JP2013535503A - チアゾリジンジオン化合物のための合成 - Google Patents

Abstract

本発明は、代謝障害（例えば、糖尿病）、肥満、高血圧、および炎症性疾患を予防ならびに／または処置するために有用であるＰＰＡＲγ温存化合物（例えば、チアゾリジンジオン）を合成するための新規の方法を提供する。一般に本発明は、高い親和性のＰＰＡＲγリガンド（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）と比較した場合、低下した核内転写因子ＰＰＡＲγの結合性および活性化を有する化合物を合成する方法に関する。これらの新規の方法は、産業用の製造のために規模の変更が可能であり、より安全で、より安定した、そして／またはより費用のかからない出発材料および処理条件を用いる。

Description

関連出願への相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１０年８月１０日に出願された米国仮特許出願６１／３７２，２６９号の利益を主張し、米国仮特許出願６１／３７２，２６９号は、その全体が本明細書中で参考として援用される。

発明の技術分野
本発明は、代謝障害（例えば、糖尿病）、肥満、高血圧、脂質異常症、および炎症性疾患を予防ならびに／または処置するために有用であるＰＰＡＲγ温存（ｓｐａｒｉｎｇ）化合物（例えば、チアゾリジンジオン）を合成するための新規の方法を提供する。

発明の背景
過去数十年にわたり、ＰＰＡＲγは、インスリン抵抗性を改善する（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）チアゾリジンジオン化合物にとって一般に許容される作用部位になると科学者により仮定されている。

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲは、自己免疫疾患および他の疾患、すなわち糖尿病、心血管および消化管疾患、ならびにアルツハイマー病に関与するとされている。

ＰＰＡＲγは、脂肪細胞分化および脂質代謝の非常に重要な調節因子である。ＰＰＡＲγは、線維芽細胞、筋細胞、乳房細胞、ヒト骨髄前駆体およびマクロファージ／単球を含む他の細胞型にも見出される。さらにＰＰＡＲγは、アテローム性動脈硬化プラークにおけるマクロファージ泡沫細胞にも存在することが示されている。

元々２型糖尿病の処置のために開発されたチアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）は、一般に、ＰＰＡＲγリガンドとして高い親和性を示す。チアゾリジンジオンが、ＰＰＡＲγとの直接相互作用によりそれらの治療効果を媒介し得るという知見は、ＰＰＡＲγがグルコースおよび脂質のホメオスタシスの非常に重要な調節因子であるという概念を確立するのに役立った。しかし、ＰＰＡＲγの活性化に関与する化合物（例えば、ピオグリタゾン）は、ナトリウムの再吸収および他の不快な副作用も誘起する。

一般に本発明は、高い親和性のＰＰＡＲγリガンド（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）と比較した場合、低下した核内転写因子ＰＰＡＲγの結合性および活性化を有する化合物を合成する方法に関する。これらの新規の方法は、産業用の製造のために規模の変更が可能であり、より安全で、より安定した、そして／またはより費用のかからない出発材料および処理条件を用いる。

ＰＰＡＲγ活性を示す化合物は、ナトリウムの再吸収に有利に働く遺伝子の転写を誘導する。有利には、本発明の合成によって生成される化合物は、慣習的な高い親和性のＰＰＡＲγリガンド（例えば、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン）と比較して、核内転写因子ＰＰＡＲγの結合性および／または活性化を低下させ、従って慣習的な高い親和性のＰＰＡＲγリガンドに関連する副作用（例えば、低下したナトリウムの再吸収の増大）をより小さくするか、または減少させ、従って高血圧、脂質異常症、糖尿病、および炎症性疾患を処置することにおいて、より有用である。さらに、慣習的な高い親和性のＰＰＡＲγリガンドと比較して、これらの化合物によって示される低下したＰＰＡＲγの結合性および低下した活性は、単一の剤として、および他のクラスの抗高血圧剤と組み合わせての両方において、高血圧、糖尿病、脂質異常症、および炎症性疾患を処置するために特に有用である。高血圧および炎症性疾患は、糖尿病および前糖尿病の発症における主要な危険因子を引き起こすので、これらの化合物はまた、糖尿病および他の炎症性疾患の処置および予防のために有用である。実際に、本発明によって合成される化合物は、ヒト患者において糖尿病の症状の寛解を誘導し得る。

本発明の１つの局面は、代謝障害の処置のために有用であるチアゾリジン化合物を生じさせるための新規の合成を提供する。この合成方法は、式Ｉ：

の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族（例えば、Ｃ_１〜６アルキル）、またはアルコキシ（（例えば、Ｃ_１〜６アルコキシ）から選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を調製するために有用であり；
式２Ａ

（式中、Ｒ_３は、水素、または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである）の化合物を式Ｉの化合物に変換するステップを含む。いくつかの実施形態において、式２Ａの化合物は、加水分解を経て式Ｉの化合物を生じる。いくつかの例において、式２Ａの化合物は、酸で処理されて式Ｉの化合物を生じる。他の例において、式２Ａの化合物は、酸で処理され、加熱されて、式Ｉの化合物を生じる。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されている。他の実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そのそれぞれ非置換である。そして、いくつかの実施形態において、Ｒ_３は水素である。

いくつかの実施形態は、式３Ａの化合物を式４Ａの化合物と反応させて

（式中、Ｘ_１は脱離基である）、式２Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、式４Ａの化合物は、

を含む。他の実施形態において、式４Ａの化合物は、

を含む。そして、いくつかの実施形態において、式４Ａの化合物は、

を含む。

いくつかの実施形態は、式５Ａ

（式中、Ｘ_１は脱離基である）の化合物を式４Ａの化合物に変換するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ_１は、ハロ（例えば、ＣｌまたはＢｒ）、またはトリフリル基である。

いくつかの実施形態において、式５Ａの化合物は、

（式中、Ｘ_１は、ＣｌまたはＢｒである）を含む。

いくつかの実施形態は、式６Ａ

の化合物を式５Ａの化合物に変換するステップをさらに含む。例えば、式６Ａの化合物は、ハロゲン化を経て５Ａの化合物を生じる。

いくつかの実施形態において、式６Ａの化合物は、

（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ_２は、−Ｈ、またはハロである）を含む。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである。例えば、Ｒ_１は、メチル、エチル、またはプロピルから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている。

