KR20130099034A - 티아졸리딘디온 화합물의 신규한 합성법 - Google Patents

티아졸리딘디온 화합물의 신규한 합성법 Download PDF

Info

Publication number
KR20130099034A
KR20130099034A KR1020137006022A KR20137006022A KR20130099034A KR 20130099034 A KR20130099034 A KR 20130099034A KR 1020137006022 A KR1020137006022 A KR 1020137006022A KR 20137006022 A KR20137006022 A KR 20137006022A KR 20130099034 A KR20130099034 A KR 20130099034A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
halo
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020137006022A
Other languages
English (en)
Inventor
스티븐 피. 타니스
티모티 파커
로버트 씨. 개드우드
제랄드 디. 3세 알트만
제임스 알. 젤러
Original Assignee
메타볼릭 솔루션스 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메타볼릭 솔루션스 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘엘씨 filed Critical 메타볼릭 솔루션스 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘엘씨
Publication of KR20130099034A publication Critical patent/KR20130099034A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/141—Esters of phosphorous acids
    • C07F9/145—Esters of phosphorous acids with hydroxyaryl compounds

Abstract

본 발명은 대사 장애, 예를 들어, 당뇨병, 비만, 고혈압, 및 염증성 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 유용한, PPARγ 절약형 화합물, 예컨대, 티아졸리딘디온을 합성하는 신규한 방법을 제공한다.

