ES2588769T3 - Síntesis de compuestos de tiazolidinedionas - Google Patents
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Abstract
Un metodo para preparar un compuesto de Formula I:**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi estan opcionalmente sustituidos con 1-3 de halo; que comprende la etapa de: convertir un compuesto de Formula 2A en un compuesto de Formula I**Fórmula** en el que R3 es hidrogeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
Description
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DESCRIPCION
Smtesis de compuestos de tiazolidinedionas Remision a la solicitud relacionada
Esta solicitud PCT reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° de serie 61/372.269, presentada el 10 de agosto de 2010, la cual se incorpora como referencia en su totalidad por la presente.
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion proporciona metodos nuevos para la sintesis de compuestos moderadores del PPARy, por ejemplo las tiazolidinedionas, que sean utiles para prevenir/o tratar trastornos metabolicos tales como la diabetes, la obesidad, la hipertension, la dislipemia y las enfermedades inflamatorias.
Antecedentes de la invencion
A lo largo de las ultimas decadas, los cientificos han postulado que el PPARy es el sitio de accion generalmente aceptado de los compuestos de tiazolidinediona sensibilizadores de insulina.
Los Receptores Activados por el Factor Proliferador de Peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas, que son factores de transcripcion que se activan por ligando que regulan la expresion genica. Se ha implicado a los PPAR en enfermedades autoinmunitarias y otras enfermedades, es decir, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular y gastrointestinal, y enfermedad de Alzheimer.
PPARy es un regulador clave de la diferenciacion del adipocito y del metabolismo lipidico. PPARy tambien se encuentra en otros tipos celulares que incluyen fibroblastos, miocitos, celulas mamarias, precursores de la medula osea de ser humano y macrofagos/monocitos. Ademas, PPARy se ha evidenciado en celulas espumosas derivadas de macrofagos en placas ateroscleroticas.
Las tiazolidinedionas, tales como la pioglitazona, desarrollada originalmente para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, en general muestran alta afinidad como ligandos del PPARy. El hallazgo de que las tiazolidinedionas podrian mediar sus efectos terapeuticos a traves de interacciones directas con el PPARy ayudo a establecer el concepto de que el PPARy es un regulador clave de la homeostasis de la glucosa y de los lipidos. Sin embargo, los compuestos que implican la activacion del PPARy, tales como la pioglitazona, tambien desencadenan la reabsorcion de sodio y otros efectos secundarios malos.
El documento WO 2007/109024 A2 describe analogos de la tiazolidinediona selectivos, para su uso en el tratamiento de enfermedades metabolicas mediadas por inflamacion. Estos compuestos han reducido la activacion por union del factor de transcripcion nuclear PPARy y, por lo tanto, reducen la reabsorcion de sodio y tienen menos efectos secundarios limitantes de dosis. El documento US 2007/0004726 A1 describe derivados del acido 2- hidroxiiminoetoxi benzoico como ligandos que activan los receptores RAR.
Sumario de la invencion
En general, la invencion se refiere a metodos para la sintesis de compuestos que tienen raducidas la union y activacion del factor de transcripcion nuclear PPARy cuando se los compara con ligandos de PPARy de alta afinidad, tales como pioglitazona y rosiglitazona. Estos metodos nuevos son escalables para la produccion industrial y emplean materiales de partida y condiciones de proceso mas seguros, mas estables y/o menos costosos.
Los compuestos que presentan actividad PPARy inducen la transcripcion de genes que favorecen la reabsorcion de sodio. De forma ventajosa, los compuestos producidos mediante la sintesis de esta invencion tienen reducida la union o la activacion del factor de transcripcion nuclear PPARy cuando se los compara con los ligandos del PPARy de alta afinidad tradicionales (por ejemplo, la pioglitazona o la rosiglitazona), y por lo tanto producen menos, o disminuyen, efectos secundarios (por ejemplo, aumento de la reabsorcion de sodio reducido) que estan asociados con los ligandos de PPARy de alta afinidad tradicionales y, por lo tanto, son mas utiles en el tratamiento de la hipertension, la dislipemia, la diabetes y las enfermedades inflamatorias. Ademas, la union a PPARy reducida y la actividad reducida que muestran estos compuestos, en comparacion con los ligandos del PPARy de alta afinidad tradicionales, son particularmente utiles para el tratamiento de la hipertension, la diabetes, la dislipemia y las enfermedades inflamatorias, tanto como agentes unicos como en combinacion con otras clases de agentes antihipertensivos. Dado que la hipertension y las enfermedades inflamatorias presentan factores de riesgo principales en el inicio de la diabetes y la prediabetes, estos compuestos tambien son utiles para el tratamiento y la prevencion de la diabetes y de otras enfermedades inflamatorias. En efecto, los compuestos sintetizados mediante la presente invencion pueden inducir la remision de los sintomas de la diabetes en un paciente humano.
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Un aspecto de la presente invencion proporciona una sintesis novedosa para generar compuestos de tiazolidina que son utiles para el tratamiento de trastornos metabolicos. Este metodo de smtesis es util para preparar un compuesto de Formula I:
O
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de Ri y R2 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo (por ejemplo, alquilo Ci-6), o alcoxi (por ejemplo, alcoxi Ci-6), en la que el alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo; que comprende la etapa de convertir un compuesto de Formula 2A en un compuesto de Formula I
en la que R3 es hidrogeno o un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 2A se somete a hidrolisis para generar un compuesto de Formula I. En algunos ejemplos, el compuesto de Formula 2A se trata con un acido para generar el compuesto de Formula I. En otros ejemplos, el compuesto de Formula 2A se trata con un acido y calor para generar un compuesto de Formula I.
En algunas realizaciones, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo, cada uno de los cuales esta sin sustituir. Y, en algunas realizaciones, R3 es hidrogeno.
Algunas realizaciones comprenden adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de Formula 3A con un compuesto de Formula 4A:
y
en la que Xi es un grupo saliente, para generar el compuesto de Formula 2A. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 4A comprende
En otras realizaciones, el compuesto de Formula 4A comprende
Y, en algunas realizaciones, el compuesto de Formula 4A comprende
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Algunas realizaciones comprenden adicionalmente convertir un compuesto de Formula 5A
en la que Xi es un grupo saliente, en un compuesto de Formula 4A. En algunas realizaciones, Xi es un grupo halo (por ejemplo, Cl o Br) o triflilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 5A comprende
5A1 O
en la que Xi es Cl o Br.
Algunas realizaciones comprenden adicionalmente convertir un compuesto de Formula 6A
6A 0
en un compuesto de Formula 5A. Por ejemplo, el compuesto de Formula 6A se somete a halogenacion para generar un compuesto de Formula 5A.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 6A comprende
6A1 O
en la que Ri se selecciona entre un alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 halo, y R2 es -H o halo.
En algunas realizaciones, Ri es un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halo. Por ejemplo, Ri se selecciona entre metilo, etilo, o propilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 halo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 6A comprende
O •
Algunas realizaciones comprenden adicionalmente hacer reaccionar el compuesto
con el compuesto 3B
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en condiciones de condensacion para formar un compuesto de Formula
y reducir el compuesto de Formula 3B para generar el compuesto de Formula 3A.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona compuestos que son utiles en los metodos de la presente invencion. Una realizacion proporciona un compuesto de Formula 10A, 10B, o 10C
en las que Ri es halo, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halo, o alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido con
1-3 halo; R3 es hidrogeno o alquilo Ci-6 sin sustituir (por ejemplo, alquilo Ci-4 sin sustituir); y Xa es un grupo saliente (por ejemplo, halo o triflilo) o hidrogeno.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona un compuesto de Formula 10D, 10E, o 10F
en las que Ri y Xa son como se han definido anteriormente.
