SO3H或-SO3RX或在中间使用时是指-S(O)3-。
本申请所用的"磺酰胺(sulfamide)"基在末端使用时是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ并且在中间使用时是指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ如上述定义。
本申请使用的"氨磺酰氧基"是指结构-O-S(O)2-NRYRZ，其中RY和RZ如上述定义。
本申请所用的"磺酰胺(sulfonamide)"基在末端使用时是指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或在中间使用时是指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ如上述定义。
本申请所用的"硫烷基(sulfanyl)"在末端使用时是指-S-RX，在中间使用时是指-S-，其中RX如上述定义。硫基的实例包括脂族基团-S-、环脂族基团-S-、芳基-S-等。
本申请所用的"亚磺酰基"在末端使用时是指-S(O)-RX，并且在中间使用时是指-S(O)-，其中RX如上述定义。亚磺酰基的实例包括脂族基团-S(O)-、芳基-S(O)-、(环脂族基团(脂族基团))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂环脂族基团-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
本申请所用的"磺酰基"在末端使用时是指-S(O)2-RX，并且在中间使用时是指-S(O)2-，其中RX如上述定义。示例性的磺酰基包括脂族基团-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(环脂族基团(脂族基团))-S(O)2-、环脂族基团-S(O)2-、杂环脂族基团-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(环脂族基团(酰氨基(脂族基团)))-S(O)2-等。
本申请所用的"亚磺酰氧基(sulfoxy)"在末端使用时是指-O-SO-RX或-SO-O-RX，并且在中间使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX如上述定义。
本申请所用的"卤素(halogen)"或"卤代(halo)"是指氟、氯、溴或碘。
本申请所用的术语羧基涵盖的"烷氧基羰基"在单独使用或与另一种基团联用时是指诸如烷基-O-C(O)-的基团。
本申请所用的"烷氧基烷基"是指烷基，诸如烷基-O-烷基-，其中烷基如上述定义。
本申请所用的"羰基"是指-C(O)-。
本申请所用的"氧代"是指=O。
本申请所用的术语"膦酰基(phospho)"是指次膦酸基(phosphinate)和膦酸基(phosphonate)。次膦酸基和膦酸基的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP为脂族基团、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基芳基、杂芳基、环脂族基团或氨基。
本申请所用的"氨基烷基"是指结构(RX)2N-烷基-。
本申请所用的"氰基烷基"是指结构(NC)-烷基-。
本申请所用的"脲"基在末端使用时是指结构-NRX-CO-NRYRZ且"硫脲"基是指结构-NRX-CS-NRYRZ，并且在中间使用时是指结构-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ如上述定义。
本申请所用的"胍"基是指结构-N=C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(=NRX)NRXRY，其中RX和RY如上述定义。
本申请所用的"脒"基是指结构-C=(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY如上述定义。
通常，术语"邻位"是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与相邻碳原子连接。
通常，术语"偕位(geminal)"是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与同一碳原子连接。
术语"在末端"和"在中间"是指取代基中基团的位置。在基团存在于并非与化学结构剩余部分进一步键合的取代基末端时，该基团为末端基团。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基为在末端使用的羧基的实例。基团存在于化学结构取代基中间时，该基团为基团。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为中间使用的羧基的实例。
本申请所用的"脂族基团链"是指支链或直链脂族基团(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂族基团链具有结构-[CH2]v-，其中v为1-12。支链脂族基团链为被一个或多个脂族基团取代的直链脂族基团链。支链脂族基团链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立为氢或脂族基团；然而，Q在至少一种情况下应为脂族基团。术语脂族基团链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基，烯基和炔基如上述定义。
