ES2399179T3 - Tratamiento de enfermedad respiratoria - Google Patents

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Craig Fox
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Abstract

Glitazona para su uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria mediante administraciónpulmonar por inhalación, en la que la glitazona inhalada consiste en al menos el 95% en peso de la configuración 5Ry menos del 5% en peso de la configuración 5S, y en la que dicha glitazona es pioglitazona o rosiglitazona.

Description

Tratamiento de enfermedad respiratoria
Esta invención se refiere al uso de los enantiómeros 5R sustancialmente puros de la clase de fármacos de glitazona conocida, tales como los productos farmacéuticos conocidos pioglitazona y rosiglitazona, para su administración pulmonar por inhalación, para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias.
Antecedentes de la invención
Se ha reconocido una amplia gama de enfermedades y trastornos respiratorios, muchos de los cuales tienen etiologías coincidentes y que interaccionan. Dos de las más prevalentes y extendidas de estas enfermedades son la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma. Las enfermedades respiratorias tienen un componente inflamatorio significativo. Por ejemplo, la terapia actual para EPOC y asma grave se centra principalmente en la reducción de los síntomas usando broncodilatadores de acción corta y prolongada o bien como monoterapias o bien como combinaciones de broncodilatadores agonistas 12 de acción prolongada con corticosteroides inhalados (CSI). Los datos antiinflamatorios decepcionantes para CSI o bien solos o bien en combinación con agonistas 12 han intensificado la búsqueda de un fármaco antiinflamatorio eficaz para EPOC. EPOC es claramente un trastorno inflamatorio crónico que implica interacciones complejas entre células de la respuesta inmunitaria innata y adquirida tanto en el pulmón como posiblemente también de manera sistémica. Una hipótesis en intensa investigación es si agentes demostradamente antiinflamatorios, novedosos, pueden detener o ralentizar la disminución funcional característica de EPOC. Reducir la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones se ha vuelto un objetivo cada vez más importante para la terapia contra EPOC ya que el pronóstico para pacientes tras la exacerbación es malo. Se espera que la terapia antiinflamatoria en EPOC, y en asma, reduzca la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones. También es deseable mejorar la disminución de la función pulmonar y también la calidad de vida con el tratamiento.
Por tanto, se buscan constantemente tratamientos nuevos para enfermedades respiratorias inflamatorias, incluyendo asma, EPOC, síndrome alérgico de las vías respiratorias, bronquitis, fibrosis quística, enfisema y fibrosis pulmonar (incluyendo fibrosis pulmonar idiopática).
Los agonistas de receptor gamma activado por la proliferación de peroxisomas (PPARy) son una clase de fármacos que aumentan la sensibilidad a la glucosa en pacientes diabéticos. Se cree que la activación biológica de PPARy aumenta la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina, facilitando por tanto el aclaramiento de glucosa de la sangre y produciendo el efecto antidiabético deseado.
Se conocen muchos agonistas de PPARy de la bibliografía de patentes y otra, pero actualmente sólo dos están aprobadas para su uso clínico en diabetes; rosiglitazona y pioglitazona. Véase Campbell IW, Curr Mol Med. mayo de 2005; 5(3):349-63. Ambos de estos compuestos son tiazolidindionas (“TZD” o “glitazonas”), y en la práctica se administran por la vía oral para su administración sistémica.
Además de su efecto sobre el metabolismo de glucosa, se ha publicado una variedad de informes que demuestran que la rosiglitazona también ejerce efectos antiinflamatorios. Por ejemplo, (i) se ha notificado que la rosiglitazona ejerce efectos en pacientes diabéticos que concuerdan con un efecto antiinflamatorio (Haffner et al., Circulation. 6 de agosto de 2002; 106(6):679-84, Marx et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1 de febrero de 2003; 23(2):283-8); (ii) se ha notificado que la rosiglitazona ejerce efectos antiinflamatorios en una gama de modelos animales de inflamación, incluyendo: edema de pata inducido por carragenanos (Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 1 de enero de 2004; 483(1):79-93), colitis inducida por TNBS (Desreumanux et al., J. Exp. Med. 2 de abril de 2001; 193(7):82738, Sanchez-Hidalgo et al., Biochem. Pharmacol. 15 de junio de 2005; 69(12):1733-44), encefalomielitis experimental (Feinstein et al., Ann. Neurol. junio de 2002; 51 (6):694-702), artritis inducida por colágeno (Cuzzocrea et al., Arthritis Rheum. diciembre de 2003; 48(12):3544-56) e inducida por adyuvantes (Shiojiri et al., Eur. J. Pharmacol. 19 de julio de 2002; 448(2-3):231-8), pleuresía inducida por carragenanos (Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 1 de enero de 2004; 483(1):79-93), inflamación pulmonar inducida por ovoalbúmina (Lee et al., FASEB
J. junio de 2005; 19(8):1033-5) y neutrofilia de tejido pulmonar inducida por LPS (Birrell et al., Eur. Respir. J. julio de 2004; 24(1):18-23) y (iii) se ha notificado que la rosiglitazona ejerce efectos antiinflamatorios en células aisladas, incluyendo expresión de iNOS en macrófagos murinos (Reddy et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. marzo de 2004; 286(3):L613-9), actividad MMP-9 inducida por TNFa en células epiteliales bronquiales humanas (Hetzel et al., Thorax. Septiembre de 2003; 58(9):778-83), proliferación de células de músculo liso de vías respiratoria humanas (Ward et al., Br. J. Pharmacol. febrero de 2004; 141(3):517-25) y liberación de MMP-9 por neutrófilos (documento WO 0062766 - ¿esto es del año 2000?). También se ha mostrado que los agonistas de PPARy son eficaces en modelos de fibrosis pulmonar (Milam et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol, 2008, 294(5):L891901) e hipertensión arterial pulmonar (Crossno et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol, 2007, 292(4):L885897).
Basándose en observaciones de actividad antiinflamatoria en células relevantes para el pulmón, se ha sugerido la utilidad de otros agonistas de PPARy para el tratamiento de trastornos respiratorios inflamatorios incluyendo asma, EPOC, fibrosis quística y fibrosis pulmonar. Véanse los documentos WO 0053601, WO 0213812 y WO 0062766. Estas sugerencias incluyen administración por las vías tanto oral sistémica como de inhalación pulmonar.
5 Desafortunadamente, los agonistas de PPARy también tienen efectos cardiovasculares no deseados, incluyendo hemodilución, edema pulmonar y periférico e insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). También se cree que estos efectos resultan de la activación de PPARy. En particular, se ha dedicado un esfuerzo significativo a investigar la hipótesis de que los agonistas de PPARy alteran el mantenimiento normal del equilibrio hidroelectrolítico por medio de la unión al receptor PPARy en el riñón. Véase Guan et al, Nat. Med. 2005; 11(8):861-6 y Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005 28; 102(26):9406-11. El tratamiento con agonistas de PPARy por la vía oral para la administración sistémica también está asociado con un aumento no deseado del peso corporal.
Se sabe que los pacientes con EPOC tienen un riesgo superior a otras poblaciones clínicas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) (Curkendall et al, Ann Epidemiol, 2006;16: 63-70, Padeletti M et al, Int J Cardiol. 2008;125(2):209
15 15) y por tanto es importante que se mantenga la activación sistémica de los receptores PPARy a un mínimo en estos pacientes para evitar aumentar la probabilidad de observar ICC. La administración de fármacos respiratorios por la vía inhalada es un enfoque para dirigir al pulmón un agente antiinflamatorio mientras que se mantiene la exposición sistémica del fármaco baja, reduciendo por tanto la probabilidad de actividad sistémica y la observación de efectos secundarios.
La pioglitazona tiene la fórmula estructural (I)
25 y puede denominarse 5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona. El átomo de carbono en la posición 5 del anillo de tiazolidin-diona de la pioglitazona, indicado mediante una flecha en la fórmula (I) anteriormente, es asimétrico, por tanto la pioglitazona tiene dos enantiómeros, los enantiómeros 5R y 5S.
La rosiglitazona tiene la fórmula estructural (II) y puede denominarse 5-(4-{2-[metil(piridin-2-il)amino]etoxilbencil}-1,3tiazolidin-2,4-diona. El átomo de carbono en la posición 5 del anillo de tiazolidin-diona de la rosiglitazona, indicado mediante una flecha en la fórmula (II) a continuación, también es asimétrico, por tanto la rosiglitazona también tiene dos enantiómeros, los enantiómeros 5R y 5S.
35 El enantiómero 5S de la rosiglitazona tiene una afinidad de unión para el receptor PPARy mayor que el enantiómero 5R (30 nM frente 2 !M, Parks et al., 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(24):3657-8). Para otro miembro de la clase glitazona, la rivoglitazona, el enantiómero 5S también tiene una afinidad de unión a receptor mayor que el enantiómero 5R (véase la página 13 del documento WO 2007100027).
En la práctica, la pioglitazona y la rosiglitazona se administran para el tratamiento de diabetes como una mezcla de enantiómeros 5R y 5S (una mezcla racémica 1:1) por la vía oral para la administración sistémica. Se sabe que los enantiómeros individuales de estos compuestos, y los miembros de la familia glitazona en general, se equilibran de manera rápida in vivo después de su administración oral (véase por ejemplo J. Clin. Pharmacol. 2007, 47, 323-33;
45 Rapid Commun. Mass Spectrom. 2005, 19, 1125-9; J. Chromatography, 835 (2006), 40-46; Biopharmaceutics and Drug Disposition 1997, 18 (4), 305-24; Chem. Pharm. Bull 1984, 32, (11) 4460-65; T. J. Med. Chem. 1991, 34, 31925) por tanto no hay diferencia en la práctica entre la administración oral de cualquier isómero sustancialmente puro y la administración oral de la mezcla racémica. Específicamente en relación con la pioglitazona, se ha establecido en una presentación a la Federal Drug Administration (FDA) que no había diferencia en la actividad tras la administración oral o bien del racemato o bien de los enantiómeros individuales en un modelo de diabetes de roedor (www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2007/Sep_PI/Actoplus_Met_Pl.pdf):
“(Pioglitazona) contiene un carbono asimétrico, y el compuesto se sintetiza y se usa como mezcla racémica. Los dos enantiómeros de pioglitazona se interconvierten in vivo. No se encontraron diferencias en la actividad farmacológica
55 entre los dos enantiómeros”.
