CN101952289A

CN101952289A - 用于治疗黄病毒感染的稠合五环衍生物

Info

Publication number: CN101952289A
Application number: CN2008801272792A
Authority: CN
Inventors: 萨尔瓦多·G·阿尔瓦雷斯; 亚诺什·博詹斯基; 约瑟夫·德洛斯安杰利斯; 傅继平; 罗杰·藤本; 乔舒亚·迈克尔·格拉拉普; 罗纳德·康拉德·格里菲斯; 路培超; 松·明·范; 克里斯托弗·唐·罗伯茨; 弗朗兹·乌尔里希·施米茨; 莫欣德拉·西珀沙特; 鲁宾·托马西; 亚当·克里斯托弗·维拉; 颂蓬·瓦达那信; 阿雷加哈根·伊弗鲁; 郑锐; 郑晓玲
Original assignee: Novartis Nutrition AG; Genelabs Technologies Inc
Current assignee: Novartis AG; Genelabs Technologies Inc
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-19
Publication date: 2011-01-19
Also published as: WO2009086139A1; TW200927751A; US20090197856A1; JP2011507906A; AR069861A1; EP2231668A1

Abstract

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述化合物和组合物适用于治疗由黄病毒科(Flaviviridae family)病毒引起的病毒感染。

Description

用于治疗黄病毒感染的稠合五环衍生物

技术领域

本发明公开治疗患者的至少部分由黄病毒科病毒介导的病毒感染的化合物和组合物、其制备方法及其使用方法。

参考文献

本申请案中按上标编号引用以下发表物，以表示：

1.E.萨博(Szabo，E.)等人，病理学与肿瘤学研究(Pathol.Oncol.Res.)2003，9：215-221。

2.J.H.霍夫雷格(Hoofnagle J.H.)，肝脏病学(Hepatology)1997，26：15S-20S。

3.B.J.托马森(Thomson B.J.)和R.G.芬齐(Finch R.G.)，临床微生物学与感染学(ClinMicrobial Infect.)2005，11：86-94。

4.K.莫瑞希(Moriishi K.)和Y.马特苏拉(Matsuura Y.)，抗病毒化学与化疗(Antivir.Chem.Chemother.)2003，14：285-297。

5.M.W.福瑞德(Fried，M.W.)等人，新英格兰医学杂志(N.Engl.J Med)2002，347：975-982。

6.Z.J.尼(Ni，Z.J.)和A.S.瓦格曼(Wagman，A.S.)药物发现与开发最新观点(Curr.Opin.Drug Discov.Devel.)2004，7，446-459。

7.P.L.比利欧(Beaulieu，P.L.)和Y.S.特杉崔洛斯(Tsantrizos，Y.S.)研究用药最新观点(Curr.Opin.Investig.Drugs)2004，5，838-850。

8.R.C.格雷夫斯(Griffith，R.C.)等人，药物化学年度报告(Ann.Rep.Med.Chem)39，223-237，2004。

9.K.瓦塔希(Watashi，K.)等人，分子细胞生物学(Molecular Cell)，19，111-122，2005。

10.Y.霍斯曼(Horsmans，Y.)等人，肝脏病学(Hepatology)，42，724-731，2005。

背景技术

慢性HCV感染是引起肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭的主要健康问题。据估计，全世界有一亿七千万慢性携带者有发展肝病的风险。^1，2仅在美国，就有270万人遭受HCV慢性感染，并且据估计，在2000年，与HCV相关的死亡人数在8,000与10,000之间，预计此数字在接下来的数年中将显著增加。HCV感染会在大部分慢性感染(和传染性)携带者体内潜伏，这些携带者可能在许多年里都不会经历临床症状。肝硬化最终可导致肝衰竭。现公认由慢性HCV感染引起的肝衰竭是进行肝移植的主导原因。

HCV是影响动物和人类的RNA病毒中黄病毒(Flavivirdae)科的成员。基因组是具有约9.6千碱基的单链RNA，并且是由一个在5′端和3′端都侧接非翻译区(5′-UTR和3′-UTR)的开放阅读框组成，所述开放阅读框编码具有约3000个氨基酸的多聚蛋白。多聚蛋白可用作至少10种对于后代病毒颗粒的复制和组装至关重要的单独病毒蛋白质的前体。HCV多聚蛋白中结构蛋白与非结构蛋白的构成如下：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。由于HCV的复制周期不涉及任何DNA中间体，而且此病毒并不整合到宿主基因组中，故在理论上，HCV感染是可以治愈的。尽管HCV感染的病理主要影响肝，但在体内其它细胞类型(包括外周血淋巴细胞)中也发现此病毒。^3，4

目前，慢性HCV的标准治疗方法是α干扰素(IFN-α)与利巴韦林(ribavirin)的组合治疗，而这需要至少6个月的治疗期。IFN-α属于具有例如抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活性等特征性生物作用的天然存在的小蛋白质家族，这些小蛋白质是由大部分动物有核细胞应答若干疾病、尤其是病毒感染而产生和分泌的。IFN-α是一种影响细胞通讯和免疫控制的重要的生长和分化调节因子。用干扰素治疗HCV通常会引起不良副作用，例如疲乏、发热、寒战、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神病作用和相关病症、自身免疫现象以及相关病症和甲状腺功能异常。利巴韦林是一种肌苷5′-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，能增强IFN-α治疗HCV的功效。尽管引入利巴韦林，但超过50％的患者仍无法通过当前α干扰素(IFN)和利巴韦林的标准疗法根除病毒。截至目前，已经将慢性丙型肝炎的标准疗法改成聚乙二醇化IFN-α加利巴韦林的组合。然而，许多患者仍具有显著的副作用，这主要与利巴韦林有关。利巴韦林在10-20％经过当前推荐剂量治疗的患者中引起显著的溶血作用，同时此药物还具有致畸性与胚胎毒性。即使近来有所改进，仍有相当一部分患者没有产生病毒载量持续降低的反应⁵，因此显然需要对HCV感染更有效的抗病毒疗法。

现正寻求多种方法来对抗病毒。例如，这些方法包括应用反义低聚核苷酸或核糖酶来抑制HCV复制。此外，人们认为直接抑制HCV蛋白质并且干扰病毒复制的低分子量化合物是引人关注的控制HCV感染的策略。在众多病毒标靶中，NS3/4a蛋白酶/解旋酶和NS5b RNA依赖性RNA聚合酶被认为是新药的最具前景的病毒标靶。^6-8

除靶向病毒基因以及其转录和翻译产物外，还可以通过靶向病毒复制必需的宿主细胞蛋白质，来获得抗病毒活性。例如，瓦塔希(Watashi)等人⁹证实了如何通过抑制宿主细胞亲环素(cyclophilin)获得抗病毒活性。另外，已经证实，TLR7强力激动剂能降低人体内的HCV血浆含量。¹⁰

然而，上述化合物无一在临床试验之后取得进展。^6，8

考虑到HCV和黄病毒科病毒其它成员在全世界范围内的流行程度，同时也考虑到有限的治疗选择，因此迫切需要新颖有效的药物来治疗由这些病毒所引起的感染。

发明内容

在一个实施例中，本发明提供一种式(I)化合物：

其中：

环A与B一起含有1到4个独立地选自O、N、NR^b、S、S(O)和S(O)₂的环杂原子；

表示单键或双键；

e是0或1；

f是0或1；

L是任选经(R^a)_n取代的C₂到C₆亚烷基，其中一个-CH₂-基团任选经-NR^b-、＞(C＝O)、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-O-置换，并且两个-CH₂-基团任选一起形成双键；

R^a选自由以下组成的群组：卤基、氨基、经取代氨基、酰基、酰氨基、氨基羰基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、羧基酯、羟基、烷氧基、经取代烷氧基、氧代基、杂环基和经取代杂环基，或连接到共用碳原子的两个R^a一起形成螺环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基环；

n为0、1或2；

R^b独立地选自由以下组成的群组：氢、酰基、氨基羰基、烷基、经取代烷基和羧基酯；

R¹选自由以下组成的群组：烷基、经取代烷基、卤烷基、酰基、酰氨基、氨基羰基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基、卤基和羟基；

R²与R³独立地选自由以下组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、脒基、卤烷基、酰基、酰基-C(O)-、酰氨基、氨基羰基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基氨基、(羧基酯)氨基、羧基、羧基酯、氰基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和氧代基，或者两个R²或两个R³一起形成稠合或螺环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基环，或稠合芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基环；

p为0、1、2或3；

v和s独立地为0、1、2、3、4或5，条件是当环A是芳香族时，R²或R³中至少一个选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、酰基-C(O)-、氨基羰基、酰氨基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和氧代基；

Q选自由以下组成的群组：环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂环基和经取代杂环基；

Z选自由以下组成的群组

(a)羧基和羧基酯；

(b)-C(X⁴)NR¹⁸R¹⁹，其中X⁴是＝O、＝NH或＝N-烷基，R¹⁸和R¹⁹独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，或者R¹⁸和R¹⁹连司其所侧接的氮原子一起形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基环基；

(c)-C(X³)NR²¹S(O)₂R⁴或-C(X³)NR²¹S(O)R⁴，其中X³选自＝O、＝NR²⁴和＝S，其中R²⁴是氢、烷基或经取代烷基；R⁴选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基和NR²²R²³，其中R²¹、R²²和R²³独立地为氢、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；或者R²¹和R²²或R²²和R²³连同其所结合的原子连接在一起形成任选取代的杂环基；

(d)-C(X²)-N(R³¹)CR³²R³³C(＝O)R³⁴，其中X²选自＝O、＝S和＝NR¹¹，其中R¹¹为氢或烷基，R³⁴选自-OR¹⁷和-NR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁷选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；R¹⁸和R¹⁹如上文所定义；

R³²和R³³独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；

或者，所定义的R³²和R³³连同其所侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基，

又或者，R³²或R³³中的一个是氢、烷基或经取代烷基，而另一个连同其所侧接的碳原子与R¹⁷和其所侧接的氧原子或R¹⁸和其所侧接的氮原子连接在一起，形成杂环基或经取代杂环基；

R³¹选自氢和烷基，或当R³²和R³³不连接在一起形成环时并且当R³²或R³³和R¹⁷或R¹⁸不连接形成杂环基或经取代杂环基时，则R³¹连同其所侧接的氮原子可与R³²和R³³中的一者一起形成杂环基或经取代杂环基；

(e)-C(X²)-N(R³¹)CR²⁵R²⁶R²⁷，其中X²和R³¹如上文所定义，并且R²⁵、R²⁶和R²⁷独立地选自由以下组成的群组：烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基和经取代杂芳基，或R²⁵和R²⁶连同其所侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；和

(f)羧酸电子等排体，其中所述电子等排体并非如(a)到(e)中所定义。

在一个实施例中，提供一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Z、Q、L、R^b、R¹、R²、R³、p、v、s和

如先前所定义；K是N或C；且

T选自由以下组成的群组：N、NR^b、CH、CH₂、CHR³、CR³、O、S、S(O)和S(O)₂，其中K或T中至少一者是N或NR^b，并且当一个

是双键时，R²或R³中至少一者选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、酰基-C(O)-、氨基羰基、酰氨基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基，或者两个R²或两个R³一起形成稠合环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基环。

在一个实施例中，提供一种式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Z、Q、L、R¹、R²、R³、p、v和s如前文所定义；R^3a是H或R³；并且R²、R³或R^3a中至少一者选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、酰基-C(O)-、氨基羰基、酰氨基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和氧代基。

在一个实施例中，提供一种式(IIb)或(IIc)化合物或其药学上可接受的盐

其中：

Z、Q、L、R¹、R²、R³、p、v和s如前文所定义；并且R²或R³中至少一者选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、氨基羰基、酰氨基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和氧代基。

在一个实施例中，提供一种式(IId)、(IIe)、(IIf)化合物或其药学上可接受的盐

其中：

Z、Q、L、R¹、R²、R³、p、v和s如前文所定义。

在一个实施例中，提供一种式(IIIa)到(IIIc)化合物或其药学上可接受的盐

其中：

Z、Q、L、R¹、R²、R³、p、v和s如前文所定义；R^3a是H或R³；并且R²、R³或R^3a中至少一者选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、经取代酰基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和氧代基。

在一个实施例中，提供一种药学组合物，其包含药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)到(IIf)和(IIIa)到(IIIc)中任一者的化合物。

在其它实施例中，提供制备式(I)、(II)、(IIa)到(IIf)和(IIIa)到(IIIc)中任一者的化合物和其组合物的方法，以及其用于治疗性用途的方法。在一个实施例中，提供一种治疗患者的至少部分由黄病毒科病毒介导的病毒感染的方法，其包含对患者投予包含式(I)、(II)、(IIa)到(IIf)和(IIIa)到(IIIc)中任一者的化合物或其盐的组合物。在一些方面中，病毒感染是由丙型肝炎病毒介导。

本发明的这些和其它实施例将于下文中进一步描述。

具体实施方式

在本申请案全文中，提到各种与化合物、组合物和方法有关的实施例。各种实施例都打算提供多个说明性实例，而不应将其视为对替代性种类的描述。相反，应注意，本文提供的对于各种实施例的描述的范围可能重叠。本文所论述的实施例仅为说明性的，而不打算限制本发明的范围。

定义

应了解，本文中使用的术语只是出于描述特定实施例的目的，并不打算限制本发明的范围。在本说明书以及随附权利要求书中，所提到的多种术语应定义为具有以下含义：

“烷基”是指具有1到10个碳原子并且在一些实施例中具有1到6个碳原子的单价直链或分支链饱和脂肪族烃基。“C_1-6烷基”是指具有1到6个碳原子的烷基。例如，本术语包括直链和分支链烃基，如甲基(CH₃-)、乙基(CH₃CH₂-)、正丙基(CH₃CH₂CH₂-)、异丙基((CH₃)₂CH-)、正丁基(CH₃CH₂CH₂CH₂-)、异丁基((CH₃)₂CHCH₂-)、仲丁基((CH₃)(CH₃CH₂)CH-)、叔丁基((CH₃)₃C-)、正戊基(CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-)和新戊基((CH₃)₃CCH₂-)。

“经取代烷基”是指具有1到5个，并且在一些实施例中1到3个或1到2个取代基的烷基，取代基选自由以下组成的群组：烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、羟氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基氧基、经取代杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、螺环烷基、SO₃H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫氰酸基、硫氢基、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中定义。

“烯基”是指具有2到10个碳原子，而在一些实施例中具有2到6个碳原子或2到4个碳原子，并且具有至少一个烯系不饱和位点(＞C＝C＜)的直链或分支链烃基。例如，(C_x-C_y)烯基是指具有x到y个碳原子的烯基，并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、1，3-丁二烯基等。

“经取代烯基”是指具有1到3个取代基，并且在一些实施例中具有1到2个取代基的烯基，取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、经取代烷基、炔基、经取代炔基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基氧基、经取代杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO₃H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫氢基、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中定义，条件是任何羟基或硫氢基取代都不应连接到烯系(不饱和)碳原子。

“炔基”是指具有2到10个碳原子，而在一些实施例中具有2到6个碳原子或2到4个碳原子，并且具有至少一个三键的直链或分支链烃基。术语“炔基”还打算包括具有一个三键和一个双键的烃基。例如，(C₂-C₆)炔基打算包括乙炔基、丙炔基等。

“经取代炔基”是指具有1到3个取代基，而在一些实施例中具有1到2个取代基的炔基，取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基氧基、经取代杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO₃H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫氢基、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中定义，条件是任何羟基或硫氢基取代都不应连接到炔属碳原子。

“C₂-C₄亚烷基”是指具有1到4个碳的二价直链烷基。

“C₁-C₅亚杂烷基”是指亚烷基中的一个或两个-CH₂-基团经-S-或-O-置换，得到具有1到5个碳的亚杂烷基，条件是亚杂烷基不含-O-O-、-S-O-或-S-S-基团。当存在-S-基团时，术语“C₁-C₅亚杂烷基”包括相应的氧化物代谢物-S(O)-和-S(O)2-。“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基于本文中定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。