En varias realizaciones, R3 de Formula 10A, 10B o 10C es hidrogeno. En otras realizaciones, R3 de Formula 10A, 10B o 10C es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo, cada uno de los cuales esta sin sustituir.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona un compuesto Formula 11A-11M.
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en las que Xa es un grupo saliente o hidrogeno y R3 es hidrogeno o alquilo C1-3 sin sustituir.
En algunas realizaciones, Xa es un grupo saliente seleccionado entre -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O- tresilato, o -OPO(OR4)2, en el que cada R4 es independientemente alquilo C1-4 o dos de R4 junto con los atomos de ox^geno y fosforo a los que estan unidos forman un anillo de 5-7 miembros. En otras realizaciones, Xa es hidrogeno.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona un compuesto de Formula 2A
en la que cada uno de Ri, R2 y R3 se ha definido anteriormente. Por ejemplo, en una realizacion, el compuesto de Formula 2A comprende
Y, otro aspecto de la presente invencion proporciona un compuesto seleccionado entre
en las que R3 se ha definido anteriormente.
Descripcion detallada
La presente invencion proporciona metodos nuevos para la preparation de compuestos de tiazolidinediona que tienen actividad de PPARy reducida y compuestos utiles en estos metodos.
Como se utilizan en el presente documento, se aplicaran las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.
I. DEFINICIONES
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Para los fines de esta invention, los elementos qmmicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periodica de los Elementos, version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Ademas, los principios generales de la quimica organica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyo contenido en su totalidad se incorpora por la presente por referencia.
Como se describe en el presente documento, "grupo protector" se refiere a un resto o funcionalidad que se introduce en una molecula por la modification quimica de un grupo funcional para obtener la quimioselectividad en una reaction quimica posterior. Los grupos protectores convencionales se proporcionan en Greene y Wuts: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" 4a Ed, Wuts, P.G.M. y Greene, T.W., Wiley-Interscience, Nueva York: 2006.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invencion pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes, tal como se han ilustrado en general anteriormente, o como se ilustra mediante clases, subclases y especies particulares de la invencion.
Como se usa en el presente documento, el termino "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a un resto -OH.
Como se usa en el presente documento, el termino "alifatico" incluye los terminos alquilo, alquenilo, alquinilo,
estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido como se expone a continuation.
Como se usa en el presente documento, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico saturado que contiene 1-12 (por ejemplo, 1-8, 1-6, o 1-4) atomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitation, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-heptilo, o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente
sustituido) con uno o mas sustituyentes, tales como halo, fosfo, cicloalifatico [por ejemplo, cicloalquilo o
cicloalquenilo], heterocicloalifatico [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroNo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifatico)carbonilo, (cicloalifatico)carbonilo, o (heterocicloalifatico)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino,
heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, amino alifatico, amino cicloalifatico, o amino heterocicloalifatico], sulfonilo [por ejemplo, alifatico-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, oxi cicloalifatico, oxi heterocicloalifatico, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi. Sin limitacion, algunos ejemplos de alquilo sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo y alquilcarboniloxialquilo), cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, (alcoxiaril)alquilo, (sulfonilamino)alquilo (tal como (alquil-SO2- amino)alquilo), aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifatico)alquilo o haloalquilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo de carbono alifatico que contiene
2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6, o 2-4) atomos de carbono y al menos un doble enlace. Como un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero sin limitacion alilo, isoprenilo, 2-butenilo y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente con uno o mas sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifatico [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifatico [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroNo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifatico)carbonilo, (cicloalifatico)carbonilo, o (heterocicloalifatico)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, amino alifatico, amino cicloalifatico, amino heterocicloalifatico, o aliphatiesulfonilamino], sulfonilo [por ejemplo, alquil-SO2-, cicloalifatico-SO2-, o aril-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, oxi cicloalifatico, oxi heterocicloalifatico, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o hidroxi. Sin limitacion, algunos ejemplos de alquenilos sustituidos incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, acilalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiaril)alquenilo, (sulfonilamino)alquenilo (tal como (alquil-SO2-amino)alquenilo), aminoalquenilo, amidoalquenilo,
(cicloalifatico)alquenilo o haloalquenilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo de carbono alifatico que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6, o 2-4) atomos de carbono y tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplo de un grupo alquinilo incluyen, pero sin limitacion, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, tales como aroNo, heteroaroilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, cian, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, sulfanilo alifatico o sulfanilo cicloalifatico], sulfinilo [por ejemplo, sulfinilo alifatico o sulfinilo cicloalifatico], sulfonilo [por ejemplo, alifatico-SO2-, amino alifatico-SO2-, o cicloalifatico-SO2-], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo,
heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino,
aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino,
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heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo], urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifatico, heterocicloalifatico, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifatico)carbonilo o (heterocicloalifatico)carbonilo], amino [por ejemplo, amino alifatico], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoilo, (cicloalifatico)oxi, (heterocicloalifatico)oxi, o (heteroaril)alcoxi.
Como se usa en el presente documento, un "amido" incluye tanto "aminocarbonilo" como "carbonilamino". Estos terminos, cuando se usan en solitario o junto con otro grupo, se refieren a un grupo amido, tal como -N(Rx)-C(O)-RY o -C(0)-N(Rx)2, cuando se usan terminalmente, y -C(O)-N(Rx)- o -N(Rx)-C(O)- cuando se usan internamente, en los que Rx y RY puede ser alifatico, cicloalifatico, arilo, aralifatico, heterocicloalifatico, heteroarilo o heteroaralifatico. Los ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal como alquilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo), (heterocicloalifatico)amido, (heteroaralquil)amido, (heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido, o cicloalquilamido.
Como se usa en el presente documento, un grupo "amino" se refiere a -NRxRY en el que cada uno de Rx y RY es independientemente hidrogeno, alifatico, cicloalifatico, (cicloalifatico)alifatico, arilo, aralifatico, heterocicloalifatico, (heterocicloalifatico)alifatico, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifatico)carbonilo, (cicloalifatico)carbonilo, ((cicloalifatico)alifatico)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifatico)carbonilo,
(heterocicloalifatico)carbonilo, ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilo, (heteroaril)carbonilo, o
(heteroaralifatico)carbonilo, estando cada uno de los cuales definido en el presente documento y estando opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino o arilamino. Cuando el termino "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), se representa por -NRx-, donde Rx tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "arilo" usado en solitario o como parte de un resto mayor, como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere sistemas anulares monodclicos (por ejemplo, fenilo); biciclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo); y triciclicos (por ejemplo, fluorenil tetrahidrofluorenilo, o tetrahidroantracenilo, antracenilo), en los que el sistema anular monociclico es aromatico, o al menos uno de los anillos en un sistema anular biciclico o triciclico es aromatico. Los grupos biciclicos y triciclicos incluyen anillos carbodclicos benzocondensados de 2-3 miembros. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye fenilo condensado con dos o mas restos carbodclicos C4-8. Un arilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, incluyendo alifatico [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifatico; (cicloalifatico)alifatico; heterocicloalifatico; (heterocicloalifatico)alifatico; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifatico)oxi; (heterocicloalifatico)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifatico)oxi; (heteroaralifatico)oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbodclico no aromatico de un arilo benzocondensado biciclico o tridclico); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, (alifatico)carbonilo; (cicloalifatico)carbonilo; ((cicloalifatico)alifatico)carbonilo; (aralifatico)carbonilo; (heterocicloalifatico)carbonilo; ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilo; o (heteroaralifatico)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifatico-SO2- o amino-SO2-]; sulfinilo [por ejemplo, alifatico-S(O)- o cicloalifatico-S(O)-]; sulfanilo [por ejemplo, alifatico-S-]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Como alternativa, un arilo puede estar sin sustituir.
