CN104478980A

CN104478980A - 一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法

Info

Publication number: CN104478980A
Application number: CN201410655465.0A
Authority: CN
Inventors: 崔艳丽; 许珊珊; 毛旸易; 毛建卫
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2014-11-18
Filing date: 2014-11-18
Publication date: 2015-04-01

Abstract

一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法，属于化学合成技术领域。其在室温下，以乙酸铵作为三甲基硅烷基的选择性脱除剂，以全三甲基硅烷基保护的二糖为底物，在有机溶剂中搅拌反应，使得二糖伯位上的一个三甲基硅烷基即被选择性脱去，得到伯位单羟基三甲基硅烷基二糖。本发明的方法反应条件温和、区域选择性高、产率高，适用于科学研发和规模化生产。

Description

一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及糖类区域选择性反应，即针对全三甲基硅烷基二糖为底物，采用区域选择性反应一步合成伯位单羟基三甲基硅烷基二糖即2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基二糖衍生物。

背景技术

糖类化合物与核酸、蛋白质一起并称为三大重要生命物质，在生物体内的信号传导和生物识别等方面扮演着关键角色。糖类的化学合成具有重要的意义，对具有生理活性的寡糖的模拟合成不仅能验证天然寡糖结构和生物功能的重要结论，而且进一步对其进行化学修饰，改变结构，研究其作用机理，能为合成自然界不存在、却有更强生理功能的产物创造条件。但由于糖含有多个羟基，形成寡糖时又有多种连接方式，糖类衍生物的合成一直具有复杂性和难度。伯位不对称修饰的二糖是糖衍生物合成的重要中间体之一，例如用于具有生物活性的海藻-6-磷酸，海藻-6-氨基酸的合成，还可作为寡糖合成的糖基化受体。

由于二糖中两个伯羟基（6,6’）活性接近，伯位单羟基二糖衍生物合成通常具涉及多步繁琐的保护-去保护和纯化步骤。近年来，三甲基硅烷基（TMS）在糖化学中的应用受到越来越多的重视。已有文献报道用2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基-α,α-海藻糖为合成前体，合成相关具有生物活性的分子（Mina R. Narouz., et al, SYNLETT 2013, 24, 2271–2273）。文献报道中选择性脱除一个伯位三甲基硅烷基的方法主要是碱性水解法：全三甲基硅烷基保护的海藻糖在K₂CO₃/甲醇溶液低温下（0–4℃）反应20分钟。由于三甲基硅烷基作为糖的保护基在较强的酸或碱系统内不稳定，K₂CO₃作为催化剂碱性较强，很易带来副反应，这种催化剂的缺点在已报道文献（Fan, W.； Wu, Y.； Li, X. K.； Yao, N.； Li, X.； Yu, Y. G.； Hai, L. Eur. J. Med. Chem. 2011,46, 3651–3661）中就有阐明，他们后来改用其他方法脱除TMS。现有技术还需低温（0–4℃），获得目标产物在反应中不易控制；在大规模反应中，需制冷辅助设备和耐腐蚀设备，条件相对苛刻。

以前脱除TMS基团的反应，常用酸或碱作为催化剂，反应不易控制，会腐蚀设备，反应后还需中和、去盐等后处理麻烦。我们选用的弱酸弱碱盐，也是在大量的盐中的筛选后确定的，并且在选择时初期就刻意避免采用碱性较强，或酸性较强的催化剂，力争做到环保易行，反应结束无需中和反应等。我们发明的催化剂盐是弱酸弱碱盐，确立了脱除TMS基团的催化原理根本不同。

由于弱酸弱碱盐是中性的，比较温和，能在常温下进行所需要的反应；这是弱酸弱碱盐的本身性质决定的。因为大家公知TMS基团在较强的酸或碱系统内很不稳定，碱性较强的催化剂，或酸性催化剂如果不精细控制低温，会引起其他TMS基团的脱除，需控制在零度左右下反应，并且不可避免地产生副产物。

