KR20130051944A - 티아졸리딘디온 화합물을 위한 신규한 합성법 - Google Patents

티아졸리딘디온 화합물을 위한 신규한 합성법 Download PDF

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티모티 파커
로버트 씨. 개드우드
스티븐 피. 타니스
스콧 디. 라르센
제임스 알. 젤러
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메타볼릭 솔루션스 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 대사 장애, 예를 들어, 당뇨병, 비만, 고혈압, 및 염증성 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 유용한, PPARγ 절약형 화합물, 예컨대, 티아졸리딘디온을 합성하는 신규한 합성 방법을 제공한다.

Description

티아졸리딘디온 화합물을 위한 신규한 합성법{NOVEL SYNTHESIS FOR THIAZOLIDINEDIONE COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 PCT 출원은 2010년 4월 19일에 출원된 미국 출원 제61/325,528호의 이점을 주장하고, 이 출원은 그 전문이 본원에서 참고로 인용된다.
기술 분야
본 발명은 대사 장애, 예를 들어, 당뇨병, 비만, 고혈압, 및 염증성 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 유용한, PPARγ 절약형(sparing) 화합물, 예컨대, 티아졸리딘디온을 합성하는 신규한 합성 방법을 제공한다.
지난 수십년 동안, 과학자들은 PPARγ가 인슐린 감작성 티아졸리딘디온 화합물에 대한 일반적으로 용인되는 작용 부위라고 간주하여 왔다.
퍼옥시좀 증식자 활성화된 수용체(PPAR: Peroxisome Proliferator Activated Receptor)는 유전자 발현을 조절하는 리간드 활성화 전사 인자인, 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 구성원이다. PPAR은 자가면역 질환 및 다른 질환, 즉, 진성 당뇨병, 심혈관 및 위장 질환, 및 알츠하이머 질환에 연루되어 있다.
PPARγ는 지방세포 분화 및 지질 대사의 핵심 조절 인자이다. PPARγ는 또한 섬유아세포, 근세포, 유방 세포, 인간 골수 전구체, 및 대식세포/단핵구를 비롯한, 다른 세포 유형에서도 발견된다. 또한, PPARγ는 죽상경화판에서의 대식세포 포말 세포에서도 확인되었다.
원래 2형 당뇨병의 치료를 위해 개발된, 예를 들어, 피오글리타존 및 로시글리타존과 같은 티아졸리딘디온은 일반적으로 PPARγ 리간드로서 높은 친화성을 보인다. 티아졸리딘디온은 PPARγ와의 직접적인 상호작용을 통해 그의 치료학적 효과를 매개할 수 있을 것이라는 발견이 PPARγ가 포도당 및 지질 항상성의 핵심 조절 인자라는 개념을 확립하는 데 도움을 주었다. 그러나, PPARγ의 활성화에 관여하는 화합물, 예를 들어, 피오글리타존 또는 로시글리타존 또한 나트륨 재흡수, 및 심각하게 그의 사용을 제한하는 불쾌한 다른 부작용을 일으킨다.
본 발명의 요약
일반적으로, 본 발명은 높은 친화성을 보이는 PPARγ 리간드, 예를 들어, 로시글리타존 또는 피오글리타존과 비교하였을 때, 핵 전사 인자 PPARγ의 결합 또는 활성화가 감소된 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 상기의 신규한 방법은 산업적 생산을 위해 확장가능하며, 이는 보다 안전하고/거나, 보다 안정적이고/거나, 출발 물질 및 고정 조건에 대한 비용은 저렴하다.
PPARγ 활성을 보이는 화합물은 나트륨 재흡수를 지지하는 유전자의 전사를 유도한다. 이롭게도, 본 발명의 합성 방법에 의해 생산된 화합물은 종래의 높은 친화성을 보이는 PPARγ 리간드(예컨대, 피오글리타존 또는 로시글리타존)와 비교하였을 때, 핵 전사 인자 PPARγ의 결합 또는 활성화가 감소되어 있으며, 이로써 종래의 높은 친화성을 보이는 PPARγ 리간드와 연루된 부작용은 보다 적거나 감소(예컨대, 나트륨 재흡수 증가 감소)되어 있으며, 따라서, 상기 화합물은 고혈압, 당뇨병, 및 염증성 질환을 치료하는 데 있어 그 유용성은 더 크다. 가장 구체적으로, 종래의 높은 친화성을 보이는 PPARγ 리간드(예컨대, 피오글리타존 또는 로시글리타존)와 비교하였을 때, 본 화합물이 보이는 감소된 PPARγ 결합 및 감소된 활성은 단일 제제로서, 및 다른 부류의 항고혈압제와의 조합으로서 고혈압, 당뇨병, 및 염증성 질환을 치료하는 데 특히 유용한데, 그 이유는 종래의 PPARγ 활성화 화합물이 가진 부정적인 이차적 효과가 없기 때문이다. 고혈압 및 염증성 질환이 당뇨병 발병 및 당뇨병 이전에서 중요한 위험 인자를 제기하는 바, 이들 화합물은 또한 당뇨병 및 다른 염증성 질환의 치료 및 예방에도 유용하다. 사실상, 본 발명에 의해 합성된 화합물은 인간 환자에서 당뇨병 증상의 관해를 유도할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 대사 장애 치료에 유용한 티아졸리딘디온 화합물을 생성하는 신규한 합성법을 제공한다. 구체적으로, 본 합성법은 하기 화학식 2A의 화합물을 하기 화학식 3A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4A의 화합물을 형성하는 단계; 및 하기의 Y1이 수소 이외의 것이거나 또는 Y2가 존재하는 경우, 화학식 4A의 화합물을 탈보호화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 데 유용하다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식들에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시로부터 선택되고(여기서, 지방족 또는 알콕시는 1-3개의 할로로 임의로 치환된다); R'2 및 R2는 각각 독립적으로 -H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, 알콕시, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일,
Figure pct00005
로부터 선택되거나(여기서, 각각의 Rm은 독립적으로 C1 -6 알킬이고, 각각의 Rn은 독립적으로 C1-12 알킬, C3 -8 사이클로알킬, 또는 페닐이다)(이들은 각각 임의로 치환된다); R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성하거나, R2 및 R'2는 함께 -O(CH2)nO-(여기서, n은 2 또는 3이다)를 형성하거나, 또는 R2 및 R'2는 함께 -S(CH2)mS-(여기서, m은 2 또는 3이다)를 형성하고; 고리 A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고(이들은 각각 R1 및 R3 기로 치환된다);
X는 이탈기이고;
화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00006
로부터 선택되고, 여기서 Y1은 수소 또는 PGN이고, Y2는 PGo이며, PGN은 질소 보호기이고, PGo는 산소 보호기이다.
일부 구현에서, X는 -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-트레실레이트, 또는 -OPO(OR4)2(여기서, 각각의 R4는 독립적으로 C1 -4 알킬이거나, 또는 R4 중 둘은 이들이 부착되는 산소 및 인 원자와 함께 5-7원 고리를 형성한다)로부터 선택되는 이탈기이다.