“经取代烷氧基”是指基团-O-(经取代烷基)，其中经取代烷基如本文中定义。

“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)、杂环基-C(O)-和经取代杂环基-C(O)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代芳基、杂环基和经取代杂环基都如本文所定义。酰基包括“乙酰基”CH₃C(O)-。

“酰氨基”是指基团-NR⁴⁰C(O)烷基、-NR⁴⁰C(O)经取代烷基、-NR⁴⁰C(O)环烷基、-NR⁴⁰C(O)经取代环烷基、-NR⁴⁰C(O)烯基、-NR⁴⁰C(O)经取代烯基、-NR⁴⁰C(O)炔基、-NR⁴⁰C(O)经取代炔基、-NR⁴⁰C(O)芳基、-NR⁴⁰C(O)经取代芳基、-NR⁴⁰C(O)杂芳基、-NR⁴⁰C(O)经取代杂芳基、-NR⁴⁰C(O)杂环基和-NR⁴⁰C(O)经取代杂环基，其中R⁴⁰是氢或烷基，并且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。

“酰氧基”指基团烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和经取代杂环基-C(O)O-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。

“氨基”是指基团-NH₂。

“经取代氨基”是指基团-NR⁴¹R⁴²，其中R⁴¹和R⁴²独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-SO₂-烷基、-SO₂-经取代烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-经取代烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-经取代环烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-经取代芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-经取代杂芳基、-SO₂-杂环基和-SO₂-经取代杂环基，并且其中R⁴¹和R⁴²任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，条件是R⁴¹和R⁴²不同时为氢，并且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基都如本文中所定义。当R⁴¹为氢并且R⁴²为烷基时，经取代氨基在本文中有时称为烷基氨基。当R⁴¹和R⁴²都为烷基时，经取代氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提到单取代的氨基时，其意思指R⁴¹或R⁴²是氢，而非两者都为氢。当提到双取代的氨基时，其意思指R⁴¹和R⁴²都不是氢。

“羟氨基”是指基团-NHOH。

“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基，其中烷基于本文中定义。

“氨基羰基”是指基团-C(O)NR⁴³R⁴⁴，其中R⁴³和R⁴⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、羟基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基和酰氨基，并且其中R⁴³和R⁴⁴任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基硫羰基”是指基团-C(S)NR⁴³R⁴⁴，其中R⁴³和R⁴⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且其中R⁴³和R⁴⁴任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，而且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基羰基氨基”是指基团-NR⁴⁰C(O)NR⁴³R⁴⁴，其中R⁴⁰为氢或烷基，并且R⁴³和R⁴⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，而且其中R⁴³和R⁴⁴任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基硫羰基氨基”是指基团-NR⁴⁰C(S)NR⁴³R⁴⁴，其中R⁴⁰为氢或烷基，并且R⁴³和R⁴⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，而且其中R⁴³和R⁴⁴任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基羰氧基”是指基团-O-C(O)NR⁴³R⁴⁴，其中R⁴³和R⁴⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且其中R⁴³和R⁴⁴任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，而且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基磺酰基”是指基团-SO₂NR⁴³R⁴⁴，其中R⁴³和R⁴⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且其中R⁴³和R⁴⁴任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，而且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基磺酰氧基”是指基团-O-SO₂NR⁴³R⁴⁴，其中R⁴³和R⁴⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且其中R⁴³和R⁴⁴任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，而且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR⁴⁰-SO₂NR⁴³R⁴⁴，其中R⁴⁰为氢或烷基，并且R⁴³和R⁴⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，而且其中R⁴³和R⁴⁴任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“脒基”是指基团-C(＝NR⁴⁵)NR⁴³R⁴⁴，其中R⁴⁵、R⁴³和R⁴⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且其中R⁴³和R⁴⁴任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，而且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“芳基”或“Ar”是指具有6到14个碳原子、无环杂原子并且具有单个环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的芳香族基团。对于多环系统，包括具有不含环杂原子的芳香族和非芳香族环的稠环、桥环和螺环系统，术语“芳基”或“Ar”适用于连接点是在芳香族碳原子上的情形(例如5，6，7，8四氢萘-2-基是芳基，因为其连接点是在芳香族苯环的2位)。

“经取代芳基”是指经1到8个，而在一些实施例中经1到5个、1到3个或1到2个取代基取代的芳基，取代基选自由以下组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、羟氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基氧基、经取代杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO₃H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫氰酸基、硫氢基、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中定义。

“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文中所定义，包括例如苯氧基和萘氧基。

“经取代芳氧基”是指基团-O-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中定义。

“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所定义。

“经取代芳硫基”是指基团-S-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中定义。

“叠氮基”是指基团-N₃。

“肼基”是指基团-NHNH₂。

“经取代肼基”是指基团-NR⁴⁶NR⁴⁷R⁴⁸，其中R⁴⁶、R⁴⁷和R⁴⁸独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、羧基酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-SO₂-烷基、-SO₂-经取代烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-经取代烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-经取代环烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-经取代芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-经取代杂芳基、-SO₂-杂环基和-SO₂-经取代杂环基，并且其中R⁴⁷和R⁴⁸任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，条件是R⁴⁷和R⁴⁸不同时为氢，并且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氰基”或“腈”是指基团-CN。

“羰基”是指二价基团-C(O)-，其相当于-C(＝O)-。

“羧基”指-COOH或其盐。

“羧基酯”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。

“(羧基酯)氨基”指基团-NR⁴⁰-C(O)O-烷基、-NR⁴⁰-C(O)O-经取代烷基、-NR⁴⁰-C(O)O-烯基、-NR⁴⁰-C(O)O-经取代烯基、-NR⁴⁰-C(O)O-炔基、-NR⁴⁰-C(O)O-经取代炔基、-NR⁴⁰-C(O)O-芳基、-NR⁴⁰-C(O)O-经取代芳基、-NR⁴⁰-C(O)O-环烷基、-NR⁴⁰-C(O)O-经取代环烷基、-NR⁴⁰-C(O)O-杂芳基、-NR⁴⁰-C(O)O-经取代杂芳基、-NR⁴⁰-C(O)O-杂环基和-NR⁴⁰-C(O)O-经取代杂环基，其中R⁴⁰是烷基或氢，并且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。

“(羧基酯)氧基”指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代环烷基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。

“环烷基”是指具有3到14个碳原子、无环杂原子并且具有单个环或多个环(包括稠环、桥环和螺环系统)的饱和或部分饱和环状基团。对于具有不含环杂原子的芳香族和非芳香族环的多环系统，术语“环烷基”适用于连接点是在非芳香族碳原子上的情形(例如5，6，7，8，-四氢萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基，但不包括芳香族环。环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基和环己烯基。“C_u-v环烷基”是指具有u到v个碳原子的环烷基。

“环烯基”是指具有至少一个＞C＝C＜环不饱和位点的部分饱和环烷基环。环烯基不包括芳香族环。

“经取代环烷基”是指具有1到8个或1到5个，或在一些实施例中具有1到3个取代基的环烷基，取代基选自由以下组成的群组：氧代基、硫酮基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、羟氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基氧基、经取代杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO₃H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫氰酸基、硫氢基、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基于本文中定义。术语“经取代环烷基”包括经取代环烯基。

“环烷基氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基如本文所定义。

“经取代环烷基氧基”是指-O-(经取代环烷基)，其中经取代环烷基如本文中定义。

“环烷基硫基”是指-S-环烷基，其中环烷基如本文所定义。

“经取代环烷基硫基”是指-S-(经取代环烷基)。

“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH₂。

“经取代胍基”是指-NR⁴⁹C(＝NR⁴⁹)N(R⁴⁹)₂，其中R⁴⁹各独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且连接到共用胍基氮原子的两个R⁴⁹基团任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，条件是至少一个R⁴⁹不为氢，并且其中所述取代基如本文中所定义。

“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

“卤烷基”是指烷基经1到5个或在一些实施例中经1到3个卤基取代。卤烷基包括-CF₃。

“羟基”是指基团-OH。

“杂芳基”是指具有1到14个碳原子和1到6个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳香族基团，其包括单环系统(例如咪唑基)和多环系统(例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于多环系统，包括具有芳香族和非芳香族环的稠环、桥环和螺环系统，术语“杂芳基”适用于存在至少一个环杂原子而且连接点是在芳香族环原子上的情形(例如1，2，3，4-四氢喹啉-6-基和5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)。在一个实施例中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选经氧化提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。更具体地说，术语杂芳基包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基。

“经取代杂芳基”是指经1到8个，或在一些实施例中经1到5个，或1到3个，或1到2个取代基取代的杂芳基，取代基选自由关于经取代芳基所定义的取代基组成的群组。

“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。

“经取代杂芳基氧基”是指基团-O-(经取代杂芳基)，其中经取代杂芳基如本文中定义。

“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如本文中定义。

“经取代杂芳基硫基”是指基团-S-(经取代杂芳基)，其中经取代杂芳基如本文中定义。

“杂环的”或“杂环”或者“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1到14个碳原子和1到6个选自由氮、硫或氧组成的群组的杂原子的饱和或部分饱和但非芳香族的环状基团，其包括单环和多环系统，包括稠环、桥环和螺环系统。对于具有芳香族和/或非芳香族环的多环系统，术语“杂环的”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”适用于存在至少一个环杂原子并且连接点是在非芳香族环的原子上的情形(例如1，2，3，4-四氢喹啉-3-基、5，6，7，8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)。在一个实施例中，杂环基的氮和/或硫原子任选经氧化提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。更具体地说，杂环基包括(但不限于)四氢吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。表示碳原子数的词头(例如C₃-C₁₀)是指杂环基除开杂原子数外的部分中的碳原子总数。

“经取代杂环的”或“经取代杂环”或“经取代杂环烷基”或“经取代杂环基”是指经1到5个或在一些实施例中经1到3个如关于经取代环烷基所定义的取代基取代的本文所定义的杂环基。

“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基，其中杂环基如本文中定义。

“经取代杂环基氧基”是指基团-O-(经取代杂环基)，其中经取代杂环基如本文中定义。

“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基，其中杂环基如本文中定义。

“经取代杂环基硫基”是指基团-S-(经取代杂环基)，其中经取代杂环基如本文中定义。

杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl/thiamorpholinyl)、1，1-二氧代硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。杂环和杂芳基的其它实例包括氧吲哚(oxindole)、异喹啉、四氢喹啉和四氢异喹啉。

“硝基”是指基团-NO₂。

“氧代基”是指原子(＝O)。

“氧化物”是指由一个或多个杂原子氧化得到的产物。实例包括N-氧化物、亚砜和砜。

“螺环烷基”是指通过用具有2到9个碳原子的亚烷基置换共用碳原子上的两个氢原子而形成的3元到10元环状取代基，如以下结构图解说明，其中此处显示的连接到标记为波形线的键的亚甲基经螺环烷基取代：

“磺酰基”是指二价基团-S(O)₂-。

“经取代磺酰基”是指基团-SO₂-烷基、-SO₂-经取代烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-经取代烯基、-SO₂-炔基、-SO₂-经取代炔基、-SO₂-环烷基、-SO₂-经取代环烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-经取代芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-经取代杂芳基、-SO₂-杂环基、-SO₂-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。经取代磺酰基包括例如甲基-SO₂-、苯基-SO₂-和4-甲基苯基-SO₂-。

“磺酰氧基”是指基团-OSO₂-烷基、-OSO₂-经取代烷基、-OSO₂-烯基、-OSO₂-经取代烯基、-OSO₂-环烷基、-OSO₂-经取代环烷基、-OSO₂-芳基、-OSO₂-经取代芳基、-OSO₂-杂芳基、-OSO₂-经取代杂芳基、-OSO₂-杂环基、-OSO₂-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“硫酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和经取代杂环基-C(S)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。

“硫氢基”是指基团-SH。

“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文中定义。

“经取代烷硫基”是指基团-S-(经取代烷基)，其中经取代烷基如本文中定义。

“硫羰基”是指二价基团-C(S)-，其相当于-C(＝S)-。

“硫酮基”是指原子(＝S)。

“硫氰酸基”是指基团-SCN。

如本文所使用，“化合物”是指本文所公开的一般式、所述一般式的任何亚属所涵盖的化合物，以及所述一般式和亚属式内化合物的任何形式，包括化合物的同位素、外消旋体、立体异构体和互变异构体。

“同位素”是指药学上可接受的同位素标记化合物，其中(1)一个或多个原子经原子数相同，但原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子置换，和/或(2)一个或多个原子的同位素比率不同于天然存在的比率。

适合纳入本发明化合物中的同位素的实例包含氢的同位素，例如²H和³H；碳的同位素，例如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氯的同位素，例如³⁶Cl；氟的同位素，例如¹⁸F；碘的同位素，例如¹²³I和¹²⁵I；氮的同位素，例如¹³N和¹⁵N；氧的同位素，例如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；磷的同位素，例如³²P；和硫的同位素，例如³⁵S。

某些经过同位素标记的式(I)化合物，例如并有放射性同位素的式(I)化合物，适用于药物和/或底物组织分布研究中。就易于并入和检测方式简便来看，放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)特别适用于此目的。

用较重同位素(例如氘，即²H)进行取代可因代谢稳定性较高而提供某些治疗益处(例如，体内半衰期增加或剂量需求减少)，并因此在一些情况中可为优选的。

用正电子发射同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)进行取代，可以用于正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Topography，PET)研究中，来检测底物受体占有率。

一般可以利用所属领域技术人员已知的常规技术，或通过与随附实例和制备中所述类似的方法，使用适宜的经同位素标记的试剂替代先前所用的未标记试剂，来制备经同位素标记的式(I)化合物。

在一个实施例中，取代基Q的一个或两个氢原子经氘原子置换。

“外消旋体”是指对映异构体的混合物。

化合物的“溶剂化物”是指如上文所定义的化合物结合到化学计量或非化学计量的量的溶剂得到的化合物。化合物的溶剂化物包括所有形式化合物的溶剂化物。优选溶剂具有挥发性、无毒和/或对于微量投予人类是可接受的。合适的溶剂包括水。

“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。

“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的交替形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或有环原子同时与环-NH-部分和环＝N-部分连接的杂芳基(如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)的互变异构体形式。

“电子等排体”是分子式不同但展现相同或相似特性的不同化合物。例如，四唑是羧酸的电子等排体，因为其模拟羧酸的特性，即使二者具有极为不同的分子式。四唑是羧酸的许多可能电子等排替换物中的一者。本发明所涵盖的其它羧酸电子等排体包括-COOH、-SO₃H、-SO₂HNR^k’、-PO₂(R^k’)₂、-CN、-PO₃(R^k’)₂、-OR^k、-SR^k’、-NHCOR^k’、-N(R^k’)₂、-CON(R^k’)₂、-CONH(O)R^k’、-CONHNHSO₂R^k’、-COHNSO₂R^k’和-CONR^k’CN，其中R^k’选自氢、羟基、卤基、卤烷基、硫羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基氨基、氨基烷基、硫氢基、硫烷基、烷硫基、磺酰基、烷基、烯基或炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂环和CO₂R^m’(其中R^m’是氢烷基或烯基)。此外，羧酸电子等排体可以包括5元到7元碳环，或含有处于任何化学稳定氧化态的CH₂、O、S或N的任何组合的5元到7元杂环，其中所述环结构中一个或多个位置上的任何原子任选经取代。以下结构是本发明所涵盖的优选羧酸电子等排体的非限制性实例。

“羧酸生物电子等排体”是在生物条件下表现为羧酸电子等排体的化合物。

本说明书中未具体图解说明或描述的其它羧酸电子等排体也涵盖在本发明中。

“药学上可接受的盐”是指由所属领域中众所周知的多种有机和无机反离子得到的药学上可接受的盐，其包括(仅举例来说)钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵盐，而且当分子含有碱性官能团时，所述盐是有机或无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括P.海恩瑞奇·斯塔霍尔(P.HeinrichStahl)，卡米勒G.维姆斯(Camille G.Wermuth)(编)，药用盐特性、选择和使用手册(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use)；2002中所述的盐。