Los ejemplos no limitantes de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tal como p,m-dihaloarilo), y (trihalo)arilo]; (carboxi)arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)arilo, ((aralquil)carboniloxi)arilo, y (alcoxicarbonil)arilo]; (amido)arilo [por ejemplo, (aminocarbonil)arilo, (((alquilamino)alquil)aminocarbonil)arilo, (alquilcarbonil)aminoarilo, (arilaminocarbonil)arilo, y (((heteroaril)amino)carbonil)arilo]; aminoarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)arilo o ((dialquil)amino)arilo]; (cianoalquil)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoil)arilo [por ejemplo, (aminosulfonil)arilo];
(alquilsulfonil)arilo; (ciano)arilo; (hidroxialquil)arilo; ((alcoxi)alquil)arilo; (hidroxi)arilo, ((carboxi)alquil)arilo;
(((dialquil)amino)alquil)arilo; (nitroalquil)arilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)arilo; ((heterocicloalifatico)carbonil)arilo; ((alquilsulfonil)alquil)arilo; (cianoalquil)arilo; (hidroxialquil)arilo; (alquilcarbonil)arilo; alquilarilo; (trihaloalquil)arilo; p- amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m-(heterocicloalifatico)-o-(alquil))arilo.
Como se usa en el presente documento, un "aralifatico" tal como un grupo "aralquilo", se refiere a un grupo alifatico (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que esta sustituido con un grupo arilo. "Alifatico", "alquilo" y "arilo" se definen en el presente documento. Un ejemplo de un aralifatico, tal como un grupo aralquilo, es bencilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que esta sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" se han definido anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, tales como alifatico [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo, incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo tal como trifluorometilo], cicloalifatico [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino], ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo.
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Como se usa en el presente documento, un "sistema anular bidclico" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10 o 11) que forman dos anillos, donde los dos anillos tienen al menos un atomo en comun (por ejemplo, 2 atomos en comun). Los sistemas anulares bidclicos incluyen bicicloalifaticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo), bicicloheteroalifaticos, arilos bidclicos y heteroarilos bidclicos.
Como se usa en el presente documento, un grupo "cicloalifatico" incluye un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo", estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido como se expone a continuacion.
Como se usa en el presente documento, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado carbodclico mono o bidclico (condensado o puenteado) de 3-10 (por ejemplo, 5-10) atomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3,3,2,]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, o ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo.
Un grupo "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbodclico no aromatico de
3-10 (por ejemplo, 4-8) atomos de carbono que tiene uno o mas dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1,4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo[2.2.2]octenilo, o biciclo[3.3.1]nonenilo.
Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, tal como fosfo, alifatico [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifatico, (cicloalifatico) alifatico, heterocicloalifatico, (heterocicloalifatico) alifatico, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifatico)oxi, (heterocicloalifatico)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifatico)oxi, (heteroaralifatico)oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifatico)carbonilamino, (cicloalifatico)carbonilamino,
((cicloalifatico)alifatico)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifatico)carbonilamino,
(heterocicloalifatico)carbonilamino, ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, o (heteroaralifatico)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifatico)carbonilo, ((cicloalifatico) alifatico)carbonilo, (aralifatico)carbonilo,
(heterocicloalifatico)carbonilo, ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilo, o (heteroaralifatico)carbonilo], ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquil-SO2- y aril-SO2-], sulfinilo [por ejemplo, alquil-S(O)-], sulfanilo [por ejemplo, alquil-S-], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo.
Como se usa en el presente documento, el termino "heterocicloalifatico" incluye grupos heterocicloalquilo y grupos heterocicloalquenilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido como se expone a continuacion.
Como se usa en el presente documento, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura anular saturada de 3-10 miembros mono o bidclica (condensada o puenteada) (por ejemplo, mono o bidclica de 5 a 10 miembros), en la que uno o mas de los atomos en el anillo es un heteroatomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos). Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1,4-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo[b]tiofenoilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3-aza- biciclo[3.2.1]octilo, y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.037]nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monodclico puede estar condensado con un resto fenilo para formar estructuras, tal como tetrahidroisoquinolina, que se clasificaran como heteroarilos.
Un grupo "heterocicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura anular mono o bidclica (por ejemplo, mono o bidclica de 5 a 10 miembros) que tiene uno o mas dobles enlaces, y donde uno o mas de los atomos en el anillo es un heteroatomo (por ejemplo, N, O, o S). Los heterocicloalifaticos monodclicos o bidclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura quimica convencional.
Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, tales como fosfo, alifatico [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifatico, (cicloalifatico)alifatico, heterocicloalifatico, (heterocicloalifatico)alifatico, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifatico)oxi, (heterocicloalifatico)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifatico)oxi, (heteroaralifatico)oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifatico)carbonilamino, (cicloalifatico)carbonilamino; ((cicloalifatico) alifatico)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifatico)carbonilamino, (heterocicloalifatico)carbonilamino, ((heterocicloalifatico) alifatico)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, o (heteroaralifatico)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifatico)carbonilo, ((cicloalifatico) alifatico)carbonilo, (aralifatico)carbonilo, (heterocicloalifatico)carbonilo, ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilo, o (heteroaralifatico)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo, o arilsulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo.
Un grupo "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular monodclico, bidclico o tridclico que tiene de 4 a 15 atomos en el anillo, donde uno o mas de los atomos en el anillo es un heteroatomo
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(por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos) y en el que el sistema anular monodclico es aromatico o al menos uno de los anillos en los sistemas anulares bidclicos o tridclicos es aromatico. Un grupo heteroarilo incluye un sistema anular benzocondensado que tiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye benzocondensado con uno o dos restos heterocicloalifaticos de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, o isoquinolinilo). Algunos ejemplos de heteroarilo son piridilo, IH-indazolilo, furilo, pirrolilo., tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benztiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purilo, cinnolilo, quinolilo, quinazolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1,2,5-tiadiazolilo, o 1,8-naftiridilo.
Sin limitacion, los heteroarilos monodclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-pranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo, o 1,3,5-triazilo. Los heteroarilos monodclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura quimica convencional.
Sin limitacion, los heteroarilos bidclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[6]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizilo, isoindolilo, indolilo, benzo[b]furilo, bexo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1,8-naftiridilo, o pteridilo. Los heteroarilos bidclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura quimica convencional.
