MX2008011870A

MX2008011870A - Terapias de combinacion de analogos de tiazolidindiona y agonistas glucocorticoides.

Info

Publication number: MX2008011870A
Application number: MX2008011870A
Authority: MX
Inventors: Gerald R Colca; Rolf F Kletzien
Original assignee: Metabolic Solutions Dev Compan
Priority date: 2006-03-16
Filing date: 2007-03-14
Publication date: 2009-02-10
Also published as: WO2007109088A3; JP2009530293A; NZ571872A; WO2007109088A2; EP2001470A2; AU2007227552A1; CN101448500A; US20090143441A1; CA2646170A1

Abstract

La presente invención se refiere a análogos de tiazolidindiona que son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Description

TERAPIAS DE COMBINACION DE ANALOGOS DE TIAZOLIDINDIONA Y AGONISTAS GLÜCOCORTICOIDES CAMPO DE LA INVENCION La presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye análogos de tiazolidindiona selectivos y un agonista glucocorticoide.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los agonistas glucocorticoide naturales y sintéticos se han usado por muchos años como inhibidores de la respuesta inmunitaria para limitar las reacciones alérgicas a los antigenos externos, prevención de rechazos de transplante y el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. Estos esteroides y análogos que activan este receptor son los agentes anti-inflamatorios más potentes y efectivos que algunas vez se han descubierto. Aunque su uso potencial para afectar el curso de la enfermedad y proporcionar alivio del dolor es grande, su uso generalmente es restringido a acortar el plazo de las exposiciones debido a serios efectos secundarios que incluyen la producción de resistencia a la insulina que puede conducir a peso corporal elevado, niveles de glucosa, diabetes, pérdida ósea, y presión sanguínea elevada debido a la retención de sodio. La investigación se ha centrado en intentar encontrar nuevas Ref . : 196631 moléculas que tienen solamente actividad glucocorticoide parcial . Existe una necesidad de terapias mejoradas de supresión de la respuesta inmunitaria, prevención de rechazos de transplante, y tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias las cuales no sufren de los serios efectos secundarios de los tratamientos con glucocorticoide actuales.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En general, la invención se relaciona con c composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de agonistas glucocorticoide y sensibilizadores de insulina que han reducido la activación del factor de transcripción nuclear PPARy. Mientras que la mayoría de los sensibilizadores de insulina activan este factor de transcripción y favorecen la re-absorción de sodio (un efecto similar como los agonistas glucocorticoide aunque por un diferente mecanismo bioquímico) y podrían no ser tan útiles para combinarse con los agonistas glucocorticoide, los sensibilizadores de insulina han reducido la activación del factor de transcripción nuclear PPARy y reducido la reabsorción de sodio. Esta combinación de un agonista glucocorticoide y un sensibilizador de insulina es útil para el tratamiento de un número de enfermedades inflamatorias y condiciones incluyendo terapias de supresión de la respuesta inmunitaria, prevención de rechazos de transplante, y tratamiento de enfermedades autoinmunitarias . Las enfermedades y condiciones ejemplares, incluyen artritis reumatoide, lupus, miastenia grave, vasculitis, esclerosis múltiple, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD) , enfermedad inflamatoria del intestino, tratamiento de reacciones alérgicas agudas, y rechazo de transplante. En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende un agonista glucocorticoide y un compuesto de fórmula I: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ri, R2/ y el anillo A se describen posteriormente, y un agonista glucocorticoide. Otros aspectos de la presente invención proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista glucocorticoide, un NSAID, y un compuesto de fórmula I, los cuales son útiles para reducir sus efectos adversos en la presión sanguínea y función metabólica.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La FIG. 1 es una representación gráfica de los datos en la Tabla B. Esta gráfica ilustra la afinidad de compuestos ejemplares 1-3 para enlazar a PPARY. La FIG. 2 es una gráfica de barras que representa los datos en la tabla C. Esta gráfica ilustra los efectos anti-hipertensores del compuesto 1 en ratas hipertensoras , en donde la hipertensión se indujo por un agonista glucocorticoide. La FIG. 3 es un espectrógrafo de masa que ilustra el metabolismo in vivo del compuesto 1 y pioglitazona en ratas; y las representaciones gráficas de concentraciones de estos compuestos sobre el tiempo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usa en la presente, las siguientes definiciones deberán aplicarse a menos que se indiquen de otra forma.