Description

티아졸리딘디온 화합물의 신규한 합성법{NOVEL SYNTHESIS FOR THIAZOLIDINEDIONE COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 PCT 출원은 2010년 8월 10일에 출원된 미국 가출원 제61/372,282호를 우선권 주장하며, 그 전문이 본원에서 참고적으로 인용된다.
기술 분야
본 발명은 대사 장애, 예를 들어, 당뇨병, 비만, 고혈압, 이상지질혈증 및 염증성 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 유용한, PPARγ 절약형(sparing) 화합물, 예컨대, 티아졸리딘디온을 합성하는 신규한 방법을 제공한다.
지난 수십년 동안, 과학자들은 PPARγ가 인슐린 감작성 티아졸리딘디온 화합물에 대한 일반적으로 용인되는 작용 부위라고 간주하여 왔다.
퍼옥시좀 증식자 활성화된 수용체(PPAR: Peroxisome Proliferator Activated Receptor)는 유전자 발현을 조절하는 리간드 활성화 전사 인자인, 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 구성원이다. PPAR은 자가면역 질환 및 다른 질환, 즉, 진성 당뇨병, 심혈관 및 위장 질환, 및 알츠하이머병에 연루되어 있다.
PPARγ는 지방세포 분화 및 지질 대사의 핵심 조절 인자이다. PPARγ는 또한 섬유아세포, 근세포, 유방 세포, 인간 골수 전구체, 및 대식세포/단핵구를 비롯한, 다른 세포 유형에서도 발견된다. 또한, PPARγ는 죽상경화판에서의 대식거품세포에서도 확인되었다.
원래 2형 당뇨병의 치료를 위해 개발된, 피오글리타존과 같은 티아졸리딘디온은 일반적으로 PPARγ 리간드로서 높은 친화성을 보인다. 티아졸리딘디온은 PPARγ와의 직접적인 상호작용을 통해 그의 치료학적 효과를 매개할 수 있을 것이라는 발견이 PPARγ가 글루코스 및 지질 항상성의 핵심 조절 인자라는 개념을 확립하는 데 도움을 주었다. 그러나, PPARγ의 활성화에 관여하는 화합물, 예를 들어, 피오글리타존 또한 나트륨 재흡수 및 불쾌한 다른 부작용을 일으킨다.
본 발명의 요약
일반적으로, 본 발명은 고친화성 PPARγ 리간드, 예를 들어, 피오글리타존 및 로시글리타존과 비교하였을 때, 핵 전사 인자 PPARγ의 감소된 결합 및 활성화를 나타내는 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 이러한 신규 방법은 산업적 생산을 위해 확장가능하며, 보다 안전하고/하거나, 보다 안정적이고/이거나, 출발 물질 및 공정 조건에 대한 비용이 저렴하다.
PPARγ 활성을 나타내는 화합물은 나트륨 재흡수를 지지하는 유전자의 전사를 유도한다. 유리하게도, 본 발명의 합성법에 의해 제조된 화합물은 종래의 고친화성 PPARγ 리간드(예컨대, 피오글리타존 또는 로시글리타존)와 비교하였을 때, 핵 전사 인자 PPARγ의 감소된 결합 또는 활성화를 나타내며, 이에 따라 종래의 고친화성 PPARγ 리간드와 연관된 부작용이 보다 적거나 감소(예컨대, 나트륨 재흡수 증가 감소)되며, 따라서, 상기 화합물은 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증 및 염증성 질환을 치료하는 데 있어 더욱 유용하다. 매우 구체적으로, 종래의 고친화성 PPARγ 리간드(예컨대, 피오글리타존 및 로시글리타존)와 비교하였을 때, 본 발명의 화합물이 나타내는 감소된 PPARγ 결합 및 감소된 활성은 단일 제제로서 그리고 다른 부류의 항고혈압제와의 조합으로서 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증 및 염증성 질환을 치료하는 데 특히 유용하다. 고혈압과 염증성 질환은 당뇨병 발병 및 당뇨병 전증(pre-diabetes)에서 주요 위험 인자를 제기하는 바, 이들 화합물은 또한 당뇨병과 기타 염증성 질환의 치료 및 예방에도 유용하다. 사실상, 본 발명에 의해 합성된 화합물은 인간 환자에서 당뇨병 증상의 관해를 유도할 수 있다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 2A의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 3A의 화합물을 형성하는 단계; 및 화학식 3A의 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 식에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시로부터 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1-3개의 할로로 임의로 치환된다.
일부 실시는 하기 화학식 4A의 화합물을 화학식 2A의 화합물로 전환시키는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00004
.
다른 실시는 화학식 4A의 화합물을 HONH2ㆍHCl, HONH2, TMSNHOTMS, (H2NOH)2ㆍH2S04, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 시약으로 처리하여 화학식 2A의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시는 하기 화학식 5A의 화합물을 하기 화학식 6A의 화합물과 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
상기 식에서, X는 이탈기이다.
일부 방법에서, X는 -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-트레실레이트, 또는 -OPO(OR4)2로부터 선택된 이탈기이며, 여기서 각각의 R4가 독립적으로 C1 -4 알킬이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착되는 산소 및 인 원자와 함께 5-7원 고리를 형성한다.
다른 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A1을 포함한다:
Figure pct00007
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다. 일부 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A2를 포함한다:
Figure pct00008
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다. 다른 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A3을 포함한다:
Figure pct00009
.
일부 실시는 하기 화학식 7A의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00010
.
일부 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다. 예를 들어, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H이다. 다른 예로서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택된다.
다른 방법에서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택된다.
일부 실시는 축합 조건하에 화합물 4-히드록시벤즈알데히드,
Figure pct00011
를 화합물 티아졸리딘-2,4-디온
Figure pct00012
과 반응시켜 화학식 6A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시는 화학식 2A의 화합물을 NaBH4, LiBH4, KBH4, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 시약 및 CoCl2를 포함하는 촉매로 처리하여 화학식 3A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
그리고, 일부 실시는 화학식 3A의 화합물을 수성 산으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다. 일부 방법에서, 수성 산은 수성 HCl 또는 수성 H2S04를 포함한다.
일부 실시는 하기 화학식 5B의 화합물을 하기 화학식 6A의 화합물, 5-(4-히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온과 반응시켜 화학식 2A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 식에서, X는 이탈기이다.
일부 실시는 하기 화학식 5A의 화합물을 전환시켜 화학식 5B의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00015
.
일부 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A1의 화합물을 포함한다:
Figure pct00016
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다.
일부 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A2의 화합물을 포함한다:
Figure pct00017
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다.
다른 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A3의 화합물을 포함한다:
Figure pct00018
.
일부 실시는 하기 화학식 7A의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00019
.
일부 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다. 예를 들어, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H이다. 다른 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택된다.
다른 방법에서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택된다.
일부 실시는 축합 조건하에 화합물
Figure pct00020
을 화합물
Figure pct00021
과 반응시켜 화학식 6A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시는 화학식 2A의 화합물을 NaBH4, LiBH4, KBH4, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 시약 및 CoCl2를 포함하는 촉매로 처리하여 화학식 3A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시는 화학식 3A의 화합물을 수성 산으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다. 일부 방법에서, 수성 산은 수성 HCl 또는 수성 H2S04를 포함한다.
일부 실시는 축합 조건하에 하기 화학식 8A의 화합물을 화합물
Figure pct00022
과 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00023
.
일부 실시는 하기 화학식 5A의 화합물을 4-히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 화학식 8A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00024
일부 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A1의 화합물을 포함한다:
Figure pct00025
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다.
일부 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A2의 화합물을 포함한다:
Figure pct00026
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다.
다른 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A3의 화합물을 포함한다:
Figure pct00027
.
일부 실시는 하기 화학식 7A의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00028
.
일부 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다. 다른 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H이다. 일부 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택된다.
일부 방법에서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택된다.
일부 실시는 하기 화학식 8B의 화합물을 화합물
Figure pct00029
과 반응시켜 화학식 2A의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00030
.
일부 실시는 하기 화학식 5B의 화합물을 4-히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 화학식 8B의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00031
.
일부 방법에서, 화학식 5B의 화합물은 하기 화학식 5B1의 화합물을 포함한다:
Figure pct00032
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다.
다른 방법에서, 화학식 5B의 화합물은 하기 화학식 5B2의 화합물을 포함한다:
Figure pct00033
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다.
일부 방법에서, 화학식 5B의 화합물은 하기 화학식 5B3의 화합물을 포함한다:
Figure pct00034
.
일부 실시는 하기 화학식 7B의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5B의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00035
.
일부 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다. 예를 들어, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H이다. 다른 예로서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택된다.
다른 방법에서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 10A, 10B, 또는 1 OC의 화합물을 제공한다:
Figure pct00036
상기 식에서, R3은 할로, 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고; X는 이탈기이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 11A, 11B, 11C, 11D, 11E, 11F, 11G, 11H 또는 11I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00037
상기 식에서 X는 이탈기이다.
상기 화합물들 중 일부에서, X는 -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-트레실레이트, 또는 -OPO(OR4)2로부터 선택된 이탈기이며, 여기서 각각의 R4가 독립적으로 C1 -4 알킬이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착되는 산소 및 인 원자와 함께 5-7원 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2A의 화합물을 제공한다:
Figure pct00038
상기 식에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시로부터 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1-3개의 할로로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화합물들로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00039
상세한 설명
본 발명은 감소된 PPARγ 활성을 갖는 티아졸리딘디온 화합물을 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 바, 달리 언급하지 않는 한, 하기 정의들이 적용되어야 한다.
I. 정의
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 표시한다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있으며, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에서 참고적으로 인용된다.
본원에 기재된 "보호기"는 후속 화학 반응에서 화학선택성을 얻기 위해 작용기의 화학적 변형에 의해 분자 내로 도입되는 모이어티 또는 관능기를 의미한다. 표준 보호기는 문헌[Greene and Wuts: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" 4th Ed, Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Wiley-Interscience, New York:2006]에 제공되어 있다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 일반적으로 앞서 예시된 것들, 또는 본 발명의 특정 부류, 서브부류, 및 종으로 예시된 것들에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "히드록실" 또는 "히드록시"라는 용어는 -OH 모이어티를 의미한다.
