CN104496935A - 一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法 - Google Patents

一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104496935A
CN104496935A CN201410682550.6A CN201410682550A CN104496935A CN 104496935 A CN104496935 A CN 104496935A CN 201410682550 A CN201410682550 A CN 201410682550A CN 104496935 A CN104496935 A CN 104496935A
Authority
CN
China
Prior art keywords
synthetic method
compound
reaction
euglycemic agent
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410682550.6A
Other languages
English (en)
Inventor
李卓才
李苏杨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Jonathan New Materials Technology Co Ltd
Original Assignee
Suzhou Jonathan New Materials Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Jonathan New Materials Technology Co Ltd filed Critical Suzhou Jonathan New Materials Technology Co Ltd
Priority to CN201410682550.6A priority Critical patent/CN104496935A/zh
Publication of CN104496935A publication Critical patent/CN104496935A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法，包括以下步骤：步骤(1)：以甲氧基苯胺为原料，在乙醇和丙酮中与NaNO2、40％HBr反应30分钟，反应温度0～5℃，然后加入丙烯酸甲酯，于39～40℃加入Cu2O，反应至没有气泡产生，制备化合物a；步骤(2)：化合物a与硫脲、醋酸钠反应制备化合物b；步骤(3)：化合物b与40％HBr反应制备胰岛素增敏剂中间体化合物c。本发明提供的胰岛素增敏剂中间体的合成方法，原料成本低，具有合成路线简短、反应简单，易于控制，处理简单，收率高，并且易于放大生产。

Description

一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法
背景技术
胰岛素增敏剂又称“胰岛素增敏因子”，它是过氧化物酶增殖体激活受体的激动剂，使细胞膜上胰岛素受体对胰岛素的敏感性增加，促进细胞对葡萄糖利用。
胰岛素增敏剂是降糖药物研究的新思路。由于较多的II型糖尿病人存在着胰岛素敏感性降低，即胰岛素抵抗，从而是胰岛素不能发挥其正常生理功能，以致血糖居高不下，而高血糖又继续刺激胰岛素分泌，就形成高胰岛素症，并可引起高血压，高血糖，高血液粘稠度、高体重，心脑血管病等一系列改变。
胰岛素增敏剂中噻唑烷二酮类药物在改善糖耐量，降低血糖，改善脂质代谢，改善高胰岛素血症显著效果，已成为治疗Ⅱ型糖尿病的主导药物。胰岛素增敏剂中噻唑烷二酮类药物中间体5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮的合成研究近年来备受关注。现有技术中通过噻唑烷二酮与对羟基苯甲醛进行缩合反应，然后还原双键得到目标中间体。其中双键的还原方法主要是采用钯炭或兰尼镍为催化剂在高温高压条件下进行氢化，催化剂价格较贵，反应条件苛刻，不适用于大量合成。
发明内容
本发明的目的是提供一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法，以克服上述现有技术存在的缺陷。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法，合成路线为：
包括以下步骤：
步骤(1)：以甲氧基苯胺为原料，在乙醇和丙酮中与NaNO2、40％HBr反应30分钟，反应温度0～5℃，然后加入丙烯酸甲酯，于39～40℃加入Cu2O，反应至没有气泡产生，制备化合物a；
步骤(2)：化合物a与硫脲、醋酸钠反应制备化合物b；
步骤(3)：化合物b与40％HBr反应制备胰岛素增敏剂中间体化合物c。
作为优选，所述步骤(1)中乙醇和丙酮的体积比是2：1。
作为优选，所述步骤(2)反应溶剂是乙醇。
作为优选，所述步骤(2)反应时间是2小时。
作为优选，所述步骤(3)反应时间是12小时。
本发明提供的胰岛素增敏剂中间体的合成方法，原料成本低，具有合成路线简短、反应简单，易于控制，处理简单，收率高，并且易于放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详述。
一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法，合成路线为：
具体合成步骤如下：
对甲氧基苯胺7.7克(62.5mmol)，乙醇150mL，丙酮75mL，在0～5℃时加入40％HBr 62.5mL和NaNO24.9克的水溶液25mL，在0～5℃反应30分钟，加入丙烯酸甲酯23克(267.5mmol)，于39～40℃分次加入1.75克Cu2O，至不再有气泡产生时候停止反应，减压浓缩，向残留物中加入水250mL，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到12.5克化合物a，产率73％。
12.5克化合物a(45.8mol)，硫脲3.5克(45.8mol)，3.75克(45.8mol)醋酸钠，45mL乙醇反应，搅拌下回流反应2小时。减压浓缩至干得黄色粘稠状固体，依次用水和二氯甲烷洗涤，得到4.75克白色固体化合物b。
4.75克(20.1mmol)化合物b，40％HBr 47.5mL，搅拌回流反应12小时，冷却，静置，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤得2.85克胰岛素增敏剂中间体化合物c。
上述合成路线原料成本低，具有合成路线简短、反应简单，易于控制，处理简单，收率高，并且易于放大生产。
本领域的技术人员可以对发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包括这些改动和变型在内。

