JP7116422B2 - ｃＧＡＳアンタゴニスト化合物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2016年4月5日出願の米国特許仮出願第62/318,435号および2016年6月28日出願の米国特許仮出願第62/355,403号の恩典を主張するものであり、これらの仮出願のそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
技術分野
本発明は、新規cGASアンタゴニスト化合物、その薬学的組成物、および医学的治療におけるそれらの使用を提供する。特に、本発明の化合物は、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、および感染性疾患を処置するために有用である。本化合物は、神経変性疾患、心血管疾患、肝疾患および腎疾患、がん、ならびに早老症などの、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置のためにも使用可能である。
背景
サイトゾルDNAは、微生物感染および悪性細胞に対する免疫防御に重要なI型インターフェロンおよび他のサイトカインを誘導するが、自己免疫を生じさせることもある。このDNAシグナル伝達経路はアダプタータンパク質STING(インターフェロン遺伝子刺激因子)および転写因子NF-κBおよびIRF3を必要とするが、DNAセンシング機構は最近まで不明であった。テキサス大学に対する国際公開公報第2014099824号（特許文献1）では、哺乳動物サイトゾル抽出物がインビトロでATPおよびGTPから、RNAの存在下ではなくDNAの存在下で環状GMP-AMP(cGAMP)を合成したことが開示された。哺乳動物細胞のDNA遺伝子導入またはDNAウイルス感染もcGAMP産生を誘発した。cGAMPがSTINGに結合することで、IRF3が活性化され、インターフェロンβ(IFN-β)を含むI型インターフェロンが誘導された。したがって、cGAMPは、後生動物において第1の環状ジヌクレオチドとなり、また、サイトゾルDNAに応答してインターフェロン産生を誘発する内在性のセカンドメッセンジャーとして機能する。
また、生化学的分画および定量的質量分析を通じて、国際公開公報第2014099824号（特許文献1）の発明者らは、ヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリーに属するcGAMP合成酵素(cGAS)を同定した。cGASの過剰発現はSTING依存的に転写因子IRF3を活性化しかつIFNを誘導した。cGASのノックダウンはDNA遺伝子導入またはDNAウイルス感染によるIRF3活性化およびIFN誘導を阻害した。cGASは細胞質中でDNAに結合し、cGAMP合成を触媒した。これらの結果は、cGASが、セカンドメッセンジャーcGAMPを産生することでインターフェロンを誘導するサイトゾルDNAセンサーであることを示している。
本分野におけるいくつかのさらなる特許出願がこれ以降に公開されている。
Aduro Biotechに対する米国特許第20140205653号（特許文献2）および米国特許第20140341976号（特許文献3）では、STINGを活性化する環状ジヌクレオチド(CDN)化合物およびSTINGを阻害するCDN化合物がそれぞれ開示されている。特に、当該発明のCDNは、STING依存的TBK1活性化およびその結果としてのI型インターフェロン産生を活性化または阻害する1つまたは複数の環状プリンジヌクレオチドを含む組成物の形態で与えられる。
シカゴ大学に対する国際公開公報第2015077354 A1号（特許文献4）では、インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)アゴニストを腫瘍内投与することによりがんを処置するための方法および組成物が開示されており、これらは本明細書において開示されている。いくつかの態様では、対象にインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)アゴニストの有効量を投与する段階を含み、STINGアゴニストが腫瘍内投与される、該対象においてがんを処置するための方法に関連する、組成物および方法が提供される。
復旦大学に対する国際公開公報第2015161762号（特許文献5）では、腫瘍が胃がん、肺がん、結腸がん、肝がん、前立腺がん、または膵がんである抗腫瘍薬を調製するための環状ジヌクレオチドcGAMPの使用が開示されている。cGAMPは、免疫不全マウスにおいてヒト腫瘍細胞株の増殖を阻害することが示された。
GlaxoSmithKlineに対する国際公開公報第2015185565号（特許文献6）では、環状ジヌクレオチド類似体またはその薬学的に許容される塩および互変異性体、該化合物を含む組成物、組み合わせ、および医薬、ならびに該化合物の調製のための方法が開示されている。当該発明はまた、STING(インターフェロン遺伝子刺激因子)の調節が有益である疾患および状態、例えば炎症、アレルギー疾患および自己免疫疾患、感染性疾患、がんの処置における、ならびに、ワクチンアジュバントとしての、該化合物、組み合わせ、組成物、および医薬の使用に関する。
Memorial Sloan Kettering Cancer Centerに対する国際公開公報第2014179335号（特許文献7）では、cGAMP異性体の使用および/または活用ならびに酵素cGASの構造に関連する組成物、方法、キット、およびアッセイが開示されている。
本発明者らの知る限り、特異的cGASアンタゴニストは報告または特許化されていない。一般的実験は、cGASの欠失がマウスモデルにおいて致死的自己免疫疾患から救うことを示した(Gao et al., 2015, PNAS 112, E5699（非特許文献1）)。このことは、cGAS阻害物質が、全身性エリテマトーデス(SLE)、強皮症、乾癬、アイカルディ・グティエール症候群、シェーグレン症候群、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、心血管疾患、および神経変性疾患を含む、ヒト自己免疫疾患および自己炎症性疾患の処置のために使用可能であることを示唆している。さらに、DNA損傷が老化を引き起こしかつ炎症性サイトカインを誘導することから、cGAS阻害物質は老化関連疾患または加齢関連疾患を処置するために使用可能である。これらの衰弱性ヒト疾患の処置のためのファースト・イン・クラスの強力でかつ特異的な化学的cGAS阻害物質を開発することが緊急に求められている。
国際公開公報第2014099824号 米国特許第20140205653号 米国特許第20140341976号 国際公開公報第2015077354 A1号 国際公開公報第2015161762号 国際公開公報第2015185565号 国際公開公報第2014179335号
Gao et al., 2015, PNAS 112, E5699
式Iは式Ia～Idを包含する。
一局面では、本発明は、式Ia:
Figure 0007116422000001
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであり;
GがNでありかつZがR1aを含む場合、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつ
GがCでありかつZがR1aを含む場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R1は水素またはC1～6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、連結されて-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、もしくは-CH=C(CH3)-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R2は、水素、ハロ、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであり;
R2aは、フェニル基、または、イミダゾリル、ピリジル、ピリジジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該フェニル基または複素環基は、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、-CO2R3a、シアノ、C1～6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2～6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2～6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1～6アルキル、環状-(C1～8アルキル)-、環状-(C1～6オキサアルキル)-、環状-(C1～6アザアルキル)-、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、および該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1～6アルキルチオエーテル基、C1～6アルキルスルホキシド基、C1～6アルキル基、C1～6アルコキシル基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、C1～6ジアルキルアミノ基、C1～6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1～6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2～6アルケニル基、およびC2～6アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1～6アルキル基、該環状-(C1～8アルキル)-基、該環状-(C1～6オキサアルキル)-基、該環状-(C1～6アザアルキル)-基、該C2～6アルケニル基、および該C2～6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R5a、R6a、R7a、R8a、およびR9aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1～6アルキル、環状-(C1～8アルキル)-、環状-(C1～6オキサアルキル)-、環状-(C1～6アザアルキル)-、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシル、環状-(C1～8アルコキシル)-、環状-(C1～6オキサアルコキシル)-、環状-(C1～6アザアルコキシル)-であり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、および該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1～6アルキルチオエーテル基、C1～6アルキルスルホキシド基、C1～6アルキル基、C1～6アルコキシル基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、C1～6ジアルキルアミノ基、C1～6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1～6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2～6アルケニル基、およびC2～6アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、該C1～6アルキル基、該環状-(C1～8アルキル)-基、該環状-(C1～6オキサアルキル)-基、該環状-(C1～6アザアルキル)-基、該C2～6アルケニル基、および該C2～6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
一態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、カルボニル、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1～6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2～6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2～6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するイミダゾリル基、ピリジル基、ピリジジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基である。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1～6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2～6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2～6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するイミダゾリル基である。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1～6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2～6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2～6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するピリジル基である。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1～6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2～6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2～6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するピリジジニル基である。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1～6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2～6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2～6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するピリミジニル基である。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1～6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2～6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2～6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するピラジニル基である。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1～6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2～6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2～6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0～4個の置換基を有するフェニル基である。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、かつR1は、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルである。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、かつR1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている。
別の態様では、XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2は、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルである。
別の態様では、R2は水素、Cl、Br、またはメチルである。
別の態様では、本発明は、式Ib:
Figure 0007116422000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R1は水素またはC1～6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、連結されて-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、もしくは-CH=C(CH3)-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R2は、水素、ハロ、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであり;
R3、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1～6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2～6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2～6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1～6アルキル、環状-(C1～8アルキル)-、環状-(C1～6オキサアルキル)-、環状-(C1～6アザアルキル)-、C2～6アルケニル、C2～6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、および該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1～6アルキルチオエーテル基、C1～6アルキルスルホキシド基、C1～6アルキル基、C1～6アルコキシル基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、C1～6ジアルキルアミノ基、C1～6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1～6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2～6アルケニル基、およびC2～6アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1～6アルキル基、該環状-(C1～8アルキル)-基、該環状-(C1～6オキサアルキル)-基、該環状-(C1～6アザアルキル)-基、該C2～6アルケニル基、および該C2～6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R4は水素またはハロゲンである。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、かつR1は、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルである。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、かつR1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはCであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている。
別の態様では、R2は水素、Cl、Br、またはメチルである。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、かつR1は、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルである。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはCであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている。
別の態様では、本発明は、式Ic:
Figure 0007116422000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
WはOR10aまたはNHR10aであり;
R10aは、水素、C1～6アルキル、1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであるか、または、R10a-R6は、-CH2-CH2-基、-CH=CH-基、-N=CH-基、もしくは-CH=N-基として連結されており;
R2は、水素、ハロ、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであり;
R3およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1～6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2～6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2～6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1～6アルキル、環状-(C1～8アルキル)-、環状-(C1～6オキサアルキル)-、環状-(C1～6アザアルキル)-、C2～6アルケニル、C2～6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1～6アルキルチオエーテル基、C1～6アルキルスルホキシド基、C1～6アルキル基、C1～6アルコキシル基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、C1～6ジアルキルアミノ基、C1～6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1～6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2～6アルケニル基、およびC2～6アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1～6アルキル基、該環状-(C1～8アルキル)-基、該環状-(C1～6オキサアルキル)-基、該環状-(C1～6アザアルキル)-基、該C2～6アルケニル基、または該C2～6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R4は水素またはハロゲンである。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、ZはOまたはSであり、GはNであり、かつR1は、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルである。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている。
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはCであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている。
別の態様では、R2は水素、Cl、Br、またはメチルである。
別の態様では、本発明は、式Id:
Figure 0007116422000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R3およびR4は独立して水素またはハロゲンであり;
R6は、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1～6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2～6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2～6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1～6アルキル、環状-(C1～8アルキル)-、環状-(C1～6オキサアルキル)-、環状-(C1～6アザアルキル)-、C2～6アルケニル、C2～6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1～6アルキルチオエーテル基、C1～6アルキルスルホキシド基、C1～6アルキル基、C1～6アルコキシル基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、C1～6ジアルキルアミノ基、C1～6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1～6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2～6アルケニル基、およびC2～6アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1～6アルキル基、該環状-(C1～8アルキル)-基、該環状-(C1～6オキサアルキル)-基、該環状-(C1～6アザアルキル)-基、該C2～6アルケニル基、または該C2～6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
別の態様では、ZはOまたはSであり、GはNであり、かつR1は、水素、C1～6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1～6アルキルである。
別の態様では、GはNであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている。
別の態様では、GはCであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている。
別の態様では、GはNであり、R1はメチルであり、ZはOであり、R3およびR4は独立して水素またはハロゲンであり、かつR6は-OR3a、-OCH2R3b、または-OCH(CH3)R3bであり;
R3aおよびR3bは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1～6アルキル、環状-(C1～8アルキル)-、環状-(C1～6オキサアルキル)-、環状-(C1～6アザアルキル)-、C2～6アルケニル、C2～6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1～6アルキルチオエーテル基、C1～6アルキルスルホキシド基、C1～6アルキル基、C1～6アルコキシル基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、C1～6ジアルキルアミノ基、C1～6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1～6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2～6アルケニル基、およびC2～6アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1～6アルキル基、該環状-(C1～8アルキル)-基、該環状-(C1～6オキサアルキル)-基、該環状-(C1～6アザアルキル)-基、該C2～6アルケニル基、または該C2～6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1～6アルコキシ基、C1～6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1～6アルキルアミノ基、ジ(C1～6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000005
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000006
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000007
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000008
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000009
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000010
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000011
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000012
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000013
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000014
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000015
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000016
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000017
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000018
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000019
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000020
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000021
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000022
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000023
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000024
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000025
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000026
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000027
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000028
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000029
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000030
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000031
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000032
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000033
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000034
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000035
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000036
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000037
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000038
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000039
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000040
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000041
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000042
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000043
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000044
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000045
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000046
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000047
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000048
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000049
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000050
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000051
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000052
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000053
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、構造:
Figure 0007116422000054
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本発明は、治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の局面では、本発明は、cGAS活性の調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の局面では、本発明は、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、cGAS活性の調節が有益である疾患または状態を処置するための方法を提供する。
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患を処置する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患または加齢関連疾患を処置する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の局面では、本発明は、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患の処置における使用のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置における使用のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む、薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つのさらなる治療用物質と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本発明は、治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本発明は、cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本発明は、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、cGASの調節が有益である疾患または状態を処置するための方法を提供する。
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患を処置する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患または加齢関連疾患を処置する方法を提供する。
各変動要素の局面を各変動要素について別々に上記で一般的に列挙してきたが、本発明は、式Iにおけるいくつかの局面または各局面が上記で列挙された各局面より選択される化合物を含む。したがって、本発明は、各変動要素の局面のすべての組み合わせを含むように意図されている。
[本発明1001]
式Ia:
Figure 0007116422000055
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR 1a 、またはNR 1a であり;
R 1a は、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R 1 は、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであり;
GがNでありかつZがR 1a を含む場合、R 1 -R 1a は、-CH 2 CH 2 -基、-CH 2 CH 2 CH 2 -基、-CH=CH-基、-C(CH 3 )=CH-基、または-CH=C(CH 3 )-基として連結されており; かつ
GがCでありかつZがR 1a を含む場合、R 1 -R 1a は、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R 1 は水素またはC 1～6 アルキルであるか、あるいは、R 1 -R 1a は、連結されて-CH 2 CH 2 -基、-CH 2 CH 2 CH 2 -基、-CH=CH-基、-C(CH 3 )=CH-基、もしくは-CH=C(CH 3 )-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであり;
R 2a は、フェニル基、または、イミダゾリル、ピリジル、ピリジジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該フェニル基または複素環基は、ハロゲン、-SR 3a 、-S(O)R 3a 、-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、-OCH(CH 3 )R 3b 、-OC(O)NHR 3a 、-NR 3a R 4a 、-NHSO 2 R 3a 、アジド、-CHO、-CO 2 R 3a 、シアノ、C 1～6 アルキルまたは-CR 5a R 6a R 7a 、C 2～6 アルケニル、-C(R 5a )=C(R 8a )(R 9a )、C 2～6 アルキニル、および-C≡CR 8a からなるハロ(halothe)群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
R 3a 、R 3b 、およびR 4a は独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C 1～6 アルキル、環状-(C 1～8 アルキル)-、環状-(C 1～6 オキサアルキル)-、環状-(C 1～6 アザアルキル)-、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C 1～6 アルキルチオエーテル基、C 1～6 アルキルスルホキシド基、C 1～6 アルキル基、C 1～6 アルコキシル基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、C 1～6 ジアルキルアミノ基、C 1～6 アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO 2 H基、C 1～6 アルキルカルボン酸基、シアノ基、C 2～6 アルケニル基、およびC 2～6 アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C 1～6 アルキル基、該環状-(C 1～8 アルキル)-基、該環状-(C 1～6 オキサアルキル)-基、該環状-(C 1～6 アザアルキル)-基、該C 2～6 アルケニル基、または該C 2～6 アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており; かつ
R 5a 、R 6a 、R 7a 、R 8a 、およびR 9a は独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C 1～6 アルキル、環状-(C 1～8 アルキル)-、環状-(C 1～6 オキサアルキル)-、環状-(C 1～6 アザアルキル)-、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 アルコキシル、環状-(C 1～8 アルコキシル)-、環状-(C 1～6 オキサアルコキシル)-、環状-(C 1～6 アザアルコキシル)-であり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、または該チアゾリル基、該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C 1～6 アルキルチオエーテル基、C 1～6 アルキルスルホキシド基、C 1～6 アルキル基、C 1～6 アルコキシル基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、C 1～6 ジアルキルアミノ基、C 1～6 アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO 2 H基、C 1～6 アルキルカルボン酸基、シアノ基、C 2～6 アルケニル基、およびC 2～6 アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、かつ該C 1～6 アルキル基、該環状-(C 1～8 アルキル)-基、該環状-(C 1～6 オキサアルキル)-基、該環状-(C 1～6 アザアルキル)-基、該C 2～6 アルケニル基、または該C 2～6 アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
