TWI633105B - 新型urat1抑制劑及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一類新型URAT1抑制劑及其在醫藥上的應用，其為式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中：Y或Z分別獨立地為N或CH，R1或R2分別獨立地選自H、D、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C3-4環烷基、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基、取代的雜芳基中的一種或幾種，R3或R4分別獨立地選自H或C1-3烷基，或者R3和R4共同構成3-6元環烷基，R5為H、C1-4烷基、取代的C1-4烷基。本發明的化合物可應用於製備促尿酸排泄藥物，特別是治療或預防高尿酸血症或痛風藥物。

Description

新型URAT1抑制劑及其在醫藥上的應用
本發明涉及與尿酸水準異常相關的病症治療的新型化合物及其可藥用鹽、其製備方法和含有該化合物的藥物組合物，以及其作為URAT1抑制劑用於治療痛風、治療高尿酸血症和降低血清尿酸等用途。
痛風(gout)是人體內長期嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的一組異質性、代謝性疾病，分原發性和繼發性兩種。臨床表現為高尿酸血症(hyperuricemia)和尿酸鹽結晶沉積，導致反復發作的關節炎、痛風性腎病、痛風凝結物沉積、尿酸性泌尿系統凝結物生成等(醫藥導報.2006,25(8)：803-806)。高尿酸血症是血清中尿酸含量超過正常值，一般男性超過417μmol/L(7.0mg/dL)，女性超過357μmol/L(6.0mg/dL)。當血尿酸濃度過飽和，就有尿酸單鈉鹽結晶產生，沉積在滑膜液、外周關節的軟骨，耳朵的耳廓和手肘的鷹嘴囊等處(The Cecil Textbook of Medicine.23rd ed.2008：2069-2075.；Lancet.2010,375(9711)：318-328.；Conn’s Current Therapy 2010,1st ed.2008：588-591.)，出現此類症狀，可診斷為痛風。
痛風與高尿酸血症的發生不僅受年齡、性別、地域、種族、遺傳、環境等因素影響，還與其它代謝綜合症(Metabolic Syndrome)如肥胖、高血壓、高血脂、冠心病、胰島素抵抗及糖尿病密切相關(Circ J 2005,69(8)：928-933.；Metabolism.2008,57(1)71-76.；Curr Opin Rheumatol.2005,17(3)：341-345.)。研究表明，高尿酸血症和高血壓作為代謝綜合症的主要成因，存在相互影響機制， 可加劇心血管病的危險係數(Korean J Gastroenterol,2008,49(3)：173-176.)。同時，也有文獻報導，二型糖尿病患者的血尿酸水準明顯高於正常人群，高尿酸血症對二型糖尿病患者糖尿病腎病的發生和發展起到了加速作用(Eur J Clin Invest,2001,31(4)：318-321.)。近年來，多項危險因素干預試驗也表明，高尿酸血症是心肌梗死的一項獨立危險因素(BMC Public Health,2011,11：832.)。因此，痛風、高尿酸血症與糖尿病一樣，是危害人類健康的一種嚴重的代謝疾病。
隨著中國近30年來社會經濟的發展和生活方式的改變，中國痛風發病率直線上升，2009年上海地區高尿酸血症患病率為10.0%；北京市1120例受試者高尿酸血症患病率為17.86%；廣州地區患病率居全國首位，男性27.9%，女性12.4%，總患病率高達21.81%。西方發達國家痛風患病率也較高，其中美國大約有610萬人罹患痛風(Part II.Arthritis Rheum.2008,58(1)：26-35.)。
尿酸在腎臟的轉運可直接調控血尿酸水準的高低，大約有85%的痛風是由於尿酸排泄減少所致(Curr Opin Nephrol Hypertens,2009,18(5)：428-432.)。生理學和藥理學的研究定義腎臟尿酸轉運的經典模式為：腎小球的濾過，腎小管的重吸收，腎小管的分泌，分泌後的重吸收，尤其是腎小管重吸收是影響尿酸排泄的最重要因素。目前已證實參與尿酸重吸收的蛋白有：產電的尿酸鹽單向運輸體(UAT)，有機陰離子轉運體OAT1和OAT3，尿酸鹽陰離子轉運體(urate anion transporter 1，URAT1)。URAT1負責尿酸藉由近曲小管刷狀緣毛膜一側轉運入上皮細胞內，是人體內主要的尿酸重吸收轉運蛋白，在近曲小管上皮細胞特異性的表達，不受膜電壓和細胞內外pH值的影響，為電中性尿酸鹽交換體，呈時間依賴性，有飽和現象(Nature.2002,417(6887)：447-452.)。尿酸在近端腎小管的重吸收大部分依靠URAT1完成(Arthritis And Rheumatism,1975,18(6)：805-809.)。URAT1是有機陰離子轉運體(OAT)超家族成員，是由SLC22A12基因編碼，由10個內含子9個外顯子組成，擁有12個跨膜結構域，其cDNA全長2642bp，編碼區1659bp，存在多種突變，易引起尿酸代謝異常，一項Meta分析表明SLC22A12基因對血尿酸水準有0.13%的變數貢獻。(J Clin Invest,2010,120(6)：1791-1799.)。亦有研究發現，腎性低尿酸血症患者攜帶的SLC22A12基因發生突變，喪失編碼URAT1成熟蛋白的能力，提示URAT1對腎臟的尿酸重吸收功能具有重要意義。Taniguchi等發現SCL22A12基因的G774A突變是痛風發生的抑制因子，雜合子G774A突變的患者血清尿酸水準明顯比健康人低(Arthritis Rheum.2005；52(8)：2576-2577.)。Guan等在124名原發性痛風患者和168名健康中國男性受試者中，研究SLC22A12中基因序列sr893006的多態性，提示該基因序列的多態性可能是中國男性高尿酸血症患者的基因風險因素(Scand J Rheumatol.2009；38(4)：276-81.)。因此，URAT1將仍是今後開發治療痛風和高尿酸血症藥物的主要靶點之一。
目前市場上用於治療痛風的促尿酸排泄藥有苯溴馬隆(Benzbromarone)、丙磺舒(Probenecid)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)、Lesinurad等。苯溴馬隆為目前最常用的治療高尿酸血症和痛風藥物，主要藉由抑制URAT1對於尿酸的重吸收而起到促尿酸排泄作用，為典型促尿酸排泄藥。相比苯溴馬隆，丙磺舒和磺吡酮對促尿酸排泄治療痛風的療效甚差。苯溴馬隆是苯並呋喃衍生物，上世紀60年代由法國Snaofi-Synthelabo公司開發，於1976年在德國上市，曾廣泛用於痛風和高血尿酸症的治療。但苯溴馬隆存在嚴重的肝損害等副作用，2003年國際上報導該藥可引起爆發性肝炎的危險後，陸續在一些國家撤市(醫藥導報，2006,25(8)：803)。
美國FDA於2015年12月批准了阿斯利康公司開發的Zurampic(Lesinurad)用於治療痛風，該藥為目前最新進入臨床使用的URAT1抑制劑。阿斯利康公司同時開發了Lesinurad與別嘌呤醇的複方製劑，也已進入三期臨床研究。Lesinurad為口服固體製劑，該藥可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯用，用於治療與痛風相關高尿酸血症。但Lesinurad存在許多不良反應：當它與黃嘌呤氧化酶抑制劑合用時常見頭痛，流感，血肌酐增加和胃食管反流病；當在400mg劑量時常出現腎功能相關的不良反應，也可導致嚴重心血管不良反應。同時，Lesinurad為P450酶CYP2C9的中度抑制劑，也是敏感CYP3A底物，對嚴重肝損傷患者不建議使用。
目前阿斯利康公司開發的RDEA-3170已在二期臨床，部分公開的URAT1抑制劑專利包括WO2005121112,WO2011159839,WO2007086504,WO2008062740,WO2009070740,WO2011085009,WO2014017643,WO2014183555,WO2014077285等。
為了更好地滿足市場需求，我們希望研發出新的高效、低毒的URAT1抑制劑。本發明將提供一種新型結構URAT1抑制劑，並發現該類化合物具有良好的URAT1抑制活性，期待該新型URAT1抑制劑可用於治療痛風、高尿酸血症和相關腎病，以及降低血尿酸濃度。
本發明的目的是在習知技術的基礎上，提供一類新型的URAT1抑制劑。
本發明的另一目的是提供一種上述URAT1抑制劑在醫藥方面的用途。
本發明的目的可以藉由以下措施達到：一類式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其藥學上可接受的鹽，
其中，Y或Z分別獨立地為N或CH，R1或R2分別獨立地選自H、D、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C3-4環烷基、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基、取代的雜芳基中的一種或幾種，其取代基選自鹵素、氰基、羥基、氨基、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基，R3或R4分別獨立地選自H或C1-3烷基，或者R3和R4共同構成3-6元環烷基，R5為H、C1-4烷基或取代的C1-4烷基，其取代基選自C1-2烷氧基、羥基或氨基。
在另一種較佳方案中，化合物選自式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物，
在一種方案中，本發明的各化合物中，R1或R2分別獨立地選自H、D、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C3-4環烷基、C1-3烷氧基、取代的C1-3烷氧基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、噻唑基或取代的噻唑基中的一種或幾種，所述的取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在另一種方案中，本發明的各化合物中，R1或R2分別獨立地選自H、D、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基、苯基、鹵代苯基、氰基苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、萘基、氰基苯基中的一種或幾種。