본원에서 사용된 "지방족"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하며, 이들은 각각 하기에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 "알킬"기는 1-12개(예컨대, 1-8개, 1-6개, 또는 1-4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화된 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 또는 2-에틸헥실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 할로, 포스포, 지환족[예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], 헤테로지환족[예컨대, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실[예컨대, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐, 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도[예컨대, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노[예컨대, 지방족아미노, 지환족아미노, 또는 헤테로지환족아미노], 술포닐[예컨대, 지방족-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 히드록시로 치환(즉, 임의로 치환)될 수 있다. 제한없이, 치환된 알킬의 몇몇 예로는 카르복시알킬(예를 들어, HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬, 및 알킬카르보닐옥시알킬), 시아노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (술포닐아미노)알킬(예를 들어, (알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (지환족)알킬, 또는 할로알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 "알케닐"기는 2-8개(예컨대, 2-12개, 2-6개, 또는 2-4개)의 탄소 원자 및 1 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 의미한다. 알킬기와 유사하게, 알케닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알케닐기의 예로는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐, 및 2-헥세닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 할로, 포스포, 지환족[예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], 헤테로지환족[예컨대, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실[예컨대, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐, 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도[예컨대, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노[예컨대, 지방족아미노, 지환족아미노, 헤테로지환족아미노, 또는 지방족술포닐아미노], 술포닐[예컨대, 알킬-SO2-, 지환족-SO2-, 또는 아릴-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있다. 제한없이, 치환된 알케닐의 몇몇 일례로는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시아릴)알케닐, (술포닐아미노)알케닐(예를 들어, (알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (지환족)알케닐, 또는 할로알케닐을 포함한다.
본원에서 사용된 "알키닐"기는 2-8개(예를 들면, 2-12개, 2-6개, 또는 2-4개)의 탄소 원자를 함유하고 1 이상의 삼중 결합을 가지는 지방족 탄소기를 의미한다. 알키닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알키닐기의 예로는 프로파르길 및 부티닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 술포, 머캅토, 술파닐[예컨대, 지방족술파닐 또는 지환족술파닐], 술피닐[예컨대, 지방족술피닐 또는 지환족술피닐], 술포닐[예컨대, 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2-, 또는 지환족-SO2-], 아미도[예컨대, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 헤테로아릴, 아실[예컨대, (지환족)카르보닐 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 아미노[예컨대, 지방족아미노], 술폭시, 옥소, 카르복시, 카바모일, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 또는 (헤테로아릴)알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "아미도"는 "아미노카르보닐" 및 "카르보닐아미노" 둘 모두를 포함한다. 단독으로 또는 또다른 기와 함께 사용될 때 상기 용어는 말단에 사용될 때는 -N(Rx)-C(O)-RY 또는 -C(O)-N(Rx)2, 그리고 내부에서 사용될 때는 -C(O)-N(Rx)- 또는 -N(Rx)-C(O)-와 같은 아미도기를 지칭하며, 여기서, Rx 및 RY는 지방족, 지환족, 아릴, 아르지방족, 헤테로지환족, 헤테로아릴 또는 헤테로아르지방족일 수 있다. 아미도기의 예로는 알킬아미도(예를 들어, 알킬카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐), (헤테로지환족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로사이클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (사이클로알킬)알킬아미도, 또는 사이클로알킬아미도를 포함한다.
본원에서 사용된 "아미노"기는 -NRxRY를 의미하며, 여기서, Rx 및 RY는 각각 독립적으로 수소, 지방족, 지환족, (지환족)지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 헤테로아릴, 카르복시, 술파닐, 술피닐, 술포닐, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐, ((지환족)지방족)카르보닐, 아릴카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐, (헤테로아릴)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐이고, 이들은 각각 본원에서 정의된 바와 같고, 임의로 치환될 수 있다. 아미노기의 예로는 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 아릴아미노를 포함한다. "아미노"라는 용어가 말단 기(예컨대, 알킬카르보닐아미노)가 아닐 때, 이는 -NRX-로 표시되고, 여기서, RX는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
본원에서 단독으로 사용되거나 또는 "아르알킬," "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 "아릴"기는 모노사이클릭(예컨대, 페닐); 비사이클릭(예컨대, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐); 및 트리사이클릭(예컨대, 플루오레닐 테트라히드로플루오레닐, 또는 테트라히드로안트라세닐, 안트라세닐) 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 모노사이클릭 고리 시스템이 방향족이거나, 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템 중 1 이상의 고리가 방향족이다. 비사이클릭 및 트리사이클릭 기는 벤조융합된 2-3원 탄소환 고리를 포함한다. 예를 들면, 벤조융합된 기는 2 이상의 C4-8 탄소환 모이어티가 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 지방족[예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; (벤조융합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아릴의 비방향족 탄소환 고리 상의) 옥소; 니트로; 카르복시; 아미도; 아실[예컨대, (지방족)카르보닐; (지환족)카르보닐; ((지환족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로지환족)카르보닐; ((헤테로지환족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐[예컨대, 지방족-SO2- 또는 아미노-SO2-]; 술피닐[예컨대, 지방족-S(O)- 또는 지환족-S(O)-]; 술파닐[예컨대, 지방족-S-]; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카바모일을 비롯한, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 별법으로, 아릴은 비치환될 수 있다.
치환된 아릴의 비제한적인 예로는 할로아릴[예컨대, 모노-, 디(예를 들어, p,m-디할로아릴), 및 (트리할로)아릴]; (카르복시)아릴[예컨대, (알콕시카르보닐)아릴, ((아르알킬)카르보닐옥시)아릴, 및 (알콕시카르보닐)아릴]; (아미도)아릴[예컨대, (아미노카르보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카르보닐)아릴, (알킬카르보닐)아미노아릴, (아릴아미노카르보닐)아릴, 및 (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)아릴]; 아미노아릴[예컨대, ((알킬술포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (술파모일)아릴[예컨대, (아미노술포닐)아릴]; (알킬술포닐)아릴; (시아노)아릴; (히드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (히드록시)아릴, ((카르복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로지환족)카르보닐)아릴; ((알킬술포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (히드록시알킬)아릴; (알킬카르보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카르보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로지환족)-o-(알킬))아릴을 포함한다.
본원에서 사용된 "아르지방족" 예를 들어, "아르알킬"기는 아릴기로 치환된 지방족 기(예를 들면, C1 -4 알킬기)를 의미한다. "지방족," "알킬," 및 "아릴"은 본원에서 정의된 바와 같다. 아르지방족, 예를 들어, 아르알킬 기의 예로는 벤질이 있다.
본원에서 사용된 "아르알킬"기는 아릴기로 치환된 알킬기(예컨대, C1 -4 알킬기)를 의미한다. "알킬" 및 "아릴" 둘 모두 앞서 정의된 바와 같다. 아르알킬기의 예로는 벤질이 있다. 아르알킬은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 지방족[예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐(카르복시알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸 포함)], 지환족[예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미도[예컨대, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 또는 헤테로아르알킬카르보닐아미노], 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 "비사이클릭 고리 시스템"은 1 이상의 원자(예컨대, 2개의 원자)를 공통으로 가진 2개의 고리를 형성하는 8-12원(예를 들면, 9원, 10원, 또는 11원) 구조체를 포함한다. 비사이클릭 고리 시스템은 비지환족(예컨대, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐), 비사이클로헤테로지방족, 비사이클릭 아릴, 및 비사이클릭 헤테로아릴을 포함한다.
본원에서 사용된 "지환족"기는 "사이클로알킬"기 및 "사이클로알케닐"기를 포함하며, 이들은 각각 하기 기술하는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 "사이클로알킬"기는 3-10개(예컨대, 5-10개)의 탄소 원자의 포화된 탄소환 모노- 또는 비사이클릭 (융합되거나 또는 브릿지된) 고리를 의미한다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[3.3.2.]데실, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 또는 ((아미노카르보닐)사이클로알킬)사이클로알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 "사이클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 가진 3-10개(예컨대, 4-8개)의 탄소 원자의 비방향족 탄소환 고리를 의미한다. 사이클로알케닐기의 예로는 사이클로펜테닐, 1,4-사이클로헥사-디-에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 비사이클로[2.2.2]옥테닐, 또는 비사이클로[3.3.1]노네닐을 포함한다.
사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 포스포, 지방족[예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 지환족, (지환족) 지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족) 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예컨대, (지방족)카르보닐아미노, (지환족)카르보닐아미노, ((지환족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로지환족)카르보닐아미노, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시[예컨대, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시], 아실[예컨대, (지환족)카르보닐, ((지환족) 지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 시아노, 할로, 히드록시, 머캅토, 술포닐[예컨대, 알킬-SO2- 및 아릴-SO2-], 술피닐[예컨대, 알킬-S(O)-], 술파닐[예컨대, 알킬-S-], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로지환족"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알케닐기를 포함하며, 이들은 각각 하기 기술하는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클로알킬"기는 고리 원자 중 하나 이상이 헤테로원자(예컨대, N, O, S, 또는 이의 조합)인, 3-10원 모노- 또는 비사이클릭(융합되거나 또는 브릿지된)(예컨대, 5원 내지 10원 모노- 또는 비사이클릭) 포화된 고리 구조체를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기의 예로는 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타히드로벤조푸릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로티오크로메닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로피린디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로벤조[b]티오페닐, 2-옥사-비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기는 페닐 모이어티와 융합되어, 예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀린과 같은 구조체를 형성할 수 있으며, 이는 헤테로아릴로서 분류될 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 가지고 고리 원자 중 하나 이상이 헤테로원자(예컨대, N, O, S)인, 모노- 또는 비사이클릭(예컨대, 5원 내지 10원 모노- 또는 비사이클릭) 비방향족 고리 구조체를 의미한다. 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로지환족은 표준 화학 명명법에 따라 그 번호가 매겨진다.
헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 포스포, 지방족[예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 지환족, (지환족)지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예컨대, (지방족)카르보닐아미노, (지환족)카르보닐아미노, ((지환족) 지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로지환족)카르보닐아미노, ((헤테로지환족) 지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시[예컨대, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시], 아실[예컨대, (지환족)카르보닐, ((지환족) 지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 할로, 히드록시, 머캅토, 술포닐[예컨대, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐], 술피닐[예컨대, 알킬술피닐], 술파닐[예컨대, 알킬술파닐], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"기는 4 내지 15개의 고리 원자를 가지고 고리 원자 중 하나 이상이 헤테로원자(예컨대, N, O, S, 또는 이의 조합)인 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 의미하며, 여기서 모노사이클릭 고리 시스템이 방향족이거나 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템 중 1 이상의 고리가 방향족이다. 헤테로아릴기는 2 내지 3개의 고리를 가진 벤조융합된 고리 시스템을 포함한다. 예를 들어, 벤조융합된 기로는 1 또는 2개의 4 내지 8원 헤테로지환족 모이어티(예컨대, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐)와 융합된 벤조를 포함한다. 헤테로아릴의 몇몇 예로는 피리딜, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,8-나프티리딜이 있다.
제한없이, 모노사이클릭 헤테로아릴은 푸릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4-H-프라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질, 또는 1,3,5-트리아질을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 그 번호가 매겨진다.
제한없이, 비사이클릭 헤테로아릴은 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜, 또는 프테리딜을 포함한다. 비사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 그 번호가 매겨진다.
헤테로아릴은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 지방족[예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; (비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로아릴의 비방향족 탄소환 또는 헤테로사이클릭 고리 상의) 옥소; 카르복시; 아미도; 아실[예컨대, 지방족카르보닐; (지환족)카르보닐; ((지환족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로지환족)카르보닐; ((헤테로지환족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐[예컨대, 지방족술포닐 또는 아미노술포닐]; 술피닐[예컨대, 지방족술피닐]; 술파닐[예컨대, 지방족술파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카바모일로 임의로 치환된다. 별법으로, 헤테로아릴은 비치환될 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 (할로)헤테로아릴[예컨대, 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카르복시)헤테로아릴[예컨대, (알콕시카르보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴[예컨대, ((알킬술포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴[예컨대, 아미노카르보닐헤테로아릴, ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카르보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)헤테로아릴, ((헤테로지환족)카르보닐)헤테로아릴, 및 ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (술파모일)헤테로아릴[예컨대, (아미노술포닐)헤테로아릴]; (술포닐)헤테로아릴[예컨대, (알킬술포닐)헤테로아릴]; (히드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (히드록시)헤테로아릴; ((카르복시)알킬)헤테로아릴; (((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로지환족)헤테로아릴; (지환족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬술포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴[예컨대, (알킬카르보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴; 또는 (할로알킬)헤테로아릴[예컨대, 트리할로알킬헤테로아릴]을 포함한다.
본원에서 사용된 "헤테로아르지방족(예를 들어, 헤테로아르알킬기)"은 헤테로아릴기로 치환된 지방족 기(예컨대, C1 -4 알킬기)를 의미한다. "지방족," "알킬," 및 "헤테로아릴"은 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "헤테로아르알킬"기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기(예컨대, C1 -4 알킬기)를 의미한다. "알킬" 및 "헤테로아릴" 둘 모두 앞서 정의된 바와 같다. 헤테로아르알킬은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 알킬(카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 "사이클릭 모이어티" 및 "사이클릭 기"는 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 앞서 정의된 바와 같음)을 비롯한, 모노-, 비-, 및 트리-사이클릭 고리 시스템을 의미한다.
본원에서 사용된 "브릿지된 비사이클릭 고리 시스템"은 고리가 다리결합된 비사이클릭 헤테로지환족 고리 시스템 또는 비사이클릭 지환족 고리 시스템을 의미한다. 브릿지된 비사이클릭 고리 시스템의 예로는 아다만타닐, 노르보르나닐, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[3.3.2]데실, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 브릿지된 비사이클릭 고리 시스템은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 알킬(카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "아실"기는 포르밀기 또는 Rx-C(O)-(예를 들어, 알킬-C(O)-, 이는 또한 "알킬카르보닐"로도 지칭됨)을 의미하고, 여기서, Rx 및 "알킬"은 앞서 정의된 바와 같다. 아세틸 및 피발로일이 아실기의 예이다.
본원에서 사용된 "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-을 의미한다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 앞서 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 "알콕시"기는 알킬-O-기를 의미하며, 여기서 "알킬"은 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "카바모일"기는 구조식 -O-CO-NRxRY 또는 -NRx-CO-O-RZ를 가지는 기를 의미하고, 여기서, Rx 및 RY는 앞서 정의된 바와 같고, RZ는 지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로지환족, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르지방족일 수 있다.
본원에서 사용된 "카르복시"기는 말단기로서 사용될 경우에는 -COOH, -COORx, -OC(O)H, -OC(O)Rx를 의미하고; 내부기로서 사용될 경우에는 -OC(O)- 또는 -C(O)O-를 의미한다.
본원에서 사용된 "할로지방족"기는 1-3개의 할로겐으로 치환된 지방족기를 의미한다. 예를 들어, 할로알킬이라는 용어는 -CF3 기를 포함한다.
본원에서 사용된 "머캅토"기는 -SH를 의미한다.
본원에서 사용된 "술포"기는 말단에 사용될 때는 -SO3H 또는 -SO3Rx를, 내부에 사용될 때는 -S(O)3-을 의미한다.
본원에서 사용된 "술파미드"기는 말단에 사용될 때는 구조식 -NRx-S(O)2-NRYRz를, 그리고 내부에 사용될 때는 -NRx-S(O)2-NRY-를 의미하며, 여기서, Rx, RY, 및 Rz는 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "술파모일"기는 구조식 -O-S(O)2-NRYRz를 의미하고, 여기서, RY 및 Rz는 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "술폰아미드"기는 말단에 사용될 때는 구조식 -S(O)2-NRxRY 또는 -NRx-S(O)2-Rz를; 내부에 사용될 때는 -S(O)2-NRx- 또는 -NRX-S(O)2-를 의미하고, 여기서, Rx, RY, 및 Rz는 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "술파닐"기는 말단에 사용될 때는 -S-Rx를, 그리고 내부에 사용될 때는 -S-를 의미하고, 여기서, Rx는 앞서 정의된 바와 같다. 술파닐의 예로는 지방족-S-, 지환족-S-, 아릴-S- 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "술피닐"기는 말단에 사용될 때는 -S(O)-Rx를, 그리고 내부에 사용될 때는 -S(O)-를 의미하고, 여기서, Rx는 앞서 정의된 바와 같다. 술피닐기의 예로는 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (지환족(지방족))-S(O)-, 사이클로알킬-S(O)-, 헤테로지환족-S(O)-, 헤테로아릴-S(O)- 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "술포닐"기는 말단에 사용될 때는 -S(O)2-Rx를, 그리고 내부에 사용될 때는 -S(O)2-를 의미하고, 여기서, Rx는 앞서 정의된 바와 같다. 술포닐기의 예로는 지방족-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, (지환족(지방족))-S(O)2-, 지환족-S(O)2-, 헤테로지환족-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2-, (지환족(아미도(지방족)))-S(O)2- 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "술폭시"기는 말단에 사용될 때는 -O-SO-Rx 또는 -SO-O-Rx를, 그리고 내부에 사용될 때는 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O-를 의미하고, 여기서, Rx는 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 카르복시에 포함되고 단독으로 또는 또다른 기와 함께 사용되는 "알콕시카르보닐"은 예를 들어, 알킬-O-C(O)- 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "알콕시알킬"은 알킬기, 예를 들어, 알킬-O-알킬-을 의미하고, 여기서 알킬은 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "카르보닐"은 -C(O)-를 의미한다.
본원에서 사용된 "옥소"는 =0를 의미한다.
본원에서 사용된 "포스포(phospho)"라는 용어는 포스피네이트 및 포스포네이트를 의미한다. 포스피네이트 및 포스포네이트의 예로는 -P(O)(Rp)2를 포함하고, 여기서, Rp는 지방족, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시 아릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아미노이다.
본원에서 사용된 "아미노알킬"은 구조식 (Rx)2N-알킬-을 의미한다.
본원에서 사용된 "시아노알킬"은 구조식 (NC)-알킬-을 의미한다.
본원에서 사용된 "우레아"기는 구조식 -NRx-CO-NRYRz를 의미하고, "티오우레아"기는 말단에 사용될 때는 구조식 -NRX-CS-NRYRz를, 그리고 내부에 사용될 때는 -NRx-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY-를 의미하고, 여기서, Rx, RY, 및 Rz는 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "구아니딘"기는 구조식 -N=C(N(RXRY))N(RXRY) 또는 -NRX-C(=NRX)NRXRY를 의미하고, 여기서, Rx 및 RY는 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "아미디노"기라는 용어는 구조식 -C=(NRX)N(RXRY)를 의미하고, 여기서, Rx 및 RY는 앞서 정의된 바와 같다.
일반적으로, "인접한(vicinal)"이라는 용어는 치환기가 인접한 탄소 원자들에 부착되는, 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서의 치환기의 위치를 의미하는 것이다.
일반적으로, "같은 자리(geminal)"라는 용어는 치환기가 동일한 탄소 원자에 부착되는, 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서의 치환기의 위치를 의미하는 것이다.
"말단에" 및 "내부에"라는 용어는 치환기 내에서 기의 위치를 의미한다. 기가 치환기 끝에 위치하고 화학 구조의 나머지 부분에 추가의 결합이 없을 때 기는 말단에 있는 것이다. 카르복시알킬, 즉, RxO(0)C-알킬은 말단에 사용된 카르복시기의 예이다. 기가 화학 구조의 치환기의 중간에 존재할 때 그 기는 내부에 있는 것이다. 알킬카르복시(예컨대, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카르복시아릴(예컨대, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)이 내부에 사용되는 카르복시기의 예이다.
본원에서 사용된 "지방족 사슬"은 분지쇄형 또는 직쇄형 지방족 기(예컨대, 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기)를 의미한다. 직쇄형 지방족 사슬은 구조식 -[CH2]V-가지고, 여기서, v는 1-12이다. 분지쇄형 지방족 사슬은 하나 이상의 지방족 기로 치환된 직쇄형 지방족 사슬이다. 분지쇄형 지방족 사슬은 구조식 -[CQQ]V-를 가지고, 여기서, Q는 독립적으로 수소 또는 지방족 기이지만; Q는 적어도 하나의 경우에 지방족 기여야 한다. 지방족 사슬이라는 용어는 알킬 사슬, 알케닐 사슬, 및 알키닐 사슬을 포함하고, 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 앞서 정의된 바와 같다.
"임의로 치환된"이라는 어구는 "치환된 또는 비치환된"이라는 어구와 상호교환적으로 사용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 일반적으로 앞서 예시된 것들, 또는 본 발명의 특정 부류, 서브부류, 및 종으로 예시된 것들에 의해 임의로 치환될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 변수 R1, R2, R'2, R3, R4, 및 본원에 기재된 화학식에 포함된 다른 변수들은 특정 기, 예를 들어, 알킬 및 아릴을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 변수 R1, R2, R'2, R3, R4, 및 본원에 포함된 다른 변수에 대한 각각의 특정 기들은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 기의 각각의 치환기는 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 지환족, 헤테로지환족, 헤테로아릴, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의로 추가 치환된다. 예를 들어, 알킬기는 알킬술파닐로 치환될 수 있고, 알킬술파닐은 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. 추가 예로서, (사이클로알킬)카르보닐아미노의 사이클로알킬 부분은 할로, 시아노, 알콕시, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. 2개의 알콕시기가 동일 원자 또는 인접한 원자에 결합되어 있을 때, 두 알콕시기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 고리를 형성할 수 있다.
일반적으로, "임의로"라는 용어가 앞에 있는지 여부와는 상관없이, "치환된"이라는 용어는 주어진 구조내 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 교체되는 것을 의미한다. 특정 치환기는 상기 정의에서 그리고 하기 화합물에 관한 설명 및 그 예에 기술되어 있다. 달리 명시하지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조내 1 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 1 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 고리 치환기, 예를 들어, 헤테로사이클로알킬은 또 다른 고리, 예를 들어, 사이클로알킬에 결합되어 스피로-비사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있는데, 예컨대, 두 고리가 하나의 공통 원자를 공유한다. 당업계의 숙련인이 인지하는 바와 같이, 본 발명에 의해 설계된 치환기의 조합은 안정적이거나 또는 화학적으로 적절한 화합물을 형성하는 조합이다.