[本発明1002]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR 2a が、ハロゲン、-SR 3a 、-S(O)R 3a 、-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、-OCH(CH 3 )R 3b 、-OC(O)NHR 3a 、-NR 3a R 4a 、-NHSO 2 R 3a 、アジド、カルボニル、-CHO、CO 2 R 3a 、シアノ、C 1～6 アルキルもしくは-CR 5a R 6a R 7a 、C 2～6 アルケニル、-C(R 5a )=C(R 8a )(R 9a )、C 2～6 アルキニル、および-C≡CR 8a からなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するイミダゾリル基、ピリジル基、ピリジジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1003]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR 2a が、ハロゲン、-SR 3a 、-S(O)R 3a 、-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、-OCH(CH 3 )R 3b 、-OC(O)NHR 3a 、-NR 3a R 4a 、-NHSO 2 R 3a 、アジド、-CHO、CO 2 R 3a 、シアノ、C 1～6 アルキルまたは-CR 5a R 6a R 7a 、C 2～6 アルケニル、-C(R 5a )=C(R 8a )(R 9a )、C 2～6 アルキニル、および-C≡CR 8a からなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するイミダゾリル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1004]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR 2a が、ハロゲン、-SR 3a 、-S(O)R 3a 、-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、-OCH(CH 3 )R 3b 、-OC(O)NHR 3a 、-NR 3a R 4a 、-NHSO 2 R 3a 、アジド、-CHO、CO 2 R 3a 、シアノ、C 1～6 アルキルまたは-CR 5a R 6a R 7a 、C 2～6 アルケニル、-C(R 5a )=C(R 8a )(R 9a )、C 2～6 アルキニル、および-C≡CR 8a からなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するピリジル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1005]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR 2a が、ハロゲン、-SR 3a 、-S(O)R 3a 、-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、-OCH(CH 3 )R 3b 、-OC(O)NHR 3a 、-NR 3a R 4a 、-NHSO 2 R 3a 、アジド、-CHO、CO 2 R 3a 、シアノ、C 1～6 アルキルまたは-CR 5a R 6a R 7a 、C 2～6 アルケニル、-C(R 5a )=C(R 8a )(R 9a )、C 2～6 アルキニル、および-C≡CR 8a からなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するピリジジニル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1006]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR 2a が、ハロゲン、-SR 3a 、-S(O)R 3a 、-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、-OCH(CH 3 )R 3b 、-OC(O)NHR 3a 、-NR 3a R 4a 、-NHSO 2 R 3a 、アジド、-CHO、CO 2 R 3a 、シアノ、C 1～6 アルキルまたは-CR 5a R 6a R 7a 、C 2～6 アルケニル、-C(R 5a )=C(R 8a )(R 9a )、C 2～6 アルキニル、および-C≡CR 8a からなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するピリミジニル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR 2a が、ハロゲン、-SR 3a 、-S(O)R 3a 、-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、-OCH(CH 3 )R 3b 、-OC(O)NHR 3a 、-NR 3a R 4a 、-NHSO 2 R 3a 、アジド、-CHO、CO 2 R 3a 、シアノ、C 1～6 アルキルまたは-CR 5a R 6a R 7a 、C 2～6 アルケニル、-C(R 5a )=C(R 8a )(R 9a )、C 2～6 アルキニル、および-C≡CR 8a からなる群より独立して選択される0～3個の置換基を有するピラジニル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1008]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR 2a が、ハロゲン、-SR 3a 、-S(O)R 3a 、-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、-OCH(CH 3 )R 3b 、-OC(O)NHR 3a 、-NR 3a R 4a 、-NHSO 2 R 3a 、アジド、-CHO、CO 2 R 3a 、シアノ、C 1～6 アルキルまたは-CR 5a R 6a R 7a 、C 2～6 アルケニル、-C(R 5a )=C(R 8a )(R 9a )、C 2～6 アルキニル、および-C≡CR 8a からなる群より独立して選択される0～4個の置換基を有するフェニル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1009]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR 1 が、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルである、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1010]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR 1 -R 1a が、-CH 2 CH 2 -基、-CH 2 CH 2 CH 2 -基、-CH=CH-基、-C(CH 3 )=CH-基、または-CH=C(CH 3 )-基として連結されている、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1011]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR 1a であり、かつR 1 -R 1a が、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1012]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR 2 が、水素、ハロゲン、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルである、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1013]
R 2 が水素、Cl、Br、またはメチルである、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1014]
式Ib:
Figure 0007116422000056
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR 1a 、またはNR 1a であり;
R 1a は、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R 1 は、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであるか、あるいは、R 1 -R 1a は、-CH 2 CH 2 -基、-CH 2 CH 2 CH 2 -基、-CH=CH-基、-C(CH 3 )=CH-基、または-CH=C(CH 3 )-基として連結されており; かつGがCである場合、R 1 -R 1a は、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R 1 は水素またはC 1～6 アルキルであるか、あるいは、R 1 -R 1a は、連結されて-CH 2 CH 2 -基、-CH 2 CH 2 CH 2 -基、-CH=CH-基、-C(CH 3 )=CH-基、もしくは-CH=C(CH 3 )-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R 2 は、水素、ハロ、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであり;
R 3 、R 5 、およびR 6 は独立して、水素、ハロゲン、-SR 3a 、-S(O)R 3a 、-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、-OCH(CH 3 )R 3b 、-OC(O)NHR 3a 、-NR 3a R 4a 、-NHSO 2 R 3a 、アジド、-CHO、CO 2 R 3a 、シアノ、C 1～6 アルキルもしくは-CR 5a R 6a R 7a 、C 2～6 アルケニル、-C(R 5a )=C(R 8a )(R 9a )、C 2～6 アルキニル、-C≡CR 8a であるか、または、R 2 -R 3 は、-CH 2 CH 2 -基もしくは-CH 2 CH 2 CH 2 -基として連結されており;
R 3a 、R 3b 、およびR 4a は独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C 1～6 アルキル、環状-(C 1～8 アルキル)-、環状-(C 1～6 オキサアルキル)-、環状-(C 1～6 アザアルキル)-、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C 1～6 アルキルチオエーテル基、C 1～6 アルキルスルホキシド基、C 1～6 アルキル基、C 1～6 アルコキシル基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、C 1～6 ジアルキルアミノ基、C 1～6 アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO 2 H基、C 1～6 アルキルカルボン酸基、シアノ基、C 2～6 アルケニル基、およびC 2～6 アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C 1～6 アルキル基、該環状-(C 1～8 アルキル)-基、該環状-(C 1～6 オキサアルキル)-基、該環状-(C 1～6 アザアルキル)-基、該C 2～6 アルケニル基、または該C 2～6 アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R 4 は水素またはハロゲンである。
[本発明1015]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR 1 が、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルである、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1016]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR 1 -R 1a が、-CH 2 CH 2 -基、-CH 2 CH 2 CH 2 -基、-CH=CH-基、-C(CH 3 )=CH-基、または-CH=C(CH 3 )-基として連結されている、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1017]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR 1a であり、かつR 1 -R 1a が、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1018]
R 2 が水素、Cl、Br、またはメチルである、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1019]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR 1 が、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルである、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1020]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR 1a であり、かつR 1 -R 1a が、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1021]
式Ic:
Figure 0007116422000057
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR 1a 、またはNR 1a であり;
R 1a は、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R 1 は、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであるか、あるいは、R 1 -R 1a は、-CH 2 CH 2 -基、-CH 2 CH 2 CH 2 -基、-CH=CH-基、-C(CH 3 )=CH-基、または-CH=C(CH 3 )-基として連結されており; かつGがCである場合、R 1 -R 1a は、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
WはOR 10a またはNHR 10a であり;
R 10a は、水素、C 1～6 アルキル、1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであるか、または、R 10a -R 6 は、-CH 2 -CH 2 -基、-CH=CH-基、-N=CH-基、もしくは-CH=N-基として連結されており;
R 2 は、水素、ハロ、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであり;
R 3 およびR 6 は独立して、水素、ハロゲン、-SR 3a 、-S(O)R 3a 、-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、-OCH(CH 3 )R 3b 、-OC(O)NHR 3a 、-NR 3a R 4a 、-NHSO 2 R 3a 、アジド、-CHO、CO 2 R 3a 、シアノ、C 1～6 アルキルもしくは-CR 5a R 6a R 7a 、C 2～6 アルケニル、-C(R 5a )=C(R 8a )(R 9a )、C 2～6 アルキニル、-C≡CR 8a であるか、または、R 2 -R 3 は、-CH 2 CH 2 -基もしくは-CH 2 CH 2 CH 2 -基として連結されており;
R 3a 、R 3b 、およびR 4a は独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C 1～6 アルキル、環状-(C 1～8 アルキル)-、環状-(C 1～6 オキサアルキル)-、環状-(C 1～6 アザアルキル)-、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C 1～6 アルキルチオエーテル基、C 1～6 アルキルスルホキシド基、C 1～6 アルキル基、C 1～6 アルコキシル基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、C 1～6 ジアルキルアミノ基、C 1～6 アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO 2 H基、C 1～6 アルキルカルボン酸基、シアノ基、C 2～6 アルケニル基、およびC 2～6 アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C 1～6 アルキル基、該環状-(C 1～8 アルキル)-基、該環状-(C 1～6 オキサアルキル)-基、該環状-(C 1～6 アザアルキル)-基、該C 2～6 アルケニル基、または該C 2～6 アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R 4 は水素またはハロゲンである。
[本発明1022]
XがSであり、YがOまたはSであり、ZがOまたはSであり、GがNであり、かつR 1 が、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルである、本発明1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1023]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、ZがNR 1a であり、かつR 1 -R 1a が、-CH 2 CH 2 -基、-CH 2 CH 2 CH 2 -基、-CH=CH-基、-C(CH 3 )=CH-基、または-CH=C(CH 3 )-基として連結されている、本発明1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1024]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR 1a であり、かつR 1 -R 1a が、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、本発明1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1025]
R 2 が水素、Cl、Br、またはメチルである、本発明1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1026]
式Id:
Figure 0007116422000058
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
ZはO、S、CHR 1a 、またはNR 1a であり;
R 1a は、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R 1 は、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルであるか、あるいは、R 1 -R 1a は、-CH 2 CH 2 -基、-CH 2 CH 2 CH 2 -基、-CH=CH-基、-C(CH 3 )=CH-基、または-CH=C(CH 3 )-基として連結されており; かつGがCである場合、R 1 -R 1a は、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R 3 およびR 4 は独立して水素またはハロゲンであり;
R 6 は、水素、ハロゲン、-SR 3a 、-S(O)R 3a 、-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、-OCH(CH 3 )R 3b 、-OC(O)NHR 3a 、-NR 3a R 4a 、-NHSO 2 R 3a 、アジド、-CHO、CO 2 R 3a 、シアノ、C 1～6 アルキルもしくは-CR 5a R 6a R 7a 、C 2～6 アルケニル、-C(R 5a )=C(R 8a )(R 9a )、C 2～6 アルキニル、-C≡CR 8a であるか、または、R 2 -R 3 は、-CH 2 CH 2 -基もしくは-CH 2 CH 2 CH 2 -基として連結されており;
R 3a 、R 3b 、およびR 4a は独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C 1～6 アルキル、環状-(C 1～8 アルキル)-、環状-(C 1～6 オキサアルキル)-、環状-(C 1～6 アザアルキル)-、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C 1～6 アルキルチオエーテル基、C 1～6 アルキルスルホキシド基、C 1～6 アルキル基、C 1～6 アルコキシル基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、C 1～6 ジアルキルアミノ基、C 1～6 アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO 2 H基、C 1～6 アルキルカルボン酸基、シアノ基、C 2～6 アルケニル基、およびC 2～6 アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C 1～6 アルキル基、該環状-(C 1～8 アルキル)-基、該環状-(C 1～6 オキサアルキル)-基、該環状-(C 1～6 アザアルキル)-基、該C 2～6 アルケニル基、または該C 2～6 アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
[本発明1027]
ZがOまたはSであり、GがNであり、かつR 1 が、水素、C 1～6 アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC 1～6 アルキルである、本発明1026の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1028]
GがNであり、ZがNR 1a であり、かつR 1 -R 1a が、-CH 2 CH 2 -基、-CH 2 CH 2 CH 2 -基、-CH=CH-基、-C(CH 3 )=CH-基、または-CH=C(CH 3 )-基として連結されている、本発明1026の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1029]
GがCであり、ZがNR 1a であり、かつR 1 -R 1a が、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、本発明1026の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1030]
GがNであり、R 1 がメチルであり、ZがOであり、R 3 およびR 4 が独立して水素またはハロゲンであり、かつR6が-OR 3a 、-OCH 2 R 3b 、または-OCH(CH 3 )R 3b であり;
R 3a およびR 3b が独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C 1～6 アルキル、環状-(C 1～8 アルキル)-、環状-(C 1～6 オキサアルキル)-、環状-(C 1～6 アザアルキル)-、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基が、ハロゲン基、チオール基、C 1～6 アルキルチオエーテル基、C 1～6 アルキルスルホキシド基、C 1～6 アルキル基、C 1～6 アルコキシル基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、C 1～6 ジアルキルアミノ基、C 1～6 アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO 2 H基、C 1～6 アルキルカルボン酸基、シアノ基、C 2～6 アルケニル基、およびC 2～6 アルキニル基からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C 1～6 アルキル基、該環状-(C 1～8 アルキル)-基、該環状-(C 1～6 オキサアルキル)-基、該環状-(C 1～6 アザアルキル)-基、該C 2～6 アルケニル基、または該C 2～6 アルキニル基が、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C 1～6 アルコキシ基、C 1～6 ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C 1～6 アルキルアミノ基、ジ(C 1～6 アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている、本発明1026の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1031]
Figure 0007116422000059
からなる群より選択される、化合物。
[本発明1032]
Figure 0007116422000060
からなる群より選択される、化合物。
[本発明1033]
Figure 0007116422000061
Figure 0007116422000062
からなる群より選択される、化合物。
[本発明1034]
医学的治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
[本発明1035]
医学的治療における使用のための、(a) 式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグと(b) 薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
[本発明1036]
研究開発、薬学的開発、およびバイオテクノロジー開発におけるcGAS活性の調節における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1037]
cGAS活性の調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1038]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、cGAS活性の調節が有益である疾患または状態を処置するための方法。
[本発明1039]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、cGASの調節が有益である疾患または状態を処置するための方法。
[本発明1040]
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[本発明1041]
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
[本発明1042]
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
[本発明1043]
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質と1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
[本発明1044]
炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1045]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患を処置する方法。
[本発明1046]
前記炎症性疾患、前記アレルギー疾患、または前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、乾癬、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、強皮症、アイカルディ・グティエール症候群、皮膚筋炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、またはシェーグレン症候群(SS)である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患を処置するための方法。
[本発明1048]
炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
[本発明1049]
炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
[本発明1050]
感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1051]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、感染性疾患を処置する方法。
[本発明1052]
前記感染性疾患がウイルス感染症、細菌感染症、または寄生虫感染症である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、感染性疾患を処置するための方法。
[本発明1054]
感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
[本発明1055]
感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
[本発明1056]
老化関連疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1057]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患を処置する方法。
[本発明1058]
前記老化関連疾患が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、肝炎、腎疾患、糖尿病、がん、および加齢である、本発明1057の方法。
[本発明1059]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患を処置するための方法。
[本発明1060]
老化関連疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
[本発明1061]
老化関連疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
発明の詳細な説明
本明細書において使用されるように、「本発明の化合物」という用語は、別途規定がない限り、式Iの化合物およびその塩のすべての溶媒和物、複合体、多形、放射標識誘導体、互変異性体、立体異性体、および光学異性体を含む。
「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味する。
「治療有効量」という用語は、当該の量を受け取っていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の処置、治癒、予防、もしくは寛解を改善するか、または疾患もしくは障害の進行速度を減少させる、任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。
「防止」という用語は、予防を含むものであり、疾患を治癒または処置するよりもむしろ予防するためのものである措置または手順を意味する。予防するとは、疾患発症に先立って、疾患発症性の作用物質に曝露されうる対象または疾患に罹患しやすい対象において、疾患を引き起こすかまたは疾患を発生させる危険性を減少させること、疾患の少なくとも1つの臨床的症状を発生させないことを意味する。
「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させた使用に適しており、妥当なベネフィット/リスク比に相応している、化合物、材料、組成物、および剤形を意味する。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的製剤のすべての希釈剤、担体、結合剤、滑剤、および他の成分を含み、それらと共に本発明の化合物が投与される。
本発明の化合物は固体形態または液体形態で存在しうる。固体形態では、本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性までの範囲の固体状態の連続体として存在しうる。
「非晶質」という用語は、材料が、分子レベルでの長距離秩序を欠いており、温度に応じて固体または液体の物理的性質を示しうる、状態を意味する。通常、そのような材料は、特徴的なX線回折パターンを示さず、また、固体の性質を示すが、より正式には液体として記述される。加熱時に固体から液体への性質の変化が生じ、これは状態の変化、典型的には二次変化(「ガラス転移」)により特徴づけられる。
「結晶性」という用語は、材料が、分子レベルで規則的な秩序の内部構造を示し、規定のピークを伴う特徴的なX線回折パターンを示す、固相を意味する。また、そのような材料は、十分に加熱された際に液体の性質を示すが、固体から液体への変化は相の変化、典型的には一次変化(「融点」)により特徴づけられる。
本発明の化合物は、2つ以上の形態で結晶化する能力、すなわち、多形性として知られる特性を有しうるものであり、そのような多形性形態(「多形」)が本発明の範囲内であることが理解されよう。一般に、多形性は、温度もしくは圧力またはその両方の変化に対する応答として生じうるものであり、結晶化過程の変動によっても生じうる。多形は、当技術分野において公知の様々な物理的特性、例えばX線回折パターン、溶解度、および融点により識別可能である。
式Iの化合物は溶媒和形態および非溶媒和形態で存在しうる。本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明では式Iの化合物または塩)および溶媒により形成される変動可能な化学量論の複合体を意味する。本発明における当該の溶媒は、溶質の生物活性に干渉することができない。当業者は、結晶性化合物について、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に取り込まれた、薬学的に許容される溶媒和物が形成されうることを認識するであろう。取り込まれた溶媒分子は水分子、またはエタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子でありうる。通常、水分子を取り込んだ結晶格子は「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物、および可変量の水を含む組成物を含む。本発明はすべてのそのような溶媒和物を含む。
また、いくつかの化合物が互変異性体を形成しうることに留意されたい。「互変異性体」とは、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ、水素原子および電子の置換が異なる、化合物を意味する。したがって、2つの構造は電子および原子(通常はH)の移動を通じて平衡しうる。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基での処理によって急速に相互変換されることから、互変異性体である。本発明の化合物のすべての互変異性体および互変異性体混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれることが理解されよう。完全に明確にするために、R1またはR3がOHとなる場合の式Iの化合物において、この化合物はケト互変異性体（=O）を形成する。
式Iの化合物は塩の形態でありうる。通常、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒の塩を指す。好適な塩に関する概要は例えばBerge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照。好適な薬学的に許容される塩としては酸付加塩を挙げることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、式Iの化合物と好適な無機酸または有機酸(例えば臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸)とを場合によっては有機溶媒などの好適な溶媒中で反応させて塩を得て、これを通常は例えば結晶化および濾過により単離することで形成することができる。式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはナフタレンスルホン酸塩(例えば2-ナフタレンスルホン酸塩)でありうる。他の薬学的に許容されない塩、例えばトリフルオロ酢酸塩が、例えば本発明の化合物の単離において使用されることがあり、本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、その範囲内に、式Iの化合物のすべてのありうる化学量論的形態および非化学量論的形態を含む。
本発明の化合物を治療における使用のために原材料化学物質として投与することが可能であるが、本発明の化合物を薬学的組成物中の有効成分として提供することも可能である。そのような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製可能であり、少なくとも1つの有効化合物を含みうる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。賦形剤は、本組成物の他の成分に適合しかつそのレシピエントに無害であるという意味で、許容されるものでなければならない。本発明の別の局面によれば、当該の剤またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物の調製のための方法も提供される。薬学的組成物は、本明細書に記載のいずれかの状態の処置および/または防止における使用のためでありうる。
一般に、本発明の化合物は薬学的有効量で投与される。通常、実際に投与される本化合物の量は、処置すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連の状況に照らして医師により決定される。薬学的組成物は、単位剤形当たり所定量の有効成分を含む単位剤形として提供可能である。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物用の単位剤形として好適な物理的に個別の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように算出された所定量の活性物質と好適な薬学的賦形剤、ビヒクル、または担体との結合を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され予め測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合の丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。
好ましい単位剤形組成物は、有効成分の一日量もしくは一日分割量またはその適切な一部分を含む、組成物である。したがって、そのような単位剤形は1日1回または2回以上投与可能である。そのような薬学的組成物は、薬学分野において周知であるいずれかの方法により調製可能である。
薬学的組成物は、任意の適切な経路、例えば経口(頬側もしくは舌下を含む)、直腸、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下、もしくは経皮を含む)、膣内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を含む)経路による投与に適応しうる。そのような組成物は、薬学分野において公知である任意の方法によって、例えば有効成分と担体または賦形剤とを結合させることで調製可能である。
経口投与に適応した薬学的組成物は、カプセル剤もしくは錠剤; 散剤もしくは顆粒剤; 水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤; 食用泡剤もしくはホイップ剤; または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤などの個別の単位として提供可能である。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、有効薬物成分をエタノール、グリセリン、水などの経口用で無毒の薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細サイズに縮小し、例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの同様に調製された薬学的賦形剤と混合することで調製される。香味料、保存料、分散剤、および着色料が存在してもよい。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシースに充填することで作製される。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤を含む賦形剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えてもよい。カプセル剤が摂取される際の医薬の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えてもよい。
さらに、所望のまたは必要な場合、好適な結合剤、滑剤、潤滑剤、甘味料、香料、崩壊剤、および着色剤を含む賦形剤が混合物に組み込まれてもよい。好適な結合剤としてはデンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ-乳糖、トウモロコシ甘味料、天然ガムおよび合成ガム、例えばアラビアゴム、トラガント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形中で使用される潤滑剤としてはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としてはデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるがそれらに限定されない。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグ化し、潤滑剤および崩壊剤を加え、加圧して錠剤にすることで製剤化される。粉末混合物は、好適に粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によってはカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することで調製される。粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンのり、アラビアゴム溶液(acadia mucilage)、またはセルロース材料溶液もしくはポリマー材料溶液で湿潤させ、スクリーンに押し通すことで造粒可能である。造粒の代わりとして、粉末混合物を打錠機に通すことができ、結果として不完全成形スラッグが顆粒に分解される。錠剤成形ダイへの付着を防ぐために、顆粒をステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、またはミネラルオイルの添加により潤滑することができる。次に潤滑混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を易流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒工程またはスラッグ化工程を経ずに錠剤に直接圧縮してもよい。セラックの密封コーティング、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを設けてもよい。異なる単位剤形を区別するために、これらのコーティングに色素を加えてもよい。
所与の量が所定量の化合物を含むように、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などの経口液剤を単位剤形として調製してもよい。シロップ剤は、化合物を好適な味付けの水溶液に溶解させることで調製可能であり、一方、エリキシル剤は無毒のアルコール性ビヒクルの使用を通じて調製される。懸濁液剤は、化合物を無毒のビヒクルに分散させることで製剤化可能である。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存料、風味添加剤、例えばペパーミント油、あるいは天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料、などを加えてもよい。
適切な場合、経口投与用の単位剤形組成物をマイクロカプセル化してもよい。放出を延長するかまたは持続させるために、例えば微粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたはそれに埋め込むことで、該組成物を調製してもよい。