在另一種方案中，本發明的各化合物中，R3或R4分別獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基或異丙基，或者R3和R4共同構成3-5元環烷基。
在另一種方案中，本發明的各化合物中，R5為H或C1-3烷基。
在另一種方案中，本發明的各化合物可選自：2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸，2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸甲酯，2-[(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯， 2-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基-2-甲基丙酸，2-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基-2-甲基丙酸甲酯，2-[(5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯，2-[(5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯，2-甲基-2-[(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)巰基]丙酸，2-甲基-2-[(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)巰基]丙酸甲酯，7-[(2-羧基丙-2-基)巰基]吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸，7-[(2-羧基丙-2-基)巰基]吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯，2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸，2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸甲酯，2-([1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-5-基巰基)-2-甲基丙酸，2-([1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-5-基巰基)-2-甲基丙酸甲酯，1-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}環丁烷甲酸，1-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}環丁烷甲酸乙酯，2-[(6-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(6-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯，2-甲基-2-{[6-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸，2-甲基-2-{[6-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸甲酯，2-甲基-2-[(6-苯基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]丙酸，2-甲基-2-[(6-苯基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]丙酸甲酯， 2-{[6-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[6-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[3-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[3-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[8-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[8-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[6-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[6-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[8-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[6-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[6-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[6-(4-氟苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[6-(4-氟苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-甲基-2-[(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]丙酸，2-甲基-2-[(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]丙酸甲酯，2-[(3-溴-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(3-溴-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯， 2-{[2-(4-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[2-(4-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-[(3-溴-5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(3-溴-5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯，2-[(3-溴-7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(3-溴-7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯。
本發明更提供一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該方法包括：
通式(IA)化合物與通式(IB)化合物進行取代反應，任選進一步在鹼性條件下進行水解反應得到通式(I)化合物；其中：X1為離去基團或SH，所述的離去基團為鹵素、OMs(甲磺醯氧基)、OTs(對甲苯磺醯氧基)或OTf(三氟甲磺醯氧基)，較佳為鹵素；X2為鹵素、OMs、OTs或SH；當X1為離去基團，X2為SH；當X1為SH，X2為鹵素、OMs、OTs。其它基團的定義如權利要求及發明內容中通式(I)所述。
除非另外說明，在說明書和權利要求中使用的以下術語具有下面討論的含義： “烷基”用於表示飽和烴基，C1-4烷基是指含有1~4個碳原子的飽和烴基，其包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和新丁基。本發明中的烷基較佳為C1-4烷基，更佳為C1-3烷基。取代烷基是指具有一個或大於一個取代基的烷基，當取代基的數目為2個以上(包含2個)時，各取代基可以相同，也可以不同。取代的C1-4烷基是指具有一個或多個(2個或2個以上)取代基的含有1~4個碳原子的飽和烴基；例如“氟代甲基”是指具有一個、兩個或三個氟取代基的甲基，“氟代乙基”是指具有1~5個氟取代基的乙基。
“環烷基”表示全部為碳的單環或稠合的環(“稠合”環意味著系統中的每個環與系統中的其它環共用毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環不具有完全連接的π電子系統，環烷基的實例(不局限於)為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、金剛烷、環己二烯、環庚烷和環庚三烯。環烷基可為取代的和未取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個各自選自以下的基團，包括：烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷巰基、芳巰基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基，C-醯氨基、N-醯氨基、硝基、氨基和-NR10R11，其中R10和R11定義同上。
“雜芳基”表示5至12個環原子的單環或稠合環基團，含有一個、兩個、三個或四個選自N、O或S的環雜原子，其餘環原子是C，另外具有完全共軛的π電子系統。未取代的雜芳基地非限制性實例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和哢唑。雜芳基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，更佳為一個、兩個或三個，最佳為一個或兩個，獨立地選自以下基團，包括：低級烷基、 三鹵烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基、巰基、(低級烷基)硫基、氰基、醯基、硫代醯基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、O-硫代氨基甲醯基、N-硫代氨基甲醯基、C-醯氨基、N-醯氨基、硝基、N-磺醯氨基、S-磺醯氨基、R10S(O)-、R10S(O)2-、-C(O)OR10、R10C(O)O-和-NR10R11，其中R10和R11定義同上。較佳的雜芳基可選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、低級烷基、三鹵烷基、羥基、巰基、氰基、N-醯氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺醯氨基。
