CN102993256B - 一种选择性脱除全三甲基硅基保护糖的伯位三甲基硅基的方法 - Google Patents

一种选择性脱除全三甲基硅基保护糖的伯位三甲基硅基的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种选择性脱除全三甲基硅基（TMS）保护糖的伯位三甲基硅基的方法，该方法以乙酸铵作为三甲基硅基的脱除试剂，以全TMS保护的单糖、或多糖或及其衍生物为底物，以丙酮、甲醇为溶剂，在40℃搅拌10小时，伯位的三甲基硅基可完全去除。本发明的方法反应条件温和、区域选择性高、产率高，可以用于规模化生产过程。

Description

一种选择性脱除全三甲基硅基保护糖的伯位三甲基硅基的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及到区域选择性反应，即全TMS保护基保护的糖类及其衍生物的伯位三甲基硅基保护基的选择性脱除方法。
背景技术
糖在一系列生命活动中扮演着重要的角色，但到目前为止对于糖-蛋白质复合物、糖-核酸复合物和糖-糖复合物的结构信息在分子水平上仍然不是很清楚。确定相应复合物的结构对于其生物学功能和构效关系的研究具有重要的意义。但是从自然界分离得到一定纯度和数量的糖及其衍生物相当困难，因而化学合成具有重要的意义。只有伯位羟基未保护的单糖、二糖，或多糖及其衍生物是合成寡糖、糖酯、糖肽等糖衍生物的重要中间体。目前，有两种方法可以得到相应的中间体：一是生物学方法，即利用酶的高效性和特异性选择性的脱出相应位置的保护基，得到相应的产物，同时该方法可以达到规模化生产。但是该方法也有其不足，首先反应条件比较苛刻，需要合理的控制各反应参数才能满足最终目的；其次对于酶的筛选是一个庞大的系统工程，前期需要大量的财力和人力的投入才能选择到合适的酶（MarcoFilice,eaal,JournalofMolecularCatalysisB:Enzymatic,2007,49,12-17）。另一种就是化学合成方法，该方法的一般过程是先用大位阻的保护基将伯羟基保护，再将其他位羟基用不同保护基保护后，最后选择性的脱出大位阻保护基，从而得到目标产物（Bachir,L.,etal,J.Label.Compd.Radiopharm.2011,54,337-339）。
全三甲基硅基（TMS）保护的糖类及其衍生物是重要的有机合成前体。可以通过多种方法从裸糖制备而得。文献中主要使用三甲基氯硅烷在无水吡啶中80℃下反应得到；也有使用六甲基二硅胺烷为硅基化试剂，以三甲基氯硅烷三氟甲磺酸酯为催化剂在无水二氯甲烷中0℃下反应得到。全TMS保护的糖主要有以下几方面用途：一是将异头位官能化之后作为糖基化给体，这在生物学合成中具有重要的价值，从而得到许多糖基化衍生物；或者可以将非异头位O-TMS官能化之后作为重要的糖基化受体。
文献中报道选择性脱除伯位TMS有两种方法：一是以全TMS保护的糖为底物使用碳酸钾在甲醇溶剂中0℃下反应半小时可以得到相应产物；另一种则是用乙酸，在丙酮和甲醇溶液中40℃下反应4小时得到目标分子。但是这二种方法都有其局限性：底物的普适性比较窄，收率不是很理想，条件相对苛刻。
发明内容
本发明提出了一种新的脱除全TMS保护的糖伯位TMS保护基的高效、温和的方法，以乙酸铵作为TMS的脱除试剂，克服现有技术的不足和缺陷。
本发明的具体技术方案如下：
本发明是一种选择性脱除全三甲基硅基保护糖的伯位三甲基硅基的方法，以全TMS保护的糖类为底物，以有机溶剂为溶剂，在发现的催化剂作用下，控制反应温度为0～40℃，搅拌10小时，在温和的条件下将伯位的三甲基硅基完全去除。
本发明所述的催化剂为甲酸铵或乙酸铵或草酸铵或碳酸氢铵。
本发明所述的底物糖类是单糖或二糖或多糖或它们的衍生物或具有伯仲羟基的化合物。
本发明所述的催化剂与糖底物的摩尔比为0.1～4：1。
本发明所述的有机溶剂是石油醚或乙酸乙酯或二氯甲烷或氯仿或丙酮或甲醇或乙醇或DMF。
本发明所述的反应温度控制在40℃。
发明人发现，甲酸铵，或乙酸铵或草酸铵盐类具有脱除三甲基硅基保护基的特性，但反应只需控制在室温下，就可高度选择地只与伯位三甲基硅基反应，有效地提高了制备单伯羟基化合物的效率，为糖类化学和有机化学提供了一种简便的合成方法。具体为：甲酸铵，或乙酸铵或草酸铵用于全三甲基硅基保护基保护的单糖，多糖及其衍生物的伯位三甲基硅基保护基脱除的催化剂，其中甲酸铵，乙酸铵或草酸铵与全三甲基硅基保护基保护的糖类的摩尔比为0.1～4：1，以石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO为溶剂，在0～40℃搅拌10小时左右。
本发明的有益效果如下：
甲酸铵，乙酸铵或草酸铵是一种区域选择性高的三甲基硅基保护基的脱除剂，只脱除伯位三甲基硅基保护基，其他位置不受影响，反应条件温和，后处理简单，而且其他保护基如乙酰基、甲基、乙基、苯基、苄基、烯丙基均不受影响。该方法具有区域选择性高、操作简单、条件温和、产率高等特点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明：
实施例1
1,2,3,4-四三甲基硅基-α-D-吡喃半乳糖的合成
576.3mg1,2,3,4,6-五三甲基硅基-α-D-吡喃半乳糖溶于5ml氯仿，加入63mg甲酸铵，20℃下搅拌反应，等反应完成后，用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，有机层过滤、减压旋干得450mg1,2,3,4-四三甲基硅基-α-D-吡喃半乳糖，收率91%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.02(d,J=2.8Hz,1H),3.85–3.65(m,4H),3.47(t,J=9.1Hz,1H),3.36(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),0.18(t,J=10.1Hz,36H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ93.88,73.95,73.49,71.89,71.70,61.74,1.11,0.79,0.30,0.07.ESI-MS:m/z=491.1[M+23]+.