本発明の化合物を小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与してもよい。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成可能である。経皮投与に適応した薬学的組成物は、長期間レシピエントの表皮に密接した状態にとどまるように意図される個別のパッチとして提供可能である。
局所投与に適応した薬学的組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化可能である。
眼または他の外側組織、例えば口および皮膚の処置では、組成物は局所軟膏剤またはクリーム剤として適用されることが好ましい。軟膏として製剤化する場合、有効成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に使用することができる。あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリーム剤として製剤化することもできる。
眼への局所投与に適応した薬学的組成物としては、有効成分が好適な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼剤が挙げられる。
口内での局所投与に適応した薬学的組成物としては舐剤、パステル剤、およびうがい薬が挙げられる。
直腸投与に適応した薬学的組成物は坐薬または浣腸剤として提供可能である。
経鼻投与または吸入投与用の剤形はエアロゾル剤、溶液剤、懸濁液滴剤、ゲル剤、または乾燥散剤として好都合に製剤化可能である。
鼻腔内投与用の組成物としては、液滴または加圧式ポンプにより鼻に投与される水性組成物が挙げられる。この目的に好適な組成物は、水を希釈剤または担体として含む。肺または鼻への投与用の組成物は、1つまたは複数の賦形剤、例えば1つまたは複数の懸濁化剤、1つまたは複数の保存料、1つまたは複数の界面活性剤、1つまたは複数の等張化剤、1つまたは複数の共溶媒を含んでもよく、かつ、該組成物のpHを制御するための成分、例えば緩衝系を含んでもよい。さらに、該組成物は他の賦形剤、例えば、抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、および矯味剤を含んでもよい。また、組成物を噴霧によって鼻、または気道の他の領域に投与することができる。鼻腔内組成物によって、式Iの化合物または(a)その薬学的に許容される塩を鼻腔(標的組織)の全区域に送達することができ、さらに、式Iの化合物または(a)その薬学的に許容される塩をより長期間にわたって標的組織と接触した状態にとどめることができる。鼻腔内組成物に好適な投与レジメンは、鼻腔をきれいにした後に患者に鼻を通じてゆっくりと吸入させるというものである。吸入中に、一方の鼻孔に該組成物が投与され、他方の鼻腔は手で圧迫される。次に、この手順を他方の鼻孔に対しても繰り返す。通常、鼻孔1つ当たり1回または2回のスプレーを上記手順によって1日1回、2回、または3回、理想的には1日1回投与する。1日1回の投与に好適な鼻腔内組成物が特に関心対象となる。
懸濁化剤が含まれる場合、通常は組成物の総重量に対して0.1～5%(w/w)、例えば1.5%～2.4%(w/w)の量で存在する。薬学的に許容される懸濁化剤の例としてはAvicef(結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム、トラガント、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンガム、Carbopol、およびポリエチレングリコールが挙げられるがそれらに限定されない。
1つまたは複数の賦形剤を含みうる肺または鼻への投与用の組成物は、1つまたは複数の保存料を含むことで、微生物または真菌の混入または増殖から保護されうる。薬学的に許容される抗菌剤または保存料の例としては四級アンモニウム化合物(例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム、および塩化ミリスチルピコリニウム)、水銀剤(例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、およびチメロサール)、アルコール剤(例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコール、およびベンジルアルコール)、抗菌エステル(例えばp-ヒドロキシ安息香酸エステル)、キレート剤、例えばエデト酸二ナトリウム(EDTA)、ならびに、他の抗菌剤、例えばクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩(例えばソルビン酸カリウム)、ならびにポリミキシンが挙げられるがそれらに限定されない。薬学的に許容される抗真菌剤または保存料の例としては安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンが挙げられるがそれらに限定されない。保存料が含まれる場合、組成物の総重量に対して0.001～1%(w/w)、例えば0.015%～0.5%(w/w)の量で存在しうる。組成物(例えば、少なくとも1つの化合物が懸濁している組成物)は、組成物の水相中での医薬粒子の溶解を促進するように機能する1つまたは複数の界面活性剤を含みうる。例えば、界面活性剤の使用量は、混合中に発泡を引き起こさない量である。薬学的に許容される界面活性剤の例としては脂肪アルコール、脂肪酸エステル、および脂肪酸エーテル、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)、マクロゴールエーテル、およびポロキサマーが挙げられる。界面活性剤は、組成物の総重量に対して約0.01～10%(w/w)、例えば0.01～0.75%(w/w)、例えば約0.5%(w/w)の量で存在しうる。
体液、例えば鼻腔液との等張性を実現することで刺激性レベルを減少させるために、1つまたは複数の等張化剤が含まれてもよい。薬学的に許容される等張化剤の例としては塩化ナトリウム、ブドウ糖、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン、およびソルビトールが挙げられるがそれらに限定されない。等張化剤が存在する場合、組成物の総重量に対して0.1～10%(w/w)、例えば4.5～5.5%(w/w)、例えば約5.0%(w/w)の量で含まれうる。
本発明の組成物は、好適な緩衝剤、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール、リン酸二ナトリウム(例えば十二水和物、七水和物、二水和物、および無水形態)またはリン酸ナトリウムなどのリン酸塩、ならびにそれらの混合物の添加により緩衝可能である。
緩衝剤は、存在する場合、組成物の総重量に対して0.1～5%(w/w)、例えば1～3%(w/w)の量で含まれうる。
矯味剤の例としてはスクラロース、ショ糖、サッカリンまたはその塩、果糖、ブドウ糖、グリセリン、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファムK、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリシルリジン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム、マンニトール、メントール、ユーカリ油、樟脳、天然香味料、人工香味料、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
医薬化合物および/または他の賦形剤の溶解性を促進するために、1つまたは複数の共溶媒が含まれてもよい。薬学的に許容される共溶媒の例としてはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセリン、エタノール、ポリエチレングリコール(例えばPEG300またはPEG400)、およびメタノールが挙げられるがそれらに限定されない。一態様では、共溶媒はプロピレングリコールである。
共溶媒は、存在する場合、組成物の総重量に対して0.05～30%(w/w)、例えば1～25%(w/w)、例えば1～10%(w/w)の量で含まれうる。
吸入投与用の組成物としては、加圧式ポンプまたは吸入器、例えばリザーバ乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、予め計量された複数用量乾燥粉末吸入器、経鼻吸入器、または加圧式エアロゾル吸入器、ネブライザー、もしくは注入器により気道に投与される、水性、有機、または水性/有機混合の乾燥粉末組成物または結晶組成物が挙げられる。この目的に好適な組成物は、水を希釈剤または担体として含んでおり、緩衝剤、等張化剤などの従来の賦形剤を有していてもよい。また、水性組成物を噴霧によって鼻、および気道の他の領域に投与することができる。そのような組成物は、定量吸入器などの加圧式パックから好適な液化噴霧剤の使用により送達される水溶液剤もしくは水性懸濁液剤またはエアロゾル剤でありうる。
鼻への(例えば鼻炎の処置のための)または肺への局所投与用の組成物としては、加圧式ポンプにより鼻腔に送達される加圧式エアロゾル組成物および水性組成物が挙げられる。加圧されておらず鼻腔への局所投与に好適である組成物が特に関心対象となる。この目的に好適な組成物は、水を希釈剤または担体として含む。肺または鼻への送達用の水性組成物は緩衝剤、等張化剤などの従来の賦形剤を有していてもよい。また、水性組成物を噴霧により鼻に投与することができる。
通常、液体分配器が、鼻腔に液体組成物を送達するために使用可能である。液体組成物は水性または非水性でありうるが、通常は水性である。そのような液体分配器は、分配ノズルまたは分配オリフィスを有することができ、それを通じて定量の液体組成物が、液体分配器のポンプ機構にユーザーが加える力が加えられるときに分配される。一般に、そのような液体分配器には、複数の定量の液体組成物のリザーバが設けられており、用量はポンプを連続的に作動させることで分配可能である。分配ノズルまたは分配オリフィスは、鼻腔内への液体組成物のスプレー分配のためにユーザーの鼻孔に挿入されるように構成されうる。
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器中または注入器中での使用のための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミニウム箔のブリスターとして提供可能である。一般に、粉末ブレンド組成物は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と単糖、二糖、または多糖(例えば乳糖またはデンプン)などの好適な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)との吸入用粉末混合物を含む。乾燥粉末組成物は、薬物および担体に加えて、さらなる賦形剤(例えば糖エステル、例えばセロビオースオクタアセテート、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸マグネシウムなどの三成分剤)を含んでもよい。
非経口投与に適応した薬学的組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および該組成物を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含みうる、水性および非水性の滅菌注射溶液剤; ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の滅菌懸濁液剤が挙げられる。該組成物は、単位用量または複数用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供可能であり、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない凍結乾燥（freeze-dried(lyophilized)）条件で貯蔵可能である。即時注射用の溶液剤および懸濁液剤を滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
前記組成物が、上記で特に言及した成分に加えて、当該種類の製剤化を考慮して当技術分野において慣習的な他の作用物質を含んでもよく、例えば、経口投与に好適な組成物が香味料を含んでもよいということを理解すべきである。
前記作用物質の治療有効量は、対象の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を例えば含むいくつかの要因に依存するものであり、最終的には担当の医師または獣医師の裁量による。特に、処置すべき対象は哺乳動物、特にヒトである。
前記作用物質を一日量で投与することができる。この量を1日当たり1回の用量で、またはより通常には、総一日量が同じになるように1日当たり複数回(例えば2回、3回、4回、5回、もしくは6回)の部分用量で与えることができる。
好適には、本発明に従って投与される本発明の化合物の量は、1日当たり0.01mg～10g(遊離化合物または無塩化合物として算出)より選択される量である。
式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を、単独でまたは他の治療用物質と組み合わせて使用することができる。式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩ならびに他の薬学的に活性な作用物質を、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、投与は同時に行われてもよく、任意の順序で、任意の好都合な経路で、別々のまたは組み合わせた薬学的組成物として連続的に行われてもよい。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の薬学的に活性な作用物質の量、ならびに相対的な投与タイミングは、所望の併用治療効果を実現するように選択される。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびさらなる治療用物質を、両化合物を含む単一の薬学的組成物中での同時投与によって組み合わせて使用することができる。あるいは、この組み合わせを、各組成物が一方の化合物を含む別々の薬学的組成物として、例えば本発明の化合物が最初に、他方の化合物が次に投与されるか、その逆である、連続的な様式で、別々に投与することもできる。そのような連続的な投与は短い時間間隔で(例えば同時に)行われてもよく、長い時間間隔で行われてもよい。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるか否かは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与してもよく、他方の化合物を経口投与してもよい。好適には、両化合物は経口投与される。
前記組み合わせを、組み合わせキットとして提供することができる。本明細書において使用される「組み合わせキット」または「パーツキット」という用語は、本発明の組み合わせを投与するために使用される1つまたは複数の薬学的組成物を意味する。両化合物を同時投与する場合、組み合わせキットは両化合物を錠剤などの単一の薬学的組成物に、または別々の薬学的組成物に含みうる。両化合物を同時投与しない場合、組み合わせキットは各化合物を単一の包装中の別々の薬学的組成物、または別々の包装中の別々の薬学的組成物に含む。組み合わせキットは、投与量説明書および投与説明書などの説明書を備えていてもよい。そのような投与量説明書および投与説明書は、例えば薬品ラベルによって医師に与えられる種類のものでもよく、患者への説明書などの医師によって与えられる種類のものでもよい。
前記組み合わせを、一方が最初に、他方が次に投与されるか、またはその逆である、連続的な様式で別々に投与する場合、当該の連続的な投与は短い時間間隔で行われてもよく、長い時間間隔で行われてもよい。例えば、第1の作用物質の投与から数分後～数十分後の他方の作用物質の投与、および第1の作用物質の投与から数時間～数日後の他方の作用物質の投与が含まれ、ここで時間の経過は限定されない。例えば、一方の作用物質が1日1回投与されてもよく、他方の作用物質が1日2回または3回投与されてもよく、あるいは、一方の作用物質が週1回投与されてもよく、他方の作用物質が1日1回投与されてもよい。当業者には、適切な場合、他の治療用成分の活性および/または安定性および/または物理的特性、例えば溶解性を最適化するために、該治療用成分を塩の形態で、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩として、あるいはプロドラッグとして、あるいはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、あるいは溶媒和物、例えば水和物として使用することができることは明らかであろう。適切な場合、治療用成分を光学的に純粋な形態で使用することができることも明らかであろう。
同じ組成物中で組み合わせる場合、2つの化合物が、安定しかつ互いにおよび該組成物の他の成分に適合していなければならず、投与用に製剤化されうるものと認識されよう。別々に製剤化する場合、当技術分野において当該化合物に関して公知の様式で、該化合物を任意の好都合な組成物として好都合に与えることができる。
式Iの化合物を、同じ疾患、状態、または障害に対して有効な第2の治療用物質と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、該化合物を単独で使用する場合の用量と異なりうる。適切な用量を当業者は容易に認識するであろう。
一態様では、本発明の方法および使用における哺乳動物はヒトである。本発明の化合物は、cGASの調節が有益である疾患および状態の処置に有用である。また、cGASの調節が有益である疾患および状態の処置において、免疫応答調節剤としての式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩は、単独形として、組み合わせで、またはアジュバントとして有用でありうる。
一局面では、疾患または状態は、全身性エリテマトーデス、乾癬、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、強皮症、アイカルディ・グティエール症候群、皮膚筋炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、およびシェーグレン症候群(SS)などの炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患である。
別の局面では、疾患または状態は、cGAS活性の調節が有益である、細菌疾患、ウイルス疾患、または寄生虫疾患などの感染性疾患である。
別の局面では、疾患または状態は、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病などの神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症もしくは心筋梗塞などの心血管疾患、肝疾患もしくは腎疾患、がん、または早老症を含む、老化関連疾患または加齢関連疾患である。
炎症とは、外傷に対する血管応答、細胞応答、および神経応答の群を意味する。炎症は、組織中への単球、好中球、および顆粒球などの炎症細胞の移動を特徴としうる。通常、これは内皮バリアー機能の減少、および組織の浮腫に関連している。炎症は急性または慢性に分類されうる。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期応答であり、血液から傷害組織中への血漿および白血球の移動の増大により生じる。一連の生化学イベントは、局所血管系、免疫系、および傷害組織内の様々な細胞が関与する炎症応答を伝達して成熟させる。慢性炎症として知られる長期炎症は、炎症部位に存在する細胞の種類における漸進的転換を生じさせるものであり、炎症プロセスによる組織の同時の破壊および治癒を特徴とする。
炎症は、感染症に対する免疫応答の一部としてまたは外傷に対する急性応答として生じる場合には、有益であり得、通常は自己限定性である。しかし、炎症は様々な条件下で有害でありうる。これは、重度の臓器損傷および死亡(例えば敗血症の状況における)を生じさせうる、感染因子に応答しての過剰炎症の発生を含む。さらに、慢性炎症は、一般に有害であり、また、重度で不可逆的な組織の損傷を引き起こす数多くの慢性疾患の原因である。そのような状況では、免疫応答はしばしば自己組織を対象にするが(自己免疫)、外来実体に対する慢性応答が自己組織のバイスタンダー損傷を生じさせることもある。したがって、抗炎症療法の目的は、この炎症を減少させること、存在する場合は自己免疫を抑制すること、ならびに、生理過程、または治癒および組織修復を進行させることである。
本発明の化合物は、以下に例示する筋骨格炎症、血管炎症、神経炎症、消化器系炎症、眼炎症、生殖器系炎症、および他の炎症を含む身体の任意の組織および臓器の炎症を処置するために使用可能である。
筋骨格炎症とは、筋骨格系の任意の炎症性状態、特に、手関節、手首関節、肘関節、肩関節、顎関節、脊椎関節、首関節、股関節、膝関節、足首関節、および足関節を含む骨格関節を冒す状態、ならびに、筋肉を骨につなげる組織、例えば腱を冒す状態を意味する。本発明の化合物で処置可能な筋骨格炎症の例としては、関節炎(例えば変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎、痛風および偽痛風に伴う関節炎、ならびに若年性特発性関節炎を含む)、腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑液包炎、結合織炎(線維筋痛症)、上顆炎、筋炎、ならびに骨炎(例えばパジェット病、恥骨骨炎、および嚢胞性線維性骨炎を含む)が挙げられる。眼炎症とは、眼瞼を含む眼の任意の構造の炎症を意味する。本発明の化合物で処置可能な眼炎症の例としては眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、強膜炎、睫毛乱生症、およびぶどう膜炎が挙げられる。本発明の化合物で処置可能な神経系炎症の例としては、脳炎、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、神経性筋強直症、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、および統合失調症が挙げられる。
本発明の化合物で処置可能な血管系炎症またはリンパ系炎症の例としてはアテローム性動脈硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎、およびリンパ管炎が挙げられる。
本発明の化合物で処置可能な消化器系の炎症性状態の例としては胆管炎、胆嚢炎、腸炎、小腸結腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎などの)、回腸炎、ならびに直腸炎が挙げられる。
本発明の化合物で処置可能な生殖器系の炎症性状態の例としては子宮頸管炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、膣炎、外陰炎、および外陰部痛が挙げられる。
前記作用物質は、炎症性要素を有する自己免疫状態を処置するために使用可能である。そのような状態としては、全身性エリテマトーデス、急性播種性汎発性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード(ord)甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、アイカルディ・グティエール症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられる。
本発明の化合物は、炎症性要素を有するT細胞媒介性過敏症疾患を処置するために使用可能である。そのような状態としては接触過敏症、接触性皮膚炎(ツタウルシによるものを含む)、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸性アレルギー(枯草熱、アレルギー性鼻炎)、およびグルテン過敏性腸症(セリアック病)が挙げられる。
前記作用物質で処置可能な他の炎症性状態としては、例えば虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、間質性肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、ならびに口内炎、移植拒絶反応(腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば島細胞)、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片、皮膚同種移植片、および心臓弁異種移植片などの臓器が関与する移植拒絶反応、血清病、ならびに移植片対宿主病)、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、がんに伴う高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核の化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性(自己免疫性)溶血性貧血、成人白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、臓器移植拒絶反応、敗血症が挙げられる。好ましい処置としては、移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、および感染性状態(例えば敗血症)に伴う炎症の処置が挙げられる。
さらなる局面では、本発明は、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
さらなる局面では、本発明は、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
アレルギー疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または処置において、式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を、抗原免疫療法剤; 抗ヒスタミン剤; ステロイド剤、NSAID; 気管支拡張剤(例えばβ2アゴニスト、アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤、テオフィリン); メトトレキサート; ロイコトリエン調節剤; モノクローナル抗体作用物質、例えば抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1、および同様の作用物質; 受容体治療剤、例えばエタネルセプト; ならびに抗原非特異的免疫療法剤、例えばインターフェロンまたは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体調節剤、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、およびTLRアンタゴニストを含みうる1つまたは複数の他の作用物質と組み合わせて使用することができる。
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、アレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む、薬学的組成物を提供する。
さらなる局面では、本発明は、治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩とアレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
さらなる局面では、本発明は、アレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩とアレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
さらなる局面では、本発明は、アレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩とアレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の使用を提供する。
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩とアレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、アレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、アレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
さらなる局面では、本発明は、感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、感染性疾患を処置する方法を提供する。
さらなる局面では、本発明は、感染性疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一態様では、本発明の化合物を、感染性疾患を処置する他の治療方法と共に使用することができる。特に、I型インターフェロン経路を有利に活用する細菌感染症および寄生虫感染症、例えばそれぞれ結核菌およびマラリアを、cGAS阻害物質で処置することができる。
式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を、細菌感染症およびウイルス感染症の予防または処置に有用な1つまたは複数の作用物質と組み合わせて使用することができる。そのような作用物質の例としてはポリメラーゼ阻害物質; 複製阻害物質、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、およびラミブジン; プロテアーゼ阻害物質、例えばHIVプロテアーゼ阻害物質 サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、およびHCVプロテアーゼ阻害物質 BILN2061、VX-950、SCH503034; ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害物質、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン(stavidine)、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン(fozivudine)、チドキシル(todoxil)、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、およびエルブシタビン; 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害物質(イムノカル（immunocal）またはオルチプラズなどの抗酸化活性を有する剤を含む)、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、TMC-278、TMC-125、およびエトラビリン; 侵入阻害物質、例えばエンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-ヘリックス、および同様の作用物質; インテグラーゼ阻害物質、例えばL-870および180; 出芽阻害物質、例えばPA-344およびPA-457; ケモカイン受容体阻害物質、例えばビクリビロク(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK-427,857)、およびTAK449; ノイラミニダーゼ阻害物質、例えばCS-8958、ザナミビル、オセルタミビル、およびペラミビル; イオンチャネル遮断剤、例えばアマンタジンまたはリマンタジン; 干渉RNAおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばISIS-14803; ならびに作用機序未確定の抗ウイルス剤、例えばリバビリンが挙げられる。
また、式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を、ウイルス感染症の予防または処置に有用でありうる1つまたは複数の他の作用物質、例えば免疫治療剤(例えばインターフェロンまたは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体調節剤、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、および同様の作用物質); 治療用ワクチン; 抗線維化剤; ならびに抗炎症剤、例えば副腎皮質ステロイドまたはNSAID(非ステロイド性抗炎症剤)と組み合わせて使用することができる。
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む、薬学的組成物を提供する。
さらなる局面では、本発明は、治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
さらなる局面では、本発明は、感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
さらなる局面では、本発明は、感染性疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の使用を提供する。
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、感染性疾患を処置する方法を提供する。
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患または加齢関連疾患を処置する方法を提供する。
さらなる局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む、薬学的組成物を提供する。
さらなる局面では、本発明は、治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
さらなる局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
さらなる局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の使用を提供する。
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患または加齢関連疾患を処置する方法を提供する。
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
式Iの化合物を、以下のスキームおよび/または以下に記載の具体例に記載されている有機合成分野において公知の方法によって調製することができる。すべてのこれらの方法においては、必要な場合、感受性または反応性基の保護基が一般的な化学原理に従って使用可能であることが十分に理解されよう。保護基は有機合成の標準的方法に従って操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons)。これらの基は、化合物合成の好都合な段階で、当業者に自明の方法を使用して除去される。プロセスの選択、ならびにそれらの実行に関する反応条件および順序は、式Iの化合物の調製と矛盾しないものとする。
以下のリストは、本明細書において使用される特定の略語に関する定義を示す。このリストが網羅的なものではないが、以下に定義されていない略語の意味が当業者には自明であるということが認識されよう。AIBNは2,2'-アゾビスイソブチロニトリルであり; ATPはアデノシン5'-三リン酸であり; BPOは過酸化ベンゾイルであり; n-BuLiはn-ブチルリチウムであり; BzClは塩化ベンゾイルであり; CDIは1,1'-カルボニルジイミダゾールであり; cGASは環状GMP-AMP合成酵素であり; COは一酸化炭素であり; Cu(OAc)2は酢酸銅(II)であり; CuCNはシアン化銅(I)であり; CuIはヨウ化銅(I)であり; DASTは三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄であり; DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンであり; DCEはジクロロエタンであり; DCMはジクロロメタンであり; DDQは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノンであり; DHPは3,4-ジヒドロ-2H-ピランであり; DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり; DIBAL-Hは水素化ジイソブチルアルミニウムであり; DIPAはジイソプロピルアミンであり; DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり; DMAPは4-(ジメチルアミノ)ピリジンであり; DMBは2,4-ジメトキシベンジルであり; DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり; DMPはデス・マーチンペルヨージナンであり; DMSOはジメチルスルホキシドであり; EAは酢酸エチルであり; EtMgBrは臭化エチルマグネシウムであり; Et2Oはジエチルエーテルであり; EtOHはエタノールであり; GTPはグアノシン三リン酸であり; HClは塩酸であり; HMTAはヘキサメチレンテトラミンであり; HOAcは酢酸であり; HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり; LAHは水素化アルミニウムリチウムであり; mCPBAは3-クロロ過安息香酸であり; MeCNはアセトニトリルであり; MeIはヨードメタンであり; MeOHはメタノールであり; MeMgBrは臭化メチルマグネシウムであり; MOMClはクロロメチルメチルエーテルであり; MOMはメトキシメトキシであり; MSは質量分析計または質量スペクトルであり; MsClは塩化メタンスルホニルであり; MTBEはメチルtert-ブチルエーテルであり; NaHは水素化ナトリウムであり; NaOHは水酸化ナトリウムであり; NBSはN-ブロモスクシンイミドであり; NMMはN-メチルモルホリンであり; NMRは核磁気共鳴であり; Pd(dba)2はビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)であり; Pd(dppf)Cl2は[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)であり; Pd(OAc)2は酢酸パラジウムであり(II); Pd(PPh3)2Cl2はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドであり; Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であり; Pd/Cはパラジウム炭素であり; PDCは二クロム酸ピリジニウムであり; PEは石油エーテルであり; PMBは4-メトキシベンジルであり; PPh3はトリフェニルホスフィンであり; prep-HPLCは分取高速液体クロマトグラフィーであり; prep-TLCは分取薄層クロマトグラフィーであり; Pyはピリジンであり; TBAFはフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムであり; TBSClは塩化tert-ブチルジメチルシリルであり; TEAはトリエチルアミンであり; TFAはトリフルオロ酢酸であり; THFはテトラヒドロフランであり; THPはテトラヒドロピラニルであり; TLCは薄層クロマトグラフィーであり; TSAはp-トルエンスルホン酸一水和物であり、TsClは塩化p-トルエンスルホニルである。
中間体調製
一般的手順
手順A(アミドカップリング)
指示された溶媒中のアミンおよびTEAの溶液に塩化アシルを室温で滴下する。16時間攪拌後、混合物を濃縮する。
手順B(鈴木カップリング)
指示された溶媒中のハロゲン化アリールの溶液にボロン酸またはボロン酸エステル、炭酸塩塩基、およびパラジウム触媒を室温で加える。100℃で終夜攪拌後、混合物を冷却し、濃縮する。
手順C(水素化ホウ素ナトリウム還元)
指示された溶媒中のアルデヒドの溶液に水素化ホウ素ナトリウムを0℃で加える。室温で2時間攪拌後、水を加え、混合物を濃縮する。
手順D(DIBAL-H還元)
エステルのTHF溶液にDIBAL-Hを0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、水、15% NaOH溶液、水、および無水硫酸ナトリウムを0℃で順次加える。得られたスラリーを室温で1時間攪拌した後、濾過する。濾過ケークをEAで洗浄し、濾液を濃縮する。
手順E(LAH還元)
エステルのTHF溶液にLAHを0℃で加える。室温で3時間攪拌後、水、15% NaOH溶液、および水を順次加える。次に混合物を室温で15分間攪拌し、濾過し、濃縮する。
手順F(アルコール塩素化)
指示された溶媒中のアルコールの溶液に塩化チオニルを0℃で滴下する。室温で20分間攪拌後、混合物を濃縮する。
手順G(DMP酸化)
アルコールのDCM溶液にDMPを加える。場合によっては水を加えて反応を促進する。1時間攪拌後、混合物を濃縮し、EAおよび10%チオ硫酸ナトリウムを加える。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
Aの調製
A1の調製
Figure 0007116422000063
1(1.0g、8.7mmol)、TEA(1.35mL、10.4mmol)、DCM(10mL)、およびBzCl(1.1mL、9.5mmol)を使用して手順Aに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4)で精製してA1を油状物(900mg、収率43%)として得る。(MS: [M+H]+ 220.1)
以下の化合物をA1と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000064
A5の調製
Figure 0007116422000065
工程1:アルケン3
Figure 0007116422000066
2(1g、4.81mmol)、ジオキサン(9mL)、水(1mL)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(888mg、5.77mmol)、炭酸ナトリウム(1.27g、12.02mmol)、およびPd(PPh3)4を使用して手順Bに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3を油状物(680mg、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 156.1)
工程2:アルデヒド4
Figure 0007116422000067
3(680mg、4.38mmol)のMeOH/DCM(15mL/15mL)溶液に-78℃でオゾンをゆっくりと、青色が持続するまで吹き込む。次に溶液を窒素で15分間掃流した後、炭酸水素ナトリウム(200mg)およびジメチルスルフィド(1.5mL)で処理する。室温で終夜攪拌後、混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物4を黄色油状物(500mg、収率73%)として得る。(MS: [M+H]+ 158.1)
工程3:A5
Figure 0007116422000068
粗生成物4(1.0g、6.35mmol)、MeOH、および水素化ホウ素ナトリウム(360mg、9.55mmol)を使用して手順Cに従った後、水(1mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA5を固体(650mg、収率65%)として得る。(MS: [M+H]+ 160.1)
以下の化合物をA5と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000069
A8の調製
Figure 0007116422000070
工程1:シリルエーテル6
Figure 0007116422000071
5(288mg、2.0mmol)のTHF溶液にDMAP(244mg、2.0mmol)、TEA(0.25mL、2.0mmol)、およびTBSCl(600mg、4.0mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して6を白色固体(400mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 259.1)