“鹵代C1-4烷基”是指具有一個或多個(即2個或2個以上)鹵素取代基的含有1~4個碳原子的飽和烴基，其中各鹵素取代基可以相同，也可以不同。“氟代C1-3烷氧基”是指具有一個或多個(即2個或2個以上)氟取代基的含有1~3個碳原子的飽和烴基。本發明中的鹵代C1-4烷基包括但不限於鹵代甲基、鹵代乙基、鹵代正丙基、鹵代異丙基、鹵代正丁基、鹵代異丁基、鹵代新丁基等，更具體的基團包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、四氟乙基、三氟乙基、二氟乙基、一氟乙基、三氯乙基、二氯乙基、一氯乙基等。
“鹵素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
“烷氧基”是指“-O-烷基”基團，其碳原子數一般為1~10個。C1-4烷氧基是指該烷氧基中含有1~4個碳原子。本發明中的烷氧基較佳為C1-4烷氧基，更佳C1-3烷氧基。取代烷氧基是指具有一個或大於一個取代基的烷氧基，當取代基的數目為2個以上(包含2個)時，各取代基可以相同，也可以不同。取代的C1-4烷氧基是指具有一個或多個(即2個或2個以上)取代基的含有1~4個碳原子的烷氧基。本發明中的烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和新丁氧基等。
“羥基”是指“-OH”基團。
“D”是指氫的同類位氘。
“氰基”是指-CN基團。
“羧基”是指-COOH基團。
“藥學上可接受的鹽”表示保留母體化合物的生物有效性和性質的那些鹽。這類鹽包括：
(1)與酸成鹽，藉由母體化合物的游離堿與無機酸或有機酸的反應而得，無機酸例如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機酸例如(但不限於)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、富馬酸、馬來酸、羥基苯甲酸、γ-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等，較佳為鹽酸或(L)蘋果酸。
(2)存在於母體化合物中的酸性質子被金屬離子代替或者與有機堿配位化合所生成的鹽，金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子，有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本發明公開了一種藥物組合物，其以本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽為活性成分或主要活性成分，輔以藥學上可接受的輔料。
本發明所涉及的各化合物或其藥學上可接受的鹽可應用於製備促尿酸排泄藥物方面，特別是應用於製備治療或預防高尿酸血症或痛風藥物方面。
第1圖是化合物6和Lesinurad對人肝癌細胞HepG2的生長抑制性結果。
給出下列製備實施例和生物學實施例，使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發明。它們不應被解釋為限制本發明的範圍，僅僅是其例證和代表。
實施例1：2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸(6)的合成
步驟A：將溴代異丁酸甲酯(7.0g，38.7mmol)和硫代乙酸鉀(4.83g，42.3mmol)的混合物在丙酮(36mL)中回流下攪拌2小時。冷卻後減壓蒸除溶劑，然後用二氯甲烷(70mL×3)萃取，合併的二氯甲烷溶液依次用水(40mL)和飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得2-乙醯巰基-2-甲基丙酸甲酯(1)(7.3g)，該化合物不經純化直接用於下一步反應。
步驟B：將氫氧化鉀(8.98g，160mmol)溶解於甲醇(90mL)，然後在冰水浴下加入化合物1的粗品(7.3g)，所得混合物在0~10℃攪拌過夜。加入適量水，用2M鹽酸調節pH值至3~4。用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合併的有機相依次用水(50mL×3)和飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。常溫下減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，二氯甲烷：石油醚=1：50洗脫)，得巰基異丁酸甲酯(2)(3.12g)。步驟A和B兩步反應總收率為60.0%。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 3.74(s，3H)，1.60(s，6H)。MS(EI，m/z)：133.0[M-H]-。
步驟C：在冰水浴下，將溴(4.31g，27.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶(4.37g，27.0mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，分層，收集有機層。水層用二氯甲烷(70mL)萃取，合併的有機層依次用和飽和硫代硫酸鈉水溶液(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：50~1：30洗脫)，得3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3)(2.79g)。收率為42.9%。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.79(d，J=9.0Hz，1H)，6.90(d，J=9.0Hz，1H)，5.22(s，2H)。
步驟D：將含有化合物3(2.77g，11.5mmol)、40%氯乙醛水溶液(6.77g，34.5mmol)、碳酸氫鈉(966mg，11.5mmol)和乙醇(25mL)的混合物在110℃下封管攪拌過夜。稍微冷卻後，再加入40%氯乙醛水溶液(6.77g，34.5mmol)和碳酸氫鈉(966mg，11.5mmol)，然後在110℃繼續攪拌過 夜。冷卻後減壓蒸除大部分溶劑，加入適量水，用乙酸乙酯(40mL×4)萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：50~1：30洗脫)，得8-溴-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶(4)(2.0g)。收率為65.6%。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ 8.21(d，J=1.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.81(d，J=7.5Hz，1H)，7.51(d，J=7.5Hz，1H)。MS(EI，m/z)：265.0[M+H]+。
步驟E：向三口燒瓶A中依次加入二氧六環(6mL)、化合物4(100mg，0.377mmol)、Pd2(dba)3(17.3mg，0.0189mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲氧基雜蒽(xantphos)(22mg，0.0380mmol)，所得混合物在氮氣下攪拌40分鐘。向另一個三口燒瓶B中加入二氧六環(4mL)、化合物2(100mg，0.745mmol)和二異丙基乙基胺(98mg，0.758mmol)，該混合液在氮氣下攪拌20分鐘，然後藉由注射器將三口燒瓶A中混合物轉移到上述三口燒瓶B中。所得混合物在回流下攪拌過夜。冷卻到室溫，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：50~1：25洗脫)，得2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸甲酯(5)(54mg)。收率為45.0%。MS(EI，m/z)：341.0[M+Na]+。
步驟F：將含有化合物5(54mg，0.170mmol)、THF(1mL)、甲醇(2mL)、水(2mL)和氫氧化鈉(21mg，0.525mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(10mL)，用甲基叔丁基醚(MTBE)(10mL×2)洗滌，收集水相。水相用稀鹽酸調節pH值至3~4，然後用乙酸乙酯(15mL×2)萃取， 無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得產物用石油醚/乙酸乙酯重結晶，得2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸(6)(18mg)。收率為34.8%。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 12.96(s，1H)，8.06(s，1H)，7.78(s，1H)，7.57(d，J=7.5Hz，1H)，7.29(d，J=7.5Hz，1H)，1.62(s，6H)。MS(EI，m/z)：305.1[M+H]+。
實施例2：2-[(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸(10)的合成
以2-氨基-5-氟吡啶為原料，製備化合物10的實驗操作依次參見實施例1中的步驟C、D、E和F。
化合物8：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.10-8.09(m，1H)，7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，7.45-7.43(m，1H)。
化合物10：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.22(s，1H)，8.35(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01(s，1H)，1.52(s，6H)。MS(EI，m/z)：255.0.0[M+H]+。
實施例3：2-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基-2-甲基丙酸(14)的合成