I. DEFINICIONES Para propósitos de esta invención, los elementos químicos son identificados de conformidad con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75t Ed. Adicionalmente , los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry" , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. : Smith, M.B. and March, J. , John iley & Sons, New York: 2001, los contenidos completos de las cuales se incorporan para referencia. Como se describe en la presente, los compuestos de la invención opcionalmente se pueden sustituir con uno o más sustituyentes , tales como son ilustrados generalmente anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases, y especies particulares de la invención. Como se usa en la presente el término "alifático" abarca los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe posteriormente . Como se usa en la presente, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que contiene 1-12 (por ejemplo, 1-8, 1-6, ó 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-heptilo, o 2-etilhexilo . Un grupo alquilo puede ser sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o más sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo] , heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalqueni lo J , arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, o (heterocicloalifático) carbonilo] , nitro, ciano, amido [por ejemplo, ( cicloalquilalquilo ) carbonilamino , ari 1carbonilamino , aralqui1carbónilamino , (heterocicloalquilo) carbonilamino, (heterocicloalquilalquilo) carbonilamino, heteroari1carbonilamino, heteroaralquilcarboni lamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo , arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo ] , amino [por ejemplo, alifáticoamino, cicloalifáticoamino, o heterocicloalifáticoamino ] , sulfonilo [por ejemplo, alifático-S02-] , sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifáticooxi , heterocicloalifáticooxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tales como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilcarboniloxialquilo) , cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, (alcoxiarilo) alquilo, ( sulfonilamino ) alquilo (tales como (alquil-SC>2-amino) alquilo) , aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático) alquilo, o haloalquilo. Como se usa en la presente, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6, ó 2-4) átomos de carbono y al menos un enlace doble. Igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado. Ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a alilo, isoprenilo, 2-butenilo, y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloali fático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo] , heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalqueni lo ] , arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, o (heterocicloalifático) carbonilo] , nitro, ciano, amido [por ejemplo, ( cicloalquilalquilo ) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquilo) carbonilamino , ( heterocieloalquilalquilo) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo , heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo ] , amino [por ejemplo, alifáticoamino, cicloalifáticoamino, heterocicloalifáticoamino, o alifáticosulfonilamino] , sulfonilo [por ejemplo, alquil-S02-, cicioalifático-S02-, o aril-SC -] , sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicioalifáticooxi , heterocicloalifáticooxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquenilos sustituidos incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, acilalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiarilo) alquenilo, ( sulfonilamino) alquenilo (tales como (alquil-S02-amino) alquenilo) , aminoalquenilo, amidoalquenilo, (cicioalifático) alquenilo, o haloalquenilo . Como se usa en la presente, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6, ó 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un enlace triple. Un grupo alquinilo puede ser recto o ramificado. Ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como aroilo, heteroaroilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfañilo o cicioalifáticosulfañilo] , sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicioalifáticosulfinilo] , sulfonilo [por ejemplo, alifático-S02-, alifáticoamino-S02-, o cicloalifático-SC>2- ] amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalqui1aminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cieloalquilcarbónilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino , (heterocicloalquilo) carbonilamino, (cicloalquilalquilo) carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo] , urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo] , amino [por ejemplo, alifáticoamino] , sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoilo, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, o (heteroarilo) alcoxi . Como se usa en la presente, un "amido" abarca tanto "aminocarbonilo" como "carbonilamino". Estos términos cuando se usan solos o en conexión con otro grupo se refieren a un grupo amido tales como -N (Rx) -C (O) -RY o -C (O) -N ( Rx) 2 , cuando se usa terminalmente, y -C(O)- N(RX)- o -N (Rx) -C (O) cuando se usa internamente, en donde Rx y RY son definidos posteriormente. Ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tales como alquilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo) , (heterocicloalifático) amido, ( heteroaralquilo ) amido, (heteroarilo) amido, (heterocicloalquilo) alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquilo) alquilamido, o cicloalquilamido . Como se usa en la presente, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY en donde cada uno de Rx y RY es independientemente hidrógeno, alifático, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, ( cicloalifático ) carboni lo , ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( ( heterocicloalifático ) alifático) carbonilo, (heteroarilo) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo, cada uno de los cuales es definido en la presente y es opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino, o arilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino) , es representado por -NRX- . Rx tiene el mismo significado como se definió anteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "arilo" usado solo o como parte de una porción grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillos monociclicos (por ejemplo, fenilo) ; biciclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo ) ; y triciclicos (por ejemplo, fluorenilo tetrahidrofluorenilo , o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en los cuales el sistema de anillo monociclico es aromático o al menos uno de los anillos en un sistema de anillo biciclico o triciclico es aromático. Los grupos biciclico y triciclico incluyen anillos carbociclicos de 2-3 miembros benzofusionados . Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye fenilo fusionado con dos o más porciones carbociclicas de C4_ 8. Un arilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes incluyendo alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo] ; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático) oxi ; (heterocicloalifático) oxi ; ariloxi; heteroariloxi ; (aralifático) oxi; ( heteroarali fático ) oxi ; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbociclico no aromático de un arilo biciclico o triciclico benzofusionado) ; nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ( (cicloalifático) alifático) carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo ; ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo; o (heteroaralifático) carbonilo] ; sulfonilo [por ejemplo, alifático-S02- o amino-S02-] ; sulfinilo [por ejemplo, alifático-S (O) - o cicloalifático-S (O) -] ; sulfanilo [por ejemplo, alifático-S-] ; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tíourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Alternativamente, un arilo puede ser no sustituido. Ejemplos no limitantes de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tales como p,m-dihaloarilo) , y (trihalo) arilo] ; ( carboxi ) arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonilo) arilo, ( (aralquilo) carboniloxi) arilo, y (alcoxicarbonilo) arilo] ; (amido) arilo [por ejemplo, (aminocarbonilo) arilo, ( ( (alquilamino) alquilo) aminocarbonilo) arilo, (alquilcarbonilo) aminoarilo, (arilaminocarbonilo) arilo, y (( (heteroarilo) amino) carbonilo) arilo] ; aminoarilo [por ejemplo, ( (alquilsulfonilo) amino) arilo o ( (dialquilo) amino) arilo] ; ( cianoalquilo ) arilo; (alcoxi) arilo; ( sulfamoilo) arilo [por ejemplo, (aminosulfonilo) arilo] ; (alquilsulfonilo) arilo; (ciano) arilo; ( hidroxialquilo ) arilo; ( (alcoxi) alquilo) arilo; (hidroxi) arilo, ( (carboxi) alquilo) arilo; ( ( (dialquilo) amino) alquilo) arilo; (nitroalquilo) arilo; ( ( (alquilsulfonilo) amino) alquilo) arilo; ( (heterocicloalifático) carbonilo) arilo; ( ( alquilsulfonilo ) alquilo) arilo; (cianoalquilo) arilo; (hidroxialquilo) arilo; (alquilcarbonilo) arilo; alquilarilo; (trihaloalquilo) arilo; p-amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m-(heterocicloalifático) -o- (alquilo) ) arilo.

Como se usa en la presente, un "aralifático" tal como un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo de Ci_4) que es sustituido con un grupo arilo. "Alifático", "alquilo", y "arilo" son definidos en la presente. Un ejemplo de un aralifático tal como un grupo aralquilo es bencilo. Como se usa en la presente, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo de C1-4) que es sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" se han definido anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo, incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo tal como trifluorometilo] , cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo] , (cicloalquilo) alquilo, heterocicloalquilo , (heterocicloalquilo) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi-cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo , nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , amido [por ejemplo, aminocarbonilo , alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquilo) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquilo) carbonilamino , (heterocicloalquilalquilo) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino] , ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo . Como se usa en la presente, un "sistema de anillo biciclico" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10, u 11) miembros que forman dos anillos, en donde los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común) . Los sistemas de anillo biciclicos incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo) , bicicloheteroalif ticos, arilos biciclicos, y heteroarilos biciclicos. Como se usa en la presente, un grupo "cicloalifático" abarca un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo" , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe posteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo mono- o biciclico carbociclico saturado (fusionado o puenteado) de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo [ 3.2.1 ] octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo [ 3.3.2. ] decilo, biciclo [2.2.2 ] octilo, adamantilo, o ( (aminocarbonilo) cicloalquilo) cicloalquilo. Un grupo "cicloalquenilo" , como se usa en la presente, se refiere a un anillo carbociclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o más enlaces dobles. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1 , -ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo , octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo [2.2.2 ] octenilo, o biciclo [ 3.3.1 Jnonenilo. Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fósforo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo] , cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi , (aralifático) oxi, ( heteroaralifático ) oxi , aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifático) carbonilamino, ( cicloalifático ) carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático) carbonilamino, (arilo) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, (heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilamino, (heteroarilo) carbonilamino, o (heteroaralifático) carbonilamino] , nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi ] , acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo] , ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquil-S02- y aril-SC>2-] , sulfinilo [por ejemplo, alquil-S (0) - ] , sulfanilo [por ejemplo, alquil-S-], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se usa en la presente, el término "heterocicloalifático" abarca un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe posteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturado mono- o biciclico de 3-10 miembros (fusionado o puenteado) (por ejemplo, mono- o biciclico de 5- a 10 miembros), en la cual uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, 0, S, o combinaciones de los mismos). Ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo , 1, 4-dioxolanilo, 1 , 4-ditianilo, 1 , 3-dioxolanilo , oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo [b] tiofeneilo, 2-oxa-biciclo [2.2.2 ] octilo, 1-aza-biciclo [2.2.2 ] octilo, 3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octilo, y 2,6-dioxa-triciclo [ 3.3.1. O3' 7 ] nonilo . Un grupo heterocicloalquilo monocíclico puede ser fusionado con una porción fenilo para formar estructuras, tales como tetrahidroisoquinolina , las cuales se podrían categorizar como heteroarilos . Un grupo "heterocicloalqueni lo" , como se usa en la presente, se refiere a una estructura de anillo no aromático mono- o bicíclico (por ejemplo, mono- o bicíclico de 5- a 10 miembros) que tiene uno o más enlaces dobles, y en donde uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, o S) . Los heterocicloalifáticos monocíclicos y bicíclicos son numerados de acuerdo con la nomenclatura química estándar. Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fósforo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo] , cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, ( cicloalifático ) oxi , (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi , (aralifático) oxi, (heteroaralifático) oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifático) carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático) carbonilamino, (arilo) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, (heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilamino, (heteroarilo) carbonilamino, o (heteroaralifático) carbonilamino] , nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboni loxi ] , acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo] , nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo] , sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo] , sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfañilo] , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Un grupo "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo monociclico, biciclico, o triciclico que tiene 4 a 15 átomos del anillo en donde uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos) y en el cual el sistema de anillo monociclico es aromático o al menos uno de los anillos en los sistemas de anillo biciclico o triciclico es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillo benzofusionado que tiene 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye benzofusionado con una o dos porciones heterocicloalifático de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, quinolinilo, o isoquinolinilo) . Algunos ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, lH-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benztiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol , benzo [ 1 , 3 ] dioxol , benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purilo, cinolilo, quinolilo, quinazolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo , 4H-quinolizilo, benzo-1 , 2 , 5-tiadiazolilo, o 1 , 8-naftiridilo . Sin limitación, los heteroarilos monociclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 , 3 , -tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-piranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo, o 1 , 3 , 5-triazilo . Los heteroarilos monociclicos son numerados de acuerdo con la nomenclatura química estándar. Sin limitación, los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizilo, isoindolilo, indolilo, benzo [b] furilo, bexo [b] tiofenilo, indazolilo, benzimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1, 8-naftiridilo, o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos son numerados de acuerdo con la nomenclatura química estándar. Un heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo] ; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; ( cicloalifático ) oxi ; (heterocicloalifático) oxi ; ariloxi; heteroariloxi ; (aralifático) oxi ; (heteroaralifático) oxi ; aroilo; heteroaroilo ; amino; oxo (en un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico) ; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ( (cicloalifático) alifático) carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo ; ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo; o (heteroaralifático) carbonilo] ; sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo o aminosulfonilo] ; sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo] ; sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfañilo] ; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo.