다른 구현은 하기 화학식 5A의 화합물을 변형시켜 화학식 2A의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00007
.
일부 구현은 염기성 조건하에서 하기 화학식 6A의 화합물:
Figure pct00008
(여기서, X1은 할로이다)을 구조식:
Figure pct00009
을 가진 화합물과 반응시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현에서, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00010
를 포함한다. 예를 들어, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00011
를 포함한다. 다른 일례에서, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00012
(X1은 -Br 또는 -Cl이다)을 포함한다. 그리고, 상기 일례 중 일부에서, R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성한다.
다른 구현에서, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00013
을 포함한다. 예를 들어, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00014
(여기서, R1은 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고, 이중 하나는 1-3개의 할로로 임의로 치환된다)을 포함한다. 다른 일례에서, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00015
를 포함한다. 그리고, 이들 일례 중 일부에서, R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성한다.
대체 구현에서, X 및 X1은 독립적으로 -Br 및 -Cl로부터 선택된다.
그리고, 일부 구현에서, 화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00016
이고, Y1은 PGN이고, PGN은 Cbz, Moz, Boc, Fmoc, Ac, Bz, Bn, PMB, DMPM, PMP, 또는 트리틸로부터 선택되는 질소 보호기이다.
다른 구현에서, 화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00017
이고, Y1은 수소이다.
일부 구현에서, 화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00018
이고, Y2는 PGo이고, PGo는 -Si(R6)3, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알킬카르보닐로부터 선택되는 산소 보호기이다(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -4 알킬이다). 예를 들어, 화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00019
이고, Y2는 PGo이고, PGo는 -Si(R6)3(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸로부터 선택된다)이다. 다른 일례에서, 화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00020
이고, Y2는 PGo이고, PGo는 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알킬카르보닐이다.
본 발명의 또 다른 측면은
Figure pct00021
으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은
Figure pct00022
로부터 선택된 화합물을 제공한다.
상세한 설명
본 발명은 PPARγ 활성 및/또는 결합이 감소된 티아졸리딘디온 화합물을 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 바, 달리 언급하지 않는 한, 하기 정의들이 적용되어야 한다.
I. 정의
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]의 주기율표, CAS 버전에 따라 표시한다. 추가로, 유기 화합의 일반적인 원리는 문헌 (["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001])에 기술되어 있으며, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참고로 인용된다.
본원에 기술되어 있는 바, "보호기"란 후속 화학 반응에서 화학선택성을 수득하기 위해 작용기의 화학적 변형에 의해 분자 내로 도입되는 모이어티 또는 작용기를 의미한다. 표준 보호기는 문헌 [Greene and Wuts: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" 4th Ed, Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Wiley-Interscience, New York:2006]에 제공되어 있다.
본원에 기술되어 있는 바, 본 발명의 화합물은 임의로 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 일반적으로 상기 예시된 것들, 또는 본 발명의 특정 부류, 서브부류, 및 종으로 예시적된 것들에 의해 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "히드록실" 또는 "히드록시"라는 용어는 -OH 모이어티를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "지방족"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하며, 이들은 각각 하기 기재되는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바, "알킬"기는 1-12개(예컨대, 1-8, 1-6, 또는 1-4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화된 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 또는 2-에틸헥실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 할로, 포스포, 지환족[예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], 헤테로지환족[예컨대, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실[예컨대, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐, 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도[예컨대, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노[예컨대, 지방족아미노, 지환족아미노, 또는 헤테로지환족아미노], 술포닐[예컨대, 지방족-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 히드록시로 치환(즉, 임의로 치환)될 수 있다. 제한없이, 치환된 알킬의 몇몇 예로는 카르복시알킬(예를 들어, HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬, 및 알킬카르보닐옥시알킬), 시아노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (술포닐아미노)알킬(예를 들어, (알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (지환족)알킬, 또는 할로알킬을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "알케닐"기는 2-8개(예컨대, 2-12, 2-6, 또는 2-4개)의 탄소 원자 및 1 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 의미한다. 알킬 기와 유사하게, 알케닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알케닐기의 예로는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐, 및 2-헥세닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 할로, 포스포, 지환족[예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], 헤테로지환족[예컨대, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실[예컨대, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐, 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도[예컨대, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노[예컨대, 지방족아미노, 지환족아미노, 헤테로지환족아미노, 또는 지방족술포닐아미노], 술포닐[예컨대, 알킬-SO2-, 지환족-SO2-, 또는 아릴-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있다. 제한없이, 치환된 알케닐의 몇몇 일례로는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시 아릴)알케닐, (술포닐아미노)알케닐(예를 들어, (알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (지환족)알케닐, 또는 할로알케닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "알키닐"기는 2-8개(예를 들면, 2-12, 2-6, 또는 2-4개)의 탄소 원자를 함유하고 1 이상의 삼중 결합을 가지는 지방족 탄소기를 의미한다. 알키닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알키닐기의 예로는 프로파르길 및 부티닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 술포, 머캅토, 술파닐[예컨대, 지방족술파닐 또는 지환족술파닐], 술피닐[예컨대, 지방족술피닐 또는 지환족술피닐], 술포닐[예컨대, 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2-, 또는 지환족-SO2-], 아미도[예컨대, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 헤테로아릴, 아실[예컨대, (지환족)카르보닐 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 아미노[예컨대, 지방족아미노], 술폭시, 옥소, 카르복시, 카르바모일, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 또는 (헤테로아릴)알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "아미도"는 "아미노카르보닐" 및 "카르보닐아미노," 둘 모두를 포함한다. 단독으로 또는 또 다른 기와 함께 사용될 때 상기 용어는 아미도기를, 예를 들어, 말단에 사용될 때는 -N(Rx)-C(O)-RY 또는 -C(O)-N(Rx)2를, 및 내부에서 사용될 때는 -C(O)-N(Rx)- 또는 -N(Rx)-C(O)-(여기서, Rx 및 RY는 독립적으로 지방족, 지환족, 아릴, 아르지방족, 헤테로지환족, 헤테로아릴 또는 헤테로아르지방족일 수 있다)일 수 있다. 아미도기의 예로는 알킬아미도(예를 들어, 알킬카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐), (헤테로지환족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로사이클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (사이클로알킬)알킬아미도, 또는 사이클로알킬아미도를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "아미노"기는 -NRxRY(여기서, Rx 및 RY는 각각 독립적으로 수소, 지방족, 지환족, (지환족)지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 헤테로아릴, 카르복시, 술파닐, 술피닐, 술포닐, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐, ((지환족)지방족)카르보닐, 아릴카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐, (헤테로아릴)카르보닐, 또는 헤테로아르지방족)카르보닐이고, 이들은 각각 본원에서 정의된 바와 같고, 이는 임의로 치환될 수 있다)를 의미한다. 아미노기의 예로는 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 아릴아미노를 포함한다. "아미노"라는 용어가 말단 기(예컨대, 알킬카르보닐아미노)가 아닐 때, 이는 -NRX-로 표시된다(여기서, RX는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다).