Un heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, tales como alifatico [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifatico; (cicloalifatico)alifatico; heterocicloalifatico; (heterocicloalifatico)alifatico; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifatico)oxi; (heterocicloalifatico)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifatico)oxi; (heteroaralifatico)oxi; aroNo; heteroaroflo; amino; oxo (en un anillo carbodclico o heterodclico no aromatico de un heteroarilo bidclico o tridclico); carboxi; amido; acilo [por ejemplo, carbonilo alifatico; (cicloalifatico)carbonilo; ((cicloalifatico)alifatico)carbonilo; (aralifatico)carbonilo; (heterocicloalifatico)carbonilo;
((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilo; o (heteroaralifatico)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, sulfonilo alifatico o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, sulfinilo alifatico]; sulfanilo [por ejemplo, sulfanilo alifatico]; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Como alternativa, un heteroarilo puede estar sin sustituir.
Los ejemplos no limitantes de heteroarilos sustituidos incluyen (halo)heteroarilo [por ejemplo, mono- y di- (halo)heteroarilo]; (carboxi)heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)heteroarilo]; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)heteroarilo y ((dialquil)amino)heteroarilo]; (amido)heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo, (((heteroaril)amino)carbonil)heteroarilo, ((heterocicloalifatico)carbonil)heteroarilo, y ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo]; (cianoalquil)heteroarilo; (alcoxi)heteroarilo; (sulfamoil)heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil)heteroarilo]; (sulfonil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil)heteroarilo]; (hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo; (hidroxi)heteroarilo; ((carboxi)alquil)heteroarilo; (((dialquil)amino)alquil]heteroarilo; (heterocicloalifatico)heteroarilo; (cicloalifatico)heteroarilo; (nitroalquil)heteroarilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarilo;
((alquilsulfonil)alquil)heteroarilo; (cianoalquil)heteroarilo; (acil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonil)heteroarilo]; (alquil)heteroarilo; o (haloalquil)heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo].
Un "heteroaralifatico" (tal como un grupo heteroaralquilo) como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifatico (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que esta sustituido con un grupo heteroarilo. "Alifatico", "alquilo", y "heteroarilo" se han definido anteriormente.
Un grupo "heteroaralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que esta sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se han definido anteriormente. Un heteroaralquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo.
Como se usa en el presente documento, "resto dclico" y "grupo dclico" se refieren a sistemas anulares mono-, bi-, y tri-dclicos, incluyendo cicloalifatico, heterocicloalifatico, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido previamente.
Como se usa en el presente documento, un "sistema anular bidclico puenteado" se refiere a un sistema anular heterocicloalifatico bidclico o un sistema anular cicloalifatico bidclico, en el que los anillos estan puenteados. Los ejemplos de sistemas anulares bidclicos puenteados incluyen, pero sin limitacion, adamantanilo, norbornanilo,
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biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octilo, 1-
azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03’7]nonilo. Un sistema anular bidclico puenteado puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroNo, heteroaroflo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o Rx-C(O)- (tal como alquil- C(O)-, tambien denominado como "alquilcarbonilo"), donde Rx y "alquilo" se han definido previamente. Acetilo y pivaloilo son ejemplos de grupos acrilo.
Como se usa en el presente documento, un "aroilo" o "heteroaroilo" se refiere a un aril-C(O)- o un heteroaril-C(O)-. La porcion arilo y heteroarilo del aroilo o heteroaroilo esta opcionalmente sustituida como se ha definido previamente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- donde "alquilo" se ha definido previamente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -O- CO=NRxRY o -NRx-CO-O-Rz en la que Rx y RY se han definido anteriormente y Rz puede ser alifatico, arilo, aralifatico, heterocicloalifatico, heteroarilo o heteroaralifatico.
Como se usa en el presente documento, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORx, -OC(O)H, -OC(O)Rx, cuando se usa como un grupo terminal; o -OC(O)- o -C(O)O- cuando se usa como un grupo interno.
Como se usa en el presente documento, un grupo "haloalifatico" se refiere a un grupo alifatico sustituido con 1-3 halogeno. Por ejemplo, el termino haloalquilo incluye el grupo -CF3.
Como se usa en el presente documento, un grupo "mercapto" se refiere a -SH.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfo" se refiere a -SO3H o -SO3Rx cuando se usa terminalmente o -S(O)3- cuando se usa internamente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRx-S(O)2-NRYRz cuando se usa terminalmente y -NRx-S(O)2-NR cuando se usa internamente, en la que Rx, RY, y Rz se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamoilo" se refiere a la estructura -O-S(O)2-NRYRz en la que RY y Rz se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfonamida" se refiere a la estructura -S(O)2-NRxRY o -NRx- S(O)2-Rz cuando se usa terminalmente; o -S(0)2-NrX- o -NRx -S(O)2- cuando se usa internamente, en la que Rx, RY, y Rz son como se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-Rx cuando se usa terminalmente y -S- cuando se usa internamente, en el que Rx se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfanilos incluyen alifatico- S-, cicloalifatico-S-, aril-S-, o similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfinilo" se refiere a -S(O)-Rx cuando se usa terminalmente y - S(O)- cuando se usa internamente, en el que Rx, se ha definido anteriormente. Los grupos sulfinilo a modo de ejemplo incluyen alifatico-S(O)-, aril-S(O)-, (cicloalifatico(alifatico))-S(O)-, cicloalquil-S(O)-, heterocicloalifatico-S(O)-, heteroaril-S(O)-, o similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(O)2-Rx cuando se usa terminalmente y - S(O)2- cuando se usa internamente, en el que Rx se ha definido anteriormente. Los grupos sulfonilo a modo de ejemplo incluyen alifatico-S(O)2-, aril-S(O)2-, (cicloalifatico(alifatico))-S(O)2-, cicloalifatico-S(O)2-, heterocicloalifatico- S(O)2-, heteroaril-S(O)2-, (cicloalifatico(amido(alifatico)))-S(O)2-, o similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfoxi" se refiere a -O-SO-Rx o -SO-O-Rx, cuando se usa terminalmente y -O-S(O)- o -S(O)-O- cuando se usa internamente, donde Rx se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "halogeno" o "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
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Como se usa en el presente documento, un "alcoxicarbonilo", que se incluye por el termino carboxi, usado en solitario o junto con otro grupo, se refiere a un grupo tal como alquil-O-C(O)-.
Como se usa en el presente documento, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquil-O-alquil-, en el que alquilo se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un "carbonilo" se refiere a -C(O)-.
Como se usa en el presente documento, un "oxo" se refiere a =O.
Como se usa en el presente documento, el termino "fosfo" se refiere a fosfinatos y fosfonatos. Los ejemplos de fosfinatos y fosfonatos incluyen -P(O)(Rp)2, donde Rp es alifatico, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalifatico)oxi, (heterocicloalifatico)oxi arilo, heteroarilo, cicloalifatico o amino.
Como se usa en el presente documento, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura (Rx)2N-alquil-.
Como se usa en el presente documento, un "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC)-alquil-.
Como se usa en el presente documento, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRx-CO-NRYRz y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRxCS-NRYRz cuando se usa terminalmente y -NRx-CO-NRY- o -NRX-CS-nRy- cuando se usa internamente, donde Rx, RY, y Rz se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "guanidina" se refiere a la estructura -N=C(N(RxRY))N(RxRY) o - NRx-C(=NRx)NRxRY en la que Rx y RY se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el termino grupo "amidino" se refiere a la estructura -C=(NRx)N(RxRY) en la que Rx y RY se han definido anteriormente.