No parecen haberse estudiado los efectos de la inhalación pulmonar de rosiglitazona o pioglitazona (o de hecho cualquier otra glitazona) en forma o bien racémica o bien de enantiómero individual. Parece que no se ha publicado nada con respecto a la posible equilibración de los enantiómeros 5R y 5S de ninguno de los compuestos, ni de ninguna otra glitazona, cuando entran en contacto directamente con tejido pulmonar.
La clase de glitazona de agonistas de PPARy como un todo se caracteriza por la presencia en la molécula de un radical tiazolidin-2,4-diona (A), a menudo como parte de un radical (tiazolidin-2,4-diona-5-il)metilfenilo (B):
10 y el átomo de carbono del anillo indicado mediante la flecha se numera como la posición 5 del anillo de tiazolidinona. El término “glitazona” tal como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto agonista de PPARy cuya estructura incluye un radical tiazolidin-2,4-diona (A), o un radical (tiazolidin-2,4-diona-5-il)metilfenilo (B).
15 Además de la rosiglitazona y pioglitazona aprobadas y comercializadas, existe una multitud de glitazonas conocidas de la bibliografía de patentes y científica. Los ejemplos conocidos incluyen los siguientes:
20 Breve sumario de la invención
Esta invención se basa en el hallazgo de que, para el tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria por inhalación, la configuración 5R de una glitazona es más eficaz que la configuración 5S. La prueba del principio se deriva de un modelo animal de tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria por inhalación, en el que se ha mostrado que los enantiómeros 5R de pioglitazona y rosiglitazona son activos, mientras que los enantiómeros 5S fueron esencialmente inactivos. Este hallazgo conduce a la conclusión de que la administración pulmonar inhalada de la configuración 5R de una glitazona, en particular el enantiómero 5R de pioglitazona o rosiglitazona, permite lograr el efecto antiinflamatorio del compuesto más eficazmente que mediante la administración similar del racemato, con todos los beneficios de efectos secundarios reducidos concomitantes de una exposición sistémica inferior a la administración oral.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es un gráfico de barras que ilustra el efecto de la administración intranasal a ratones de laboratorio de vehículo (Tween 80 al 0,2% en solución salina), 5S-pioglitazona (1 ó 3 !g/kg), 5R-pioglitazona (1 ó 3 !g/kg) o pioglitazona racémica (3 !g/kg) sobre el número de células de LBA inducidas mediante humo de tabaco 24 horas tras la exposición final.
La figura 2 es un gráfico de barras que ilustra el efecto de la administración intranasal a ratones de laboratorio de vehículo (Tween 80 al 0,2% en solución salina), 5S-pioglitazona (1 ó 3 !g/kg), 5R-pioglitazona (1 ó 3 !g/kg) o pioglitazona racémica (3 !g/kg) sobre el número de neutrófilos de LBA inducidos mediante humo de tabaco 24 horas tras la exposición final.
La figura 3 es un gráfico de barras que ilustra el efecto de la administración intranasal a ratones de laboratorio de vehículo (Tween 80 al 0,2% en solución salina), 5S-rosiglitazona (3 ó 10 !g/kg), 5R-rosiglitazona (3 ó 10 !g/kg) o rosiglitazona racémica (10 !g/kg) sobre el número de células de LBA inducidas mediante humo de tabaco 24 horas tras la exposición final.
La figura 4 es un gráfico de barras que ilustra el efecto de la administración intranasal a ratones de laboratorio de vehículo (Tween 80 al 0,2% en solución salina), 5S-rosiglitazona (3 ó 10 !g/kg), 5R-rosiglitazona (3 ó 10 !g/kg) o rosiglitazona racémica (10 !g/kg) sobre el número de neutrófilos de LBA inducidos mediante humo de tabaco 24 horas tras la exposición final.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa en el presente documento, el término “glitazona” tiene el significado que se le atribuyó anteriormente, es decir, un compuesto agonista de PPARy cuya estructura incluye un radical tiazolidin-2,4-diona (A)
o un radical (tiazolidin-2,4-diona-5-il)metilfenilo (B).
Tal como se usa en el presente documento el término “pioglitazona” o “componente de pioglitazona” significa el compuesto 5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona de fórmula (I) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal como se usa en el presente documento el término “rosiglitazona” o “componente de rosiglitazona” significa el compuesto 5-(4-{2-[metil(piridin-2-il)amino]etoxi}bencil)-1,3-tiazolidin-2,4-diona de fórmula (II) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “exceso enantiomérico” o su abreviatura “e.e.” se define como el porcentaje:
((R-S)/(R+S)) x 100 por ciento
en el que R y S son las fracciones en peso respectivas de los enantiómeros R y S en una muestra. Por tanto para una muestra de glitazona que contiene el 95% en peso del enantiómero 5R y el 5% del enantiómero 5S, el exceso enantiomérico del enantiómero R con respecto al S es de ((95-5)/95+5)) x 100 = 90%.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la administración pulmonar por inhalación, comprendiendo la composición una glitazona, particularmente pioglitazona o rosiglitazona, y uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que el contenido en glitazona de la composición consiste en al menos el 95% en peso de la configuración 5R y menos del 5% de la configuración 5S.
En otro aspecto, la invención proporciona una glitazona, por ejemplo pioglitazona o rosiglitazona, para su uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria mediante administración pulmonar por inhalación, consistiendo la glitazona inhalada en al menos el 95% en peso de la configuración 5R y menos del 5% de la configuración 5S.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de una glitazona, por ejemplo pioglitazona o rosiglitazona, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria mediante administración pulmonar por inhalación, en el que el contenido en glitazona del medicamento consiste en al menos
el 95% en peso de la configuración 5R y menos del 5% de la configuración 5S.
También se describe un uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una glitazona, por ejemplo pioglitazona o rosiglitazona para el tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria que comprende la administración pulmonar a un sujeto que padece tal enfermedad por inhalación, en el que la glitazona inhalada consiste en al menos el 95% en peso de la configuración 5R y menos del 5% de la configuración 5S.
En todos los aspectos de la invención, el componente de glitazona, por ejemplo el componente de pioglitazona o de rosiglitazona, puede inhalarse por la nariz o la boca. Preferiblemente se inhala por la boca.
En todos los aspectos de la invención, el componente de glitazona, por ejemplo pioglitazona o rosiglitazona, debe contener preferiblemente tan poco de la configuración 5S como sea posible. Por ejemplo, la configuración 5R puede constituir al menos el 97% o al menos el 98% o al menos el 99% en peso del componente de glitazona
En todos los aspectos de la invención, el componente de glitazona, por ejemplo el componente de pioglitazona o de rosiglitazona, puede ir acompañado por, o administrarse secuencial o simultáneamente a, uno o más de otros agentes terapéuticos útiles con el fin de prevenir y tratar trastornos respiratorios, distintos de un agonista de PPARy.
En todos los aspectos de la invención, actualmente el componente de glitazona más preferido es la pioglitazona.
En todos los aspectos de la invención, la enfermedad respiratoria inflamatoria puede seleccionarse de, por ejemplo, asma leve, asma moderada, asma grave, asma resistente a esteroides, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, edema pulmonar, embolia pulmonar, neumonía, sarcoidosis pulmonar, silicosis, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfisema, bronquitis crónica, tuberculosis y cáncer de pulmón.
El componente de glitazona puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales preparadas a partir de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Las bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos. Iones metálicos más preferidos incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y otros iones de metales aceptables fisiológicos apropiados. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc, y similares y en sus valencias habituales. Las sales a modo de ejemplo incluyen de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio.
Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína; aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural; aminas cíclicas; y cationes de amonio cuaternario. Los ejemplos de tales bases incluyen arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables ilustrativas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de los siguientes ácidos, incluyendo, sin limitación, ácidos fórmico, acético, propiónico, benzoico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, maleico, málico, tartárico, cítrico, nítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, isocítrico, xinafoico, tartárico, trifluoroacético, pamoico, propiónico, antranílico, mesílico, napadisilato, oxalacético, oleico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, nicotínico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, fosfórico, fosfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, sulfúrico, salicílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, 1-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales farmacéuticamente aceptables a modo de ejemplo incluyen las sales de ácido clorhídrico y ácido bromhídrico.
Las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos respiratorios inflamatorios, por ejemplo asma (leve, moderada o grave), por ejemplo, asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo inducida por aspirina y por AINE) e inducida por el polvo, asma resistente a esteroides, bronquitis incluyendo bronquitis infecciosa y eosinófila, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, fibrosis pulmonar incluyendo alveolitis fibrosante criptógena, fibrosis pulmonar idiopática, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar (incluyendo hipertensión arterial pulmonar); actividad antitusiva incluyendo tratamiento de tos crónica asociada con estados inflamatorios y
secretores de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional incluyendo rinitis nerviosa (rinitis polínica); poliposis nasal; infección viral aguda incluyendo el resfriado común, e infección debido a virus respiratorio sincital, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus, edema pulmonar, embolia pulmonar, neumonía, sarcoidosis pulmonar, silicosis, pulmón de agricultor y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfisema, bronquitis crónica, tuberculosis y cáncer de pulmón. En particular, los usos y las composiciones de la presente invención abarcan la prevención y el tratamiento del trastorno respiratorio, EPOC.
Tal como se usa en el presente documento, el término “enfermedad pulmonar obstructiva crónica” o “EPOC” se refiere a un conjunto de síntomas fisiológicos incluyendo bronquitis crónica, tos crónica, expectoración, disnea de esfuerzo y una reducción progresiva, significativa, del flujo de aire que puede o no ser parcialmente reversible. También puede estar presente enfisema en los pulmones. La EPOC es una enfermedad caracterizada por una limitación de flujo de aire progresiva provocada por una reacción inflamatoria anómala a la inhalación crónica de partículas.
En sujetos con el trastorno, un intercambio gaseoso escaso en los pulmones conduce a niveles de oxígeno reducidos en la sangre, niveles de dióxido de carbono aumentados y a una respiración entrecortada. La obstrucción del flujo de aire crónica en la EPOC se complica por la pérdida de la elasticidad pulmonar que resulta de la destrucción enzimática del parénquima pulmonar. En vez de un único estado patológico, la EPOC es un término amplio que abarca bronquitis obstructiva crónica y enfisema.
Se conocen composiciones adecuadas para la administración por inhalación por la boca o la nariz, y pueden incluir portadores y/o diluyentes que se conocen para su uso en tales composiciones. La composición puede contener el 0,01-99% en peso del componente de pioglitazona o de rosiglitazona. Preferiblemente, una dosis unitaria comprende el componente de pioglitazona o de rosiglitazona en una cantidad de 1 !g a 50 mg.
