CN103539827A - 一种合成α-S-(1→6)-D-葡萄二糖的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备α-S-(1→6)-D-葡萄二糖的方法，以1，6-脱水内醚糖为底物，用双三甲基硅基硫醚作为开环试剂，高立体选择性制备出α-糖基硫醇。然后通过脱除苄基、乙酰化和偶联等后续操作得到高产率的单一构型的α-S-(1→6)-D-葡萄二糖。该方法条件温和、选择性好、产率高，得到的是单一构型的α-S-(1→6)-D-葡萄二糖，具有产物易分离、操作简单等优点。

Description

一种合成α-S-(1→6)-D-葡萄二糖的方法

技术领域

本发明属于有机化学中的糖化学合成领域，特别涉及一种制备硫代寡糖α-S-(1→6)-D-葡萄二糖的方法。

背景技术

糖类结构在抗癌、抗病毒、抗糖尿病、免疫调节、器官移植等领域都有良好的应用前景，作为寡糖类似物，硫链接的寡糖能够被生物体接受且具有很好的抗化学水解和酶解的优点，同时它们往往具有更好的生物活性。比如硫链的半乳糖基神经酰胺酯（Org.Lett.,2008.10,4641-4644），在人体NKT活性测试中，就能达到与氧苷半乳糖基神经酰胺KRN7000相同的效果。

目前合成α-硫代糖苷的常用方法是在适当的促进剂作用下，由适当的糖基给体和相应的含硫受体来合成。然而，该方法在合成相应的α-硫代糖苷产物的过程中经常会得到构型不纯的产物，给分离带来极大不便。

本发明利用α-糖基硫醇为关键构建板块来合成α-硫代糖苷能够得到高产率的单一构型的α-S-(1→6)-D-葡萄二糖。

发明内容

本发明提供了一种制备α-S-(1→6)-D-葡萄二糖的方法，采用1,6-内醚糖为原料，双三甲基硅基硫醚为开环试剂，高立体选择性制备出α-糖基硫醇，然后和6位碘代葡萄糖在两相条件下高效温和的合成了α-S-(1→6)-D-葡萄二糖，该方法条件温和、选择性好、产率高，得到的是单一α构型的硫代葡萄二糖，产物易分离、操作简单。

一种制备α-S-(1→6)-D-葡萄二糖的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)首先由α-D-葡萄糖甲基苷1与三苯基氯甲烷反应得到6位为三苯基甲基、其它位为游离羟基的α-D-葡萄糖甲基苷，即产物2；产物2经苄基化，即得到6位为三苯基甲基、2，3，4位为苄基的α-D-葡萄糖甲基苷，即产物3；产物3脱除三苯基甲基，得6位为羟基、其它位为苄基的α-D-葡萄糖甲基苷，即产物4；产物4在0.1eq的Fe(ClO₄)₃·6H₂O的作用下关环得到全苄基保护的1，6-脱水内醚葡萄糖，即产物5；然后用双三甲基硅基硫醚对1，6-脱水内醚糖开环备出α-糖基硫醇，即产物6；反应式如下：

b)将步骤a得到的产物6用一锅法脱除苄基然后乙酰化得到全乙酰化的α-葡萄糖基硫乙酰，即产物7；产物7通过NaSMe选择性脱硫乙酰基得到其它位为乙酰基的α-葡萄糖基硫醇，即产物8；用MMTrCl对产物8的1位硫醇进行保护得到1位是MMTr基团其它位为乙酰基的α-葡萄糖硫苷，即产物9；反应式如下：

c)步骤b中得到的产物9经过脱乙酰基得到2，3，4，6为游离羟基、1位为对甲氧基三苯基的α-葡萄糖硫苷，即产物10；产物10的6位选择性上对甲苯磺酰基得到6位为对甲苯磺酰基、1位为对甲氧基三苯基其它位为游离羟基的α-葡萄糖硫苷，即产物11；产物11全乙酰化得到产物12；产物12通过NaI碘代得到6位为碘、1位为对甲氧基三苯基其它位为乙酰基的α-葡萄糖硫苷，即产物13；反应式如下：

d)步骤b中得到的产物8和步骤c得到的产物13在四丁基硫酸氢铵（TBAHS）为相转移催化剂的两相条件下偶联得到1位为对甲氧基三苯基其它位为乙酰基的α-S-(1→6)-D-葡萄二糖，即产物14；产物14脱乙酰基得到α-S-(1→6)-D-葡萄二糖，即产物15；反应式如下：