En general, el termino "vecinal" se refiere a la colocacion de sustituyentes en un grupo que incluye dos o mas atomos de carbono, donde los sustituyentes estan unidos a atomos de carbono adyacentes.
En general, el termino "geminal" se refiere a la colocacion de sustituyentes en un grupo que incluye dos o mas atomos de carbono, donde los sustituyentes estan unidos al mismo atomo de carbono.
Las expresiones "terminalmente" e "internamente" se refieren a la ubicacion de un grupo dentro de un sustituyente. Un grupo es terminal cuando el grupo esta presente al final del sustituyente no unido adicionalmente al resto de la estructura quimica. Carboxialquilo, es decir, RxO(O)C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi usado terminalmente. Un grupo es interno cuando el grupo esta presente en el centro de un sustituyente de la estructura quimica. Alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C(O)O- o alquil-OC(O)-) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C(O)O-aril- o alquil-O(CO)-aril-) son ejemplos de grupos carboxi usados internamente.
Como se usa en el presente documento, una "cadena alifatica" se refiere a un grupo alifatico (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, o grupos alquinilo). Una cadena alifatica lineal tiene la estructura -[CH2]v-, donde v es 1-12. Una cadena alifatica ramificada es una cadena alifatica ramificada que esta sustituida con uno o mas grupos alifaticos. Una cadena alifatica ramificada tiene la estructura -[CQQ]v- donde Q es independientemente un hidrogeno o un grupo alifatico; sin embargo, Q debera ser un grupo alifatico en al menos un caso. El termino cadena alifatica incluye cadenas alquilo, cadenas alquenilo, y cadenas alquinilo, donde alquilo, alquenilo y alquinilo son como se han definido anteriormente.
La expresion "opcionalmente sustituido" se usa de forma intercambiable con la expresion "sustituido o sin sustituir." Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invencion pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes, tales como se ilustran en general anteriormente, o como se ilustra por clases, subclases y especies particulares de la invencion. Como se describe en el presente documento, las variables Ri, R2, R3, y otras variables contenidas en las Formulas descritas en el presente documento incluyen grupos especificos, tales como alquilo y arilo. A menos que se indique otra cosa, cada uno de los grupos especificos para las variables Ri, R2, R3, y otras variables contenidas en los mismos pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento. Cada sustituyente de un grupo especifico esta opcionalmente sustituido ademas con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifatico, heterocicloalifatico, heteroarilo, haloalquilo y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con alquilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo y alquilo. Como un ejemplo adicional, la porcion cicloalquilo de un (cicloalquil)carbonilamino puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi estan unidos al mismo atomo o atomos adyacentes, los grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con el atomo o atomos a los que estan unidos.
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En general, el termino "sustituido", precedido o no por el termino "opcionalmente", se refiere al reemplazo de radicales hidrogenos en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes espedficos se han descrito anteriormente en las definiciones y a continuation en la description de compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada portion sustituible del grupo, y cuando mas de una position en cualquier estructura dada puede estar sustituida con mas de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posicion. Un sustituyente de anillo, tal como un heterocicloalquilo, puede estar unido a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema anular espiro-biciclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un atomo comun. Como un experto en la tecnica reconocera, las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invention son aquellas combinaciones que dan como resultado la formation de compuestos estables o quimicamente posibles.
La expresion "estable o quimicamente posible", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no estan sustancialmente alterados al someterse a condiciones para permitir su production, detection y, preferiblemente, su recuperation, purification y uso para uno o mas de los fines desvelados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto quimicamente posible es uno que no esta sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones quimicamente reactivas, durante al menos una semana.
Como se utiliza en el presente documento, una "cantidad eficaz" se define como la cantidad necesaria para otorgar un efecto terapeutico sobre el paciente tratado y, normalmente, se determina basandose en la edad, area de superficie, peso y estado del paciente. La interrelation de las dosificaciones para animales y seres humanos (basandose en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). El area de superficie corporal puede determinarse de forma aproximada a partir de la altura y el peso del paciente. Vease, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nueva York, 537 (1970). Como se utiliza en el presente documento, "paciente" se refiere a un mamifero, que incluye a un ser humano.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir todas las formas isomericas (por ejemplo, formas enantiomericas, diastereomericas y geometricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, isomeros de doble enlace (Z) y (E), e isomeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isomeros estereoquimicos individuales, asi como mezcla enantiomericas, diastereomericas y geometricas (o conformacionales) de los presentes compuestos estan dentro del alcance de la invencion. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautomericas de los compuestos de la invencion estan dentro del alcance de la invencion.
Las estructuras quimicas y la nomenclatura se obtienen a partir de ChemDraw, version 11.0.1, Cambridge, MA.
II. ABREVIATURAS USADAS COMUNMENTE
Se usan las siguientes abreviaturas:
- PG
- grupo protector
- LG
- grupo saliente
- DCM
- diclorometano
- Ac
- acetilo
- DMF
- dimetilformamida
- EtOAc
- acetato de etilo
- DMSO
- dimetilsulfoxido
- MeCN
- acetonitrilo
- TCA
- acido tricloroacetico
- ATP
- adenosina trifosfato
- EtOH
- etanol
- Ph
- fenilo
- Me
- metilo
- Et
- etilo
- Bu
- butilo
- DEAD
- dietilazodicarboxilato
- HEPES
- acido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinaetanosulfonico
- BSA
- albumina serica bovina
- DTT
- ditiotreitol
- MOPS
- acido 4-morfolinapropanosulfonico
- RMN
- resonancia magnetica nuclear
- HPLC
- cromatografia liquida de alto rendimiento
- LCMS
- cromatografia liquida-espectrometria de masas
- TLC
- cromatografia de capa fina
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- Tr
- tiempo de retention
- HOBt
- hidroxibenzotriazol
- Ms
- mesilo
- Ts
- tosilo
- Tf
- triflilo
- Bs
- besilo
- Ns
- nosilo
- Cbz
- carboxibencilo
- Moz
- p-metoxibencil carbonilo
- Boc
- ferc-butiloxicarbonilo
- Fmoc
- 9-fluorenilmetiloxicarbonilo
- Bz
- benzoilo
- Bn
- bencilo
- PMB
- p-metoxibencilo
- DMPM
- 3,4-dimetoxibencilo
- PMP
- p-metoxifenilo
III. METODOS DE SfNTESIS DE COMPUESTOS DE FORMULA I
Un aspecto de la presente invencion proporciona una smtesis novedosa para generar compuestos de tiazolidina que son utiles para el tratamiento de trastornos metabolicos. Este metodo de smtesis es util para preparar un compuesto de Formula I:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de Ri y R2 se selecciona independientemente entre H, halo, alifatico y alcoxi, en la que el alifatico o alcoxi esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo; que comprende la etapa de:
convertir un compuesto de Formula 2A en un compuesto de Formula I
en la que R3 es hidrogeno o un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 2A se somete a hidrolisis para generar un compuesto de Formula I. Por ejemplo, el compuesto de Formula 2A se trata con un acido para generar el compuesto de Formula I. En otros ejemplos, el compuesto de Formula 2A se trata con un acido y calor para generar un compuesto de Formula I.
En algunas realizaciones, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o terc-butilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o terc-butilo, cada uno de los cuales esta sin sustituir. Y, en algunas realizaciones, R3 es hidrogeno.