短语"任选取代的"与短语"取代或未被取代的"可以互换使用。本申请所述的本发明化合物可以任选被一个或多个取代基取代，诸如上述一般说明的或以本发明的具体类型、亚类和种类示例。本申请所用的变量R1、R2、R3和本申请所述式中包含的其它变量包括具体的基团，诸如烷基和芳基。除非另作陈述，用于变量R1、R2、R3和本申请中包含的其它变量的具体各个基团可以任选被一个或多个本申请所述的取代基取代。具体基团的每个取代基进一步任选被1-3个卤素、氰基、氧代基团、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基、卤代烷基和烷基取代。例如，烷基可以被烷基硫基取代且烷基硫基可以任选被1-3个卤素、氰基、氧代基团、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基取代。作为另外的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分任选被1-3个卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。当两个烷氧基与相同或相邻原子键合时，两个烷氧基可以与它们键合的原子一起形成环。
通常，术语"取代的"，无论前面是否具有术语"任选"，均是指在指定结构上的氢原子被具体取代基替代。具体的取代基如上述定义和如下化合物及其实施例中的描述中说明。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置上带有取代基，并且在任何指定结构上的多于一个位置可以被多于一个选自具体基团的取代基取代时，取代基在每个位置上可以相同或不同。环取代基，诸如杂环烷基可以与另一个环，诸如环烷基键合成螺-二环环系，例如两个环共有一个共有的原子。本领域技术人员会认识本发明关注的取代基组合为导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。
本申请所用的短语"稳定或化学上可行的"是指在进行其制备、检测和优选其回收、纯化和本申请公开的一个或多个目的的应用条件时基本上不改变的化合物。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物为在没有水分或其它化学反应条件存在下保持在40℃或40℃以下至少1周时基本上不改变的化合物。
将本申请所用的"有效量"定义为对治疗患者赋予治疗作用所需的用量并且一般基于患者的年龄、体表面积、体重和健康状况确定。动物和人的剂量相互关系(基于每平方米体表面积的毫克数)由Freireich等，CancerChemother.Rep.，50:219(1966)描述。可以近似地根据患者身高和体重确定体表面积。例如，参见ScientificTables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，NewYork，537(1970)。本申请所用的"患者"是指哺乳动物，包括人。
除非另作陈述，本申请所述的结构还意味着包括结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体)形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体混合物属于本发明的范围。除非另作陈述，本发明化合物的所有互变异构形式属于本发明的范围内。另外，除非另作陈述，本申请所述的结构还意味着包括区别仅在于存在一个或多个富含同位素原子的化合物。例如，具有本发明结构，但氢被氘或氚替代或碳被富含13C-或14C的碳替代的化合物属于本发明的范围。例如，这类化合物用作生物测定中的分析工具或探针或用作治疗剂。
化学结构和命名由ChemDraw,第11.0.1版,Cambridge,MA产生。
II.通用缩写
使用以下缩写：
PG保护基
LG离去基团
DCM二氯甲烷
Ac乙酰基
DMF二甲基甲酰胺
EtOAc乙酸乙酯
DMSO二甲基亚砜
MeCN乙腈
TCA三氟乙酸
ATP三磷酸腺苷
EtOH乙醇
Ph苯基
Me甲基
Et乙基
Bu丁基
DEAD偶氮二羧酸二乙酯
HEPES4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
BSA牛血清白蛋白
DTT二硫苏糖醇
MOPS4-吗啉基丙磺酸
NMR核磁共振
HPLC高效液相色谱
LCMS液相色谱-质谱
TLC薄层色谱法
Rt保留时间
HOBt羟基苯并三唑
Ms甲磺酰基
Ts甲苯磺酰基
Tf三氟甲磺酰基(triflyl)
Bs苯磺酰基(besyl)
Ns硝基苯磺酰基(nosyl)
Cbz羧基苄基
Moz对甲氧基苄基羰基
Boc叔丁基氧基羰基
Fmoc9-芴基甲基氧基羰基
Bz苯甲酰基
Bn苄基
PMB对甲氧基苄基
DMPM3,4-二甲氧基苄基
PMP对甲氧基苯基
III.合成式I化合物的方法
本发明一个方面提供生成用于治疗代谢障碍的噻唑烷化合物的新合成方法。该合成方法用于制备式I化合物或其药用盐：
其中R1和R2各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选取代有1-3个卤素;所述方法包括以下步骤:
将式2A化合物转化成式I化合物，
其中R3为氢或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，所述式2A化合物经历水解生成式I化合物。例如，将式2A化合物用酸处理生成式I化合物。在其它实施例中，将式2A化合物用酸处理并加热生成式I化合物。
在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，这些基团各自为任选取代的。在其它实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，这些基团各自为未取代的。并且，在一些实施方案中，R3为氢。
一些实施方案进一步包括使式3A化合物与式4A化合物反应生成式2A化合物:
其中X1为离去基团(例如，卤素或三氟甲磺酞基)。
在一些实施方案中，所述式4A化合物包括
在一些实施方案中，所述式4A化合物包括
在一些实施方案中，所述式4A化合物包括
在一些实施方案中，所述式4A化合物包括
一些实施方案进一步包括将式5A化合物转化成式4A化合物，
其中X1为离去基团。