El nivel de dosificación más adecuado pude determinarse mediante cualquier método adecuado conocido por un experto en la técnica. Sin embargo, se entenderá que la cantidad específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico que se use, la edad, el peso corporal, la dieta; la salud general y el sexo del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, el uso de cualquier otro fármaco y la gravedad de la enfermedad que se somete a tratamiento. Las dosificaciones óptimas se determinarán mediante ensayo clínico, tal como se requiere en la técnica.
Las composiciones de la invención pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o estados para los que son útiles los presentes compuestos. Tales otros agentes terapéuticos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad usada comúnmente por tanto, simultánea o secuencialmente con el componente de glitazona, particularmente el componente de pioglitazona o de rosiglitazona. Cuando un compuesto de la invención se usa simultáneamente con uno o más de otros agentes terapéuticos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene tales otros agentes terapéuticos además del componente de pioglitazona. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que también contienen uno o más de otros principios activos, además del componente de glitazona, particularmente el componente de pioglitazona o de rosiglitazona.
Los agentes terapéuticos adecuados para una terapia de combinación con las composiciones de glitazona, particularmente las composiciones de pioglitazona o rosiglitazona, de la invención incluyen uno o más de otros agentes terapéuticos seleccionados de agentes antiinflamatorios, broncodilatadores, agentes mucolíticos, agentes antitusivos, inhibidores de leucotrienos y antibióticos.
Los agentes terapéuticos adecuados para una terapia de combinación con las composiciones de glitazona, particularmente las composiciones de pioglitazona o rosiglitazona, de la invención incluyen: (1) un fármaco esteroideo tal como un corticosteroide, por ejemplo beclometasona, (por ejemplo, el éster mono o dipropianato), flunisolida, fluticasona (por ejemplo, como el éster propionato o furoato), ciclesonida, mometasona (por ejemplo, como el éster furoato), desonida de mometasona, rofleponida, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, clocortolona, tipredano, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, rimexolona, propionato de deprodona, triamcinolona, betametasona, fludrocortisona, desoxicorticosterona, dicloacetato de etiprendnol y similares. Los fármacos esteroideos pueden incluir adicionalmente esteroides en desarrollo clínico o preclínico para enfermedades respiratorias tales como GW-685698, GW-799943, GSK 870086, QAE397, NCX-1010, NCX-1020, NOdexametasona, PL-2146, NS-126 (anteriormente ST-126) y compuestos a los que se hace referencia en las solicitudes de patente internacional WO 0212265, WO 0212266, WO 02100879, WO 03062259, WO 03048181 y WO 03042229. Los fármacos esteroideos también pueden incluir adicionalmente moléculas de la próxima generación en desarrollo con perfiles de efectos secundarios reducidos tales como agonistas selectivos de receptor de glucocorticoides (SEGRA), incluyendo ZK-216348 y compuestos a los que se hace referencia en las solicitudes de patente internacional WO 00032585, WO 000210143, WO 2005034939, WO 2005003098, WO 2005035518 y WO 2005035502 y equivalentes funcionales y derivados funcionales de los mismos; (2) un agonista de receptor
adrenérgico 12, tal como albuterol, bambuterol, terbutalina, fenoterol, formoterol, fumarato de formoterol, salmeterol, xinafoato de salmeterol, arformoterol, tartrato de arfomoterol, indacaterol (QAB-149), carmoterol, picumeterol, BI 1744 CL, GSK159797, GSK59790, GSK159802, GSK642444, GSK678007, GSK96108, clenbuterol, procaterol, bitolterol, y broxaterol, TA-2005 y también compuestos de los documentos EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 00/075114, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/016601, WO 04/22547, WO 04/3292 WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 0439762, WO 04/39766. WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/71388, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/89892, EP01477167, US2004/0242622, US2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 04/071388, WO 05/058299, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/070908, WO 05/092840; WO 05/092841, WO 05/092860, WO 05/092887, WO 05/092861, WO 05/090288, WO 05/092087, WO 05/080324, WO 05/080313, US20050182091, US20050171147, WO 05/092870, WO 05/077361, DE10258695, WO 05/111002, WO 05/111005, WO 05/110990, US2005/0272769, WO 05/110359, WO 05/121065, US2006/0019991, WO 06/016245, WO 06/014704, WO 06/031556, WO 06/032627, US2006/0106075, US2006/0106213, WO 06/051373, WO 06/056471, WO 08/096112, WO 08/104790, WO 08/096119, WO 08/096112; (3) un modulador de leucotrienos, por ejemplo, montelukast o pranlukast; (4) agentes anticolinérgicos, por ejemplo, antagonistas selectivos de receptor de muscarínico 3 (M3) tales como bromuro de ipratropio, tiotropio, bromuro de tiotropio (Spiriva®), glicopirrolato, NVA237, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK 573719, LAS35201, QAT370 y bromuro de oxitropio; (5) inhibidores de fosfodiesterasa IV (PDE-IV), por ejemplo, roflumilast o cilomilast; (6) un agente antitusivo, tal como codeína o dextramorfano; (7) un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, ibuprofeno o ketoprofeno; (8) un mucolítico, por ejemplo, N-acetil-cisteína o fudosteína; (9) un modulador expectorante/mucocinético, por ejemplo, ambroxol, disoluciones hipertónicas (por ejemplo, solución salina o manitol)
o surfactante; (10) un mucolítico peptídico, por ejemplo, desoxirribonucleasa humana recombinante I (dornasa-alfa y ADNasa-hr) o helicidina; (11) antibióticos, por ejemplo, azitromicina, tobramicina y aztreonam; y (12) inhibidores MAP cinasa p38 tales como GSK 856553 y GSK 681323.
En un aspecto, la invención proporciona el uso de la administración inhalada de las composiciones de glitazona, particularmente las composiciones de pioglitazona o rosiglitazona, de la invención en combinación con otras combinaciones de fármacos broncodilatadores y fármacos antiinflamatorios (es decir producto de combinación triple), incluyendo, pero sin limitarse a, xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona (Advair/Seretide®), fumarato de formoterol/budesonida (Symbicort®), fumarato de formoterol/furoato de mometasona, fumarato de formoterol/dipropionato de beclometasona (Foster®), fumarato de formoterol/propionato de fluticasona (FlutiForm®). indacaterol/furoato de mometasona, indacaterol/QAE-397, GSK159797/GSK 685698, GSK159802/GSK 685698, GSK642444/GSK 685698, fumarato de formoterol/ciclesonida, tartrato de arformoterol/ciclesonida.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de la administración inhalada de las composiciones de glitazona, particularmente las composiciones de pioglitazona o rosiglitazona, de la invención en combinación con otras combinaciones de fármacos broncodilatadores, particularmente combinaciones de agonista B2/antagonista M3 (es decir producto de combinación triple), incluyendo, pero sin limitarse a, xinafoato de salmeterol/bromuro de tiotropio, fumarato de formoterol/bromuro de tiotropio, BI 1744 CL/bromuro de tiotropio, indacaterol/NVA237, indacterol/QAT370, formoterol/LAS34273, GSK159797/GSK 573719, GSK159802/GSK 573719, GSK642444/GSK 573719, GSK159797/GSK 233705, GSK159802/GSK 233705, GSK642444/GSK 233705, y compuestos que presentan actividad tanto de agonista 12 como de antagonista M3 en la misma molécula (funcionalidad doble) tales como GSK 961081.
Por tanto en otro aspecto, la invención proporciona un kit para el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto, comprendiendo el kit una forma farmacéutica que comprende una composición adaptada para la administración pulmonar por inhalación, comprendiendo la composición una glitazona, particularmente pioglitazona o rosiglitazona, y uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que el contenido en glitazona de la composición consiste en al menos el 95% en peso del enantiómero 5R y menos del 5% del enantiómero 5S, y una segunda forma farmacéutica que comprende otro agente terapéutico, por ejemplo tal como se trató anteriormente, seleccionados de agentes antiinflamatorios, broncodilatadores, agentes mucolíticos, agentes antitusivos, inhibidores de leucotrienos y antibióticos.
Para la administración por inhalación, el compuesto activo está preferiblemente en forma de micropartículas. Éstas pueden prepararse mediante una variedad de técnicas, incluyendo secado por pulverización, liofilización y micronización. Tras la reducción de tamaño para producir micropartículas, se examina la distribución del tamaño de partícula (DTP) del compuesto y se describe generalmente en la técnica especificando valores d10, d50 y d90. El tamaño de partícula promedio, es decir el diámetro equivalente promedio, se define como el diámetro en el que el 50% en masa (de las partículas) del polvo tiene un diámetro equivalente más grande, y el otro 50% en masa tiene un diámetro equivalente más pequeño. Por tanto, el tamaño de partícula promedio se indica como d50 equivalente. Para uso inhalado se desea un d50 de menos de 10 micrómetros, preferiblemente de menos de 5 micrómetros.
A modo de ejemplo, una composición de la invención puede prepararse como una suspensión para la administración a partir de un nebulizador o como un aerosol en un propelente líquido, por ejemplo para su uso en un inhalador de
dosis medida presurizado (PMDI). El experto conoce los propelentes adecuados para su uso en un PMDI, e incluyen CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) y HFA-152 (CH4F2 e isobutano).
En una realización preferida de la invención, una composición de la invención está en forma de polvo seco, para su 5 administración usando un inhalador de polvo seco (DPI). Se conocen muchos tipos de DPI.
Pueden formularse micropartículas para su administración por inhalación con excipientes que ayudan a su suministro y liberación. Por ejemplo, en una formulación de polvo seco, pueden formularse micropartículas con partículas de portador grandes que ayudan a que fluyan desde el DPI hacia el interior del pulmón. Se conocen
10 partículas de portador adecuadas, e incluyen partículas de lactosa; pueden tener un diámetro aerodinámico de masa media mayor que 90 !m.
La generación de aerosol puede llevarse a cabo usando, por ejemplo, atomizadores de chorro accionados por presión o atomizadores por ultrasonidos, preferiblemente usando aerosoles medidos accionados por propelente o
15 administración libre de propelente de compuestos activos micronizados a partir de, por ejemplo, cápsulas de inhalación u otros sistemas de administración de “polvo seco”.
Las composiciones pueden dosificarse, tal como se describió, dependiendo del sistema de inhalador usado. Además de los compuestos activos, las formas de administración pueden contener adicionalmente excipientes, tales como,
20 por ejemplo, propelentes (por ejemplo, Frigen en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, aromatizantes, cargas (por ejemplo lactosa en el caso de inhaladores de polvo) o, si es apropiado, compuestos activos adicionales.