“患者”是指哺乳动物，并且包括人类和非人类哺乳动物。

“治疗”患者的疾病或患者疾病的“治疗”是指(1)预防易患疾病或尚未展现疾病症状的患者发生所述疾病；(2)抑制疾病或阻滞其发展；或(3)改善疾病或使疾病退化。

除非另作指示，否则通过命名官能团的末端部分，随后向着连接点的方向命名相邻官能团，来命名本文中未明确定义的取代基。例如，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。

应了解，在上文所定义的所有经取代基团中，通过定义本身又具有取代基的取代基而获得的聚合物不打算纳入本文。在这些情形下，所述取代基的最大数目为3。例如，具有两个其它经取代芳基的经取代芳基的一系列取代限于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。

类似地，应了解，上述定义不打算包括不允许的取代模式(例如，经5个氟基取代的甲基)。所述不允许的取代模式是所属领域技术人员众所周知的。

相应地，在一个实施例中，提供一种式(I)化合物：

其中：

表示单键或双键；

e是0或1；

f是0或1；

n为0、1或2；

p为0、1、2或3；

v和s独立地为0、1、2、3、4或5，条件是当环A是芳香族时，R²或R³中至少一个选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、酰基-C(O)-、氨基羰基、酰氨基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；

Z选自由以下组成的群组

(a)羧基和羧基酯；

(b)-C(X⁴)NR¹⁸R¹⁹，其中X⁴是＝O、＝NH或＝N-烷基，R¹⁸和R¹⁹独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，或者R¹⁸和R¹⁹连同其所侧接的氮原子一起形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基环基；

在一个实施例中，提供一种式(I)化合物，其中L是任选经R^a取代的C₂到C₄亚烷基，其中一个-CH₂-基团任选经-NR^b-、＞(C＝O)、-S-或-O-置换，并且两个-CH₂-基团任选一起形成双键；

R^a选自由以下组成的群组：卤基、氨基、经取代氨基、酰基、酰氨基、氨基羰基、烷基、经取代烷基、羧基酯、羟基、烷氧基、经取代烷氧基、杂环基和经取代杂环基；

R^b独立地选自由以下组成的群组：氢、酰基、氨基羰基、烷基、经取代烷基、(羧基酯)氨基和羧基酯；

R¹选自由以下组成的群组：烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基和羟基；

R²和R³独立地选自由以下组成的群组：烷基、经取代烷基、酰基、酰基-C(O)-、酰氨基、氨基羰基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和氧代基；

p、v和s独立地为0、1、2或3，条件是R²或R³中至少一个选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、酰基-C(O)-、氨基羰基、酰氨基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和氧代基；

Z选自由以下组成的群组

(a)羧基和羧基酯；

(c)-C(X³)NR²¹S(O)₂R⁴，其中X³选自＝O、＝NR²⁴和＝S，其中R²⁴是氢、烷基或经取代烷基；R⁴选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基和NR²²R²³，其中R²¹、R²²和R²³独立地为氢、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；或者R²¹和R²²或R²²和R²³连同其所结合的原子连接在一起形成任选取代的杂环基；

其中：

Z、Q、L、R^b、R¹、R²、R³、p、v、s和

如先前所定义；K是N或C；和

其中：

Z、Q、L、R¹、R²、R³、p、v和s如前文所定义；R^3a是H或R³；并且R²、R³或R^3a中至少一者选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、酰基-C(O)-、氨基羰基、酰氨基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基。

其中：

Z、Q、L、R¹、R²、R³、p、v和s如前文所定义；并且R²或R³中至少一者选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、氨基羰基、酰氨基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基。

在一个实施例中，提供一种式(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐

其中：

Z、Q、L、R¹、R²、R³、p、v和s如前文所定义。

其中：

Z、Q、L、R¹、R²、R³、p、v和s如前文所定义；R^3a是H或R³；并且R²、R³或R^3a中至少一者选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、经取代酰基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基。

在一个实施例中，提供一种式(I)、(II)、(IIa)到(IIf)或(IIIa)到(IIIc)中任一者的化合物的药学上可接受的盐。

在一个实施例中，提供一种式(I)、(II)、(IIa)到(IIf)或(IIIa)到(IIIc)中任一者的化合物的溶剂化物。在一些方面中，溶剂化物是式(I)、(II)、(IIa)到(IIf)或(IIIa)到(IIIc)中任一者的药学上可接受的盐的溶剂化物。

下文将提供与上述各实施例相关的各种特征。当提到不同取代基或变量时，这些特征可相互组合或与本申请案中所述的任何其它实施例组合。在一些方面中，提供具有以下一个或多个特征的式(I)、(II)、(IIa)到(IIf)或(IIIa)到(IIIc)的化合物。

在一些实施例中，v是0或1；0、1或2；0、1、2或3；或者0、1、2、3或4。

在一些实施例中，s是0或1；0、1或2；或者0、1、2或3。

在一些实施例中，L是-CH₂(CH₂)_nCH₂-，其中n是0、1或2。

在一些实施例中，L是任选经R^a取代的C₂到C₄亚烷基，其中一个-CH₂-基团是-NR^b-。

在一些实施例中，R^b选自由以下组成的群组

在一些实施例中，L经R^a取代，并且R^a选自由以下组成的群组：经取代烷基、氨基、经取代氨基、杂环基、羟基和经取代烷氧基。在一些实施例中，R^a是氨基羰基。

在一些实施例中，R^a选自由以下组成的群组：

其中xx各独立地为0、1、2、3或4；且

R^a1和R^a2独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、酰基、磺酰基和经取代磺酰基。

在一些实施例中，R^a选自由以下组成的群组：

在一些实施例中，R²或R³中至少一者选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、酰基-C(O)-、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基和氧代基。

在一些实施例中，R³选自由以下组成的群组：经取代烷基、氨基、经取代氨基、酰基、酰基-C(O)-、杂环基、羟基和经取代烷氧基。

在一些实施例中，连接到共用碳原子的两个R³一起形成螺环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基环。

在一些实施例中，R³选自由以下组成的群组

在一些实施例中，R²选自由经取代烷氧基和杂芳基组成的群组。

在一些实施例中，R²为

在一些实施例中，Z是羧基、羧基酯、羧酸电子等排体、-C(O)NR¹⁸R¹⁹或-C(O)NHS(O)₂R⁴，其中R¹⁸和R¹⁹如技术方案1中所定义，并且R⁴是烷基或芳基。

在一些实施例中，Z是羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、6-(β-D-葡糖醛酸)酯、1H-四唑-5-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基、N-2-氰基-乙酰胺、N-2-(1H-四唑-5-基)乙酰胺、甲磺酰基氨基羰基、三氟甲磺酰基氨基羰基、环丙基磺酰基氨基或苯磺酰基氨基羰基。

在一些实施例中，Z是羧基。

在一些实施例中，Q是环烷基或经取代环烷基。

在一些实施例中，Q是环己基或经氟取代的环己基。

在一些实施例中，p为0。

在其它实施例中，提供具有以下一种结构的化合物：

其中R^3b选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、酰基、磺酰基、经取代磺酰基和氨基羰基。

在其它实施例中，提供选自表1或表2的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

表1

表2

在其它实施例中，提供药学组合物，其包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的本文所述的一种化合物或一种或多种所述化合物的混合物。

在其它实施例中，提供治疗患者的至少部分由黄病毒科病毒(例如HCV)介导的病毒感染的方法，所述方法包含对确诊患有所述病毒感染或有发展所述病毒感染风险的患者投予药学组合物，所述药学组合物包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的本文所述的一种化合物或者一种或多种所述化合物的混合物。在另一方面中，本文提供式(I)化合物用于制备供治疗或预防所述感染的药剂的用途。在其它方面中，患者为人类。

在另一实施例中，提供组合投予治疗有效量的一种或多种对HCV具活性的药剂来治疗或预防患者的病毒感染的方法。针对HCV的活性剂包括利巴韦林、左旋韦林(levovirin)、韦拉米啶(viramidine)、胸腺素α-1(thymosin alpha-1)、NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂、和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，单独α干扰素、聚乙二醇化α干扰素或与利巴韦林或韦拉米啶的组合。在一个实例中，对HCV具活性的额外药剂是单独α干扰素或聚乙二醇化α干扰素，或其与利巴韦林或韦拉米啶的组合。在另一实例中，活性剂是干扰素。

投药和药学组合物

本发明提供具有抗病毒活性(包括黄病毒科病毒，例如丙型肝炎病毒)的新颖化合物。本发明化合物通过抑制复制所涉及的酶，包括RNA依赖性RNA聚合酶，来抑制病毒复制。它们也可以抑制黄病毒科病毒活性或增殖所利用的其它酶。

一般来说，将借助于投予起类似作用的药剂的任何公认模式来投予治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物(即，活性成分)的实际量取决于多种因素，例如欲治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、所使用化合物的效力、投药途径和形式以及其它因素。所述药物可每天投予1次以上、优选每天1次或2次。

本发明化合物的治疗有效量可在每天每公斤接受者体重约0.01到200毫克，优选约0.01到25毫克/公斤/天，更优选约0.1到50毫克/公斤/天的范围内。因此，就对70公斤的人投药来说，剂量范围最优选为每天约7到3500毫克。

本发明不局限于任何特定的组合物或药学载剂，因而可变化。一般来说，将借助以下任一种途径以药学组合物形式投予本发明化合物：经口、全身(例如，透皮、鼻内或通过栓剂)、或不经肠(例如，肌肉内、静脉内或皮下)投药。优选的投药方式是使用可根据患病程度加以调整的常规每日剂量方案口服。组合物可呈片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、缓释调配物(sustained release formulation)、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其它适当的组合物形式。投予本发明化合物的另一优选方式为吸入。

调配物的选择取决于投药模式和原料药的生物利用率等多种因素。对于经吸入递送，可将化合物调配为液体溶液、悬浮液、气雾剂推进剂或干粉的形式，并装载于适合投药的分配器中。药用吸入装置有几种-喷雾器吸入器、定剂量吸入器(metered doseinhaler，MDI)和干粉吸入器(dry powder inhaler，DPI)。喷雾器装置产生高速气流，其使治疗剂(其调配为液体形式)以薄雾形式喷射而被带入患者的呼吸道。MDI通常是封装有压缩气体的调配物。致动后，装置通过压缩气体排出经过测量的量的治疗剂，由此提供一种投予定量药剂的可靠方法。DPI分配呈自由流动粉末形式的治疗剂，所述粉末可通过装置分散于患者呼吸过程的吸气气流中。为了获得自由流动粉末，将治疗剂与乳糖等赋形剂进行调配。将经过测量的量的治疗剂以胶囊形式存储，并在每次致动时分配。

近来，基于可通过增加表面积(即降低粒度)来增加生物利用率的原理，尤其针对显示不良生物利用率的药物，已开发出药物调配物。例如，美国专利第4,107,288号描述了一种粒度在10nm到1,000nm范围内的药物调配物，其中活性材料支撑于大分子交联基质上。美国专利第5,145,684号描述了一种药物调配物的制造，其中在表面改性剂存在下，将原料药粉碎成纳米颗粒(平均粒度400nm)，随后将其分散于液体介质中得到显示极高生物利用率的药物调配物。

一般来说，组合物可由本发明化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂组合构成。可接受的赋形剂无毒、有助于投药，并对所述化合物的治疗益处无不利影响。此类赋形剂可为任何固体、液体、半固体，或在气雾剂组合物的情况下，可为所属领域技术人员通常可用的气态赋形剂。

固体药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。特别适于可注射溶液的优选液体载剂包括水、盐水、右旋糖水溶液和二醇类。

可使用压缩气体分散呈气雾剂形式的本发明化合物。适于所述目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其它适当的药用赋形剂和其调配描述于E.W.马丁(E.W.Martin)编的雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(麦克出版公司(Mack PublishingCompany)，第18版，1990)中。

一种调配物中化合物的量可在所属领域技术人员所使用的全范围内变化。通常，调配物将含有以重量百分比(wt％)计，占总调配物约0.01wt％到99.99wt％的本发明化合物，其余为一种或多种适合的药用赋形剂。所述化合物的存在量优选为约1wt％到80wt％。下文调配物实例一节中将描述代表性药物调配物。

此外，本发明针对一种药学组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的另一针对RNA依赖性RNA病毒，特别是针对HCV的活性剂的组合。对HCV具活性的药剂包括(但不限于)利巴韦林、左旋韦林、韦拉米啶、胸腺素α-1、HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂或肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、α干扰素、聚乙二醇化α干扰素(peg干扰素α(peginterferon-α))、α干扰素与利巴韦林的组合、peg干扰素α与利巴韦林的组合、α干扰素与左旋韦林的组合，以及peg干扰素α与左旋韦林的组合。α干扰素包括(但不限于)重组干扰素α2a(例如ROFERON干扰素，购自霍夫曼-罗奇公司(Hoffman-LaRoche)，新泽西州纳特利(Nutley，NJ))、干扰素α2b(例如干扰能(Intron-A)干扰素，购自先灵公司(Schering Corp.)，美国新泽西州凯尼尔沃思(Kenilworth，NewJersey，USA))、复合干扰素(consensus interferon)和纯化的α干扰素产品。有关利巴韦林和其针对HCV的活性的论述，参看J.O.桑德斯(J.O.Saunders)和S.A.雷布克(S.A.Raybuck)，“肌苷单磷酸脱氢酶：结构、动力学和治疗潜力的研究(Inosine MonophosphateDehydrogenase：Consideration of Structure，Kinetics and Therapeutic Potential)”，药物化学年度报告(Ann.Rep.Med.Chem.)，35：201-210(2000)。

对丙型肝炎病毒具活性的药剂还包括抑制HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV放出、HCV NS5A蛋白和肌苷5′-单磷酸脱氢酶的药剂。其它药剂包括治疗HCV感染的核苷类似物。其它化合物还包括WO2004/014313和WO 2004/014852以及其中引用的参考文献中所公开的化合物。专利申请案WO 2004/014313和WO 2004/014852均按引用全部并入本文中。

具体抗病毒剂包括干扰素-ω(生物医学公司(BioMedicines Inc.))、BILN-2061(勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))、Summetrel(恩度制药公司(EndoPharmaceuticals Holdings Inc.))、罗扰素(Roferon A)(F.霍夫曼-罗奇公司(F.Hoffman-LaRoche))、派罗欣(Pegasys)(F.霍夫曼-罗奇公司)、派罗欣/利巴韦林(F.霍夫曼-罗奇公司)、骁悉(CellCept)(F.霍夫曼-罗奇公司)、惠福仁(Wellferon)(吉索史密斯凯琳公司(GlaxoSmithKline))、α-干扰素白蛋白(Albuferon-α)(人类基因组科学公司(HumanGenome Sciences Inc.))、左旋韦林(ICN制药公司(ICN Pharmaceuticals))、IDN-6556(埃顿制药公司(Idun Pharmaceuticals))、IP-501(英维斯制药公司(IndevusPharmaceuticals))、伽玛干扰素(Actimmune)(英特穆恩公司(InterMune Inc.))、干复津A(Infergen A)(英特穆恩公司)、ISIS 14803(ISIS制药公司(ISIS PharamceuticalsInc.))、JTK-003(日本烟草公司(Japan Tobacco Inc.))、派罗欣/赛普林(Ceplene)(马克西姆制药公司(Maxim Pharmaceuticals))、赛普林(马克西姆制药公司)、西维瑟(Civacir)(纳比生物制药公司(Nabi Biopharmaceuticals Inc.))、干扰能(Intron A)/日达仙(Zadaxin)(瑞吉尼斯公司(RegeneRx))、左旋韦林(瑞贝制药公司(Ribapharm Inc.))、韦拉米啶(瑞贝制药公司)、赫普塔姆(Heptazyme)(核酶制药公司(RibozymePharmaceuticals))、干扰能(先灵葆雅(Schering-Plough))、佩乐能(PEG-Intron)(先灵葆雅)、瑞比顿(Rebetron)(先灵葆雅)、利巴韦林(先灵葆雅)、佩乐能/利巴韦林(先灵葆雅)、日达仙(塞克隆公司(SciClone))、利比(Rebif)(瑟罗诺公司(Serono))、IFN-β/EMZ701(传奇治疗品公司(Transition Therapeutics))、T67(图拉克公司(TularikInc.))、VX-497(维特斯制药公司(Vertex Pharmaceuticals Inc.))、VX-950/LY-570310(维特斯制药公司)、欧米干扰素(Omniferon)(维拉根公司(Viragen Inc.))、XTL-002(XTL生物制药公司(XTL Biopharmaceuticals))、SCH 503034(先灵葆雅)、艾沙托立宾(isatoribine)以及其前药ANA971和ANA975(安纳迪公司(Anadys))、R1479(罗氏生物科学公司(Roche Biosciences))、伐洛匹他宾(Valopicitabine)(埃顿斯公司(Idenix))、NIM811(诺华提斯公司(Novartis))和艾提隆(Actilon)(科雷制药公司(ColeyPharmaceuticals))。