本发明的合成方法由α-D-葡萄糖甲基苷1出发得到全苄基保护的脱水内醚糖5；用双三甲基硅基硫醚对产物5开环高立体选择性制备出α-糖基硫醇6。产物6一锅法脱除苄基然后乙酰化得到全乙酰化的α-葡萄糖基硫乙酰7；产物7通过NaSMe选择性脱硫乙酰得到α-葡萄糖基硫醇8；用MMTrCl对产物8的糖基硫醇进行保护得到1位是MMTr基团的α-葡萄糖硫苷9。产物9经过脱乙酰基得到2，3，4，6为游离羟基、1位为对甲氧基三苯基的α-葡萄糖硫苷10；10的6位选择性上对甲苯磺酰基得到6位为对甲苯磺酰基、1为对甲基三苯基其它位为游离羟基的α-葡萄糖硫苷11；产物11全乙酰化得到产物12；产物12通过NaI碘代得到6位为I、1位为对甲基三苯基其它位为乙酰基的α-葡萄糖硫苷13。产物8和步骤c中得到的产物13在TBAHS为相转移催化剂的两相条件下偶联得到1位为对甲氧基三苯基其它位为乙酰基保护的α-S-(1→6)-D-葡萄二糖14；产物14脱乙酰基得到α-S-(1→6)-D-葡萄二糖15。

本发明以1，6-脱水内醚糖为底物，用双三甲基硅基硫醚作为开环试剂，高立体选择性制备出α-糖基硫醇。然后通过脱除苄基、乙酰化和偶联等后续操作得到高产率的单一构型的α-S-(1→6)-D-葡萄二糖。该方法条件温和、选择性好、产率高，得到的是单一α构型的α-S-(1→6)-D-葡萄二糖，产物易分离、操作简单。

具体实施方式

1、α-葡萄糖基硫醇6的合成

将α-D-葡萄糖甲基苷1溶于中加入1.2eq的三苯基氯甲烷，80℃条件下搅拌16h。反应体系经常规处理后用乙醇重结晶得到产物2（6位为三苯基甲基、其它位为游离羟基的的α-D-葡萄糖甲基苷）；产物2经干燥后溶于DMF中，在冰浴条件下加入6eq的NaH，4.5eq的BnBr；反应8h后，用甲醇淬灭蒸干DMF后用乙酸乙酯进行常规的萃取干燥，得产物3（6位为三苯甲基、2，3，4位为苄基的α-D-葡萄糖甲基苷）。产物3浓缩后使其溶于二氯甲烷和甲醇为2:1的有机溶剂中，加入催化量的对甲苯磺酸；10h后减压浓缩萃取后用柱层析快速分离，得到产物4（6位为羟基、其它位为苄基的α-D-葡萄糖甲基苷），产率为86%；产物4溶于适量乙腈中，加入0.1eq的六水高氯酸铁在80℃条件下回流18h后用常规方法分离提纯得到产物5（全苄基保护的1，6-脱水内醚糖），产率为75%；在氮气保护条件下产物5在冰浴条件下溶于20ml的二氯甲烷中再加入1.2eq的双三甲基硅硫醚和1eq的三氟甲磺酸三甲基硅脂，然后使其在50℃条件下回流5h。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭后用常规方法处理得到产物6（α-糖基硫醇），产率为90%。

2、对甲氧基三苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-S-α-D-葡萄糖苷9的合成

在-78℃条件先向含有25ml的液氨中加入0.72gNa，然后加入溶于四氢呋喃中的1.47g产物6，两小时后用氯化铵固体淬灭。待氨气挥发后，加入20ml吡啶和乙酸酐，5h后经常规方法分离提纯得到产物7（全乙酰化的α-葡萄糖基硫乙酰），产率为75%；产物7溶于10ml二氯甲烷和5ml甲醇中，加入1eq的甲硫醇钠，5min后用10%HCl淬灭常规方法分离提纯得到产物8（其它位为乙酰基的α-葡萄糖基硫醇），产率为90%；将产物8溶于吡啶中，在冰浴条件下加入1.4eq的对甲氧基三苯基氯甲烷，10h后停止反应。经常规方法分离提纯得到产物9（2，3，4，6为乙酰基、1位为对甲氧基三苯基的α-葡萄糖硫苷），产率为75%。