在一些实施方案中，X1为卤素(例如，Cl或Br)或三氟甲磺酞基。在一些实施方案中，将式5A化合物用R3ONH2·Cl试剂处理生成式4A化合物，其中R3在上文定义。在一些实施例中，所述试剂包括HONH2·HCl、TMSNHOTMS、(H2NOH)2·H2SO4、CH3ONH2·HCl或它们的任意组合。
在一些实施方案中，所述式5A化合物包括
其中X1为Cl或BL
一些实施方案进一步包括将式6A化合物转化成式5A化合物。
例如，所述式6A化合物经历卤化反应生成式5A化合物。
在一些实施方案中，所述式6A化合物包括
其中R1选自C1-6烷基或C1-6烷氧基，它们中任意一个任选取代有1-3个卤素，和R2为-H或卤素。
在一些实施方案中，R1为任选取代有1-3个卤素的C1-6烷基。例如，R1选自甲基、乙基或丙基，它们中任意一个任选取代有1-3个卤素。
在其它实施方案中，所述式6A化合物包括
一些实施方案进一步包括使化合物与化合物在缩合条件下反应；形成式3B化合物，
其它实施方案进一步包括还原所述式3B化合物生成式3A化合物，
本发明另一个方面提供生成式I化合物或其药用盐的新合成方法:
其中R1和R2各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选取代有1-3个卤素;所述方法包括以下步骤:
将式2A化合物转化成式I化合物，
其中R3为氢或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，所述式2A化合物经历水解生成式I化合物。例如，将式2A化合物用酸处理生成式I化合物。在其它实施例中，将式2A化合物用酸处理并加热生成式I化合物。
在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，这些基团各自为任选取代的。在其它实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，这些基团各自为未取代的。并且，在一些实施方案中，R3为氢。
一些实施方案进一步包括将式7A化合物转化成式2A化合物:
在一些实施方案中，在还原条件下将式7A化合物转化成式2A化合物。例如，所述式2A化合物是通过用包括NaBH4(例如，NaBH4和CoCl2)的还原剂处理式7A化合物而生成的。
在一些实施方案中，所述式7A化合物包括
一些实施方案进一步包括使式8A化合物与化合物反应生成式7A化合物，式8A化合物为：
在一些实施方案中，所述式8A化合物与化合物在缩合条件下反应。例如，在酸(例如，苯甲酸)存在下和在加热条件下，使式8A化合物与化合物反应。
在一些实施方案中，所述式8A化合物包括
一些实施方案金逸包括使如上定义的式4A化合物与化合物反应生成式8A化合物。
一些实施方案进一步包括将式5A化合物转化成式4A化合物，
其中X1为离去基团。
在一些实施方案中，X1为卤素(例如，cl或Br)或三氟甲磺耽基。在一些实施方案中，将式5A化合物用通式R3ONH2·HCl或(R3ONH2)2·H2SO4的试剂处理生成式4A化合物，其中R3在上文定义。在一些情况下，R3ONH2包括HONH2、TMSNHOTMS、CH3ONH2、CH3CH2ONH2或它们的任意组合。
在一些实施方案中，所述式5A化合物包括
其中X1为Cl或Br。
一些实施方案进一步包括将式6A化合物转化成式5A化合物，
例如，所述式6A化合物经历卤化反应生成式5A化合物。
在一些实施方案中，所述式6A化合物包括
其中R1选自C1-6烷基或C1-6烷氧基，它们中任意一个任选取代有1-3个卤素，和R2为-H或卤素。
在一些实施方案中，R1为任选取代有1-3个卤素个C1-6烷基。例如，R1选自甲基、乙基或丙基，它们中任意一个任选取代有1-3个卤素。
在其它实施方案中，所述式6A化合物包括
IV示例性合成
以下合成方案说明了用于生成本发明式I化合物的方法的一些实例。
方案1:
其中R1、R2、R3和X1在上文定义。
可根据方案1合成式I化合物，其中将式3A的塞唑烷-2，4-二酮用式4A的烷氧基亚胺烷基化形成式2A化合物，其中X1为离去基团例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。可在碱性条件下完成所述烷基化。示例性溶剂为极性非质子性溶剂例如DMSO或DMF，并且所述碱可为强碱例如叔丁醇钾。将中间体2A用酸(例如，6MHCl/乙酸)处理生成式I化合物。该转化也可在升高的温度条件下进行。
在一些实施方案中，根据方案1A生成式3A化合物:
方案1A:
可根据方案1A合成式3A化合物，其中4-羟基苯甲醛与噻唑烷-2,4-二酮在Knoevenagel条件(Knoevenagelcondition)下缩合，产生(E)-5-(4-羟基亚苄基)噻唑烷-2,4-二酮。然后可将该中间体通过例如氢化来还原得到式3A化合物。
在数个实施方案中，根据方案1B形成式4A化合物:
方案1B:
可首先通过用适当的乙酰胺化合物乙酰化2-吡啶基锂类化合物来完成中间体4A的合成，所述2-吡啶基锂类化合物是由2-溴吡啶类化合物与正丁基锂接触来产生的。然后可用钯催化剂使具有另一个溴取代基的所得乙酰基化合物与未取代的C1-3烷基取代基偶联，生成中间体化合物6A。用卤素卤化中间体6A的α-位素得到卤化中间体化合物5A。可通过在酸性醇条件下将5A暴露于适当的烷氧基胺化合物来生产式4A化合物。由式5A化合物生产式4A化合物的实例提供在方案1C中。如所述方案所示，用O-烷氧基胺盐酸盐/乙醇处理式5A化合物得到式4A化合物，其中X为Br。
在其它实施方案中，根据方案2生成式I化合物。
方案2:
其中R1、R2、R3和X1在上文定义。
首先通过式4A的烷氧基亚胺将4-羟基苯甲醛烷基化，得到中间体8A。式4A化合物与噻唑烷-2,4-二酮在酸性条件下用吡咯烷作为溶剂进行烯醇缩合得到式7A化合物。用氯化钴和硼氢化钠进一步还原所述烯烃得到式2A化合物，在升高的温度，用酸例如乙醛酸或丙酮酸将所述式2A化合物转化成酮。
V.新化合物
本发明另一个方面提供式10A、10B或10C化合物，