본원에서 사용되는 바, 단독으로 사용되거나 또는 "아르알킬," "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 "아릴"기는 모노사이클릭(예컨대, 페닐); 비사이클릭(예컨대, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐); 및 트리사이클릭(예컨대, 플루오레닐 테트라히드로플루오레닐, 또는 테트라히드로안트라세닐, 안트라세닐) 고리 시스템(여기서, 모노사이클릭 고리 시스템은 방향족이거나, 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템 중 1 이상의 고리는 방향족이다)을 의미한다. 비사이클릭 및 트리사이클릭 기는 벤조융합된 2-3원 탄소환 고리를 포함한다. 예를 들면, 벤조융합된 기는 C4 -8 탄소환 모이어티로 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 지방족[예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; (벤조융합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아릴의 비방향족 탄소환 고리 상의) 옥소; 니트로; 카르복시; 아미도; 아실[예컨대, (지방족)카르보닐; (지환족)카르보닐; ((지환족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로지환족)카르보닐; ((헤테로지환족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐[예컨대, 지방족-SO2- 또는 아미노-SO2-]; 술피닐[예컨대, 지방족-S(O)- 또는 지환족-S(O)-]; 술파닐[예컨대, 지방족-S-]; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카르바모일을 비롯한, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 별법으로, 아릴은 비치환된 것일 수 있다.
치환된 아릴의 비제한적인 예로는 할로아릴[예컨대, 모노-, 디(예를 들어, p,m-디할로아릴), 및 (트리할로)아릴]; (카르복시)아릴[예컨대, (알콕시카르보닐)아릴, ((아르알킬)카르보닐옥시)아릴, 및 (알콕시카르보닐)아릴]; (아미도)아릴[예컨대, (아미노카르보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카르보닐)아릴, (알킬카르보닐)아미노아릴, (아릴아미노카르보닐)아릴, 및 (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)아릴]; 아미노아릴[예컨대, ((알킬술포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (술파모일)아릴[예컨대, (아미노술포닐)아릴]; (알킬술포닐)아릴; (시아노)아릴; (히드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (히드록시)아릴, ((카르복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로지환족)카르보닐)아릴; ((알킬술포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (히드록시알킬)아릴; (알킬카르보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카르보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로지환족)-o-(알킬))아릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "아르지방족" 예를 들어, "아르알킬"기는 아릴기로 치환된 지방족 기(예를 들면, C1 -4 알킬기)를 의미한다. "지방족," "알킬," 및 "아릴"은 본원에서 정의된 바와 같다. 아르지방족, 예를 들어, 아르알킬의 예로는 벤질이 있다.
본원에서 사용되는 바, "아르알킬"기는 아릴기로 치환된 알킬기(예컨대, C1 -4 알킬기)를 의미한다. "알킬" 및 "아릴," 둘 모두 상기 정의된 바와 같다. 아르알킬기의 예로는 벤질이 있다. 아르알킬은 예를 들어, 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 지방족[예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐(카르복시알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸 포함)], 지환족[예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미도[예컨대, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 또는 헤테로아르알킬카르보닐아미노], 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카르바모일로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바, "비사이클릭 고리 시스템"은 2개의 고리가 통상 1 이상의 원자(예컨대, 통상 2개의 원자)를 가지는, 2개의 고리를 형성하는 8-12원(예를 들면, 9, 10, 또는 11원) 구조체를 포함한다. 비사이클릭 고리 시스템은 비지환족(예컨대, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐), 비사이클로헤테로지방족, 비사이클릭 아릴, 및 비사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 추가로, 비사이클릭 고리 시스템은 브릿지된 비사이클릭 모이어티 및 융합된 비사이클릭 모이어티를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "지환족"기는 "사이클로알킬"기 및 "사이클로알케닐"기을 포함하며, 이들은 각각 하기 기술하는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바, "사이클로알킬"기는 3-10개(예컨대, 5-10개)의 탄소 원자의 포화된 탄소환 모노- 또는 비사이클릭 (융합되거나 또는 브릿지된) 고리를 의미한다. 사이클로알킬기의 예로는 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[3.3.2.]데실, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 또는 ((아미노카르보닐)사이클로알킬)사이클로알킬을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "사이클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 가지며, 3-10개(예컨대, 4-8개)의 탄소 원자의 비방향족 탄소환 고리를 의미한다. 사이클로알케닐기의 예로는 사이클로펜테닐, 1,4-사이클로헥사-디-에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 비사이클로[2.2.2]옥테닐, 또는 비사이클로[3.3.1]노네닐을 포함한다.
사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 포스포르, 지방족[예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 지환족, (지환족) 지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족) 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예컨대, (지방족)카르보닐아미노, (지환족)카르보닐아미노, ((지환족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로지환족)카르보닐아미노, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시[예컨대, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시], 아실[예컨대, (지환족)카르보닐, ((지환족) 지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 시아노, 할로, 히드록시, 머캅토, 술포닐[예컨대, 알킬-SO2- 및 아릴-SO2-], 술피닐[예컨대, 알킬-S(O)-], 술파닐[예컨대, 알킬-S-], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로지환족"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알케닐기를 포함하며, 이들은 각각 하기 기술하는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로사이클로알킬"기는 고리 원자 중 하나 이상이 헤테로원자(예컨대, N, O, S, 또는 그의 조합)인 것인, 3-10원 모노- 또는 비사이클릭(융합되거나 또는 브릿지된)(예컨대, 5- 내지 10원 모노- 또는 비사이클릭) 포화된 고리 구조체를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기의 예로는 피페리딜, 피페라질, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타히드로벤조푸릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로티오크로메닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로피린디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로벤조[b]티오페닐, 2-옥사-비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기는 페닐 모이어티와 융합되어, 예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀린과 같은 구조체를 형성할 수 있으며, 이는 헤테로아릴로서 분류될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로사이클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 가지며, 고리 원자 중 하나 이상이 헤테로원자(예컨대, N, O, S)인 것인, 모노- 또는 비사이클릭(예컨대, 5- 내지 10원 모노- 또는 비사이클릭)을 의미한다. 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로지환족은 표준 화학 명명법에 따라 그 번호가 매겨진다.
헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 포스포르, 지방족[예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 지환족, (지환족)지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예컨대, (지방족)카르보닐아미노, (지환족)카르보닐아미노, ((지환족) 지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로지환족)카르보닐아미노, ((헤테로지환족) 지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시[예컨대, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시], 아실[예컨대, (지환족)카르보닐, ((지환족) 지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 할로, 히드록시, 머캅토, 술포닐[예컨대, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐], 술피닐[예컨대, 알킬술피닐], 술파닐[예컨대, 알킬술파닐], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로아릴"기는 4 내지 15개의 고리 원자를 가지며, 여기서, 고리 원자 중 하나 이상이 헤테로원자(예컨대, N, O, S, 또는 그의 조합)이고, 모노사이클릭 고리 시스템이 방향족이거나, 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템 중 1 이상의 고리가 방향족인 것인, 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴기는 2 내지 3개의 고리를 가진 벤조융합된 고리 시스템을 포함한다. 예를 들어, 벤조융합된 기로는 1 또는 2개의 4 내지 8원 헤테로지환족 모이어티(예컨대, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐)와 융합된 벤조를 포함한다. 헤테로아릴의 몇몇 예로는 피리딜, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,8-나프티리딜이 있다.