工程2:ピラゾール7
Figure 0007116422000072
6(258mg、1.0mmol)、ピラゾール、炭酸セシウム(656mg、2.0mmol)、CuI(19mg、0.1mmol)、および1,10-フェナントロリン(18mg、0.1mmol)のDMSO(5mL)中混合物をマイクロ波照射下、130℃で45分間反応させる。室温に冷却後、混合物をEA(20mL)で希釈し、水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して7を白色固体(80mg、収率27%)として得る。(MS: [M+H]+ 291.2)
工程3:A8
Figure 0007116422000073
7(80mg、0.276mmol)のTHF(2mL)溶液にTBAF(86mg、0.331mmol)を室温で加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してA8を白色固体(48mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.1)
以下の化合物をA8と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000074
A11の調製
Figure 0007116422000075
工程1:アルデヒド8
Figure 0007116422000076
5(500mg、3.47mmol)のDCM溶液に活性酸化マンガン(IV)(1.5g、17.4mmol)を室温で加える。40℃で4時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮して粗生成物8を固体(400mg、80%)として得る。(MS: [M+H]+ 143.0)
工程2:イミダゾール9
Figure 0007116422000077
8(50mg、0.35mmol)、イミダゾール(47mg、0.7mmol)、および炭酸カリウム(138mg、1.05mmol)のDMF(2mL)中混合物を50℃で16時間攪拌する。次に混合物をEA(20mL)で希釈し、塩化リチウム水溶液(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して9を白色固体(70mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 175.1)
工程3:A11
Figure 0007116422000078
9(70mg、0.4mmol)、MeOH、および水素化ホウ素ナトリウム(15.2mg、0.4mmol)を使用して手順Cに従った後、水(0.25mL)で反応停止させ、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:30)で精製してA11を白色固体(50mg、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.1)
以下の化合物をA11と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000079
A13の調製
Figure 0007116422000080
10(1.0g、8.12mmol)、MeOH(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(615mg、16.25mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製してA13を白色固体(300mg、収率30%)として得る。(MS: [M+H]+ 126.1)
以下の化合物をA13と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000081
A17の調製
Figure 0007116422000082
工程1:ピリジン13
Figure 0007116422000083
11(600mg、3.32mmol)のTHF(15mL)溶液に12(696mg、6.40mmol)およびTEA(1.34mL、9.60mmol)を室温で加える。25℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:5)で精製して13(819mg、収率98%)を白色固体として得る。(MS: [M+H]+ 259.0)
工程2:A17
Figure 0007116422000084
13(819mg、3.17mmol)、THF(5mL)、DIBAL-H(トルエン中1.5M、8.4mL、12.6mmol)を使用して手順Dに従った後、水(0.50mL)、15% NaOH溶液(0.50mL)、水(1.26mL)、および無水硫酸ナトリウム(5g)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してA17を白色固体(610mg、収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 217.0)
以下の化合物をA17と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000085
Figure 0007116422000086
Figure 0007116422000087
A35の調製
Figure 0007116422000088
5(150mg、1.04mmol)、4-ピリジニルボロン酸(191mg、1.56mmol)、炭酸ナトリウム(220mg、2.1mmol)、ジオキサン(5mL)、水(0.5mL)、およびPd(dppf)Cl2(50mg、0.07mmol)を使用して手順Bに従い、90℃で4時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してA35を固体(100mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 188.1)
A36の調製:
Figure 0007116422000089
工程1:エステル15
Figure 0007116422000090
14(20g、144mmol)のMeOH(250mL)溶液に塩化チオニル(34.2g、288mmol)を0℃で加える。室温で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とEt2O(100mL)との間で分配する。水層をEt2O(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物15(10g、収率45%)を白色固体として得る。(MS: [M+H]+ 154.1)
工程2:エステル16
Figure 0007116422000091
粗生成物15(2g、13.1mmol)、フェニルボロン酸(1.93g、15.7mmol)、TEA(2.64g、26.1mmol)、Py(2.07g、26.1mmol)のDCM(20mL)中混合物にCu(OAc)2(3.56g、19.6mmol)を加える。酸素下、室温で終夜反応後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して16を黄色固体(2.3g、収率77%)として得る。(MS: [M+H]+ 230.1)
工程3:A36
Figure 0007116422000092
16(500mg、2.18mmol)のTHF(10mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(THF中2M、1.64mL、3.28mmol)を0℃で滴下する。室温で30分間攪拌後、MeOH(15mL)および水(3mL)を0℃で加え、次に混合物を室温で30分間攪拌した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA36を黄色固体(400mg、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 202.1)
A37の調製
Figure 0007116422000093
工程1:エステル17
Figure 0007116422000094
14(500mg、3.27mmol)、炭酸カリウム(901mg、6.54mmol)、および2-ヨードプロパン(555mg、3.27mmol)のDMF(3mL)中混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を水(5mL)で希釈し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物17を黄色油状物(446mg、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 196.1)
工程2:A37
Figure 0007116422000095
粗生成物17(400mg、2.05mmol)、THF(10mL)、および水素化ホウ素リチウム(THF中2M溶液、1.55mL、3.1mmol)を使用してA36のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA37を黄色固体(200mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 168.1)
A38の調製
Figure 0007116422000096
工程1:酸19
Figure 0007116422000097
18(800mg、3.40mmol)のMeOH(20mL)および水(20mL)溶液にNaOH(408mg、10.2mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解させ、続いて濃HCl水溶液の添加によりpH 1に酸性化する。析出物を濾取し、乾燥させて粗生成物19(600mg、収率91%)を得る。(MS: [M+H]+ 236.0)
工程2:A38
Figure 0007116422000098
粗生成物19(100mg、0.48mmol)のTHF(5mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(0.05mL、0.58mmol)、続いてNMM(0.06mL、0.58mmol)を-10℃で加える。10分間攪拌後、混合物を濾過し、水(0.2mL)中水素化ホウ素ナトリウム(37mg、0.96mmol)を0℃で滴下する。室温で20分間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(20mL)と水(10mL)との間で分配する。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してA38を無色油状物(50mg、収率74%)として得る。(MS: [M+H]+ 194.1)
A39の調製:
Figure 0007116422000099
工程1:エステル20
Figure 0007116422000100
11(500mg、2.67mmol)、ジオキサン(10mL)、フェニルボロン酸(650mg、5.36mmol)、炭酸カリウム(1.85g、13.4mmol)、およびPd(dppf)Cl2(50mg)を使用して手順Bに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:100→1:50)で精製して20を白色固体(400mg、収率65%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
工程2:A39
Figure 0007116422000101
20(400mg、1.75mmol)、THF(20mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、4.1mL、6.13mmol)を使用して手順Dに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してA39を白色固体(240mg、収率74%)として得る。(MS: [M+H]+ 187.1)
A40の調製
Figure 0007116422000102
工程1:エステル22
Figure 0007116422000103
21(1.53g、9.8mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2g、16.8mmol)のジオキサン(20mL)溶液を100℃で4時間加熱する。次に混合物を冷却し、濃縮し、トルエンと共蒸発させて粗生成物22を黄色油状物(2.1g、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 214.1)
工程2:ピリミジン23
Figure 0007116422000104
22(1g、4.73mmol)およびグアニジン塩酸塩(452mg、4.73mmol)のn-ブタノール(40mL)溶液にNaOH(189mg、4.73mmol)を加える。120℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、n-ヘキサン(30mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、ヘキサン(3mL×3)で洗浄し、乾燥させて23を淡黄色固体(400mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 208.1)
工程3:A40
Figure 0007116422000105
23(100mg、0.48mmol)、THF(5mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、1.3ml、1.93mmol)を使用して手順Dに従ったが、15% NaOH水溶液(0.5mL)で反応停止させて粗生成物A40を白色固体(60mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 166.1)
A41の調製
Figure 0007116422000106
工程1:アルデヒド25
Figure 0007116422000107
24(1.0g、10.4mmol)のDMF(10mL)溶液にNaH(625mg、15.6mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.0g、12.5mmol)を0℃で滴下する。次に混合物を16時間攪拌した後、EA(50mL)で希釈し、塩化リチウム水溶液(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製して25を褐色油状物(1.0g、収率43%)として得る。(MS: [M+H]+ 227.1)
工程2:A41
Figure 0007116422000108
25(1.0g、4.4mmol)、THF(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(152mg、6.6mmol)を使用して手順Cに従った後、水(0.1mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製してA41を褐色油状物(450mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
A42の調製
Figure 0007116422000109
26(408mg、3.0mmol)、THF(5mL)、MeOH(1mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(230mg、6.0mmol)を使用して手順Cに従った後、水(0.1mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してA42を油状物(220mg、収率53%)として得る。(MS: [M+H]+ 139.1)
A43の調製
Figure 0007116422000110
工程1:アルデヒド27
Figure 0007116422000111
塩化イソニコチノイル(2.76g, 19.5mmol)、ジオキサン(20mL)、10(800mg、6.5mmol)、およびTEA(5.42mL、39mmol)を使用して手順Aに従い、100℃で反応させた後、混合物をEA(20mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して27を白色固体(400mg、収率27%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
工程2:A43
Figure 0007116422000112
27(300mg、1.31mmol)、MeOH(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(75mg、1.97mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製してA43を白色固体(180mg、収率60%)として得る。(MS: [M+H]+ 231.1)
A44の調製
Figure 0007116422000113
工程1:アルデヒド29
Figure 0007116422000114
28(150mg、1.25mmol)の50% H2SO4水溶液(2mL)中混合物にPd/C(5重量%、15mg)を加える。水素下、室温で8時間攪拌後、混合物を固体炭酸水素ナトリウムによって0℃で中和し、EA(30mL×5)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物29を白色固体(100mg、収率65%)として得る。(MS: [M+H]+ 124.0)
工程2:A44
Figure 0007116422000115
29(100mg、0.8mmol)、MeOH(0.5mL)、THF(1.5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(34mg、0.9mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA44を白色固体(90mg、収率88%)として得る。(MS: [M+H]+ 126.1)
A45の調製
Figure 0007116422000116
工程1:エノールエーテル31
Figure 0007116422000117
30(1.0g、5.17mmol)のDMF(20mL)中混合物にトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(1.8g、5.17mmol)およびPd(PPh3)4(150mg、0.13mmol)を加える。100℃で2時間攪拌後、飽和フッ化カリウム水溶液(20mL)を加え、混合物を30分間攪拌する。次に混合物をEA(50mL)で希釈し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物31を白色固体(560mg、収率66%)として得る。(MS: [M+H]+ 185.0)
工程2:ケトン32
Figure 0007116422000118
粗生成物31(560mg、3.0mmole)のTHF(20mL)溶液にHCl水溶液(1M、5mL)を室温で加える。室温で5時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)とEA(100mL)との間で分配する。有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:PE = 1:1)で精製して32を白色固体(450mg、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 157.0)
工程3:アルコール33
Figure 0007116422000119
32(130mg、0.67mmol)のEtOH(5mL)溶液にエタノールアミン(50mg、0.67mmol)を室温で加える。80℃で30分間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮して33を無色油状物(162mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 182.1)
工程4:A45
Figure 0007116422000120
33(160mg、0.87mmole)、MeOH(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(15.5mg、0.41mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してA45を無色油状物(150mg、収率99%)として得る。(MS: [M+H]+ 184.1)
A46の調製
Figure 0007116422000121
工程1:ピリミジン34
Figure 0007116422000122
30(580mg、3.0mmol)のn-ブタノール(6mL)溶液にアニリン(335mg、3.6mmol)を加える。110℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して34を帯黄白色固体(500mg、収率66%)として得る。(MS: [M+H]+ 250.0)
工程2:アルデヒド35
Figure 0007116422000123
34(500mg、2.0mmol)およびNaH(72mg、3.0mmol)のTHF(5mL)溶液を-70℃で15分間攪拌した後、n-BuLi(2.5M、1.2mL、3.0mmol)を滴下する。1時間攪拌後、DMF(1mL)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)に注ぐ。次に混合物をEA(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して35を白色固体(150mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 200.0)
工程3:A46
Figure 0007116422000124
35(150mg、0.7mmol)、MeOH(2mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(42mg、1.1mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してA46を白色固体(115mg、収率76%)として得る。(MS: [M+H]+ 202.0)
A47の調製
Figure 0007116422000125
工程1:ピリミジン37
Figure 0007116422000126
36(400mg、2.5mmol)のHOAc(5mL)溶液にFe(700mg、12.5mmol)を加える。75℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して37を油状物(320mg、収率98%)として得る。(MS: [M+H]+ 130.0)
工程2:ピリミジン38
Figure 0007116422000127
37(300mg、2.3mmol)のMeCN(1.5mL)およびTHF(1.5mL)溶液にTEA(468mg、4.6mmol)、DMAP(284mg、2.3mmol)、および二炭酸ジ-tert-ブチル(2.5g、11.6mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:100)で精製して38を白色固体(380mg、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 330.1)
工程3:エステル39
Figure 0007116422000128
38(380mg、1.1mmol)およびTEA(348mg、3.4mmol)のMeOH(5mL)溶液にPd(dppf)Cl2(169mg、0.2mmol)を加える。CO(60psi)下、100℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して39を明桃色固体(260mg、収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 254.1)
工程4:A47
Figure 0007116422000129
39(200mg、0.8mmol)、MeOH(3mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(45mg、1.2mmol)を使用して手順Cに従い、飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)で反応停止させ、EA(20mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製してA47を帯黄白色固体(150mg、収率84%)として得る。(MS: [M+H]+ 226.1)
A48の調製:
Figure 0007116422000130
工程1:エステル41
Figure 0007116422000131
40(10g、26.8mole)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10g、84.5mmol)の混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を濃縮し、トルエン(10mL×3)と共蒸発させて粗生成物41を黄色油状物(14g、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 186.1)
工程2:ピリミジン42
Figure 0007116422000132
41(3g、16.2mmol)およびグアニジン塩酸塩(1.55g、16.2mmol)のn-ブタノール(50mL)溶液にNaOH(648mg、16.2mmol)を加える。120℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、n-ヘキサン(50mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、ヘキサン(5mL×3)で洗浄し、乾燥させて42を白色固体(800mg、収率28%)として得る。(MS: [M+H]+ 182.1)
工程3:酸43
Figure 0007116422000133
42(500mg、2.8mmol)のMeOH(20mL)および水(20mL)溶液にNaOH(331mg、8.3mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解させ、濃HCl水溶液でpH 1に酸性化する。析出物を濾取し、乾燥させて43(330mg、収率85%)を得る。(MS: [M+H]+ 154.1)
工程4:A48
Figure 0007116422000134
43(100mg、0.65mmol)のTHF(5mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(89mg、0.65mmol)、続いてNMM(66mg、0.65mmol)を-10℃で加える。10分間攪拌後、析出物を濾去する。濾液に水素化ホウ素ナトリウム(37mg、0.96mmol)の水(0.2mL)溶液を0℃で加える。室温で20分間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(20mL)と水(10mL)との間で分配する。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してA48を無色油状物(60mg、収率67%)として得る。(MS: [M+H]+ 140.1)
A49の調製
Figure 0007116422000135
44(100mg、0.9mmol)のTHF(2mL)溶液にMgMeBr(1M、1.1mL、1.1mmol)を-70℃で滴下する。1時間攪拌後、EtOH(1mL)を0℃で加え、次に混合物を2M HClでpH 6に酸性化する。次に混合物をEA(10mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA49を無色油状物(80mg、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 125.1)
A50の調製
Figure 0007116422000136
工程1:ピリミジン46
Figure 0007116422000137
45(5.0g、28.7mmol)のTHF(50mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(13.8g、63.2mmol)、TEA(12.0mL、86mmol)、およびDMAP(360mg、2.87mmol)を加える。60℃で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して46を白色固体(9.0g、収率84%)として得る。(MS: [M+H]+ 374.1)
工程2:エノールエーテル47
Figure 0007116422000138
46(3.0g、8.0mmol)、DMF(30mL)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(4.3g、12.0mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(281mg、0.4mmol)を使用して31のための手順に従い、80℃で16時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:8)で精製して47を油状物(2.49g、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 366.2)
工程3:ケトン48
Figure 0007116422000139
47(2.49g、6.82mmol)のTHF(5mL)溶液にHCl水溶液(1M、2mL、2.0mmol)を室温で加える。3時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して48を白色固体(2.1g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 338.2)
工程4:A50
Figure 0007116422000140
48(1.0g、2.97mmol)、THF(8mL)、MeOH(1mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.68mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してA50を白色固体(819mg、収率82%)として得る。(MS: [M+H]+ 340.2)
AA1の調製
Figure 0007116422000141
工程1:ピリミジン51
Figure 0007116422000142
50(3.87g、40.9mmol)のEtOH(10mL)懸濁液にナトリウムメトキシド(2.2g、40.9mmol)のEtOH(10mL)溶液を加える。室温で40分間攪拌後、混合物を濾過し、固体をEtOH(1mL)で洗浄する。次に濾液を49(2.5g、20.5mmol)で処理し、得られた固体を濾取し、乾燥させて51(700mg、26%)を得る。(MS: [M+H]+ 109.0)
工程2:アルデヒド52
Figure 0007116422000143
51(700mg、5.2mmol)の水およびH2SO4溶液にPd/C(10重量%、543mg)を加える。水素下、室温で16時間攪拌後、混合物をセライトパッドを通じて濾過し、水で洗浄する。濾液を水酸化アンモニウムで処理し、固体を濾取し、乾燥させて52(500mg、70%)を得る。(MS: [M+H]+ 138.1)
工程3:AA1
Figure 0007116422000144
52(500mg、3.6mmol)、MeOH(2mL)、THF(2mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(138mg、3.6mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してAA1を白色固体(250mg、50%)として得る。(MS: [M+H]+ 140.0)
AA2の調製
Figure 0007116422000145
工程1:ピリミジン54
Figure 0007116422000146
53(500mg、2.68mmol)のDMF溶液に炭酸カリウム(555mg、4.02mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(500mg、2.99mmol)を加える。50℃で3時間攪拌後、混合物を冷却し、EAで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液(20mL×3)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して54を固体(617mg、73%)として得る。(MS: [M+H]+ 318.1)
工程2:アルコール55
Figure 0007116422000147
54(617mg、1.95mmol)、THF、LAH(555mg、4.02mmol)を使用して手順Eに従い、水(0.2mL)、15% NaOH溶液(0.2mL)、および水(0.6mL)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して55を油状物(200mg、37%)として得る。(MS: [M+H]+ 276.1)
工程3:アルデヒド56
Figure 0007116422000148
55(200mg、0.73mmol)のDCM(5mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(632mg、7.3mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して56を白色固体(180mg、90%)として得る。(MS: [M+H]+ 274.1)
工程4:AA2
Figure 0007116422000149
56(180mg、0.66mmol)のTHF(3mL)溶液にMeMgBr(THF中3M、0.33mL)を-78℃で加える。2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してAA2を白色固体(88mg、46%)として得る。(MS: [M+H]+ 290.1)
AA3の調製
Figure 0007116422000150
工程1:ピリミジン58
Figure 0007116422000151
57(2.0g、8.62mmol)のMeCN(20mL)溶液に2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.43g、8.62mmol)および炭酸カリウム(2.37g、17.2mmol)を加える。50℃で3時間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮する。次にエタノール(20mL)を加え、得られた懸濁液を室温で1時間攪拌する。固体を濾取し、EtOH(1mL)で洗浄して58を黄色固体(2.3g、収率72%)として得る。(MS: [M+H]+ 364.0)
工程2:AA3
Figure 0007116422000152
58(500mg、1.37mmol)、THF(50mL)、およびLAH(104mg、2.74moml)を使用して手順Eに従った後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応停止させ、EA(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してAA3を白色固体(309mg、70%)として得る。(MS: [M+H]+ 322.2)
AB1の調製
Figure 0007116422000153
AA2と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 173.6)。
AB2の調製
Figure 0007116422000154
工程1:ケトン60
Figure 0007116422000155
59(300mg、1.19mmol)、酢酸イソプロペニル(143mg、1.43mmol)、トリブチルスズメトキシド(458.5mg、1.43mmol)、およびPd(OAc)2のトルエン(20mL)中混合物を100℃で16時間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して60を白色固体(110mg、40.3%)として得る。(MS: [M+H]+ 230.1)
工程2:AB2
Figure 0007116422000156
A42と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 232.1)
Bの調製
B1の調製
Figure 0007116422000157
61(1.5g、11.7mmol)およびNBS(2.3g、12.8mmol)の四塩化炭素(30mL)溶液にBPO(28mg、0.12mmol)を加える。80℃で6時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製してB1を無色油状物(850mg、収率35%)として得る。(MS: [M+H]+ 208.9)
B2の調製
Figure 0007116422000158
工程1:ピラゾール62
Figure 0007116422000159
61(1.4g、10.0mmol)のTHF(30mL)溶液にNaH(480mg、12.0mmol)、続いて2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.5g、15.0mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20→1:5)で精製して62を油状物(2.60g、収率96%)として得る。(MS: [M+H]+ 271.1)
工程2:アルコール63
Figure 0007116422000160
62(2.00g、7.41mmol)、THF(30mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、16.7mL、25.0mmol)を使用して手順Dに従い、水(1mL)、15% NaOH溶液(1mL)、水(2.4mL)、および無水硫酸ナトリウム(20g)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して63を油状物(1.3g、収率77%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.3)
工程3:B2
Figure 0007116422000161
63(160mg、0.70mmol)のDCM(8mL)溶液にTEA(0.2mL)およびMsCl(0.065mL、1.05mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をEA(8mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20→1:5)で精製してB2を油状物(130mg、収率76%)として得る。(MS: [M+H]+ 247.2)
B3の調製
Figure 0007116422000162
工程1:ピリミジン64
Figure 0007116422000163
5(200mg、1.4mmol)、シクロプロピルボロン酸(356mg、4.15mmol)、炭酸ナトリウム(440mg、4.15mmol)、ジオキサン(10mL)、水(1mL)、およびPd(PPh3)4(80mg、0.07mmol)を使用して手順Bに従い、100℃で3時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→10:1)で精製して64を白色固体(19mg、収率9%)として得る。(MS: [M+H]+ 151.1)
工程2:B3
Figure 0007116422000164
64(19mg、0.13mmol)、MeCN(2mL)、および塩化チオニル(0.1mL)を使用して手順Fに従って粗生成物B3を白色固体(21.3mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 169.1)
以下の化合物をB3と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000165
B6の調製
Figure 0007116422000166
工程1:アルコール65
Figure 0007116422000167
57(1.20g、5.17mmol)、THF(30mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、9.0mL、13.1mmol)を使用して手順Dに従い、水(0.6mL)、15% NaOH溶液(0.6mL)、水(1.5mL)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して65を油状物(850mg、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 190.1)
工程2:B6
Figure 0007116422000168
65(100mg、0.53mmol)、MeCN(5mL)、および塩化チオニル(0.20mL、2.75mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B6を白色固体(108mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 208.9)
B7の調製
Figure 0007116422000169
工程1:エステル66
Figure 0007116422000170
57(1.20g、5.1mmol)のMeOH(40mL)溶液にNaOMe(330mg、6.08mmol)を加える。50℃で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して66を白色固体(1.02g、収率93%)として得る。(MS: [M+H]+ 215.2)
工程2:アルコール67
Figure 0007116422000171
66(428mg、2.0mmol)、THF(30mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、3.3mL、5.0mmol)を使用して手順Dに従い、水(0.2mL)、15% NaOH溶液(0.2mL)、水(0.5mL)、および無水硫酸ナトリウム(4g)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して67を油状物(260mg、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 187.1)
工程3:B7
Figure 0007116422000172
67(372mg、2.0mmol)、MeCN(10mL)、および塩化チオニル(0.36mL、5.0mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B7を白色固体(380mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 205.1)
B8の調製
Figure 0007116422000173
工程1:エステル68
Figure 0007116422000174
57(1.16g、5.00mmol)のTHF(20mL)溶液にナトリウムメタンチオラート(20重量%水溶液、5.3g、15.0mmol)を加える。50℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して68を白色固体(400mg、収率33%)として得る。(MS: [M+H]+ 245.1)
工程2:アルコール69
Figure 0007116422000175
68(400mg、1.64mmol)、THF(15mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、2.7mL、4.1mmol)を使用して手順Dに従い、水(0.2mL)、15% NaOH溶液(0.2mL)、水(0.5mL)、および無水硫酸ナトリウム(4g)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して69を油状物(180mg、収率54%)として得る。(MS: [M+H]+ 203.1)
工程3:B8
Figure 0007116422000176