Con los fines de inhalación, están disponibles un gran número de sistemas con los cuales pueden generarse y
25 administrarse aerosoles de un tamaño de partícula óptimo, usando una técnica de inhalación que es apropiada para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, ensanchadores) y envases en forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que emiten una pulverización de soplado (Autohaler®), para aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvo, están disponibles varias soluciones técnicas (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o los inhaladores por ejemplo tal como se describen en el
30 documento EP-A-0505321).
Métodos de preparación de enantiómeros de glitazona
Pueden separarse glitazonas usando HPLC quiral (véanse por ejemplo los métodos 1-3 y 5-7, a continuación). Las
35 columnas quirales incluyen CHIRALPAK AD, AD-H, AS-V, 50801, IA, IC, OD, DE, OG, OJ, OK y OZ. Columnas quirales preferidas para HPLC son CHIRALPAK AD-H y CHIRALPAK IA usando elución con etanol y partes variables de TFA, preferiblemente el 0,05-0,2% de TFA.
Se muestra un método alternativo de resolución, usando pioglitazona como ejemplo, en el esquema 2 (véase 40 también el ejemplo 10).
45 Artículos de revistas recientes sobre métodos de resolución óptica: E. Fogassy et al., Tetrahedron: asymmetry, 2008, 19, 519-536; S.H. Wilen, Topics in Stereochemistry, Wiley-Interscience: NY, 1972, 6, 107 Eds. E.L. Eliel, N.L. Allingen P. Newman, Optical resolution Procedures of Chiral Compounds 1-3, Resolution Information Center, NY, 1978-1984; J. Jaques, S.H. Wilen, A. Collett, Enantiomers Racemates and Resolutions, Wiley-Interscience: NY, 1991; R.A. Scheldon, Chirotechnology, Marcel Dekker, NY, 1993; Optical Resolutions via diastereomeric salt formation, CRC Press, 2002, Ed. David Kozma.
Los agentes de resolución de ácido quiral comúnmente usados incluyen, sin limitación, ácido dibenzoiltartárico, ácido dianisoiltartárico, ácido ditoluiltartárico, ácido tartárico, fencifós, clocifós, anicifós, hidrogenofosfato de 1,1’binaftil-2,2’-diilo, ácido canforsulfónico, ácido bromocanforsulfónico, ácido canfórico, ácido feniletilsulfónico, ácido málico, ácido mandélico, ácido 4-bromomandélico, ácido 4-metilmandélico, ácido láctico y ácidos chalconsulfónicos.
Un conjunto más preferido de agentes de resolución de ácido quiral incluye ácido (-)-O,O’-dibenzoil-L-tartárico (anhidro), ácido (-)-O,O’-dibenzoil-L-tartárico monohidratado, (-)-di-O-p-toluoil-L-tartárico, ácido L-(+)-tartárico y ácido (-)-di-p-anisolil-L-tartárico.
El agente de resolución de ácido quiral más preferido es ácido (-)-O,O’-dibenzoil-L-tartárico (anhidro).
Pueden usarse agentes de resolución de ácido quiral en diferentes estequiometrías para realizar las resoluciones. Los agentes de resolución anteriores pueden usarse en una razón de 1 parte (I) con respecto a 10 partes de ácidos quirales (II), más preferiblemente en una razón de 1 parte (I) con respecto a 5 partes de ácidos quirales (II) y lo más preferiblemente en una razón de 1 parte (I) con respecto a 2 partes de ácidos quirales (II). Se prefiere incluso más una razón de 1 parte (I) con respecto a 1 parte de ácidos quirales (II).
Pueden ser útiles una variedad de disolventes para formar sales diastereoméricas (III) con ácidos quirales (II). Los disolventes preferidos incluirán acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, acetonitrilo, MeOH, EtOH, IPA, 1-propanol, 1,2-dimetoxietano, dietil éter, dicloroetano, terc-butilmetil éter, 1-butanol, 2-butanol, tbutanol, 2-butanona, tolueno, ciclohexano, heptano, hexano, H2O, DMF, éteres de petróleo y CHCl3.
El disolvente más preferido es acetonitrilo.
Pueden usarse disolventes en combinación entre sí y las combinaciones preferidas incluyen HCI al 10% en H2O, H2O al 10% en DMF, H2O al 10% en EtOH, H2O al 10% en IPA, metanol y agua en partes variables, metanol y agua en partes variables con HCl, CHCl3 y acetato de etilo en partes variables, EtOH y agua en partes variables, IPA y agua en partes variables, 1-propanol y agua en partes variables y CHCl3 y dioxano en partes variables.
Combinaciones de disolventes más preferidas incluyen CHCl3 y dioxano en partes variables, CHCl3 y acetato de etilo en partes variables, metanol y agua en partes variables con HCl y metanol y agua en partes variables.
Los agentes de resolución de amina quiral usados comúnmente incluyen, sin limitación, 1-feniletilamina, cinconidina, cinconina, quinidina, codeína, morfina, estricnina, brucina, quinina, efedrina, aminobutanol, deshidroabietilamina, 2fenilglicinol, 1,2-ciclohexildiamina, 1-naftiletilamina, 2-amino-1-fenilpropano-1,3-diol, 4-cloro-1-fenilamina, N-(4metoxibencil)-1-feniletilamina, fenquilamina, N-bencil-1-feniletilamina, N-(4-dimetilaminobencil)-1-feniletilamina, 3amino-2,2-dimetil-3-fenilpropan-1-ol, esparteína, prolina, serina, fenilalanina, lisina, treonina, valina, histidina, alanina, ácido glutámico y glutamina, arginina, homo-arginina, N-a-acetil-lisina, N--acetil-lisina y ornitina.
El agente de resolución de amina quiral más preferido es L-lisina.
Pueden usarse agentes de resolución de amina quiral en diferentes estequiometrías para realizar las resoluciones. Los agentes de resolución anteriores pueden usarse en una razón de 1 parte (I) con respecto a 10 partes de amina quiral (IV), más preferiblemente en una razón de 1 parte (I) con respecto a 5 partes de amina quiral (IV) y lo más preferiblemente en una razón de 1 parte (I) con respecto a 1 parte de amina quiral (IV).
Pueden ser útiles una variedad de disolventes para formar sales diastereoméricas (V) con aminas quirales (IV). Los disolventes preferidos incluirán acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, acetonitrilo, MeOH, EtOH, IPA, 1-propanol, 1,2-dimetoxietano, dietil éter, dicloroetano, terc-butilmetil éter, 1-butanol, 2-butanol, tbutanol, 2-butanona, tolueno, ciclohexano, heptano, hexano, H2O, DMF, éteres de petróleo y CHCl3.
Las referencias K. Akiba et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1974, 47(4), 935-937; R.A. Bartsch et al., JACS, 2001, 123 (31), 7479 describen la descomposición de nitrosiminas heterocíclicas y pueden ser aplicables a la síntesis y resolución de glitazonas. Por tanto, un método alternativo de síntesis/resolución, usando pioglitazona como ejemplo, puede ser tal como se muestra en el esquema 3:
Esquema 3
El producto final puede evidentemente recristalizarse para aumentar la pureza enantiomérica.
La referencia T. Sohda et al., Chem, Pharm. Bull., 1984, 32(11), 4460-5 describe la síntesis quiral de compuestos relacionados y puede ser aplicable a la síntesis de otras glitazonas. Por tanto, un método alternativo de síntesis, usando pioglitazona como ejemplo, puede ser tal como se muestra en el esquema 4:
15 La referencia J. R. Falck et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1768-1771 describe la síntesis quiral de compuestos relacionados y puede ser aplicable a la síntesis de glitazonas. Por tanto, un método alternativo de síntesis, usando pioglitazona como ejemplo, es tal como se muestra en el esquema 5 (véase también el ejemplo 13).
El producto final puede evidentemente recristalizarse para aumentar la pureza enantiomérica.
5 En el caso de rosiglitazona, la referencia J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 3319-3324 muestra que la 5-[1-{4-[3(metil-piridin-2-il-amino)-propoxi]-fenil}-met-(E)-iliden]-tiazolidin-2,4-diona puede reducirse usando biocatálisis. Cepas de levaduras que se sugiere son útiles con el fin de la biocatálisis son Rhodotorula rubra (o mucilaginosa) y Rhodotorula glutinis. Por tanto una preparación alternativa de glitazonas puede ser, usando pioglitazona como
10 ejemplo, tal como en el esquema 6:
15 Alternativamente, la hidrogenolisis asimétrica de 5-[1-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-met-(E)-iliden]-tiazolidin-2,4diona usando catalizadores de rodio e iridio en presencia de ligandos quirales es un método conocido por los expertos en la técnica (véase también el ejemplo 12 a continuación).
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de enantiómeros de pioglitazona y rosiglitazona, y los resultados 20 biológicos en los que se basa la presente invención:
Ejemplos químicos
Detalles experimentales generales
25 Abreviaturas usadas en la sección experimental: c = concentración; h = hora, H2O = agua destilada, HPLC = cromatografía de líquidos de alta resolución; CL-EM = cromatografía de líquidos-espectrometría de masas; MeOH = metanol; TFA = ácido trifluoroacético; DMSO = dimetilsulfóxido; HCl = cloruro de hidrógeno; EtOH = etanol; IPA = alcohol isopropílico; EtOAc = acetato de etilo; THF = tetrahidrofurano; NH4Cl = cloruro de amonio; LDA =
30 diisopropilamida de litio; min. = minutos; TA = temperatura ambiente; Rt = tiempo de retención; e.e. = exceso enantiomérico; MP-carbonato = carbonato de trietilamonio-metilpoliestireno macroporoso (agente antiestático inorgánico al 0,5%). e.d. = exceso diastereomérico; SL-W003-2 = (S)-1-[(S)-2-(2ídifenilfosfinofenil)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; Rh(COD)2BF4= tetrafluoroborato de bis(1,5-ciclooctadieno)rodio I;
pioglitazona = 5-{4-[2-(5- etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona; L-DBTA = ácido L-dibenzoiltartárico. La nomenclatura de las estructuras se asignó usando ACD Labs versión 10. 5 Se obtuvieron los espectros de RMN en un espectrómetro Varian Unity Inova 400 con una sonda de resonancia triple de detección inversa de 5 mm que funcionaba a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 con una sonda TXI de resonancia triple de detección inversa de 5 mm que funcionaba a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance DPX 300 con una sonda de frecuencia doble de 5 mm convencional que funcionaba a 300 MHz. Se proporcionan desplazamientos en ppm con respecto a tetrametilsilano. Se midieron las rotaciones ópticas usando un
10 polarímetro automático AA-10R con una célula de muestra con camisa de 5x25 mm. Se realizaron experimentos de hidrogenolisis asimétrica usando un equipo de hidrogenación Biotage Endeavor. Todos los disolventes y reactivos comerciales se usaron tal como se recibieron.