其中R1为卤素、任选取代有1-3个卤素的C1-6烷基或任选取代有1-3个卤素的C1-6烷氧基；R3为氢或未取代的C1-6烷基；和XA为离去基团或氢。
在数个实施方案中，式10A、10B或10C中的R3为氢。在其它实施方案中，式10A、10B或10C中的R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，这些基团各自为未取代的。
本发明另一个方面提供式10D、10E或10F化合物，
其中R1和XA在上文定义。
本发明另一个方面提供式11A-11M化合物，
其中XA和R3在上文定义。
在一些实施方案中，XA为选自以下的离去基团：-Br、-Cl、-I、-OMs、-OTs、-OTf、-OBs、-ONs、-O-三氟乙磺酰基或-OPO(OR4)2，其中每个R4独立地为C1-4烷基，或者R4中的两个与它们连接的氧原子和磷原子一起形成5-7元环。在其它实施方案中，XA为氢。
本发明另一个方面提供式2A化合物，
其中R1、R2和R3各自在上文定义。例如，在一个实施方案中，式2A化合物包括
并且，本发明另一个方面提供选自以下的化合物：
其中R3在上文定义。
VI.实施例
实施例1:制备1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮
在10OOml3-颈圆底烧瓶中，将2，5-二溴吡啶(10.0g，42.2mmol)溶于甲苯(400ml)中并冷却至-40°C(CH3CN/干冰)。将1.6M正丁基锂/四氢呋喃(26.38mL,42.21mmol)缓慢加至冷的溶液中，形成深红色溶液，将所述溶液在-40°C搅拌40分钟。加入N,N-二甲基乙酰胺(7.14mL,76.8mmol)，无可察觉的变化。使所述混合物缓慢温热至室温。然后，通过加入25ml饱和氯化铵将混合物淬灭。加入100mlH2O并用EtOAc(250ml)萃取。有机相用水(200ml)洗涤。合并的水相用EtOAc(100ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发生成6.31g褐色固体。1H-NMR(CDCl3):δ8.74(d,J=1.9Hz,1H),7.96(m,2H),2.70(s,3H)。HPLC:RT=3.237min.,60面积%210nm；RT=3.238min.,87面积%254nm。LCMS:C8H7BrO的MS(ESI-)为m/z201.0(M+H)+。
实施例2:制备(1-(5-乙基吡啶-2-基)乙酮
将1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(6.30g,31.5mmol；供应商=Kalexsyn；批次=90)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(560mg,0.76mmol)于二噁烷(120ml)中的混合物通过用氮气鼓泡来脱气，保持10分钟。缓慢滴加二乙基锌于己烷(50ml)中的溶液(15%w/w)并加热至50°C。橙色混合物变深，最终生成伴有黄色的深棕色固体，将其在50°C搅拌30分钟。使其冷却至室温。使反应混合物在EtOAc(200ml)和水(200ml)之间分配，水相用2×EtOAc萃取。合并的有机相用盐水(500ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发得到4.14g棕色油状物。用短程蒸馏装置高真空蒸馏。BP=55°C0.32托，得到2.249g略微带色油状物。1H-NMR(CDCl3):δ8.50(d,J=1.9Hz,1H),7.96(d,J=7.9Hz,1H),7.63(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),2.71(m,2H),2.69(s,3H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。HPLC:2.011min.,57面积%210nm；2.012min.,75面积%254nm。LCMS:C10H12O的MS(ESI-)为m/z150.1(M+H)+。
实施例3:制备22-溴-1-(5-乙基吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐
在10。C(含有小冰块的水)，向搅拌的1-(5-乙基吡啶-2-基)乙酮(634mg，4·25mmol;供应商＝Kalexsyn;批次＝1003-TTP-l12)于33%HBr/HOAc(w/w，5ml)中的溶液中滴加0.173ml溴。在室温搅拌1小时，此时通过HPLC表明反应结束。加入水(5ml)并搅拌15分钟。通过抽吸过滤收集橙色固体，用乙醚洗涤并高真空干燥。得到1.042g橙色固体。1H-NMR(DMSO-d6):δ9.65(brs,1H),8.62(d,J=1.9Hz,1H),7.97(m,1H),7.91(d,J=2.1Hz,1H),4.99(s,2H),2.74(q,J=7.5Hz,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H).HPLC:3.747min.,83面积%2540nm；3.747min.,95面积%210nm。C9H10BrNO的MS(ESI-)为m/z229.1(M+H)+。
实施例4:制备2-溴-1-(5-乙基吡啶-2-基)乙酮O-甲基肟
向搅拌的2-溴-1-(5-乙基吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐(1.024g,3.314mmol；供应商=Kalexsyn；批次=1003-TTP-185)于EtOH(10ml)中的溶液中加入甲氧基胺盐酸盐(553.5mg,6.628mmol)。使其在室温搅拌过夜。真空蒸发反应混合物。将残余物溶解在DCM中并加入等体积的饱和NaHCO3，将两相混合物搅拌30分钟。分离各相并将水相用DCM萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并真空蒸发得到浅黄色油状物，所述油状物一旦静置即结晶。