在一些实施例中，本发明的组合物和方法含有本发明化合物和干扰素。在一些方面中，干扰素选自由以下组成的群组：干扰素α2B、聚乙二醇化α干扰素、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。

在其它实施例中，本发明组合物和方法含有本发明化合物和具有抗HCV活性的化合物，所述具有抗HCV活性的化合物选自由以下组成的群组：白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强1型辅助性T细胞反应的发展的化合物、干扰性RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiquimod)、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)。

在其它实施例中，具有抗HCV活性的化合物包括利巴韦林、左旋韦林、韦拉米啶、胸腺素α-1、NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，单独α干扰素或聚乙二醇化α干扰素或其与利巴韦林或韦拉米啶的组合。

在另一实施例中，具有抗HCV活性的化合物是所述对HCV具活性的药剂，即单独α干扰素或聚乙二醇化α干扰素，或其与利巴韦林或韦拉米啶的组合。

在其它实施例中，提供制备式(I)化合物的方法。所述方法的细节可见于通用合成实例I-X和合成实例中。

通用合成方法

本文公开的化合物可按照下文所述的通用程序和实例制备。应了解，当给定典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另作说明，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂变化，但这些条件可由所属领域技术人员根据常规优化程序确定。

另外，如所属领域技术人员显而易知，常规保护基可能有必要用于防止某些官能团遭受不合需要的反应。此项技术中众所周知适用于各种官能团的保护基以及适用于保护特定官能团和脱除保护基的条件。例如，多种保护基已描述于T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第3版，威立出版公司(Wiley)，纽约(New York)，1999，和其中所引用的参考文献中。

如果本发明化合物含有一个或多个手性中心，则所述化合物可制备或分离成为纯立体异构体，即个别对映异构体或非对映异构体，或富集立体异构体的混合物。除非另作说明，否则所有这些立体异构体(和富集立体异构体的混合物)都包括在本发明的范围内。纯的立体异构体(或富集立体异构体的混合物)可使用例如此项技术中众所周知的光学活性原料或立体选择性试剂制备得到。或者，所述化合物的外消旋混合物可使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等方法进行分离。

除非另作说明，否则在以下通用方案中，Z、Q、L、R¹、R²、R³、p、v和s如关于式(I)所定义。

实例I

可利用以下通用方法合成式IIb化合物，其中L是-CH₂CH₂NH-、-CH₂C(O)NR-或-CH₂CH₂NR-。可通过用例如氢化钠等碱脱除质子，随后添加2-溴乙酸叔丁酯，来烷基化根据结构1-1的经取代2-溴吲哚中的吲哚氮。可以利用标准铃木偶合(Suzuki coupling)条件附加另一吲哚片段，得到根据结构1-2的化合物。利用叔丁醇钾与单氯胺将得到相应肼，并且添加例如三氟乙酸(TFA)等酸，可释放出结构1-3的羧酸。可通过在标准反应条件下，添加肽偶合剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，形成1-4的五环结构，具体来说其中L是-CH₂C(O)NH-。随后，可对根据结构1-4的化合物再进行化学转化，以便修饰L。例如，用硼烷四氢呋喃络合物等合适的还原剂还原酰肼羰基，将得到根据结构1-5的化合物，其中L是-CH₂CH₂NH-。另外，利用例如氢化钠(NaH)等碱以及例如卤代烷等合适的亲电子试剂来烷基化化合物1-4的酰肼，将得到根据结构1-6的化合物，其中L是-CH₂C(O)NR-。再用例如硼烷四氢呋喃络合物等合适的还原剂还原酰肼羰基，将得到根据结构1-7的化合物，其中L是-CH₂CH₂NR-。

通用方案I

实例II

可以通过以下通用方法合成式IIb化合物的其它衍生物，其中L是-CH₂CH(OH)CH₂-、-CH₂CH(OR)CH₂-、-CH₂COCH₂-或-CH₂CH(NHR)CH₂-。在标准铃木偶合条件下，根据结构1-1的经取代2-溴吲哚可与另一吲哚片段偶合，得到根据结构II-2的化合物。在碱性条件下使用2-(溴甲基)环氧乙烷进行闭环，得到根据结构II-3的化合物，其中L是-CH₂CH(OH)CH₂-。这些化合物可用作合成其它衍生物的中间体，其中一些于下文显示。例如，使用例如氢化钠(NaH)等碱以及例如卤代烷等合适的亲电子试剂，烷基化结构II-3中新形成的羟基部分，将得到根据结构II-4的化合物，其中L是-CH₂CH(OR)CH₂-。使用例如戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin Periodinane)等氧化剂氧化结构II-3中新形成的羟基部分，将得到根据结构II-5的化合物，其中L是-CH₂COCH₂-。此外，还原胺化根据结构II-5的化合物，可得到根据结构II-6的化合物，其中L是-CH₂CH(NHR)CH₂-。

通用方案II

实例III

可利用以下通用方法合成其它式IIb化合物，其中L是-(CH₂)₃-。可通过用例如氢化钠等碱脱除质子，随后添加1-溴-2-(甲氧基甲氧基)乙烷，来烷基化根据结构I-1的经取代-2-溴吲哚中的吲哚氮。可以利用标准铃木偶合条件附加另一吲哚片段，得到根据结构III-2的化合物。添加例如三氟乙酸(TFA)等酸，可释放出结构III-3的氨基乙醇部分。可以通过用例如甲烷磺酰氯(MsCl)等试剂将所述乙醇胺适当衍生化，提供合适的离去基团，来形成五环结构。可以利用例如氢化钠等合适的碱促进随后的亲核取代反应，由此得到根据结构III-5的化合物。

通用方案III

实例IVa

可利用以下通用方法合成根据结构IV-5的化合物。可以7-溴-1H-吲哚-2-甲酸作为原料合成根据结构IV-1的化合物。使用苯甲基溴(Bn-Br)将7-溴-1H-吲哚-2-甲酸苯甲基化，随后使用双(频哪醇基)二硼和钯源转化成适合铃木偶合反应的硼烷，将得到根据结构IV-1的化合物。可在碱性条件下，使用硅烷基保护的3-溴丙醇来烷基化I-1，合成根据结构IV-2的溴吲哚。利用制备得到的两种铃木试剂，在标准偶合条件下偶合，将提供根据结构IV-3的化合物。使用例如四丁基氟化铵(TBAF)等氟化物源脱除硅烷基保护基，释放出游离醇，随后可利用甲烷磺酰氯(Ms-Cl)将其转化成甲磺酸酯，得到根据结构IV-4的化合物。接着，在碱性条件下闭环，得到根据结构IV-5的化合物，其中L是-(CH₂)₃-。

通用方案IVa

实例IVb

可在氢解条件下，将结构IV-5的化合物脱除苯甲基，得到相应游离酸(IV-6)。可以使用例如O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟磷酸盐(HBTU)等标准肽偶合试剂和所需胺，将新形成的羧酸转化成酰胺IV-7。还可以利用例如硼烷四氢呋喃络合物等还原剂，还原结构IV-7的化合物，得到相应胺IV-8。

通用方案IVb

实例V

实例IV中的上述化合物可进一步用作合成许多结构独特的化合物的中间体。可使用方案IVa和IVb中所示的方法，合成根据结构V的化合物，其中R³是氢。同样，添加胺/甲醛溶液，可形成V-3。随后用例如氰基硼氢化钠等试剂还原，可得到V-4。类似地，用例如氰基硼氢化钠等试剂还原V，可得到V-5。选择性氟化V，可得到结构V-6的化合物。此外，可由V和硝基乙烯合成结构V-7的化合物。使用例如N-碘代琥珀酰亚胺等试剂碘化V，可得到根据结构V-1的化合物，可使其与氰化三甲基硅烷(TMS-CN)在钯催化的反应条件下反应，得到V-8。在例如布克维尔德(Buckwald)和同事报导的条件等条件下胺化V-1，可得到V-2。V-1在标准铃木偶合条件下反应，可得到根据结构V-9的化合物。同样，将V-1炔基化，可产生根据结构V-10的化合物，而且其随后在标准炔烃还原条件下还原，可提供得到V-11的途径。

通用方案V

实例VI

可根据以下方法合成式IIb的经取代化合物，其中L是-(CH₂)₃-，并且R²不同(VI-7和VI-9)。例如，可保护4-甲氧基-1H-吲哚(VI-1)并溴化，得到VI-3。在此阶段，可将吲哚衍生化，并经由硼-卤素交换而附加硼部分，得到根据结构VI-4的化合物。随后，可通过使VI-4与根据结构IV-2的化合物在标准铃木偶合条件下反应，接着进行方案IVa中概述的步骤完成五环系统，由此合成根据结构VI-5的化合物。使用三溴化硼脱除甲基醚的保护基，可得到根据结构VI-6的酚。接着可使用结构VI-6的酚，通过添加亲电子试剂合成各种衍生物(VI-7)。此外，将所述酚转化成例如三氟乙酸酯等合适的离去基团，将允许发生各种芳香族取代反应，并提供得到根据结构VI-9的化合物的路径。

通用方案VI

实例VII

可以结构VII-1的经取代吲哚为原料，通过以下方法合成根据结构VII-10和VII-12的化合物。例如，使用甲醇-氨溶液脱除VII-1的乙酸酯保护基，可得到相应酚。随后，可通过使VII-2与合适的有机卤化物在碱性条件下反应，形成苯甲基醚或甲基醚VII-3。

可通过用例如氢化钠等碱脱除质子，随后添加1-溴-2-(甲氧基甲氧基)乙烷，来烷基化根据结构VII-3的经取代2-溴吲哚中的吲哚氮。可以利用标准铃木偶合条件附加另一吲哚片段，得到根据结构VII-5的化合物。添加例如三氟乙酸(TFA)等酸，可释放出结构VII-6的氨基乙醇部分。可以通过用例如甲烷磺酰氯(MsCl)等试剂将所述乙醇胺适当衍生化，提供合适的离去基团，来形成五环结构。可以利用例如氢化钠等合适的碱促进随后的亲核取代反应，由此得到根据结构VII-8的化合物，其中L是-(CH₂)₃-。使用合适的脱除保护基化学，释放酚，可得到结构VII-9的化合物。随后修饰酚，将提供根据结构VII-10和VII-11的化合物。例如，可通过添加合适的亲电子试剂，合成VII-10的各种衍生物。此外，将所述酚转化成例如三氟乙酸酯等合适的离去基团，将允许发生各种芳香族取代反应，并提供得到根据结构VII-12的化合物的路径。

通用方案VII

实例VIII

可利用以下通用方法合成式IIc化合物，其中L是-(CH₂)₃-。可利用标准铃木偶合条件，使根据结构VIII-1的经取代2-溴吲哚与经取代3-氨基-2-硝基苯基硼酸偶合，得到根据结构VIII-2的化合物。还原硝基，随后在加热情况下添加乙酸，可得到苯并咪唑VIII-4。最后，可在碱性条件下，利用1，3-二溴丙烷形成五环结构，得到结构VIII-5的化合物。

通用方案VIII

实例IX

可利用以下通用方法合成式IIa化合物，其中L是-(CH₂)₃-。可通过用例如氢化钠等碱脱除质子，随后添加1-溴-2-(甲氧基甲氧基)乙烷，来烷基化根据结构IX-1的经取代-2-溴吲哚中的吲哚氮。随后，可利用标准铃木偶合条件，使IX-2与1H-吲哚-4-基硼酸偶合，得到根据结构IX-3的化合物。添加例如三氟乙酸(TFA)等酸，可释放出结构IX-4的氨基乙醇部分。例如用氧氯化磷(POCl₃)将醇取代成氯，可提供IX-5。可使用例如二乙基氯化铝等路易斯酸(Lewis acid)，经由吲哚的弗里德-克拉夫特烷基化(Friedel-Craftalkylation)，形成五环结构，得到结构IX-6的化合物。随后，可由中间体IX-6形成各种衍生物。例如，使用例如氢化钠等碱以及有机卤化物来烷基化吲哚氮，可得到根据结构IX-7的化合物。或者，溴化吲哚，随后在钯催化的反应条件下进行胺化，可提供根据结构IX-9的化合物。

通用方案IX

实例X

上述各反应另外能够进一步修饰化合物的Z。可进一步修饰根据结构I-4到I-7、II-3到II-6、III-5、IV-5到IV-8、V到V-11、VI-6、VI-7、VI-9、VII-9、VII-10、VII-12、VIII-5、IX-6、IX-7和IX-9的化合物的Z。例如，当Z是甲酯时，使用例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾等试剂水解，将得到相应的羧酸。

通用方案X

实例XI

可利用以下通用方法合成根据结构XI-6和XI-8的化合物。苯胺XI-1经历迈克尔加成(Michael addition)得到丙烯酸，随后在脱氢条件下环化，得到XI-3。酮XI-3与羟胺缩合，得到肟XI-4。使用四氯化钛和硼氢化钠还原XI-4，得到胺XI-5，随后经保护，得到Boc-胺XI-6。利用XI-3，通过形成亚磺酰亚胺XI-7，随后用硼氢化钠还原，制得光学活性物质XI-8。

通用方案XI

实例XII

可利用以下通用方法合成根据结构XII-3的化合物。经由霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)，将酮XI-3转化成α-、β-不饱和腈XII-1。用三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)还原XII-1，随后保护所得胺XII-2，提供XII-3。

通用方案XII

实例XIII

可利用以下通用方法合成根据结构XIII-3的化合物。8-溴四氢喹啉XI-6或XII-3与XIII-1在标准铃木偶合条件下偶合，得到XIII-2。用氯乙酰氯将XIII-2酰基化，随后进行分子内变位(intramolecular displacement)和硼烷还原，提供XIII-3。

通用方案XIII

实例XIV

XIII-3可用作进一步合成转化的中间体。在酸性条件下脱除XIII-3的保护基，得到胺XIV-1。用醛类或酮类进行还原胺化，提供XIV-2。酰胺与羧酸偶合或与酰氯反应，得到XIV-3。与异氰酸酯反应，得到脲XIV-4。

通用方案XIV

实例XV

可如通用方案XV所示，以结构XV-1的经取代吲哚为原料，合成根据结构XV-5或XV-6的化合物。使用例如N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)氯化XV-1，得到相应氯化物XV-2。在酸性条件下水解氯吲哚XV-2，得到氧吲哚XV-3。使用例如碳酸钾等碱以及有机卤化物来烷基化中间体XV-3，随后用例如氢氧化锂等碱水解，得到根据结构XV-5的化合物。用例如硼烷等还原剂还原中间体XV-4，随后水解，得到根据结构XV-6的化合物。