いくつかの実施形態において、式６Ａの化合物は、

を含む。

いくつかの実施形態は、化合物

を、縮合条件下で化合物

と反応させて、式３Ｂ

の化合物を形成するステップ、および式３Ｂの化合物を還元して、式３Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む。

本発明の別の局面は、本発明の方法において有用である化合物を提供する。１つの実施形態は、式１０Ａ、１０Ｂ、または１０Ｃ

（式中、Ｒ_１は、ハロ、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、または１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルコキシであり；Ｒ_３は、水素または非置換のＣ_１〜６アルキル（例えば、非置換のＣ_１〜４アルキル）であり；そして、Ｘ_Ａは脱離基（例えば、ハロ、またはトリフリル）、または水素である）の化合物を提供する。

本発明の別の局面は、式１０Ｄ、１０Ｅ、または１０Ｆ

（式中、Ｒ_１およびＸ_Ａは、上で定義されている）の化合物を提供する。

数個の実施形態において、式１０Ａ、１０Ｂ、または１０ＣのＲ_３は、水素である。他の実施形態において、式１０Ａ、１０Ｂ、または１０ＣのＲ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そのそれぞれは非置換である。

本発明の別の局面は、式１１Ａ〜１１Ｍ

（式中、Ｘ_Ａは、脱離基または水素であり、Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜３非置換アルキルである）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態において、Ｘ_Ａは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ）、または−ＯＰＯ（ＯＲ_４）_２（式中、各Ｒ_４は、独立に、Ｃ_１〜４アルキルであるか、または２つのＲ_４が、それらが結合する酸素および亜リン酸原子（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）と一緒に５〜７員環を形成する）から選択される脱離基である。他の実施形態において、Ｘ_Ａは水素である。

本発明の別の局面は、式２Ａ

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、上で定義されている）の化合物を提供する。例えば、１つの実施形態において、式２Ａの化合物は、

を含む。

そして、本発明の別の局面は、

（式中、Ｒ_３は、上で定義されている）から選択される化合物を提供する。

本発明は、低下したＰＰＡＲγ活性を有するチアゾリジンジオン化合物を調製するための新規の方法およびこれらの方法において有用である化合物を提供する。

本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用される。

Ｉ．定義
本発明の目的では、化学元素は、元素周期表ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．、およびＭａｒｃｈ， Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載の通り、「保護基」は、その後の化学反応において化学的選択性を得るために、官能基の化学的改変によって分子に導入される部分または官能基を指す。標準的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ：「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」４ｔｈ Ｅｄ，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００６において提供される。

本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上に例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているものなどの、１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ部分を指す。

本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。

本明細書で使用される場合、「アルキル」基は、１〜１２（例えば、１〜８、１〜６または１〜４）個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルが含まれる。アルキル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノまたはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ_２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つ以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、必要に応じて置換されている）。置換アルキルのいくつかの例には、それに限定されるものではないが、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルオキシアルキルなど）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（（アルキル−ＳＯ_２−アミノ）アルキルなど）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、またはハロアルキルが含まれる。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。アルケニル基は、アルキル基と同様に直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルケニル基の例には、それに限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ
アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば，アルキル−ＳＯ_２−、脂環式−ＳＯ_２−、またはアリール−ＳＯ_２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例には、それに限定されるものではないが、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（（アルキル−ＳＯ_２−アミノ）アルケニルなど）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニルまたはハロアルケニルが含まれる。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルキニル基の例には、それに限定されるものではないが、プロパルギルおよびブチニルが含まれる。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ_２−、脂肪族アミノ−ＳＯ_２−、または脂環式−ＳＯ_２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。

本明細書で使用される場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独でまたは別の基と関連して使用される場合、末端で使用される際には−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２など、および内部で使用される際には−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−などのアミド基を指し、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、脂肪族、脂環式、アリール、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロアラリファティック（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）であってよい。アミド基の例には、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルなど）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが含まれる。

本明細書で使用される場合、「アミノ」基は、−ＮＲ^ＸＲ^Ｙを指し、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙのそれぞれは、独立に、水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、アラリファティック、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されており、必要に応じて置換されている。アミノ基の例には、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノが含まれる。用語「アミノ」が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でない場合には、−ＮＲ^Ｘ−によって表され、Ｒ^Ｘは、上での定義の意味と同じ意味を有する。

本明細書で使用される場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」に見られるように、より大きい部分の一分として使用される「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）、二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）および三環式（例えば、フルオレニル テトラヒドロフルオレニルまたはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系を指し、その単環式環系は芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つは芳香族である。二環式および三環式基には、ベンゾ縮合型２〜３員炭素環式環（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ ２−３ ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇｓ）が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、２つ以上のＣ_４〜８炭素環式部分と縮合しているフェニルが含まれる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（アラリファティック）オキシ；（ヘテロアラリファティック）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環式環上）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（アラリファティック）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ_２−またはアミノ−ＳＯ_２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−または脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。あるいは、アリールは置換されていなくてもよい。

置換アリールの非限定的な例には、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（ｐ，ｍ−ジハロアリールなど）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが含まれる。

本明細書で使用される場合、「アラルキル」基などの「アラリファティック」は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ_１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は、本明細書で定義されている。アラルキル基などのアラリファティックの一例は、ベンジルである。

本明細書で使用される場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ_１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「アリール」は、共に上で定義されている。アラルキル基の一例は、ベンジルである。アラルキルは、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含むアルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。

本明細書で使用される場合、「二環式環系」には、２個の環を形成する８〜１２（例えば、９、１０または１１）員の構造が含まれ、その２個の環は、少なくとも１つの原子を共有している（例えば、２個の原子を共有している）。二環式環系には、ビシクロ脂肪族（ｂｉｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族（ｂｉｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールが含まれる。

本明細書で使用される場合、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」基は、３〜１０（例えば、５〜１０）個の炭素原子からなる飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または橋状）環を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが含まれる。

「シクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、１つ以上の二重結合を有する３〜１０（例えば、４〜８）個の炭素原子からなる非芳香族炭素環式環を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが含まれる。

シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、蛍光体（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ_２−およびアリール−ＳＯ_２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ脂環式」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）である、３〜１０員の単環式または二環式（縮合または橋状）（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニルが含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、ヘテロアリールとして分類され得るテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成することができる。