溶剂的设计也是考虑作用的全三甲基硅烷基保护的二糖底物极性和催化剂的极性设计的。反应溶剂需要有一定的极性，才有利弱酸弱碱盐的解离，进而起到催化反应；极性溶剂还有利TMS基团的脱除，再加上质子；糖底物极性相对小些，催化剂极性大，所以平衡考虑二者才选择醇类、或一定极性的溶剂，这样对此类反应比较合理，会有利于脱除反应，经过许多筛选实验和对照实验才确定对我们选用的催化剂和两底物有利的反应溶剂，不是随意选择任何试剂都有利脱除TMS反应的进行。

发明内容

本发明公开了一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法，以全三甲基硅烷基保护的二糖为底物，以乙酸铵作为6位三甲基硅烷基的选择性脱除剂，克服现有技术的不足和缺陷。乙酸铵属弱酸弱碱盐，其作用于二糖的三甲基硅烷基时，作用温和，区域选择性好，反应条件是室温，易控制反应。

本发明具体方案如下：

本发明公开了一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法，室温下，以乙酸铵作为三甲基硅烷基的选择性脱除剂，以全三甲基硅烷基保护的二糖为底物，在溶剂中搅拌反应，使得二糖伯位上的一个三甲基硅烷基即被选择性脱去，得到伯位单羟基三甲基硅烷基二糖。

作为进一步地改进，本发明所述的全三甲基硅烷基保护的二糖包括还原性二糖或非还原性二糖。

作为进一步地改进，本发明所述的还原性二糖是纤维二糖或乳糖，所述的非还原性二糖是海藻糖。

作为进一步地改进，本发明所述的二糖只脱除伯位上的一个三甲基硅烷基，得到七-O-三甲基硅烷基二糖，脱除的三甲基硅烷基的6位是位于还原性二糖远离还原端的伯位。

作为进一步地改进，本发明所述的底物与脱除剂的摩尔比为1：8。

作为进一步地改进，本发明所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、丙酮中的一种或混合溶剂。

作为进一步地改进，本发明所述的反应时间为3～10小时。

本发明的有益效果如下：

（1）利用化学的方法高效、高选择性的合成了2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基，获得目标产物只需一步，避免了传统的保护-去保护多步骤；（2）催化剂选用弱酸弱碱盐，对脱除TMS基团反应是一种具有新的催化原理的催化剂；拓展了此类反应催化剂种类的范围；（3）催化剂属中性，具有性质温和的特点，导致反应在室温下就能够进行，温度适应范围宽；避免后处理的中和反应等；对生产的防腐设备和制冷设备要求不高，操作简便；（4）在室温下即可得到伯位单羟基三甲基硅烷基二糖，而其它位置的三甲基硅烷基不受影响，避免副产物；（5）催化剂区域选择性反应应用范围在多种二糖中，如还原性二糖和非还原性二糖；（6）对全三甲基硅烷基的还原性二糖都是脱除离还原端远的6位的三甲基硅烷基，具有一定的规律性；（7）伯位单羟基三甲基硅烷基二糖可作为中间体进一步用于其他官能团反应或糖类反应。

附图说明

图1为2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基-D-纤维二糖结构示意图；

图2为 2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基-D-乳糖结构示意图；

图3为2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基-α,α-海藻糖结构示意图。

具体实施方式

本发明公开了一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法，该方法以全三甲基硅烷基保护的二糖为底物，以乙酸铵作为三甲基硅烷基的选择性脱除剂，以二氯甲烷、甲醇、丙酮为溶剂，在室温下搅拌3-10小时，即可将全三甲基硅烷基保护的二糖6位上的单个三甲基硅烷基选择性脱去。本发明的方法反应条件温和、区域选择性高、产率高，适用于科学研发和规模化生产。

实施例1

2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基-D-纤维二糖

2,3,4,6,2',3',4',6’-八-O-三甲基硅烷基-D-纤维二糖（113mg, 0.12mmol）和乙酸铵（76mg, 0.96mmol），溶于二氯甲烷/甲醇溶液（2.3mL/2.3 mL），室温下反应10h。反应结束后，旋蒸，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10/1），得到2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基-D-纤维二糖（56mg, 54.9 %），其结构式如图1所示。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82–3.70 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.50 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 7.7 Hz, 5H), 0.20 – 0.07 (m, 63H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 102.67, 98.66, 78.26, 78.03, 76.60,76.50 76.48, 75.97, 75.08, 72.99, 63.47, 60.90, 4.10, 1.72, 1.62, 1.58, 1.43, 0.92, 0.05.