15 Los sistemas de cromatografía de líquidos-espectroscopía de masas (CL/EM) y cromatografía de líquidos usados: Método 1 CHIRALPAK AD-H (250 x 30 mm, 5 !m), elución con EtOH + 0,05% de TFA - velocidad de flujo de 30 ml/min.
20 Detección - Detección UV en línea ajustada a 250 nM de longitud de onda. Método 2 CHIRALPAK 1A (250 x 4,6 mm, 5 !m), elución con EtOH + 0,05% de TFA - velocidad de flujo de 0,7 ml/min.
25 Detección - DAD en línea ajustada a 280 nM de longitud de onda. Método 3 CHIRALCEL OD-RH (150 X 4,6 mm), elución con 90% de MeOH + 10% de H2O - velocidad de flujo de 0,5 ml/min.
30 Detección - Detección UV en línea ajustada a 254 nM de longitud de onda. Método 4 Waters Micromass ZQ2000 con una columna de fase inversa C18 (100 x 3,0 mm Higgins Clipeus con un tamaño de
35 partícula de 5 !m), elución con A: agua + 0,1% de ácido fórmico; B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico. Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo ml/min. % de A % de B 0,00 1,0 95 5 1,00 1,0 95 5
15,00 1,0 5 95 20,00 1,0 5 95 22,00 1,0 95 5 25,00 1,0 95 5
Detección - EM, ELS, UV (100 !l separados para EM con detector UV en línea). Método de ionización EM electrospray (ión positivo). 40 Método 5
CHIRALPAK IA (250 x 21 mm, 5 !m), elución con etanol + 0,2% de TFA - velocidad de flujo de 13 ml/min. Detección
-
Detección UV en línea ajustada a 220 nM de longitud de onda.
45 Método 6
Chiral-AGP (150 x 4,0 mm, 5 !m), elución con A: 86% de tampón de dihidrogenofosfato de potasio 10 mM pH 7,0; B: 14% de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico - velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Detección - DAD en línea ajustada a 50 254 nM de longitud de onda.
Método 7
CHIRALPAK 1A (250 x 4,6 mm, 5 !m), elución con A, TFA al 0,05% en EtOH; B, heptano; D, IPA (A:B:D = 40:30:30) - velocidad de flujo de 0,7 ml/min. Detección - DAD en línea ajustada a 225 nM de longitud de onda. Detección - EM, ELS, UV PDA. Método de ionización EM - electrospray (ión positivo/negativo).
Método 8 5 Waters Micromass ZQ2000 con una columna de fase inversa C18 Acquity BEH o Acquity BEH Shield RP18 1,7 uM 100 x 2,1 mm, elución con A: agua + 0,1% de ácido fórmico; B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico. Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo ml/min. % de A % de B 0,00 0,4 95 5 0,4 0,4 955 6,00 0,4 5 95 6,80 0,4 5 95 7,00 0,4 95 5 8,00 0,4 95 5
10 Detección - EM, ELS, UV PDA. Método de ionización EM - electrospray (ión positivo/negativo).
Método 9
Serie Agilent 1100 con un instrumento CHIRALPAK IA (150 x 4,6 mm, 5 !m), elución con A: heptano, B: etanol +
15 0,05% de TFA - velocidad de flujo de 0,5 ml/min. Detección - Polarímetro en línea y detección UV ajustada a 270 nM de longitud de onda. Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo ml/min. % de A % de B 0,00 0,5 40 60 20,0 0,5 40 60 30,0 0,5 0 100 45,0 0,5 0 100
Método 10
20 Columna de fase inversa C18 Phenomenex Gemini (250 x 21,20 mm, tamaño de partícula de 5 !m), elución con A: agua + 0,1% de ácido fórmico; B: metanol + 0,1% de ácido fórmico. Gradiente - de 50% de A / 50% de B a 5% de A / 95% de B a lo largo de 15 min. - velocidad de flujo de 18 ml/min. Detección - Detector UV en línea ajustado a 254 nM de longitud de onda.
25 Método 11
Phenomenex Luna de 3 micrómetros C18(2) 30 x 4,6 mm, elución con A: agua + 0,1% de ácido fórmico; B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico. Gradiente: 30 Gradiente - Tiempo flujo ml/min. % de A % de B 0,00 2,0 95 5 0,50 2,0 95 5 4,50 2,0 5 95 5,50 2,0 5 95 6,00 2,0 95 5
Detección - EM, ELS, UV (200 !l/min. separados para EM con detección DAD HP1100 en línea). Método de ionización EM - electrospray (ión positivo y negativo).
35 Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno a menos que se especifique lo contrario. Se usó rosiglitazona racémica como base libre y se usó pioglitazona racémica como base libre o sal de HCl tal como se indica.
Ejemplo 1 Trifluoroacetato de (5R)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona
Se aisló el compuesto del título (480 mg) usando el método 1. CL-EM (método 4): Rt 6,00 min., m/z 357 [M-CF3CO2H+] [a]D25 + 104º (c 1,0, MeOH). e.e. (método 2) �98%, Rt 4,69 min. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,0211,88 (1H, sa), 8,68-8,60 (1 H, d, J 1,7), 8,32-8,23 (1 H, d, J 7,7), 7,90-7,82 (1 H, d, J 8,4), 7,14-7,06 (2 H, d, J 8,7),
10 6,85-6,78 (2 H, d, J 8,7), 4,85-4,78 (1 H, dd, J 4,4, 8,9), 4,35-4,27 (2 H, t, J 6,2), 3,40-3,34 (2 H, t, J 6,1), 3,28-3,21 (1 H, dd, J 4,3, 14,3), 3,05-2,97 (1 H, dd, J 9,0, 14,3), 2,77-2,67 (2 H, q, J 7,6), 1,22-1,14 (3 H, q, J 7,5).
Ejemplo 2
15 Trifluoroacetato de (5S)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona
Se aisló el compuesto del título (674 mg) usando el método 1. CL-EM (método 4): Rt 6,01 min., m/z 357 [M
20 CF3CO2H+] [a]D25 - 76º (c 1,0, MeOH). e.e. (método 2) �98%, Rt 7,00 min. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,0211,88 (1H, sa), 8,68-8,60 (1 H, d, J 1,7), 8,32-8,23 (1 H, d, J 7,7), 7,90-7,82 (1 H, d, J 8,4), 7,14-7,06 (2 H, d, J 8,7), 6,85-6,78 (2 H, d, J 8,7), 4,85-4,78 (1 H, dd, J 4,4, 8,9), 4,35-4,27 (2 H, t, J 6,2), 3,40-3,34 (2 H, t, J 6,1), 3,28-3,21 (1 H, dd, J 4,3, 14,3), 3,05-2,97 (1 H, dd, J 9,0, 14,3), 2,77-2,67 (2 H, q, J 7,6), 1,22-1,14 (3 H, q, J 7,5).
25 Ejemplo 3
(5R)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona
30 Se añadió MP-carbonato (389 mg, 1,06 mmol) a una disolución de trifluoroacetato de (5R)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona (100 mg, 0,21 mmol) en MeOH (100 ml) y se agitó a TA durante 2 h, se filtró y se lavó la resina con MeOH (3 X 10 ml). Se concentró el filtrado a vacío para producir el compuesto del título (35 mg, 47%). e.e. (método 2) 92,90%, Rt 6,27 min. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,44-11,11 (1 H, sa), 8,34-8,29 (1 H,
35 d, J 1,9), 7,55-7,49 (1 H, dd, J 2,2, 7,9), 7,24-7,20 (1 H, d, J 7,8), 7,12-7,05 (2 H, d, J 8,6), 6,84-6,77 (2 H, d, J 8,6), 4,78-4,71 (1 H, dd, J 4,3, 9,1), 4,30-4,19 (1 H, d, J 4,3), 3,24-3,18 (2 H, d), 3,11-3,03 (2 H, t, J 6,6), 3,00-2,92 (1 H, dd, J 9,2, 14,2), 2,59-2,50 (2 H, q, J 7,6), 1,17-1,09 (3 H, t, J 7,7).
Ejemplo 4 40 Clorhidrato de (5R)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona
Se añadió HCl ~1,25 M en MeOH (0,33 ml, 0,33 mmol) a una suspensión de (5R)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2
il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona (del ejemplo 3) (30 mg, 0,084 mmol) en MeOH (5 ml) y se agitó a TA durante
1 h. Se eliminó el disolvente a vacío para producir el compuesto del título (32,4 mg, 100%). CL-EM (método 4): Rt
5,95 min., m/z 357 [M-HCl+]. e.e (método 3) 93,2%, Rt 12,10 min. Se asignó la configuración (R) a la estereoquímica
5 en C-5 mediante análisis de difracción de rayos X de monocristal. [a]D24 +108º (c 1,0, MeOH). 1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6): 8 12,03-11,88 (1 H, sa), 8,68-8,62 (1 H, d, J 1,7), 8,34-8,25 (1 H, d, J 7,9), 7,91-7,83 (1 H, d, J 8,3), 7,14
7,05 (2 H, d, J 8,7), 6,86-6,77 (2 H, d, J 8,7), 4,85-4,77 (1 H, dd, J 4,3, 8,9), 4,38-4,28 (2 H, t, J 6,0), 3,42-3,36 (2 H, t,
J 6,2), 3,28-3,20 (1 H, dd, J 9,0, 14,2), 3,06-2,96 (1 H, dd, J 9,0, 14,2), 2,77-2,67 (2 H, q, J 7,7), 1,23-1,15 (3 H, t, J
7,7). Recristalizaciones posteriores usando MeOH-EtOAc o MeOH-Et2O proporcionaron el compuesto del título con 10 un e.e. >97%.
Ejemplo 5
(5S)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona 15
Se preparó el compuesto del título (28 mg, 37%) usando un método análogo al expuesto en el ejemplo 3 a partir de trifluoroacetato de (5S)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona. e.e. (método 2) 90,9%, Rt
20 9,21 min. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,44-11,11 (1 H, sa), 8,34-8,29 (1 H, d, J 1,9), 7,55-7,49 (1 H, dd, J 2,2, 7,9), 7,24-7,20 (1 H, d, J 7,8), 7,12-7,05 (2 H, d, J 8,6), 6,84-6,77 (2 H, d, J 8,6), 4,78-4,71 (1 H, dd, J 4,3, 9,1), 4,304,19 (1 H, d, J 4,3), 3,24-3,18 (2 H, d), 3,11-3,03 (2 H, t, J 6,6), 3,00-2,92 (1 H, dd, J 9,2, 14,2), 2,59-2,50 (2H, q, J 7,6), 1,17-1,09 (3 H, t, J 7,7).