본원에서 사용된 "안정적이거나 또는 화학적으로 적절한"이라는 어구는 화합물의 제조, 검출, 및 바람직하게는 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적들 중 하나 이상의 것을 위한 용도를 허용하는 조건이 주어졌을 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적절한 화합물은 1주 이상 동안, 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재하에, 40℃ 이하의 온도에서 유지되었을 때 실질적으로 변경되지 않는 것이다.
본원에서 사용된 "유효량"은 치료받는 환자에 대해 치료 효과를 부여하는 데 필요한 양으로서 정의되고, 이는 전형적으로 환자의 연령, 표면적, 체중, 및 건강 상태를 기준으로 결정된다. 동물을 위한 용량과 인간을 위한 용량 사이의 연관성(체표면 평방 미터 당 밀리그램 기준)은 문헌[Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)]에 기술되어 있다. 체표면적은 환자의 신장과 체중으로 대략적으로 결정될 수 있다. 예컨대, 문헌[Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]을 참조한다. 본원에서 사용된 "환자"란 인간을 비롯한, 포유동물을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 또한 그 구조의 모든 이성질체(예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체(또는 형태이성질체) 형태; 예를 들어, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체형태, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체(또는 형태이성질체) 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 추가로, 달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 또한 오직 하나 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-농축된 탄소로 치환된 것을 제외한, 본원의 구조를 가진 화합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 검정법에서 분석 도구 또는 프로브로서, 또는 치료제로서 유용하다.
화학 구조 및 명명법은 켐드로우(ChemDraw) 버전 11.0.1(미국 매사추세추주케임브리지)로부터 유도된 것이다.
II . 상용 약어
하기 약어가 사용된다:
PG 보호기
LG 이탈기
DCM 디클로로메탄
Ac 아세틸
DMF 디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
DMSO 디메틸 술폭시드
MeCN 아세토니트릴
TCA 트리클로로아세트산
ATP 아데노신 트리포스페이트
EtOH 에탄올
Ph 페닐
Me 메틸
Et 에틸
Bu 부틸
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
BSA 소 혈청 알부민
DTT 디티오트레이톨
MOPS 4-모르폴린프로판술폰산
NMR 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
TLC 박층 크로마토그래피
Rt 체류 시간
HOBt 히드록시벤조트리아졸
Ms 메실
Ts 토실
Tf 트리플릴
Bs 베실
Ns 노실
Cbz 카르복시벤질
Moz p-메톡시벤질 카르보닐
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Fmoc 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
Bz 벤조일
Bn 벤질
PMB p-메톡시벤질
DMPM 3,4-디메톡시벤질
PMP p-메톡시페닐
III . 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 2A의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 3A의 화합물을 형성하는 단계; 및 화학식 3A의 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
상기 식에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시로부터 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1-3개의 할로로 임의로 치환된다.
일부 실시는 하기 화학식 4A의 화합물을 화학식 2A의 화합물로 전환시키는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00043
.
다른 실시는 화학식 4A의 화합물을 HONH2ㆍHCl, HONH2, TMSNHOTMS, (H2NOH)2ㆍH2S04, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 시약으로 처리하여 화학식 2A의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시는 하기 화학식 5A의 화합물을 하기 화학식 6A의 화합물과 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00044
Figure pct00045
상기 식에서, X는 이탈기이다.
일부 방법에서, X는 -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-트레실레이트, 또는 -OPO(OR4)2로부터 선택된 이탈기이며, 여기서 각각의 R4가 독립적으로 C1 -4 알킬이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착되는 산소 및 인 원자와 함께 5-7원 고리를 형성한다.
다른 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A1을 포함한다:
Figure pct00046
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다. 일부 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A2를 포함한다:
Figure pct00047
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다. 다른 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A3을 포함한다:
Figure pct00048
.
일부 실시는 하기 화학식 7A의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00049
.
일부 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다. 예를 들어, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H이다. 다른 예로서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택된다.
다른 방법에서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택된다.
일부 실시는 축합 조건하에 화합물 4-히드록시벤즈알데히드,
Figure pct00050
를 화합물 티아졸리딘-2,4-디온,
Figure pct00051
과 반응시켜 화학식 6A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시는 화학식 2A의 화합물을 NaBH4, LiBH4, KBH4, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 시약 및 CoCl2를 포함하는 촉매로 처리하여 화학식 3A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
그리고, 일부 실시는 화학식 3A의 화합물을 수성 산으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다. 일부 방법에서, 수성 산은 수성 HCl 또는 수성 H2S04를 포함한다.
일부 실시는 하기 화학식 5B의 화합물을 하기 화학식 6A의 화합물, 5-(4-히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온과 반응시켜 화학식 2A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00052
Figure pct00053
상기 식에서, X는 이탈기이다.
일부 실시는 하기 화학식 5A의 화합물을 전환시켜 화학식 5B의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00054
.
일부 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A1의 화합물을 포함한다:
Figure pct00055
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다.
일부 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A2의 화합물을 포함한다:
Figure pct00056
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다.
다른 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A3의 화합물을 포함한다:
Figure pct00057
.
일부 실시는 하기 화학식 7A의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00058
.
일부 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다. 예를 들어, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H이다. 다른 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택된다.
다른 방법에서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택된다.
일부 실시는 축합 조건하에 화합물
Figure pct00059
을 화합물
Figure pct00060
과 반응시켜 화학식 6A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시는 화학식 2A의 화합물을 NaBH4, LiBH4, KBH4, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 시약 및 CoCl2를 포함하는 촉매로 처리하여 화학식 3A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시는 화학식 3A의 화합물을 수성 산으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다. 일부 방법에서, 수성 산은 수성 HCl 또는 수성 H2S04를 포함한다.
일부 실시는 축합 조건하에 하기 화학식 8A의 화합물을 화합물
Figure pct00061
과 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00062
.
일부 실시는 하기 화학식 5A의 화합물을 4-히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 화학식 8A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00063
일부 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A1의 화합물을 포함한다:
Figure pct00064
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다.
일부 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A2의 화합물을 포함한다:
Figure pct00065
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다.
다른 방법에서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A3의 화합물을 포함한다:
Figure pct00066
.
일부 실시는 하기 화학식 7A의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00067
.
일부 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다. 다른 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H이다. 일부 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택된다.
일부 방법에서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택된다.
일부 실시는 하기 화학식 8B의 화합물을 화합물
Figure pct00068
과 반응시켜 화학식 2A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00069
.
일부 실시는 하기 화학식 5B의 화합물을 4-히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 화학식 8B의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00070
.
일부 방법에서, 화학식 5B의 화합물은 하기 화학식 5B1의 화합물을 포함한다:
Figure pct00071
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다.
다른 방법에서, 화학식 5B의 화합물은 하기 화학식 5B2의 화합물을 포함한다:
Figure pct00072
상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다.
일부 방법에서, 화학식 5B의 화합물은 하기 화학식 5B3의 화합물을 포함한다:
Figure pct00073
.
일부 실시는 하기 화학식 7B의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5B의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00074
.
일부 방법에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다. 예를 들어, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H이다. 다른 예로서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택된다.
다른 방법에서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택된다.
IV . 예시적인 합성
하기 합성법은 본 발명의 예시적인 실시양태를 나타낸다:
반응식 1:
Figure pct00075
상기 식에서, R1, R2 및 X는 앞서 정의된 바와 같다.
단계 ia에서, 출발물질 5A 및 6A를 알킬화 조건하에(예를 들면, DMSO 중의 KOtBu) 반응시켜 중간체 4A를 생성한다. 중간체 4A를 단계 ib에서 상응하는 옥심 중간체 2A로 전환시킨다. 중간체 2A를 단계 ic에서 환원시켜 중간체 3A를 생성하고, 중간체 3A를 단계 id에서 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
일부 실시양태에서, 출발물질 5A는 반응식 1A에 따라 생성된다.
반응식 1A:
Figure pct00076
상기 식에서 X는 -Cl이다.
반응식 1A에서, 아세토페논은 할로겐화되어 출발물질 5A를 생성한다.
몇몇 실시양태에서, 출발물질 6A는 하기 반응식 1B에 따라 생성된다:
반응식 1B:
Figure pct00077
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 따라 생성된다.
반응식 2:
Figure pct00078
상기 식에서 R1, R2 및 X는 앞서 정의된 바와 같다.
단계 iia에서, 출발물질 5A 및 4-히드록시벤즈알데히드를 알킬화 조건하에(예를 들면, DMSO 중의 KOtBu) 반응시켜 중간체 8A를 생성한다. 중간체 8A를 중간체 4A로 전환시키고, 단계 iib에서, 중간체 4A를 상응하는 옥심 중간체 2A로 전환시킨다. 단계 iic에서, 옥심 중간체 2A는 환원되어 중간체 3A를 생성하며, 이는 이후 단계 iid에서 화학식 I의 화합물로 전환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 따라 생성된다.
반응식 3:
Figure pct00079
상기 식에서 R1, R2 및 X는 앞서 정의된 바와 같다.
단계 iiia에서, 출발물질 5A 및 6A를 알킬화 조건하에(예를 들면, DMSO 중의 KOtBu) 반응시켜 중간체 2A를 생성하고, 생성된 중간체는 단계 iiib에서 환원되어 중간체 3A를 생성한다. 이후, 중간체 3A를 단계 iiic에서 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
일부 실시양태에서, 출발물질 5B는 반응식 3A에 따라 생성된다.
반응식 3A:
Figure pct00080
상기 식에서 X는 -Cl이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 따라 생성된다.
반응식 4:
Figure pct00081
단계 iva에서, 출발물질 5B 및 4-히드록시벤즈알데히드를 알킬화 조건하에(예를 들면, DMSO 중의 KOtBu) 반응시켜 중간체 8B를 생성한다. 중간체 8B를 중간체 2A로 전환하고, 단계 ivb에서, 중간체 2A는 환원되어 중간체 3A를 생성하며, 이는 이후에 단계 ivc에서 화학식 I의 화합물로 전환된다.
V. 신규 화합물
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 10A, 10B, 또는 1 OC의 화합물을 제공한다:
Figure pct00082