Alternativamente, un heteroarilo puede ser no sustituido. Ejemplos no limitantes de heteroarilos sustituidos incluyen (halo) heteroarilo [por ejemplo, mono- y dihalo) heteroarilo] ; (carboxi ) heteroarilo [por ejemplo, alcoxicarbonilo) heteroarilo] ; cianoheteroari lo ; aminoheteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonilo) amino) heteroarilo y (dialquilo) amino) heteroarilo] ; (amido) heteroarilo [por ej emplo, aminocarboni lheteroari lo , (alquilcarbonilo) amino) heteroarilo, ( (alquilo) amino) alquilo) aminocarbonilo ) heteroarilo, ( (heteroarilo) amino) carbonilo) heteroarilo, (heterocicloalifático) carbonilo) heteroarilo, y (alquilcarbonilo) amino) heteroarilo] ; cianoalquilo) heteroarilo; (alcoxi) heteroarilo; sulfamoilo) heteroarilo [por ejemplo, aminosulfonilo) heteroarilo] (sulfonilo) heteroarilo [por ej emplo , (alquilsulfonilo) heteroarilo] ; hidroxialquilo ) heteroarilo; ( alcoxialquilo ) heteroarilo; hidroxi) heteroarilo; ( (carboxi) alquilo) heteroarilo; ( (dialquilo) amino) alquilo] heteroarilo ; heterocicloalifático) heteroarilo ; cicloalifático) heteroarilo; (nitroalquilo) heteroarilo; ( (alquilsulfonilo) amino) alquilo) heteroarilo; (alquilsulfonilo) alquilo) heteroarilo; ( cianoalquilo ) heteroarilo ; (acilo) heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonilo) heteroarilo] ; (alquilo) heteroarilo, y (haloalquilo) heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo ] . Un "heteroaralifático (tal como un grupo heteroaralquilo ) como se usa en la presente, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo de C1- 4 ) que es sustituido con un grupo heteroarilo. "Alifático", "alquilo", y "heteroarilo" se han definido anteriormente. Un grupo "heteroaralquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo de Ci_ ) que es sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se han definido anteriormente. Un heteroaralquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ( cicloalquilo ) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquilo) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , aminocarbonilo , alquilcarbóni lamino, cicloalquilcarboni lamino, (cicloalquilalquilo) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquilo) carbonilamino, (heterocicloalquilalquilo) carboni lamino , heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se usa en la presente, "porción cíclica" y "grupo cíclico" se refieren a sistemas de anillos mono-, bi-, y tri-cíclicos incluyendo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido previamente. Como se usa en la presente, un "sistema de anillo bicíclico puenteado" se refiere a un sistema de anillo heterocíclico-alifático bicíclico o sistema de anillo cicloali fático bicíclico en el cual los anillos son puenteados. Los ejemplos de sistemas de anillo bicíclico puenteado incluyen, pero no se limitan a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo [ 3.2.1 ] octilo, biciclo [ 2.2.2 ] octilo, biciclo [ 3.3.1 ] nonilo , biciclo [ 3.2.3 ] nonilo , 2-oxabiciclo [2.2.2 ] octilo, 1-azabiciclo [2.2.2 ] octilo, 3-azabiciclo [ 3.2.1 ] octilo, y 2,6-dioxa-triciclo [ 3.3.1. O3' ] nonilo . Un sistema de anillo bicíclico puenteado puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluoromet ilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquilo) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquilo) carbonilamino, ari1carbonilamino, aralquilcarbónilamino , (heterocicloalquilo) carbonilamino , (heterocicloalquilalquilo) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se usa en la presente, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o Rx-C (O) - (tal como alquil-C (O) - , también referido como "alquilcarbonilo" ) donde Rx y "alquilo" se han definido previamente. Acetilo y pivaloilo son ejemplos de grupos acilo. Como se usa en la presente, un "aroilo" o "heteroaroilo" se refiere a un aril-C(O)- o un heteroaril- C(O)-. La porción arilo y heteroarilo del aroilo o heteroaroilo es opcionalmente sustituida como se definió previamente . Como se usa en la presente, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- donde "alquilo" se ha definido previamente . Como se usa en la presente, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -0-CO-NR R o -NRx-CO-0-Rz, en donde Rx y RY se han definido anteriormente y Rz puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo, o heteroaralifático . Como se usa en la presente, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORx, -OC(0)H, -OC(0)Rx, cuando se usa como un grupo terminal; o -0C(0)- o -C(0)0- cuando se usa como un grupo interno. Como se usa en la presente, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con 1-3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3. Como se usa en la presente, un grupo "mercapto" se refiere a -SH. Como se usa en la presente, un grupo "sulfo" se refiere a -S03H o -SC>3R cuando se usa terminalmente o -S(0)3-cuando se usa internamente. Como se usa en la presente, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S (0) 2-NRYR cuando se usa terminalmente y -NRX-S (0) 2-NRY- cuando se usa internamente, en donde Rx, RY, y Rz se han definido anteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "sulfonamida" se refiere a la estructura -S(0)2-NRRY o -NRX-S (0) 2-Rz cuando se usa terminalmente; o -S(0)2-NRx- o -NRx-S(0)2- cuando se usa internamente, en donde Rx, RY, y Rz son definidos anteriormente. Como se usa en la presente un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-Rx cuando se usa terminalmente y -S- cuando se usa internamente, en donde Rx se ha definido anteriormente. Ejemplos de sulfanilos incluyen alifático-S-, cicloalifático-S-, arilo-S-, o similares. Como se usa en la presente un grupo "sulfinilo" se refiere a -S(0)-Rx cuando se usa terminalmente y -S (0) - cuando se usa internamente, en donde Rx se ha definido anteriormente. Los grupos sulfinilo ejemplares incluyen alifático-S (0) -, aril-S(O)-, (cicloalifático (alifático) ) -S (0) -, cicloalquil-S(0)-, heterocicloalifático-S (0) -, heteroarilo-S (0) - , o similares . Como se usa en la presente, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(0) 2-Rx cuando se usa terminalmente y -S(0)2_ cuando se usa internamente, en donde Rx se ha definido anteriormente. Los grupos sulfonilo ejemplares incluyen alifático-S (0) 2-, arilo-S (0) 2~ , (cicloalifático (alifático) ) -S(0) 2_r cicloalifático-S (0) 2_ ? heterocicloalifático-S (0) 2- , heteroarilo-S (0) 2~, (cicloalifático (amido (alifático) ) ) -S (0) 2-o similares. Como se usa en la presente, un grupo "sulfoxi" se refiere a -0-S0-Rx o -S0-0-Rx, cuando se usa terminalmente y -0-S(0)- o -S(0)-0- cuando se usa internamente, donde Rx se ha definido anteriormente.