25 Ejemplo 6
Clorhidrato de (5S)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona
30 Se preparó el compuesto del título (25,7 mg, 100%) usando un método análogo al expuesto en el ejemplo 4 a partir de (5S)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona (del ejemplo 2). CL-EM (método 4): Rt 5,94 min., m/z 357 [M-HCl+]. e.e. (método 3) 92,7%, Rt 13,25 min. Se asignó la configuración (S) a la estereoquímica en C-5 mediante análisis de difracción de rayos X de monocristal. [a]D23 - 104º (c 1,0, MeOH). 1H-RMN (400 MHz, DMSO
35 d6): 8 12,03-11,88 (1 H, sa), 8,68-8,62 (1 H, d, J 1,7), 8,34-8,25 (1 H, d, J 7,9), 7,91-7,83 (1 H, d, J 8,3), 7,14-7,05 (2 H, d, J 8,7), 6,86-6,77 (2 H, d, J 8,7), 4,85-4,77 (1 H, dd, J 4,3, 8,9), 4,38-4,28 (2 H, t, J 6,0), 3,42-3,36 (2 H, t, J 6,2), 3,28-3,20 (1 H, dd, J 9,0, 14,2), 3,06-2,96 (1 H, dd, J 9,0, 14,2), 2,77-2,67 (2 H, q, J 7,7), 1,23-1,15 (3 H, t, J 7,7). Recristalizaciones posteriores usando MeOH-EtOAc o MeOH-Et2O proporcionaron el compuesto del título con un
e.e. >97%.
40 Ejemplo 7
Trifluoroacetato de (5R)-5-(4-{2-[metil(piridin-2-il)amino]etoxi}bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona Se aisló el compuesto del título (149 mg) usando el método 5. Rt 7,14 min. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,0411,86 (1 H, s), 7,99-7,94 (1 H, dd, J 1,1, 6,2), 7,92-7,83 (1 H, t, J 6,6), 7,27-7,15 (1 H, d, J 8,7), 7,13-7,05 (2 H, d, J 8,6), 6,88-6,82 (1 H, t, J 6,6), 6,81-6,76 (2 H, d, J 8,7), 4,83-4,78 (1 H, dd, J 4,4, 8,8), 4,18-4,12 (2 H, t, J 5,3), 3,99
5 3,94 (2 H, t, J 5,3), 3,27-3,20 (1 H, dd, J 4,2, 14,4), 3,18 (3 H, s), 3,05-2,97 (1 H, dd, J 8,9, 14,6).
Ejemplo 8
Clorhidrato de (5R)-5-(4-{2-[metil(piridin-2-il)amino]etoxi}bencil)-1,3-tiazolidin-2,4-diona 10
Se preparó el compuesto del título (38 mg, 64%) usando un método análogo al expuesto en los ejemplos 3 y 4 a partir de trifluoroacetato de (5R)-5-{4-[2-metil-2-piridilamino)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona. [a]D26 +100º (c 1,0,
15 MeOH). CL-EM (método 4): Rt 5,41 min., m/z 358 [M-HCl+]. e.e. (método 6) 85,7%, Rt 8,03 min. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,09-11,81 (1 H, s), 7,98-7,94 (1 H, dd, J 1,1, 6,3), 7,93-7,82 (1 H, m), 7,31-7,14 (1 H, sa), 7,13-7,05 (2 H, d, J 8,5), 6,90-6,82 (1 H, t, J 6,7), 6,80-6,76 (2 H, d, J 8,5), 4,84-4,78 (1 H, dd, J 4,4, 8,9), 4,19-4,12 (2 H, t, J 5,2), 4,02-3,94 (2 H, t, J 5,2), 3,27-3,21 (1 H, dd, J 4,4, 10,1), 3,20 (3 H, s), 3,05-2,97 (1 H, dd, J 9,0, 14,2).
20 Puede obtenerse el enantiómero R con un e.e. superior al 90% usando procedimientos de la bibliografía, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1994, 3319-3324.
Ejemplo 9
25 Clorhidrato de (5S)-5-(4-{2-[metil(piridin-2-il)amino]etoxi}bencil)-1,3-tiazolidin-2,4-diona monohidratado
Se preparó el compuesto del título (123 mg) usando procedimientos de la bibliografía, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.
30 1994, 3319-3324. [8]D23-100º (c 1,0, MeOH). CL-EM (método 4): Rt 5,44 min., m/z 358 [M-HCl+]. e.e. (método 6) 92,7%, Rt 8,99 min. Se asignó la configuración (S) a la estereoquímica en C-5 mediante análisis de difracción de rayos X de monocristal. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,01-11,88 (1 H, s), 7,98-7,94 (1 H, dd, J 1,4, 6,1), 7,937,86 (1 H, t, J 7,7), 7,31-7,18 (1 H, m), 7,12-7,05 (2 H, d, J 8,7), 6,90-6,83 (1 H, t, J 6,3), 6,81-6,75 (2 H, d, J 8,7), 4,83-4,78 (1 H, dd, J 4,5, 8,8), 4,19-4,13 (2 H, t, J 5,1), 4,02-3,96 (2 H, t, J 5,1), 3,26-3,22 (1 H, m), 3,21 (3 H, s),
35 3,05-2,97 (1 H, dd, J 8,8, 14,0).
Ejemplo 10
(-)-O,O’-dibenzoil-L-tartrato de (5R)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona 40
10a. A una mezcla de clorhidrato de (5R)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona (50 mg) (ejemplo 4) y ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico (50 mg) se le añadió MeOH (1,5 ml). Se agitó rápidamente la disolución transparente mientras que se añadía H2O gota a gota hasta que persistió una turbidez. Se dejó permanecer la
5 reacción a temperatura ambiente a lo largo de 48 h y se recogió el sólido mediante filtración proporcionando el compuesto del título (43 mg). (Método 7) 99,01% Rt 10,83 min., 0,98% Rt 15,83 min.; e.d. 98,03%.
10b. Se agitó una suspensión espesa de ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico (1,0 g, 2,79 mmol) en H2O (20 ml) a temperatura ambiente y se añadió una disolución de clorhidrato de 5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin2,4-diona (1,01 g, 2,57 mmol) en MeOH (20 ml) a lo largo de 5 min. Cuando se completó la adición, se añadió el producto del ejemplo 10a (5 mg) y se dejó agitar la reacción durante 93 h. Se filtró la reacción y se secó el sólido proporcionando el compuesto del título (0,863 g). (Método 7) 79,72%, Rt 10,82 min.; 20,27%, Rt 15,14 min.; e.d. 59,45%.
15 10c. Se disolvió el producto del ejemplo 10b (0,863 g) en MeOH (8,5 ml) que contenía HCl 1 M (1,21 ml) y se añadió gota a gota H2O (5 ml). Se añadió el producto del ejemplo 10a (1 mg) seguido por adición gota a gota de H2O (2,3 ml). Se dejó agitar la reacción durante 22 h, se filtró, se lavó el sólido con H2O-MeOH (2:1, 3 ml) y se secó a 40ºC a alto vacío proporcionando el compuesto del título (0,582 g). (Método 7) 93,2%, Rt 10,82 min.; 6,8%, Rt 15,14 min.; e.d. 86,4%.
10d. Se disolvió el producto del ejemplo 10c (0,582 g) en MeOH (5,5 ml) que contenía HCl 1 M (0,795 ml) y se añadió gota a gota H2O (2 ml). Se añadió el producto del ejemplo 10a (1 mg) seguido por adición gota a gota de H2O (3,5 ml). Se dejó agitar la reacción durante 22 h, se filtró, se lavó el sólido con H2O-MeOH (2:1, 3 ml) y se secó a 40ºC a alto vacío proporcionando el compuesto del título (0,453 g). (Método 7) 97,3%, Rt 10,65 min.; 2,7%, Rt
25 14,83 min.; e.d. 94,6%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 14,25-13,60 (sa, 1H, D2O intercambiable), 12,05-12,00 (sa, 1H, D2O intercambiable), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 5H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 4,86 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (dd, J = 4,0 y 10,0 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (dd, J = 5,2 y 9,2 Hz, 1H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 11
Clorhidrato de (5R)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona
11a. Se disolvió el producto del ejemplo 10d en MeOH (2,25 ml) que contenía HCl al 37% (0,134 ml) a 35ºC. Se filtró la disolución, se vertió EtOAc (9 ml) en la disolución con agitación y se agitó la mezcla durante 20 min. Se recogió el sólido de color blanco mediante filtración, se lavó con EtOAc y se secó a 30ºC a alto vacío proporcionando el compuesto del título (0,181 g). (Método 7) 98,3%, Rt 10,65 min.; 1,7%, Rt 14,83 min. e.e. 96,6%. CL-EM (método 8): Rt 2,90 min. 99,39%, m/z 357 [MH+-HCl]. CL-EM (método 11) Rt 2,91 min., m/z 357 [MH+-HCI]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,0 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,36 (1 H, d a, J 8,3 Hz), 7,93 (1 H, d, J 8,2 Hz), 7,15, 6,87 (4 H, A2B2q, J 8,7 Hz), 4,86 (1 H, dd, J 4,4, 8,9 Hz), 4,38 (2 H, t, J 6,3 Hz), 3,44 (2 H, t, J 6,2 Hz), 3,29 (1 H, dd, J 4,3, 14,2 Hz), 3,06 (1 H, dd, J 9,0, 14,3 Hz), 2,78 (2 H, q, J 7,6 Hz), 1,23 (3 H, t, J 7,6 Hz).
11b. También puede hacerse reaccionar el producto del ejemplo 10c (1 g) tal como se describió en el ejemplo 11a para proporcionar el compuesto del título (473 mg). (Método 7) 95,6%, Rt 10,65 min.; 4,3%, Rt 14,83 min. e.e. 91,3%. Los demás datos de caracterización fueron los mismos como en el ejemplo 11a.