通用方案XV

实例

在以下各实例中，以下缩写具有所示含义。如果一个缩写未经定义，则它具有其一般公认的含义。

aq. ＝水溶液

μL ＝微升

μM ＝微摩尔浓度

NMR ＝核磁共振

br ＝宽峰

d ＝双重峰

δ ＝化学位移

℃ ＝摄氏度

dd ＝两个双重峰

DMEM ＝杜贝卡氏改良伊格氏培养基(Dulbeco′s Modified Eagle′s Medium)

DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺

DMSO ＝二甲亚砜

DTT ＝二硫苏糖醇

EDTA ＝乙二胺四乙酸

EtOH ＝乙醇

g ＝克

h或hr ＝小时

HCV ＝丙型肝炎病毒

HPLC ＝高效液相色谱法

Hz ＝赫兹

IU ＝国际单位

IC₅₀ ＝ 50％抑制时的抑制浓度

J ＝偶合常数(除非另作说明，否则以赫兹(Hz)为单位)

m ＝多重峰

M ＝摩尔浓度

M+H⁺ ＝母质谱峰加H⁺

MeOH ＝甲醇

mg ＝毫克

mL ＝毫升

mM ＝毫摩尔浓度

mmol ＝毫摩尔

MS ＝质谱法

nm ＝纳摩尔浓度

ng ＝纳克

ppm ＝百万分率

HPLC ＝高效液相色谱法

s ＝单峰

t ＝三重峰

wt％＝重量百分比

实例5

制备化合物105

13-环己基-4，5，6，7-四氢-[1，5]二氮杂环壬四烯并(diazonino)[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-10-甲酸(化合物102)

遵循关于化合物101(实例7)的完整程序和处理，使3-环己基-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯(150mg，0.4mmol)与1，4-二溴丁烷(130mg，0.6mmol，1.5eq)反应，得到化合物102(45mg，27％产率)。MS：413.2(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO d₆)：8.15(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(m，2H)，7.29(d，1H，J＝3Hz)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz)，7.03(m，1H，J＝6.3Hz)，6.57(d，1H，J＝3Hz)，4.50(m，1H)，3.87(m，1H)，3.62(m，1H)，3.00(m，1H)，1.68(m，11H)，1.18(m，5H)。

化合物105

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物102和哌啶，以0.125mmol的规模制备本化合物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.360(s，1H)，8.151(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.1Hz)，7.855(d，1H，J＝8.7Hz)，7.658(d，1H，J＝8.4Hz)，7.533(s，1H)，7.279(t，1H，J＝7.8Hz)7.121(d，1H，J＝6.9Hz)，4.458(m，3H)，3.94(m，1H)，3.55-3.24(m，3H)，3.05-2.84(m，3H)，2.424(m，1H)，1.94-1.52(m，14H)，1.52-0.95(m，6H)。MS(M+H⁺)：510.3。

实例6

制备化合物106

如实例21中关于化合物121所述，使用实例5中的化合物102和吗啉，以0.125mmol的规模制备本化合物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.929(s，1H)，8.093(s，1H)，7.932(d，1H，J＝7.5Hz)，7.800(d，1H，J＝8.1Hz)，7.600(d，1H，J＝8.4Hz)，7.487(s，1H)，7.231(t，1H，J＝7.8Hz)，7.07(d，1H，J＝6.6Hz)，4.465(m，3H，)，，3.900(m，3H)，3.591(m，3H)，3.40-2.90(m，6H)，2.358(m，1H)，1.85-1.50(m，10H)，1.50-0.90(m，8H)；MS(M+H⁺)：512.2。

实例7

制备化合物107

3-环己基-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯

将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1g，2.98mmol)、7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(1.46g，5.96mmol，2eq)和四(三苯基膦)钯(0)(332mg，0.298mmol，0.1eq)溶解于甲醇与DMF的1∶1混合物(32mL)中，并添加饱和碳酸氢钠水溶液(3.2mL)。将反应物分成2批，各放入20mL小瓶中，在微波合成单元中于130℃下各反应15分钟。浓缩所得粗品，并通过硅胶色谱法纯化，得到3-环己基-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯(1.10g，99％产率)。MS：373.1(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO d₆)：11.58(s，1H)，10.92(s，1H)，7.99(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(m，2H)，7.29(m，1H)，7.13(m，2H)，6.53(m，1H)，3.85(s，1H)，2.71(m，1H)，1.79(m，7H)，1.25(m，3H)。

12-环己基-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并(diazocino)[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸(化合物101)

在带有搅拌棒的40mL螺旋盖小瓶中，将3-环己基-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯(150mg，0.4mmol)溶解于DMF(5mL)中。添加60％NaH(64mg，1.6mmol，4eq)，并将烧瓶放入真空下，直到剧烈起泡停止。随后，向反应物回填氩气，并添加1，3-二溴丙烷(61μL，0.6mmol，1.5eq)。在真空下，于环境温度下搅拌反应物1小时，并经由RP-HPLC纯化，得到化合物101(20mg，13％产率)。MS：399.2(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO d₆)：8.11(d，1H，J＝0.9Hz)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(m，2H)，7.38(d，J＝3.3Hz)，7.16(t，1H，J＝7.2Hz)，7.07(m，1H)，6.54(d，1H，J＝3Hz)，4.59(m，1H)，4.12(m，1H)，3.57(m，1H)，3.21(m，1H)，2.85(m，1H)，1.94(m，6H)，1.68(m，2H)，1.54(m，1H)，1.29(m，3H)。

化合物107

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和吗啉，以0.125mmol的规模制备本化合物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ10.2(s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.2Hz)，7.91(d，1H，J＝7.8Hz)，7.845(d，1H，J＝8.4Hz)，7.595(d，1H，J＝8.4Hz)，7.574(s，1H)，7.248(t，1H，J＝7.8Hz)7.10(d，1H，J＝6.9Hz)，4.565(m，1H，)，4.463(s，2H)，4.13(m，1H)，3.905(m，2H)，3.67-3.44(m，3H)，3.40-3.04(m，5H)，2.82-2.70(m，1H)，2.05-1.85(m，5H)，1.85-1.76(m，1H)，1.68-1.58(m，2H)，1.52-1.44(m，1H)，1.33-1.10(m，2H)，1.10-0.90(m，1H)；MS(M+H⁺)：498.3。

实例8

制备化合物108

2-溴-3-环己基-1-(2-甲氧基甲氧基-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯

室温下，向1.0g(2.974mmol)2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯于7.5mL DMF中的溶液中，添加149mg(3.720mmol)60％NaH于矿物油中的悬浮液。通过保持适度真空持续15分钟，抽出放出的氢气，此时添加438.1μL(3.720mmol)1-溴-2-甲氧基甲氧基-乙烷。搅拌过夜后，反应完成。将其蒸发至干，并且不经进一步纯化即使用所得油状产物。MS(M+H⁺)：424.1；426.1

3-环己基-1-(2-甲氧基甲氧基-乙基)-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯

将全部量的来自前一步骤的2-溴-3-环己基-1-(2-甲氧基甲氧基-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.974mmol)与794mg(3.27mmol)7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚、172mg(0.149mmol)四(三苯基膦)钯(0)、12mL DMF和3mL饱和NaHC0₃水溶液组合。在微波反应器中，于130℃下加热混合物15分钟，随后将其蒸发至干，并在硅胶垫上，使用甲苯-乙酸乙酯梯度纯化残余物。产量：1.034g(两步骤75.5％)。MS(M+H⁺)：461.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.84(s，1H)，8.15(d，1H，J＝1.5Hz)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(m，2H)，7.25(m，1H)，7.14(m，1H)，7.05(dd，1H，J＝7.2Hz和1.2Hz)，6.51(m，1H)，4.20(m，3H)，3.87(m，4H)，3.41(m，2H)，2.89(s，3H)，2.45(m，1H)，1.9-1.1(m，10H)。

3-环己基-1-(2-羟基-乙基)-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯

将1.034g(2.245mmol)3-环己基-1-(2-甲氧基甲氧基-乙基)-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯溶解于50mL 1∶1的MeOH-THF混合物中。添加5mL浓HCl，并在50C下加热1小时，此时对其进行蒸发，并在RP-HPLC上纯化，得到390mg(42％)3-环己基-1-(2-羟基-乙基)-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯。MS(M+H⁺)：417.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.83(s，1H)，8.16(d，1H，J＝1.5Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(m，2H)，7.25(m，1H)，7.14(m，1H)，7.03(dd，1H，J＝7.2Hz和1.2Hz)，6.51(m，1H)，4.02(m，1H)，3.87(s，1H)，3.75(m，1H)，3.46-3.29(m，2H水下信号)，2.42(m，1H)，1.9-1.02(m，10H)。

3-环己基-1-(2-甲烷磺酰基氧基-乙基)-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯

向369mg(0.886mmol)3-环己基-1-(2-羟基-乙基)-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯和0.494mL(3.54mmol)TEA于9mLTHF中的冷溶液中，添加0.167mL甲磺酰氯。将混合物搅拌30分钟，同时升温到室温。添加冰，并用30mL乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤有机相2次，用硫酸钠干燥并蒸发至干。静置后，油状残余物结晶析出。产量：431mg(93％)。MS(M+H⁺)：495.1；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.90(s，1H)，8.20(d，1H，J＝1.8Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69(m，2H)，7.26(m，1H)，7.16(m，1H)，7.07(dd，1H，J＝1.2Hz和7.5Hz)，6.52(m，1H)，4.45(m，1H)，4.10(m，2H)，3.99(m，1H)，3.87(s，3H)，2.75(s，3H)，1.84-1.14(m，11H)。

14-环己基-7，8-二氢[1，4]二氮杂卓并[1，7-a：4，5，6-h’i’]二吲哚-11-甲酸甲酯(化合物103的甲酯)

向406mg(0.821mmol)3-环己基-1-(2-甲烷磺酰基氧基-乙基)-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯于4mL DMF中的冷溶液中，一次性添加42.5mg含60％氢化钠的矿物油。在室温下搅拌混合物5小时，随后用水湿磨，并干燥，得到250mg(76％)化合物103的甲酯。MS(M+H⁺)：399.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.23(d，1H，J＝1.2Hz)，7.93(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(m，2H)，7.46(d，1H，J＝3.3Hz)，7.30(d，1H，J＝6.9Hz)，7.21(m，1H)，6.55(d，1H，J＝3.0Hz)，3.87(s，3H)，3.34(m，1H水下信号)，3.14(m，1H)，2.13-1.20(m，13H)。

14-环己基-7，8-二氢[1，4]二氮杂卓并[1，7-a：4，5，6-h’i’]二吲哚-11-甲酸(化合物103)

在60℃下，加热200mg(0.502mmol)化合物103的甲酯于10mL MeOH、10mL THF和5mL 1M LiOH中的溶液1小时。随后对其进行蒸发，悬浮于10mL水中，酸化到pH1，并短暂离心(spun down)沉淀，用水洗涤2次，并干燥，得到175mg(91％)黄色粉末状化合物103。MS(M+H⁺)：385.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)12.59(s，1H)，8.21(d，1H，J＝1.2Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.63(m，2H)，7.46(d，1H，J＝3.0Hz)，7.29(d，1H，J＝7.2Hz)，7.21(m，1H)，6.55(d，1H，J＝3.0Hz)，3.34(m，1H水下信号)，3.14(m，1H)，2.14-1.21(m，13H)。

化合物108

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物103和二甲胺，以0.104mmol的规模制备本化合物。产量：36mg。MS(M+H⁺)：442.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)12.64(br，1H)，9.75(s，1H)，8.23(d，1H，J＝1.2Hz)，7.93(m，2H)，7.71(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝1.2Hz和8.4Hz)，7.37(m，2H)，4.48(m，2H)，3.34(m，3H水下信号)，3.10(m，1H)，2.78(s，3H)，2.46(s，3H)，2.11-1.09(m，11H)。

实例9

制备化合物109

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和2-6-二甲基吗啉，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：20mg。MS(M+H⁺)：526.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.50(br s，1H)，10.23(br s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.4Hz)，7.90(d，1H，J＝8.3Hz)，7.67-7.64(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.7Hz)，7.16(d，1H，J＝7.2Hz)，4.64-4.61(m，3H)，4.25-4.16(m，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.65-3.51(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.28-3.20(m，2H)，2.88-2.65(m，3H)，2.14-1.86(m，6H)，1.75-1.64(m，2H)，1.58-1.50(m，1H)，1.42-1.30(m，3H)，1.15(d，6H，J＝6.3Hz)。

实例10

制备化合物110

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和异丙胺，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：28mg。MS(M-C₃H₉N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.65(br s，2H)，8.13(s，1H)，7.90(d，2H，J＝9.35Hz)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60(s，1H)，7.30(t，1H，J＝7.7Hz)，7.17(d，1H，J＝7.2Hz)，4.68-4.58(m，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，3.28-3.16(m，1H)，2.88-2.70(m，2H)，2.30-1.40(m，9H)，1.33(d，6H，J＝6.3Hz)1.20-0.80(m，3H)。

实例11

制备化合物111

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和二甲胺，以0.125mmol的规模制备本化合物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.70(s，1H)，8.074(d，1H，J＝1.2Hz)，7.89(d，1H，J＝6.9Hz)，7.845(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.564(s，1H)，7.242(t，1H，J＝7.8Hz)7.10(d，1H，J＝6.9Hz)，4.56(m，1H，)，4.40(s，2H)，4.13(m，1H)，3.514(m，1H)，3.17(m，1H)，2.71(m，7H)，2.05-1.80(m，5H)，1.70-1.50(m，2H)，1.50-1.30(m，3H)，1.30-0.80(m，3H)。MS(M+H⁺)：456.2。

实例12

制备化合物112

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物102和二甲胺，以0.125mmol的规模制备本化合物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.491(s，1H)，8.147(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，7.830(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.527(s，1H)，7.277(t，1H，J＝7.8Hz)7.138(d，1H，J＝6.9Hz)，4.463(m，3H)，3.911(m，1H)，3.70-2.90(m，3H)，2.768(m，7H)，2.00-1.80(m，7H)，1.70-1.50(m，2H)，1.50-1.30(m，3H)，1.30-0.80(m，3H)；MS(M+H⁺)：470.2。

实例13

制备化合物113

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和吖丁啶，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：21mg。MS(M+H⁺)：468.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.41(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.96(d，1H，J＝7.9Hz)，7.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.63(s，1H)，7.28(t，1H，J＝7.6Hz)，7.15(d，1H，J＝6.9Hz)，4.64-4.50(m，3H)，4.18-3.98(m，5H)，3.58-3.54(m，1H)，3.36-3.18(m，1H)，2.81(br s，1H)，2.36-1.10(m，14H)。

实例14

制备化合物114

12-环己基-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯(化合物101的甲酯)

在微波反应器中，于160℃下加热187.5mg(0.5mmol)3-环己基-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6-甲酸甲酯、72μL(0.75mmol)1，3-二氯丙烷和276.4mg(2mmol)碳酸钾于5mLDMF中的混合物10分钟。随后对其进行蒸发，并在硅胶垫上纯化，得到192mg(92％)化合物101的甲酯。MS(M+H⁺)：413.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.14(d，1H，J＝0.9Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67(m，2H)，7.38(d，1H，J＝3Hz)，7.16(m，1H)，7.08(d，1H，J＝8.1Hz)，6.55(d，1H，J＝3Hz)，4.60(m，1H)，4.13(m，1H)，3.87(s，3H)，3.61(m，1H)，3.22(m，1H)，2.84(m，1H)，2.10-1.07(m，12H)。