1H-NMR(CDCl3):δ8.50(s,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.59(m,1H),4.79(s,1H),4.64(s,1H),4.13(d,J=4.4Hz,3H),2.70(q,J=7.7Hz,2H),1.28(t,J=7.7Hz,3H).HPLC:3.429min.,30面积%和3.621min.,31面积%210nm；3.414min.,36面积%和3.618min.,36面积%210nm。C10H13BrN2O的MS(ESI-)为m/z258.2(M+H)+。
实施例5:制备5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮
向搅拌的5-(4-羟基苄基)噻唑烷-2,4-二酮(210mg,0.941mmol)于DMSO中的溶液中一次性加入叔丁醇钾(227mg,2.02mmol)。在室温搅拌15分钟。加入(1Z)-2-溴-1-(5-乙基吡啶-2-基)乙酮O-甲基肟(242mg,0.941mmol；供应商=Kalexsyn；批次=1003-TTP-186)于DMSO(2ml)中的溶液。加入1MHCl直到混合物的pH为约3。用EtOAc萃取。萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发得到灰白色泡沫。1H-NMR(DMSO-d6):δ12.05(brs,1H),8.47(d,J=1.7Hz,1H),7.77(m,1H),7.70m,1H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.90(d,J=8.5Hz,2H),5.17(s,2H),4.87(dd,J=8.9,4.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.30(dd,J=14.2,4.5Hz,1H),3.06(dd,J=14.1,9.1Hz,1H),2.64(q,J=7.7Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H).HPLC:3.103min.,82面积%和3.379min.,18面积%254nm；3.109min.,91面积%和3.379min.,9面积%254nm。C20H21N3O4S的MS(ESI-)为m/z400.3(M+H)+；m/z398.3(M-H)-
实施例6:制备5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮
将搅拌的5-(4-{[(2Z)-2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙基]氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(81mg,0.20mmol；供应商=Kalexsyn；批次=1003-TTP-194)于6MHCl(2ml)和丙酮酸(0.5ml)的溶液在75°C加热。在75°C2小时后，HPLC表明反应结束。用饱和NaHCO3中和并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)萃取物，过滤并真空蒸发得到45mg(60%)浅黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ12.02(brs,1H),8.64(s,1H),7.91(m,1H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=8.5Hz,2H),5.66(s,2H),4.87(dd,J=9.2,4.3Hz,1H),3.31(m,1H),3.05(dd,J=14.1,9.1Hz,1H),2.74(q,J=7.7Hz,2H),1.23(t,J=7.7Hz,3H)。HPLC(3.860min.,100面积%210和254nm。C19H18N2O4S的MS(ESI-)为m/z371.3(M+H)+；m/z369.4(M-H)-
实施例7:测定
用于测量降低的PPARγ受体激活的测定
尽管一般认为PPARγ受体的活化是选择具有抗糖尿病和胰岛素敏化药理的分子的选择标准，但本发明发现，这种受体的活化应该是负面的选择标准。之所以从这种化学空间中选择分子，是因为它们具有降低的PPARγ活化的性能(不仅仅是选择性)。与吡格列酮相比，最优的化合物具有至少10倍降低的效能，并且小于在体外进行的PPARγ受体反式激活试验中由罗格列酮产生的完全活化的50%。通过首先评价分子与PPARγ的配体结合域的相互作用来进行该试验。这可以用市售相互作用试剂盒来进行，该试剂盒通过荧光测定直接相互作用，使用罗格列酮作为阳性对照。进一步的测定可以类似于Lehmann等人所述的方式进行[LehmannJM,MooreLB,Smith-OliverTA:AnAntidiabeticThiazolidinedioneisaHighAffinityLigandforPeroxisomeProliferator-activatedReceptor(PPAR)J.Biol.Chem.(1995)270:12953]，但使用荧光素酶作为报道子，如Vosper等人[Vosper,H.,Khoudoli,GA,Palmer,CN(2003)TheperoxisomeproliferatorsactivatedreceptordisrequiredforthedifferentiationofTHP-1moncyticcellsbyphorbolester.NuclearReceptor1:9]所述。将化合物储备液溶于DMSO并且以0.1-100μM的终浓度加入到细胞培养物中，相对活化计算为报道子基因(荧光素酶)的诱导，并通过对照质粒(controlplasmid，编码半乳糖苷酶)的表达来校正。吡格列酮和罗格列酮将用作如上所述的参比化合物。