제한없이, 모노사이클릭 헤테로아릴은 푸릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4-H-프라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질, 또는 1,3,5-트리아질을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 그 번호가 매겨진다.
제한없이, 비사이클릭 헤테로아릴로는 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H- 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜, 또는 프테리딜을 포함한다. 비사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 그 번호가 매겨진다.
헤테로아릴은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 지방족[예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; (비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로아릴의 비방향족 탄소환 또는 복소환 고리 상의) 옥소; 카르복시; 아미도; 아실[예컨대, 지방족카르보닐; (지환족)카르보닐; ((지환족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로지환족)카르보닐; ((헤테로지환족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐[예컨대, 지방족술포닐 또는 아미노술포닐]; 술피닐[예컨대, 지방족술피닐]; 술파닐[예컨대, 지방족술파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카르바모일로 임의로 치환된다. 별법으로, 헤테로아릴은 비치환된 것일 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 (할로)헤테로아릴[예컨대, 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카르복시)헤테로아릴[예컨대, (알콕시카르보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴[예컨대, ((알킬술포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴[예컨대, 아미노카르보닐헤테로아릴, ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카르보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)헤테로아릴, ((헤테로지환족)카르보닐)헤테로아릴, 및 ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (술파모일)헤테로아릴[예컨대, (아미노술포닐)헤테로아릴]; (술포닐)헤테로아릴[예컨대, (알킬술포닐)헤테로아릴]; (히드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (히드록시)헤테로아릴; ((카르복시)알킬)헤테로아릴; (((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로지환족)헤테로아릴; (지환족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬술포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴[예컨대, (알킬카르보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴; 또는 (할로알킬)헤테로아릴[예컨대, 트리할로알킬헤테로아릴]을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로아르지방족(예를 들어, 헤테로아르알킬기)"은 헤테로아릴기로 치환된 지방족 기(예컨대, C1 -4 알킬기)를 의미한다. "지방족," "알킬," 및 "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로아르알킬"기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기(예컨대, C1 -4 알킬기)를 의미한다. "알킬" 및 "헤테로아릴," 둘 모두 상기 정의된 바와 같다. 헤테로아르알킬은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 알킬(카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카르바모일로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바, "사이클릭 모이어티" 및 "사이클릭 기"는 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 앞서 정의된 바와 같다)을 비롯한, 모노-, 비-, 및 트리-사이클릭 고리 시스템을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "브릿지된 비사이클릭 고리 시스템"은 고리가 브릿지된 비사이클릭 복소환지방족 고리 시스템 또는 비사이클릭 지환족 고리 시스템을 의미한다. 브릿지된 비사이클릭 고리의 예로는 아다만타닐, 노르보르나닐, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[3.3.2]데실, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 3- 아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 브릿지된 비사이클릭 고리 시스템은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 알킬(카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "아실"기는 포르밀기 또는 Rx-C(O)-(예를 들어, 알킬-C(O)-, 이는 또한 "알킬카르보닐"로도 지칭된다)(여기서, Rx 및 "알킬"은 앞서 정의된 바와 같다)를 의미한다. 아세틸 및 피발로일이 아실기의 예이다.
본원에서 사용되는 바, "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 a 헤테로아릴-C(O)-을 의미한다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 임의로 앞서 정의된 바와 같이 치환된다.
본원에서 사용되는 바, "알콕시"기는 알킬-O-기를 의미하며, 여기서 "알킬"은 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 바, "카르바모일"기는 구조식 -O-CO-NRxRY 또는 -NRx-CO-O-RZ(여기서, Rx 및 RY는 상기 정의된 바와 같고, RZ는 지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로지환족, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르지방족일 수 있다)를 가지는 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "카르복시"기는 말단기로서 사용될 경우에는 -COOH, -COORx, -OC(O)H, -OC(O)Rx를 의미하거나; 또는 내부기로서 사용될 경우에는 -OC(O)- 또는 -C(O)O-를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "할로지방족"기는 1-3개의 할로겐으로 치환된 지방족기를 의미한다. 예를 들어, 할로알킬이라는 용어는 -CF3 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "머캅토"기는 -SH를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "술포"기는 말단에 사용될 때는 -SO3H 또는 -SO3Rx를, 또는 내부에 사용될 때는 -S(O)3-을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "술파미드"기는 말단에 사용될 때는 구조식 -NRx-S(O)2-NRYRz, 및 내부에 사용될 때는 -NRx-S(O)2-NRY-(여기서, Rx, RY, 및 Rz는 상기에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "술파모일"기는 구조식 -O-S(O)2-NRYRz(여기서, RY, 및 Rz는 상기에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "술폰아미드"기는 말단에 사용될 때는 구조식 -S(O)2-NRxRY 또는 -NRx-S(O)2-Rz; 또는 내부에 사용될 때는 -S(O)2-NRx- 또는 -NRX-S(O)2-(여기서, Rx, RY, 및 Rz는 상기에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "술파닐"기는 말단에 사용될 때는 -S-Rx, 및 내부에 사용될 때는 -S-(여기서, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다)를 의미한다. 술파닐의 예로는 지방족-S-, 지환족-S-, 아릴-S- 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "술피닐"기는 말단에 사용될 때는 -S(O)-Rx를, 및 내부에 사용될 때는 -S(O)-(여기서, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다)를 의미한다. 술피닐기의 예로는 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (지환족(지방족))-S(O)-, 사이클로알킬-S(O)-, 헤테로지환족-S(O)-, 헤테로아릴-S(O)- 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "술포닐"기는 말단에 사용될 때는 -S(O)2-Rx를, 및 내부에 사용될 때는 -S(O)2-(여기서, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다)를 의미한다. 술포닐기의 예로는 지방족-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, (지환족(지방족))-S(O)2-, 지환족-S(O)2-, 헤테로지환족-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2-, (지환족(아미도(지방족)))-S(O)2- 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "술폭시"기는 말단에 사용될 때는 -O-SO-Rx 또는 -SO-O-Rx를, 및 내부에 사용될 때는 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O-(여기서, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "할로겐" 또는 "할로" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 카르복시에 포함되고, 단독으로 또는 또 다른 기와 함께 사용되는, "알콕시카르보닐"은 예를 들어, 알킬-O-C(O)- 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "알콕시알킬"은 알킬기, 예를 들어, 알킬-O-알킬-(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "카르보닐"은 -C(O)-를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "옥소"는 =0를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "포스포"라는 용어는 포스피네이트 및 포스포네이트를 의미한다. 포스피네이트 및 포스포네이트의 예로는 -P(O)(Rp)2(여기서, Rp는 지방족, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시 아릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아미노이다)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "아미노알킬"은 구조식 (Rx)2N-알킬-을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "시아노알킬"은 구조식 (NC)-알킬-을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "우레아"기는 구조식 -NRx-CO-NRYRz를 의미하고, "티오우레아"기는 말단에 사용될 때는 구조식 -NRX-CS-NRYRz를 및 내부에 사용될 때는 -NRx-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY-(여기서, Rx, RY, 및 Rz는 상기에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "구아니딘"기는 구조식 -N=C(N(RXRY))N(RXRY) 또는 -NRX-C(=NRX)NRXRY(여기서, Rx, 및 RY는 상기에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "아미디노"기라는 용어는 구조식 -C=(NRX)N(RXRY)(여기서, Rx, 및 RY는 상기에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
일반적으로, "인접한(vicinal)"이라는 용어는 치환기가 인접하는 탄소 원자에 부착되어 있는 것인, 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서의 치환기의 위치를 의미하는 것이다.