化合物114

向前一步骤的产物化合物101的甲酯(50mg，0.121mmol)于乙醚(5mL)中的溶液中添加草酰氯(25.4μL，0.29mmol)，并在室温下搅拌反应物2小时。随后添加哌啶(229μL，2.32mmol)，并在室温下，于10分钟内形成酰胺。将混合物浓缩至干，并再溶解于5mL 1∶2∶1比率甲醇、THF与水的混合物中。在50℃下，利用LiOH皂化2小时，提供目标分子。浓缩粗产物，并再溶解于DMF(6mL)中。利用HPLC纯化，得到31mg(48％)标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ12.58(s，1H)，8.230(m，2H)，8.084(d，1H，J＝1.2Hz)，7.855(d，1H，J＝8.4Hz)，7.600(d，1H，J＝8.7Hz)，7.388(t，1H，J＝6.9Hz)7.20(d，1H，J＝7.2Hz)，4.57(m，1H，)，4.30(d，2H，J＝13.5Hz)，3.65-3.40(m，3H)，3.35-3.10(m，2H)，2.718(m，1H)，2.06-1.90(m，5H)，1.80(m，1H)，1.70-1.20(m，11H)，1.12-0.95(m，1H)。MS(M+H⁺)：538.2。

实例15

制备化合物115

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和4-甲氧基哌啶，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：16mg。MS(M+H⁺)：526.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.87(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.0(d，1H，J＝7.2Hz)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.65(d，1H，J＝12.4Hz)，7.64(s，1H)，7.30(t，1H，J＝7.4Hz)，7.15(d，1H，J＝7.2Hz)，4.63(d，1H，J＝10.2Hz)，4.48(s，3H)，4.18(d，1H，J＝14.3Hz)，3.60-3.45(m，2H)，3.45-3.30(m，2H)，3.23(d，2H，J＝4.7Hz)，3.12-3.0(m，2H)，2.81(br s，2H)，2.20-1.10(m，16H)。

实例16

制备化合物116

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和1，2-噁嗪烷，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：32mg。MS(M-C₄H₉NO+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.12(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.3Hz)，7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，7.67-7.64(m，1H)，7.47(s，1H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.15-7.10(m，1H)，4.64-4.58(m，2H)，4.50-4.22(m，2H)，4.21-4.16(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.94-2.70(m，3H)，2.14-1.06(m，16H)。

实例17

制备化合物117

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和4-甲基哌啶，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：37mg。MS(M+H⁺)：510.3；H^！-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.58(br s，2H)，8.14(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.63(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.7Hz)，7.16(d，1H，J＝7.2Hz)，4.68-4.58(m，1H)，4.48-4.42(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.32-3.18(m，2H)，3.06-2.76(m，3H)，2.14-1.09(m，18H)，0.90(d，3H，J＝6.3Hz)。

实例18

制备化合物118

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物103和哌啶，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：36mg。MS(M+H⁺)：482.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.83(br，1H)，8.16(d，1H，J＝0.9Hz)，7.86(m，2H)，7.65(s，1H)，7.57(dd，1H，J＝1.2Hz和8.4Hz)，7.29(m，2H)，4.6-3.6(m，5H)，3.37(m，2H)，3.05(m，1H)，2.83(m，2H)，2.08-1.1(m，13H)。

实例19

制备化合物119

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和哌啶，以0.125mmol的规模制备本化合物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.31(s，1H)，8.14(d，1H，J＝1.2Hz)，7.93(m，2H，)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.606(s，1H)，7.312(t，1H，J＝7.8Hz)7.17(d，1H，J＝6.9Hz)，4.64(m，1H，)，4.476(d，2H，J＝3.6Hz)，4.19(m，1H)，3.65-3.44(m，3H)，3.32-3.22(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.18-1.95(m，5H)，1.94-1.78(m，3H)，1.78-1.50(m，6H)，1.50-1.25(m，3H)，1.2-1.0(m，1H)；TFA盐。MS(M+H⁺)：496.3。

实例20

制备化合物120

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101的甲酯和二乙胺，以0.12mmol的规模制备本化合物。随后用LiOH皂化，得到目标分子。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.176(s，1H)，8.14(d，1H，J＝1.2Hz)，7.90(m，2H，)，7.67(m，2H)，7.317(t，1H，J＝7.8Hz)7.17(d，1H，J＝6.9Hz)，4.64(m，1H，)，4.408(d，2H，J＝3.6Hz)，4.18(m，1H)，3.62-3.50(m，1H)，3.32-3.02(m，5H)，2.84(m，1H)，2.14-1.80(m，6H)，1.78-1.50(m，3H)，1.42-1.05(m，9H)；HCl盐。MS(M+H⁺)：483.3。

实例21

制备化合物121

搅拌下，将吡咯烷(27.3μL，0.33mmol)和甲醛(37％水溶液)(26.7μL，0.33mmol)溶解于乙酸(0.5ml)与乙醇(1.5ml)的混合物中。5分钟内，添加化合物101(44mg，0.11mmol)，并在50℃下加热反应物2小时。浓缩粗产物，并再溶解于DMF(8mL)中。利用HPLC纯化，得到44mg(83％)标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.742(s，1H)，8.074(s，1H)，7.882(m，2H，)，7.584(m，2H)，7.245(t，1H，J＝7.8Hz)7.10(d，1H，J＝7.2Hz)，4.57(m，1H，)，4.500(d，2H，J＝4.5Hz)，4.121(m，1H)，3.58-3.40(m，2H)，3.40-3.00(m，4H)，2.749(m，1H)，2.08-1.75(m，10H)，1.75-1.50(m，2H)，1.50-0.95(m，4H)。MS(M+H⁺)：482.2。

实例22

制备化合物122

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物103和吗啉，以0.104mmol的规模制备本化合物。产量：34mg。MS(M+H⁺)：484.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)12.63(br，1H)，10.70(s，1H)，8.23(d，1H)，7.94(m，2H)，7.73(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝1.2Hz和8.7Hz)，7.35(m，2H)，4.52(m，2H)，3.95(m，2H)，3.71(m，2H)，3.43(m，4H水下信号)，3.11(m，4H)，2.14-1.22(m，11H)。

实例23

制备化合物123

如实例14中关于化合物114所述，使用化合物101的甲酯和N-甲基哌嗪，以0.182mmol的规模制备本化合物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ10.388(s，1H)，8.31(s，1H)，7.255(d，1H，J＝7.8Hz)，8.097(s，1H)，7.860(d，1H，J＝8.7Hz)，7.610(d，1H，J＝8.7Hz)，7.415(t，1H，J＝7.8Hz)7.230(d，1H，J＝6.9Hz)，4.600(m，1H，)，4.45(m，1H)，4.24(m，1H)，3.79(m，1H)，3.65-3.24(m，4H)，3.24-3.04(m，3H)，3.04-2.84(m，1H)，2.84-2.64(m，4H)，2.10-1.95(m，5H)，1.85-1.76(m，1H)，1.68-1.58(m，2H)，1.52-1.44(m，1H)，1.40-1.10(m，2H)，1.10-0.90(m，1H)。产量：53mg(53％)。MS(M+H⁺)：553.3。

实例24

制备化合物124

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和3-甲氧基哌啶，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：31mg。MS(M+H⁺)：526.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.88(br s，1H)，9.32(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.96(d，1H，J＝7.9Hz)，7.91(d，1H，J＝8.3Hz)，7.68-7.60(m，2H)，7.30(t，1H，J＝6.3Hz)，7.16(d，1H，J＝7.2Hz)，4.68-4.64(m，1H)，4.54-4.42(m，2H)，4.24-4.18(m，1H)，3.72-3.58(m，2H)，3.54-3.40(m，2H)，3.32-3.26(m，2H)，3.12-2.65(m，4H)，2.14-1.08(m，15H)0.95-0.8(m，1H)。

实例25

制备化合物125

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和N-甲基哌嗪，以0.125mmol的规模制备本化合物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ10.2(s，1H)，8.07(s，1H)，7.845(d，2H，J＝8.4Hz)，7.595(d，1H，J＝8.4Hz)，7.478(s，1H)，7.218(t，1H，J＝7.8Hz)7.08(d，1H，J＝6.9Hz)，4.565(m，1H，)，4.290(s，2H)，4.10(m，1H)，3.515(m，3H)，3.40-3.15(m，3H)，3.40-3.04(m，4H)，2.82-2.60(m，4H)，2.05-1.85(m，5H)，1.85-1.76(m，1H)，1.68-1.58(m，2H)，1.52-1.44(m，1H)，1.33-1.10(m，2H)，1.10-0.90(m，1H)；MS(M+H⁺)：511.3。

实例26

制备化合物126

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和(R)-(-)-3-氟吡咯烷盐酸盐，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：24mg。MS(M-C₄H₈FN+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.67(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.2Hz)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.71-7.64(m，2H，)，7.30(t，1H，J＝7.6Hz)，7.16(d，1H，J＝7.1Hz)，5.44(d，1H，J＝58.3Hz)，4.68-4.58(m，2H)，4.22-4.14(m，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.68-3.57(m，2H)，3.34-3.20(m，2H)，2.81(m，2H)，2.26-1.10(m，14H)。

实例27

制备化合物127

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和4，4-二氟哌啶，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：30mg。MS(M-C₅H₉F₂N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.50(br s，1H)，8.14(s，1H)，8.00(d，1H，J＝7.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.65(m，2H)，7.31(t，1H，J＝7.7Hz)，7.16(d，1H，J＝6.9Hz)，4.68-4.54(m，3H)，4.24-4.14(m，1H)，3.78-3.48(m，3H)，3.32-3.16(m，3H)，2.88-2.72(m，1H)，2.44-1.04(m，16H)。

实例28

制备化合物128

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和硫吗啉，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：29mg。MS(M-C₄H₉NS+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.11(br s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.64(m，2H)，7.31(t，1H，J＝7.5Hz)，7.18-7.13(m，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.56-4.50(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.66-3.52(m，1H)，3.28-3.00(m，3H)，2.88-2.76(m，3H)，2.36-0.80(m，14H)。

实例29

制备化合物129

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和N-乙基甲胺，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：29mg。MS(M+H⁺)：470.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.90(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.3Hz)，7.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.65(m，2H)，7.30(t，1H，J＝8.0Hz)，7.16(d，1H，J＝6.6Hz)，4.68-4.38(m，3H)，4.24-4.14(m，1H)，3.66-3.52(m，1H)，3.32-3.18(m，2H)，3.10-2.98(m，1H)，2.90-2.76(m，1H)，2.71(d，3H，J＝4.1Hz)2.18-1.14(m，9H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，1.26-0.80(m，3H)。

实例30

制备化合物130

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和3-甲基哌啶，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：29mg。MS(M+H⁺)：510.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.94(br s，2H)，8.14(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.64(m，2H)，7.35-7.27(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.54-4.36(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.32-3.18(m，2H)，2.92-2.70(m，2H)，2.68-2.52(m，1H)，2.14-0.94(m，18H)，0.89(d，3H，J＝4.7Hz)。

实例31

制备化合物131

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和环丙胺，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：12mg。MS(M-C₃H₇N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.19(br s，2H)，8.13(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.9Hz)，7.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.60(m，2H)，7.28(t，1H，J＝7.7Hz)，7.15(d，1H，J＝6.6Hz)，4.68-4.58(m，1H)，4.44-4.36(m，2H)，4.22-4.12(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，3.28-3.14(m，1H)，2.88-2.66(m，2H)，2.14-0.70(m，16H)。

实例32

制备化合物132

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和1-乙基丙胺，以0.125mmol的规模制备本化合物。产量：16mg。MS(M-C₅H₁₃N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.66(br s，2H)，8.13(s，1H)，7.91(d，2H，J＝8.5Hz)，7.68-7.63(m，2H)，7.29(t，1H，J＝7.7Hz)，7.16(d，1H，J＝6.6Hz)，4.70-4.58(m，1H)，4.42-4.32(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，3.28-3.16(m，1H)，3.12-3.02(m，1H)，2.88-2.70(m，1H)，2.16-1.00(m，16H)，0.93(t，6H，J＝7.4Hz)。

实例33

制备化合物265

2-氯-12-环己基-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′I’]二吲哚-9-甲酸甲酯：室温下，向吲哚(3.0g，7.27mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.020g，7.64mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌18小时，随后在真空中去除溶剂。不经进一步纯化即将3.0g产物直接用于下一步骤中。MS：447[M+H⁺]。

12-环己基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h’i’]二吲哚-9-甲酸甲酯：在120℃下，向氯吲哚(2.6g，5.82mmol)于乙酸(60mL)中的溶液中添加85％H₃PO₄(2.5mL)。在回流下，加热混合物8小时。将混合物倒入冰水(30mL)中，将pH值调到约6.5，并用二氯甲烷(125mL)萃取。用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤合并的有机层，随后用Na₂SO₄干燥。去除溶剂，并利用硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷，5％到40％)纯化残余物，得到1.80g产物。MS：429[M+H⁺]。

12-环己基-1，1-二甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i’]二吲哚-9-甲酸甲酯：室温下，向氧吲哚(80mg，0.187mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(77mg，0.560mmol)。室温下搅拌混合物20分钟，此后添加碘甲烷(79mg，0.560mL)，并在室温下搅拌混合物18小时。去除部分DMF后，添加EtOAc(60mL)和水(10mL)，并分离各相。用盐水洗涤有机层，随后用Na₂SO₄干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷，5％到25％)纯化残余物，得到产物60mg(70.4％)。MS：457[M+H⁺]。

12-环己基-1，1-二甲基-1，2，5，6-四氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h’i’]二吲哚-9-甲酸甲酯：室温下，向氧吲哚(46mg，0.101mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加BH3.THF(0.806mL，0.403mmol)。将混合物加热到60℃，保持2小时，此后冷却，用甲醇中止反应，并浓缩。利用硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到产物18mg。MS：443[M+H⁺]。

12-环己基-1，1-二甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h’i’]二吲哚-9-甲酸：向所述酯(60mg，0.131mmol)于THF(3.0mL)、MeOH(3.0mL)和水(3.0mL)中的溶液中添加1M LiOH(0.394mL，0.394mmol)。在55℃下搅拌混合物18.0小时，此后冷却反应物，并通过添加1.0N HCl(1.1mL)中止反应。浓缩所有挥发性物质，并过滤形成的固体，并且干燥，得到产物(48mg，83％)。MS：443[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO)：NMR数据δ1.10-1.45(m，9H)，1.55-2.05(m，9H)，2.26-2.40(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，3.66-3.82(m，1H)，3.94-4.02(m，1H)，4.62-4.70(m，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.46-7.52(d，1H)，7.66-7.70(d，1H)，7.88-7.94(d，1H)，8.14(s，1H)，12.65(br，1H)。

实例34

制备化合物266

12-环己基-1，1-二乙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h’i’]二吲哚-9-甲酸：如实例32中关于化合物265所述制备本化合物。MS：471[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，MeOD)：NMR数据δ0.45-0.62(t，6H)，1.10-1.45(m，4H)，1.60-2.05(m，12H)，2.30-2.45(m，1H)，2.70-2.90(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.40-7.48(d，1H)，7.66-7.70(d，1H)，7.86-7.90(d，1H)，8.14(s，1H)，12.55(br，1H)。

实例35

制备化合物267

12-环己基-1，1-二乙基-15-氟-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h’i’]二吲哚-9-甲酸：如实例32中关于化合物265所述制备本化合物。MS：489(M+H⁺)。¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：NMR数据δ0.55-0.65(t，6H)，1.10-1.45(m，4H)，1.60-2.15(m，12H)，2.30.2.42(m，1H)，2.70-2.90(m，1H)，3.66-3.80(m，1H)，4.06-4.16(m，1H)，4.40-4.50(m，1H)，6.76-6.86(t，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.74-7.90(m，2H)，8.08(s，1H)，12.55(br，1H)。

实例36

制备化合物268

12-环己基-1-乙基-1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h’i’]二吲哚-9-甲酸：如实例32中关于化合物265所述制备本化合物。MS：457[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO)：NMR数据δ0.50-0.60(m，3H)，1.10-1.46(m，5H)，1.54-2.10(m，12H)，2.22-2.38(m，1H)，2.70-2.85(m，1H)，3.60-3.80(m，1H)，3.95-4.10(m，1H)，4.60-4.73(m，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)，8.14(s，1H)，12.55(br，1H)。