除了在体外显示出PPARγ受体活化的降低外，所述的化合物还不会在动物中产生显著的受体活化。根据P2(肝中异位脂肪生成的生物标志物)的表达所测定的结果，与吡格列酮和罗格列酮(它们在此条件下提高P2表达)相反，以对体内胰岛素敏化作用产生全效的剂量给药的化合物(见下文)不会提高PPARγ在肝中的活化[MatsusueK,HaluzikM,LambertG,YimS-H,OksanaGavrilovaO,WardJM,BrewerB,ReitmanML,GonzalezFJ.(2003)Liver-specificdisruptionofPPARinleptin-deficientmiceimprovesfattyliverbutaggravatesdiabeticphenotypes.J.Clin.Invest.;111:737]。
胰岛素敏化和抗糖尿病药理学特性在KKAY小鼠中按照先前的报道来测定[Hofmann,C.,Lornez,K.,andColca,J.R.(1991).Glucosetransportdeficiencycorrectedbytreatmentwiththeoralanti-hyperglycemicagentPioglitazone.Endocrinology,129:1915-1925]。将化合物配制于1%羧甲基纤维素钠和0.01%吐温20中，并通过口服强饲法每日给药。在每天一次处理进行4天后，从眶后(retro-orbital)采集处理血样，并如Hofmann等人描述的分析葡萄糖、甘油三酯和胰岛素。产生葡萄糖、甘油三酯类和胰岛素至少80%的最大降低的化合物剂量不会显著增加P2在这些小鼠肝脏中的表达。
其它实施方案
应当理解的是，尽管已结合发明详述对本发明进行描述，但前述描述意在进行说明而不限制本发明的范围，本发明的范围由随附权利要求的范围定义。其它方面、优点和改变在本发明权利要求的范围内。

Claims (42)

1.制备式I化合物的方法：
其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选取代有1-3个卤素；
所述方法包括以下步骤：
将式2A化合物转化成式I化合物，
其中R3为氢或任选取代的C1-6烷基。
2.权利要求1的方法，进一步包括使式3A化合物与式4A化合物反应生成式2A化合物：
其中X1为离去基团。
3.权利要求2的方法，其中所述式4A化合物为
4.权利要求3的方法，其中R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，这些基团各自为任选取代的。
5.权利要求4的方法，其中所述式4A化合物为
6.权利要求5的方法，其中所述式4A化合物为
7.权利要求2-6中任一项的方法，进一步包括将式5A化合物转化成式4A化合物，
其中X1为离去基团。
8.权利要求7的方法，其中X1为卤素或三氟甲磺酰基。
9.权利要求8的方法，其中所述式5A化合物为
其中X1为Cl或Br。
10.权利要求7的方法，进一步包括将式6A化合物转化成式5A化合物，
11.权利要求10的方法，进一步包括对式6A化合物进行卤化，生成式5A化合物。
12.权利要求10的方法，其中所述式6A化合物为
其中R1选自C1-6烷基或C1-6烷氧基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素，和R2为-H或卤素。
13.权利要求12的方法，其中R1为任选取代有1-3个卤素的C1-6烷基。
14.权利要求13的方法，其中R1选自甲基、乙基或丙基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素。
15.权利要求10的方法，其中所述式6A化合物为
16.权利要求2的方法，进一步包括使化合物与化合物在缩合条件下反应；形成式3B化合物，
以及对式3B化合物进行还原，形成式3A化合物。
17.权利要求1的方法，进一步包括将式7A化合物转化成式2A化合物：
18.权利要求17的方法，其中在还原条件下将式7A化合物转化成式2A化合物。
19.权利要求18的方法，其中式2A化合物是通过用包括NaBH4的还原剂处理式7A化合物生成的。
20.权利要求19的方法，其中式7A化合物为
21.权利要求17的方法，进一步包括使式8A化合物与化合物反应生成式7A化合物，
22.权利要求21的方法，其中使式8A化合物与化合物在缩合条件下反应。
23.权利要求22的方法，其中使式8A化合物与化合物在酸存在下和在加热条件下反应。
24.权利要求23的方法，其中式8A化合物为
25.权利要求21的方法，进一步包括使式4A化合物，
与化合物反应生成式8A化合物，
其中X1为离去基团。
26.权利要求25的方法，其中式4A化合物为
27.权利要求26的方法，其中R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，这些基团各自为任选取代的。
28.权利要求27的方法，其中式4A化合物为
29.权利要求28的方法，其中式4A化合物为
30.权利要求29的方法，进一步包括将式5A化合物转化成式4A化合物，
其中X1为离去基团。
31.权利要求30的方法，其中X1为卤素或三氟甲磺酰基。
32.权利要求31的方法，其中式5A化合物为
其中X1为Cl或Br。
33.权利要求30的方法，进一步包括将式6A化合物转化成式5A化合物，
34.权利要求33的方法，进一步包括对式6A化合物进行卤化生成式5A化合物。
35.权利要求33的方法，其中式6A化合物为
其中R1选自C1-6烷基或C1-6烷氧基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素，和R2为-H或卤素。
36.权利要求35的方法，其中R1为任选取代有1-3个卤素的C1-6烷基。
37.权利要求36的方法，其中R1选自甲基、乙基或丙基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素。