步驟A：在冰水浴下，將溴(5.25g，32.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到6-氨基吡啶甲酸甲酯(5.0g，32.9mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，分層，收集有機層。水層用二氯甲烷(70mL)萃取，合併的有機層依次用和飽和硫代硫酸鈉水溶液(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：20~1：5洗脫)，得6-氨基-5-溴吡啶甲酸甲酯(11)(1.83g)。收率為24.1%。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.78(d，J=8.0Hz，1H)，7.36(d，J=8.0Hz，1H)，3.96(s，3H)。
步驟B：將含有化合物11(1.83g，7.92mmol)、40%氯乙醛水溶液(4.76g，23.7mmol)、二氧六環(16mL)、碳酸氫鈉(670mg，7.98mmol)和水(4mL)的混合物在90℃封管攪拌過夜。稍微冷卻後，再加入40%氯乙醛水溶液(2.38g，12.1mmol)，然後在90℃封管繼續攪拌過夜。冷卻後減壓蒸除大部分溶劑，加入水(20mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值到7~8。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：20~1：15洗脫)，得8-溴咪唑並 [1,2-a]吡啶-5-甲酸甲酯(12)(1.24g)。收率為61.4%。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 8.85(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77-7.68(m，2H)，3.97(s，3H)。
步驟C：將含有化合物12(100mg，0.392mmol)、水合硫化鈉(122mg，0.508mmol)和DMF(4mL)的混合物在70℃攪拌1小時，稍微冷卻後，加入溴代異丁酸甲酯(284mg，1.57mmol)和碳酸鉀(81mg，0.587mmol)，所得混合物在60℃攪拌過夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(15mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：20~1：10洗脫)，得8-[(1-甲氧基-2-甲基-1-丙醯-2-基)巰基]咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲酸甲酯(13)(34mg)。收率為28.1%。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(d，J=7.5Hz，1H)，7.27(d，J=7.5Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.71(s，3H)，1.69(s，6H)。
步驟D：將化合物13(32mg，0.104mmol)溶解在THF(1mL)和甲醇(2mL)中，加入2M氫氧化鈉溶液(3mL)，所得混合物在40℃攪拌1小時。在40℃減壓蒸除約一半溶劑，加入水(20mL)，用MTBE(10mL×2)洗滌，收集水相。水相用稀鹽酸調節pH值至5~6，減壓蒸除溶劑，所得產物用二氯甲烷/甲醇=5/1(15mL×4)萃取，合併的溶液用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得2-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基巰基)-2-甲基丙酸(14)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ 9.08(s，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.39-7.38(m，2H)，7.27(d，J=7.5Hz，1H)，1.43(s，6H)。MS(EI，m/z)：235.1[M-H]-。
實施例4：2-[(5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)巰基]-2-甲基丙酸(19)和2-[(5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸(22)的合成
以2-氨基-6-氰基吡啶為原料，製備化合物19和22的實驗操作依次參見實施例1中的步驟C、D、E和F。
化合物17：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 8.20(s，1H)，7.96(d，J=5.7Hz，1H)，7.85(d，J=0.6Hz，1H)，7.60(d，J=5.7Hz，1H)。
化合物19：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.20(s，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.89(d，J=1.5Hz，1H)，7.41(d，J=7.5Hz，1H)，1.51(s，6H)。MS(EI，m/z)：260.1[M-H]-。
化合物20：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ 8.32(d，J=1.5Hz，1H)，7.90(d，J=1.5Hz，1H)，7.79-7.76(m，2H)。
化合物22：MS(EI，m/z)：260.1[M-H]-。
實施例5：2-甲基-2-[(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)巰基]丙酸(25)的合成
步驟A：將含有2-氨基-6-氟吡啶(500mg，4.46mmol)、溴丙酮(1.83g，13.4mmol)、乙醇(10mL)和碳酸氫鈉(375mg，4.46mmol)的混合物在90℃封管攪拌過夜。冷卻後減壓蒸除大部分溶劑，加入適量水，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值至7~8。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：20~1：3洗脫)，得5-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(23)(108mg)。收率為16.1%。
步驟B：將含有化合物23(108mg，0.719mmol)、三乙胺(182mg，1.80mmol)、化合物2(193mg，1.44mmol)和DMF(5mL)的混合物在70℃攪拌60小時。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：8~1：1洗脫)，得2-甲基-2-[(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)巰基]丙酸甲酯(24)(35mg)。收率為18.4%。
步驟C：化合物24按實施例3中實驗步驟D方法水解，並酸化後得2-甲基-2-[(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)巰基]丙酸(25)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.34(s，1H)，7.98(d，J=8.8Hz，1H)，7.88-7.84(m， 1H)，7.65(d，J=7.2Hz，1H)，2.51(s，3H)，1.52(s，6H)。MS(EI，m/z)：251.1[M+H]+。
實施例6：7-[(2-羧基丙-2-基)巰基]吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸(29)的合成
步驟A：將含有1-氨基碘化吡啶(6.17g，27.8mmol)、丙炔酸乙酯(3.0g，30.6mmol)、碳酸鉀(8.44g，61.2mmol)和DMF(40mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：30~1：10洗脫)，得吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(26)(3.46g)。收率為65.4%。
步驟B：在-30~-40℃下將2.0M雙三甲基矽基胺基鈉THF溶液(16mL，32mmol)滴加到化合物26(3.4g，17.9mmol)的THF(15mL)溶解中，加完後繼續攪拌1小時。然後在該溫度下滴加碘(5.4g，21.3mmol)的THF(10mL)溶液，加完後繼續攪拌40分鐘。加入飽和食鹽水(40mL)，然後滴加飽和硫代硫酸鈉溶液至顏色褪去，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(25mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑， 產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：15洗脫)，得7-碘吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(27)(1.96g)。收率為34.6%。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 8.53(s，1H)，8.11(dd，J=1.2，8.7Hz，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.33(dd，J=1.2，8.7Hz，1H)，4.31(q，J=6.9Hz，2H)，1.34(t，J=6.9Hz，3H)。
步驟C和D的實驗操作參見實施例1中的步驟E和F，得7-[(2-羧基丙-2-基)巰基]吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸(29)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.42(s，1H)，8.03(dd，J=0.8，8.8Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.17(d，J=6.4Hz，1H)，1.58(s，6H)。MS(EI，m/z)：279.1[M-H]-。