Algunas realizaciones comprenden adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de Formula 3A con un compuesto de Formula 4A:
en la que Xi es un grupo saliente (por ejemplo, halo o triflilo), para generar el compuesto de Formula 2A. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 4A comprende
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 4A comprende
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 4A comprende
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 4A comprende
Algunas realizaciones comprenden adicionalmente convertir un compuesto de Formula 5A
en la que Xi es un grupo saliente, en un compuesto de Formula 4A.
En algunas realizaciones, Xi es un grupo halo (por ejemplo, Cl o Br) o triflilo. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 5A se trata con un reactivo R3ONH2G, en el que R3 se ha definido anteriormente. En algunos ejemplos, el reactivo comprende HONH2-HCl, TMSNHOTMS, (H2NoH)2-H2S04, CH3ONH2HG, o cualquier combination de los mismo para generar un compuesto de Formula 4A.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 5A comprende
en la que Xi es Cl o Br.
Algunas realizaciones comprenden adicionalmente convertir un compuesto de Formula 6A
6A 0
en un compuesto de Formula 5A. Por ejemplo, el compuesto de Formula 6A se somete a halogenacion para generar un compuesto de Formula 5A.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 6A comprende
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en la que Ri se selecciona entre un alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 halo, y R2 es -H o halo.
En algunas realizaciones, Ri es un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con 1-3 halo. Por ejemplo, Ri se selecciona entre metilo, etilo, o propilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 halo.
En otras realizaciones, el compuesto de Formula 6A comprende
Algunas realizaciones comprenden adicionalmente hacer reaccionar el compuesto
con el compuesto
en condiciones de condensacion para formar un compuesto de Formula 3B
O
Otras realizaciones comprenden adicionalmente reducir el compuesto de Formula 3B para generar un compuesto de Formula 3A
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una sintesis novedosa para generar un compuesto de Formula I:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de Ri y R2 se selecciona independientemente entre H, halo, alifatico y alcoxi, en la que el alifatico o alcoxi esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo; que comprende la etapa de: convertir un compuesto de Formula 2A en un compuesto de Formula I
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en la que R3 es hidrogeno o un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 2A se somete a hidrolisis para generar un compuesto de Formula I. Por ejemplo, el compuesto de Formula 2A se trata con un acido para generar el compuesto de Formula I. En otros ejemplos, el compuesto de Formula 2A se trata con un acido y calor para generar un compuesto de Formula I.
En algunas realizaciones, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o terc-butilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o terc-butilo, cada uno de los cuales esta sin sustituir. Y, en algunas realizaciones, R3 es hidrogeno.
Algunas realizaciones comprenden Formula 2A:
adicionalmente convertir un compuesto de Formula 7A en un compuesto de
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 7A se convierte en un compuesto de Formula 2A en condiciones de reduccion. Por ejemplo, el compuesto de Formula 2A se genera tratando el compuesto de Formula 7A con un reactivo reductor que comprende NaBH4 (por ejemplo, NaBH4 y CoCh).
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 7A comprende
Algunas realizaciones comprenden adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de Formula 8A
con el compuesto
para generar un compuesto de Formula 7A.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 8A se hace reaccionar con el compuesto
en condiciones de condensacion. Por ejemplo, el compuesto de Formula 8A se hace reaccionar con el compuesto
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en presencia de un acido (por ejemplo, acido benzoico) y calor.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 8A comprende
Algunas realizaciones comprenden adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de Formula 4A, como se ha definido anteriormente, con el compuesto
para generar un compuesto de Formula 8A.
Algunas realizaciones comprenden adicionalmente convertir un compuesto de Formula 5A
en la que Xi es un grupo saliente, en un compuesto de Formula 4A.
En algunas realizaciones, Xi es un grupo halo (por ejemplo, Cl o Br) o triflilo. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 5A se trata con un reactivo de formula general R3ONH2HG o (R30NH2)2-H2S04, donde R3 se ha definido anteriormente. En algunos casos, R3ONH2 comprende HONH2, TMSNHOTMS, CH3ONH2, CH3CH2ONH2, o cualquier combination de los mismos para generar un compuesto de Formula 4A.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 5A comprende
en la que Xi es Cl o Br.
Algunas realizaciones comprenden adicionalmente convertir un compuesto de Formula 6A
6A 0
en un compuesto de Formula 5A. Por ejemplo, el compuesto de Formula 6A se somete a halogenacion para generar un compuesto de Formula 5A.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 6A comprende
6A1 0
en la que Ri se selecciona entre un alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 halo, y R2 es -H o halo.
5
En algunas realizaciones, Ri es un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halo. Por ejemplo, Ri se selecciona entre metilo, etilo, o propilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 halo.
En otras realizaciones, el compuesto de Formula 6A comprende
10
0
IV. sIntesis a modo de ejemplo
15 Los siguientes esquemas de sintesis ilustran algunos ejemplos de metodos para generar compuestos de Formula I de acuerdo con la presente invencion.
20 en el que Ri, R2, R3, y Xi son como se han definido anteriormente.
Un compuesto de Formula I puede sintetizarse de acuerdo con el Esquema 1, en el que una tiazolidina-2,4-diona de Formula 3A se alquila por una alcoxilimina de Formula 4A para formar un compuesto de Formula 2A, en la que Xi es un grupo saliente tal como halo, tosilo, mesilo, o trifluorometano sulfonilo. La alquilacion puede realizarse en 25 condiciones basicas. Los disolventes a modo de ejemplo son disolventes aproticos polares, tales como DMSO o DMF, y la base puede ser una base fuerte, tal como terc-butoxido potasico. El intermedio 2A se trata con un acido (por ejemplo, HCl 6 M en acido acetico) para generar un compuesto de Formula I. Esta transformacion tambien puede realizarse a temperaturas elevadas.
30 En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 3A se genera de acuerdo con el Esquema 1A:
Un compuesto de Formula 3A puede sintetizarse de acuerdo con el Esquema 1A, en el que 4-hidroxibenzaldehido 35 esta condensado con tiazolidina-2,4-diona en condiciones de Knoevenagel para producir (E)-5-(4- hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona. Despues, este intermedio puede reducirse para dar el compuesto de Formula 3A, por ejemplo, mediante hidrogenacion.
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En varias realizaciones, el compuesto de Formula 4A se forma de acuerdo con el Esquema 1B:
La smtesis del intermedio 4A puede realizarse en primer lugar por acetilacion de una especie de 2-piridil litio producida a partir del contacto de una especie de 2-bromopiridina con n-butil litio, con un compuesto de acetamida apropiado. El compuesto acetilo resultante, que tiene otro sustituyente bromo, puede acoplarse despues con un sustituyente alquilo Ci-3 sin sustituir usando un catalizador de paladio para generar el compuesto intermedio 6A. La halogenacion de la posicion alfa del intermedio 6A usando un compuesto halogeno molecular proporciona el compuesto intermedio halogenado 5A. Despues, el compuesto de Formula 4A puede producirse por la exposition de 5A con el compuesto de alcoxilamina apropiado en condiciones alcoholicas acidas. Se proporciona un ejemplo de la production de un compuesto de Formula 4A a partir de un compuesto de Formula 5A en el Esquema 1C. Como se muestra en el esquema, el tratamiento de un compuesto de Formula 5A, en la que X es Br, con clorhidrato de O- alcoxilamina en etanol, proporciona un compuesto de Formula 4A.