Como se usa en la presente, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. Como se usa en la presente, un "alcoxicarbonilo" , el cual es abarcado por el término carboxi, usado solo o en conexión con otro grupo se refiere a un grupo tal como alquilo-O-C (0) - . Como se usa en la presente, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquilo-O-alquil-, en donde alquilo se ha definido anteriormente. Como se usa en la presente, un "carbonilo" se refiere a -C (0) - . Como se usa en la presente, un "oxo" se refiere a =0. Como se usa en la presente, el término "fosfo" se refiere a fosfinatos y fosfonatos. Los ejemplos de fosfinatos y fosfonatos incluyen -P(0) (RP) 2, en donde Rp es alifático, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , ( cicloalifático ) oxi , (heterocicloalifático) oxi arilo, heteroarilo, cicloalifático o amino. Como se usa en la presente, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura (Rx) 2N-alquilo- . Como se usa en la presente, un "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC) -alquilo- . Como se usa en la presente, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NR -C0-NRYRz y un grupo "tíourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cuando se usa terrainalmente y -NRx-CO-NRY- o -NRX-CS-NRY- cuando se usa internamente, en donde Rx, RY, y Rz se han definido anteriormente . Como se usa en la presente, un grupo "guanidina" se refiere a la estructura -N=C (N (RXRY) ) N (RXRY) o -NR -C (=NRX) NRXRY en donde Rx y RY se han definido anteriormente. Como se usa en la presente, el término grupo "amidino" se refiere a la estructura -C= (NRX) N (RXRY) en donde Rx y RY se han definido anteriormente. En general, el término "vecinal" se refiere a la colocación de sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes están unidos a átomos de carbono adyacentes. En general, el término "geminal" se refiere a la colocación de sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono. Los términos "terminalmente" e "internamente" se refieren a la ubicación de un grupo dentro de un sustituyente . Un grupo es terminal cuando el grupo está presente al final del sustituyente no unido adicionalmente al resto de la estructura química. Carboxialquilo, es decir, RxO (O) C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi usado terminalmente. Un grupo es interno cuando el grupo está presente en medio de un sustituyente de la estructura química. Alquilcarboxi (por ejemplo, alquilo-C (0) 0- o alquilo-OC (0) - ) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquilo-C(0)0-arilo- o alquilo-0 (CO) -arilo- ) son ejemplos de grupos carboxi usados internamente. Como se usa en la presente, una "cadena alifática" se refiere a un grupo alifático recto o ramificado (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, o grupos alquinilo) . Una cadena alifática recta tiene la estructura -[CH2]V-, donde v es 1-12. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática recta que es sustituida con uno o más grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura -[CQQ]V- donde Q es independientemente un hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q deberá ser un grupo alifático en al menos un ejemplo. El término cadena alifática incluye cadenas alquilo, cadenas alquenilo, y cadenas alquinilo, donde alquilo, alquenilo, y alquinilo son definidos anteriormente. La frase "opcionalmente sustituido" es usada intercambiablemente con la frase "sustituido o no sustituido". Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes , tales como son ilustrados generalmente anteriormente, o como se ejemplifican por clases, subclases, y especies particulares de la invención. Como se describe en la presente, las variables Rlf R2, y R3, y otras variables contenidas en las fórmulas descritas en la presente abarcan grupos específicos, tales como alquilo y arilo. A menos que se señale de otra forma, cada uno de los grupos específicos para las variables Ri, R2, y R3, y otras variables contenidas en la presente pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Cada sustituyente de un grupo específico es adicionalmente opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifático, heterocicloalifático , heteroarilo, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede ser sustituido con alquilsulfañilo y el alquilsulfañilo puede ser opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Como un ejemplo adicional, la porción cicloalquilo de un (cicloalquilo) carbonilamino puede ser opcionalmente sustituida con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi están unidos al mismo átomo o átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo conjuntamente con los átomo (s) al cual se unen. En general, el término "sustituido", si es precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes específicos son descritos anteriormente en las definiciones y posteriormente en la descripción de compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique de otra forma, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cualquier posición. Un anillo sustituyente, tal como un heterocicloalquilo, puede estar unido a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillo bicíclico espiro, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Como uno de experiencia en la técnica lo reconocerá, las combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención son aquellas combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. La frase "estable o químicamente factible", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no son sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y preferiblemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no es sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana . Como se usa en la presente, una "cantidad efectiva" es definida como la cantidad requerida para conferir un efecto terapéutico en el paciente tratado, y típicamente se determina basado en la edad, área superficial, peso, y condición del paciente. La interrelación de dosificaciones para animales y humanos (basado en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe por Freireich et al., Cáncer Chemother. Rep., 50: 219 (1966) . La superficie corporal se puede determinar aproximadamente de la altura y peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Como se usa en la presente, "paciente" se refiere a un animal, incluyendo un humano. A menos que se establezca de otra forma, las estructuras representadas en la presente también se propone que incluyan todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas , y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) , e isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos así como mezclas enantioméricas , diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra forma, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente , a menos que se establezca de otra forma, las estructuras representadas en la presente también se propone que incluyan compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como sondas o herramientas analíticas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos. Como se usa en la presente el término "agonista glucocorticoide" se refiere a hormonas esferoides caracterizadas por su capacidad de enlazarse con el receptor cortisol. Los ejemplos de agonistas glucocorticoide incluyen, pero no se limitan a, Hidrocortisona , acetato de Cortisona, Prednisona, Prednisolona , Metilprednisolona , Dexametasona , Betametasona , Triamcinolona , Beclometasona , acetato de Fludrocortisona , acetato de Desoxicorticoesterona (DOCA), y Aldosterona .

II. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Comúnmente se cree que los compuestos de sensibilización a insulina eficaces deben tener alta actividad de PPARy, y a la inversa, que los compuestos que tienen actividad de PPARy reducida podrían producir actividad de sensibilización a insulina reducida. Contrario a esta creencia tradicional, los compuestos de tiazolidindiona de la presente invención son únicamente efectivos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y poseen una interacción reducida con PPARy. Sin que se desee que se una por teoría, se cree que la inflamación metabólica es una causa central de las numerosas enfermedades clave. Se cree adicionalmente que las tiazolidindionas de la presente invención funcionan para prevenir la hipertensión vía un mecanismo mitocondrial . Además puesto que los efectos secundarios limitados por dosis debido a la interacción de PPARy son reducidos en los compuestos de la presente invención; especialmente isómeros estéreoselectivos , estos compuestos usados en combinación con un agonista glucocorticoide son altamente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

A. Composiciones Genéricas La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que son útiles para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende un compuesto de fórmula I : o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agonista glucocorticoide . Ri es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido. R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, o alifático opcionalmente sustituido. R3 es hidrógeno, halo, o alifático opcionalmente sustituido . El anillo A es un fenilo o un heteroarilo monociclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S, cualquiera de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición factible químicamente en el anillo A. En varias modalidades, Ri es un alifático de Ci-6 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, Ri es un alquilo de Ci-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, Ri es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales no es sustituido. En varias modalidades, Ri es hidrógeno . En varias modalidades, R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, o un alifático de Ci-6 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 es un alquilo de Ci-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, R2 es un alifático de Ci_6 que es opcionalmente sustituido con 1-2 halo, hidroxi o una combinación de los mismos. En varios otros ejemplos, R2 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con hidroxi. En varios ejemplos adicionales, R2 es metilo o etilo, cada uno de los cuales es sustituido con hidroxi. En varias modalidades, R3 es hidrógeno, halo, o un alifático de Ci-g opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un alquilo de C1-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, R3 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales no es sustituido . En varias modalidades, el anillo A es un fenilo o un heteroarilo monociclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S. Por ejemplo, el anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros monociclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, o S que es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición factible químicamente en el anillo A. En otros ejemplos, el anillo A es un furan-ilo, tiofen-ilo, pirrol-ilo, piridin-ilo, pirazol-ilo, 1,3,4-tiadiaziol-ilo, 1 , 3, 5-triazin-ilo, pirazin-ilo, pirimidin-ilo, piridazin-ilo, isoxazol-ilo, o isotiazol-ilo, cada uno de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición factible químicamente. En varios ejemplos, el anillo A es un piridin-ilo que es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición factible químicamente. En varios otros ejemplos, el anillo A es unido al átomo de carbono adyacente a R2 en cualquier posición factible químicamente. Por ejemplo, el anillo A es un piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición factible químicamente . En varias modalidades, el agonista glucocorticoide adicionalmente comprende hidrocortisona, acetato de cortisona, prednisona, prednisolona , metilprednisolona, dexametasona , betametasona , triamcinolona , beclometasona , acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticoesterona , es decir, DOCA, y aldosterona. Los glucocorticoides preferidos de la presente invención incluyen prednisolona y metilprednisolona . En varias modalidades, la composición adicionalmente comprende un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que comprenden un compuesto de fórmula la: la o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agonista glucocorticoide . Ri es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido . R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, o alifático opcionalmente sustituido. R3 es hidrógeno, halo, o alifático opcionalmente sustituido . El anillo A es un heteroarilo monociclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S que es sustituido con -CH2-R1 en cualquier posición factible químicamente.

En varias modalidades, Ri es un alifático de Ci-g opcionalmente sustituido. Por ejemplo, Ri es un alquilo de Ci_6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, Ri es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales no es sustituido. En varias modalidades, Ri es hidrógeno . En varias modalidades, R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, o un alifático de C1-6 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 es un alquilo de Ci-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, R2 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con hidroxi. En varios ejemplos adicionales, R2 es metilo o etilo, cada uno de los cuales es sustituido con hidroxi. En varias modalidades, R3 es hidrógeno, halo, o un alifático de C1-6 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un alquilo de Ci_6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, R3 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere- butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales no es sustituido . En varias modalidades, el anillo A es un heteroarilo monociclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Por ejemplo, el anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros monociclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S que es sustituido con -CH2-R1 en cualquier posición factible químicamente en el anillo A. En otros ejemplos, el anillo A es un furan-ilo, tiofen-ilo, pirrol-ilo, piridin-ilo, pirazol-ilo, 1,3,4-tiadiaziol-ilo, 1 , 3 , 5-triazin-ilo, pirazin-ilo, pirimidin-ilo, piridazin-ilo, isoxazol-ilo, o isotiazol-ilo, cada uno de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición factible químicamente. En varios ejemplos, el anillo A es un piridin-ilo que es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición factible químicamente. En varios otros ejemplos, el anillo A es unido al átomo de carbono adyacente a R2 en cualquier posición factible químicamente. Por ejemplo, el anillo A es un piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición factible químicamente . En varias modalidades, el agonista glucocorticoide adicionalmente comprende hidrocortisona , acetato de cortisona, prednisona, prednisolona , metilprednisolona, dexametasona , betametasona, triamcinolona , beclometasona , acetato de fludrocortisona , acetato de desoxicorticoesterona , es decir, DOCA, y aldosterona. Los glucocorticoides de la presente invención incluyen prednisolona y metilprednisolona . En varias modalidades, la composición adicionalmente comprende un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que es útil para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende un compuesto de fórmula II: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agonista glucocorticoide , en donde Ri, R2, R3, y el anillo A son definidos anteriormente en la fórmula I . Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que es útil para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende un compuesto de fórmula III: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agonista glucocorticoide , en donde Ri, R3, y el anillo A son definidos anteriormente en la fórmula la. R2 es hidrógeno, hidroxi o alifático opcionalmente sustituido con hidroxi. Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que es útil para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende un compuesto de fórmula IV: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agonista glucocorticoide, en donde Ri, R2, y R3 son definidos anteriormente en la fórmula III. Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que son útiles para el tratamiento de una enfemedad inflamatoria que comprende un compuesto de fórmula V: V o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agonista glucocorticoide, en donde Ri, R2, y R3 son definidos anteriormente en la fórmula III. Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende un compuesto de fórmula VI : VI o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agonista glucocorticoide, en donde Ri, R2, y R3 son definidos anteriormente en la fórmula III. En otros aspectos, el fenilo mostrado en las fórmulas genéricas I, la, II, III, IV, V, o VI puede ser reemplazado con cualquier heteroarilo monociclico tal como piridina, tiofeno, furano, pirazina, o similares. Las composiciones ejemplares de acuerdo con la presente invención incluyen una forma de dosificación única que tiene aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI, por ejemplo, entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, o entre aproximadamente 15 mg a aproximadamente 60 mg. Varios compuestos ejemplares de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI son exhibidos en la Tabla A, posterior.

Tabla A: Compuestos ejemplares.