實施例7：2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸(33)的合成
步驟A：將含有化合物3(300mg，1.24mmol)、異丙醇(4mL)和N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMFDMA)(195mg，1.64mmol)的混合物在氮氣下回流攪拌3小時。冷卻到50℃，然後加入鹽酸羥胺(114mg，1.64mmol)，所得混合物在該溫度下攪拌6小時。減壓蒸除溶劑，加入適量水，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析 純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：20洗脫)，得N-[3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N’-羥基甲脒(30)(300mg)。收率為84.9%。
步驟B：將含有化合物30(290mg，1.02mmol)、THF(10mL)和多聚磷酸(700mg，2.07mmol)在100℃封管攪拌過夜，減壓蒸除大部分溶劑。加入適量水，用2M氫氧化鈉溶液調節pH值至8~9，然後用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥。產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：10洗脫)，得8-溴-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶(31)(190mg)。收率為55.8%。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.79(s，1H)，8.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.76(d，J=8.0Hz，1H)。
步驟C和D的實驗操作參見實施例1中的步驟E和F，得2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸(33)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 13.19(s，1H)，8.71(s，1H)，7.85(d，J=7.6Hz，1H)，7.69(d，J=7.6Hz，1H)，1.62(s，6H)。MS(EI，m/z)：304.0[M-H]-。
實施例8：2-([1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-5-基巰基)-2-甲基丙酸(37)的合成
化合物5-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶(35)的製備方法參見實施例7中的步驟A和B。其中步驟A中的化合物3用2-氨基-6-溴吡啶替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.62(s，1H)，7.91(dd，J=2.8，7.2Hz，1H)，7.66-7.62(m，2H)。
化合物2-([1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-5-基巰基)-2-甲基丙酸(37)的製備方法參見實施例1中的步驟E和F，其中實施例1步驟E中的化合物4用化合物35替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.55(s，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，1.57(s，6H)。MS(EI，m/z)：236.1[M-H]-。
實施例9：1-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}環丁烷甲酸(40)的合成
實驗操作參見實施例1中的步驟A和B，將1-溴環丁烷甲酸乙酯與硫代乙酸鉀反應，所得化合物利用氫氧化鉀醇解，得1-巰基環丁烷甲酸乙酯(38)。實驗操作參見實施例1中的步驟E和F，將化合物38與化合物4進行反應，所得化合物進行水解並酸化，得1-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}環丁烷甲酸(40)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 13.19(s，1H)，8.06(s，1H)，7.77(s，1H)，7.57(d，J=8.0Hz，1H)，6.93(d，J=8.0Hz，1H)，2.94-2.91(m，2H)，2.37-2.21(m，4H)。MS(EI，m/z)：315.0[M-H]-。
實施例10：2-[(6-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸(41)的合成
以2-氨基-5-氰基吡啶為原料，化合物41的製備方法參見實施例1中的步驟C、D、E和F。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.34(d，J=1.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.75(d，J=1.2Hz，1H)，7.40(s，1H)，1.54(s，6H)。MS(EI，m/z)：260.1[M-H]-。
實施例11：2-甲基-2-{[6-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸(42)的合成
以2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶為原料，化合物42的製備方法參見實施例1中的步驟C、D、E和F。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.22-9.21(m，1H)，8.12(d，J=1.2Hz，1H)，7.73(d，J=1.2Hz，1H)，7.38(d，J=1.6Hz，1H)，1.56(s，6H)。MS(EI，m/z)：305.1[M+H]+。
實施例12：2-甲基-2-[(6-苯基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]丙酸(43)的合成
以2-氨基-5-苯基吡啶為原料，化合物43的製備方法參見實施例1中的步驟C、D、E和F。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.92(d，J=1.2Hz，1H)，8.02(d，J=1.2Hz，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.62-7.60(m，2H)，7.55-7.51(m，2H)，7.45-7.43(m，1H)，1.55(s，6H)。MS(EI，m/z)：311.1[M-H]-。
實施例13：2-{[6-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸(48)的合成
步驟A：向含有2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶(3.0g，18.5mmol)、高氯酸(0.5mL)和DMF(30mL)的混合物中分批加入NCS(2.6g，19.5mmol)，所得混合物在室溫下攪拌48小時。加入水(120mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：50~1：10洗脫)，得2-氨基-4-氯-6-(三氟甲基)吡啶(44)(1.6g)。收率為44.0%。
步驟B、C、D和E的實驗操作依次參見實施例1中的步驟C、D、E和F，得2-{[6-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸(48)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.15-8.14(m，1H)，7.78(d，J=1.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，1.66(s，6H)。MS(EI，m/z)：337.0[M-H]-。
實施例14：2-{[3-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸(51)的合成
步驟A：向含有化合物4(500mg，1.89mmol)、氯化鋰(80mg，1.89mmol)、NCS(265mg，1.98mmol)和DMF(10mL)的混合物中加入高氯酸(5滴)，所得混合物在室溫下攪拌3小時。加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：40洗脫)，得8-溴-3-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶(49)(280mg)。收率為49.5%。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.00(s，1H)，7.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.66(d，J=8.0Hz，1H)。
步驟B和C的實驗操作依次參見實施例1中的步驟E和F，得2-{[3-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸(51)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 7.88(s，1H)，7.76(d，J=8.0Hz，1H)，7.31(d，J=8.0Hz，1H)，1.64(s，6H)。MS(EI，m/z)：337.0[M-H]-。
實施例15：2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸(57)和2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(60)的合成