实例37

制备化合物269

12′-环己基-2′-氧代-5′，6′-二氢-4′H-螺[环丙烷-1，1′-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h’i’]二吲哚]-9′-甲酸：如实例32中关于化合物265所述制备本化合物。MS：441(M+H⁺)。¹H-NMR(400MHz，DMSO)：NMR数据δ1.05-1.45(m，4H)，1.60-2.15(m，12H)，2.30.2.45(m，1H)，2.70-2.90(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，7.17(m，3H)，7.66-7.70(d，1H)，7.86-7.90(d，1H)，8.14(s，1H)，12.55(br，1H)。

实例38

制备化合物270

12-环己基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h’i’]二吲哚-9-甲酸：如实例32中关于化合物265所述制备本化合物。MS：415(M+H⁺)。¹H-NMR(400MHz，DMSO)：NMR数据δ1.05-1.45(m，5H)，1.65-2.05(m，8H)，2.10-2.32(m，1H)，2.50-2.80(m，2H)，3.18-3.50(m，2H)，4.62-4.72(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.36-7.48(m，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.82-7.88(m，1H)，8.16(m，1H)，12.55(br，1H)。

实例39

制备化合物271

12-环己基-1，1-二甲基-1，2，5，6-四氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h’i’]二吲哚-9-甲酸：如实例32中关于化合物265所述制备本化合物。MS：429(M+H⁺)。¹H-NMR(400MHz，DMSO)：NMR数据：429[M+H⁺]。¹H-NMR(400MHz，DMSO HCl盐)：δ1.19-1.45(m，9H)，1.65-2.05(m，8H)，2.30-2.48(m，2H)，2.70-3.00(m，2H)，3.18-3.50(dd，2H)，3.60-3.70(m，1H)，4.52-4.58(m，1H)，6.62-6.66(t，1H)，6.84-6.86(d，1H)，7.06-7.08(d，1H)，7.61-7.64(d，1H)，7.82-7.84(d，1H)，8.06(s，1H)，12.55(br，1H)。

实例40

制备化合物272

12-环己基-1′-甲基-2-氧代-5，6-二氢-4H-螺[1，5-二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h’i’]二吲哚-1，3′-吡咯烷]-9-甲酸甲酯：在P₂O₅存在下，利用干燥枪(drying pistol)干燥密封管中的环丙基氧吲哚(80mg，0.176mmol)和碘化镁(24.47mg，0.088mmol)。用氮气冲洗管数次。添加THF(0.3mL)和三嗪(22.74mg，0.176mmol)。密封管，并在125℃下加热72小时。冷却混合物，此后添加EtOAc(10mL)并使混合物滤过硅藻土(Celite)。浓缩滤液，并利用硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷，5％到60％)纯化残余物，得到产物(36mg，41％)。MS：498[M+H⁺]。

12-环己基-1′-甲基-2-氧代-5，6-二氢-4H-螺[1，5-二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h’i’]二吲哚-1，3′-吡咯烷]-9-甲酸：如实例32中关于化合物265所述制备本化合物。MS：484(M+H⁺)。¹H-NMR(400MHz，DMSO)：NMR数据：MS：484[M+H⁺]。¹H-NMR(400MHz，DMSO HCl盐)：δ1.05-1.45(m，3H)，1.51-1.61(m，1H)，1.65-2.05(m，8H)，2.30-2.48(m，2H)，2.50-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.15-3.25(br，3H)，3.35-3.59(m，2H)，3.80-4.15(m，4H)，4.66-4.70(m，1H)，7.22-7.34(m，2H)，7.66(d，1H)，7.84(m，1H)，7.92(d，1H)，8.16(s，1H)，10.2-11.4(bs，1H).12.65(br，1H)。

实例41

制备化合物273

8-溴-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮肟：向8-溴-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(20.0g，88mmol，1.0eq)于EtOH(250mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(30.5g，440mmo1，5.0eq)和吡啶(29.0mL，354mmol，4.0eq)。将混合物加热到回流，保持4小时。随后，在真空下去除溶剂，并向残余物中添加EtOAc。用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤溶液，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。由EtOAc再结晶残余物，得到8-溴-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮肟16.0g。MS：243[M+H⁺]。

(8-溴-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸叔丁酯：0℃下，向NaBH₄(3.0g，80mmol，4.0eq)与DME(60.0mL)中的混合物中缓慢添加TiCl₄(4.4mL，40.0mmol，2.0eq)，并在室温下搅拌所得混合物1小时。在0℃下冷却混合物，并添加8-溴-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮肟(4.8g，20.0mmol，1.0eq)于DME(10.0mL)中的溶液。在室温下搅拌24小时后，在0℃下冷却溶液，并添加50％NaOH水溶液直到pH＝10。随后向混合物中添加EtOAc，并分离各相。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂(50.0mL)中，冷却到0℃，并添加(Boc)₂O(4.4g，20.0mmol，1.0eq)。在室温下搅拌溶液2小时，随后在真空下去除溶剂。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，5/1)纯化残余物，得到产物3.9g。MS：329[M+H⁺]。

2-(4-叔丁氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：向(8-溴-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(6.0g，18.3mmol，1.05eq)于二噁烷(36.0mL)和EtOH(6.0mL)中的溶液中添加3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(6.7g，17.5mmol，1.0eq)、Pd(PPh₃)₄(1.0g，0.87mmol，0.05eq)和K₂CO₃(2.0M的水溶液，26mL，52.0mmol，3.0eq)。使混合物脱气，并在95℃下，于氮气下搅拌3小时，此后在真空下去除溶剂。向残余物中添加EtOAc，并用水、盐水洗涤溶液，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，1/1)纯化粗物质，得到产物8.6g。MS：508[M+H⁺]。

4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：向2-(4-叔丁氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.0g，2.0mmol，1.0eq)于THF(25.0mL)中的溶液中添加乙酸(0.13g，2.2mmol，1.1eq)、乙酸钠(0.18g，2.2mmol，1.1eq)和氯乙酰氯(0.36g，3.2mmol，1.6eq)。在45℃下搅拌混合物2小时，随后在真空下去除溶剂。向残余物中添加水，并过滤混合物，获得产物(0.9g)，不经进一步纯化即用于下一步骤。

将前一步骤的产物(0.9g，1.5mmol，1.0eq)溶解于DMF(20mL)中，并添加Cs₂CO₃(1.6g，4.5mmol，3.0eq)。在45℃下搅拌1小时后，将混合物添加到200mL水中。随后过滤混合物，得到0.7g产物，不经进一步纯化即将其用于下一步骤中。

将前一步骤的产物(0.7g，1.3mmol，1.0eq)溶解于THF(5.0mL)中。向此溶液中添加BH₃.THF溶液(1.0M，17mL，13.5eq)，并在45℃下搅拌所得溶液3小时。随后，将溶液放入冰水浴中，并缓慢添加MeOH(3.0mL)。在真空下去除溶剂，并向残余物中添加水和EtOAc。过滤混合物，得到产物600mg。MS：530[M+H⁺]。

4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：将4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯(3.5g，6.61mmol)添加到4.0N HCl的二噁烷溶液(40mL)中。在室温下搅拌1小时后，在真空下浓缩混合物。向残余物中添加CH₂Cl₂和庚烷。再在真空下去除溶剂，得到产物(3.08g)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS：430[M+H⁺]。

4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯(850mg，1.83mmol，1.0eq)于THF(9.0mL)中的溶液中添加MeOH(4.0mL)、水(4.0mL)和LiOH·H₂O(1.08g，25.9mmol，14.2eq)。在60℃下搅拌2小时后，在真空下浓缩混合物，并向残余物中添加1.0N HCl水溶液，直到pH＝6。向混合物中添加EtOAc，并分离各相。用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到产物610mg。MS：416[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.00-1.48(m，4H)，1.62-2.12(m，8H)，2.65-2.81(m，1H)，2.96-3.18(m，2H)，3.42-3.65(m，3H)，4.45-4.62(m，2H)，7.16-7.25(t，1H)，7.25-7.34(d，1H)，7.56-7.67(d，2H)，7.82-7.91(d，1H)，8.18(s，1H)，8.39(br，3H)

实例42

制备化合物274

(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((R)-8-溴-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-酰胺：室温下，向(R)-叔丁基亚磺酰胺(8.85g，73.0mmol，1.5eq)和8-溴-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(11.0g，48.7mmol，1.0eq)于THF(80.0mL)中的溶液中添加Ti(OEt)₄(30.6mL，146mmol，3.0eq)。在75℃下搅拌12小时后，将溶液放入冰水浴中，并缓慢添加水。滤出固体并用CH₂Cl₂洗涤。分离各相，并用EtOAc萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。不经进一步纯化即将粗物质用于下一步骤中。

将前一步骤的产物溶解于THF(20mL)中。在-48℃下，将此溶液添加到NaBH₄于THF(60mL)中的悬浮液中，并将所得溶液升温到室温，并且在此温度下搅拌4小时。随后将溶液放入冰水浴中，并向溶液中依次添加MeOH(15mL)和饱和NaHCO₃水溶液。分离各相。用盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，1/1)纯化所述物质，得到产物8.3g。MS：332[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.16-1.28(s，9H)，1.83-1.99(m，1H)，2.06-2.20(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，3.34-3.48(m，2H)，4.55-4.72(br，2H)，6.49-6.61(t，1H)，7.18-7.24(d，1H)，7.32-7.41(d，1H)。

3-环己基-2-[(R)-4-((R)2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：向S(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((R)-8-溴-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-酰胺(2.0g，6.0mmol，1.0eq)于二噁烷(20mL)和EtOH(4.0mL)中的溶液中添加3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(3.01g，7.8mmol，1.3eq)、Pd(PPh₃)₄(0.69g，0.60mmol，0.1eq)和K₂CO₃(2.0M的水溶液，18.1mmol，3.0eq)。使混合物脱气，并在95℃下搅拌4小时。在真空下浓缩混合物，并用EtOAc稀释残余物。用水、盐水洗涤溶液，用Na₂SO₄干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，1/2)纯化残余物，得到产物2.7g。MS：508[M+H⁺]。

2-((R)-4-叔丁氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：向亚磺酰胺(13.2g，26mmol，1.0eq)于MeOH(50mL)中的溶液中添加4.0N HCl的二噁烷溶液(150mL)。在室温下搅拌溶液10分钟，随后在真空下去除溶剂。向粗物质中添加CH₂Cl₂和庚烷。随后在真空下蒸发溶剂。向所述物质中添加CH₂Cl₂(150mL)、饱和NaHCO₃水溶液(150mL)和(Boc)₂O(8.5g，39.0mmol，1.5eq)。在室温下搅拌混合物30分钟，此后分离各相，并用CH₂Cl₂萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，2/1)纯化粗物质，得到产物8.1g。MS：504[M+H⁺]。

(4R)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：向2-((R)-4-叔丁氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(6.0g，11.9mmol，1.0eq)于THF(120mL)中的溶液中添加乙酸(0.78g，13.1mmol，1.1eq)、乙酸钠(1.07g，13.1mmol，1.1eq)和氯乙酰氯(2.0g，17.8mmol，1.5eq)。在45℃下搅拌混合物2小时，随后在真空下去除溶剂。向所得固体中添加EtOAc。用水洗涤溶液，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。不经进一步纯化即将粗物质用于下一步骤中。

将前一步骤的产物溶解于DMF(60mL)中，并向溶液中添加Cs₂CO₃(7.76g，23.8mmol)。在45℃下搅拌混合物1小时，此后将其添加到600mL冰水中。随后通过过滤收集固体，并不经进一步纯化即用于下一步骤中。

将前一步骤的产物溶解于THF(55mL)中。向此溶液中添加BH₃·THF溶液(1.0M，73.9mL，73.9eq)，并在室温下搅拌所得溶液1小时。随后，将溶液放入冰水浴中，并缓慢添加MeOH(10mL)。蒸发溶剂后，将固体溶解于MeOH中，并过滤。接着浓缩滤液，并将残余物溶解于EtOAc中。用饱和NaHCO₃水溶液、水、盐水洗涤所得溶液，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。由庚烷/EtOAc再结晶粗物质，得到产物4.7g。MS：530[M+H⁺]。

(4R)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向(4R)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯(800mg，1.51mmol，1.0eq)于THF(5.0mL)中的溶液中添加MeOH(5.0mL)、水(5.0mL)和LiOH·H₂O(181mg，7.55mmol，5.0eq)。在60℃下搅拌4小时后，在真空下浓缩混合物，并向残余物中添加1.0N HCl水溶液，直到pH＝4。向混合物中添加EtOAc，并分离各相。用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到产物769mg。MS：516[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.00-1.40(m，4H)，1.43(s，9H)，1.60-2.20(m，8H)，2.70-2.85(m，1H)，2.90-3.20(m，2H)，3.40-3.65(m，3H)，4.60-4.90(m，2H)，7.05-7.15(t，1H)，7.15-7.23(d，1H)，7.25-7.36(d，1H)，7.36-7.50(br，1H)，7.55-7.65(d，1H)，7.80-7.93(d，1H)，8.20(s，1H)，12.60-12.80(br，1H)。

(4R)-4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向(4R)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸(768mg，1.48mmol)于CH₂Cl₂(25mL)中的溶液中添加4.0N HCl的二噁烷溶液(20mL)。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩混合物。将残余物再溶解于CH₂Cl₂/庚烷中，并再次浓缩溶液。向残余物中添加CH₃CN/水溶液(3.0mL，4/1)，随后缓慢添加水，直到所有固体都溶解。接着在搅拌下，向所得溶液中添加CH₃CN(20mL)。通过过滤收集固体，得到产物530mg。浓缩滤液，并向残余物中添加CH₃CN(10mL)。通过过滤收集固体，得到第二份产物110mg。MS：416[M+H⁺]。¹H NMR(DMSO-d₆)：12.6(s，1H)，8.45(br，2H)，8.19(s，1H)，7.87(d，1H)，7.65(d，1H)，7.62(d，1H)，7.29(d，1H)，7.21(t，1H)，4.54(br，1H)，3.52(br，2H)，3.06(br，2H)，2.71-2.74(m，1H)，2.08-2.03(m，4H)，1.81-1.68(m，6H)，1.42-1.35(m，4H)。

实例43

制备化合物301

[8-溴-2，3-二氢-1H-亚喹啉-4-基]-乙腈：向0℃的氰基甲基膦酸二乙酯(3.64g，20.0mmol，2.0eq)于THF(40.0mL)中的溶液中添加NaH(0.720g，30.0eq，3.0eq)，并在室温下搅拌所得溶液10分钟。随后，将混合物放入冰水浴中，并添加8-溴-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(2.26g，10.0mmol，1.0eq)于THF(5.0mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时后，向混合物中添加饱和NH4Cl水溶液和EtOAc。分离各相，并用盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，4/1)纯化残余物，得到产物1.8g(72％)。

[2-(8-溴-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：向-78℃的三仲丁基硼氢化锂溶液中(18.0mL，1.0M的THF溶液，6.0eq)添加[8-溴-2，3-二氢-1H-亚喹啉-4-基]-乙腈(750mg，3.0mmol，1.0eq)于THF(2.0mL)中的溶液。溶液经3小时升温到室温，之后，在此温度下搅拌72小时。通过添加饱和NaHCO₃溶液中止反应。将EtOAc添加到溶液中，随后分离各相，并用EtOAc萃取水层。合并有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂(2.0M)中，并添加(Boc)₂O。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩溶液。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化残余物，得到产物420mg。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.41-1.54(s，9H)，1.65-2.00(m，4H)，2.79-2.90(m，1H)，3.14-3.36(m，2H)，3.38-3.48(m，2H)，4.49-4.59(br，2H)，6.43-6.54(t，1H)，6.90-6.98(d，1H)，7.22-7.27(d，1H)。