69(180mg、0.89mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.20mL、2.75mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B8を白色固体(186mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 220.2)
B9の調製
Figure 0007116422000177
A49(80mg、0.65mmol)、MeCN(3mL)、および塩化チオニル(0.5mL)を使用して手順Fに従ってB9を白色固体(91.2mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 143.0)
B10の調製
Figure 0007116422000178
工程1:アルコール70
Figure 0007116422000179
32(75mg、0.48mmol)、MeOH(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(36.2mg、0.96mmol)を使用して手順Cに従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して70を白色固体(37mg、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 159.0)
工程2:B10
Figure 0007116422000180
70(37mg、0.23mmol)、DCM(3mL)、および塩化チオニル(55mg、0.47mmol)を使用して手順Fに従ってB10を白色固体(41mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.0)
B11の調製
Figure 0007116422000181
工程1:ピリミジン71
Figure 0007116422000182
32(117mg、0.76mmol)のTHF(30mL)溶液にTEA(383mg、3.78mmol)およびメチルアミン塩酸塩(153mg、2.27mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4→1:1)で精製して71を淡黄色固体(100mg、収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 152.1)
工程2:ピリミジン72
Figure 0007116422000183
71(100mg、0.66mmol)、TEA(201mg、1.98mmol)、およびDMAP(81mg、0.66mmol)のTHF(10mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(360mg、1.65mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:1)で精製して72を無色油状物(137mg、収率83%)として得る。(MS: [M+H]+ 252.1)
工程3:アルコール73
Figure 0007116422000184
72(200mg、0.80mmol)、MeOH(10mL)、水素化ホウ素ナトリウム(60mg、1.6mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して73を無色油状物(127mg、収率64%)として得る。(MS: [M+H]+ 254.1)
工程4:B11
Figure 0007116422000185
73(60mg、0.24mmol)、DCM(5mL)、および塩化チオニル(38.82mg、0.28mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B11を白色固体(64mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 272.1)
B12の調製
Figure 0007116422000186
A16(24.8mg、0.20mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.044mL、0.60mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B12を白色固体(26mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 143.1)
以下の化合物をB12と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000187
B15の調製
Figure 0007116422000188
工程1:ピリミジン74
Figure 0007116422000189
A13(2.0g、15.9mmol)、TEA(6.47g、63.9mmol)、およびDMAP(1.95mmol)のTHF(30mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(12.2g、55.9mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、EA(100mL)に溶解させ、HCl溶液(0.5M、30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して74を白色固体(680mg、収率10%)として得る。(MS: [M+H]+ 426.2)
工程2:アルコール75
Figure 0007116422000190
74(680mg、1.6mmol)のMeOH(30mL)溶液にナトリウムメトキシド(518mg、9.6mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、EA(50mL)と水(10mL)との間で分配する。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物75を白色固体(290mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 226.1)
工程3:B15
Figure 0007116422000191
75(290mg、1.3mmol)のDCM(50mL)溶液にPy(306mg、3.9mmol)およびTsCl(368mg、1.9mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してB15を白色固体(240mg、収率77%)として得る。(MS: [M+H]+ 244.1)
以下の化合物をB15と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000192
B19の調製
Figure 0007116422000193
A50(100mg、0.29mmol)のDCM(3mL)溶液にTEA(44mg、0.44mmol)およびMsCl(40mg、0.35mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)に注ぎ、DCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物B19を帯黄白色固体(120mg、収率98%)として得る。(MS: [M+H]+ 418.2)
B20の調製
Figure 0007116422000194
工程1:ピリミジン77
Figure 0007116422000195
11(1.0g、5.36mmol)、76(2.48g、8.04mmol)、炭酸ナトリウム(568mg、5.36mmol)、ジオキサン(30mL)、水(3mL)、およびPd(PPh3)4(100mg、0.087mmol)を使用して手順Bに従い、80℃で16時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して77を白色固体(890mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 334.2)
工程2:ピリミジン78
Figure 0007116422000196
77(890mg、2.67mmol)のEA(5mL)およびEtOH(20mL)溶液にPd/C(5重量%、200mg)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濃縮して粗生成物78を白色固体(840mg、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 336.2)
工程3:アルコール79
Figure 0007116422000197
78(110mg、0.34mmol)、THF(10mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、0.68mL、1.03mmol)を使用して手順Dに従い、NaOH水溶液(0.5mL、15%)および無水硫酸マグネシウム(2g)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して79を無色油状物(50mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 294.2)
工程4:B20
Figure 0007116422000198
79(100mg、0.34mmol)、TEA(0.2mL、1.36mmol)、THF(10mL)、およびMsCl(0.1mL、1.36mmol)を使用してB19のための手順に従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:PE = 1:2→1:1)で精製してB20を無色油状物(80mg、収率59%)として得る。(MS: [M+H]+ 372.2)
B21の調製
Figure 0007116422000199
70(140mg、0.9mmol)のTHF(10mL)溶液にTEA(180mg、1.8mmol)、続いてMsCl(123mg、1.1mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(50mL)と水(10mL)との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物B21を白色固体(200mg、収率96%)として得る。(MS: [M+H]+ 237.0)
B22の調製
Figure 0007116422000200
80(500mg、2.70mmol)およびTEA(0.9mL、6.75mmol)のDCM(10mL)溶液にp-TsCl(514mg、2.70mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、ブライン(20mL)を加え、層を分離する。水層をDCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してB22を明黄色油状物(400mg、収率44%)として得る。(MS: [M+H]+ 340.5)
B23の調製
Figure 0007116422000201
工程1:エステル81
Figure 0007116422000202
15(1.0g、6.53mmol)のDMF(20mL)溶液に炭酸カリウム(1.8g、13.1mmol)および臭化ベンジル(0.8mL、13.1mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、混合物を水(20mL)で希釈し、EA(40mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して81を白色固体(1.3g、収率82%)として得る。(MS: [M+H]+ 244.3)
工程2:アルデヒド82
Figure 0007116422000203
81(600mg、2.47mmol)のDCM(30mL)溶液にDIBAL-H(1.5Mトルエン溶液、6.5mL、9.88mmol)を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し、濃縮して粗生成物82を白色固体(300mg、収率57.0%)として得る。(MS: [M+H]+ 214.2)
工程3:アルコール83
Figure 0007116422000204
82(300mg、1.41mmol)、MeOH(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(106mg、2.81mmol)を使用して手順Cに従って83を白色固体(200mg、収率66%)として得る。(MS: [M+H]+ 216.2)
工程4:B23
Figure 0007116422000205
83(100mg、0.46mmol)、DCM(5mL)、TEA(0.2mL、1.16mmol)、およびTsCl(86mg、0.46mmol)を使用してB22のための手順に従ってB23を明黄色油状物(100mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 370.4)
B24の調製
Figure 0007116422000206
工程1:ピリミジン84
Figure 0007116422000207
53(500mg、2.68mmol)、THF(15mL)、およびナトリウムメタンチオラート(20重量%、1.2mL、3.22mmol)を使用して68のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して84を白色固体(400mg、収率75%)として得る。(MS: [M+H]+ 199.1)
工程2:酸85
Figure 0007116422000208
84(400mg、2.0mmol)のTHF(4mL)溶液にNaOH(400mg、10.0mmol)の水(4mL)溶液を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、濃HClを加えて混合物をpH 5に調整する。次に固体を濾取して粗生成物85を白色固体(250mg、収率74%)として得る。(MS: [M+H]+ 171.1)
工程3:アルコール86
Figure 0007116422000209
粗生成物85(237mg、1.39mmol)のTHF(20mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(0.18mL、1.39mmol)およびNMM(154mg、1.52mmol)を加える。0℃で20分間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。残渣をTHF(10mL)に溶解させ、水(3mL)中水素化ホウ素ナトリウム(43mg、1.11mmol)を-15℃で滴下する。20分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して86を油状物(100mg、収率46%)として得る。(MS: [M+H]+ 156.1)
工程5:B24
Figure 0007116422000210
86(95mg、0.60mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.10mL、1.38mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B24を油状物(97mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 174.1)
B25の調製
Figure 0007116422000211
工程1:エステル88
Figure 0007116422000212
87(2.0g、11.6mmol)、炭酸セシウム(6.2g、19.0mmol)のMeCN(20mL)中混合物を室温で3時間攪拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(1.4mL、12.3mmol)を加える。70℃で終夜攪拌後、混合物を水(20mL)で希釈し、EA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して88を黄色油状物(2g、収率93%)として得る。
工程2:ピリミジン89
Figure 0007116422000213
粗生成物88(2.0g、10.8mmol)のEtOH(20mL)溶液にS-メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩(5.99g、21.6mmol)およびMeONa(1.16g、21.6mmol)を加える。80℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、水(10mL)を加える。次に固体を濾取して89を白色固体(1.0g、収率41%)として得る。(MS: [M+H]+ 227.2)
工程3:アルコール90
Figure 0007116422000214
89(1.0g、4.4mmol)、THF(10mL)、およびDIBAL-H(1.5Mトルエン溶液、88mL、13.2mmol)を使用して手順Dに従い、15% NaOH水溶液(1mL)で反応停止させて粗生成物90を白色固体(0.7g、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 185.1)
工程4:B25
Figure 0007116422000215
90(235mg、1.1mmol)、DCM(5mL)、TEA(0.34mL、2.2mmol)、およびMsCl(0.18mL、2.2mmol)を使用してB2のための手順に従い、水(3mL)で反応停止させて粗生成物B25を黄色油状物(258mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 203.1)
B26の調製
Figure 0007116422000216
工程1:エステル92
Figure 0007116422000217
91(3.0g、15.2mmol)、Pd(OAc)2(342mg、1.52mmol)、キサントホス(881mg、1.52mmol)、およびTEA(3.08g、30.5mmol、4.22mL)のDMF(30mL)およびMeOH(15mL)溶液をCO(50psi)下、80℃で10時間攪拌する。濾過およびMeOH除去の後、混合物をEA(200mL)で希釈し、水(30mL×3)およびブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:2)で精製して92を黄色固体(2.7g、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.1)
工程2:トシレート93
Figure 0007116422000218
92(500mg、2.84mmol)のDMF(10mL)溶液にNaH(81.8mg、3.41mmol)を0℃で数回に分けて加える。15℃で10分間攪拌後、TsCl(650mg、3.41mmol)を加え、混合物を15℃で2時間攪拌した後、氷を加える。次に混合物をEA(20mL×2)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物93を白色固体(0.8g、収率85%)として得る。
工程3:アルコール94
Figure 0007116422000219
93(500mg、1.51mmol)、THF(20mL)、およびLAH(86mg、2.27mmol)を使用して手順Eに従い、水(0.2mL)で反応停止させて粗生成物94を黄色油状物(0.4g、収率88%)として得る。(MS: [M+H]+ 303.1)
工程4:B26
Figure 0007116422000220
94(800mg、2.65mmol)、TEA(804mg、7.95mmol、1.10mL)、DCM(20mL)、およびMsCl(364mg、3.18mmol、0.25mL)を使用してB19のための手順に従った後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、HCl(20mL)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物B26を黄色油状物(800mg、収率80%)として得る。
B27の調製
Figure 0007116422000221
工程1:インドール95
Figure 0007116422000222
91(900mg、4.54mmol)、DHP(1.91g、22.7mmol、2.1mL)、およびTSA(86mg、0.45mmol)のTHF(5.00mL)中混合物を70℃で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:1)で精製して95を黄色油状物(900mg、収率70%)として得る。
工程2:エステル96
Figure 0007116422000223
95(700mg、2.48mmol)、Pd(OAc)2(83.5mg、0.37mmol)、キサントホス(215mg、0.37mmol)、TEA(753mg、7.44mmol、1.03mL)、DMF(10mL)、およびMeOH(10mL)を使用して92のための手順に従い、100℃で3時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して96を黄色油状物(300mg、収率46%)として得る。(MS: [M+H]+ 178.1)
工程3:アルコール97
Figure 0007116422000224
96(300mg、1.15mmol)、THF(10mL)、およびLAH(65mg、1.72mmol)を使用して手順Eに従い、水(0.2mL)および固体硫酸ナトリウムで反応停止させて粗生成物97を黄色油状物(100mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 150.1)
工程4:B27
Figure 0007116422000225
97(90mg、0.386mmol)、TEA(117mg、1.16mmol、0.16mL)、DCM(10mL)、およびMsCl(53mg、0.463mmol、0.036mL)を使用してB19のための手順に従って粗生成物B27(80mg、収率66.6%)を得る。
B28の調製
Figure 0007116422000226
工程1:ピリミジン98
Figure 0007116422000227
30(5.0g、25.9mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(9.02g、28.4mmol、8.3mL)、Pd(PPh3)2Cl2(1.81g、2.58mmol)、およびトルエン(5mL)を使用して31のための手順に従い、90℃で3時間反応させ、飽和フッ化カリウム(200mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:100→1:20)で精製して98を明黄色固体(2.46g、収率68%)として得る。
工程2:アルコール99
Figure 0007116422000228
98(2.5g、17.8mmol)のTHF(50mL)溶液にボランジメチルスルフィド錯体(10M、1.78mL)を0℃で加える。1時間攪拌後、NaOH(2.10g、52.5mmol)を加え、混合物を16℃で16時間攪拌する。次に飽和亜硫酸ナトリウム(600mL)を加え、混合物をEA(500mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/PE = 1:10→1:5→1:2)で精製して99を白色固体(1.00g)として得る。
工程3:ピリミジン100
Figure 0007116422000229
99(1.0g、6.31mmol)のMeCN(10mL)溶液に炭酸カリウム(1.05g、7.57mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.27g、7.57mmol、1.14mL)を加える。80℃で16時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。次に残渣をEA(20mL)に溶解させ、5%クエン酸水溶液で洗浄する。水層をEA(20mL)で抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物100(350mg)を得る。(MS: [M+H]+ 290.1)
工程4:B28
Figure 0007116422000230
100(150mg、0.52mmol)、DCM(5mL)、TsCl(297mg、1.56mmol)、およびTEA(157mg、1.56mmol、0.22mL)を使用してB15のための手順に従い、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(20mL)および炭酸水素ナトリウム(20mL×3)で洗浄し、炭酸水素ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物B28(300mg)を得る。(MS: [M+H]+ 444.0)
B29の調製
Figure 0007116422000231
工程1:ピリミジン101
Figure 0007116422000232
6(300mg、1.16mmol)、2-アミノピリジン(142mg、1.51mmol)、炭酸セシウム(755mg、2.32mmol)、キサントホス(268mg、0.464mmol)、およびPd(dba)2(133mg、0.232mmol)のジオキサン(6mL)中混合物を110℃で12時間攪拌する。次に混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20→1:10)で精製して101を黄色固体(200mg、収率55%)として得る。(MS: [M+H]+ 316.9)
工程2:アルコール102
Figure 0007116422000233
101(200mg、0.632mmol)のTHF(10mL)溶液にTBAF(1M、1.26mL、2.0当量)を加える。16℃で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製して102を白色固体(100mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 203.0)
工程3:B29
Figure 0007116422000234
THF(5mL)中102(100mg、0.495mmol)、TEA(150mg、1.48mmol、0.21mL)、およびMsCl(113mg、0.99mmol、0.077mL)を使用してB19のための手順に従った後、DCM(100mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物B29(100mg)を得る。
BA1の調製
Figure 0007116422000235
工程1:ピリミジン104
Figure 0007116422000236
103(2.42g、10.0mmol)のTHF(50mL)溶液にDMAP(611mg、5.0mmol)、TEA(5.6mL、40.0mmol)、および二炭酸ジ-tert-ブチル(6.9mL、30.0mmol)を加える。60℃で終夜攪拌後、混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:50→1:30)で精製して104を白色固体(1.5g、34%)として得る。(MS: [M+H]+ 442.1)
工程2:エノールエーテル105
Figure 0007116422000237
104(500mg、1.13mmol)、DMF(20mL)、Pd(dppf)Cl2(83mg、0.113mmol)、およびトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.49mL、1.47mmol)を使用して31のための手順に従い、100℃で終夜反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:50→1:20)で精製して105を油状物(180mg、37%)として得る。(MS: [M+H]+ 433.2)
工程3:ケトン106
Figure 0007116422000238
105(180mg、0.42mmol)のTHF(10mL)溶液にHCl溶液(6N、2mL)を加える。60℃で2時間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:50→1:20)で精製して106を白色固体(120mg、70%)として得る。(MS: [M+H]+ 406.1)
工程4:アルコール107
Figure 0007116422000239
106(72mg、0.18mmol)、MeOH(8mL)、水素化ホウ素ナトリウム(4.5mg、0.12mmol)を使用して手順Cに従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して107を白色固体(20mg、28%)として得る。(MS: [M+H]+ 408.1)
工程5:BA1
Figure 0007116422000240
107(20mg、0.049mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.20mL、2.75mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物BA1を白色固体(20mg、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 426.1)
BA2の調製
Figure 0007116422000241
工程1:シリルエーテル108
Figure 0007116422000242
33(220mg、1.21mmol)のDCM(10mL)溶液にTEA(0.4mL、2.78mmol)、DMAP(200mg、1.64mmol)、およびTBSCl(252mg、1.67mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して108を黄色油状物(287mg、80%)として得る。(MS: [M+H]+ 296.2)
工程2:カルバメート109
Figure 0007116422000243
108(220mg、0.74mmol)のTHF(20mL)溶液にDMAP(59mg、0.48mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(346mg、1.58mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して109を黄色油状物(290mg、99%)として得る。(MS: [M+H]+ 396.2)
工程3:アルコール110
Figure 0007116422000244
109(280mg、0.71mmol)のTHF(20mL)およびMeOH(2mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.42mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、混合物をEA(50mL)で希釈し、水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物110を黄色固体(280mg、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 398.2)
工程4:BA2
Figure 0007116422000245
110(280mg、0.70mmol)、DCM(10mL)、TEA(0.3mL、2.1mmol)、およびMsCl(0.08mL、1.04mmol)を使用してB2のための手順に従い、室温で5時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してBA2を黄色固体(200mg、68%)として得る。(MS: [M+H]+ 416.2)
BA3の調製
Figure 0007116422000246
47(2.4g、6.5mmol)のTHF(25mL)および水(9mL)溶液にNBS(1.17g、6.5mmol)を0℃で加える。1時間攪拌後、混合物を水で希釈し、EA(20mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、濃縮してBA3を黄色固体(2.69g、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 416.1)
BA4の調製
Figure 0007116422000247
111(70mg、0.18mmol)、DCM(5mL)、および塩化チオニル(43mg、0.36mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物BA4を白色固体(72mg、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 328.1)
BA5の調製
Figure 0007116422000248
B6と本質的に同じ方法により調製する。
BB1の調製
Figure 0007116422000249
工程1:ピリミジン114
Figure 0007116422000250
30(5.5g、33mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(5.5g、33mmol)、および炭酸カリウム(4.97g、36mmol)のDMF(30mL)中混合物を50℃で16時間攪拌する。次に混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈する。固体を濾取し、EA/ヘキサン(1:4)から再結晶して114を白色固体(9.4g、収率88%)として得る。(MS: [M+H]+ 324.0)。
工程2:アルキン115
Figure 0007116422000251
114(9.4g、30mmol)、エチニルトリメチルシラン(3.5g、36mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.1g、1.5mmol)、CuI(285mg、1.5mmol)、およびTEA(6.0g、60mmol)のTHF(30mL)中混合物を室温で16時間攪拌する。次に混合物を濾過し、EA(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をMeOH(50mL)に溶解させ、K2CO3(7.8g、60mmol)を加える。混合物を室温で5時間攪拌した後、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して115を固体(4.0g、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 270.1)。
工程3:ボロン酸エステル116
Figure 0007116422000252
115のTHF(20mL)溶液にCuCl(45mg、0.45mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.5g、18mmol)、キサントホス(1.3g、2.25mmol)、カリウムtert-ブトキシド(100mg、0.9mmol)、およびMeOH(960mg、30.0mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して116を白色固体(3.5g、29%)として得る。(MS: [M+H]+ 398.2)。
工程4:BB1
Figure 0007116422000253
116(1.9g、4.78mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(2.0g、9.56mmol)のアセトン(10mL)および水(10mL)中混合物を室温で16時間攪拌する。次に混合物をEA(100mL)で希釈し、水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してBB1を白色固体(600mg、40%)として得る。(MS: [M+H]+ 316.1)
BB2の調製
Figure 0007116422000254
工程2:ケトン117
Figure 0007116422000255
AB1(280mg、1.6mmol)のアセトン(5mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(704mg、8.0mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して117を黄色固体(160mg、59%)として得る。(MS: [M+H]+ 171.0)
工程3:BB2
Figure 0007116422000256
117(120mg、0.7mmol)の四塩化炭素(10mL)溶液に臭素(0.07mL、1.4mmol)および塩化アルミニウム(19mg、0.14mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してBB2を黄色固体(110mg、63%)として得る。(MS: [M+H]+ 249.1)
BB3の調製
Figure 0007116422000257
工程1:エステル119
Figure 0007116422000258
NaH(2.75g、114mmol)のEt2O(75mL)中混合物に118(20g、114mmol)およびギ酸エチル(10.2g、138mmol)のEtOH(20mL)溶液を加える。室温で終夜攪拌後、水(50mL)を加え、層を分離する。水層を2M HClで中和し、エーテル(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物119(12g、52%)を得る。(MS: [M+H]+ 203.1)
工程2:ピリミジン120
Figure 0007116422000259
粗生成物119(53.4g、0.26mol) およびS-メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩(36.8g、0.264mol)の水(240mL)溶液に水(60mL)中NaOH(15.8g、0.40mol)を加える。100℃で1時間攪拌後、混合物を酢酸で中和する。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて120(32.6g、収率55%)を得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
工程3:ピリミジン121
Figure 0007116422000260
120(28.8g、0.128mol)の塩化ホスホリル(240mL)中混合物を還流下で4時間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、ベンゼンと2回共蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製して121を黄色油状物(29.7g、収率94%)として得る。(MS: [M+H]+ 247.1)
工程4:ピリミジン122
Figure 0007116422000261
121(2.6g、10mmol)のEtOH(20mL)溶液に亜鉛末(2.6g、40mmol)およびHOAc(2mL)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。残渣をEA(30mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して122を黄色油状物(1.2g、収率56%)として得る。(MS: [M+H]+ 213.1)
工程5:ピリミジン123
Figure 0007116422000262
122(500mg、2.44mmol)およびNaH(142mg、3.6mmol)のDMF(5mL)中混合物に1,2-ジブロモエタン(900mg、4.8mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物をEA(10mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して123を黄色油状物(240mg、41%)として得る。(MS: [M+H]+ 239.1)
工程7:アルコール124
Figure 0007116422000263
手順Dを使用して調製する。
工程7:BB3
Figure 0007116422000264
B20と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 275.1)
BB4の調製
Figure 0007116422000265
工程1:アルコールA50-d1
Figure 0007116422000266
48、重水素化ホウ素ナトリウム、THF、およびMeODを使用して、A50と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 341.2)
工程3:BB4
Figure 0007116422000267
A50-d1(80mg、0.23mmol)、DCM(5mL)、および塩化チオニル(55mg、0.47mmol)を使用して手順Gに従って粗生成物BB4(60mg、100%)を得る。(MS: [M+H]+ 259.1)
BB5の調製
Figure 0007116422000268
工程1:二臭化物126
Figure 0007116422000269
125(2.0g、13.02mmol)のt-ブタノール(100mL)中混合物に三臭化ピリジニウム(25.0g、78.1mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 2:1)で精製して126を固体(3.5g、82%)として得る。(MS: [M+H]+ 327.8)
工程2:塩化物127
Figure 0007116422000270
126(3.5g、10.7mmol)のHOAc(50mL)中混合物にZn末(7.0g、107mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×3)、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製して127を固体(1.3g、72%)として得る。(MS: [M+H]+ 170.0)
工程3:アミン128
Figure 0007116422000271
127(600mg、3.54mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(887mg、5.31mmol)のn-ブタノール(10mL)中混合物にTEA(716mg、7.08mmol)を加える。マイクロ波照射下、130℃で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して128を白色固体(700mg、66%)として得る。(MS: [M+H]+ 301.1)
工程4:エステル129
Figure 0007116422000272
128(700mg、2.33mmol)のEtOH(10mL)溶液に濃H2SO4(0.5mL)を加える。80℃で30分間攪拌後、混合物をEA(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物129(280mg、収率61%)を得る。(MS: [M+H]+ 301.1)
工程5:アルコール130
Figure 0007116422000273
手順Eを使用して調製する。
工程6:カルバメート131
Figure 0007116422000274
74と本質的に同じ方法により調製する。
工程7:アルコール132
Figure 0007116422000275
75と本質的に同じ方法により調製する。
工程8:BB5
Figure 0007116422000276
B20と本質的に同じ方法を使用して調製する。(MS: [M+H]+ 333.1)
BA5-d2の調製
Figure 0007116422000277
工程1:酸133
Figure 0007116422000278
112(1.0g、5mmol)のMeOH(15mL)溶液に1N NaOH溶液(6mL)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、濃HCl(0.5mL)を加える。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて133を黄色固体(811mg、95%)として得る。(MS: [M+H]+ 171.1)
工程2:アルコール113-d2
Figure 0007116422000279
133(1.18g、6.9mmol)、NMM(695mg、6.9mmol)、THF(20mL)、クロロギ酸イソブチル(1.13g、8.25mmol)、重水素化ホウ素ナトリウム(289mg、6.9mmol)、および重水素化水(0.5mL)を使用してA38のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して113-d2を明黄色固体(290mg、25%)として得る。(MS: [M+H]+ 159.1)