「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、１つ以上の二重結合を有し、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）非芳香族環構造を指す。単環式および二環式ヘテロ脂環式は、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。

ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、蛍光体、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。

「ヘテロアリール」基は、本明細書で使用される場合、４〜１５個の環原子を有し、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）であり、単環式環系が芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つが芳香族である、単環式、二環式または三環式環系を指す。ヘテロアリール基には、２〜３個の環を有するベンゾ縮合環系が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、１つまたは２つの４〜８員のヘテロ脂環式部分に縮合したベンゾ（例えば、インドリジル（ｉｎｄｏｌｉｚｙｌ）、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル）が含まれる。ヘテロアリールのいくつかの例は、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。

単環式ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−プラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが含まれる。単環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。

二環式ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。

ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（アラリファティック）オキシ；（ヘテロアラリファティック）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環上）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（アラリファティック）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。あるいは、ヘテロアリールは置換されていなくてもよい。

置換ヘテロアリールの非限定的な例には、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、または（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が含まれる。

「ヘテロアラリファティック（ヘテロアラルキル基など）」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ_１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は、上で定義されている。

「ヘテロアラルキル」基は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ_１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」は、共に上で定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。

本明細書で使用される場合、「環式部分」および「環式基」は、それぞれが既に定義されている脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを含む、単環式、二環式および三環式環系を指す。

本明細書で使用される場合、「橋状二環式環系」は、環が橋架けされている二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。橋状二環式環系の例には、それに限定されるものではないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニルが含まれる。橋状二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。

本明細書で使用される場合、「アシル」基は、ホルミル基またはＲ^Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（「アルキルカルボニル」とも呼ばれるアルキル−Ｃ（Ｏ）−など）を指し、Ｒ^Ｘおよび「アルキル」は、既に定義されている。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。

本明細書で使用される場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、既に定義の通り、必要に応じて置換されている。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基を指し、「アルキル」は既に定義されている。

本明細書で使用される場合、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^ＸＲ^Ｙまたは−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^Ｚを有する基を指し、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、上で定義されており、Ｒ^Ｚは、脂肪族、アリール、アラリファティック、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロアラリファティックであってよい。

本明細書で使用される場合、「カルボキシ」基は、末端基として使用される際には−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^Ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘを指し、または内部基として使用される際には−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。

本明細書で使用される場合、「ハロ脂肪族」基は、１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基を指す。例えば、用語ハロアルキルには、基−ＣＦ_３が含まれる。

本明細書で使用される場合、「メルカプト」基は、−ＳＨを指す。

本明細書で使用される場合、「スルホ」基は、末端で使用される際には−ＳＯ_３Ｈもしくは−ＳＯ_３Ｒ^Ｘを指し、または内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）_３−を指す。

本明細書で使用される場合、「スルファミド」基は、末端で使用される際には構造−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを指し、内部で使用される際には−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^Ｙ−を指し、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚは、上で定義されている。

本明細書で使用される場合、「スルファモイル」基は、構造−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを指し、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚは、上で定義されている。

本明細書で使用される場合、「スルホンアミド」基は、末端で使用される際には構造−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ＸＲ^Ｙもしくは−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ｚを指し、または内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^Ｘ−もしくは−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−を指し、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚは、上で定義されている。

本明細書で使用される場合、「スルファニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ−Ｒ^Ｘを指し、内部で使用される際には−Ｓ−を指し、Ｒ^Ｘは、上で定義されている。スルファニルの例には、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−等が含まれる。

本明細書で使用される場合、「スルフィニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^Ｘを指し、内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）−を指し、Ｒ^Ｘは、上で定義されている。例示的なスルフィニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−等が含まれる。

本明細書で使用される場合、「スルホニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ｘを指し、内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）_２−を指し、Ｒ^Ｘは、上で定義されている。例示的なスルホニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）_２−、アリール−Ｓ（Ｏ）_２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）_２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）_２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）_２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）_２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）_２−等が含まれる。

本明細書で使用される場合、「スルホキシ」基は、末端で使用される際には−Ｏ−ＳＯ−Ｒ^Ｘまたは−ＳＯ−Ｏ−Ｒ^Ｘを指し、内部で使用される際には−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指し、Ｒ^Ｘは、上で定義されている。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と関連して使用される、用語カルボキシに包含される「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。

本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指し、アルキルは、上で定義されている。

本明細書で使用される場合、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。

本明細書で使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指す。

本明細書で使用される場合、用語「ホスホ」は、ホスフィネートおよびホスホネートを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例には、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^Ｐ）_２が含まれ、Ｒ^Ｐは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシアリール、ヘテロアリール、脂環式またはアミノである。

本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」は、構造（Ｒ^Ｘ）_２Ｎ−アルキル−を指す。

本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」は、構造（ＮＣ）−アルキル−を指す。

本明細書で使用される場合、「尿素」基は、構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを指し、「チオ尿素」基は、末端で使用される際には構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＳ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを指し、内部で使用される際には−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−ＮＲ^Ｙ−または−ＮＲ^Ｘ−ＣＳ−ＮＲ^Ｙ−を指し、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚは、上で定義されている。

本明細書で使用される場合、「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（Ｒ^ＸＲ^Ｙ））Ｎ（Ｒ^ＸＲ^Ｙ）または−ＮＲ^Ｘ−Ｃ（＝ＮＲ^Ｘ）ＮＲ^ＸＲ^Ｙを指し、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、上で定義されている。

本明細書で使用される場合、用語「アミジノ」基は、構造−Ｃ＝（ＮＲ^Ｘ）Ｎ（Ｒ^ＸＲ^Ｙ）を指し、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、上で定義されている。

一般に、用語「ビシナル（ｖｉｃｉｎａｌ）」は、２個以上の炭素原子を含む１個の基上に複数の置換基が位置し、それらの置換基が、隣接している炭素原子に結合していることを指す。

一般に、用語「ジェミナル」は、２個以上の炭素原子を含む１個の基上に複数の置換基が位置し、それらの置換基が、同じ炭素原子に結合していることを指す。

用語「末端で」および「内部で」は、置換基内の基の位置を指す。基が置換基の末端に存在し、化学構造の残りにそれ以上結合しない場合、その基は末端にある。カルボキシアルキル、すなわちＲ^ＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の一例である。基が化学構造の置換基の中央に存在する場合、その基は内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。