일반적으로, "같은 자리(geminal)"라는 용어는 치환기가 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 것인, 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서의 치환기의 위치를 의미하는 것이다.
"말단에" 및 "내부에"라는 용어는 치환기 내에서 기의 위치를 의미한다. 기가 치환기 끝에 위치하며, 화학 구조의 나머지 부분에 추가의 결합이 없을 때 기는 말단에 있는 것이다. 카르복시알킬, 즉, RxO(0)C-알킬은 말단에 사용된 카르복시기의 예이다. 기가 화학 구조의 치환기의 중간에 존재할 때 그 기는 내부에 있는 것이다. 알킬카르복시(예컨대, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카르복시아릴(예컨대, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)이 내부에 사용되는 카르복시기의 예이다.
본원에서 사용되는 바, "지방족 사슬"은 분지쇄형 또는 직쇄형 지방족 기(예컨대, 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기)를 의미한다. 직쇄형 지방족 사슬은 구조식 -[CH2]V-(여기서, v는 1-12이다)를 가진다. 분지쇄형 지방족 사슬은 하나 이상의 지방족 기로 치환된 직쇄형 지방족 사슬이다. 분지쇄형 지방족 사슬은 구조식 -[CQQ]V-(여기서, Q는 독립적으로 수소 또는 지방족 기이지만; 일례에서 지방족 기여야 한다). 지방족 사슬이라는 용어는 알킬 사슬, 알케닐 사슬, 및 알키닐 사슬을 포함한다(여기서, 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 상기에 정의된 바와 같다).
"임의로 치환된"이라는 어구는 "치환되거나 또는 비치환된"이라는 어구와 상호교환적으로 사용된다. 본원에 기술되어 있는 바, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 일반적으로 상기 예시된 것들, 또는 본 발명의 특정 부류, 서브부류, 및 종으로 예시적인 것들에 의해 임의로 치환될 수 있다. 본원에 기술되어 있는 바, 변수 R1, R2, R'2, R3, R4, 및 본원에 기술된, 화학식에 포함된 다른 변수들은 특정 기, 예를 들어, 알킬 및 아릴을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 변수 R1, R2, R'2, R3, R4, 및 본원에 포함된 다른 변수에 대한 각각의 특정 기들은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 기의 각각의 치환기는 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 지환족, 헤테로지환족, 헤테로아릴, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 추가로 임의로 치환된다. 예를 들어, 알킬기는 알킬술파닐로 치환될 수 있고, 알킬술파닐은 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. 추가 예로서, (사이클로알킬)카르보닐아미노의 사이클로알킬 부분은 할로, 시아노, 알콕시, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. 2개의 알콕시기가 동일 원자 또는 인접한 원자에 결합되어 있을 때, 두 알콕시기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 고리를 형성할 수 있다.
일반적으로, "임의로"라는 용어가 앞에 있는지 여부와는 상관없이, "치환된"이라는 용어는 주어진 구조내 하나 이상의 수소 원자가 특정 치환기의 라디칼로 교체되는 것을 의미한다. 특정 치환기는 상기 정의에서 및 하기 화합물 설명 및 그 예에 기술되어 있다. 달리 명시하지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조내 1 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 1 초과의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 고리 치환기, 예를 들어, 헤테로사이클로알킬은 또 다른 고리, 예를 들어, 사이클로알킬에 결합되어 스피로-비사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있는데, 예컨대, 두 고리는 하나의 공통 원자를 공유한다. 당업계의 숙련가가 인지하는 바와 같이, 본 발명에 의해 설계된 치환기의 조합은 안정적이거나 또는 화학적으로 적절한 화합물을 형성하는 조합이다.
본원에서 사용되는 바, "안정적이거나 또는 화학적으로 적절한"이라는 어구는 화합물 제조, 검출, 및 바람직하게는 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적들 중 하나 이상의 것을 위한 용도를 허용하는 조건이 가해졌을 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적절한 화합물은 1주 이상 동안, 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재하에, 40℃ 이하의 온도에서 유지되었을 때 실질적으로 변경되지 않는 것이다.
본원에서 사용되는 바, "유효량"은 치료받는 환자에 대해 치료 효과를 부여하는 데 필요한 양으로서 정의되고, 이는 전형적으로 환자의 연령, 표면적, 체중, 및 건강 상태를 기준으로 결정된다. 동물을 위한 용량과 인간을 위한 용량 사이의 연관성(체표면 평방 미터 당 밀리그램 기준)은 문헌 [Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)]에 기술되어 있다. 체표면적은 환자의 신장과 체중으로 대략적으로 결정될 수 있다. 예컨대, 문헌 [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]을 참조한다. 본원에서 사용되는 바, "환자"란 인간을 비롯한, 포유동물을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 또한 그 구조의 모든 이성질체(예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체(또는 형태이성질체) 형태; 예를 들어, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체형태, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체(형태이성질체) 혼합물도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주에 포함된다. 추가로, 달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 또한 오직 하나 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-농축된 탄소로 치환된 것을 제외한, 본원의 구조를 가진 화합물도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 검정법에서 분석 도구 또는 프로브로서, 또는 치료제로서 유용하다.
화학 구조 및 명명법은 켐드로우(ChemDraw) 버전 11.0.1(미국 매사추세추주케임브리지)로부터 유도된 것이다.