상기 식에서, R3은 할로, 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고; X는 앞서 정의된 바와 같은 이탈기이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 11A, 11B, 11C, 11D, 11E, 11F, 11G, 11H 또는 11I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00083
상기 식에서 X는 앞서 정의된 바와 같은 이탈기이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 2A의 화합물을 제공한다:
Figure pct00084
상기 식에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시로부터 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1-3개의 할로로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 2A의 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00085
VI . 실시예
실시예 1: (Z)-5-(4-(2-(3- 메톡시페닐 )-2- 옥소에톡시 ) 벤질리덴 ) 티아졸리딘 -2,4-디온의 제조
Figure pct00086
DMSO (2ml) 중의 5-(4-히드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(100 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드(106 mg, 0.941 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 약 1시간 동안 계속 교반하였다. 이후, 2-브로모-3'-메톡시아세토페논(100 mg, 0.5 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 2 시간 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분리되었으며, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물을 염수(brine)로 세척하고, (Na2S04)상에서 건조하고, 여과한 다음 진공하에 증발시켰다. 0-10% 아세톤/DCM로 용출하는 작은 레디셉(RediSep) 컬럼 상에서 잔사를 크로마토그래피 처리하였다. 생성물을 함유한 분획을 모아 진공하에 증발시켜 옅은 노란색 고체의 5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질}-l,3-티아졸리딘-2,4-디온을 70 mg 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.49(brs, 1H), 7.72(s, 1H), 7.59(m, 1H), 7.53-7.46(m, 4H), 7.24(dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 7.10(d, J=8.7Hz, 2H), 5.66(s, 2H), 3.80(s, 3H). HPLC: 3.969 분, 61 면적% ＠2540 nm; 3.969 분, 62 면적% ＠210nm. C19H15N05S에 대한 MS (ESI-) m/z 368.4 (M-H)-.
실시예 2: (5Z)-5-(4-(2-( 히드록시이미노 )-2-(3- 메톡시페닐 ) 에톡시 ) 벤질리 덴) 티아졸리딘 -2,4- 디온의 제조
Figure pct00087
THF (15ml) 중의 (5Z)-5-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤질리덴}-l,3-티아졸리딘-2,4-디온(1.42 g, 3.84 mmol; 공급처 = Kalexsyn; Lot = 1003-TTP-149)의 교반 현탁액을 힛건(heat gun)으로 가열하였다 -- 무용액. DMF (5ml)를 첨가하고 가열하였다 -- 무용액. 모든 고체가 용해될 때까지 또 다른 5ml DMF를 첨가하고 가열하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드를 조금씩 나누어 첨가하였다. HONH2ㆍHCl(lOOmg)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC는 ca. 2:1 SM:pdt의 비를 보여주었다. lOOmg HONH2ㆍHCl를 첨가하였다. 4 시간 후 HPLC에서는 변화가 거의 없었다. lOOmg HONH2ㆍHCl를 첨가하고 주말내내 교반하였다. 반응을 완료하였다. 반응 혼합물은 EtOAc(30ml)와 1M KHS04(30ml) 사이에서 분리되었다. 수상을 EtOAc(30ml)로 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 NaHC03(30ml), 염수(30ml)로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 여과한 다음 진공하에 증발시켜 노란색 고체 1.34 g을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.53(brs, 1H), 12.02(brs, 1H), 7.73(s, 1H), 7.54(d, J=8.9Hz, 2H), 7.30(t, J=7.9Hz, 1H), 7.20(m, 2H), 7.10(d, J=8.9Hz, 2H), 6.95(dd, J=8.1, 2.5Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.74(s, 3H). HPLC: 3.690분, 10 면적%, 및 3.788분, 89 면적% ＠ 210nm; 3.690분, 6 면적%, 및 3.789분, 94 면적% ＠ 254nm. C19H16N205S에 대한 MS (ESI-) m/z 383.3 (M-H)-.
실시예 3: 5-(4-(2-( 히드록시이미노 )-2-(3- 메톡시페닐 ) 에톡시 )벤질) 티아졸리 딘-2,4- 디온의 제조
Figure pct00088
THF/H20 (15ml) 중의 (5Z)-5-(4-{[(2Z)-2-(히드록시이미노)-2-(3-메톡시페닐)에틸]옥시}벤질리덴)-l,3-티아졸리딘-2,4-디온 (815 mg, 2.12 mmol)의 교반 현탁액에 코발트 클로라이드 헥사하이드레이트(2mg) 및 2,2'-비피리딘(8mg)을 첨가하였다. 실온에서 10분간 교반하였다. 특징적인 짙은 청색이 관찰될 때까지 NaBH4를 조금씩 나누어 첨가하였다. 색상이 희미해져 노란색/오렌지색 용액이 얻어지면, 짙은 청색이 지속될 때까지 NaHBK4를 조금씩 나눠 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC로 반응 완료를 판단하였다. HOAc를 사용하여 pH를 6-7로 조정한 다음EtOAc(2x25ml)로 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 여과한 다음 진공하에 증발시켜 옅은 노란색 고체 780 mg을 수득하였으며, 이를 DCM으로 세척하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.35(brs, 1H), 11.04(brs, 1H), 7.16(m, 3H), 7.02(d, J=8.5Hz, 2H), 6.80(m, 3H), 5.13(s, 2H), 4.33(dd, J=9.6, 3.8Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.33(dd, J=141, 9.5Hz, 1H), 2.94(dd, J=14.1, 9.5Hz, 1H). HPLC: 3.513 분, 15 면적%, 및 3.610 분, 77 면적% ＠ 210 nm; 3.513 분, 11 면적%, 및 3.610 분, 89 면적% ＠ 254 nm. C19H18N205S에 대한 MS (ESI-) m/z 387.2 (M+H)+; m/z 385.2 (M-H)-.
실시예 4: 5-(4-(2-(3- 메톡시페닐 )-2- 옥소에톡시 )벤질) 티아졸리딘 -2,4- 디온 의 제조
Figure pct00089
THF (5ml) 및 6M HCl (5ml) 중의 5-(4-{[(2Z)-2-(히드록시이미노)-2-(3-메톡시페닐)에틸]옥시}벤질)-l,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.76 g, 2.0 mmol; 공급처 = Kalexsyn; Lot = 1003-TTP-124)의 교반 용액을 가열하여 환류(reflux)시켰다. 환류시 4시간 후 반응은 거의 없었다. 밤새 환류시켰다. 반응을 완료하였다. 반응 혼합물이 ca. pH 8-9에 이를 때까지 2N NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2x25ml)로 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 여과한 다음 진공하에 증발시켜 옅은 노란색 오일의 고체를 수득하였다. 이러한 물질을 5% MeOH/DCM(10ml)로 처리하고 생성된 백색 고체를 흡입 여과에 의해 모은 다음 건조시켜 최종 생성물 495mg을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.03(s, 1H), 7.62(d, J=7.7Hz, 1H), 7.49((m, 2H), 7.27(dd, J=8.2, 2.6Hz, 1H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 6.91(d, J=8.5Hz, 2H), 5.55(s, 2H), 4.88(dd, J= 9.1, 4.3Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.31(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.05(dd, J=14.1, 9.3Hz, 1H). HPLC: 3.782분, 93 면적% ＠ 210nm; 3.785분, 100 면적% ＠ 254nm. C19H17N05S에 대한 MS (ESI-) m/z 370.1 (M-H)-.
실시예 5: 검정
감소된 PPAR γ 수용체 활성화 측정을 위한 검정
PPARγ 수용체의 활성화는 일반적으로 항당뇨성 및 인슐린 감작성 약리학적 성질을 가질 수 있는 분자를 선별하기 위한 선별 기준으로 여겨지고 있지만, 본 발명은 이 수용체의 활성화가 음성 선별 기준이라는 것을 확인했다. 분자는 단지 선택적이 아닌 방식으로 PPARγ의 활성화를 낮추기 때문에 이러한 화학적 스페이스로부터 선택되어진다. 최적 화합물은 PPARγ 수용체의 전사활성화에 대해 시험관내에서 수행된 검정에서 로시글리타존에 의해 나타나는 전체 활성화의 50% 미만이고, 피오글리타존과 비교하여 10배 이상으로 감소된 효능을 보인다. 검정은 PPARγ의 리간드 결합 도메인과 분자의 직접 상호작용을 먼저 평가하여 수행된다. 이는 양성 대조군으로서 로시글리타존을 사용하여 형광에 의해 직접 상호작용을 측정하는 시판용의 상호작용 키트를 사용하여 수행할 수 있다. 추가의 검정은 문헌(Lehmann et al. [Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA: An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR) J. Biol. Chem.(1995) 270: 12953])에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있지만, 문헌(Vosper et al. [Vosper, H., Khoudoli, GA, Palmer, CN (2003) The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of THP-1 moncytic cells by phorbol ester. Nuclear Receptor 1:9])에서와 같이 리포터로서 루시퍼라제를 사용할 것이다. 화합물 스톡을 DMSO에 용해시키고, 0.1 내지 100 μM의 최종 농도로 세포 배양물에 첨가하고, (갈락토시다제를 코딩하는) 대조군 플라스미드의 발현에 의해 보정한 것으로 리포터 유전자(루시퍼라제)의 유도로서 상대적인 활성화를 계산할 것이다. 앞서 기재한 바와 같이, 피오글리타존 및 로시글리타존은 기준(reference) 화합물로서 사용될 것이다.
시험관내에서 PPARγ 수용체의 감소된 활성화를 나타내는 것 이외에, 화합물은 동물에서 상기 수용체를 유의적으로 활성화시키지는 않을 것이다. 간에서 이소성 지방 생성에 대한 생체마커로서 P2의 발현을 측정한 바[Matsusue K, Haluzik M, LambertG, Yim S-H, Oksana Gavrilova O, Ward JM, Brewer B, Reitman ML, Gonzalez FJ. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737], 이러한 조건하에서 P2의 발현을 증가시키는 피오글리타존 및 로시글리타존과는 달리, 생체내에서 인슐린 감작 작용을 위한 최대 효과를 발휘하도록 투여된 화합물(하기 참조)은 간에서 PPARγ의 활성화를 증가시키지 않을 것이다.
인슐린 감작성 및 항당뇨성 약리학적 성질은 앞서 보고한 바와 같이 KKAY 마우스에서 측정한다[Hofmann, C, Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925]. 화합물을 1% 나트륨 카르복시 메틸셀룰로스 및 0.01% 트윈 20 중에서 제제화하고, 위관 영양법에 의해 매일 투여한다. 1일 1회 처리로 4일간 처리한 후, 안와후방동으로부터 처리군의 혈액 시료를 채취하고, 문헌[Hofmann et al.]에 기술된 바와 같이, 글루코스, 트리글리세리드, 및 인슐린에 대해 분석한다. 글루코스, 트리글리세리드, 및 인슐린의 최대 강하의 80% 이상을 유도하는 화합물의 용량은 이들 마우스의 간에서 P2의 발현을 유의적으로 증가시키지 않을 것이다.
PPAR γ 수용체 활성화 측정
본 발명의 몇몇 예시적인 화합물의 PPARγ에 결합할 수 있는 능력은, PPAR-LBD/플루오르몬 PPAR 그린(Fluormone PPAR Green) 복합체와 결합할 수 있는 테스트 화합물의 능력을 측정하는, 시판용 결합 검정법(Invitrogen Corporation: 미국 캘리포니아주 칼즈배드)을 사용하여 측정하였다. 본 검정은 각 농도의 테스트되는 화합물에 대해 4개의 별개의 웰(4중으로)을 사용하여 각 검정당 3회에 걸쳐 수행하였다. 본 데이터는 3회 실시된 실험으로부터 수득된 값의 평균 및 SEM이다. 각 실험에서 로시글리타존을 양성 대조군으로서 사용하였다. 화합물을 제시된 농도로 첨가하였는데, 그 범위는 0.1-100 μM이다.
본 발명의 예시적인 화합물로 처리된, 당뇨를 앓는 KKAy 마우스에서의 글루 코스, 인슐린 및 트리글리세리드
인슐린 감작성 및 항당뇨성 약리학적 성질은 앞서 보고한 바와 같이 KKAy 마우스에서 측정한다[Hofmann, C, Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925]. 화합물을 1% 나트륨 카르복시 메틸셀룰로스 및 0.01% 트윈 20 중에서 제제화하고, 위관 영양법에 의해 매일 투여한다. 1일 1회 처리로 4일간 처리한 후, 안와후방동으로부터 처리군의 혈액 시료를 채취하고, 문헌[Hofmann et al.]에 기술된 바와 같이, 글루코스, 트리글리세리드, 및 인슐린에 대해 분석한다. 글루코스, 트리글리세리드, 및 인슐린의 최대 강하의 80% 이상 만큼 강하시키는 화합물의 용량은 상기 마우스의 간에서 P2의 발현을 유의적으로 증가시키지는 않을 것이다.
화합물을 현탁시켜 제제화하고, 4일 동안 93 mg/kg으로 KKAy 마우스에 경구적으로 투여하였다. 화합물을 먼저 DMSO 중에 용해시킨 후, 7-10% DMSO, 1% 나트륨 메틸카르복시셀룰로스, 및 0.01% 트윈 20을 함유하는 수성 현탁액에 넣었다. 15일째, 마우스를 금식시키고, 최종 투여 후 대략 18시간째에 혈액 시료를 수득하였다. 표준 검정 방법에 의해 파라미터를 측정하였다. 데이터는 N = 6-12마리의 마우스에 대한 평균 및 SEM이다.
표 A 검정 결과
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
화합물 번호 1-5의 혈장 인슐린 수준은 약 5 ng/ml 미만인 것으로 나타났고, 화합물 번호 6의 혈장 인슐린 수준은 약 15 내지 20 ng/ml 사이인 것으로 나타났으며; 화합물 번호 1, 2, 3, 4, 및 5의 혈장 트리글리세리드 수준은 약 100 내지 200 mg/dl 사이인 것으로 나타났고, 화합물 번호 6의 혈장 트리글리세리드 수준은 약 300 내지 400 mg/dl 사이인 것으로 나타났으며; 화합물 번호 1, 2, 3, 4, 및 5의 혈장 글루코스 수준은 약 350 내지 425 mg/dl 사이인 것으로 나타났고, 화합물 번호 6의 혈장 글루코스 수준은 약 450 내지 525 mg/dl 사이인 것으로 나타났다.
본 발명의 PPARγ 절약형 화합물은 핵 전사 인자의 직접적이고 부분적인 활성화에 기인하는 부작용을 제한함으로써 대사성 염증에 의해 유발되는 질환, 예를 들어, 당뇨병, 및 대사성 증후군을 치료하는 데 있어 그 효과는 더욱 클 것이다.
본 발명의 화합물은 감소된 PPARγ 활성화를 보이기 때문에, 이들 화합물은 항당뇨 활성을 가진 다른 화합물, 예를 들어, 메트포르민, DDP-4 억제제, 또는 GLP1 또는 인슐린의 작용 또는 분비를 증강시키는 다른 기전에 의해 작용하는 다른 항당뇨성 제제와 함께 조합하여 사용하기에 적합할 것으로 기대된다. 구체적으로, 감소된 PPARγ 상호작용으로 인해, 이들 화합물은 또한 특히 지질을 강하시키는 스타틴, 예를 들어, 아토르바스타틴과 함께 조합된 경우에는 대사성 염증 질환과 연관된 이상지질혈증을 치료하는 데에도 유용할 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 다른 항당뇨성 화합물의 조합이 PPAR 활성화 화합물과의 조합보다 당뇨병을 치료하는 데 있어 효과가 더 클 것으로 기대되는데, 그 이유는 부피 팽창, 부종, 및 골 손실을 포함할 수 있는, PPARγ 활성화와 연관된 부작용을 피할 수 있기 때문이다.
다른 실시양태
본 발명이 상세한 설명과 함께 기술되었지만, 상기 설명은 예시적으로 설명하고자 하는 것이며, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 다른 측면, 이점, 및 변형도 하기 특허청구범위의 범위 내에 포함된다.