本明細書で使用される場合、「脂肪族鎖」は、有枝鎖状または直鎖状脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基）を指す。直鎖状脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ_２］_ｖ−を有し、ｖは１〜１２である。有枝鎖状脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換されている直鎖状脂肪族鎖である。有枝鎖状脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］_ｖ−を有し、Ｑは、独立に、水素または脂肪族基であり、ただしＱは、少なくともある場合には脂肪族基であるものとする。脂肪族鎖という用語には、アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖が含まれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上で定義されている。

句「必要に応じて置換されている」は、句「置換または非置換」と交換可能に使用される。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上で例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているものなどの、１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。本明細書に記載の通り、変数Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、および本明細書に記載の式に含有される他の変数は、アルキルおよびアリールなどの具体的な基を包含する。別段示されない限り、変数Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびそれに含有される他の変数に関する具体的な基のそれぞれは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。具体的な基の各置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じてさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じて置換されていてよい。さらなる一例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じて置換されていてよい。２つのアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合している場合、その２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、環を形成することができる。

一般に、用語「置換されている」は、用語「必要に応じて」が先行していても先行していなくても、所与の構造の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。具体的な置換基は、上記の定義において、ならびに以下の化合物の説明およびその例において記載されている。別段指定されない限り、必要に応じて置換されている基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造において、２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、位置ごとに同じでも異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基（ｒｉｎｇ ｓｕｓｂｔｉｔｕｅｎｔ）は、シクロアルキルなどの別の環と結合して、例えば両方の環が１個の共通の原子を共有している、スピロ二環式環系（ｓｐｉｒｏ−ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を形成することができる。当業者には認識される通り、本発明で想定される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成する組合せである。

句「安定なまたは化学的に可能な」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示の目的の１つ以上のために、化合物の生成、検出、好ましくはそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に曝露されても、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、湿気または他の化学的に反応性の条件なしに、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持されても、実質的に変化しない化合物である。

本明細書で使用される場合、「有効量」は、処置を受ける患者に治療効果をもたらすのに必要な量と定義され、一般に患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物およびヒトに対する投与量の相互関係（体表面積１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｒｅｐ．、５０巻：２１９頁（１９６６年）に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおまかに決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、５３７頁（１９７０年）参照。本明細書で使用される場合、「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。

別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および幾何（または配座）形態）、例えば各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態が、本発明の範囲に含まれる。さらに、別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、１つ以上の同位体富化原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。本発明の構造を有する化合物は、例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置き換えられている、または炭素が^１３Ｃもしくは^１４Ｃ富化炭素によって置き換えられていることを除いて、本発明の範囲に含まれる。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析的ツールもしくはプローブとして、または治療剤として有用である。

化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ、ｖｅｒｓｉｏｎ １１．０．１、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡに由来する。

ＩＩ．一般的に使用される略語
以下の略語が使用される：
ＰＧ 保護基
ＬＧ 脱離基
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ａｃ アセチル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＴＣＡ トリクロロ酢酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＥｔＯＨ エタノール
Ｐｈ フェニル
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
Ｂｕ ブチル
ＤＥＡＤ ジエチルアゾカルボキシレート
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＴＴ ジチオトレイトール
ＭＯＰＳ ４−モルホリノプロパンスルホン酸
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ 保持時間
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ メシル
Ｔｓ トシル
Ｔｆ トリフリル
Ｂｓ ベシル
Ｎｓ ノシル
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
Ｍｏｚ ｐ−メトキシベンジルカルボニル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｂｚ ベンゾイル
Ｂｎ ベンジル
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル
ＤＭＰＭ ３，４−ジメトキシベンジル
ＰＭＰ ｐ−メトキシフェニル
ＩＩＩ．式Ｉの化合物を合成する方法
本発明の１つの局面は、代謝障害の処置のために有用であるチアゾリジン化合物を生じさせるための新規の合成を提供する。この合成方法は、式Ｉ：

の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族、およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を調製するために有用であり；
式２Ａ

（式中、Ｒ_３は、水素、または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである）の化合物を式Ｉの化合物に変換するステップを含む。いくつかの実施形態において、式２Ａの化合物は、加水分解を経て式Ｉの化合物を生じる。例えば、式２Ａの化合物は、酸で処理されて式Ｉの化合物を生じる。他の例において、式２Ａの化合物は、酸で処理され、加熱されて、式Ｉの化合物を生じる。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されている。他の実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そのそれぞれは非置換である。そして、いくつかの実施形態において、Ｒ_３は水素である。

いくつかの実施形態は、式３Ａの化合物を式４Ａの化合物と反応させて

（式中、Ｘ_１は脱離基（例えば、ハロ、またはトリフリル）である）、式２Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む。

いくつかの実施形態において、式４Ａの化合物は、

を含む。

いくつかの実施形態において、式４Ａの化合物は、

を含む。

いくつかの実施形態において、式４Ａの化合物は、

を含む。

いくつかの実施形態において、式４Ａの化合物は、

を含む。

いくつかの実施形態は、式５Ａ

（式中、Ｘ_１は脱離基である）の化合物を式４Ａの化合物に変換するステップをさらに含む。

いくつかの実施形態において、Ｘ_１は、ハロ（例えば、ＣｌまたはＢｒ）、またはトリフリル基である。いくつかの実施形態において、式５Ａの化合物は、試薬Ｒ_３ＯＮＨ_２・Ｃｌで処理され、Ｒ_３は、上で定義されている。いくつかの例において、上記試薬は、式４Ａの化合物を生じさせるために、ＨＯＮＨ_２・ＨＣｌ、ＴＭＳＮＨＯＴＭＳ、（Ｈ_２ＮＯＨ）_２・Ｈ_２ＳＯ_４、ＣＨ_３ＯＮＨ_２・ＨＣｌまたはその任意の組合せを含む。

いくつかの実施形態において、式５Ａの化合物は、

（式中、Ｘ_１は、ＣｌまたはＢｒである）を含む。

いくつかの実施形態は、式６Ａ

の化合物を式５Ａの化合物に変換するステップをさらに含む。例えば、式６Ａの化合物は、ハロゲン化を経て５Ａの化合物を生じる。

いくつかの実施形態において、式６Ａの化合物は、

（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ_２は、−Ｈ、またはハロである）を含む。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである。例えば、Ｒ_１は、メチル、エチル、またはプロピルから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている。