步驟A：向含有2-氨基-6-溴吡啶(3.46g，20mmol)、4-氰基苯硼酸(3.7g，25.2mmol)、三水合磷酸鉀(16.6g，62.3mmol)、水(20mL)和甲苯(80mL)的混合物中加入三環己基膦(560mg，2.0mmol)和醋酸鈀(224mg，1.0mmol)，所得混合物在氮氣下回流攪拌過夜。冷卻到室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：40~1：5洗脫)，得4-(6-氨基吡啶-2-基)苯甲腈(52)(1.78g)。收率為45.6%。
步驟B、C(C1)、D(D1)和E(D1)的實驗操作依次參見實施例1中的步驟C、D、E和F，得2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸(57)和2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(60)。
化合物53： 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.19(dd，J=1.6，8.0Hz，2H)，7.93(dd，J=1.6，8.0Hz，2H)，7.87(d，J=8.0Hz，1H)，7.19(d，J=8.0Hz，1H)，6.43(s，2H)。
化合物57： 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.08(d，J=8.4Hz，2H)，7.95(d，J=8.4Hz，2H)，7.88(d，J=1.2Hz，1H)，7.64(d，J=1.2Hz，1H)，7.39(d，J=7.6Hz，1H)，7.03(d，J=7.6Hz，1H)，1.57(s，6H)。MS(EI，m/z)：336.1[M-H]-。
化合物60：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.06(d，J=8.4Hz，2H)，7.71(d，J=8.4Hz，2H)，7.67(d，J=9.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.44(d，J=9.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，1.27(s，6H)。MS(EI，m/z)：336.1[M-H]-。
實施例16：2-{[8-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸(66)和2-{[6-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸(69)的合成
步驟A和B的實驗操作分別參見實施例1中的步驟E和℃，得2-[(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯(62)和2-[(2-氨基-3-溴吡啶-4-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯(63)。
化合物63：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.00(s，1H)，6.41(s，1H)，6.29(s，2H)，3.69(s，3H)，1.57(s，6H)。
步驟C：向含有化合物62(200mg，0.655mmol)、(4-氰基萘-1-基)硼酸(142mg，0.721mmol)、正丁醇(15mL)、碳酸鈉(138mg，1.30mmol)和四(三苯基磷)鈀(40mg，0.0346mmol)的混合物在氮氣下回流攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：20~1：2洗脫)，得2-{[2-氨基-3-(4- 氰基萘-1-基)吡啶-4-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯(64)(85mg)。收率為34.4%。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.25(d，J=7.2Hz，1H)，8.20(d，J=8.4Hz，1H)，8.01(d，J=5.6Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.48-7.42(m，2H)，6.54(d，J=5.6Hz，1H)，5.44(s，2H)，3.66(s，3H)，1.35(s，6H)。
步驟D：將含有化合物64(80mg，0.212mmol)、40%氯乙醛水溶液(125mg，0.637mmol)和乙醇(10mL)的混合物在100℃下封管攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，加入適量乙酸乙酯，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：5~20：1洗脫)，得2-{[8-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯(65)(77mg)。收率為90.5%。
步驟E：將含有化合物65(70mg，0.170mmol)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)、2M氫氧化鈉(2.5mL)的混合物在室溫下攪拌0.5小時。加入水(10mL)，用MTBE(10mL×2)萃取，收集水相。水相用2M鹽酸調節pH值至3~4，然後用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得產物用THF/石油醚重結晶，得2-{[8-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸(66)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.81(s，1H)，8.31(d，J=7.6Hz，1H)，8.25(d，J=8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.41(d，J=8.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，1.34(s，3H)，1.30(s，3H)。MS(EI，m/z)：386.1[M-H]-。
步驟C1、D1和E1的操作分別參見本實施例中的步驟C、D和E，得2-{[6-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸(69)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.66(s，1H)，8.27(d，J=7.2Hz，1H)，8.22(d，J=8.4 Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.86-7.81(m，2H)，7.73(d，J=0.8Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.58-7.56(m，1H)，1.25(s，3H)，1.19(s，3H)。MS(EI，m/z)：386.1[M-H]-。
實施例17：2-{[8-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸(70)的合成
以化合物62為原料，製備化合物70的實驗操作參見實施例16中的步驟C、D和E。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.58(d，J=7.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.91(d，J=8.4Hz，2H)，7.61-7.59(m，3H)，7.06(d，J=7.2Hz，1H)，1.29(s，6H)。MS(EI，m/z)：338.1[M+H]+。
實施例18：2-{[6-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸(71)的合成
以化合物63為原料，製備化合物71的實驗操作參見實施例16中的步驟C、D和E。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.81(s，1H)，8.14(s， 1H)，8.01-7.99(m，3H)，7.81(s，1H)，7.67(d，J=8.0Hz，2H)，1.43(s，6H)。MS(EI，m/z)：338.1[M+H]+。
實施例19：2-{[6-(4-氟苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸(72)的合成
以化合物63為原料，製備化合物72的實驗操作參見實施例16中的步驟C、D和E，其中實施例16步驟C中的(4-氰基萘-1-基)硼酸用4-氟苯硼酸替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.67(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(s，1H)，7.73(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，1.40(s，6H)。MS(EI，m/z)：331.1[M+H]+。
實施例20：2-甲基-2-[(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]丙酸(75)的合成
以3-溴-6-甲基吡啶-2-胺為原料，化合物75的製備方法參見實施例1中的步驟D、E和F。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 7.92(s，1H)，7.68(s， 1H)，7.35(d，J=6.8Hz，1H)，6.83(d，J=6.8Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.44(s，6H)。MS(EI，m/z)：251.0[M+H]+。
實施例21：2-[(3-溴-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸(77)的合成