Claims (56)

  1. 하기 화학식 2A의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 3A의 화합물을 형성하는 단계; 및
    화학식 3A의 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    상기 식에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시로부터 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1-3개의 할로로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 4A의 화합물을 화학식 2A의 화합물로 전환시키는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00097
    .
  3. 제2항에 있어서, 화학식 4A의 화합물을 HONH2ㆍHCl, HONH2, TMSNHOTMS, (H2NOH)2ㆍH2S04, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 시약으로 처리하여 화학식 2A의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식 5A의 화합물을 하기 화학식 6A의 화합물과 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00098

    Figure pct00099

    상기 식에서, X는 이탈기이다.
  5. 제4항에 있어서, X는 -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-트레실레이트, 또는 -OPO(OR4)2로부터 선택된 이탈기이며, 여기서 각각의 R4가 독립적으로 C1 -4 알킬이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착되는 산소 및 인 원자와 함께 5-7원 고리를 형성하는 것인 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A1의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00100

    상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다.
  7. 제4항에 있어서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A2의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00101

    상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다.
  8. 제4항에 있어서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A3의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00102
    .
  9. 제3항에 있어서, 하기 화학식 7A의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00103
    .
  10. 제9항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로인 방법.
  11. 제10항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 축합 조건하에 화합물
    Figure pct00104
    을 화합물
    Figure pct00105
    과 반응시켜 화학식 6A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2A의 화합물을 NaBH4, LiBH4, KBH4, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 시약 및 CoCl2를 포함하는 촉매의 존재하에 화학식 3A의 화합물로 환원시키는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3A의 화합물을 수성 산의 존재하에 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 수성 산은 수성 HCl 또는 수성 H2S04를 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식 5B의 화합물을 하기 화학식 6A의 화합물과 반응시켜 화학식 2A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00106

    Figure pct00107

    상기 식에서, X는 이탈기이다.
  19. 제18항에 있어서, 하기 화학식 5A의 화합물을 전환시켜 화학식 5B의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00108
    .
  20. 제19항에 있어서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00109

    상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다.
  21. 제20항에 있어서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A2의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00110

    상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다.
  22. 제21항에 있어서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A3의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00111
    .
  23. 제19항에 있어서, 하기 화학식 7A의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00112
    .
  24. 제23항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로인 방법.
  25. 제24항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H인 방법.
  26. 제25항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 축합 조건하에 화합물
    Figure pct00113
    을 화합물
    Figure pct00114
    과 반응시켜 화학식 6A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  29. 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2A의 화합물을 NaBH4, LiBH4, KBH4, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 시약 및 CoCl2를 포함하는 촉매의 존재하에 화학식 3A의 화합물로 환원시키는 것인 방법.
  30. 제18항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3A의 화합물을 수성 산의 존재하에 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 수성 산은 수성 HCl 또는 수성 H2S04를 포함하는 것인 방법.
  32. 제2항에 있어서, 축합 조건하에 하기 화학식 8A의 화합물을 화합물
    Figure pct00115
    과 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00116
    .
  33. 제32항에 있어서, 하기 화학식 5A의 화합물을 4-히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 화학식 8A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00117
    .
  34. 제33항에 있어서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00118