38.权利要求33的方法，其中式6A化合物为
39.化合物，其选自
其中R3为氢或未取代的C1-6烷基。
40.权利要求39的化合物，其中R3为未取代的C1-3烷基。
41.权利要求40的化合物，其中R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，这些基团各自为未取代的。
42.权利要求41的化合物，其中R3为甲基。
CN201180048953.XA 2010-08-10 2011-08-09 噻唑烷二酮化合物的合成方法 Active CN103153991B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37226910P 2010-08-10 2010-08-10
US61/372,269 2010-08-10
PCT/US2011/046992 WO2012021467A1 (en) 2010-08-10 2011-08-09 Synthesis for thiazolidinedione compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103153991A CN103153991A (zh) 2013-06-12
CN103153991B true CN103153991B (zh) 2016-06-29

Family

ID=44504274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180048953.XA Active CN103153991B (zh) 2010-08-10 2011-08-09 噻唑烷二酮化合物的合成方法

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8895748B2 (zh)
EP (1) EP2603507B1 (zh)
JP (1) JP5851506B2 (zh)
KR (1) KR101857307B1 (zh)
CN (1) CN103153991B (zh)
AU (1) AU2011289627B2 (zh)
CA (1) CA2807815C (zh)
ES (1) ES2588769T3 (zh)
HU (1) HUE029488T2 (zh)
MX (1) MX342289B (zh)
NZ (1) NZ606597A (zh)
PL (1) PL2603507T3 (zh)
RU (1) RU2594725C2 (zh)
WO (1) WO2012021467A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011133442A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Metabolic Solutions Development Company Novel synthesis for thiazolidinedione compounds
ES2609837T3 (es) * 2010-08-10 2017-04-24 Octeta Therapeutics, Llc Nueva síntesis de compuestos de tiazolidindiona
CN104496935A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法
EP3436434B1 (en) 2016-03-31 2020-07-08 Oncternal Therapeutics, Inc. Indoline analogs and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070004726A1 (en) * 2003-10-17 2007-01-04 Galderma Research & Development, S.N.C. Pharmaceutical/cosmetic compositions comprising novel ligands that activate RAR receptors
CN101454005A (zh) * 2006-03-16 2009-06-10 新陈代谢解决方案开发公司 用于治疗代谢性炎症介导的疾病的噻唑烷二酮类似物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
SU1766260A3 (ru) * 1989-11-04 1992-09-30 Пфайзер Инк (Фирма) Способ получени производных тиазолидиндиона-2,4 или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами
US5143930A (en) 1990-02-07 1992-09-01 Sankyo Company, Limited Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
DE69231886T2 (de) * 1991-04-11 2002-03-28 Upjohn Co Thiazolidindionderivate, herstellung und anwendung
SE9702305D0 (sv) 1997-06-17 1997-06-17 Astra Ab New thiazolidinedione, oxazolidinedione and oxadiazolidinedione derivatives
AP869A (en) 1998-01-05 2000-09-04 Pfizer 2,3-Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents.