3、对甲氧基三苯基6-碘-2，3，4-三-O-乙酰基-1-S-α-D-葡萄糖苷13的合成

将产物9溶于甲醇溶液中，加入甲醇钠使其PH为9左右，1h后加入酸性树脂使其为中性。经常规方法分离提纯得到产物10（2，3，4，6为游离羟基、1位为对甲氧基三苯基的α-葡萄糖硫苷），产率为92%；将产物10溶于干燥吡啶中，加入1.4eq的对甲苯磺酰氯，6h后用甲醇淬灭。经常规方法分离提纯后得到产物11（6位为对甲苯磺酰基、1为对甲基三苯基其它位为游离羟基的α-葡萄糖硫苷），产率为70%；将产物11溶于吡啶中，然后加入5eq乙酸酐。5h后，停止反应，经常规方法分离提纯后得到产物12，产率为90%；将产物12溶于丙酮中，加入10eq的碘化钠在60℃条件下回流15h后，经常规方法处理反应得到产物13（6位为I、1位为对甲基三苯基其它位为乙酰基的α-葡萄糖硫苷）。产率为85%。

4、α-S-(1→6)-D-葡萄二糖的合成

在氮气保护条件下，将产物8和产物13溶于饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯两相体系中，加入相转移催化剂四丁基硫酸氢铵，15h后停止反应经常规方法处理得到产物14（1位为对甲氧基三苯基其它位为乙酰基保护的α-S-(1→6)-D-葡萄二糖），产率为80%；将产物14溶于二氯甲烷和甲醇中，加入甲醇钠使其PH为9左右，1h后加入酸性树脂淬灭。将常规方法分离提纯后得到产物15（α-S-(1→6)-D-葡萄二糖），产率为90%。

Claims (1)

1.一种制备α-S-(1→6)-D-葡萄二糖的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)首先由α-D-葡萄糖甲基苷1与三苯基氯甲烷反应得到6位为三苯基甲基、其它位为游离羟基的α-D-葡萄糖甲基苷，即产物2；产物2经苄基化，即得到6位为三苯基甲基、2，3，4位为苄基的α-D-葡萄糖甲基苷，即产物3；产物3脱除三苯基甲基，得6位为羟基、其它位为苄基的α-D-葡萄糖甲基苷，即产物4；产物4在0.1eq的Fe(ClO₄)₃·6H₂O的作用下关环得到全苄基保护的1，6-脱水内醚葡萄糖，即产物5；然后用双三甲基硅基硫醚对1，6-脱水内醚糖开环制备出α-糖基硫醇，即产物6；反应式如下：

b)将步骤a得到的产物6用一锅法脱除苄基然后乙酰化得到全乙酰化的α-葡萄糖基硫乙酰，即产物7；产物7通过NaSMe选择性脱硫乙酰基得到其它位为乙酰基的α-葡萄糖基硫醇，即产物8；用MMTrCl对产物8的1位硫醇进行保护得到1位是MMTr基团其它位为乙酰基的α-葡萄糖硫苷，即产物9；反应式如下：

c)步骤b中得到的产物9经过脱乙酰基得到2，3，4，6为游离羟基、1位为对甲氧基三苯基的α-葡萄糖硫苷，即产物10；产物10的6位选择性上对甲苯磺酰基得到6位为对甲苯磺酰基、1位为对甲氧基三苯基其它位为游离羟基的α-葡萄糖硫苷，即产物11；产物11全乙酰化得到产物12；产物12通过NaI碘代得到6位为碘、1位为对甲氧基三苯基其它位为乙酰基的α-葡萄糖硫苷，即产物13；反应式如下：

d)步骤b中得到的产物8和步骤c得到的产物13在四丁基硫酸氢铵（TBAHS）为相转移催化剂的两相条件下偶联得到1位为对甲氧基三苯基其它位为乙酰基的α-S-(1→6)-D-葡萄二糖，即产物14；产物14脱乙酰基得到α-S-(1→6)-D-葡萄二糖，即产物15；反应式如下：