Ejemplo 12
(5R)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona Se preparó una disolución madre del Rh(COD)2BF4 (10,6 mg, 26,1 !mol) en DCM (9,5 ml) en un cámara sellada con guantes. Se pesó ligando SL-W003-2 (8,4 mg, 12,5 !mol), en un vial y se añadieron 500 !l de la disolución madre de Rh(COD)2BF4. Se añadió una disolución de 5-[1-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-met-(E)-ilideno]-tiazolidin-2,4diona (4,5 ml de una disolución madre que contenía 78,2 mg en 35 ml de MeOH) al vial de reacción que contenía la
5 disolución de catalizador. Se purgó el vial con N2 (5 x) y H2 (5 x) y se cargó finalmente con 25 bares de H2. Después de 18 h se liberó el H2 y se purgó el vial de reacción con N2 (3 x). Se tomó una muestra del vial de reacción y se diluyó con un volumen igual de EtOH que contenía el 1% de ácido fórmico. e.e. (método 9) 75%, Rt 36,11 min.
Ejemplo 13
10 Clorhidrato de (5R)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona
15 13a. Éster 2-(5-etil-piridin-2-il)-etílico del ácido metanosulfónico
A una disolución de 2-(5-etil-piridina-2-il)-etanol (25,34 g) y trietilamina (46,7 ml) en DCM (130 ml) a 0ºC bajo
20 nitrógeno se le añadió cloruro de metanosulfonilo (15,56 ml), luego se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió una parte adicional de cloruro de metanosulfonilo (3,88 ml) y se agitó la reacción durante 30 min. Se diluyó la reacción con DCM y se lavó con H2O y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró la disolución proporcionando el compuesto del título como un aceite de color rojo (38,24 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 ): 8 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,7, 2,3 Hz, 1H), 7,14 (d,
25 J = 7,7 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
13b. Éster metílico del ácido 3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Se añadió gota a gota el producto del ejemplo 13a (12,72 g) en tolueno (50 ml) a una mezcla con agitación de 3-(4hidroxifenil)propionato de metilo (10 g) y carbonato de potasio (23,01 g) en tolueno (180 ml). Se calentó la reacción a reflujo durante 23 h, luego de dejó a temperatura ambiente durante 90 h. Se trató la mezcla de reacción con H2O y 35 se extrajo con tres partes de dietil éter. Se lavaron los extractos combinados dos veces con H2O, una vez con salmuera, se secaron y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante cromatografía eluyendo con el 20-40% de EtOAc en éter de petróleo (pe = 40-60ºC) proporcionando el producto del título como un sólido de color amarillo (10,73 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 ): 8 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,08, 6,83 (A2B2q, J = 8,6 Hz, 4H), 4,31 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,22 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,6
40 Hz, 2H), 2,66-2,55 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
13c. Ácido 3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Se disolvió el producto del ejemplo 13b (10,73 g) en 1,4-dioxano/agua (350/100 ml), se añadió hidróxido de litio monohidratado (4,3 g), y se agitó la reacción durante la noche. Se eliminó el dioxano mediante evaporación a
5 presión reducida, se diluyó la suspensión con H2O y se trató con HCl 2,0 M hasta que el pH fue de 6-7. Se filtró el sólido y se secó proporcionando el compuesto del título (9,57 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 ): 8 8,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,9, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11, 6,81 (A2B2q, J = 8,6 Hz, 4H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,0 (sa, 2H, COOH+agua) 3,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68-2,59 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
10 13d. (R)-4-bencil-3-(3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona
15 Se calentó un suspensión del producto del ejemplo 13c (9,0 g) y (R)-(+)-4-benciloxazolidinona (2,67 g) en trietilamina (8,38 ml) y tolueno (90 ml) hasta 80ºC. Se añadió gota a gota cloruro de pivaloílo (3,71 ml) manteniendo la temperatura entre 80 y 85ºC. Entonces se calentó la reacción a reflujo durante 22,5 h. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, se repartió la reacción entre H2O-EtOAc y se extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc y se secaron los productos orgánicos combinados (MgSO4) y se concentraron. Se purificó el producto bruto
20 mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con el 0-40% de EtOAc-ciclohexano proporcionando el producto del título como un sólido de color blanco (2,06 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 3H), 7,21-7,12 (m, 5H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,33-3,12 (m, 5H), 3,04-2,87 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 9,5, 13,4 Hz, 1H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
25 13e. (R)-4-bencil-3-((R)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-2-tiocianato-propionil)-oxazolidin-2-ona
30 A LDA (0,528 mmol) en THF/hexanos (3/0,3 ml) a -78ºC bajo argón se le añadió gota a gota el producto del ejemplo 13d (0,20 g) en THF (4 ml). Después de 30 min. se añadió gota a gota N-tiocianatosuccinimida (JACS, 2004, 126, 10216-7) (0,137 g) en THF (2 ml). Después de 110 min. adicionales a -78ºC se extinguió la reacción con NH4Cl acuoso sat. (5 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con tres partes de 15 ml de EtOAc, se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida para reducir el
35 volumen. Se añadió tolueno (20 ml) y se evaporó a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM (3 ml) y se almacenó a -20ºC durante 16 h. Se purificó el material soluble mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con el 20-50% de EtOAc en ciclohexano, purificándose de nuevo las fracciones impuras mediante el mismo método, proporcionando el producto del título y succinimida en una razón molar de 1:2,4 como un semisólido incoloro (0,121 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3 ): 8 8,60 (sa, 1H succinimida) 8,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,39-7,12 (m, 8H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 8,1; 7,2 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,32 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,24-4,11 (m, 2H), 3,47 (dd, J = 14,0, 8,0 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 13,4, 3,2 Hz, 1H), 3,28-3,16 (m, 3H), 2,84 (dd, J = 9,3, 13,4 Hz, 1H), 2,76 (s, 4H succinimida) 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
13f. Éster S-((R)-2-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-bencil}-2-oxo-etílico) del ácido tiocarbámico
10 Se disolvió el producto del ejemplo 13e (51 mg) en THF/agua (2/1 ml) bajo argón y se trató con tris(óxido de dimetilfosfina) de platino (Tet. Lett., 2002, 43, 8121) (4 mg). Se calentó la reacción hasta 40ºC durante 2 h, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (10 ml), se secó la fase orgánica (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (2 g) eluyendo con el 40-70% de EtOAc en ciclohexano proporcionando el producto del título y succinimida en una razón molar de 1:3,3 como un semisólido incoloro
15 (0,029 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8 8,66 (sa, 1H succinimida) 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,37-7,17 (m, 6H), 7,17, 6,81 (A2B2q J = 8,5 Hz, 4H), 5,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,63 (sa, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,30 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 8,9, 7,8 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 13,5, 3,1 Hz, 1H), 3,263,18 (m, 3H), 2,96 (dd, J = 13,5, 8,1 Hz, 1H), 2,74 (s, 4H succinimida), 2,72 (dd, J = 13,5, 9,8 Hz, 1H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
20 13g. Clorhidrato de (5R)-5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona
25 Se disolvió el producto del ejemplo 13f en MeOH (10 ml) y se añadió H2O (10 ml) proporcionando una disolución turbia. Se dejó a temperatura ambiente durante 2,5 h. luego se añadió HCl 1 M (0,15 ml). Se evaporó la disolución hasta sequedad y se llevó el residuo a MeOH (0,1 ml) que contenía HCl concentrado (0,0015 ml). Se añadió EtOAc (5 ml) y se concentró ligeramente la disolución a presión reducida, provocando que precipitara un sólido de color blanco. Se retiró la disolución y se lavó el sólido (7 mg) con EtOAc. Se purificó este material mediante HPLC
30 preparativa (método 10), y se combinaron las fracciones contenían el primer componente de elución y se trataron con HCl 1 M (1 ml) y se evaporaron hasta sequedad proporcionando el producto del título y succinimida en una razón molar de 1:0:0,19 como una goma incolora (0,002 g). (Método 7) 99,175%, Rt 10,65 min.; 0,825%, Rt 14,83 min.; e.e. 98,35%. CL-EM (método 11) Rt 2,9 min., m/z 357 [MH+]. 1H-RMN (300 MHz, d4-MeOH): 8,62 (d a, 1H), 8,42 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16, 6,85 (A2B2q, J = 8,7 Hz, 4H), 4,68 dd, J = 8,7,
35 4,2 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,34 (m oscuro, 1H), 3,11 (dd, J = 14,3, 8,8 Hz, 1H), 2,87 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68 (s, 4H succinimida),1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Resultados biológicos:
40 Ejemplo 14
Modelo de ratón preclínico de inflamación por EPOC - inflamación pulmonar inducida por humo de tabaco.
Estudios previos han establecido que el número de células inflamatorias recuperadas en el lavado broncoalveolar
45 (LBA) es significativamente elevado 24 h tras la exposición a humo de tabaco (HT) final de 4 u 11 exposiciones a HT diarias consecutivas, se usó este punto de tiempo en los estudios notificados en el presente documento.
Los protocolos para la exposición de ratones a HT, la obtención de lavado broncoalveolar (LBA), la preparación de portaobjetos de citospina para recuentos de células diferenciales son tal como se expone a continuación.
50 Exposición de ratones a HT diariamente durante 4 u 11 días consecutivos
En este protocolo de exposición, se expusieron ratones en grupos de 5 en cámaras de policarbonato transparente individuales (27 cm x 16 cm x 12 cm). Se permitió que entrara el HT de cigarrillos a las cámaras de exposición a una velocidad de flujo de 100 ml/min. Con el fin de minimizar cualquier posible problema provocado por la exposición
5 repetida a un alto nivel de HT (6 cigarrillos), se aumentó gradualmente la exposición de los ratones a HT a lo largo del periodo de exposición hasta un máximo de 6 cigarrillos. El programa de exposición usado durante 4 días fue tal como sigue:
Día 1: 4 cigarrillos (aproximadamente 32 min. de exposición)
Día 2: 4 cigarrillos (aproximadamente 32 min. de exposición)
Día 3: 6 cigarrillos (aproximadamente 48 min. de exposición)
Día 4: 6 cigarrillos (aproximadamente 48 min. de exposición)
10 El programa de exposición usado durante 11 días de exposición fue tal como sigue:
Día 1: 2 cigarrillos (aproximadamente 16 min. de exposición)
Día 2: 3 cigarrillos (aproximadamente 24 min. de exposición)
Día 3: 4 cigarrillos (aproximadamente 32 min. de exposición)
Día 4: 5 cigarrillos (aproximadamente 40 min. de exposición)
Del día 5 al 11: 6 cigarrillos (aproximadamente 48 min. de exposición)
Se expuso un grupo adicional de ratones a aire diariamente durante periodos de tiempo equivalentes como controles (sin exposición a HT). 15
Análisis de lavado broncoalveolar (LBA)
Se realizó el lavado broncoalveolar tal como sigue: se colocó una cánula en la tráquea usando una cánula intravenosa de nailon Portex (ajuste tipo Luer rosado) acortada hasta aproximadamente 8 mm. Se usó solución
20 salina tamponada con fosfato (PBS) como líquido de lavado. Se instiló cuidadosamente un volumen de 0,4 ml y se retiró 3 veces usando una jeringuilla de 1 ml y luego se colocó en un tubo Eppendorf y se mantuvo en hielo antes de determinaciones posteriores.