En otras realizaciones, el compuesto de Formula I se genera de acuerdo con el Esquema 2.
en el que Ri, R2-, R3, y Xi son como se han definido anteriormente.
Se alquila en primer lugar 4-hidroxibenzaldehido por una alcoxilimina de Formula 4A para proporcionar el intermedio 8A. La condensation de enol de un compuesto de Formula 4A con tiazolidina-2,4-diona en condiciones acidas usando pirrolidina como disolvente proporciona un compuesto de Formula 7A. La reduction adicional de la olefina usando cloruro de cobalto y borohidruro sodico proporciona un compuesto de Formula 2A, que puede convertirse en la cetona usando un acido tal como acido glioxilico o acido piruvico a temperaturas elevadas.
V. Ejemplos
Ejemplo 1: Preparation de 1-(5-bromopiridin-2-il)etanona
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En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml se disolvio 2,5-dibromopiridina (10,0 g, 42,2 mmol) en tolueno (400 ml) y se enfriO a -40 °C (CH3CN/hielo seco). A la soluciOn enfriada se le anadieron lentamente 1,6 M de n-butil litio en tetrahidrofurano (26,38 ml, 42,21 mmol) para formar una soluciOn de color rojizo intenso, que se agitO a -40 °C durante 40 minutos. Se anadiO N,N-dimetilacetamida (7,14 ml, 76,8 mmol) sin ningun cambio apreciable. La mezcla se dejO calentar lentamente a temperatura ambiente. Despues, la mezcla se inactivO anadiendo 25 ml de cloruro de amonio sat. Se anadieron 100 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (250 ml). La fase organica se lavO con agua (200 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacio para generar 6,31 g de un sOlido de color castano. 1H RMN (CDCb): 5 8,74(d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,96(m, 2H), 2,70(s, 3H). HPLC: TR = 3,237 min, 60 % de area a 210 nm; TR = 3,238 min, 87 % de area a 254 nm. LCMS: MS (ESI-) para C8H7BrO m/z 201,0 (M+H)+.
Ejemplo 2: Preparacion de (1-(5-etilpiridin-2-il)etanona
Una mezcla de 1-(5-bromopiridin-2-il)etanona (6,30 g, 31,5 mmol; proveedor = Kalexsyn; Lote = 90) y [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (560 mg, 0,76 mmol) en dioxano (120 ml) se desgasificO rociando con N2 durante 10 minutos. Se anadiO lentamente y gota a gota una soluciOn (15 % p/p) de dietil cinc en hexano (50 ml) y se calentO a 50 °C. La mezcla de color naranja se volviO oscura, generando por ultimo un color naranja oscuro con sOlidos de color amarillo segun se agitO a 50 °C durante 30 minutos. Se dejO enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacciOn se repartiO entre EtOAc (200 ml) y agua (200 ml), y la fase acuosa se extrajo 2 veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacio para dar 4,14 g de aceite de color pardo. Se destilO a alto vacio usando un aparato de destilaciOn de trayecto corto. PE = 55 °C a 0,32 torr para dar 2,249 g de un aceite ligeramente tintado. 1H RMN (CDCh): 5 8,50(d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,96(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63(dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 2,71(m, 2H), 2,69(s, 3H), 1,27(t, J = 7,6 Hz, 3H). HPLC: 2,011 min, 57 % de area a 210 nm; 2,012 min, 75 % de area a 254 nm. LCMS: MS (ESI-) para C10H12O m/z 150,1 (M+H)+.
Ejemplo 3: Preparacion de Bromuro acido de 22-bromo-1-(5-etilpiridin-2-il)etanona
A una soluciOn en agitaciOn de 1-(5-etilpiridin-2-il)etanona (634 mg, 4,25 mmol; Proveedor = Kalexsyn; Lote = 1003- TTP-112) en HBr al 33 %/HOAc (p/p, 5 ml) a 10 °C (bano de agua con algo de hielo) se le anadieron gota a gota 0,173 ml de bromo. Se agitO durante 1 hora a temperatura ambiente, momento en el que la reacciOn parecia completa por HPLC. Se anadiO eter (5 ml) y se agitO durante 15 minutos. Los sOlidos de color naranja se recogieron por filtraciOn por succiOn, se lavaron con eter y se secaron a alto vacio. 1,042 g de sOlido de color naranja. 1H RMN (DMSO-d6): 5 9,65(s a, 1H), 8,62(d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97(m, 1H), 7,91(d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,99(s, 2H), 2,74(c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,22(t, J = 7,6 Hz, 3H). HPLC: 3,747 min, 83 % de area a 2540 nm; 3,747 min, 95 % de area a 210 mn. MS (ESI-) para C9HioBrNO m/z 229,1 (M+H)+.
Ejemplo 4: Preparacion de 2-bromo-1-(5-etilpiridin-2-il)etanona O-metil oxima
A una soluciOn en agitaciOn de bromhidrato de 2-bromo-1-(5-etilpiridin-2-il)etanona (1,024 g, 3,314 mmol; Proveedor = Kalexsyn; Lote = 1003-TTP-185) en EtOH (10 ml) se le anadiO clorhidrato de metoxilamina (553,5 mg,
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6,628 mmol). Se dejo agitar a TA durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo al vado. El residuo se disolvio en DCM y se anadio un volumen igual de NaHCO3 saturado y la mezcla bifasica se agito durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacio para proporcionar un aceite de color amarillo palido que cristalizo despues de un periodo de reposo. 1H RMN (CDCl3): 5 8,50(s, 1H), 7,87(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59(m, 1H), 4,79(s, 1H), 4,64(s, 1H), 4,13(d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,70(c, J = 7,7 Hz, 2H), 1,28(t, J = 7,7 Hz, 3H). HPLC: 3,429 min, 30 % de area y 3,621 min, 31 % de area a 210 nm; 3,414 min, 36 % de area y 3,618 min, 36 % de area a 210 nm. MS (ESI-) para CioHi3BrN2O m/z 258,2 (M+H)+.