ESI-MS. Anal.Calcd for C₃₃H₇₈O₁₁Si₇Na:869.3 Found: m/z 869.6 for [M + Na]⁺.

实施例2

2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基-D-乳糖

2,3,4,6,2',3',4',6-八-O-三甲基硅烷基-D-乳糖（157mg, 0.17mmol）和乙酸铵（104mg, 1.36mmol），溶于二氯甲烷/甲醇溶液（3.2mL/3.2 mL），室温下反应3h。反应结束后，旋蒸，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10/1），得到2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基-D-乳糖（66mg, 45.8 %），其结构式如图2所示。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ5.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 17.4, 8.7 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.70 – 3.56 (m, 4H), 3.50 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 3.44 – 3.29 (m, 3H), 0.17 – 0.06 (m, 63H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 102.47, 94.19, 75.82, 75.65, 74.90, 74.01, 72.43, 72.24, 71.85, 71.15, 62.53, 60.73, 0.91, 0.83, 0.69, 0.51, 0.47, 0.29, 0.02.

ESI-MS. Anal.Calcd for C₃₃H₇₈O₁₁Si₇Na:869.3 Found: m/z 869.0 for [M + Na]⁺.

实施例3

2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基-α,α-海藻糖

2,3,4,6,2',3',4',6'-八-O-三甲基硅烷基-α,α-海藻糖（150mg, 0.16mmol）和乙酸铵（99mg, 1.28mmol），溶于二氯甲烷/丙酮溶液（3.0mL/3.0 mL），室温下反应10h。反应结束后，旋蒸，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10/1），得到2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基-α,α-海藻糖（40mg, 30%），其结构式如图3所示。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.90 – 3.83 (m, 2H), 3.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.80 – 3.73 (m, 1H), 3.70 – 3.60 (m, 4H), 3.47 – 3.41 (m, 1H), 3.41 – 3.34 (m, 3H), 0.15 – 0.07 (m, 63H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃)δ 94.90, 94.73, 73.95, 73.88, 73.86, 73.27, 73.23, 73.20, 72.20, 71.94, 62.61, 62.19, 1.52, 1.48, 1.41, 1.33, 0.58, 0.56, 0.17.

ESI-MS. Anal.Calcd for C₃₃H₇₈O₁₁Si₇Na:869.3 Found: m/z 869.7 for [M + Na]⁺.

以上列举的仅是本发明的一些具体实施例，显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

项目资助：国家自然科学基金30870553；国家国际科技合作项目2010DFA34370；浙江省国际科技合作专项2013C14012。

Claims

1.一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法，其特征在于：室温下，以乙酸铵作为三甲基硅烷基的选择性脱除剂，以全三甲基硅烷基保护的二糖为底物，在溶剂中搅拌反应，使得二糖伯位上的一个三甲基硅烷基即被选择性脱去，得到伯位单羟基三甲基硅烷基二糖。

2.如权利要求1所述的一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法，其特征在于：所述的全三甲基硅烷基保护的二糖包括还原性二糖或非还原性二糖。

3.如权利要求2所述的一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法，其特征在于：所述的还原性二糖是纤维二糖或乳糖，所述的非还原性二糖是海藻糖。

4.如权利要求1所述的一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法，其特征在于：二糖只脱除伯位上的一个三甲基硅烷基，得到七-O-三甲基硅烷基二糖，脱除的三甲基硅烷基的6位是位于还原性二糖远离还原端的伯位。

5.如权利要求1所述的一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法，其特征在于：底物与脱除剂的摩尔比为1：8。

6.如权利要求1所述的一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法，其特征在于：溶剂为二氯甲烷、甲醇、丙酮中的一种或混合溶剂。

7.如权利要求1所述的一种伯位单羟基三甲基硅烷基二糖的合成方法，其特征在于：反应时间为3～10小时。