II . 상용 약어
하기 약어가 사용된다:
PG 보호기
LG 이탈기
DCM 디클로로메탄
Ac 아세틸
DMF 디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
DMSO 디메틸 술폭시드
MeCN 아세토니트릴
TCA 트리클로로아세트산
ATP 아데노신 트리포스페이트
EtOH 에탄올
Ph 페닐
Me 메틸
Et 에틸
Bu 부틸
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
BSA 소 혈청 알부민
DTT 디티오트레이톨
MOPS 4-모르폴린프로판술폰산
NMR 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
TLC 박층 크로마토그래피
Rt 체류 시간
HOBt 히드록시벤조트리아졸
Ms 메실
Ts 토실
Tf 트리플릴
Bs 베실
Ns 노실
Cbz 카르복시벤질
Moz p-메톡시벤질 카르보닐
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Fmoc 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
Bz 벤조일
Bn 벤질
PMB p-메톡시벤질
DMPM 3,4-디메톡시벤질
PMP p-메톡시페닐
III . 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법
본 발명의 한 측면은 대사 장애 치료에 유용한 티아졸리딘디온 화합물을 생성하는 신규한 합성법을 제공한다. 본 발명의 한 측면은 대사 장애 치료에 유용한 티아졸리딘디온 화합물을 생성하는 신규한 합성법을 제공한다. 본 합성법은 하기 화학식 2A의 화합물을 하기 화학식 3A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4A의 화합물을 형성하는 단계; 및 하기의 Y1이 수소 이외의 것, 즉, Y1이 PGN이거나 또는 Y2가 존재하는 경우, 화학식 4A의 화합물을 탈보호화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 데 유용하다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
상기 식들에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시로부터 선택되고(여기서, 지방족 또는 알콕시는 1-3개의 할로로 임의로 치환된다); R'2 및 R2는 각각 독립적으로 -H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, 알콕시, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일,
Figure pct00027
로부터 선택되거나(여기서, 각각의 Rm은 독립적으로 C1 -6 알킬이고, 각각의 Rn은 독립적으로 C1-12 알킬, C3 -8 사이클로알킬, 또는 페닐이다)(이들은 각각 임의로 치환된다); R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성하거나, R2 및 R'2는 함께 -O(CH2)nO-(여기서, n은 2 또는 3이다)를 형성하거나, 또는 R2 및 R'2는 함께 -S(CH2)mS-(여기서, m은 2 또는 3이다)를 형성하고; 고리 A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고(이들은 각각 R1 및 R3 기로 치환된다);
X는 이탈기이고;
화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00028
로부터 선택되며, 여기서 Y1은 수소 또는 PGN이고, Y2는 PGo이며, PGN은 질소 보호기이고, PGo는 산소 보호기이다.
화학식 3A의 고리 B가
Figure pct00029
이고, Y1이 수소 이외의 것, 즉, Y1이 PGN일 때, 질소 원자는 보호된 것으로, 즉,
Figure pct00030
형태의 것이 아닌 것으로 간주된다. 또한, 화학식 3A의 고리 B가
Figure pct00031
이고, Y2가 존재할 때, 산소 원자는 보호된 것으로 간주된다. 질소 원자 또는 산소 원자가 보호된 경우에는 어느 경우든, 화학식 4A의 화합물은 추가의 탈보호화 단계(예컨대, 시약(예컨대, 수성 산 또는 수성 염기) 처리)를 반드시 거침으로써 화학식 I의 화합물을 형성하게 된다. 그러나, Y1이 고리 B 상의 수소일 경우, 이때 화학식 4A의 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
몇몇 구현에서, X는 -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-트레실레이트, 또는 -OPO(OR4)2(여기서, 각각의 R4는 독립적으로 C1 -4 알킬이거나, 또는 R4 중 둘은 이들이 부착되는 산소 및 인 원자와 함께 5-7원 고리를 형성한다)로부터 선택되는 이탈기이다. 예를 들어, X는 할로이다. 다른 일례에서, X는 -Br, -Cl, 또는 -I이다.
몇몇 구현은 하기 화학식 5A의 화합물:
Figure pct00032
을 변형시켜 화학식 2A의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 몇가지 예에서, 이러한 변형은 화학식 5A의 화합물에서 히드록시 작용기를 이탈기로 변형시키거나, 히드록시 작용기를 이탈기로 치환하는 것을 포함한다.
다른 구현은 염기성 조건하에서 하기 화학식 6A의 화합물:
Figure pct00033
(여기서, X1은 할로이다)을 구조식:
Figure pct00034
을 가진 화합물과 반응시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, K2C03 및 아세톤을 포함하는 용매 시스템 중에서 화학식 6A의 화합물을 구조식:
Figure pct00035
을 가지는 화합물과 반응시킨다.
일부 구현에서, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00036
를 포함한다. 예를 들어, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00037
를 포함한다. 다른 일례에서, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00038
(X1은 -Br 또는 -Cl이다)을 포함한다.
다른 구현에서, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00039
를 포함한다. 예를 들어, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00040
(여기서, R1은 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고, 이중 하나는 1-3개의 할로로 임의로 치환된다)를 포함한다. 일부 일례에서, 화학식 6A의 화합물은
Figure pct00041
를 포함한다. 그리고, 일부 경우에, 화학식 6A의 화합물의 R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성한다.
다른 경우에, X 및 X1은 독립적으로 -Br 및 -Cl로부터 선택된다.
일부 구현에서, 화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00042
이고, Y1은 PGN이고, PGN은 Cbz, Moz, Boc, Fmoc, Ac, Bz, Bn, PMB, DMPM, PMP, 또는 트리틸로부터 선택되는 질소 보호기이다. 다른 경우에, 화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00043
이고, Y1은 수소이다.
일부 구현에서, 화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00044
이고, Y2는 PGo이고, PGo는 -Si(R6)3, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알킬카르보닐(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -4 알킬 또는 페닐이다)로부터 선택되는 산소 보호기이다. 예를 들어, 화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00045
이고, Y2는 PGo이고, PGo는 -Si(R6)3(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 페닐로부터 선택된다)이다. 다른 일례에서, 화학식 3A의 고리 B는
Figure pct00046
이고, Y2는 PGo이고, PGo는 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알킬카르보닐이다.
몇몇 구현에서, 상기 화학식 중 어느 것에서, R2 및 R'2는 독립적으로 -OMe, -OEt 또는 다른 임의로 치환된 0-C1 -6 알킬기로부터 선택된다. 다른 구현에서, R2 및 R'2는 산화 반응의 수행없이 옥소로 쉽게 전환될 수 있는 기이다.
일부 구현에서, X는 1,3-티아졸리딘-2,4-디온 또는 보호된 1,3-티아졸리딘-2,4-디온에 의한 친핵성 치환을 허용하는 이탈기이다. 예를 들어, X는 -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -ONs, 또는 -OPO(OR4)2(여기서, 각각의 R4는 독립적으로 C1 -12 알킬, C3-8 사이클로알킬, 또는 페닐이다)(이들 각각은 임의로 치환된다)이다.
일부 구현에서, 상기 화학식 중 어느 것에서, Y1이 PGN일 경우, PGN은 Ac, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시메틸, p-메톡시벤질, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 또는 트리페닐메틸이다.
IV . 예시적인 합성법
하기 합성 반응식이 본 발명의 예시적인 구현을 제시한다.
하기 반응식 1은 화학식 3A의 화합물의 한 예시적인 알킬화를 도시한 것이다.
<반응식 1>
Figure pct00047
(여기서, R2, R'2, X, Y1, 및 PGN은 상기 정의된 바와 같다).
몇몇 구현에서, 출발 물질 ia는 하기 반응식 1A에 따라 생성된다:
<반응식 1A>
Figure pct00048
(여기서, R2, R'2, X1, 및 X는 상기 정의된 바와 같다).
하기 반응식 2은 화학식 3A의 화합물의 또 다른 예시적인 알킬화를 도시한 것이다.