Ejemplo 5: Preparacion de 5-(4-(2-(5-etilpiridin-2-il)-2-(metoxiimino)etoxi)bencil)tiazolidina-2,4-diona
A una solucion en agitacion de 5-(4-hidroxibencil)tiazolidina-2,4-diona (210 mg, 0,941 mmol) en DMSO se le anadio terc-butoxido potasico (227 mg, 2,02 mmol) en una unica porcion. Se agito a TA durante 15 minutos. Se anadio una solucion de (1Z)-2-bromo-1-(5-etilpiridin-2-il)etanona O-metiloxima (242 mg, 0,941 mmol; Proveedor = Kalexsyn; Lote = 1003-TTP-186) en DMSO (2 ml). Se anadio HCl 1 M hasta que el pH de la mezcla fue de aproximadamente 3. Se extrajo con EtOAc. El extracto se lavo con agua, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vacio para dar una espuma de color blanquecino. 278 mg. 1H RMN (DMSO-d6): 5 12,05(s a, 1H), 8,47(d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77(m, 1H), 7,70m, 1H), 7,14(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90(d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,17(s, 2H), 4,87(dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 1H), 4,01(s, 3H), 3,30(dd, J = 14,2,4,5 Hz, 1H), 3,06(dd, 3=14,1, 9,1 Hz, 1H), 2,64(c, J = 7,7 Hz, 2H), 1,19(t, J = 7,6 Hz, 3H). HPLC: 3,103 min, 82 % de area y 3,379 min, 18 % de area a 254 nm; 3,109 min, 91 % de area y 3,379 min, 9 % de area a 254 nm. MS (ESI-) para C20H21N3O4S m/z 400,3 (M+H)+m/z 398,3 (M-H)-
Ejemplo 6: Preparacion de 5-(4-(2-(5-etilpiridin-2-il)-2-oxoetoxi)bencil)tiazolidina-2,4-diona
Una solucion en agitacion de 5-(4-{[(2Z)-2-(5-etilpiridin-2-il)-2-(metoxiimino)etil]oxi}bencil)-1,3-tiazolidina-2,4-diona (81 mg, 0,20 mmol; Proveedor = Kalexsyn; Lote = 1003-TTP-194) en HCl 6 M (2 ml) y acido piruvico (0,5 ml) se calento a 75 °C. Despues de 2 h a 75 °C, el analisis por HPLC mostro que la reaccion se habia completado. Se neutralizo con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. El extracto se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vacio para dar 45 mg (60 %) de aceite de color amarillo palido. 1H RMN (DMSO-d6): 5 12,02(s a, 1H), 8,64(s, 1H), 7,91(m, 1H), 7,14(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88(d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,66(s, 2H), 4,87(dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 3,31(m, 1H), 3,05(dd, J = 14,1, 9,1 Hz, 1H), 2,74(c, J = 7,7 Hz, 2H), 1,23(t, J = 7,7 Hz, 3H). HPLC (3,860 min, 100 % de area a 210 y 254 nm. MS (ESI-) para C19H18N2O4S m/z 371,3 (M+H)+; m/z 369,4 (M-H)-
Ejemplo 7: Ensayos
Ensayos para la medicion de la activacion del receptor PPARy reducida.
Mientras se cree en general que la activacion del receptor PPARy es un criterio de seleccion para seleccionar moleculas que puedan tener farmacologia antidiabetica y sensibilizadora de insulina, esta invencion encuentra que la activacion de este receptor deberia ser un criterio de seleccion negativo. Las moleculas se elegiran de este espacio quimico debido a que tienen activacion reducida, no solo selectiva, del PPARy. Los compuestos optimos tienen una potencia reducida por lo menos 10 veces en comparacion con la pioglitazona y menos del 50 % de la activacion completa producida mediante la rosiglitazona en ensayos realizados in vitro para la transactivacion del receptor PPARy. Estos ensayos se realizan mediante una primera evaluacion de las interacciones directas de las moleculas con el dominio de union a ligando del PPARy. Esto se puede realizar con un kit comercial de interaccion que mide por fluorescencia la interaccion directa, utilizando rosiglitazona como un control positivo. Se pueden realizar ensayos adicionales de una manera similar a la descrita en Lehmann et al. [Lehmann JM, Moore LB, Smith- Oliver TA: An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR) J. Biol. Chem. (1995) 270: 12953], pero utilizaran luciferasa como un indicador, como en Vosper et al. [Vosper, H., Khoudoli, GA, Palmer, CN (2003) The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the
differentiation of THP-1 monocytic cells by phorbol ester. Nuclear Receptor 1:9]. Las reservas de compuesto se disolveran en DMSO y se anadiran a los cultivos celulares a las concentraciones finales de 0,1 a 100 |jM, y la activacion relativa se calculara como induccion del gen indicador (luciferasa) corregida mediante la expresion del plasmido de control (que codifica la galactosidasa). La pioglitazona y la rosiglitazona se utilizaran como compuestos 5 de referencia, como se describio anteriormente.
Ademas de mostrar la activacion del receptor PPARy reducida in vitro, los compuestos no produciran activacion significativa del receptor en animales. Los compuestos dosificados para un efecto completo para las acciones sensibilizadoras de insulina in vivo (vease mas adelante) no aumentaran la activacion del PPARy en el higado como 10 se mide mediante la expresion de P2, un biomarcador para adipogenesis ectopica en el higado [Matsusue K, Haluzik M, Lambert G, Yim S-H, Oksana Gavrilova O, Ward JM, Brewer B, Reitman ML, Gonzalez FJ. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737] en contraste con la pioglitazona y la rosiglitazona, que si aumentan la expresion de P2 en estas condiciones.
15
La farmacologia sensibilizadora de insulina y antidiabetica se mide en los ratones KKAY como se comunico anteriormente [Hofmann, C., Lornez, K., y Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925]. Los compuestos se formulan en carboximetilcelulosa de sodio al 1 % y tween 20 al 0,01 %, y se dosifican diariamente por sonda oral. Despues de 4 20 dias de tratamiento una vez al dia, se toman muestras de sangre del tratamiento del seno retro-orbital y se analizan la glucosa, los trigliceridos y la insulina, como se describe en Hofmann et al. Las dosis de los compuestos que producen por lo menos el 80 % de la maxima disminucion de glucosa, trigliceridos e insulina, no aumentaran de forma significativa la expresion de P2 en el higado de estos ratones.
Claims (16)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un metodo para preparar un compuesto de Formula I:
imagen1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el quecada uno de Ri y R2 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi estan opcionalmente sustituidos con 1-3 de halo; que comprende la etapa de:convertir un compuesto de Formula 2A en un compuesto de Formula Iimagen2 en el que R3 es hidrogeno o un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. - 2. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de Formula 3A con un compuesto de Formula 4A:
imagen3 en la que Xi es un grupo saliente, para generar el compuesto de Formula 2A. - 3. El metodo de la reivindicacion 2, en el que el compuesto de Formula 4A comprende
imagen4 - 4. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, que comprende adicionalmente convertir un compuesto de Formula 5A
imagen5 en la que Xi es un grupo saliente, en un compuesto de Formula 4A. - 5. El metodo de la reivindicacion 4, en el que Xi es un grupo halo o triflilo.
- 6. El metodo de la reivindicacion 4, que comprende adicionalmente convertir un compuesto de Formula 6A5101520253035
imagen6 6A Oen un compuesto de Formula 5A. - 7. El metodo de la reivindicacion 6, que comprende adicionalmente halogenar el compuesto de Formula 6A para generar el compuesto de Formula 5A.
- 8. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que Ri es un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halo.
- 9. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, que comprende adicionalmente hacer reaccionar el compuesto
imagen7 con el compuestoimagen8 en condiciones de condensacion para formar un compuesto de Formula 3Bimagen9 y reducir el compuesto de Formula 3B para formar un compuesto de Formula 3A. - 10. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente convertir un compuesto de Formula 7A en un compuesto de Formula 2A:
imagen10 - 11. El metodo de la reivindicacion 10, en el que el compuesto de Formula 7A se convierte en un compuesto de Formula 2A en condiciones de reduccion.
- 12. El metodo de la reivindicacion 10, que comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de Formula 8A
imagen11 con el compuestoimagen12 510152025para generar un compuesto de Formula 7A. - 13. El metodo de la reivindicacion 12, en el que el compuesto de Formula 8A comprende
imagen13 OR3 8A1 - 14. El metodo de la reivindicacion 12, que comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de Formula 4A
imagen14 con el compuestoimagen15 para generar un compuesto de Formula 8A. - 15. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 halo.
- 16. Un compuesto seleccionado entre
imagen16 en el que R3 es hidrogeno o un alquilo Ci-6 sin sustituir.
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