他の実施形態において、６Ａの化合物は、

を含む。

いくつかの実施形態は、化合物

を、縮合条件下で化合物

と反応させて、式３Ｂ

の化合物を形成するステップをさらに含む。

他の実施形態は、式３Ｂの化合物を還元して、式３Ａ

の化合物を生じさせるステップをさらに含む。

本発明の別の局面は、式Ｉ：

の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族、およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を生じさせるための新規の合成を提供し、
式２Ａ

（式中、Ｒ_３は、水素、または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである）の化合物を式Ｉの化合物に変換するステップを含む。いくつかの実施形態において、式２Ａの化合物は、加水分解を経て式Ｉの化合物を生じる。例えば、式２Ａの化合物は、酸で処理されて式Ｉの化合物を生じる。他の例において、式２Ａの化合物は、酸で処理され、加熱されて、式Ｉの化合物を生じる。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されている。他の実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そのそれぞれは非置換である。そして、いくつかの実施形態において、Ｒ_３は水素である。

いくつかの実施形態は、式７Ａ

の化合物を式２Ａの化合物に変換するステップをさらに含む。

いくつかの実施形態において、式７Ａの化合物は、還元条件下で式２Ａの化合物に変換される。例えば、式２Ａの化合物は、式７Ａの化合物を、ＮａＢＨ_４を含む還元試薬（例えば、ＮａＢＨ_４およびＣｏＣｌ_２）で処理することによって生じる。

いくつかの実施形態において、式７Ａの化合物は、

を含む。

いくつかの実施形態は、式８Ａ

の化合物を、化合物

と反応させて、式７Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む。

いくつかの実施形態において、式８Ａの化合物は、縮合条件下で化合物

と反応する。例えば、式８Ａの化合物は、酸（例えば、安息香酸）および熱の存在下で、化合物

と反応する。

いくつかの実施形態において、式８Ａの化合物は、

を含む。

いくつかの実施形態は、上で定義されるような式４Ａの化合物を、化合物

と反応させて、式８Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む。

いくつかの実施形態は、式５Ａ

（式中、Ｘ_１は脱離基である）の化合物を式４Ａの化合物に変換するステップをさらに含む。

いくつかの実施形態において、Ｘ_１は、ハロ（例えば、ＣｌまたはＢｒ）、またはトリフリル基である。いくつかの実施形態において、式５Ａの化合物は、一般式Ｒ_３ＯＮＨ_２・ＨＣｌまたは（Ｒ_３ＯＮＨ_２）_２・Ｈ_２ＳＯ_４（式中、Ｒ_３は、上で定義されている）の試薬で処理される。いくつかの例において、Ｒ_３ＯＮＨ_２は、式４Ａの化合物を生じさせるために、ＨＯＮＨ_２、ＴＭＳＮＨＯＴＭＳ、ＣＨ_３ＯＮＨ_２、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＮＨ_２またはその任意の組合せを含む。

いくつかの実施形態において、式５Ａの化合物は、

（式中、Ｘ_１は、ＣｌまたはＢｒである）を含む。

いくつかの実施形態は、式６Ａ

の化合物を式５Ａの化合物に変換するステップをさらに含む。例えば、式６Ａの化合物は、ハロゲン化を経て式５Ａの化合物を生じる。

いくつかの実施形態において、式６Ａの化合物は、

（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ_２は、−Ｈ、またはハロである）を含む。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである。例えば、Ｒ_１は、メチル、エチル、またはプロピルから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている。

他の実施形態において、式６Ａの化合物は、

を含む。

ＩＶ．例示的な合成
以下の合成スキームは、本発明に従って式Ｉの化合物を生じさせるための方法のいくつかの実施例を例示する。

スキーム１：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＸ_１は、上で定義されている）。

式Ｉの化合物は、スキーム１に従って合成され得、式中、式３Ａのチアゾリジン−２，４−ジオンは、式４Ａのアルコキシルイミンによってアルキル化されて、式２Ａの化合物を形成し、Ｘ_１は脱離基（例えば、ハロ、トシル、メシル、またはトリフルオロメタンスルホニル）である。アルキル化は、塩基条件下で達成され得る。例示的な溶媒は、極性非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）であり、塩基は、強塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム）であり得る。中間体２Ａは、酸（例えば、酢酸中の６ＭのＨＣｌ）で処理されて、式Ｉの化合物を生じる。この転換はまた、高温下で実施され得る。

いくつかの実施形態において、式３Ａの化合物は、スキーム１Ａに従って生じる：
スキーム１Ａ：

式３Ａの化合物は、スキーム１Ａに従って合成され得、式中、４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、クネーベナーゲル条件下でチアゾリジン−２，４−ジオンで縮合されて（Ｅ）−５−（４−ヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンを生成する。この中間体は、次に、例えば、水素化によって、式３Ａの化合物に還元される。

数個の実施形態において、式４Ａの化合物は、スキーム１Ｂに従って形成される：
スキーム１Ｂ：

中間体４Ａの合成は、最初に、２−ブロモピリジン種をｎ−ブチルリチウムと接触させることから生成された２−ピリジルリチウム種を適切なアセトアミド化合物でアセチル化することによって達成され得る。別の臭素置換基を有する得られたアセチル化合物は、次に、パラジウム触媒を使用して非置換のＣ_１〜３アルキル置換基と結合されて中間体化合物６Ａを生じ得る。分子のハロゲン化合物を使用した中間体６Ａのα−位のハロゲン化は、ハロゲン化中間体化合物５Ａを提供する。式４Ａの化合物は、次に、酸性アルコール条件下で５Ａを適切なアルコキシルアミン化合物に曝すことによって生成され得る。式５Ａの化合物からの式４Ａの化合物の生成の例は、スキーム１Ｃにおいて提供される。上記スキームに示されるように（式中、ＸはＢｒである）、式５Ａの化合物の、エタノール中のＯ−アルコキシルアミン塩酸塩での処理は、式４Ａの化合物を提供する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、スキーム２に従って生じる。