<반응식 2>
Figure pct00049
(여기서, R2, R'2, 및 X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다).
일부 구현에서, 출발 물질 iia는 하기 반응식 2A에 따라 생성된다:
<반응식 2A>
Figure pct00050
(여기서, X는 -Br이고, R2, R'2, 및 X1은 상기 정의된 바와 같다).
V. 신규한 화합물
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 신규한 화합물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 한 측면은
Figure pct00051
로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
Figure pct00052
상기 식에서, R6은 앞서 정의된 바와 같다.
일부 구현에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00053
로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은
Figure pct00054
로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
VI . 실시예
실시예 1: 2-[4-( 브로모메틸 ) 페녹시 ]-1-(3- 메톡시페닐 ) 에타논의 제조
Figure pct00055
DCM(25 ml) 및 THF(5 ml) 중 2-[4-(히드록시메틸)페녹시]-1-(3-메톡시페닐)에타논(1.73 g, 6.35 mmol; 공급업체: Kalexsyn; 로트 = 903-TTP-227) 혼합물을 10분에 걸쳐 트리페닐포스핀 디브로마이드(2.95 g, 6.99 mmol)에 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. TLC를 통해 반응이 완료된 것으로 나타났을 때, 혼합물을 DCM 및 포화 NaHC03 사이에 분배하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 25% EtOAc/hex로 용리시키면서, 바이오타지(Biotage) 칼럼 상에서 크로마토그래피법으로 분석하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 0.94 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00056

실시예 2: 검정
감소된 PPAR γ 수용체 활성화 측정을 위한 검정
PPARγ 수용체의 활성화는 일반적으로 항당뇨성 및 인슐린 감작성 약리학적 성질을 가질 수 있는 분자를 선별하기 위한 선별 기준으로 여겨지고 있지만, 본 발명은 이 수용체의 활성화가 음성 선별 기준이라는 것을 확인했다. 분자는 단지 선택적인 아닌 방식으로 PPARγ의 활성화를 낮추기 때문에 이러한 화학적 스페이스로부터 선택되어진다. 최적 화합물은 PPARγ 수용체의 전사활성화에 대해 시험관내에서 수행된 검정에서 로시글리타존에 의해 나타나는 전체 활성화의 50% 미만이고, 피오글리타존과 비교하여 10배 이상으로 감소된 효능을 보인다. 검정은 PPARγ의 리간드 결합 도메인과 분자의 직접 상호작용을 먼저 평가하여 수행된다. 이는 양성 대조군으로서 로시글리타존을 사용하여 형광발광에 의해 직접 상호작용을 측정하는 시판용의 상호작용 키트를 사용하여 수행할 수 있다. 추가의 검정은 문헌 [Lehmann et al. [Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA: An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR) J. Biol. Chem.(1995) 270: 12953]에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있지만, 문헌 [Vosper et al. [Vosper, H., Khoudoli, GA, Palmer, CN (2003) The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of THP-1 moncytic cells by phorbol ester. Nuclear Receptor 1:9]에서와 같이 리포터로서 루시퍼라제를 사용할 것이다. 화합물 스톡을 DMSO에 용해시키고, 0.1 내지 100 μM의 최종 농도로 세포 배양물에 첨가하고, (갈락토시다제를 코딩하는) 대조군 플라스미드의 발현에 의한 것으로 보정한 것으로 리포터 유전자(루시퍼라제)의 유도로서 상대적인 활성화를 계산할 것이다. 상기 기술된 된 바와 같이, 피오글리타존 및 로시글리타존은 참고 화합물로서 사용될 것이다.
시험관내에서 감소된 PPARγ 수용체의 활성화를 나타내는 것 이외에도, 화합물은 동물에서 수용체를 유의적으로 활성화시키지는 않을 것이다. 간에서 이소성 지방 생성에 대한 생체마커로서 P2의 발현을 측정한 바(문헌 [Matsusue K, Haluzik M, LambertG, Yim S-H, Oksana Gavrilova O, Ward JM, Brewer B,Reitman ML, Gonzalez FJ. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737], 본 조건하에서 P2의 발현을 증가시키는 피오글리타존 및 로시글리타존과는 달리, 생체내에서 인슐린 감정적 작용을 위한 최대 효과를 발휘하도록 투여된 화합물(하기 참조)은 간에서 PPARγ의 활성화를 증가시키지 않을 것이다.
인슐린 감작성 및 항당뇨성 약리학적 성질은 앞서 기술된 바와 같이 KKAy 마우스에서 측정한다 (문헌 [Hofmann, C, Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925.]). 화합물을 1% 나트륨 카르복시 메틸셀룰로스, 및 0.01% 트윈 20 중에서 제제화하고, 위관 영양법에 의해 매일 투여한다. 1일 1회 처리로 4일간 처리한 후, 안와후방동으로부터 처리군의 혈액 시료를 채취하고, 문헌 [Hofmann et al.]에 기술된 바와 같이, 글루코스, 트리글리세리드, 및 인슐린에 대해 분석한다. 글루코스, 트리글리세리드, 및 인슐린 최대 강하의 80% 이상 만큼 강하시키는 화합물의 용량은 상기 마우스의 간에서 P2의 발현을 유의적으로 증가시키지는 않을 것이다.
PPAR γ 수용체 활성화 측정
본 발명의 수개의 예시적인 화합물의, PPARγ에 결합할 수 있는 능력은, PPAR-LBD/플루오르몬 PPAR 그린(Fluormone PPAR Green) 복합체와 결합할 수 있는 테스트 화합물의 능력을 측정하는, 시판용 결합 검정법(Invitrogen Corporation: 미국 캘리포니아주 칼즈배드)을 사용하여 측정하였다. 본 검정은 각 농도의 테스트되는 화합물에 대해 4개의 별개의 웰(4중으로)을 사용하여 각 검정당 3회에 걸쳐 수행하였다. 본 데이터는 3회 실시된 실험으로부터 수득된 값의 평균 및 SEM이었다. 각 실험에서 로시글리타존을 양성 대조군으로서 사용하였다. 화합물을 제시된 농도로 첨가하였는데, 그 범위는 0.1-100 μM이었다.
본 발명의 예시적인 화합물로 처리된, 당뇨를 앓는 KKAy 마우스에서의 글루코스 , 인슐린 및 트리글리세리드
인슐린 감작성 및 항당뇨성 약리학적 성질은 앞서 기술된 바와 같이 KKAy 마우스에서 측정한다 (문헌 [Hofmann, C, Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925.]). 화합물을 1% 나트륨 카르복시 메틸셀룰로스, 및 0.01% 트윈 20 중에서 제제화하고, 위관 영양법에 의해 매일 투여한다. 1일 1회 처리로 4일간 처리한 후, 안와후방동으로부터 처리군의 혈액 시료를 채취하고, 문헌 [Hofmann et al.]에 기술된 바와 같이, 글루코스, 트리글리세리드, 및 인슐린에 대해 분석한다. 글루코스, 트리글리세리드, 및 인슐린 최대 강하의 80% 이상 만큼 강하시키는 화합물의 용량은 상기 마우스의 간에서 P2의 발현을 유의적으로 증가시키지는 않을 것이다.