Otro aspeeto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI y un agonista glucocorticoide , en donde el compuesto tiene una actividad de PPARY de 50% o menos con relación a la actividad de rosiglitazona cuando se dosifica para producir niveles de circulación mayores que 3 µ? o que tiene una actividad de PPARy de 10 veces menor que la pioglitazona a la misma dosificación . Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI y un agonista glucocorticoide. Las composiciones de varios métodos alternativos adicionalmente comprenden un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas III, IV, V, o VI y un agonista glucocorticoide en donde el compuesto tiene una pureza de aproximadamente 70% e.e. o más. Por ejemplo, el método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas III, IV, V, o VI en donde el compuesto tiene una pureza de aproximadamente 80 % e.e. o más (por ejemplo, 90 % e.e. o más, 95 % e.e. o más, 97 % e.e. o más, ó 99 % e.e. o más) . Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI; un agonista glucocorticoide ; y un NSAID, es decir, fármaco antiinflamatorio no estereoide, tales como inhibidores COX-1 y/o COX-2, ibuprofeno, naproxeno, nabumetona, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, o similares.

IV. Esquemas de Reacción Sintéticos Generales Los compuestos de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI se pueden sintetizar fácilmente de materiales de partida comercialmente disponibles o conocidos por métodos conocidos. Las rutas sintéticas ejemplares para producir compuestos de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI se proporcionan posteriormente en el Esquema de reacción 1 posterior .

Esquema de reacción 1 : I Con referencia al esquema de reacción 1, el material de partida la es reducido para formar la anilina Ib. La anilina Ib es diazotizada en la presencia de ácido bromhídrico, éster de ácido acrilico, y un catalizador tal como óxido cuproso para producir el éster de alfa-bromo ácido le. El éster alfa-bromo ácido le es ciclizado con tiourea para producir tiazolidindiona racémica Id. Los compuestos de fórmula I se pueden separar de la mezcla racémica usando cualquier proceso adecuado tal como HPLC.

V. USOS, FORMULACIONES, Y ADMINISTRACION Como se discutió anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como tratamientos para una enfermedad inflamatoria.

Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describe en la presente, y opcionalmente comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones opcionalmente comprenden adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. Se apreciará también que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o donde sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco incluye, pero no se limita a, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de tales ésteres, o cualquier otro aducto o derivado el cual en administración a un paciente en necesidad es capaz de proporcionar, directamente o indirectamente, un compuesto como se describe de otra forma en la presente, o un metabolito o residuo del mismo. Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales, dentro del alcance del juicio médico correcto, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son conmensuradas con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, en administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directamente o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente para referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal álcali, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo de Ci-4)4. La invención también contempla la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se pueden obtener por tal cuaternización. Las sales de metal álcali o alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario, y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y aril sulfonato. Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención adicionalmente comprenden un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual, cuando se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes de superficie activa, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como se adapte a la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimosexta Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe varios portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en cuanto a que cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseable o de otra forma interactuando en una manera nociva con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla para estar dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales los cuales pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de- protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos , ceras, copolímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tal como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate; aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo, aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de amortiguador de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición de acuerdo con el juicio del formulador. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI, preferiblemente un mamífero, en necesidad del mismo. De acuerdo con la invención una "cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad efectiva para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad inflamatoria. Las composiciones farmacéuticas, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad inflamatoria. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención son preferiblemente formulados en forma de dosificación unitaria para la facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente a ser tratado. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico correcto. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que es tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", como se usa en la presente, significa un animal, por ejemplo, un mamífero, y más específicamente un humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente , intracisternalmente , intravaginalmente , intraperitonealmente , tópicamente (como por polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, como un aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la severidad de la infección a ser tratada. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente o parenteralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación liquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , dimetilformamida , aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles son convencionalmente empleados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tal como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril previo al uso. Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, frecuentemente es deseable retardar la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede realizar mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto parenteralmente administrada es realizada disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas depot inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tal como poliláctido-poliglicólido .

Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de compuesto se puede controlar. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli ( ortoésteres ) y poli ( anhídridos ) . Las formulaciones inyectables depot también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales . Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios los cuales se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenadores o extendedores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa , alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona , sucrosa, y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de solución tal como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina con relleno suave y duro usando tales excipientes como azúcar de lactosa o leche asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro usando tales excipientes como azúcar de lactosa o leche asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares . Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se señaló anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, revestimientos de control de liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezHPLC con al menos un diluyente inerte tales como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de tabletas, y otros auxiliares de formación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores o amortiguadores necesarios como se pueda requerir. La formulación oftálmica, gotas para los oídos y gotas para los ojos también se contempla que estén dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente , la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , los cuales tienen la ventaja agregada de proporcionar suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación son preparadas disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de absorción también se pueden usar para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en un gel o matriz polimérica. Como se describió generalmente anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como tratamientos para una enfermedad inflamatoria. La actividad, o de manera más importante, la actividad de PPARy reducida de un compuesto utilizado en esta invención como un tratamiento de enfermedad inflamatoria se puede valorar de acuerdo con los métodos descritos generalmente en la técnica y en los ejemplos en la presente.

También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concurrentemente con, previo a, o subsiguiente a, uno o más otros procedimientos médicos o terapéuticos deseados. La combinación particular de terapias (terapéutica o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tomará en cuanta la compatibilidad de la terapéutica y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a ser logrado. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar concurrentemente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) , o pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, control de cualquiera de los efectos adversos) . Como se usa en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que son normalmente administrados para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, son conocidos como "apropiados para la enfermedad, o condición, a ser tratada". La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que podría normalmente ser administrada en una composición que comprende este agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará desde aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende este agente como el único agente terapéuticamente activo . Los compuestos de esta invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para revestir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para revestir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describió generalmente anteriormente, y en clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para revestir el dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable revestido con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describió generalmente anteriormente, y en clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para revestir el dispositivo implantable. Los revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos se describen en las Patentes de Estados Unidos No. 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los revestimientos son materiales poliméricos típicamente biocompatibles tal como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol , ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y mezclas de los mismos. Los revestimientos opcionalmente se pueden cubrir adicionalmente por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. De acuerdo con todavía otra modalidad, la presente invención proporciona un método de tratamiento o reducción de la severidad de una enfermedad inflamatoria administrando a un paciente una composición farmacéutica que comprende un agonista glucocorticoide y un compuesto de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI. Otro aspecto de la invención se refiere al tratamiento de una enfermedad inflamatoria en una muestra biológica o un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo), el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI. El término "muestra biológica", como se usa en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos del mismo. Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende un compuesto de fórmula I, un agonista glucocorticoide, y un NSAID. Una modalidad ejemplar proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI, un agonista glucocorticoide, y un NSAID. Esta composición farmacéutica es útil para reducir los efectos secundarios de cualquier tratamiento anti-inflamatorio especialmente si el tratamiento tiene acciones metabólicas adversas o eleva la presión sanguínea. Para que la invención descrita en la presente pueda ser más completamente entendida, se describen los siguientes ejemplos. Se deberá entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no serán construidos como limitantes de esta invención en cualquier manera.

VI. EJEMPLOS Ejemplo 1: Formulación de Composiciones Farmacéuticas Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI se puede producir, por ejemplo, por tableteado entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto de fórmulas I, la, II, III, IV, V, o VI, por ejemplo, entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, o entre aproximadamente 15 mg a aproximadamente 60 mg; carboximetilcelulosa o carmelosa; estearato de magnesio, hidroxipropil celulosa; y monohidrato de lactosa.