工程3:BA5-d2
Figure 0007116422000280
A50と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 177.1)
BB6の調製
Figure 0007116422000281
工程1:アルデヒド134
Figure 0007116422000282
8と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 155.0)。
工程1:アルコール135
Figure 0007116422000283
AA2と本質的に同じ方法により調製する。
工程1:ケトン136
Figure 0007116422000284
8と本質的に同じ方法により調製する。
工程1:BB6
Figure 0007116422000285
BB2と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 261.0)
BB7の調製
Figure 0007116422000286
工程1:臭化物137
Figure 0007116422000287
113(1.02g、6.53mmol)およびPPh3(3.4g、13.1mmol)のDCM(50mL)中混合物に四臭化炭素(4.3g、13.1mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20)で精製して137を淡黄色油状物(900mg、63%)として得る。(MS: [M+H]+ 219.0)
工程2:BB7
Figure 0007116422000288
137(255mg、1.16mmol)およびPPh3(457mg、1.75mmol)のトルエン(15mL)中混合物を110℃で16時間攪拌する。次に混合物を冷却し、濾過してBB7を白色固体(476mg、44%)として得る。(MS: [M-Br]+ 401.1)
以下の化合物をBB7と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000289
Cの調製
C1の調製
Figure 0007116422000290
工程1:アセテート139
Figure 0007116422000291
138(50.0g、329mmol)のDCM(250mL)溶液に無水酢酸(37.5mL、399mmol)およびPy(32mL、79mmol)を加える。室温で18時間攪拌後、水(100mL)を加え、混合物をEA(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を1N HCl溶液(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物139(60.0g、収率94%)を得る。(MS: [M+H]+ 195.2)
工程2:臭化物140
Figure 0007116422000292
139(5.0g、25.5mmol)および臭化カリウム(10.0g、85mmol)の水(50mL)懸濁液に臭素(1.5mL、28.5mmol)を0℃で滴下する。室温で15時間攪拌後、固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物140を白色固体(6.0g、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 274.1)
工程3:C1
140(66g、243mmol)の6N HCl水溶液(1.0L)中混合物を90℃で10時間攪拌した後、室温に冷却する。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させてC1を白色固体(50g、収率90%)として得る。(MS: [M+H]+ 232.2)
以下の化合物をC1と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000293
C3の調製
Figure 0007116422000294
工程1:カテコール142
Figure 0007116422000295
141(30g、130mmol)のDCM(500mL)溶液に三臭化ホウ素(65.3g、261mmol)を0℃で滴下する。室温で16時間攪拌後、MeOH(100mL)を加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:15)で精製して142を固体(12g、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 218.2)
工程2:C3
Figure 0007116422000296
142(4.32g、20mmol)および炭酸カリウム(4.14g、30mmol)のアセトン(20mL)懸濁液にMOMCl(1.7g、22mmol)を室温で滴下する。室温で12時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、混合物をEA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4)で精製してC3を油状物(2.2g、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 262.2)
C4の調製
Figure 0007116422000297
工程1:フェノール144
Figure 0007116422000298
143(100g、794mmol)のTHF(800mL)溶液にn-BuLi(THF中2.5M、300mL、7.5mol)を-78℃で1時間かけて滴下する。2時間攪拌後、THF(200mL)中ホウ酸トリメチル(90mL、807mmol)を1時間かけて滴下し、混合物を-78℃で30分間攪拌し、次にHCl溶液(2N、1.0L)および30%過酸化水素(100mL、880mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)を加え、混合物をMTBE(800mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して144(54.9g、収率49%)を得る。(MS: [M+H]+ 143.1)
工程2:アミン145
Figure 0007116422000299
144(54.9g、387mmol)のEtOH(400mL)溶液にメチルアミン水溶液(40重量%、82.4g、767mmol)およびホルムアルデヒド水溶液(37重量%、49mL、767mmol)を加える。還流下で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濃縮する。残渣をエーテル(200mL)でトリチュレートし、固体を濾取して145を白色固体(73.0g、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 200.2)
工程3:アンモニウム塩146
Figure 0007116422000300
145(73.0g、380mmol)のクロロホルム(900mL)溶液にMeI(380mL)を加える。室温で終夜攪拌後、固体を濾取して粗生成物146を帯黄白色固体(124g、収率95%)として得る。
工程4:アルデヒド147
Figure 0007116422000301
146(124g、362mmol)のHOAc(300mL)および水(300mL)溶液にHMTA(196g、1.4mol)を還流下で加える。2時間攪拌後、濃HCl溶液(80mL)を加え、混合物を5分間攪拌し、冷却し、MTBE(800mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(800mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して147を白色固体(46g、収率75%)として得る。
工程5:ピバレート148
Figure 0007116422000302
147(46g、271mmol)、TEA(90mL、649mmol)、およびDMAP(1.65g、13.5mmol)のDCM(500mL)溶液に塩化ピバロイル(39mL、325mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20)で精製して148を黄色固体(62g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 254.1)
工程6:臭化物149
Figure 0007116422000303
148(10.0g、39.4mmol)、臭化カリウム(32.7g、275mmol)、水(100mL)、および臭素(12mL、236mmol)を使用して140のための手順に従って粗生成物149を黄色固体(26.3g、収率99%)として得る。(MS: [M+H]+ 334.1)
工程7:C4
Figure 0007116422000304
149(333mg、1mmol)のEtOH(5mL)溶液にNaOH水溶液(4N、1mL、4mmol)を加える。還流下で終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、6N HCl水溶液でpH 5に酸性化し、DCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物C4を黄色固体(195mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 249.0)
C5の調製
Figure 0007116422000305
C3と本質的に同じ方法により調製してC5を得る。(MS: [M+H]+ 280.2)
C6の調製
Figure 0007116422000306
工程1:ニトロアレーン152
Figure 0007116422000307
151(2.5g、12.5mmol)のDCE(20mL)懸濁液に硝酸ビスマス五水和物(7.28g、15mmol)を室温で加える。80℃で終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して152を明黄色固体(1.19g、収率39%)として得る。(MS: [M+H]+ 246.0)
工程2:アニリン153
Figure 0007116422000308
152(1.19g、4.86mmol)および鉄粉(0.82g、14.6mmol)の水(1.2mL)懸濁液にHOAc(2.8mL)を室温で加える。100℃で4時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濃縮する。次に水酸化カリウム水溶液(10%、20mL)を加え、混合物を濾過し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して153を白色固体(0.63g、収率60%)として得る。(MS: [M+H]+ 216.0)
工程3:C6
Figure 0007116422000309
153(0.63g、2.92mmol)のMeOH(24mL)、THF(1.5mL)、および水(6.0mL)溶液にDDQ(1.99g、8.77mmol)を0℃で加える。室温で15分間攪拌後、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してC6を褐色固体(390mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 230.0)
C7の調製
Figure 0007116422000310
142(217mg、1mmol)のDMF(8mL)溶液にNaH(120mg、3mmol)を0℃で加え、25℃で30分間攪拌した後、4-(ブロモメチル)ピリジン塩酸塩(252mg、1mmol)を0℃で加える。25℃で終夜攪拌後、MeOH(1mL)を0℃で加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してC7を黄色固体(100mg、収率35%)として得る。(MS: [M+H]+ 308.1)
C8の調製
Figure 0007116422000311
工程1:アルデヒド154
Figure 0007116422000312
A43(200mg、0.87mmol)のTHF(3mL)溶液にC3(190mg、0.73mmol)、PPh3(455mg、1.74mmol)、およびDIAD(351mg、1.74mmol)を室温で加える。30℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して154を黄色固体(100mg、収率29%)として得る。(MS: [M+H]+ 473.1)
工程2:C8
Figure 0007116422000313
154(50mg、0.11mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(0.4mL)を0℃で滴下する。室温で20分間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化する。固体を濾取し、水(3mL)で洗浄し、乾燥させて粗生成物C8を黄色固体(23mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 429.0)
以下の化合物をC8と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000314
C11の調製
Figure 0007116422000315
155(52mg、0.2mmol)、HMTA(56mg、0.4mmol)、およびTFA(1ml)の溶液を70℃で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、残渣をEA(10mL)に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してC11を黄色固体(10mg、収率17%)として得る。(MS: [M+H]+ 286.3)
C12の調製
Figure 0007116422000316
工程1:アルコール157
Figure 0007116422000317
156(2.0g、9.3mmol)、MeOH(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、5.3mmol)を使用して手順Cに従い、反応混合物をEA(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して157を黄色固体(2g、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 215.1)
工程2:フェノール158
Figure 0007116422000318
157(0.5g、2.3mmol)、DCM(5mL)、トリエチルシラン(0.7mL、4.6mmol)、およびTFA(1mL)の溶液を室温で終夜攪拌した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して158を黄色油状物(0.3g、収率60%)として得る。(MS: [M+H]+ 201.2)
工程3:C12
Figure 0007116422000319
158(0.1g、0.5mmol)、TFA(3mL)、およびHMTA(0.14g、1.0mmol)の溶液を105℃で30分間攪拌した後、EA(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製してC12を黄色油状物(30mg、収率30%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.2)
C13の調製
Figure 0007116422000320
工程1:ケトン160
Figure 0007116422000321
159(5.0g、26.7mmol)および塩化アセチル(10.5g、134mmol)の混合物を60℃で1時間攪拌した後、塩化アルミニウム(5.4g、40.1mmol)を室温で加える。160℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)に注ぎ、EA(50mL×5)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物160を帯黄白色固体(5.5g、収率90%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.0)
工程2:アセテート161
Figure 0007116422000322
160(3.0g、13.1mmol)およびTEA(2.6g、26.2mmol)のDCM(30mL)溶液に塩化アセチル(1.54g、19.6mmol)を室温で滴下する。1時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)に注ぎ、EA(50mL×5)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して161を帯黄白色固体(3.3g、収率93%)として得る。
工程3:臭化物162
Figure 0007116422000323
161(2.0g、7.4mmol)の四塩化炭素(15mL)溶液にNBS(2.6g、14.7mmol)およびAIBN(200mg、1.2mmol)を加える。90℃で16時間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して162を帯黄白色固体(3.0g、収率94%)として得る。
工程4:C13
Figure 0007116422000324
162(3.0g、6.9mmol)のEtOH(30mL)溶液に硝酸銀(5.9g、34.9mmol)の水(20mL)溶液を滴下する。75℃で16時間攪拌後、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:8)で精製してC13を帯黄白色固体(1.6g、収率94%)として得る。(MS: [M+H]+ 243.0)
C14の調製
Figure 0007116422000325
163(230mg、1.0mmol)およびPy(0.25ml、3.1mmol)のDCM(5mL)溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(338mg、1.2mmol)を0℃で滴下する。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してC14を黄色固体(303mg、収率84%)として得る。(MS: [M+H]+ 362.0)
C15の調製
Figure 0007116422000326
工程1:塩化スルホニル165
Figure 0007116422000327
クロロスルホン酸(4.1g、35.2mmol)に164(1.0g、7.04mmol)を数回に分けて加える。100℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、氷水(100mL)に注ぎ、EA(50mL×2)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して165を黄色固体(100mg、収率6%)として得る。(MS: [M+H]+ 241.0)
工程2:アルコール166
Figure 0007116422000328
163(671mg、2.92mmol)、MeOH(3mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(220mg、5.84mmol)を使用して手順Cに従い、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)および水(5mL)でワークアップし、EA(30mL×3)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3→1:2)で精製して166を淡黄色固体(550mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 232.0)
工程3:スルホンアミド167
Figure 0007116422000329
165(100mg、0.41mmol)のPy(2mL)溶液に166(230mg、1.0mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を1N HCl溶液でpH 7に酸性化し、EA(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して167を黄色固体(130mg、収率72%)として得る。(MS: [M+H]+ 436.0)
工程4:アルコール168
Figure 0007116422000330
167(130mg、0.30mmol)のEtOH(2mL)溶液にHCl(1,4-ジオキサン中4M、2mL、8.0mmol)を室温で加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、1N NaOH水溶液でpH 9に塩基性化し、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して168を淡黄色固体(100mg、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 394.0)
工程5:C15
Figure 0007116422000331
168(100mg、0.25mmol)のDMF(2mL)およびDCM(5mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(376mg、4.33mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濃縮してC15を黄色固体(80mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 392.0)
C16の調製
Figure 0007116422000332
工程1:フェノール169
Figure 0007116422000333
152(2.5g、10.2mmol)のDCM(30mL)溶液に三臭化ホウ素(3.0mL、30.5mmol)を-78℃で滴下する。室温で終夜攪拌後、MeOH(2mL)を0℃で加え、混合物をDCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して169を黄色固体(2.3g、収率98%)として得る。(MS: [M+H]+ 233.0)
工程2:ベンジルエーテル170
Figure 0007116422000334
169(2.3g、9.91mmol)のDMF(20mL)溶液に炭酸カリウム(4.11g、29.7mmol)および臭化ベンジル(1.4mL、11.9mmol)を加える。80℃で終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、続いてEA(40mL)および水(20mL)を加える。層を分離し、水層をEA(40mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して170を黄色固体(2.7g、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 323.2)
工程3:アニリン171
Figure 0007116422000335
170(1.7g、5.28mmol)の飽和塩化アンモニウム水溶液(4mL)およびEtOH(20mL)中混合物に鉄粉(1.8g、31.66mmol)を加える。90℃で終夜攪拌後、混合物を濾過し、EA(40mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して171を白色固体(1.1g、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 293.2)
工程4:アルデヒド172
Figure 0007116422000336
171(1.1g、3.76mmol)のTHF(25mL)、MeOH(5mL)、および水(1mL)溶液にDDQ(2.6g、11.3mmol)を0℃で加える。室温で30分間攪拌後、混合物をEA(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して172を褐色固体(1.1g、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 307.2)
工程5:C16
Figure 0007116422000337
172(700mg、2.29mmol)およびPy(0.7mL、9.15mmol)のDCM(10mL)溶液に165(660mg、2.74mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してC16を灰色固体(430mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 511.4)
C17の調製
Figure 0007116422000338
173(1.0g、7.2mmol)のDCM(20mL)溶液にTiCl4溶液(1M、15mL、15.0mmol)を-78℃で加える。10分間攪拌後、ジクロロメチルメチルエーテル(1.1mL、12.2mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌する。次に混合物を氷上に注ぎ、固体を濾取し、EAおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて粗生成物C17を褐色粉末(131mg、収率11%)として得る。
C18の調製
Figure 0007116422000339
工程1:インドリン175
Figure 0007116422000340
174(5.0g、25.5mmol)のHOAc(10mL)中混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.8g、76.5mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)にゆっくりと注ぎ、EA(50mL×6)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して175を白色固体(3.5g、収率69%)として得る。(MS: [M+H]+ 198.0)
工程2:インドリン176
Figure 0007116422000341
175(880mg、4.4mmol)、4-メトキシベンジルクロリド(835mg、5.3mmol)のDMF(8mL)中混合物に炭酸カリウム(920mg、6.6mmol)およびヨウ化ナトリウム(88mg、0.6mmol)を加える。50℃で16時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)に注ぎ、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30)で精製して176を無色油状物(1.2g、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 318.0)
工程3:アルデヒド177
Figure 0007116422000342
176(1.2g、3.8mmol)のDMF(10mL)中混合物に塩化ホスホリル(867mg、5.7mmol)を0℃で滴下する。室温で1時間および50℃で1時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)に注ぎ、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して177を明黄色油状物(1.2g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 346.0)
工程4:インドリン178
Figure 0007116422000343
177(1.0g、2.9mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(10mL)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して178を帯黄白色固体(600mg、収率92%)として得る。(MS: [M+H]+ 226.0)
工程5:C18
Figure 0007116422000344
178(800mg、3.5mmol)のDCM(8mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(1.2g、14.1mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮して粗生成物C18を白色固体(700mg、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 224.0)
C19の調製
Figure 0007116422000345
C5(100mg、0.36mmol)のDMF(5mL)溶液にB15(100mg、0.43mmol)および炭酸カリウム(99.4mg、0.72mmol)を加える。50℃で2時間攪拌後、混合物をEA(10mL)で希釈し、塩化リチウム水溶液(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してC19を白色固体(120 mg、収率86%)として得る。(MS: [M+H]+ 487.3)
以下の化合物を、それぞれB26、B27、B28、およびB29から、MOMO基をC8と本質的に同じ方法により除去することを選択する以外は本質的にC19と同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000346
C24の調製
Figure 0007116422000347
工程1:ケトン180
Figure 0007116422000348
179(260mg、1.5mmol)のDMF(4mL)溶液にトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(543mg、1.5mmol)およびPd(dppf)Cl2(110mg、0.15mmol)を加える。100℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して180を褐色固体(30mg、収率15%)として得る。(MS: [M+H]+ 138.1)
工程2:アルコール181
Figure 0007116422000349
180(137mg、1.0mmol)、MeOH、および水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.5mmol)を使用して手順Cに従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製して181を白色固体(100mg、収率73%)として得る。(MS: [M+H]+ 140.2)
工程3:C24
Figure 0007116422000350
C3(130mg、0.5mmol)、181(70mg、0.5mmol)、およびPPh3(262mg、1.0mmol)のTHF中混合物にDIAD(200mg、1.0mmol)を室温で加える。室温で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してC24を白色固体(60mg、収率32%)として得る。(MS: [M+H]+ 383.3)
C25の調製
Figure 0007116422000351
182(113mg、0.44mmol)、C1(50mg、0.22mmol)、および炭酸セシウム(143mg、0.44mmol)のMeCN(2mL)中混合物を70℃で1.5時間攪拌する。次に混合物を室温に冷却し、DCM(10mL)で希釈し、水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物C25を褐色固体(80mg、収率56%)として得る。(MS: [M+H]+ 330.1)
C26の調製
Figure 0007116422000352
工程1:酸184
Figure 0007116422000353
183(25g、114mmol)の硫酸(228mL)溶液に硝酸カリウム(11.5g、114mmol)を0℃で10分かけて加える。室温で3時間攪拌後、混合物を氷上に注ぎ、固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、prep-HPLC(水/0.1% TFAを含むMeOH、35%→60%)で精製して184を白色固体(5.6g、収率52%)として得る。(MS: [M+H]+ 265.2)
工程2:エステル185
Figure 0007116422000354
184(5.5g、20.9mmol)のMeOH(50mL)溶液に塩化チオニル(5g、42mmol)を0℃で滴下する。120℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4)で精製して185を白色固体(4.0g、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 279.1)
工程3:アニリン186
Figure 0007116422000355
185(55mg、0.2mmol)、tert-ブチルアミン(29.2mg、0.4mmol)、およびPy(1mL)の混合物を室温で18時間攪拌する。次に混合物をEA(20mL)で希釈し、1N HCl溶液(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物186を黄色固体(30mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 332.1)
工程4:アニリン187
Figure 0007116422000356
粗生成物186(4.0g、12.1mmol)のMeOH(20mL)溶液に濃硫酸(1mL)を0℃で加える。100℃で16時間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物187を褐色固体(3.0g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 276.2)
工程5:エステル188
Figure 0007116422000357
187(3.0g、11mmol)、鉄粉(3.0g、55mmol)、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)、およびEtOH(10mL)の混合物を80℃で1.5時間攪拌する。次に混合物を濾過し、水で希釈し、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物188を褐色固体(2.4g、収率92%)として得る。(MS: [M+H]+ 246.1)
工程6:ベンゾトリアゾール189
Figure 0007116422000358
粗生成物188(2.0g、8.20mmol)のMeOH溶液に1N HCl(120mL)および亜硝酸ナトリウム(622mg、9.0mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、混合物をEA(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物189を褐色固体(1.5g、収率83%)として得る。(MS: [M+H]+ 256.2)
工程7:アルコール190
Figure 0007116422000359
189(1.0g、3.92mmol)、THF(10mL)、およびLAH(300mg、8.0mmol)を使用して手順Eに従い、反応液を水(10mL)で反応停止させ、混合物を6N HCl溶液でpH 3に酸性化し、THF(30mL×3)で抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物190を褐色固体(700mg、収率79%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
工程8:C26
Figure 0007116422000360
190(700mg、3.08mmol)、PDC(1.27g、3.39mmol)のアセトン(20mL)混合物を室温で4時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してC26を灰色固体(200mg、収率29%)として得る。(MS: [M+H]+ 227.2)
C27の調製
Figure 0007116422000361
C8と本質的に同じ方法により調製してC27を帯黄白色固体として得る。(MS: [M+H]+ 323.9)
C28の調製
Figure 0007116422000362
工程1:カテコール193
Figure 0007116422000363
192(322mg、1.75mmol)のDCM(2mL)溶液に三臭化ホウ素(DCM中1M、4mL、4mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、水(0.5mL)を加える。有機層を水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物193(280mg、収率99%)を得る。
工程2:フェノール194
Figure 0007116422000364
粗生成物193(34mg)および炭酸カリウム(45mg、0.33mmol)のアセトン(2mL)中混合物に臭化ベンジル(0.03mL、0.24mmol)を加える。終夜攪拌後、水(1mL)およびEA(10mL)を加える。層を分離し、有機層を水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製して194を白色固体(30mg、収率55%)として得る。
工程3:メチルエーテル195
Figure 0007116422000365
194(13mg、0.05mmol)および炭酸カリウム(11mg、0.08mmol)のアセトン(1.5mL)中混合物に硫酸ジメチル(0.015mL、0.16mmol)を加える。還流下で2時間攪拌し、冷却して室温に戻した後、混合物を濃縮し、次にEA(10mL)を加える。有機層を5%塩化アンモニウム水溶液(2mL)、水(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物195(15mg、収率99%)を得る。
工程4:C28
Figure 0007116422000366
195(15mg、0.058mmol)のMeOH(1.0mL)溶液にPd/C(20重量%、3mg)を加える。終夜攪拌後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン = 1:3)で精製してC28を白色固体(8mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 171.2)。
C29の調製
Figure 0007116422000367
工程1:ベンジルエーテル196
Figure 0007116422000368
C1(230mg、1.0mmol)および炭酸カリウム(180mg、1.3mmol)のDMF(1.0mL)中混合物に臭化ベンジル(0.125mL、1.15mmol)を加える。60℃で1.5時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、水(2mL)およびEA(10mL)を加える。層を分離し、有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物196(300mg、収率94%)を得る。
工程2:アルコール197
Figure 0007116422000369
粗生成物196(300mg、0.94mmol)、THF(1.5mL)、水(0.3mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.54mmol)を使用して手順Cに従い、反応混合物をEA(15mL)で希釈し、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物197(286mg、収率95%)を得る。
工程3:ベンジルエーテル198
Figure 0007116422000370
NaH(53mg、1.33mmol)のTHF(1mL)中混合物に197(286mg、0.89mmol)の溶液を0℃で加える。30分間攪拌後、臭化ベンジル(0.14mL、1.15mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)を加える。次に混合物をEA(10mL)で抽出し、有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:10)で精製して198を白色固体(330mg、収率91%)として得る。
工程4:三フッ化物199
Figure 0007116422000371
198(52mg、0.125mmol)、トリフルオロ酢酸ナトリウム(51mg、0.38mmol)、およびCuI(48mg、0.25mmol)のDMF(1mL)およびジメチルアセトアミド(0.5mL)中混合物を152℃で攪拌する。室温に冷却後、水(2mL)およびEA(15mL)を加える。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物199(50mg)を得る。
工程5:アルコール200
Figure 0007116422000372
粗生成物199(10mg)およびPd/C(30重量%、1.5mg)のMeOH(1.0mL)およびTHF(0.2mL)溶液を水素下、50℃で2時間攪拌する。次に混合物をprep-TLC(EA:ヘキサン = 1:2)で精製して200を白色固体(5mg、2工程で収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 223.0)
工程6:C29
Figure 0007116422000373
200(5mg、0.022mmol)、DCM(1.0mL)、DMP(15mg、0.045mmol)、および水(0.6μL、0.045mmol)を使用して手順Gに従い、30分間反応させた後、EA(5mL)を加え、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物C29(1.2mg、収率24%)を得る。(MS: [M+H]+ 221.1)
C30の調製
Figure 0007116422000374
NaH(95mg、2.4mmol)のDMSO(1mL)中混合物を10分間攪拌した後、142(235mg、1.1mmol)のDMSO(1mL)溶液を加える。30分間攪拌後、臭化プロパルギル(0.13mL、1.2mmol)を滴下し、混合物を終夜攪拌し、次に氷水(0.5mL)を0℃で加える。次に混合物をEA(5mL)で抽出し、有機層を水(1mL)およびブライン(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製してC30を白色固体(180mg、収率65%)として得る。(MS: [M-1]- 253.2)
C31の調製
Figure 0007116422000375
工程1:アルコール202
Figure 0007116422000376
201(3.0g、8.8mmol)、MeOH(30mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(0.57g、15mmol)を使用して手順Cに従い、飽和塩化アンモニウム(50mL)で反応停止させ、EA(200mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して202(2.9g、収率99%)を得る。(MS: [M+H]+ 343.0)
工程2:シアン化物203
Figure 0007116422000377
202(1.37g、4.0mmol)およびCuCN(0.39g、4.4mmol)のDMF(10mL)中混合物を85℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、混合物をEA(50mL)で希釈し、濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製して203を白色固体(0.57g、収率59%)として得る。(MS: [M+H]+ 242.2)
工程3:テトラゾール204
Figure 0007116422000378