スキーム２：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＸ_１は、上で定義されている）。

４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、最初に、式４Ａのアルコキシルイミンによってアルキル化されて、中間体８Ａを生成する。溶媒としてピロリジンを使用した酸性条件下での式４Ａの化合物の、チアゾリジン−２，４−ジオンでのエノール縮合は、式７Ａの化合物を提供する。塩化コバルトおよび水素化ホウ素ナトリウムを使用したオレフィンのさらなる還元は、式２Ａの化合物を提供し、それは、高温で酸（例えば、グリオキシル酸またはピルビン酸）を使用してケトンに変換され得る。

Ｖ．新規の化合物
本発明の別の局面は、式１０Ａ、１０Ｂ、または１０Ｃ

（式中、Ｒ_１は、ハロ、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、または１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルコキシであり；Ｒ_３は、水素または非置換のＣ_１〜６アルキルであり；そして、Ｘ_Ａは脱離基、または水素である）の化合物を提供する。

数個の実施形態において、式１０Ａ、１０Ｂ、または１０ＣのＲ_３は、水素である。他の実施形態において、式１０Ａ、１０Ｂ、または１０ＣのＲ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そのそれぞれは非置換である。

本発明の別の局面は、式１０Ｄ、１０Ｅ、または１０Ｆ

（式中、Ｒ_１およびＸ_Ａは、上で定義されている）の化合物を提供する。

本発明の別の局面は、式１１Ａ〜１１Ｍ

（式中、Ｘ_ＡおよびＲ_３は、上で定義されている）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態において、Ｘ_Ａは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシレート、または−ＯＰＯ（ＯＲ_４）_２（式中、各Ｒ_４は、独立に、Ｃ_１〜４アルキルであるか、または２つのＲ_４が、それらが結合する酸素および亜リン酸原子と一緒に５〜７員環を形成する）から選択される脱離基である。他の実施形態において、Ｘ_Ａは水素である。

本発明の別の局面は、式２Ａ

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、上で定義されている）の化合物を提供する。例えば、１つの実施形態において、式２Ａの化合物は、

を含む。

そして、本発明の別の局面は、

（式中、Ｒ_３は、上で定義されている）から選択される化合物を提供する。

ＶＩ．実施例
実施例１：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノンの調製

１０００ｍｌの三口丸底フラスコにおいて、トルエン（４００ｍｌ）中に２，５−ジブロモピリジン（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を溶解し、−４０℃に冷却した（ＣＨ_３ＣＮ／ドライアイス）。テトラヒドロフラン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（２６．３８ｍＬ、４２．２１ｍｍｏｌ）を冷却した溶液にゆっくり加えて、濃い赤味がかった溶液を形成し、それを−４０℃で４０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．１４ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）を、認識できる変化なしで加えた。混合物を室温までゆっくり温めた。次に、２５ｍｌの飽和塩化アンモニウムを加えることによって混合物をクエンチした。１００ｍｌのＨ_２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させて６．３１ｇの黄褐色固体を生じさせた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ８．７４（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ２．７０（ｓ， ３Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ＝３．２３７ｍｉｎ．， ６０ａｒｅａ％ ＠ ２１０ｎｍ； ＲＴ＝３．２３８ｍｉｎ．， ８７ａｒｅａ％ ＠２５４ｎｍ． ＬＣＭＳ： ＭＳ （ＥＳＩ−） ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_７ＢｒＯ ｍ／ｚ ２０１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
実施例２：（１−（５−エチルピリジン−２−イル）エタノンの調製

ジオキサン（１２０ｍｌ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（６．３０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ；供給業者＝Ｋａｌｅｘｓｙｎ；ロット＝９０）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ_２で１０分間スパージングすることにより脱ガスした。ヘキサン中のジエチル亜鉛の溶液（１５％ｗ／ｗ）（５０ｍｌ）をゆっくり滴下して加え、５０℃に加熱した。橙色混合物は暗い色になり、５０℃で３０分間撹拌するに従って最終的に黄色味がかった暗橙色の固体が生じた。室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間に分配し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させて、４．１４ｇの茶色油状物を得た。短行程蒸留装置を使用して高真空下で蒸留した。０．３２トルにおいてＢＰ＝５５℃で２．２４９ｇのわずかに色の着いた油状物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ８．５０（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３（ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．６９（ｓ， ３Ｈ）， １．２７（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＰＬＣ： ２．０１１ｍｉｎ．， ５７ ａｒｅａ％ ＠ ２１０ｎｍ； ２．０１２ｍｉｎ．， ７５ ａｒｅａ％ ＠ ２５４ ｎｍ． ＬＣＭＳ： ＭＳ （ＥＳＩ−） ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２Ｏ ｍ／ｚ １５０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
実施例３：２−ブロモ−１−（５−エチルピリジン−２−イル）エタノン臭化水素酸塩の調製

３３％のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（ｗ／ｗ、５ｍｌ）中の１−（５−エチルピリジン−２−イル）エタノン（６３４ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ；供給業者＝Ｋａｌｅｘｓｙｎ；ロット＝１００３−ＴＴＰ−１１２）の撹拌溶液に、１０℃（少量の氷を伴う水浴）にて０．１７３ｍｌの臭素を滴下して加えた。室温で１時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣにより、反応は完了しているようだった。エーテル（５ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。橙色固体を吸引濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。１．０４２ｇの橙色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．６５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６２（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７（ｍ， １Ｈ）， ７．９１（ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９（ｓ， ２Ｈ）， ２．７４（ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＰＬＣ： ３．７４７ ｍｉｎ．， ８３ ａｒｅａ％ ＠ ２５４０ ｎｍ； ３．７４７ ｍｉｎ．， ９５ ａｒｅａ％ ＠ ２１０ ｎｍ． ＭＳ （ＥＳＩ−） ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＮＯ ｍ／ｚ ２２９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
実施例４：２−ブロモ−１−（５−エチルピリジン−２−イル）エタノンＯ−メチルオキシムの調製

ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（５−エチルピリジン−２−イル）エタノン臭化水素酸塩（１．０２４ｇ、３．３１４ｍｍｏｌ；供給業者＝Ｋａｌｅｘｓｙｎ；ロット＝１００３−ＴＴＰ−１８５）の撹拌溶液に塩酸メトキシルアミン（５５３．５ｍｇ、６．６２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌したままにした。反応混合物を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、当量の飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、二相の混合物を３０分間撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させて、淡黄色油状物を得、それは静置させると結晶化した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ８．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．７９（ｓ， １Ｈ）， ４．６４（ｓ， １Ｈ）， ４．１３（ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７０（ｑ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＰＬＣ： ３．４２９ ｍｉｎ．， ３０ ａｒｅａ％ ａｎｄ ３．６２１ ｍｉｎ．， ３１ ａｒｅａ％ ＠ ２１０ ｎｍ； ３．４１４ ｍｉｎ．， ３６ ａｒｅａ％ ａｎｄ ３．６１８ ｍｉｎ．， ３６ ａｒｅａ％ ＠ ２１０ｎｍ． ＭＳ （ＥＳＩ−） ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１３ＢｒＮ_２Ｏ ｍ／ｚ ２５８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
実施例５：５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンの調製

ＤＭＳＯ中の５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（２１０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（２２７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。室温で１５分間撹拌した。ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の（１Ｚ）−２−ブロモ−１−（５−エチルピリジン−２−イル）エタノンＯ−メチルオキシム（２４２ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ；供給業者＝Ｋａｌｅｘｓｙｎ；ロット＝１００３−ＴＴＰ−１８６）の溶液を加えた。１ＭのＨＣｌを、混合物のｐＨが約３になるまで加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させてオフホワイトの泡沫を得た。２７８ｍｇ。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．０５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．４７（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７（ｍ， １Ｈ）， ７．７０ｍ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１７（ｓ， ２Ｈ）， ４．８７（ｄｄ， Ｊ＝８．９， ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１（ｓ， ３Ｈ）， ３．３０（ｄｄ， Ｊ＝１４．２， ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６（ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４（ｑ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＰＬＣ： ３．１０３ｍｉｎ．， ８２ａｒｅａ％ ａｎｄ ３．３７９ｍｉｎ．， １８ ａｒｅａ％ ＠２５４ｎｍ； ３．１０９ｍｉｎ．， ９１ａｒｅａ％ ａｎｄ ３．３７９ｍｉｎ．， ９ａｒｅａ％ ＠ ２５４ｎｍ． ＭＳ （ＥＳＩ−） ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓ ｍ／ｚ ４００．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋； ｍ／ｚ ３９８．３ （Ｍ−Ｈ）⁻
実施例６：５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンの調製

６ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）中の５−（４−｛［（２Ｚ）−２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；供給業者＝Ｋａｌｅｘｓｙｎ；ロット＝１００３−ＴＴＰ−１９４）およびピルビン酸（０．５ｍｌ）の撹拌溶液を７５℃で加熱した。７５℃で２時間後、ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させて４５ｍｇ（６０％）の淡黄色油状物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．０２（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６４（ｓ， １Ｈ）， ７．９１（ｍ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６６（ｓ， ２Ｈ）， ４．８７（ｄｄ， Ｊ＝９．２， ４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１（ｍ， １Ｈ）， ３．０５（ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４（ｑ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＰＬＣ （３．８６０ｍｉｎ．， １００ａｒｅａ％ ＠ ２１０ ａｎｄ ２５４ｎｍ． ＭＳ （ＥＳＩ−） ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４Ｓ ｍ／ｚ ３７１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋； ｍ／ｚ ３６９．４ （Ｍ−Ｈ）⁻
実施例７：アッセイ
低下したＰＰＡＲγ受容体活性化を測定するためのアッセイ
ＰＰＡＲγ受容体の活性化は、一般に、抗糖尿病および、インスリン抵抗性を改善する薬理作用を有することができる分子を選択するための選択基準になると考えられているが、本発明は、この受容体の活性化が負の選択基準になるはずであることを見出している。この分子は、ＰＰＡＲγの、選択的のみならず低下した活性化を有するので、このケミカルスペース（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｐａｃｅ）から選択されることになる。最適な化合物は、ＰＰＡＲγ受容体のトランス活性化についてインビトロで実施されるアッセイでは、ピオグリタゾンと比較して効力が少なくとも１０倍低く、ロシグリタゾンによってもたらされる活性化全体の５０％未満を有する。このアッセイは、分子と、ＰＰＡＲγのリガンド結合ドメインとの直接相互反応の一次評価（ｆｉｒｓｔ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）によって実施される。このアッセイは、ロシグリタゾンを陽性対照として使用して、蛍光（ｆｌｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）によって直接相互作用を測定する市販の相互作用キットで実施することができる。さらなるアッセイは、Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．［Ｌｅｈｍａｎｎ ＪＭ，Ｍｏｏｒｅ ＬＢ，Ｓｍｉｔｈ−Ｏｌｉｖｅｒ ＴＡ：Ａｎ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｉｓ ａ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）２７０：１２９５３］によって記載されたものと同様の様式で実施され得るが、Ｖｏｓｐｅｒ ｅｔ ａｌ．［Ｖｏｓｐｅｒ，Ｈ．，Ｋｈｏｕｄｏｌｉ，ＧＡ，Ｐａｌｍｅｒ，ＣＮ（２００３）Ｔｈｅ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＨＰ−１ ｍｏｎｃｙｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｐｈｏｒｂｏｌ ｅｓｔｅｒ．Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １：９］におけるように、受容体としてルシフェラーゼを使用する。化合物のストックは、ＤＭＳＯに溶解され、０．１μＭ〜１００μＭの最終濃度で細胞培養物に加えられ、相対的活性化は、対照プラスミド（ガラクトシダーゼについてコードする）の発現によって補正される場合、レポーター遺伝子（ルシフェラーゼ）の誘導として計算される。ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンは、上に記載されるように参照化合物として使用される。

本化合物は、インビトロで低下したＰＰＡＲγ受容体の活性化を示すことに加えて、動物でも受容体を著しく活性化しない。インビボでのインスリン抵抗性改善作用に対する最大効果まで投与される化合物は（以下参照）、肝臓の異所性脂肪生成のバイオマーカーであるＰ２の発現によって測定される通り、これらの条件下でＰ２発現を実際に増大させるピオグリタゾンおよびロシグリタゾンとは対照的に、肝臓のＰＰＡＲγの活性化を増大しない［Ｍａｔｓｕｓｕｅ Ｋ、Ｈａｌｕｚｉｋ Ｍ、Ｌａｍｂｅｒｔ Ｇ、Ｙｉｍ Ｓ−Ｈ、Ｏｋｓａｎａ Ｇａｖｒｉｌｏｖａ Ｏ、Ｗａｒｄ ＪＭ、Ｂｒｅｗｅｒ Ｂ、Ｒｅｉｔｍａｎ ＭＬ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ ＦＪ．（２００３年） Ｌｉｖｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＰＰＡＲ ｉｎ ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｂｕｔ ａｇｇｒａｖａｔｅｓ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．；１１１巻：７３７頁］。