    상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다.
  35. 제34항에 있어서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A2의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00119

    상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다.
  36. 제35항에 있어서, 화학식 5A의 화합물은 하기 화학식 5A3의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00120
    .
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 7A의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00121
    .
  38. 제37항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로인 방법.
  39. 제38항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H인 방법.
  40. 제39항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택되는 것인 방법.
  42. 제1항에 있어서, 하기 화학식 8B의 화합물을 화합물
    Figure pct00122
    과 반응시켜 화학식 2A의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00123
    .
  43. 제42항에 있어서, 하기 화학식 5B의 화합물을 4-히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 화학식 8B의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00124
    .
  44. 제33항에 있어서, 화학식 5B의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00125

    상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로이다.
  45. 제44항에 있어서, 화학식 5B의 화합물은 하기 화학식 5B2의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00126

    상기 식에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된다.
  46. 제45항에 있어서, 화학식 5B의 화합물은 하기 화학식 5B3의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00127
    .
  47. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 7B의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 5B의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00128
    .
  48. 제47항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택되고, R2는 -H 또는 할로인 방법.
  49. 제48항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고, R2는 -H인 방법.
  50. 제49항에 있어서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택되는 것인 방법.
  51. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -Br 및 -Cl로부터 선택되는 것인 방법.
  52. 하기 화학식 10A, 10B, 또는 1 OC의 화합물:
    Figure pct00129

    상기 식에서, R3은 할로, 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 1-3개의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시이고; X는 이탈기이다.
  53. 하기 화학식 11A, 11B, 11C, 11D, 11E, 11F, 11G, 11H 또는 11I의 화합물:
    Figure pct00130

    상기 식에서 X는 이탈기이다.
  54. 제24항에 있어서, X는 -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-트레실레이트, 또는 -OPO(OR4)2로부터 선택된 이탈기이며, 여기서 각각의 R4가 독립적으로 C1 -4 알킬이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착되는 산소 및 인 원자와 함께 5-7원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  55. 하기 화학식 2A의 화합물:
    Figure pct00131

    상기 식에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시로부터 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1-3개의 할로로 임의로 치환된다.
  56. 하기 화합물들로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00132
    .
KR1020137006022A 2010-08-10 2011-08-09 티아졸리딘디온 화합물의 신규한 합성법 KR20130099034A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37228210P 2010-08-10 2010-08-10
US61/372,282 2010-08-10
PCT/US2011/047010 WO2012021476A1 (en) 2010-08-10 2011-08-09 Novel synthesis for thiazolidinedione compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197003682A Division KR101988203B1 (ko) 2010-08-10 2011-08-09 티아졸리딘디온 화합물의 신규한 합성법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130099034A true KR20130099034A (ko) 2013-09-05

Family

ID=44511576

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137006022A KR20130099034A (ko) 2010-08-10 2011-08-09 티아졸리딘디온 화합물의 신규한 합성법
KR1020197003682A KR101988203B1 (ko) 2010-08-10 2011-08-09 티아졸리딘디온 화합물의 신규한 합성법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197003682A KR101988203B1 (ko) 2010-08-10 2011-08-09 티아졸리딘디온 화합물의 신규한 합성법

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8933240B2 (ko)
EP (1) EP2603498B1 (ko)
JP (1) JP5927190B2 (ko)
KR (2) KR20130099034A (ko)
CN (1) CN103180304B (ko)
AU (1) AU2011289543C1 (ko)
CA (1) CA2807662C (ko)
DK (1) DK2603498T3 (ko)
ES (1) ES2609837T3 (ko)
HU (1) HUE031424T2 (ko)
MX (1) MX349006B (ko)
NZ (1) NZ606574A (ko)
PL (1) PL2603498T3 (ko)
RU (1) RU2593370C2 (ko)
WO (1) WO2012021476A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE030263T2 (en) 2010-04-19 2017-04-28 Octeta Therapeutics Llc New synthesis for the preparation of thiazolidinedione compounds
US8895748B2 (en) 2010-08-10 2014-11-25 Metabolic Solutions Development Company, Llc Synthesis for thiazolidinedione compounds

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
SU1766260A3 (ru) * 1989-11-04 1992-09-30 Пфайзер Инк (Фирма) Способ получени производных тиазолидиндиона-2,4 или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами
US5102904A (en) * 1989-12-08 1992-04-07 American Cyanamid Company N-oxygenated arylpyrrole insecticidal, acaricidal and nematicidal agents and use thereas
US5143930A (en) 1990-02-07 1992-09-01 Sankyo Company, Limited Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
DK0579733T3 (da) 1991-04-11 2001-10-15 Upjohn Co Thiazolidindionderivater, fremstilling og anvendelse deraf
NO302471B1 (no) 1991-12-26 1998-03-09 Sankyo Co Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat
DE4304861A1 (en) * 1992-02-20 1993-08-26 Ciba Geigy Ag Microbicidal compsns., esp. fungicides for plant protection - contg. new or known 2-amino-2-phenyl-ethyl-phosphonic acid cpds.
SE9702305D0 (sv) 1997-06-17 1997-06-17 Astra Ab New thiazolidinedione, oxazolidinedione and oxadiazolidinedione derivatives
JPH1171358A (ja) * 1997-06-20 1999-03-16 Sankyo Co Ltd ５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体の製法
AP869A (en) 1998-01-05 2000-09-04 Pfizer 2,3-Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents.
US7407978B2 (en) 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US20040087484A1 (en) 2000-12-01 2004-05-06 Sahota Pritam Singh Combination of organic compounds
WO2003029251A1 (en) 2001-09-28 2003-04-10 Biocon Limited Novel process for the synthesis of thiazolidinedione derivatives
JP2004300367A (ja) * 2003-04-01 2004-10-28 Toyo Ink Mfg Co Ltd 光重合開始剤組成物
FR2861069B1 (fr) 2003-10-17 2005-12-09 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
US7645778B2 (en) * 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
PL2001468T3 (pl) 2006-03-16 2013-03-29 Metabolic Solutions Dev Co Llc Analogi tiazolidynodionu
PL2001469T3 (pl) 2006-03-16 2012-10-31 Metabolic Solutions Dev Co Llc Analogi tiazolidynodionu
WO2008118327A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 University Of Toledo Conformationally restrained epothilone analogues as anti-leukemic agents
AU2008301905B2 (en) * 2007-09-14 2013-06-27 Cirius Therapeutics, Inc. Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension
WO2009148195A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Daebong Ls, Ltd. 5-(4-hydroxybenzyl)thiazolidine-2,4-dione as intermediate for synthesis of thiazolidinedione based compounds and process for preparing the same
WO2010105048A1 (en) * 2009-03-12 2010-09-16 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues
MX2012012094A (es) * 2010-04-19 2012-12-17 Metabolic Solutions Dev Co Llc Sintesis novedosa para compuestos de tiazolidinadiona.
HUE030263T2 (en) * 2010-04-19 2017-04-28 Octeta Therapeutics Llc New synthesis for the preparation of thiazolidinedione compounds
US8895748B2 (en) * 2010-08-10 2014-11-25 Metabolic Solutions Development Company, Llc Synthesis for thiazolidinedione compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20130204008A1 (en) 2013-08-08
CA2807662A1 (en) 2012-02-16
WO2012021476A1 (en) 2012-02-16
RU2593370C2 (ru) 2016-08-10
AU2011289543C1 (en) 2019-05-23
DK2603498T3 (en) 2017-01-16
KR101988203B1 (ko) 2019-06-11
MX349006B (es) 2017-07-06
EP2603498A1 (en) 2013-06-19
JP5927190B2 (ja) 2016-06-01
JP2013535504A (ja) 2013-09-12
AU2011289543B2 (en) 2015-03-19
ES2609837T3 (es) 2017-04-24
KR20190018027A (ko) 2019-02-20
CN103180304B (zh) 2017-02-15
HUE031424T2 (en) 2017-07-28
NZ606574A (en) 2015-02-27
RU2013110310A (ru) 2014-09-20
CN103180304A (zh) 2013-06-26
CA2807662C (en) 2019-10-08
MX2013001468A (es) 2013-05-14
PL2603498T3 (pl) 2017-06-30
US8933240B2 (en) 2015-01-13
AU2011289543A1 (en) 2013-02-21
EP2603498B1 (en) 2016-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130051944A (ko) 티아졸리딘디온 화합물을 위한 신규한 합성법
DK2560956T3 (en) Hitherto UNKNOWN SYNTHESIS OF THIAZOLIDE INDION COMPOUNDS
US8946435B2 (en) Synthesis for thiazolidinedione compounds
KR101988203B1 (ko) 티아졸리딘디온 화합물의 신규한 합성법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)