203(0.12g、0.5mmol)、塩化アンモニウム(0.11g、4mmol)、およびアジ化ナトリウムのDMF(2mL)中混合物を100℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、混合物をEA(10mL)および1N HCl(4mL)で希釈し、層を分離し、有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物204(96mg、収率67%)を得る。(MS: [M+H]+ 285.2)
工程4:C31
Figure 0007116422000379
204(29mg、0.1mmol)、DCM(1.0mL)、およびDMP(64mg、0.15mmol)を使用して手順Gに従ってC31(30mg、収率99%)を得る。(MS: [M+H]+ 283.2)
C32の調製
Figure 0007116422000380
C1(200mg、0.87mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(264mg、0.87mmol)のトルエン(5mL)溶液を80℃で終夜攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 7:10)で精製してC32を黄色固体(5mg、収率2%)として得る。
C33の調製
Figure 0007116422000381
205(100mg、0.52mmol)のTHF(2mL)溶液にボランテトラヒドロフラン錯体(1.0M、1.57mL、1.57mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、水(1mL)を加え、混合物をEA(10mL)で希釈する。有機層を1N HCl(5mL)およびブライン(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。次に、上記で得た残渣の半分、DCM(2.0mL)、およびDMP(250mg、0.6mmol)を使用して手順Gに従って、C32を白色固体(36mg、2工程で収率79%)として得る。(MS: [M+H]+ 176.2)。
C34の調製
Figure 0007116422000382
206(147mg、1mmol)およびポリリン酸(2.11g)のクロロホルム(0.1mL)中混合物を80℃で2時間攪拌する。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)をゆっくりと加え、混合物をEA(300mL×4)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(150mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してC34を黄色固体(75mg、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 179.2)
C35の調製
Figure 0007116422000383
工程1:エステル208
Figure 0007116422000384
207(5.0g、21.6mmol)のMeOH(50mL)溶液に塩化チオニル(7.7g、64.9mmol、4.7mL)を0℃で加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をDCM(200mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物208を黄色油状物(4.80g、収率91%)として得る。
工程2:塩化スルホニル209
Figure 0007116422000385
208(500mg、2.04mmol)およびクロロ硫酸(1.19g、10.2mmol、0.68mL)の混合物を60℃で12時間攪拌し、混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(3mL×3)およびブライン(3mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、prep-TLC(EA:PE = 1:3)で精製して209を白色固体(500mg、収率71%)として得る。
工程3:硫化メチル210
Figure 0007116422000386
209(2.0g、5.82mmol)のトルエン(20mL)溶液にトルエン(20mL)中PPh3(4.58g、17.5mmol)を0℃で加える。15℃で2時間攪拌後、TEA(1.77g、17.5mmol、2.4mL)およびヨウ化メチル(2.48g、17.5mmol、1.1mL)を加え、混合物を15℃でさらに30分間攪拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:5)で精製して210を白色固体(1.69g、収率30%)として得る。
工程4:アルコール211
Figure 0007116422000387
210(500mg、1.72mmol)、THF(10mL)、およびLAH(98mg、2.58mmol)を使用して手順Eに従い、-20℃で反応させて211を白色固体(400mg、収率88%)として得る。
工程5:アルデヒド212
Figure 0007116422000388
211(350mg、1.33mmol)、DCM(5mL)、活性酸化マンガン(IV)(1.16g、13.3mmol)を使用して8のための手順に従い、15℃で12時間反応させて粗生成物212を黄色固体(320mg、収率92%)として得る。
工程6:C35
Figure 0007116422000389
212(320mg、1.23mmol)のDCM(5mL)溶液に三臭化ホウ素(308mg、1.23mmol、0.12mL)を-40℃で加える。15℃で12時間攪拌後、MeOHを加え、混合物を飽和炭酸ナトリウム(20mL×3)で洗浄する。水溶液を1N HClでpH 4～5に調整した後、DCM(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してC35を白色固体(130mg、収率43%)として得る。
以下の化合物をC19と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000390
CB1の調製
Figure 0007116422000391
C3(200mg、1.2mmol)および5-キノリニルボロン酸(200mg、1.5mmol)のDCM(30mL)溶液にCu(OAc)2(130mg、1.03mmol)およびTEA(300mg、3.11mmol)を加える。酸素雰囲気下、室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:3)で精製してCB1(85mg、29%)を無色油状物として得る。(MS: [M+H]+ 388.0)
以下の化合物をC36と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000392
CB6の調製
Figure 0007116422000393
工程1:フェノール214
Figure 0007116422000394
213(2.0g、8.23mmol)およびアセトヒドロキサム酸(2.47g、32.9mmol)のDMSO(10mL)中混合物に炭酸カリウム(5.69g、41.2mmol)を加える。80℃で16時間攪拌後、混合物をEA(150mL)で希釈し、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して214を白色固体(1.3g、66%)として得る。(MS: [M+H]+ 240.9)
工程2:CB6
Figure 0007116422000395
214(1.3g、5.39mmol)、TFA(20mL)、およびHMTA(1.51g、10.8mmol)の混合物を70℃で30分間攪拌する。次に混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してCB6を白色固体(1.1g、収率76%)として得る。(MS: [M+H]+ 268.9)
CB7の調製
Figure 0007116422000396
工程1:アルコール215
Figure 0007116422000397
156(1.0g、4.65mmol)のTHF(20mL)溶液にMeMgBr(THF中1M、14mL、14.0mmol)を0℃で加える。室温で12時間攪拌後、水(20mL)を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:15)で精製して215を黄色固体(1.0g、93%)として得る。(MS: [M+H]+ 232.8)
工程2:フェノール216
Figure 0007116422000398
215(1.0g、4.32mmol)のDCM(10mL)溶液にトリエチルシラン(1.5mL、9.5mmol)およびTFA(2mL)を加える。室温で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して216を油状物(0.9g、97%)として得る。(MS: [M+H]+ 216.7)
工程3:CB7
Figure 0007116422000399
216(900mg、4.19mmol)のTFA(30mL)溶液にHMTA(1.4g、10.3mmol)を加える。70℃で2時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してCB7を油状物(150mg、15%)として得る。(MS: [M+H]+ 243.2)
CB8の調製
Figure 0007116422000400
工程1:アルコール218
Figure 0007116422000401
217(214mg、1.0mmol)のTHF溶液にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(170mg、1.2mmol)を0℃で、続いてTBAF(107mg、0.41mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、水を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE 100%)で精製して218を油状物(170mg、62%)として得る。(MS: [M+H]+ 285.0)
工程2:フェノール219
Figure 0007116422000402
218(660mg、2.32mmol)のDCM(20mL)溶液に三臭化ホウ素(580mg、2.32mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で3時間攪拌後、1N HClを加え、混合物をDCM(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20)で精製して219を油状物(480mg、77%)として得る。(MS: [M+H]+ 269.0)
工程3:塩化物220
Figure 0007116422000403
219(480mg、1.77mmol)、Py(0.15mL、1.77mmol)のトルエン溶液に塩化チオニル(0.25mL、3.54mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、DCMと1N HCl水溶液との間で分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して220を油状物(500mg、98%)として得る。(MS: [M+H]+ 287.0)
工程4:フェノール221
Figure 0007116422000404
220(500mg、1.736mmol)のTHF(20mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(131mg、3.47mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、1N HClを加え、混合物をEAで抽出し、乾燥させ、濃縮して221を油状物(360mg、82%)として得る。(MS: [M+H]+ 255.1)
工程5:CB8
Figure 0007116422000405
C11と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 283.0)
CB9の調製
Figure 0007116422000406
141(231mg、1.0mmol)および222(200mg、1.2mmol)のDMF(15mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(135mg、1.2mmol)を加える。100℃で8時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してCB9を黄色固体(175mg、54%)として得る。(MS: [M+H]+ 383.2)
CB10の調製
Figure 0007116422000407
工程1:ヨウ化物224
Figure 0007116422000408
223(300mg、1.34mmol)のDMF(5mL)溶液に水酸化カリウム(98mg、1.74mmol)、続いてヨウ素(408mg、1.61mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物をEA(100mL)で希釈し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して224を白色固体(310mg、66%)として得る。(MS: [M+H]+ 349.9)
工程2:ヨウ化物225
Figure 0007116422000409
224(300mg、0.85mmol)のTHF(10mL)溶液にNaH(51mg、1.29mmol)を加え、10分間攪拌した後、トリイソプロピルシリルクロリド(198mg、1.03mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液およびEA(100mL)を加える。有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して225を白色固体(400mg、92%)として得る。(MS: [M+H]+ 506.0)
工程3:CB10
Figure 0007116422000410
225(200mg、0.39mmol)、226(118mg、0.39mmol)、および炭酸ナトリウム(83.7mg、0.79mmol)のジオキサン(5mL)および水(0.5mL)中混合物にPd(dppf)Cl2(50mg、0.07mmol)を加える。90℃で2時間攪拌後、混合物をEA(50mL)で希釈し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してCB10を白色固体(87mg、40%)として得る。(MS: [M+H]+ 553.2)
CB11の調製
Figure 0007116422000411
C18と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 362.0)
CB12の調製
Figure 0007116422000412
CB10と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 533.1)
Dの調製
D1の調製
Figure 0007116422000413
233(20g、171mmol)および炭酸カリウム(47.3g、342mmol)のDMF(100mL)中混合物にMeI(32mL、513mmol)を0℃で滴下する。室温で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を水(100mL)とDCM(100mL)との間で分配する。水層をDCM(60mL×4)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してD1を帯黄白色固体(10g、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 132.2)
以下の化合物をD1と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000414
D3の調製
Figure 0007116422000415
234(500mg、4.9mmol)およびTEA(1.1mL、7.4mmol)のEtOH(10mL)溶液に2-ブロモ酢酸エチル(814mg、4.9mmol)を加える。60℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、水(5mL)およびEA(100mL)で希釈する。層を分離し、有機層を水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してD3を白色固体(77mg、収率7%)として得る。
以下の化合物をD3と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000416
D5の調製
Figure 0007116422000417
工程1:エステル237
Figure 0007116422000418
236(30g、218mmol)のEtOH(300mL)溶液に炭酸ナトリウム(25g、237mmol)および2-メルカプト酢酸エチル(31mL、283mmol)を加える。90℃で2.5時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、水(500mL)を加える。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて237を黄色固体(45g、収率94%)として得る。(MS:[M+H]+ 223.3)
工程2:酸238
Figure 0007116422000419
237(20.0g、90.1mmol)のEtOH(500mL)および水(500mL)溶液にNaOH(7.2g、180mmol)を数回に分けて加える。70℃で45分間攪拌後、混合物を0℃に冷却し、濃HClでpH 5に酸性化する。次に黄色固体を濾取し、乾燥させて238(17g、収率98%)を得る。(MS: [M+H]+ 195.2)
工程3:D5
Figure 0007116422000420
238(17g、87mmol)のリン酸(150mL、85%水溶液)溶液を100℃で45分間攪拌する。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えてpH 8に調整する。固体を濾取し、EtOH(100mL×2)で洗浄してD5を橙色固体(9.0g、収率54%)として得る。(MS: [M+H]+ 152.1)
以下の化合物を、第1の工程の溶媒としてDMFを使用した以外はD5と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000421
D10の調製
Figure 0007116422000422
239(0.76g、10mmol)、2-クロロ酢酸エチル(2.1mL、20mmol)、および酢酸ナトリウムのEtOH(100mL)溶液を60℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、固体を収集してD10を白色固体(0.65g、収率55%)として得る。(MS: [M+H]+ 117.2)
DA1の調製
Figure 0007116422000423
工程1:酸241
Figure 0007116422000424
240(1.0g、10mmol)およびNaOH(0.8g、2.0mmol)のEtOH(20mL)中混合物を80℃で1時間攪拌した後、クロロ酢酸(1.03g、1.1mmol)を加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、濃HCl(4mL)を加える。次に混合物を室温で10分間攪拌した後、濃縮して241を黄色固体(2.5g、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 159.1)
工程2:DA1
Figure 0007116422000425
241(1.0g、6.3mmol)のPy(10mL)溶液に無水酢酸(3mL)を加える。55℃で40分間攪拌後、混合物をEA(100mL)で希釈し、水(40mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してDA1を黄色固体(150mg、17%)として得る。(MS: [M+H]+ 141.1)
DB1の調製
Figure 0007116422000426
242(500mg、4.81mmol)および酢酸ナトリウム(1.97g、24.1mmol)のEtOH(20mL)中混合物に2-クロロ酢酸エチル(1.17g、9.62mmol)を加える。60℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製してDB1を白色固体(619mg、90%)として得る。(MS: [M+H]+ 145.0)
DB2の調製
Figure 0007116422000427
工程1:ニトロソチオ尿素242
Figure 0007116422000428
242(1.04g、10mmol)および亜硝酸ナトリウム(696mg、10.1mmol)のDCM(10mL)中混合物に0.1N HCl(20mL、200mmol)を加える。-10℃～5℃で4時間攪拌後、混合物をDCM(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30)で精製して243を黄色油状物(224mg、17%)として得る。(MS: [M+H]+ 134.0)
工程2:チオ尿素244
Figure 0007116422000429
243(224mg、1.66mmol)のMeCN(3mL)中混合物にエチルアミン(225mg、5mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して244を固体(90mg、46%)として得る。(MS: [M+H]+ 119.0)
工程3:DB2
Figure 0007116422000430
DB1と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 159.2)
DB3の調製
Figure 0007116422000431
DB2と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 173.2)
Eの調製
E1の調製
Figure 0007116422000432
C1(100mg、0.43mmol)のEtOH(5mL)溶液にD1(57mg、0.43mmol)およびピペリジン(37mg、0.43mmol)を加える。80℃で4時間攪拌後、固体を濾取し、EtOHで洗浄する。EtOHから再結晶してE1(32mg、収率21%)を黄色固体として得る。(MS: [M+H]+ 344.2)
以下の化合物をE1と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000433
Figure 0007116422000434
E12の調製
Figure 0007116422000435
工程1:エーテル246
Figure 0007116422000436
E1(200mg、0.58mmol)のMeCN(5mL)溶液に182(104mg、0.58mmol)および炭酸セシウム(474mg、1.46mmol)を加える。70℃で3時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 0:100→1:200)で精製して246を黄色固体(100mg、収率39%)として得る。(MS: [M+H]+ 442.1)
工程2:E12
Figure 0007116422000437
246(200mg、0.45mmol)およびTEA(0.3mL、2.26mmol)のDCM(10mL)溶液に塩化アセチル(0.06mL、0.9mmol)を室温で滴下する。3時間攪拌後、水を加え、固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物E12を黄色固体(170mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 484.2)
E13の調製
Figure 0007116422000438
246(100mg、0.23mmol)のDCM(10mL)溶液に三臭化ホウ素(180mg、0.7mmol)を0℃で滴下する。室温で3時間攪拌後、水(2mL)を0℃で加える。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物E13を黄色固体(80mg、収率52%)として得る。(MS: [M+H]+ 428.1)
E14の調製
Figure 0007116422000439
E2(200mg、0.53mmol)、DMF(3mL)、炭酸カリウム(148mg、1.07mmol)、および臭化プロパルギル(0.1mL、1.04mmol)の混合物を室温で3時間攪拌する。次に混合物を水(10mL)で希釈し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物E14を黄色固体(228mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 412.1)
以下の化合物をE14と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000440
E20の調製
Figure 0007116422000441
THF(3mL)中のE2(55mg、0.1mmol)、247(22mg、0.1mmol)、およびトリフェニルホスフィン(58mg、0.2mmol)を室温で10分間攪拌する。次にDIAD(44mg、0.2mmol)を-5℃で加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してE20を黄色固体(35mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 480.0)
以下の化合物をE20と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000442
E23の調製
Figure 0007116422000443
工程1:エーテル248
Figure 0007116422000444
B20(100mg、0.27mmol)およびE2(100mg、0.27mmol)のDMF(5mL)溶液に炭酸カリウム(74.4mg、0.54mmol)を室温で加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して248を黄色固体(150mg、収率86%)として得る。(MS: [M+H]+ 651.1)
工程2:E23
Figure 0007116422000445
248(150mg、0.23mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(2mL)を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてE23を明黄色固体(78mg、収率67%)として得る。(MS: [M+H]+ 507.0)
E24の調製
Figure 0007116422000446
E11(400mg、1.16mmol)およびフェニルボロン酸(425mg、3.49mmol)のDCM(10mL)中混合物にCu(OAc)2(253mg、1.39mmol)およびTEA(588mg、5.81mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、EtOH(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取してE24を黄色固体(208mg、収率43%)として得る。(MS: [M+H]+ 420.1)
以下の化合物を上記と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000447
本発明の以下の化合物の例を、本明細書に記載の手順および方法に従って作製および試験した。
ケミストリー
例1
Figure 0007116422000448
249(11mg、0.1mmol)、233(12mg、0.1mmol)、およびβ-アラニン(11mg、0.12mmol)の酢酸(0.5mL)溶液を還流下で3時間攪拌する。固体を収集し、酢酸(0.5mL)で洗浄してEx1を白色固体(20mg、収率97%)として得る。(MS: [M+H]+ 207.2)
以下の化合物をEx1と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000449
例10
Figure 0007116422000450
250(79mg、0.27mmol)のDCM(0.6mL)溶液に三臭化ホウ素(DCM中1M、0.4mL、0.4mmol)を0℃で加える。室温で3時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:1)で精製してEx10を褐色固体(40mg、収率56%)として得る。(MS: [M-H]- 268.2)
以下の化合物をEx10と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000451
以下の化合物をEx1と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000452
例14
Figure 0007116422000453
249(200mg、1.87mmol)、251(187mg、1.87mmol)、グリシン(140mg、1.87mmol)、および炭酸ナトリウム(98mg、0.94mmol)の水(2mL)中混合物を還流下で3時間攪拌する。室温に冷却後、固体を収集し、水(0.5mL)で洗浄してEx14を桃色固体(28mg、収率8%)として得る。(MS: [M+H]+ 190.2)
以下の化合物をEx14と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000454
例16
Figure 0007116422000455
C1(200mg、0.87mmol)、240(87mg、0.87mmol)、2-クロロ酢酸エチル(0.082mL、0.87mmol)、および酢酸ナトリウムのHOAc(5mL)中混合物を還流下で終夜攪拌する。室温に冷却後、固体を収集し、水(0.5mL)で洗浄し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:1)で精製してEx16を黄色固体(0.8mg、収率0.3%)として得る。(MS: [M+H]+ 354.9)
以下の化合物をEx16と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000456
例18
Figure 0007116422000457
E1(17mg、0.05mmol)および五硫化リン(33 mg、0.075mmol)のPy(1.0mL)溶液を120℃で3時間攪拌する。室温に冷却後、混合物の5分の1をHPLC(MeCN:0.1% TFAを含む水 = 1:1→1:0)で精製してEx18を黄色固体(1.5mg、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 360.2)
例19
Figure 0007116422000458
工程1:アルキン252
Figure 0007116422000459
C1(115mg、0.5mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.083mL、0.55mmol)、およびDIPA(0.5mL)のDMF(1.0mL)およびTHF(5.0mL)溶液にPd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)を室温で加える。88℃で1時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、EA(10mL)で希釈し、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:2)で精製して252を白色固体(50mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 249.0)
工程2:チアゾリジンジオン253
Figure 0007116422000460
252(10mg、0.04mmol)、D1(7mg、0.05mmol)、およびピペリジン(0.002mL、0.02mmol)のEtOH(0.4mL)溶液を還流下で2時間攪拌した後、室温に冷却する。混合物をprep-TLC(EA:ヘキサン = 1:1)において精製して253を白色固体(10mg、収率69%)として得る。(MS: [M+H]+ 362.2)
工程3:Ex19
Figure 0007116422000461
253(3.5mg、0.01mmol)のTHF(0.5mL)溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.005mL、0.03mmol)を加える。2時間攪拌後、混合物をHPLC(MeCN:0.1% TFAを含む水 = 2:3→1:0)で精製してEx19を白色固体(2.0mg、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 290.2)
例20
Figure 0007116422000462
工程1:チアゾリジンジオン254
Figure 0007116422000463
粗生成物196(394mg)、D1(161mg、1.23mmol)、およびピペリジン(0.03mL、0.25mmol)のEtOH(2mL)溶液を還流下で2時間攪拌した後、室温に冷却する。固体を収集して254を白色固体(256mg、2工程で収率68%)として得る。(MS: [M+H]+ 434.2)
工程2:臭化物255
Figure 0007116422000464
254(256mg、0.46mmol)のDCM(4mL)溶液に臭素(0.03mL、0.58mmol)を0℃で加える。室温で1.5時間攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム(0.5mL)を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:1)で精製して255を白色固体(37mg、収率14%)として得る。
工程3:臭化物256
Figure 0007116422000465
255(37mg、0.062mmol)のDCM(2mL)溶液にDBU(0.02mL、0.124mmol)を0℃で加える。室温で4時間攪拌後、1N HCl(0.5mL)を加え、混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(3mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:1)で精製して256を無色油状物(5mg、収率16%)として得る。(MS: [M+H]+ 512.0)
工程4:Ex20
Figure 0007116422000466
256(77mg、0.15mmol)およびジメチルスルフィド(0.03mL、0.45mmol)のDCM(3mL)溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.06mL、0.45mmol)を0℃で加える。室温で5時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム(1mL)を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:2)で精製してEx20を黄色油状物(24mg、収率38%)として得る。(MS: [M+H]+ 422.0)
例21
Figure 0007116422000467
E4(100mg、0.29mmol)およびTEA(88mg、0.87mmol)のDCM(2.5mL)およびDCE(2.5mL)溶液に257(100mg、0.58mmol)を0℃で加える。60℃で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してEx21を黄色固体(7mg、収率5%)として得る。(MS: [M+H]+ 486)
以下の化合物をEx21と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000468
例25
Figure 0007116422000469
工程1:フェノール258
Figure 0007116422000470
E4(250mg、0.73mmol)のDCM(10mL)溶液に三臭化ホウ素(547mg、2.19mmol)を-78℃でゆっくりと滴下する。-78℃で1時間、次に室温で1.5時間攪拌後、水(2mL)を-30℃で加える。固体を濾取し、乾燥させて258を黄色固体(230mg、収率96%)として得る。(MS: [M+H]+ 329.1)
工程2:Ex25
Figure 0007116422000471
258(50mg、0.15mmol)およびCDI(49mg、0.30mmol)のTHF(2mL)中混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を濾過し、MeOH(5mL)でトリチュレートしてEx25を黄色固体(20mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 355.1)
以下の化合物をEx25と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000472
例27
Figure 0007116422000473
E24(50mg、0.12mmol)のDCM(5mL)溶液に三臭化ホウ素(89.4mg、0.36mmol)を-78℃でゆっくりと滴下する。-78℃で1時間、次に室温で終夜攪拌後、水(2mL)を-30℃で加え、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx27を白色固体(15mg、収率31%)として得る。(MS: [M+H]+ 406.1)
例28
Figure 0007116422000474
E1について先に記載のように調製する。
以下の化合物をEx28と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000475
Figure 0007116422000476
Figure 0007116422000477
Figure 0007116422000478
Figure 0007116422000479
Figure 0007116422000480
Figure 0007116422000481
Figure 0007116422000482
例80
Figure 0007116422000483
工程1:フェノール222
Figure 0007116422000484
C27(60mg、0.16mmol)のDCM溶液にTFA(1mL)を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮して粗生成物259を黄色油状物(40mg、収率75%)として得る。(MS: [M+H]+ 339.3)
工程2:Ex80
Figure 0007116422000485
259(40mg、0.12mmol)のEtOH(1mL)溶液にピペリジン(10mg、0.12mmol)およびD1(16mg、0.12mmol)を加える。60℃で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx80を黄色固体(3.6mg、収率7%)として得る。(MS: [M+H]+ 453)
以下の化合物をEx80と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000486
以下の化合物をE23と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000487
Figure 0007116422000488
Figure 0007116422000489
Figure 0007116422000490
Figure 0007116422000491
Figure 0007116422000492
Figure 0007116422000493
Figure 0007116422000494
Figure 0007116422000495
例125
Figure 0007116422000496
工程1:ピリジノン260
Figure 0007116422000497
E2(50mg、0.14mmol)、5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン(20mg、0.16mmol)、およびPPh3(42mg、0.16mmol)のTHF(2mL)溶液にDIAD(54mg、0.27mmol)を室温で加える。30℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、EtOH(3mL)でトリチュレートし、濾取して260を白色固体(23mg、収率36%)として得る。(MS: [M+H]+ 481.1)
工程2:Ex125
Figure 0007116422000498
260(20mg、0.05mmol)およびMeOH中2M HCl(5mL)の混合物を室温で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx125を黄色固体(4mg、収率22%)として得る。(MS: [M+H]+ 437.2)
以下の化合物をEx125と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000499
Figure 0007116422000500
Figure 0007116422000501
Figure 0007116422000502
Figure 0007116422000503
Figure 0007116422000504
Figure 0007116422000505
Figure 0007116422000506
Figure 0007116422000507
Figure 0007116422000508
Figure 0007116422000509
Figure 0007116422000510
Figure 0007116422000511
Figure 0007116422000512
Figure 0007116422000513
Figure 0007116422000514
Figure 0007116422000515
例201
Figure 0007116422000516
E1(200mg、0.58mmol)のDMF(10mL)溶液に2-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール(192mg、1.16mmol)および炭酸セシウム(568mg、1.74mmol)を加える。70℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(EA:PE = 1:1)で精製してEx201を黄色固体(4mg、収率2%)として得る。(MS: [M+H]+ 428.1)
以下の化合物をEx201と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000517
以下の化合物をEx125と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000518
例204
Figure 0007116422000519
E1(200mg、0.58mmol)、DCM(10mL)、キノリン-4-ボロン酸(301mg、1.74mmol)、Cu(OAc)2(116mg、0.64mmol)、およびTEA(0.4mL、0.9mmol)を使用して16のための手順に従い、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx204を黄色固体(15mg、収率5%)として得る。(MS: [M+H]+ 471.1)
例205
Figure 0007116422000520
E1(86mg、0.25mmol)およびCuCN(27mg、0.30mmol)のDMF(1mL)中混合物を150℃で4時間攪拌する。室温に冷却後、混合物をEA/ジクロロメタン(75mL、1:1)とブライン(25mL)との間で分配する。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン)で精製してEx205を黄色固体(15mg、収率21%)として得る。
例206
Figure 0007116422000521