インスリン抵抗性、および抗糖尿病薬理作用を、以前に報告されたように［Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｃ．，Ｌｏｒｎｅｚ，Ｋ．，ａｎｄ Ｃｏｌｃａ，Ｊ．Ｒ．（１９９１）．Ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ｂｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｏｒａｌ ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２９：１９１５−１９２５］、ＫＫＡ^Ｙマウスにおいて測定する。化合物を、１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、および０．０１％のｔｗｅｅｎ ２０において調合し、経口栄養によって毎日投薬した。毎日１回の処置で４日後、処置血液サンプルを眼窩後から得、Ｈｏｆｍａｎｎらに記載されるようにグルコース、トリグリセリド、およびインスリンについて分析した。グルコース、トリグリセリド、およびインスリンの、少なくとも８０％の最大低下を生じさせる化合物の用量は、これらのマウスの肝臓においてＰ２の発現を著しく増加させない。

他の実施形態
本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、上記の説明は例示を意図するものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限することを意図するものではない。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲に含まれる。

Claims (42)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を調製するための方法であって；該方法は、
   式２Ａ
   

   

   （式中、Ｒ_３は、水素、または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである）の化合物を式Ｉの化合物に変換するステップを含む、方法。
2. 式３Ａの化合物を式４Ａの化合物と反応させて
   

   

   （式中、Ｘ_１は脱離基である）、前記式２Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記式４Ａの化合物は、
   

   

   を含む、請求項２に記載の方法。
4. Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されている、請求項３に記載の方法。
5. 前記式４Ａの化合物は、
   

   

   を含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記式４Ａの化合物は、
   

   

   を含む、請求項５に記載の方法。
7. 式５Ａ
   

   

   （式中、Ｘ_１は脱離基である）の化合物を式４Ａの化合物に変換するステップをさらに含む、請求項２〜６のうちのいずれか１項に記載の方法。
8. Ｘ_１は、ハロ、またはトリフリル基である、請求項７に記載の方法。
9. 前記式５Ａの化合物は、
   

   

   （式中、Ｘ_１は、ＣｌまたはＢｒである）を含む、請求項７または８のいずれかに記載の方法。
10. 式６Ａ
    

    

    の化合物を式５Ａの化合物に変換するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
11. 前記式６Ａの化合物をハロゲン化して、前記式５Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記式６Ａの化合物は、
    

    

    （式中、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ_２は、−Ｈ、またはハロである）を含む、請求項１０に記載の方法。
13. Ｒ_１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである、請求項１２に記載の方法。
14. Ｒ_１は、メチル、エチル、またはプロピルから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている、請求項１３に記載の方法。
15. 前記式６Ａの化合物は、
    

    

    を含む、請求項１０に記載の方法。
16. 化合物
    

    

    を、縮合条件下で化合物
    

    

    と反応させて、式３Ｂ
    

    

    の化合物を形成するステップ、および該式３Ｂの化合物を還元して、式３Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む、請求項２〜１５のうちのいずれかに記載の方法。
17. 式７Ａ
    

    

    の化合物を式２Ａの化合物に変換するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
18. 前記式７Ａの化合物は、還元条件下で式２Ａの化合物に変換される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記式２Ａの化合物は、前記式７Ａの化合物を、ＮａＢＨ_４を含む還元試薬で処理することによって生じる、請求項１７または１８のいずれかに記載の方法。
20. 前記式７Ａの化合物は、
    

    

    を含む、請求項１７〜１９のうちのいずれか１項に記載の方法。
21. 式８Ａ
    

    

    の化合物を、化合物
    

    

    と反応させて、式７Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
22. 前記式８Ａの化合物は、縮合条件下で化合物
    

    

    と反応させられる、請求項２１に記載の方法。
23. 前記式８Ａの化合物は、酸および熱の存在下で、化合物
    

    

    と反応させられる、請求項２２に記載の方法。
24. 前記式８Ａの化合物は、
    

    

    を含む、請求項２１〜２３のうちのいずれかに記載の方法。
25. 式４Ａ
    

    

    の化合物を、化合物
    

    

    と反応させて、式８Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
26. 前記式４Ａの化合物は、
    

    

    を含む、請求項２５に記載の方法。
27. Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されている、請求項２６に記載の方法。
28. 前記式４Ａの化合物は、
    

    

    を含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記式４Ａの化合物は、
    

    

    を含む、請求項２８に記載の方法。
30. 式５Ａ
    

    

    （式中、Ｘ_１は脱離基である）の化合物を式４Ａの化合物に変換するステップをさらに含む、請求項２５〜２９のうちのいずれか１項に記載の方法。
31. Ｘ_１は、ハロ、またはトリフリル基である、請求項３０に記載の方法。
32. 前記式５Ａの化合物は、
    

    

    （式中、Ｘ_１は、ＣｌまたはＢｒである）を含む、請求項３０または３１のいずれかに記載の方法。
33. 式６Ａ
    

    

    の化合物を式５Ａの化合物に変換するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
34. 前記式６Ａの化合物をハロゲン化して、前記式５Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
35. 前記式６Ａの化合物は、
    

    

    （式中、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ_２は、−Ｈ、またはハロである）を含む、請求項３３に記載の方法。
36. Ｒ_１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである、請求項３５に記載の方法。
37. Ｒ_１は、メチル、エチル、またはプロピルから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている、請求項３６に記載の方法。
38. 前記式６Ａの化合物は、
    

    

    を含む、請求項３３に記載の方法。
39. 

    （式中、Ｒ_３は、水素、または非置換のＣ_１〜６アルキルである）から選択される、化合物。
40. Ｒ_３は、非置換のＣ_１〜３アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
41. Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そのそれぞれは非置換である、請求項４０に記載の化合物。
42. Ｒ_３は、メチルである、請求項４１に記載の化合物。