实施例2
1,2,3,4-四三甲基硅基-α-D-吡喃半乳糖的合成
576.3mg1,2,3,4,6-五三甲基硅基-α-D-吡喃半乳糖溶于5ml甲醇，加入77mg乙酸铵，40℃下搅拌反应，等反应完成后，用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，有机层过滤、减压旋干得422mg1,2,3,4-四三甲基硅基-α-D-吡喃半乳糖，收率86%。产物结构分析见实施例1.
实施例3
1-甲基-2,3,4-三三甲基硅基-α-D-吡喃半乳糖苷的合成
505mg1-甲基-2,3,4,6-四三甲基硅基-α-D-吡喃半乳糖苷溶于5ml氯仿，加入166mg甲酸铵，10℃下搅拌反应，等反应完成后，用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，有机层过滤、减压旋干得381mg1-甲基-2,3,4-三三甲基硅基-α-D-吡喃半乳糖苷，收率88%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.61(d,J=3.6Hz,1H),3.75(dd,J=9.9,7.2Hz,2H),3.69(d,J=5.0Hz,1H),3.47(ddd,J=9.8,7.1,4.0Hz,3H),0.15(dd,J=9.9,8.0Hz,36H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ99.53,75.21,73.84,72.11,71.91,62.10,54.39,1.23,0.81,0.44,-0.37.ESI-MS:m/z=433.2[M+23]+.
实施例4
3-苄基-1,2,4-三三甲基硅基-α-D-吡喃葡萄糖的合成
576.3mg3-苄基-1,2,4,6-四三甲基硅基-α-D-吡喃葡萄糖溶于5mlDMF，加入50mg乙酸铵，0℃下搅拌反应，等反应完成后，用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，有机层过滤、减压旋干得473mg3-苄基-1,2,4-三三甲基硅基-α-D-吡喃葡萄糖，收率93%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.21(m,5H),5.03(d,J=3.2Hz,1H),4.98(d,J=11.9Hz,1H),4.74(d,J=11.9Hz,1H),3.85–3.58(m,4H),0.23–0.03(m,27H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ139.25,127.86,126.70,126.59,93.85,81.56,74.79,74.52,71.72,70.74,61.77,0.41,0.18,0.03.ESI-MS:m/z=509.3[M+23]+.
实施例5
2,3,4,1’,2’,3’-六三甲基硅基-α-D-乳糖
920mg2,3,4,6,1’,2’,3’6-八三甲基硅基-α-D-乳糖溶于5ml丙酮，加入124mg草酸铵，35℃下搅拌反应，等反应完成后，用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，有机层过滤、减压旋干得620mg2,3,4,1’,2’,3’-六三甲基硅基-α-D-乳糖，收率80%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.04(d,J=3.1Hz,1H),4.28(d,J=7.7Hz,1H),4.01(dd,J=11.1,2.4Hz,1H),3.85(dd,J=10.9,9.1Hz,1H),3.75(t,J=9.0Hz,2H),3.71-3.57(m,4H),3.51(dd,J=11.1,3.6Hz,1H),3.43-3.32(m,3H),0.22-0.05(m,54H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ102.22,93.95,75.60,75.39,74.57,73.75,72.15,71.94,71.58,70.88,62.22,60.47,29.60,22.60,14.03,0.66,0.57,0.44,0.26,0.22,0.05,0.23.ESI-MS:m/z=775.3[M+1]+.
项目资助：国家自然科学基金30870553；国家国际科技合作项目2010DFA34370。

Claims (4)

1.一种选择性脱除全三甲基硅基保护糖的伯位三甲基硅基的方法，其特征在于，以全TMS保护的糖类为底物，以有机溶剂为溶剂，所述的有机溶剂是乙酸乙酯或二氯甲烷或氯仿或丙酮或甲醇或乙醇或DMF，在催化剂作用下，控制反应温度为0～40℃，搅拌10小时，在温和的条件下将伯位的三甲基硅基完全去除，所述的催化剂为甲酸铵或乙酸铵或草酸铵或碳酸氢铵。
2.根据权利要求1所述的脱除全三甲基硅基保护糖的伯位三甲基硅基的方法，其特征在于，所述的底物糖类是具有伯羟基的单糖及其衍生物或具有伯羟基的二糖及其衍生物或具有伯羟基的多糖及其衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的脱除全三甲基硅基保护糖的伯位三甲基硅基的方法，其特征在于，所述的催化剂与糖底物的摩尔比为0.1～4：1。
4.根据权利要求1所述的脱除全三甲基硅基保护糖的伯位三甲基硅基的方法，其特征在于，反应温度控制在40℃。
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