工程1:アミド261
Figure 0007116422000522
E12(100mg、0.21mmol)のDMF(2mL)溶液に4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(104mg、0.42mmol)および炭酸カリウム(171mg、1.24mmol)を加える。60℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製して261を黄色固体(30mg、収率25%)として得る。(MS: [M+H]+ 575.1)
工程2:Ex206
Figure 0007116422000523
261(30mg、0.05mmol)のメタノール性HCl(2M、5mL)溶液を室温で5時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx206を黄色固体(10mg、収率36%)として得る。(MS: [M+H]+ 533.1)
以下の化合物をEx206と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000524
例208
Figure 0007116422000525
工程1:アルデヒド262
Figure 0007116422000526
E10(380mg、1.1mmol)のTFA(3mL)溶液にHMTA(315mg、2.2mmol)を室温で加える。マイクロ波照射下、100℃で20分間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮する。残渣をEA(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)との間で分配する。水層をEA(20mL×2)で抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して262を黄色固体(210mg、収率51%)として得る。(MS: [M+H]+ 365.0)
工程2:ヒドラゾン263
Figure 0007116422000527
262(50mg、0.1mmol)のジオキサン(2mL)中混合物にトシルヒドラジド(40mg、0.2mmol)を室温で加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:10)で精製して263を黄色固体(40mg、収率55%)として得る。(MS: [M+H]+ 533.0)
工程3:ピリミジン265
Figure 0007116422000528
263(40mg、0.07mmol)のジオキサン(2mL)混合物に炭酸カリウム(26mg、0.2mmol)および264(51mg、0.1mmol)を加える。120℃で2時間攪拌後、混合物を冷却し、濾過する。固体をEA(10mL×3)で洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物265を褐色固体(95mg)として得る。(MS: [M+H]+ 644.1)
工程4:Ex208
Figure 0007116422000529
粗生成物265(95mg)のDCM(2mL)中混合物にTFA(4mL)を室温で滴下する。2時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx208を黄色固体(5.0mg、収率15%)として得る。(MS: [M+H]+ 444.0)
例209
Figure 0007116422000530
E23(100mg、0.2mmol)のMeOH(20mL)溶液にホルムアルデヒド水溶液(37%、1mL)を室温で加え、2時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31mg、0.5mmol)を加える。2時間攪拌後、混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、水(1mL)で洗浄し、乾燥させてEx209を黄色固体(33.6mg、収率33%)として得る。(MS: [M+H]+ 521.1)
例210
Figure 0007116422000531
E9(40mg、0.1mmol)のDCM(3mL)溶液にDAST(360mg、2.2mmol)を0℃で滴下する。室温で1時間攪拌後、混合物を氷水(10mL)に注ぎ、DCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサンおよびエタノール(10:1、22mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させてEx210を明黄色固体(30mg、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 378.0)
例211
Figure 0007116422000532
E13(80mg、0.18mmol)、THF(10mL)、A13(28mg、0.22mmol)、PPh3(98mg、0.37mmol)、およびDIAD(57mg、0.28mmol)を使用してEx125のための手順に従ってEx211を黄色固体(10mg、収率8%)として得る。(MS: [M+H]+535.1)
例212
Figure 0007116422000533
工程1:スルホキシド266
Figure 0007116422000534
E16(27.1mg、0.05mmol)およびmCPBA(10.0mg、0.06mmol)のDCM(5mL)溶液を0～10℃で6時間攪拌する。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20→1:9)で精製して266を黄色固体(13.8mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 557.9)
工程2:Ex212
Figure 0007116422000535
266(13.8mg、0.025mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(1mL)を0℃で滴下する。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx212を黄色固体(6.2mg、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 514.0)
以下の化合物をEx212と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000536
例217
Figure 0007116422000537
Ex213(57mg、118mmol)のTHF(5mL)溶液にNaOH(9.4mg、235mmol)および水(0.2ml)を加える。0～10℃で6時間攪拌後、混合物を濃縮してTHFを除去し、1M HClを加えてpH 5に到達する。次に混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、MeOH(2mL)でトリチュレートし、濾取し、MeOH(0.5mL)で洗浄してEx217を黄色固体(30mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 438.0)
以下の化合物をEx217と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000538
例219
Figure 0007116422000539
Ex213(50mg、103mmol)のTHF(2mL)溶液に硫化水素ナトリウム(11mg、206mmol)および水(0.5ml)を加える。0～10℃で6時間攪拌後、混合物を濃縮してTHFを除去し、1M HClを加えてpH 5に到達する。次に混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、MeOH(2mL)でトリチュレートし、濾取し、MeOH(0.5mL)で洗浄してEx219を黄色固体(18mg、収率38%)として得る。(MS: [M+H]+ 454.0)
例220
Figure 0007116422000540
工程1:スルホン267
Figure 0007116422000541
E16(27mg、0.05mmol)のDCM(5mL)溶液にmCPBA(10mg、0.06mmol)を加える。0～10℃で6時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20→1:9)で精製して267を黄色固体(13.6mg、収率47%)として得る。(MS: [M+H]+ 574.1)
工程2:Ex220
Figure 0007116422000542
267(13.6mg、0.024mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(1mL)を0℃で滴下する。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx220を黄色固体(6.0mg、収率47%)として得る。(MS: [M+H]+ 530.0)
以下の化合物をEx220と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000543
例222
Figure 0007116422000544
封管中でEx220(100mg、0.19mmol)のTHF溶液にアンモニアを-78℃で2分間吹き込む。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。次に固体を濾取し、乾燥させてEx222を黄色固体(13.2mg、収率15%)として得る。(MS: [M+H]+ 467.0)
以下の化合物をEx222と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000545
例268
Figure 0007116422000546
工程1:アミド268
Figure 0007116422000547
E20(20mg、0.04mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化ニコチノイル(9mg、0.06mmol)およびTEA(9mg、0.08mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して268を帯黄白色固体(20mg、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 585.0)
工程2:Ex224
Figure 0007116422000548
268(20mg、0.03mmol)のメタノール性HCl(2M、5mL)溶液を室温で16時間攪拌する。次に混合物を濾過し、MeOH(10mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx224を黄色固体(7mg、収率38%)として得る。(MS: [M+H]+ 541.0)
以下の化合物をEx224と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000549
例227
Figure 0007116422000550
工程1:アミン269
Figure 0007116422000551
E20(80mg、0.2mmol)のEtOH(3mL)中混合物にピコリンアルデヒド(36mg、0.3mmol)を室温で加える。90℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.5mmol)を加える。次に混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して269を黄色固体(60mg、収率63%)として得る。(MS: [M+H]+ 571.1)
工程2:Ex227
Figure 0007116422000552
269(60mg、0.1mmol)およびHCl(MeOH中2M、5mL)を使用してEx224のための手順に従ってEx227を黄色固体(25mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 527.0)
以下の化合物をEx227と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000553
例230
Figure 0007116422000554
工程1:エーテル270
Figure 0007116422000555
E11(400mg、1.16mmol)、DCM(10mL)、4-ピリジンボロン酸(430mg、3.49mmol)、Cu(OAc)2(253mg、1.39mmol)、およびTEA(588mg、5.81mmol)を使用して16のための手順に従い、EtOH(5mL)でトリチュレートして270を黄色固体(215mg、収率44%)として得る。(MS: [M+H]+ 421.0)
工程2:Ex230
Figure 0007116422000556
270(84.3mg、0.2mmol)のDCM(8mL)溶液に三臭化ホウ素(100mg、0.4mmol)を-78℃で滴下する。-78℃で1時間、次に室温で終夜攪拌後、水を-30℃で加え、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx230を白色固体(32mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 407.0)
以下の化合物をEx230と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000557
例232
Figure 0007116422000558
工程1:トリアゾール271
Figure 0007116422000559
E14(20mg、0.05mmol)のMeCN(2mL)溶液にアジドベンゼン(17.3mg、0.05mmol)、CuI(18.5mg、0.10mmol)、およびTEA(14.7mg、0.15mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製して271を黄色固体(20mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 531.1)
工程2:Ex232
Figure 0007116422000560
271(20mg、0.04mmol)のメタノール性HCl(2M、5mL)溶液を50℃で1時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx232を黄色固体(4mg、収率22%)として得る。(MS: [M+H]+ 487.1)
以下の化合物をEx232と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000561
例234
Figure 0007116422000562
工程1:エーテル272
Figure 0007116422000563
E19(120mg、0.24mmol)、鉄粉(68mg、1.20mmol)、塩化アンモニウム(65mg、1.20mmol)のEtOH(20mL)および水(1mL)中混合物を90℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製して272を黄色固体(50mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 466.1)
工程2:Ex234
Figure 0007116422000564
272(60mg、0.13mmol)のDCM(3mL)溶液にTFA(1.5mL)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx234を黄色固体(10mg、収率19%)として得る。(MS: [M+H]+ 422.0)
以下の化合物を上記と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000565
Figure 0007116422000566
Figure 0007116422000567
Figure 0007116422000568
Figure 0007116422000569
例A18
Figure 0007116422000570
工程1:エーテル273
Figure 0007116422000571
E3(68mg、0.17mmol)およびAA2(50mg、0.17mmol)のTHF(3mL)溶液にPPh3(90mg、0.34mmol)およびDIAD(69mg、0.34mmol)を加える。室温で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製して273を黄色固体(30mg、26%)として得る。(MS: [M+H]+ 683.0)
工程2:ピリミジン274
Figure 0007116422000572
273(30mg、0.04mmol)のDCM(4mL)および水(2mL)溶液にDDQ(20mg、0.08mmol)を加える。室温で4時間攪拌後、混合物をEA(50mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製して274を黄色固体(15mg、65%)として得る。(MS: [M+H]+ 512.0)
工程3:ExA18
Figure 0007116422000573
274(30mg、0.04mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(0.4mL)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してExA18を黄色固体(4mg、29%)として得る。(MS: [M+H]+ 469.0)
例A19
Figure 0007116422000574
工程1:エーテル275
Figure 0007116422000575
BA4(71mg、0.2mmol)のDMF(5mL)溶液にE3(83.5mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(59mg、0.43mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、水(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、PE(12mL)で洗浄して275を黄色固体(120mg、収率82%)として得る。(MS: [M+H]+ 683.0)
工程2:ピリミジン276
Figure 0007116422000576
275(120mg、0.18mmol)のDCM(10mL)および水(1mL)溶液にDDQ(80mg、0.35mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、混合物を水(20mL)で希釈し、水層をDCM(20mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を濃縮し、prep-TLC(EA:PE = 1:1)で精製して276を明黄色固体(45mg、48%)として得る。(MS: [M+H]+ 533.0)
工程3:ExA19
Figure 0007116422000577
276(45mg、0.08mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(2mL)を0℃で滴下する。室温で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、MeCN(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてExA19を明黄色固体(7mg、収率17%)として得る。(MS: [M+H]+ 491.0)
例A20
Figure 0007116422000578
ExA10(45mg、0.09mmol)のDCM溶液にDAST(145mg、0.9mmol)を0℃で加える。室温で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製し、MeOHでトリチュレートしてExA20を固体(10.8mg、24%)として得る。(MS: [M+H]+ 505.0)
例B1
Figure 0007116422000579
工程1:エステル277
Figure 0007116422000580
E3(100mg、0.25mmol)のDMF(15mL)溶液にNaH(15mg、0.38mmol)を0℃で加え、30分間攪拌した後、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.074mL、0.38mmol)を加える。室温で5時間攪拌後、水を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して277を黄色固体(100mg、77%)として得る。(MS: [M+H]+ 507.2)
工程2:酸278
Figure 0007116422000581
277(100mg、0.20mmol)のDCM(10mL)溶液にTFA(2mL)を加える。室温で8時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取して278(80mg、100%)を得る。(MS: [M+H]+ 407.2)
工程3:塩化アシル279
Figure 0007116422000582
278(80mg、0.20mmol)のMeCN(5mL)溶液に塩化チオニル(0.044mL、0.60mmol)を加える。室温で10分間攪拌後、混合物を濃縮して279を油状物(80mg、96%)として得る。(MS: [M+H]+ 425.6)。
工程4:ExB1
Figure 0007116422000583
279(80mg、0.19mmol)、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール(29mg、0.29mmol)のDCM(10mL)溶液にTEA(0.053mL、0.38mmol)を加える。25℃で5時間攪拌後、混合物を濃縮し、pre-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeOH = 7:1)で精製してExB1を固体(40mg、43%)として得る。(MS: [M+H]+ 490.2)
例B2
Figure 0007116422000584
工程1:エーテル280
Figure 0007116422000585
CB1と本質的に同じカップリング条件により調製する。(MS: [M+H]+ 661.1)
工程2:ExB2
Figure 0007116422000586
280(20mg、0.03mmol)のDCM(1mL)溶液にTFA(0.1mL)を加える。室温で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してExB11を黄色固体(2.0mg、14%)として得る。(MS: [M+H]+ 467.0)
例B3
Figure 0007116422000587
工程1:エーテル281
Figure 0007116422000588
E3(44mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(31mg、0.22mmol)、DMF(5mL)、およびB28(50mg、0.11mmol)を使用してC19のための手順に従い、70℃で3時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製して281を黄色固体(25mg、35%)として得る。(MS: [M+H]+ 663.1)
工程2:ExB3
Figure 0007116422000589
C8と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 469.1)
例B4
Figure 0007116422000590
工程1:エーテル282
Figure 0007116422000591
E3(157mg、0.4mmol)、炭酸カリウム(110mg、0.8mmol)、DMF(10mL)、BB2(100mg、0.4mmol)を使用してC19のための手順に従い、60℃で3時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して282を黄色固体(160mg、71%)として得る。(MS: [M+H]+ 560.1)
工程2:ピリミジン283
Figure 0007116422000592
282(150mg、0.27mmol)、TEA(0.07mL、0.54mmol)、THF(5mL)、および2,4-ジメトキシベンジルアミン(44mg、0.27mmol)を使用して57のための手順に従い、室温で終夜攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して283を黄色固体(180mg、97%)として得る。(MS: [M+H]+ 691.1)
工程3:ピリミジン284
Figure 0007116422000593
283(100mg、0.14mmol)、DCM(5mL)、水(2mL)、DDQ(65mg、0.28mmol)を使用して276のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して284を黄色固体(70mg、92%)として得る。(MS: [M+H]+ 541.1)
工程4:フェノール285
Figure 0007116422000594
C8と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 497.1)
工程5:ExB4
Figure 0007116422000595
285(15mg、0.031mmol)、THF(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(1.17mg、0.031mmol)を使用して手順Cに従った後、粗生成物をMeCN(5mL)でトリチュレートしてExB4を淡黄色固体(4.5mg、収率30%)として得る。(MS: [M+H]+ 499.0)
例B5
Figure 0007116422000596
CB1(85mg、0.34mmol)、D1(23mg、0.34mmol)、および酢酸アンモニウム(70mg、1.54mmol)の酢酸(3mL)中混合物をマイクロ波照射下、130℃で45分間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeOH = 4:1)で精製してExB14を黄色固体(30mg、30%)として得る。(MS: [M+H]+ 459.0)
例B6
Figure 0007116422000597
工程1:エーテル286
Figure 0007116422000598
C19と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 570.0)
工程2:スルホン287
Figure 0007116422000599
286(100mg、0.18mmol)のDCM(5mL)溶液にmCPBA(60mg、0.36mmol)を加える。室温で5時間攪拌後、混合物をEAで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して287を黄色固体(100mg、92%)として得る。(MS: [M+H]+ 602.1)
工程3:ピリミジン288
Figure 0007116422000600
封管中で287(100mg、0.16mmol)のTHF(5mL)溶液にアンモニアを-78℃で3分間吹き込む。室温で3時間攪拌後、混合物を濃縮して288を黄色固体(60mg、67%)として得る。(MS: [M+H]+ 539.1)
工程4:ExB6
Figure 0007116422000601
C8と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H] + 495.1)
例B7
Figure 0007116422000602
工程1:エーテル290
Figure 0007116422000603
277と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 537.0)
工程2:ExB7
Figure 0007116422000604
290(200mg、0.37mmol)の4Nメタノール性HCl(3mL)中混合物に塩化スズ(II)二水和物(100mg、0.44mmol)を加える。60℃で5時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、固体を濾取し、乾燥させ、MeOHで洗浄し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeCN = 5:1)で精製してExB7を黄色固体(10mg、6%)として得る。
例B8
Figure 0007116422000605
工程1:エーテル291
Figure 0007116422000606
実施例125と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 743.1)
工程2:ピリミジン292
Figure 0007116422000607
291(90mg、0.12mmol)のTHF(5mL)中混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(38mg、0.61mmol)を0℃で加える。室温で4時間攪拌後、水を加え、混合物をEA(10mL)で抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して292を黄色固体(30mg、収率33%)として得る。(MS: [M+H]+ 735.1)
工程3:ExB8
Figure 0007116422000608
Ex80と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 510)
例B9
Figure 0007116422000609
工程1:エーテル293
Figure 0007116422000610
Ex125と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 605.1)
工程2:ExB9
Figure 0007116422000611
293(86mg、0.14mmol)のEtOH(15mL)および水(5mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(99mg、1.42mmol)を加える。100℃で24時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeCN = 6:1)で精製してExB9を白色固体(8 mg、12%)として得る。(MS: [M+H]+ 485.0)
例B10
Figure 0007116422000612
工程1:エーテル295
Figure 0007116422000613
294(200mg、0.45mmol)、B19(250mg、0.6mmo)、およびヨウ化ナトリウム(7mg、0.045mmol)のDMF(5mL)中混合物に炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、水を加え、固体を濾取し、乾燥させて295を得る。(MS:[M+H]+ 767.1)
工程2:ExB10
Figure 0007116422000614
295(200mg、0.45mmol)のTFA(5mL)溶液を室温で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeOH = 5:1)で精製してExB10(6.4mg、3%)を得る。(MS: [M+H]+ 567.0)
例B11
Figure 0007116422000615
工程1:チアゾリジノン296
Figure 0007116422000616
E1と本質的に同じ方法により調製する。
工程2:フェノール297
Figure 0007116422000617
296のDCM(10mL)溶液に三臭化ホウ素(3mL)を0℃で加える。室温で3時間攪拌後、MeOH(10mL)を加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM 1:9)で精製して297(220mg、91%)を得る。(MS: [M+H]+ 482.2)。
工程3:ExB11
Figure 0007116422000618
297(220mg、0.44mmol)のEtOH(10mL)溶液に飽和塩化アンモニウム溶液(2mL)および鉄粉(246mg、4.4mmol)を加える。70℃で8時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeCN = 6:1)で精製してExB11を固体(200mg、99%)として得る。
例B12
Figure 0007116422000619
C3と本質的に同じ方法により調製する。
例B13
Figure 0007116422000620
ExB12(120mg、0.27mmol)のオルト酢酸トリメチル(8mL)溶液を130℃で1時間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeCN = 5:1)で精製してExB13を固体(20mg、16%)として得る。(MS: [M+H]+ 463.3)
例B14
Figure 0007116422000621
工程1:チアゾリジノン298
Figure 0007116422000622
E1と本質的に同じ方法により調製する。
工程2:ExB14
Figure 0007116422000623
ExB29と本質的に同じ方法により調製する。
例B15
Figure 0007116422000624
工程1:アルデヒド299
Figure 0007116422000625
C42と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 342.1)
工程2:アルケン300
Figure 0007116422000626
299(188mg、0.55mmol)、BB7(318mg、0.66mmol)、および炭酸カリウム(152mg、1.1mmol)のDMSO(5mL)中混合物を65℃で3時間攪拌する。次に混合物を水で希釈し、pH 5に酸性化し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製して300を黄色固体(100mg、85%)として得る。(MS: [M+H]+ 464.0)
工程3:ExB15
Figure 0007116422000627
300(100mg、0.22mmol)のEtOH(5mL)溶液にトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(20mg、0.02mmol)を室温で加える。水素雰囲気下、70℃で3時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。Pre-HPLC(0.1% HCOOHを含む、MeCN:H2O = 1:4)で精製して標記生成物(33mg、33.2%)を黄色固体として得る。(MS: [M+H]+ 466.1)
以下の化合物を上記と本質的に同じ方法により調製する。
Figure 0007116422000628
Figure 0007116422000629
Figure 0007116422000630
Figure 0007116422000631
Figure 0007116422000632
例B44
Figure 0007116422000633
ExB31(209mg、1.59mmol)の飽和エタノール性アンモニア溶液(8mL)中溶液をマイクロ波照射下、100℃で1時間加熱する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeOH = 7:1)で精製してExB44を固体(20.0mg、21%)として得る。
バイオロジー
組換えcGASタンパク質の発現および精製
ヒトcGASの全長またはアミノ酸147～520をコードするcDNAを、インフレームHis6-SUMOタグを含む改変pET28aベクターに挿入する。このプラスミドを有する大腸菌BL21/pLys株を0.5mM IPTGにより18℃で終夜誘導する。既に記載のように、His6-SUMO-cGASの精製後に、His6-SUMOタグをSUMOプロテアーゼにより除去した(Sun et al, 2013, Science 339, 786)。
合成化合物によるcGAS活性の阻害に関するインビトロアッセイ
組換えcGAS(aa147～522)1.5ng/μLと試験化合物の段階希釈液またはDMSOとを含む40μL混合物を96ウェルプレートに加え、37℃で20分間インキュベートした。反応の終了時に、Kinase Glo(Promega)20μLを加え、化学発光をルミノメーターで測定した。化合物の阻害効果を、化合物濃度の対数に対してATP消費パーセントをプロットすることで評価する。IC50値をGraphpad(Sigma)を使用して算出した。
インビトロでのcGAS酵素活性の阻害
Figure 0007116422000634
Figure 0007116422000635
Figure 0007116422000636
Figure 0007116422000637
活性コード: A IC50≦0.5μM、B IC50 0.5～10μM、C IC50≧10μM
ヒト単球細胞株中における合成化合物によるcGAS活性の阻害を検出するための細胞アッセイ
インターフェロン刺激応答配列(ISRE)の5つのタンデムリピートの制御下でガウシアルシフェラーゼをコードする遺伝子を有するレポーターTHP1細胞株を使用して、ヒト細胞における合成化合物によるcGAS活性の阻害を試験した。これらの細胞を96ウェルプレート上に0.3×106個/ウェルでプレーティングし、様々な濃度の化合物またはDMSOと共に5分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、ISD(インターフェロン刺激DNA、45bp DNAオリゴ)2μg/mLを遺伝子導入したか、またはリポフェクタミン2000(Life Technology)法を使用して偽遺伝子導入した。16時間後、各ウェルから培地15μLを新たなプレートに移し、50mM Hepes-NaOH、50mM NaCl、10mM EDTA、1μMセレンテラジンを含む溶液50μLを各ウェルに加え、発光を直ちに測定した。偽遺伝子導入に対する発光の増大倍率を各化合物の濃度に対してプロットし、IC50をGraphpadを使用して算出する。化合物の特異性を評価するために、RIG-I-MAVS経路を活性化することが知られている、poly(I:C)2μg/mLを細胞に遺伝子導入したか、またはセンダイウイルス(SeV)を細胞に50単位/mLで注射した以外は、同じ手順を行った。特異的阻害化合物は、DNAによるインターフェロン誘導を阻害するはずであるが、poly(I:C)またはセンダイウイルス誘導インターフェロンレポーター遺伝子発現に対して最小限の効果しか示さない。
THP1細胞中におけるcGAS活性の阻害
Figure 0007116422000638
Figure 0007116422000639
活性コード: A IC50≦2.5μM、B IC50 2.5～10μM、C IC50≧10μM、NT 試験せず

Claims (24)

  1. 式Id:
    Figure 0007116422000640
    の化合物またはその薬学的に許容される塩:
    式中、
    ZはO、S、またはNR 1a であり;
    GはNまたはCであり;
    GがNであり、ZがOまたはSである場合、R1 はメチルであり;
    GがNであり、ZがNR1aである場合、R1-R1a は、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、もしくは-CH=C(CH3)-基として連結されており;
    GがCである場合、ZはNR1aであり、かつR1-R1a は、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、もしくは=CH-N=CH-基として連結されており;
    R 3 は、ハロゲンであり;
    R 6 は、-OR 3a であり;
    R 3a は、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基で置換されたC 1～6 アルキルであり;
    R 4 は、水素またはハロゲンである。
  2. ZがSである、請求項1に記載の化合物。
  3. ZがOである、請求項1に記載の化合物。
  4. ZがNR1aである、請求項1に記載の化合物。
  5. GがNである、請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R3がBrである、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. R4が水素である、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. R4がハロゲンである、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
  9. R4がFである、請求項8に記載の化合物。
  10. R3aがピリミジニル基で置換されたC1～6アルキルである、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R3aがピリジル基で置換されたC1～6アルキルである、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Figure 0007116422000641
    より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Figure 0007116422000642
    より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Figure 0007116422000643
    Figure 0007116422000644
    より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Figure 0007116422000645
    である、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Figure 0007116422000646
    である、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Figure 0007116422000647
    である、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Figure 0007116422000648
    である、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Figure 0007116422000649
    である、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Figure 0007116422000650
    である、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Figure 0007116422000651
    である、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 請求項1～21のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
  23. cGASの調節が有益である疾患または状態の処置に用いるための、請求項22に記載の薬学的組成物であって、該疾患または状態が炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患である、薬学的組成物。
  24. 前記炎症性疾患、前記アレルギー疾患、または前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、乾癬、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、強皮症、アイカルディ・グティエール症候群、皮膚筋炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、またはシェーグレン症候群(SS)である、請求項23に記載の薬学的組成物。
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