Ejemplo 2a: Ensayos para Medir la Activación de Receptor PPARy Reducida Mientras que generalmente se cree que la activación del receptor PPARY es un criterio de selección para seleccionar moléculas que pueden tener farmacología de sensibilización a insulina y anti-diabética , esta invención encuentra que la activación de este receptor deberá ser un criterio de selección negativo. Las moléculas serán elegidas de este espacio químico debido a que tienen activación reducida, no solo selectiva de PPARY. Los compuestos óptimos tendrán al menos una potencia reducida de 10 veces cuando se compara con pioglitazona y menos de 50% de la activación completa producida por rosiglitazona en ensayos conducidos in vitro para trans-activación del receptor PPARy. Estos ensayos serán conducidos en una manera similar a aquella descrita por por Lehmann et al. [Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA: An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR) J. Biol . Chem. (1995) 270: 12953] pero usarán luciferasa como un reportero como en Vosper et al. [Vosper, H., Khoudoli, GA, Palmer, CN (2003) The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of THP-1 moncytic cells by phorbol ester. Nuclear Receptor 1:9]. Las materias primas de compuesto serán disueltas en DMSO y se agregarán a los cultivos celulares a concentraciones finales de 0.1 a 100 µ? y la activación relativa será calculada como la inducción del gen reportero (luciferasa) como corregida para la expresión del plásmido de control (codificación por galactosidasa ) . La pioglitazona y rosiglitazona serán usadas como compuestos de referencia como se describió anteriormente . Además de mostrar la activación reducida del receptor PPARy in vitro, los compuestos no producirán activación significativa del receptor en animales. Los compuestos dosificados para efectuar completamente las acciones de sensibilización a insulina in vivo (véase posteriormente) no incrementarán la activación de PPARy en el hígado cuando se mide por la expresión de a P2, un biomarcador para adipogénesis ectópica en el hígado [Matsusue K, Haluzik M, LambertG, Yim S-H, Oksana Gavrilova O, Ward JM, Brewer B, Reitman ML, González FJ. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737] en contraste con la pioglitazona y rosiglitazona , las cuales incrementan la expresión a P2 bajo estas condiciones . La farmacología antidiabética y de sensibilización a insulina se miden en los ratones KKAY como se reportó previamente [Hofmann, C, Lornez, K., and Coica, J. R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone .

Endocrinology, 129:1915-1925]. Los compuestos son formulados en 1% carboximetilcelulosa de sodio, y 0.01% tween 20 y se dosificaron diariamente por alimentación forzada oral. Después de 4 días de tratamiento una vez al día, se tomaron muestras de sangre de tratamiento del seno ret o-orbital y se analizaron para glucosa, triglicéridos , e insulina como se describe en Hofmann et al. Las dosis de compuestos que producen al menos 80% de la disminución máxima de glucosa, triglicéridos, e insulina no incrementarán significativamente la expresión de a P2 en el hígado de estos ratones.

Ejemplo 2b: Medición de la Activación del Receptor PPARY La capacidad de varios compuestos ejemplares de la presente invención, mostrados en la Tabla A, para unir a PPARY se midió usando un ensayo de enlace comercial (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) que mide la capacidad de los compuestos de prueba para unirse con el complejo PPAR-LBD/Fluormone PPAR Green. Estos ensayos se realizaron en tres ocasiones con cada ensayo usando cuatro cavidades separadas (cuadruplicado) en cada concentración del compuesto probado. Los datos en la tabla B son promedio y SEM de tres experimentos, cada uno de los cuales se realizó por cuadruplicado en días separados. La rosiglita zona se utilizó como el control positivo en cada experimento. Los compuestos se adicionaron a las concentraciones mostradas, las cuales varían desde 0.1-100 micromolar . En la Tabla B, indica que no hay datos disponibles.

Tabla B: Activación de PPARy Con referencia a la Figura 1 y Tabla B, los compuestos 1 y 2 fueron aglutinantes particularmente pobres para PPARy. La especificidad estereoquímica para la activación PPARy también se observó en la disparidad entre el enlace de PPARY de estereoisómeros , compuesto 2 y compuesto 3, como se muestra en la Tabla B, anterior. Además, el compuesto 1 escaso de PPARy posee acción anti-hipertensora inesperada.

Ejemplo 3: Medición de Acción anti-hipertensora (Prevención de Hipertensión inducida por Medrol) La hipertensión fue inducida en ratas Sprague-Dawley macho normales por dosificación diaria con el glucocorticoide metilprednisolona (Medrol) por 8 días. Los grupos separados de ratas recibieron el vehículo (1% carboximetilcelulosa/0.01% Tween 20) por alimentación forzada oral y algunas de las ratas tanto tratadas con vehículo como tratadas con Medrol también recibieron dosis diarias del compuesto 1 como se muestra en la tabla C. La presión sanguínea promedio se midió por canulación arterial femoral directa bajo condiciones de alimentación en el día 7 y después de 6 horas de ayuno en el día 8. Los datos son promedio y (SEM) de presión sanguínea promedio obtenidos por canulación directa. N=9; * p<.05 menos que la presión sanguínea en ratas tratadas con Medrol .

Tabla C: Efectos Hipertensivos del compuesto 1 y un agonista glucocorticoide .

Con referencia a la figura 2 y Tabla C anterior, estos datos HPLCamente muestran que el compuesto de pobre enlace a PPARy significativamente disminuyó la presión sanguínea en este modelo donde la hipertensión se generó por tratamiento con glucocorticoide.

Ejemplo 4: Metabolismo In Vivo del Compuesto 1 y Pioglitazona . Con referencia a la Figura 3, la dosificación del compuesto 1 genera, in vivo, un metabolito primario que es el compuesto 2 en la Tabla A. El compuesto 1 y clorhidrato de pioglitazona se dieron a ratas Sprague Dawley normales y se utilizó HPLC/espectroscopia de masa para evaluar los metabolitos de alcohol. Mientras que la pioglitazona se metabolizó para ambos estereoisómeros (compuestos 2 y 3), el compuesto 1 se metabolizó selectivamente al compuesto 2 (ver Figura 2), también un compuesto de escaso PPARy (Tabla B) . Estos datos muestran que tanto el compuesto 1 como el compuesto 2 tienen eficacia inesperada para tratar hipertensión como se muestra en los ejemplos 2-4. Esta característica es parte del perfil anti-hipertensor mejorado de los compuestos 1 y 2 ilustrado en la figura 3. Los metabolitos se midieron por HPLC quiral/EM. Como el consenso general de la comunidad científica es que los compuestos de sensibilización a insulina son efectivos farmacológicamente debido a que son activadores de PPARy, la actividad anti-hipertensora de los compuestos tiazolidindiona de escaso PPARy de la presente invención es inesperada. Además, el uso del compuesto 1, y por inferencia, el compuesto 2, los cuales poseen interacciones de PPARy reducidas es adaptado para el uso en combinación con un agonista glucocorticoide.

OTRAS MODALIDADES Se entenderá que mientras que la invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior se propone para ilustrar y no limitar el alcance de la invención, la cual se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I : o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: R\ es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido ; R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, o alifático opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halo, o alifático opcionalmente sustituido; y el anillo A es un fenilo o un heteroarilo monocíclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, o S, cualquiera de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición factible químicamente en el anillo A.