화합물을 현탁시켜 제제화하고, 4일 동안 93 mg/kg으로 KKAy 마우스에게 경구적으로 투여하였다. 화합물을 먼저 DMSO 중에 용해시킨 후, 7-10% DMSO, 1% 나트륨 메틸카르복시셀룰로스, 및 0.01% 트윈 20을 함유하는 수성 현탁액에 넣었다. 15일째, 마우스를 금식시키고, 최종 투여 후 대략 18시간째에 혈액 시료를 수득하였다. 표준 검정 방법에 의해 파라미터를 측정하였다. 데이터는 N = 6-12마리의 마우스로부터의 평균 및 SEM이었다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
화합물 번호 2-6번의 혈장 인슐린 수준은 약 5 ng/ml 미만인 것으로 나타났고, 화합물 번호 7번의 혈장 인슐린 수준은 약 10 내지 20 ng/ml 사이인 것으로 나타났으며; 화합물 번호 2-6번의 혈장 트리글리세리드 수준은 약 100 내지 200 mg/dl 사이인 것으로 나타났고, 화합물 번호 7번의 혈장 트리글리세리드 수준은 약 300 내지 400 mg/dl 사이인 것으로 나타났으며; 화합물 번호 2-6번의 혈장 글루코스 수준은 약 350 내지 425 mg/dl 사이인 것으로 나타났고, 화합물 번호 7번의 혈장 글루코스 수준은 약 450 내지 525 mg/dl 사이인 것으로 나타났다.
본 발명의 PPARγ 절약형 화합물은 핵 전사 인자의 직접적인, 및 부분적인 활성화에 기인하는 부작용을 제한함으로서 대사성 염증에 의해 유발되는 질환, 예를 들어, 당뇨병, 및 대사성 증후군을 치료하는 데 있어 그 효과는 더욱 클 것이다.
본 발명의 화합물은 감소된 PPARγ 활성화를 보이기 때문에, 이들 화합물은 항당뇨 활성을 가진 다른 화합물, 예를 들어, 메트포르민, DDP-4 억제제, 또는 GLP1 또는 인슐린의 작용 또는 분비를 증강시키는 다른 기전에 의해 작용하는 다른 항당뇨성 제제와 함께 조합하여 사용하기에 적합할 것으로 기대된다. 구체적으로, PPARγ 상호작용은 감소되어 있기 때문에, 이들 화합물은 또한 특히 지질을 강하시키는 스타틴, 예를 들어, 아토르바스타틴과 함께 조합된 경우에는 대사성 염증 질환과 관련된 이상지질혈증을 치료하는 데에도 유용할 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 다른 항당뇨성 화합물의 조합이 PPAR 활성화 화합물과의 조합보다 당뇨병을 치료하는 데 있어 효과가 더 클 것으로 기대되는데, 그 이유는 부피 팽창, 부종, 및 골 손실을 포함할 수 있는, PPARγ 활성화가 관련된 부작용을 막을 수 있기 때문이다.
다른 실시양태
본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기술되었지만, 상기 설명은 예시적으로 설명하고자 하는 것이며, 첨부된 특허청구범위의 범주에 의해 정의되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 다른 측면, 이점, 및 변형도 하기 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 2A의 화합물을 하기 화학식 3A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4A의 화합물을 형성하는 단계; 및
    하기의 Y1이 PGN이거나 또는 Y2가 존재하는 경우, 화학식 4A의 화합물을 탈보호화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    상기 식들에서,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로, 지방족, 및 알콕시로부터 선택되고, 여기서 지방족 또는 알콕시는 1-3개의 할로로 임의로 치환되며;
    R'2 및 R2는 각각 독립적으로 -H, 할로, 히드록시, 또는 임의로 치환된 지방족, 알콕시, -O-아실, -O-아로일, -O-헤테로아로일,
    Figure pct00064
    로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rm은 독립적으로 C1 -6 알킬이고, 각각의 Rn은 독립적으로 C1-12 알킬, C3 -8 사이클로알킬, 또는 페닐이고, 이들은 각각 임의로 치환되거나; 또는
    R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성하거나; 또는
    R2 및 R'2는 함께 -O(CH2)nO-를 형성하고, 여기서 n은 2 또는 3이거나; 또는
    R2 및 R'2는 함께 -S(CH2)mS-를 형성하고, 여기서 m은 2 또는 3이며;
    고리 A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고, 이들은 각각 R1 및 R3 기로 치환되며;
    X는 이탈기이며;
    화학식 3A의 고리 B는
    Figure pct00065
    로부터 선택되고, 여기서 Y1은 수소 또는 PGN이고, Y2는 PGo이며, PGN은 질소 보호기이며, PGo는 산소 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-트레실레이트, 또는 -OPO(OR4)2로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 C1 -4 알킬이거나, 또는 R4 중 둘은 이들이 부착되는 산소 및 인 원자와 함께 5-7원 고리를 형성하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 5A의 화합물을 변형시켜 화학식 2A의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00066
    .
  4. 제3항에 있어서, 염기성 조건하에서 하기 화학식 6A의 화합물을 구조식:
    Figure pct00067
    을 가진 화합물과 반응시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00068

    상기 식에서, X1은 할로이다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 6A의 화합물은
    Figure pct00069
    을 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 6A의 화합물은
    Figure pct00070
    을 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 6A의 화합물은
    Figure pct00071
    을 포함하고, 여기서 X1은 -Br 또는 -Cl인 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성하는 것인 방법.
  9. 제4항에 있어서, 화학식 6A의 화합물은
    Figure pct00072
    을 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 6A의 화합물은
    Figure pct00073
    을 포함하고, 여기서 R1은 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고, 이중 하나는 1-3개의 할로로 임의로 치환되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 6A의 화합물은
    Figure pct00074
    을 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R2 및 R'2는 함께 옥소를 형성하는 것인 방법.
  13. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 X1은 독립적으로 -Br 및 -Cl로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3A의 고리 B는
    Figure pct00075
    이고, Y1은 PGN이며, PGN은 Cbz, Moz, Boc, Fmoc, Ac, Bz, Bn, PMB, DMPM, PMP, 또는 트리틸로부터 선택된 질소 보호기인 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3A의 고리 B는
    Figure pct00076
    이고, Y1은 수소인 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3A의 고리 B는
    Figure pct00077
    이고, Y2는 PGo이며, PGo는 -Si(R6)3, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알킬카르보닐로부터 선택된 산소 보호기이며, 각각의 R6은 독립적으로 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -4 알킬인 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 3A의 고리 B는
    Figure pct00078
    이고, Y2는 PGo이며, PGo는 -Si(R6)3이고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 화학식 3A의 고리 B는
    Figure pct00079
    이고, Y2는 PGo이며, PGo는 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알킬카르보닐인 것인 방법.
  19. Figure pct00080
    으로부터 선택되는 화합물.
  20. Figure pct00081
    로부터 선택되는 화합물.
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