步驟A：向含有化合物74(128mg，0.484mmol)、NBS(95mg，0.534mmol)和DMF(7mL)的混合物中加入高氯酸(4滴)，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(25mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值至7~8，然後用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化(200~300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：20洗脫)，得2-[(3-溴-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯(76)(95mg)。收率為57.2%。
步驟B的實驗操作參見實施例1中的步驟F，得2-[(3-溴-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸(77)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 7.62(s，1H)，7.26(d，J=7.2Hz，1H)，6.75(d，J=7.2Hz，1H)，3.00(s，3H)，1.44(s，6H)。MS(EI，m/z)：329.0[M+H]+。
實施例22：2-{[2-(4-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸(78)的合成
以2-氨基-3-溴吡啶和alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮為原料，化合物78的製備方法參見實施例1中的步驟D、E和F。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.53(d，J=6.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.90(d，J=8.8Hz，2H)，7.34(d，J=7.2Hz，1H)，7.04(d，J=8.8Hz，2H)，6.94-6.91(m，1H)，3.81(s，3H)，1.53(s，6H)。MS(EI，m/z)：343.1[M+H]+。
實施例23：2-[(3-溴-5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸(80)的合成
以化合物21為原料，化合物80的製備方法參見實施例21。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 7.87-7.85(m，2H)，7.22(d，J=7.6Hz，1H)，1.64(s，6H)。MS(EI，m/z)：338.0[M-H]-。
實施例24：2-[(3-溴-7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)巰基]-2-甲基丙酸(84)的合成
將5-溴-4-甲基吡啶-2-胺與氯乙醛進行關環反應後，再與2-乙醯巰基-2-甲基丙酸甲酯進行偶聯反應，所得產物溴化後水解並酸化，得2-[(3-溴-7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)巰基]-2-甲基丙酸(84)，具體實驗操作參見實施例1中的步驟D、E、F和實施例21中的步驟A。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.18(s，1H)，7.59(s，1H)，7.09(s，1H)，3.87(s，3H)，1.39(s，6H)。MS(EI，m/z)：345.0[M+H]+。
實施例25：化合物生物學評價
體外hURAT1轉運尿酸的抑制試驗可用於篩選具有降低血尿酸的潛在活性化合物。本發明預先構建高表達hURAT1的穩轉細胞株，並藉由檢測化合物阻斷穩轉細胞株攝取放射性同位素標記的尿酸的能力。本實施例以Lesinurad作為陽性對照(購自成都一超醫藥科技有限公司)，評估化合物對hURAT1轉運尿酸的抑制活性。
高表達hURAT1穩轉細胞株的構建：藉由質粒pCMV6-hURAT1(購自Origene Technologies,Inc)轉染HEK293細胞株(人類胚胎腎細胞，購自中國科學院上海生命科學研究院細胞資源中心)，並以濃度為500μg/ml的G418(購自生工生物工程(上海)股 份有限公司)進行抗性篩選，獲得穩轉株。該細胞株的膜表面高表達hURAT1轉運蛋白，可作為本發明體外篩選hURAT1轉運尿酸抑制劑的模式細胞(Toxicological Sciences,2009,113(2)：305-314.)。
體外hURAT1轉運尿酸的抑制試驗：
1. 細胞板的包被：按200μl/孔加入0.1mg/ml多聚賴氨酸溶液(poly-D-Lysin)(購自Sigma-Aldrich Co.LLC)，並置室溫下過夜。用無菌水清洗晾乾，待用。
2. 細胞的培養：將hURAT1穩轉細胞按2×105個/孔接入包被過的細胞板中，在37℃，5% CO2孵箱中培養3天。
3. 緩衝液HBSS的配製：按125mM葡萄糖酸鈉、4.8mM葡萄糖酸鉀、1.3mM葡萄糖酸鈣、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、5.6mM葡萄糖、25mM HEPES(均購自上海國藥集團化學試劑有限公司)配製HBSS緩衝液，並調節pH至7.4，實驗之前置37℃中溫浴。
4. 先用HBSS輕輕洗滌細胞板中細胞，然後按160μl/孔加入HBSS，並按20μl/孔加入終濃度為500nM受試化合物，做為試驗化合物孔；按180μl/孔加入HBSS但不加試驗化合物，做為空白對照孔。放置室溫下10min。按20μl/孔加入終濃度為50μM的14C尿酸(購自American Radiolabeled Chemicals,Inc)，放置室溫下20min。
5. 吸淨每孔溶液並用HBSS洗滌細胞並吸淨。最後加入0.2M NaOH溶解細胞，收集細胞碎片並加入適量閃爍液置於PerkinElmer MicroBeta Trilux 1450液體閃爍分析儀上檢測同位素14C的放射強度(CPM值)。每個試驗組均設三個重複孔，試驗結果取平均值，並計算SD值。
在hURAT1穩轉細胞株中，化合物對hURAT1轉運尿酸的抑制率計算公式如下：
實驗結果：受試化合物與陽性藥物Lesinurad比較，在濃度為500nM下，化合物對HEK293轉染細胞中hURAT1轉運尿酸具有良好的抑制作用。
實施例26：化合物6對人肝癌細胞HepG2、人正常肝臟細胞L-02和WRL-68的細胞毒性試驗
本實施例以Lesinurad作為陽性對照，測試了本發明提供的化合物6對人肝癌細胞HepG2、人正常肝臟細胞L-02和WRL-68的細胞毒性作用。
實驗方法：
1. 人肝癌細胞HepG2(購自中國科學院上海生命科學研究院細胞資源中心)、人正常肝臟細胞L-02(購自武漢普諾賽生物科技有限公司)和人正常肝細胞WRL-68(由南京大學生命科學院惠贈)分別用DMEM培養基(含10%胎牛血清，100U/mL青黴素，0.1mg/mL鏈黴素，購自Thermo Fisher Scientific Inc)培養，置37℃、5% CO2孵箱培養至細胞密度達90%左右。
2. 按2×103/孔細胞數接種于96孔板中，置37℃、5% CO2孵箱培養24h。
3. 用DMEM培養基配製不同濃度梯度的試驗化合物6或對照藥物Lesinurad(購自成都一超醫藥科技有限公司)，並按100μL/孔加入，做為 試驗化合物孔或對照藥物孔；按100μL/孔加入DMEM培養液，做為陰性對照孔。置37℃、5% CO2孵箱中培養96h。
4. 將Resazurin(15mg/50mL,200×，購自Sigma-Aldrich Co.LLC)、亞甲基藍(25mg/10mL,1000×，購自Sigma-Aldrich Co.LLC)、鐵氰化鉀(0.329g/100mL,100×，購自阿拉丁試劑股份有限公司)和亞鐵氰化鉀(0.422g/100mL,100×，購自阿拉丁試劑股份有限公司)用PBS(0.1M、pH=7.4)稀釋混合，配製成10×Alamar Blue溶液，再用無酚紅DMEM(購自Thermo Fisher Scientific Inc)培養基稀釋成1×Alamar Blue溶液，臨用前配製。
5. 細胞分別用PBS(0.1M、pH=7.4)清洗2次，按100μL/孔加入Alamar Blue溶液；在無細胞的孔中加入100μL/孔Alamar Blue溶液，做為空白對照孔。將96孔板置37℃、5% CO2孵箱中培養3h。
6. 用酶標儀Victor X4(Perkin Elmer)在Ex 530/Em 590nm處檢測細胞螢光值。試驗化合物孔的螢光值以F(試驗化合物)表示；空白對照孔的螢光值以F(空白對照)表示；陰性對照孔的螢光值以F(陰性對照)表示。按以下公式計算不同藥物濃度下的細胞存活率，每個濃度重複測定3次，得出平均值和標準差。
7. 利用Prism Graph軟體分別計算出試驗化合物6對HepG2、L-02和WRL-68的細胞的半數抑制濃度(IC50)。
實驗結果： 化合物6對人肝癌細胞HepG2作用96小時後，半數抑制濃度(IC50)大於1000μM，而Lesinurad對HepG2細胞的IC50為135.0μM，試驗結果見第1圖。化合物6對人正常肝臟細胞L-02和WRL-68的IC50均大於800μM，Lesinurad對於L-02和WRL-68的IC50分別為118.7和133.0μM。因此，化合物6對人肝癌細胞HepG2、人正常肝臟細胞L-02和WRL-68的毒性遠低於Lesinurad。

Claims (10)

  1. 一種式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其藥學上可接受的鹽，
    Figure TWI633105B_C0001
    其中：Y或Z分別獨立地選自N或CH，R1選自D、鹵素、氰基、羥基、羧基、C2-4烷基、取代的C1-4烷基、C3-4環烷基、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基、取代的雜芳基中的一種或幾種，其取代基選自鹵素、羥基、氨基、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基，R2選自H、D、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C3-4環烷基、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基、取代的雜芳基中的一種或幾種，其取代基選自鹵素、羥基、氨基、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基，R3或R4分別獨立地選自甲基，或者R3和R4共同構成3-6元環烷基，R5為H、C1-4烷基或取代的C1-4烷基，其取代基選自C1-2烷氧基、羥基或氨基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物，