US7407978B2 (en) 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
JP2004514703A (ja) 2000-12-01 2004-05-20 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物の組合せ剤
WO2003029251A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Biocon Limited Novel process for the synthesis of thiazolidinedione derivatives
WO2008118327A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 University Of Toledo Conformationally restrained epothilone analogues as anti-leukemic agents
CA2699289C (en) 2007-09-14 2016-01-19 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension
WO2009148195A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Daebong Ls, Ltd. 5-(4-hydroxybenzyl)thiazolidine-2,4-dione as intermediate for synthesis of thiazolidinedione based compounds and process for preparing the same
WO2011133442A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Metabolic Solutions Development Company Novel synthesis for thiazolidinedione compounds
CA2796872A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Metabolic Solutions Development Company, Llc Novel synthesis for thiazolidinedione compounds
ES2609837T3 (es) 2010-08-10 2017-04-24 Octeta Therapeutics, Llc Nueva síntesis de compuestos de tiazolidindiona

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070004726A1 (en) * 2003-10-17 2007-01-04 Galderma Research & Development, S.N.C. Pharmaceutical/cosmetic compositions comprising novel ligands that activate RAR receptors
CN101454005A (zh) * 2006-03-16 2009-06-10 新陈代谢解决方案开发公司 用于治疗代谢性炎症介导的疾病的噻唑烷二酮类似物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Process development and scale-up of the potential thiazolidinedione antidiabetic candidate PNU-91325;Donald E. carpenter，等;《Organic Process Research & Development》;20020816;第6卷(第5期);721-728 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5851506B2 (ja) 2016-02-03
US8895748B2 (en) 2014-11-25
KR20130097750A (ko) 2013-09-03
RU2013110311A (ru) 2014-09-20
EP2603507B1 (en) 2016-06-29
US8946435B2 (en) 2015-02-03
WO2012021467A1 (en) 2012-02-16
AU2011289627B2 (en) 2015-01-15
KR101857307B1 (ko) 2018-05-11
CA2807815A1 (en) 2012-02-16
CN103153991A (zh) 2013-06-12
MX342289B (es) 2016-09-23
NZ606597A (en) 2014-12-24
AU2011289627A1 (en) 2013-02-21
ES2588769T3 (es) 2016-11-04
PL2603507T3 (pl) 2016-12-30
JP2013535503A (ja) 2013-09-12
MX2013001475A (es) 2013-04-29
US20130211092A1 (en) 2013-08-15
US20140378687A1 (en) 2014-12-25
CA2807815C (en) 2018-10-02
HUE029488T2 (en) 2017-02-28
RU2594725C2 (ru) 2016-08-20
EP2603507A1 (en) 2013-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101475955B1 (ko) 티아졸리딘디온 유사체
ES2658168T3 (es) Sales de tiazolidinadiona ahorradoras de PPAR para el tratamiento de enfermedades metabólicas
KR101537830B1 (ko) 고혈압 치료용 티아졸리딘디온 유사체
RU2570424C2 (ru) Рапп-поддерживающие тиазолидиндионы и их комбинации для лечения нейродегенеративных заболеваний
CN101415716B (zh) 作为醛固酮合酶抑制剂的稠合咪唑衍生物
CN101820881B (zh) 作为ccr2调节剂用于治疗炎症的稠合杂芳基吡啶基和苯基苯磺酰胺
CN103153972A (zh) 噻唑烷二酮化合物的新的合成方法
CA2801032A1 (en) N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
JPWO2011007819A1 (ja) ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
CN103619841A (zh) 杂芳基化合物及其使用方法
TWI633105B (zh) 新型urat1抑制劑及其在醫藥上的應用
CN102917705A (zh) 用于治疗肥胖症和其它代谢性疾病的ppar节制性噻唑烷二酮和组合
KR20120092712A (ko) 진성 당뇨병 및 다른 대사성 질환의 치료를 위한 ｐｐａｒ 절약형 티아졸리딘디온 및 복합제
CN103153991B (zh) 噻唑烷二酮化合物的合成方法
MX2008011870A (es) Terapias de combinacion de analogos de tiazolidindiona y agonistas glucocorticoides.
KR20130064742A (ko) 티아졸리딘디온 유사체
CN102947269B (zh) 噻唑烷二酮化合物的新的合成方法
WO2015064714A1 (ja) オートタキシン阻害活性を有する１－置換イミダゾピリミジノン誘導体
CN103180304B (zh) 噻唑烷二酮化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1181385

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1181385

Country of ref document: HK