Recuentos de células:
25 Se separó el líquido de lavado de las células mediante centrifugación y se decantó el sobrenadante y se congeló para el análisis posterior. Volvió a suspenderse el sedimento celular en un volumen conocido de PBS y se calcularon los números de células totales mediante el recuento de una alícuota teñida (tinción de Turks) bajo un microscopio usando un hemocitómetro.
30 Se realizaron recuentos de células diferenciales tal como sigue:
Se diluyó el sedimento celular residual hasta aproximadamente 105 de células por ml. Se colocó un volumen de 500 !l en el embudo de un portaobjetos de citospina y se centrifugó durante 8 min. a 800 rpm. Se secó el
35 portaobjetos con aire y se tiñó usando disoluciones de “Kwik-Diff” (Shandon) según las instrucciones del fabricante. Cuando se secó y se colocó un cubreobjetos, se contaron las células diferenciales usando un microscopio óptico. Se contaron hasta 400 células por un operario imparcial usando un microscopio óptico. Se diferenciaron las células usando técnicas morfométricas convencionales.
40 Farmacoterapia
Roedores tales como ratones y ratas son respiradores nasales obligados, por tanto la administración oral de los materiales de prueba (tales como agentes terapéuticos) para la inhalación no producirá una buena exposición pulmonar. Como consecuencia, el suministro de agentes terapéuticos a los pulmones en roedores se logra
45 generalmente mediante exposición con aerosol intranasal, intratraqueal o inhalación por todo el cuerpo en una cámara.
El método de cámara utiliza grandes cantidades de material de prueba y se reserva generalmente para estudios de toxicología por inhalación en vez de estudios de eficacia farmacológica. La administración intratraqueal es un
50 método de suministro muy eficaz ya que casi todo el material de prueba se suministra a los pulmones, pero es una técnica muy invasiva. Particularmente, para estudios en el ratón, técnicamente también es bastante exigente ya que el diámetro de la tráquea es bastante pequeño. La vía intranasal es menos invasiva que la vía intratraqueal y por tanto es particularmente adecuada para estudios de dosificaciones repetidas tales como el modelo de ratón de 4-11 días descrito a continuación. Tras la administración intranasal, el ~50% de la dosis administrada se suministra a los pulmones (Eyles JE, Williamson ED y Alpar HO. 1999, Int J Pharm, 189(1):75-9).
Como una vía sustituta a la inhalación oral, se administraron a ratones por vía intranasal dosis de vehículo (Tween 80 al 0,2% en solución salina), 5S-pioglitazona (tal como se preparó en el ejemplo 6) (3 !g/kg), 5S-pioglitazona (tal como se preparó en el ejemplo 6) (1 !g/kg), 5R-pioglitazona (tal como se preparó en el ejemplo 4) (3 !g/kg), 5Rpioglitazona (tal como se preparó en el ejemplo 4) (1 !g/kg) o pioglitazona racémica (3 !g/kg). El grupo control de ratones recibió vehículo 1 h antes de exponerse diariamente a aire durante un máximo de 50 minutos al día. Se realizó el LBA 24 h tras la exposición a HT final. Se dosificaron todos los compuestos como sal de HCl con dosis corregidas como base.
En un segundo experimento, se administraron a ratones por vía intranasal dosis de vehículo (Tween 80 al 0,2% en solución salina), 5S-rosiglitazona (tal como se preparó en el ejemplo 9) (3 !g/kg), 5S-rosiglitazona (tal como se preparó en el ejemplo 9) (10 !g/kg), 5R-rosiglitazona (tal como se preparó en el ejemplo 8) (3 !g/kg), 5Rrosiglitazona (tal como se preparó en el ejemplo 8) (10 !g/kg) o rosiglitazona racémica (10 !g/kg). El grupo control de ratones recibió vehículo 1 h antes de exponerse diariamente a aire durante un máximo de 50 minutos al día. Se realizó el LBA 24 h tras la exposición a HT final. Se dosificaron todos los compuestos como la sal de HCl con dosis corregidas como base libre.
Tratamiento de datos y análisis estadístico
Se presentan todos los resultados como puntos de datos individuales para cada animal y se calculó el valor medio para cada grupo. Puesto que las pruebas de normalidad fueron positivas, se sometieron los datos a una prueba de análisis de varianza (ANOVA) de un factor, seguido por una corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples con el fin someter a prueba la significancia entre grupos de tratamiento. Se consideró que un valor “p” de < 0,05 era estadísticamente significativo. Se calcularon automáticamente las inhibiciones en porcentaje en hojas de cálculo de Excel para los datos de células usando la siguiente fórmula:
( resultadodelgrupode tratamiento -resultadodelgruposimulado J%deinhibición= 1 - x100
resultadodelgrupodelvehículoalHT -resultadodelgruposimulado
Se calcularon manualmente datos de inhibición para otros parámetros usando fórmula anterior.
Tal como se ilustra en la figura 1, hubo una clara diferencia de la actividad entre los dos enantiómeros de pioglitazona en los números de LBA de células totales tras la exposición a HT. El enantiómero 5R (e.e. 97,8%) de pioglitazona inhibió significativamente el influjo de células de LBA inducido por HT tanto a 1 como a 3 !g/kg cuando se administró por la vía intranasal. Por el contrario, el enantiómero 5S (e.e. 97,5%) no logró inhibir la inflamación de células de LBA a ninguna dosis examinada.
Tras el examen de las citospinas de las células de LBA, se determinó el número de neutrófilos de LBA. Conjuntamente con la actividad en células de LBA totales, el enantiómero 5R de pioglitazona inhibió significativamente los números de neutrófilos de LBA inducidos mediante exposición a HT a ambas dosis mientras que el enantiómero 5S de pioglitazona fue ineficaz (figura 2).
Las pioglitazona racémica (que contiene el 50% de enantiómero 5R de pioglitazona) a la dosis de 3 !g/kg también inhibió significativamente las células de LBA de neutrófilos y totales inducidas mediante HT.
Tal como se ilustra en la figura 3, hubo una clara diferencia de la actividad entre los dos enantiómeros de rosiglitazona sobre los números de LBA de células totales tras la exposición a HT. El enantiómero 5R (e.e. 85,7%) de rosiglitazona inhibió significativamente el influjo de células de LBA inducido mediante HT tanto a 3 como a 10 !g/kg cuando se administró por la vía intranasal. Por el contrario, el enantiómero 5S (e.e. 92,7%) no logró inhibir la inflamación de células de LBA a ninguna dosis examinada.
Tras el examen de citospinas de células de LBA, se determinaron los números de neutrófilos de LBA. Conjuntamente con la actividad sobre células de LBA totales, el enantiómero 5R de rosiglitazona inhibió significativamente los números de neutrófilos de LBA inducidos mediante exposición a HT a ambas dosis mientras que el enantiómero 5S de rosiglitazona fue ineficaz (figura 2).
La rosiglitazona racémica (que contiene el 50% de enantiómero 5R de rosiglitazona) a la dosis de 10 !g/kg también inhibió significativamente las células de LBA de neutrófilos y totales inducidas mediante HT.
Tomados en conjunto, los resultados de los dos estudios identifican al enantiómero 5R tanto de pioglitazona como de rosiglitazona como que posee la actividad antiinflamatoria requerida para la inhibición del influjo de células de LBA mientras que el enantiómero 5S no.
Aunque el e.e. de la preparación del enantiómero 5R de rosiglitazona fue inferior al óptimo (es decir, el 85,7% en vez de > 90%) todavía se observó actividad diferencial de los dos enantiómeros. Esto sugiere que una preparación óptima de enantiómero 5R de rosiglitazona mostrará una actividad similar o incluso mejorada en comparación con los datos presentados en el presente documento. Por tanto los datos presentados en el presente documento son indicativos de lo que se logrará con una preparación que contiene en peso al menos el 95% de enantiómero 5R de rosiglitazona.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Glitazona para su uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria mediante administración pulmonar por inhalación, en la que la glitazona inhalada consiste en al menos el 95% en peso de la configuración 5R y menos del 5% en peso de la configuración 5S, y en la que dicha glitazona es pioglitazona o rosiglitazona.
  2. 2.
    Glitazona para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha enfermedad respiratoria inflamatoria se selecciona de asma leve, asma moderada, asma grave, asma resistente a esteroides, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, edema pulmonar, embolia pulmonar, neumonía, sarcoidosis pulmonar, silicosis, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfisema, bronquitis crónica, tuberculosis y cáncer de pulmón.
  3. 3.
    Glitazona para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha enfermedad respiratoria inflamatoria es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
  4. 4.
    Uso de una glitazona en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria mediante administración pulmonar por inhalación, en el que el contenido en glitazona del medicamento consiste en al menos el 95% en peso de la configuración 5R y menos del 5% en peso de la configuración 5S, y en el que dicha glitazona es pioglitazona o rosiglitazona.
  5. 5.
    Uso según la reivindicación 4, en el que dicha enfermedad respiratoria inflamatoria se selecciona de asma leve, asma moderada, asma grave, asma resistente a esteroides, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, edema pulmonar, embolia pulmonar, neumonía, sarcoidosis pulmonar, silicosis, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfisema, bronquitis crónica, tuberculosis y cáncer de pulmón.
  6. 6.
    Uso según la reivindicación 4, en el que dicha enfermedad respiratoria inflamatoria es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
  7. 7.
    Composición farmacéutica adaptada para la administración pulmonar por inhalación, comprendiendo la composición una glitazona y uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, y en la que el contenido en glitazona de la composición consiste en al menos el 95% en peso de la configuración 5R y menos del 5% en peso de la configuración 5S, y en la que dicha glitazona es pioglitazona o rosiglitazona.
  8. 8.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende adicionalmente uno o más de otros agentes terapéuticos seleccionados de agentes antiinflamatorios, broncodilatadores, agentes mucolíticos, agentes antitusivos, inhibidores de leucotrienos y antibióticos.
  9. 9.
    Kit para el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto, comprendiendo el kit una forma farmacéutica que comprende una composición según la reivindicación 7 y una segunda forma farmacéutica que comprende otro agente terapéutico seleccionado de agentes antiinflamatorios, broncodilatadores, agentes mucolíticos, agentes antitusivos, inhibidores de leucotrienos y antibióticos.
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