Claims (5)

1.一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法，其特征在于，合成路线为：
包括以下步骤：
步骤(1)：以甲氧基苯胺为原料，在乙醇和丙酮中与NaNO2、40％HBr反应30分钟，反应温度0～5℃，然后加入丙烯酸甲酯，于39～40℃加入Cu2O，反应至没有气泡产生，制备化合物a；
步骤(2)：化合物a与硫脲、醋酸钠反应制备化合物b；
步骤(3)：化合物b与40％HBr反应制备胰岛素增敏剂中间体化合物c。
2.根据权利要求1所述的胰岛素增敏剂中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中乙醇和丙酮的体积比是2：1。
3.根据权利要求1所述的胰岛素增敏剂中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)反应溶剂是乙醇。
4.根据权利要求1所述的胰岛素增敏剂中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)反应时间是2小时。
5.根据权利要求1所述的胰岛素增敏剂中间体的合成方法，特征在于，所述步骤(3)反应时间是12小时。
CN201410682550.6A 2014-11-24 2014-11-24 一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法 Pending CN104496935A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410682550.6A CN104496935A (zh) 2014-11-24 2014-11-24 一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410682550.6A CN104496935A (zh) 2014-11-24 2014-11-24 一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104496935A true CN104496935A (zh) 2015-04-08

Family

ID=52938409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410682550.6A Pending CN104496935A (zh) 2014-11-24 2014-11-24 一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104496935A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101463031A (zh) * 2007-12-20 2009-06-24 中国医学科学院药物研究所 吲唑及四氢吲唑类化合物及其制法和其药物组合物与用途
CN102250082A (zh) * 2011-05-05 2011-11-23 中国人民解放军第四军医大学 含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物及其合成方法
CN103153991A (zh) * 2010-08-10 2013-06-12 新陈代谢解决方案开发公司 噻唑烷二酮化合物的合成方法
WO2013105753A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Hyundai Pharm Co., Ltd. Substituted piperidine derivatives and methods for preparing the same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101463031A (zh) * 2007-12-20 2009-06-24 中国医学科学院药物研究所 吲唑及四氢吲唑类化合物及其制法和其药物组合物与用途
CN103153991A (zh) * 2010-08-10 2013-06-12 新陈代谢解决方案开发公司 噻唑烷二酮化合物的合成方法
CN102250082A (zh) * 2011-05-05 2011-11-23 中国人民解放军第四军医大学 含苯并咪唑基的噻唑二酮类化合物及其合成方法
WO2013105753A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Hyundai Pharm Co., Ltd. Substituted piperidine derivatives and methods for preparing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
马慧勇 等: "5-对羟基苄基-2,4-噻唑烷二酮的合成", 《合成化学》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105734109A (zh) 一种高纯度环黄芪醇生产精制的方法
CN103467617A (zh) 一种连续逆流超声提取高纯度黄芪多糖的方法
CN103755754A (zh) 一种N-乙酰-3,4,6-三乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷化合物及水解产物及其制备方法
CN102516197A (zh) 一种高纯度依帕司他的制备方法
CN101643488B (zh) 一种续断皂苷ⅵ的提取纯化工艺
CN102617649A (zh) 1-二茂铁基-4-n-吩噻嗪基丙烯酮及其制备方法
CN106109515A (zh) 一种盐地碱蓬总黄酮的提取方法
CN106215455B (zh) 一种铁皮石斛中芪类物质富集纯化的新工艺
CN103601777A (zh) 一种卡培他滨的制备方法
CN104817610A (zh) 利用硫酸水解制备环黄芪醇的方法
CN104496935A (zh) 一种胰岛素增敏剂中间体的合成方法
CN106432387B (zh) 苦荞籽中芦丁和多糖的联合提取方法
CN103880844A (zh) 一种喹啉酮类新化合物及其制备方法与用途
CN106220480B (zh) 罐组装动态逆流提取铁皮石斛中石斛酚的工艺
CN103214421B (zh) 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法
CN103113294A (zh) 瑞巴派特的合成方法
CN102993256B (zh) 一种选择性脱除全三甲基硅基保护糖的伯位三甲基硅基的方法
CN105968150A (zh) 7-o-乙基莫诺苷的制备方法
CN101953880B (zh) 一种葛根黄酮的制取方法
CN107663219A (zh) 曲克芦丁生产方法
CN102241656A (zh) 一种苜蓿素的制备方法
CN102885847A (zh) 油茶饼粕多糖的新用途
CN102226212A (zh) 制备分子量分布范围较窄直链淀粉的方法
CN1250547C (zh) 从苦豆籽中提取苦参碱、槐定碱的工艺
CN105541815B (zh) 一种卡格列净的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150408