    Figure TWI633105B_C0002
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其藥學上可接受的鹽，其中R1選自D、鹵素、氰基、羥基、羧基、C2-3烷基、取代的C1-3烷基、C3-4環烷基、C1-3烷氧基、取代的C1-3烷氧基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、噻唑基或取代的噻唑基中的一種或幾種，所述的取代基分別獨立地選自鹵素、氨基、羥基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R2選自H、D、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C3-4環烷基、C1-3烷氧基、取代的C1-3烷氧基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、噻唑基或取代的噻唑基中的一種或幾種，所述的取代基分別獨立地選自鹵素、氨基、羥基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其藥學上可接受的鹽，其中R1選自D、鹵素、氰基、羥基、羧基、C2-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基、苯基、鹵代苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、萘基中的一種或幾種；R2選自H、D、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基、苯基、鹵代苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、萘基中的一種或幾種。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其藥學上可接受的鹽，其中R3或R4分別獨立地選自甲基，或者R3和R4共同構成3-5元環烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其藥學上可接受的鹽，其中R5為H或C1-3烷基。
  7. 一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其藥學上可接受的鹽，其中化合物選自：2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸，2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸甲酯，2-[(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯，2-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基-2-甲基丙酸，2-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基-2-甲基丙酸甲酯，2-[(5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯，2-[(5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯，2-甲基-2-[(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)巰基]丙酸，2-甲基-2-[(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)巰基]丙酸甲酯，7-[(2-羧基丙-2-基)巰基]吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸，7-[(2-羧基丙-2-基)巰基]吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯，2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸，2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸甲酯，2-([1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-5-基巰基)-2-甲基丙酸，2-([1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-5-基巰基)-2-甲基丙酸甲酯，1-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}環丁烷甲酸，1-{[5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}環丁烷甲酸乙酯，2-[(6-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(6-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯，2-甲基-2-{[6-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸，2-甲基-2-{[6-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}丙酸甲酯，2-甲基-2-[(6-苯基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]丙酸，2-甲基-2-[(6-苯基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]丙酸甲酯，2-{[6-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[6-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[3-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[3-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[8-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[8-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[6-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[6-(4-氰基萘-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[8-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[8-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[6-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[6-(4-氰基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-{[6-(4-氟苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[6-(4-氟苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-甲基-2-[(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]丙酸，2-甲基-2-[(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]丙酸甲酯，2-[(3-溴-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(3-溴-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯，2-{[2-(4-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸，2-{[2-(4-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]巰基}-2-甲基丙酸甲酯，2-[(3-溴-5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(3-溴-5-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯，2-[(3-溴-7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)巰基]-2-甲基丙酸，2-[(3-溴-7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)巰基]-2-甲基丙酸甲酯。
  8. 一種藥物組合物，其以如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其藥學上可接受的鹽為活性成分或主要活性成分，輔以藥學上可接受的輔料。
  9. 一種如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式、及其藥學上可接受的鹽在製備促尿酸排泄藥物的用途。
  10. 一種如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式、及其藥學上可接受的鹽在製備治療高尿酸血症或痛風藥物的用途。
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