2. Método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende un agonista glucocorticoide y un compuesto de la fórmula III: ?? o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido ; R2 es hidrógeno, hidroxilo, o alifático opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno, halo, o alifático opcionalmente sustituido; y el anillo A es un heteroarilo monociclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S, que es sustituido con -CH2-R1 en cualquier posición factible químicamente en el anillo A. 3. Método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una dosis farmacéuticamente aceptable de una composición farmacéutica que comprende un agonista glucocorticoide y un compuesto de la fórmula IV:

IV o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido ; R2 es hidrógeno, hidroxilo, o alifático opcionalmente sustituido con hidroxi; y R3 es hidrógeno, halo, o alifático opcionalmente sustituido . 4. Método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una dosis farmacéuticamente aceptable de una composición farmacéutica que comprende un agonista glucocorticoide y un compuesto de la fórmula V: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido ;

E½ es hidrógeno, hidroxilo, o alifático opcionalmente sustituido con hidroxi; y R3 es hidrógeno, halo, o alifático opcionalmente sustituido . 5. Método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una dosis farmacéuticamente aceptable de una composición farmacéutica que comprende un agonista glucocorticoide y un compuesto de la fórmula VI:

VI o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, hidroxilo, o alifático opcionalmente sustituido con hidroxi; y R3 es hidrógeno, halo, o alifático opcionalmente sustituido .

6. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque Ri es un alifático de C1-6 opcionalmente sustituido.

7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque Ri es un alquilo de Ci-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2_6 recto o ramificado opcionalmente sustituido.

8. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque Ri es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales no es sustituido.

9. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque Ri es un hidrógeno.

10. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R2 es hidrógeno, hidroxi, u oxo.

11. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R2 es un alifático de Ci-6 opcionalmente sustituido.

12. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R2 es un alquilo de Ci-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2_6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2_6 recto o ramificado opcionalmente sustituido .

13. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R2 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con hidroxi .

14. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R2 es metilo o etilo, cada uno de los cuales es sustituido con hidroxi.

15. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R3 es hidrógeno o halo .

16. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque R3 es un alifático de Ci_ 6 opcionalmente sustituido.

17. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque R3 es un alquilo de Ci- 6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2- 6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2- 6 recto o ramificado opcionalmente sustituido .

18. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque R3 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales no es sustituido.

19. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque el anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros monociclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S que es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición químicamente factible en el anillo A.

20. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque el anillo A es furan-ilo, tiofen-ilo, pirrol-ilo, piridin-ilo, pirazol-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-ilo, 1 , 3, 5-triazin-ilo, pirazin-ilo, pirimidin-ilo, piridazin-ilo, isoxazol-ilo, o isotiazol-ilo, cada uno de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición químicamente factible.

21. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque el anillo A es un piridin-ilo que es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición químicamente factible.

22. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque el anillo A es un piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición químicamente factible.

23. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque el anillo A es un piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, cada uno de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición químicamente factible .

24. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque la composición adicionalmente comprende un portador farmacéuticamente aceptable .

25. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque el agonista glucocorticoide es hidrocortisona, acetato de cortisona, prednisona, prednisolona , metilprednisolona, dexametasona , betametasona , triamcinolona , beclometasona , acetato de fludrocortisona , acetato de desoxicorticoesterona , aldosterona, o combinaciones de los mismos.

26. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque la composición farmacéutica adicionalmente comprende un NSAID.

27. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un agonista glucocorticoide y un compuesto de la fórmula I : I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido ; R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, o alifático opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halo, o alifático opcionalmente sustituido; y el anillo A es un fenilo o un heteroarilo monociclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, o S, cualquiera de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición factible químicamente en el anillo A.

28. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un agonista glucocorticoide y un compuesto de la fórmula III: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, hidroxilo, o alifático opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno, halo, o alifático opcionalmente sustituido; y el anillo A es un heteroarilo monociclico opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, o S, que es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición factible químicamente en el anillo A.

29. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un agonista glucocorticoide y un compuesto de la fórmula IV:

IV o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido ; R2 es hidrógeno, hidroxilo, o alifático opcionalmente sustituido con hidroxi; y R3 es hidrógeno, halo, o alifático opcionalmente sustituido . 30. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un agonista glucocorticoide y un compuesto de la fórmula V: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido ; R2 es hidrógeno, hidroxilo, o alifático opcionalmente sustituido con hidroxi; y R3 es hidrógeno, halo, o alifático opcionalmente sustituido . 31. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un agonista glucocorticoide y un compuesto de la fórmula VI :

32. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-31, caracterizada porque Ri es un alifático de C1-6 opcionalmente sustituido.

33. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-32, caracterizada porque Ri es un alquilo de Ci_ 6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2 _ 6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido.

34. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-33, caracterizada porque Ri es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales no es sustituido .

35. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-34, caracterizada porque Ri es un hidrógeno.

36. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-35, caracterizada porque R2 es hidrógeno, hidroxi, u oxo.

37. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-36, caracterizada porque R2 es un alifático de C1- 6 opcionalmente sustituido.

38. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-37, caracterizada porque R2 es un alquilo de C1- 6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2 - 6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2_6 recto o ramificado opcionalmente sustituido.

39. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 -21 , caracterizada porque R2 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con hidroxi.

40. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-39, caracterizada porque R2 es metilo o etilo, cada uno de los cuales es sustituido con hidroxi.

41. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-40, caracterizada porque R3 es hidrógeno o halo.

42. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-41, caracterizada porque R3 es un alifático de Ci-6 opcionalmente sustituido.

43. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-42, caracterizada porque R3 es un alquilo de Ci_6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido.

44. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-43, caracterizada porque R3 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales no es sustituido.

45. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-44, caracterizada porque el anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros monocíclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, o S que es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición químicamente factible en el anillo A.

46. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-45, caracterizada porque en otros ejemplos, el anillo A es un furan-ilo, tiofen-ilo, pirrol-ilo, piridin-ilo, pirazol-ilo, 1,3,4-tiadiazol-ilo, 1 , 3 , 5-triazin-ilo, pirazin-ilo, pirimidin-ilo, piridazin-ilo, isoxazol-ilo, o isotiazol-ilo, cada uno de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición químicamente factible.

47. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-46, caracterizada porque el anillo A es un piridin-ilo que es sustituido con -CH2-R1 en cualquier posición químicamente factible.

48. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-47, caracterizada porque el anillo A es un piridin-2-ilo, piridin-3-ilo , o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición químicamente factible.

49. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-48, caracterizada porque el anillo A es un piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, cada uno de los cuales es sustituido con -CH2-Ri en cualquier posición químicamente factible.

50. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-49, caracterizada porque el agonista glucocorticoide adicionalmente comprende hidrocortisona , acetato de cortisona, prednisona, prednisolona , meti lprednisolona , dexametasona , betametasona , triamcinolona , beclometasona , acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticoesterona, aldosterona, o combinaciones de los mismos.

51. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-51, caracterizada porque adicionalmente comprende un NSAID.

52. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un agonista glucocorticoide y compuesto seleccionado de la Tabla A.

53. Método de tratamiento o reducción de la severidad de una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-51 a un mamífero.