2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：向[2-(8-溴-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.84mmol，1.0eq)于二噁烷(2.5mL)以及EtOH(0.3mL)和水(1.2mL)中的溶液中添加3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(388mg，1.0mmol，1.2eq)、Pd(PPh₃)₄(58.5mg，0.05mmol，0.06eq)和K₂CO₃(350mg，2.5mmol，3.0eq)。使混合物脱气，并在95℃下搅拌3小时。浓缩混合物，并用EtOAc稀释。用水、盐水洗涤溶液，用Na₂SO₄干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，1/1)纯化粗物质，得到产物350mg。MS：532[M+H⁺]。

4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：向2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(300mg，0.56mmol，1.0eq)于THF(2.0mL)中的溶液中添加乙酸(37mg，0.62mmol，1.1eq)、乙酸钠(51mg，0.62mmol，1.1eq)和氯乙酰氯(96mg，0.85mmol，1.5eq)。在50℃下搅拌混合物6小时，此后用EtOAc稀释。用饱和NaHCO₃水溶液洗涤溶液，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。不经进一步纯化即将粗物质用于下一步骤中。

将前一步骤的产物溶解于DMF(60mL)中，并添加Cs₂CO₃(346mg，1.0mmol)。在室温下搅拌2小时后，利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，4/1)纯化混合物，得到产物250mg。

将前一步骤的产物溶解于THF(1.0mL)中。向此溶液中添加BH₃·THF溶液(1.0M，1.7mL)，并在室温下搅拌所得溶液1小时。向溶液中添加MeOH(2.0mL)，随后将其加热到回流，保持1小时。随后在真空下浓缩溶液，并利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，1/1)纯化残余物，得到产物230mg。MS：558[M+H⁺]。

4-(2-氨基乙基)-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：向Boc-胺(230mg，0.41mmol)于二噁烷(1.0mL)中的溶液中添加4.0N HCl的二噁烷溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物4小时。随后，在真空下去除溶剂，并向残余物中添加庚烷。再在真空下去除溶剂，得到产物(200mg)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS：558[M+H⁺]。

4-(2-氨基乙基)-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向所述甲酯(50mg，0.11mmol，1.0eq)于THF(0.3mL)、MeOH(0.3mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(13mg，0.55mmol，5.0eq)。在50℃下搅拌4小时后，在室温下冷却混合物，并通过添加1.0N HCl水溶液进行中和，直到pH＝6。接着通过过滤收集固体并用水洗涤。将产物溶解于1.0mL水和0.1mL 1.0N HCl水溶液中。利用冷冻干燥法去除溶剂，得到产物的盐酸盐(25mg)。MS：444[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.14-1.47(m，4H)，1.61-1.87(m，8H)，1.96-2.13(m，4H)，2.71-2.85(m，1H)，2.87-3.02(br，5H)，3.40-3.52(br，2H)，7.08-7.16(m，2H)，7.28-7.35(d，1H)，7.58-7.63(d，1H)，7.82-7.87(d，1H)，7.88-7.95(br，3H)，8.17(s，1H)

实例44

制备化合物302

如实例43中关于化合物301所述制备本化合物。(制备的化合物302是对映异构纯的。绝对构型尚未确定)。

4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：利用手性SFC，将4-(2-氨基乙基)-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯分离成两种对映异构体。向一种对映异构体(32mg，0.07mmol，1.0eq)于CH₂Cl₂(1.0mL)中的溶液中添加DIPEA(36mg，0.28mmol，4.0eq)和(Boc)₂O(30.5mg，0.14mmol，2.0eq)。在室温下搅拌溶液1小时后，利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，1/1)分离混合物，得到产物(35mg)。MS：558[M+H⁺]。

4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向所述甲酯(30mg，0.054mmol，1.0eq)于THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(6.4mg，0.27mmol，5.0eq)。在60℃下搅拌6小时后，在室温下冷却混合物，并通过添加1.0N HCl水溶液酸化到pH＝3。用EtOAc稀释溶液，并分离各相。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到产物27mg。MS：544[M+H⁺]。

4-(2-氨基乙基)-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向含有Boc-胺(27mg)的烧瓶中添加4.0N HCl的二噁烷溶液(2.4mL)，并在室温下搅拌所得溶液1小时。随后在真空下浓缩溶液，并用水溶解残余物。利用冷冻干燥法去除溶剂，得到产物18mg。MS：444[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：1.12-1.58(m，5H)，1.69-2.46(m，11H)，2.84-3.03(m，1H)，3.03-3.25(m，4H)，3.37-3.52(m，2H)，3.54-3.77(m，1H)，3.83-4.03(br，2H)，7.34-7.46(d，1H)，7.46-7.56(t，1H)，7.56-7.62(d，1H)，7.74-7.80(d，1H)，7.89-7.99(d，1H)，8.24(s，1H)。

实例45

制备化合物303

如实例44中关于化合物302所述制备本化合物。MS：444[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.01-1.47(m，5H)，1.48-2.15(m，11H)，2.69-2.84(m，1H)，2.85-3.04(m，4H)，3.36-3.55(m，3H)，7.02-7.19(m，2H)，7.25-7.39(d，1H)，7.54-7.68(d，1H)，7.79-7.88(d，1H)，7.88-8.00(br，3H)，8.16(s，1H)。

实例46

制备化合物293

(4R)-4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：向(4R)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯(550mg)于CH₂Cl₂(5.0mL)中的溶液中添加4.0N HCl的二噁烷溶液(9.1mL)。在室温下搅拌1小时后，在真空下浓缩溶液，得到435mg(4R)-4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯。MS：430[M+H⁺]。

(4R)-4-乙酰胺基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：向(4R)-4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯盐酸盐(100mg)于CH₂Cl₂(2.0mL)中的悬浮液中依次添加Et₃N(0.049mL，0.35mmol，1.5eq)和AcCl(20.1mg，0.26mmol，1.1eq)。在室温下搅拌溶液1小时，随后在真空下去除溶剂。利用硅胶柱色谱法(庚烷/丙酮，1/1)纯化残余物，得到产物60mg。MS：472[M+H⁺]。

(4R)-4-乙酰胺基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向所述甲酯(60mg，0.13mmol，1，0eq)于THF(1.0mL)MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(53mg，1.3mmol，10.0eq)。在57℃下将混合物搅拌2小时。通过添加1.0N HCl水溶液，将溶液中和到pH＝6。通过过滤收集固体，并用水洗涤。将固体溶解于CH₃CN和水中。随后，利用冷冻干燥法去除溶剂，得到产物42mg。MS：458[M+H⁺]。¹H NMR(CDCl₃)：1.13-1.38(m，3H)，1.65-1.91(m，6H)，1.92-2.17(m，6H)，2.73-2.85(m，1H)，2.90-3.06(m，2H)，3.40-3.63(m，2H)，3.90-4.55(m，2H)，5.10-5.21(s，1H)，5.71-5.83(s，1H)，7.00-7.09(t，1H)，7.18-7.22(d，1H)，7.24-7.33(d，1H)，7.70-7.77(d，1H)，7.80-7.88(d，1H)，8.07(s，1H)。

实例47

制备化合物300

(4R)-15-环己基-4-[(1-异丙基-L-脯氨酰基)氨基]-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：向0℃的(4R)-4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯盐酸盐(60mg，0.14mmol，1.0eq)于DMF/CH₂Cl₂(1.0mL，1/1)中的溶液中添加HOBT(25.7mg，0.168mmol，1.2eq)、HATU(63.7mg，0.168mmol，1.2eq)、DIPEA(73μL，0.419mmol，3.0eq)。在0℃下搅拌所得溶液10分钟，此后添加1-异丙基-L-脯氨酸(26.4mg，0.168mmol，1.2eq)，随后在室温下搅拌溶液1小时。接着用EtOAc稀释溶液，并用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/丙酮，1/1)纯化残余物，得到产物75mg。MS：569[M+H⁺]。

(4R)-15-环己基-4-[(1-异丙基-L-脯氨酰基)氨基]-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：向所述甲酯(75mg，0.13mmol，1.0eq)于THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(15mg，0.65mmol，5.0eq)。在40℃下将混合物搅拌8小时。通过添加1.0N HCl水溶液，将溶液中和到pH＝6。随后用EtOAc稀释溶液，并分离各相。用盐水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到产物52mg。MS：556[M+H⁺]。¹H NMR(CD₃OD)：12.1(s，1H)，8.01(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.24(s，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，5.16(m，1H)，3.57-3.55(m，3H)，3.34-3.00(s，3H)，2.84-2.65(m，2H)，2.26-2.21(m，1H)，2.14-2.00(m，3H)，1.96-1.75(m，12H)，1.40-1.31(m，4H)，1.16(t，J＝6.6Hz，6H)。

实例48

制备化合物296

(4R)-4-[(叔丁基氨甲酰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：在0℃下，将(4R)-4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯盐酸盐(80mg，0.18mmol，1.0eq)、CH₂Cl₂(0.5mL)与饱和NaHCO₃水溶液(0.5mL)的混合物搅拌5分钟。将异氰酸叔丁酯(22mg，0.22mmol，1.2eq)添加到有机层中。随后在0℃下将混合物搅拌30分钟。分离各相，并干燥(Na₂SO₄)有机相，并且浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，1/1)纯化残余物，得到产物80mg。MS：529[M+H⁺]。

(4R)-4-[(叔丁基氨甲酰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向所述甲酯(80mg，0.15mmol，1，0eq)于THF(1.0mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(63mg，1.5mmol，10.0eq)。在58℃下将混合物搅拌2小时。通过添加1.0N HCl水溶液，将溶液中和到pH＝6。通过过滤收集固体，并用水洗涤。将固体溶解于CH₃CN和水中。随后，通过冷冻干燥去除溶剂，得到产物64mg。MS：515[M+H⁺]。¹H NMR(CDCl₃)：1.14-1.36(m，3H)，1.37-1.53(s，9H)，1.65-1.91(m，6H)，1.91-2.15(m，4H)，2.73-2.85(m，1H)，2.92-3.07(m，2H)，3.40-3.59(m，2H)，3.90-4.50(m，2H)，4.78-4.91(m，2H)，6.99-7.06(t，1H)，7.14-7.18(d，1H)，7.31-7.38(d，1H)，7.70-7.77(d，1H)，7.80-7.87(d，1H)，8.06(s，1H)。

实例49

制备化合物298

[(4R)-15-环己基-12-(环丙基氨甲酰基)-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯：向0℃的(4R)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸(100mg)于CH₂Cl₂(1.0mL)中的溶液中添加环丙胺(80mg)、HATU(90mg)和DIPEA(0.1mL)。在室温下搅拌溶液1小时，此后添加1.0N HCl水溶液和EtOAc。分离各相。用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，4/1到1/1)纯化残余物，得到产物50mg。MS：555[M+H⁺]。

(4R)-4-氨基-15-环己基-N-环丙基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酰胺：向0℃的酰胺(100mg)于CH₂Cl₂(2.0mL)中的溶液中添加4.0N HCl的二噁烷溶液(2.7mL)。室温下，将所得混合物搅拌1小时。随后在真空下去除溶剂。向残余物中添加CH₂Cl₂和庚烷。在真空下去除溶剂后，将固体溶解于CH₃CN和水中。通过冷冻干燥去除溶剂，得到产物106mg。MS：455[M+H⁺]。¹H NMR：0.56-0.63(m，2H)，0.68-0.76(m，2H)，1.11-1.48(m，4H)，1.64-2.10(m，8H)，2.65-2.78(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，2.98-3.17(m，2H)，3.43-3.90(m，4H)，4.49-4.58(m，1H)，7.17-7.25(t，1H)，7.25-7.31(d，1H)，7.48-7.54(d，1H)，7.59-7.66(d，1H)，7.78-7.85(d，1H)，8.08(s，1H)，8.29-8.35(d，1H)，8.35-8.55(s，3H)。

实例50

制备化合物299

[(4R)-15-环己基-12-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨甲酰基}-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯：向0℃的(4R)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸(80mg，0.15mmol)于CH₃CN(2.0mL)中的溶液中添加N，N-二甲基磺酰胺(154mg，1.24mmol，8.0eq)、HATU(77mg，0.20mmol，1.3eq)和DMAP(152mg，1.24mmol，8.0eq)。在室温下，搅拌混合物1小时，此后利用HPLC分离混合物，得到20mg产物。MS：622[M+H⁺]。

(4R)-4-氨基-15-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酰胺：向室温的来自前一步骤的磺酰胺(20mg)于CH₂Cl₂(1.0mL)中的溶液中添加4.0N HCl的二噁烷溶液(1.6mL)。在室温下搅拌溶液1小时，随后在真空下去除溶剂。向残余物中添加CH₂Cl₂/庚烷，随后在真空下去除溶剂。将所得固体溶解于CH₃CN和水中。通过冷冻干燥去除溶剂，得到产物17mg。MS：522[M+H⁺]。¹H NMR(DMSO-d6)：1.17-1.48(m，4H)，1.65-2.10(m，8H)，2.64-2.79(m，1H)，2.87-2.94(s，6H)，3.01-3.16(m，2H)，3.49-3.61(m，4H)，3.64-3.74(m，1H)，4.49-4.59(m，1H)，7.18-7.26(t，1H)，7.27-7.33(d，1H)，7.57-7.62(d，1H)，7.62-7.68(d，1H)，7.86-7.92(d，1H)，8.32(s，1H)，8.35-8.55(s，3H)，11.58(s，1H)。

实例51

制备化合物287

15-环己基-4-吡咯烷-1-基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：向4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯盐酸盐(80mg，0.19mmol，1.0eq)于DMF(2.0mL)和Et₃N(188mg)中的溶液中添加1，4-二溴丁烷(141mg，0.65mmol，3.5eq)。随后在70℃下搅拌溶液12小时。利用硅胶柱色谱法(庚烷/丙酮/Et₃N，1/1/0.02)纯化混合物，得到产物37mg。MS：484[M+H⁺]。

15-环己基-4-吡咯烷-1-基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向所述甲酯(37mg，0.077mmol，1，0eq)于THF(4.0mL)、MeOH(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(96mg，2.3mmol，30.0eq)。在58℃下搅拌2小时后，通过添加1.0N HCl水溶液，将溶液中和到pH＝6。添加EtOAc并分离各相。用EtOAc萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将固体溶解于CH₃CN和水中。随后，通过冷冻干燥去除溶剂，得到产物25mg。MS：470[M+H⁺]。¹H NMR(DMSO-d6)：8.14(s，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.35(d，J＝7.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝7.0Hz，1H)，4.46-4.83(br，1H)，3.90-4.19(m，1H)，3.46-3.67(m，2H)，2.37-2.42(m，1H)，3.28-3.32(m，1H)，2.94-3.12(m，2H)，2.71-2.85(m，1H)，2.65-2.71(m，2H)，1.07-2.19(m，17H)。

实例52

制备化合物292

15-环己基-4-吡咯烷-1-基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向(4R)-4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯盐酸盐(200mg，0.46mmol，1.0eq)于MeOH(4mL)中的溶液中添加Et₃N(141mg)、丙酮(37.9mg，0.65mmol，1.4eq)、AcOH(0.1mL，0.46mmol)和4

分子筛。随后在室温下搅拌溶液20分钟，此后添加NaBH(OAc)₃(296mg，1.39mmol)。在室温下搅拌2小时后，在0℃下冷却反应物。向溶液中添加饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc。分离各相，并用EtOAc萃取水层。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/丙酮，1/4)纯化残余物，得到产物120mg。MS：472[M+H⁺]。

(4R)-15-环己基-4-(异丙基氨基)-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向所述甲酯(120mg，0.25mmol，1，0eq)于THF(1.0mL)MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(107mg，2.5mmol，10.0eq)。在57℃下将混合物搅拌2小时。通过添加1.0N HCl水溶液，将溶液中和到pH＝6。添加EtOAc并分离各相。用EtOAc萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将固体溶解于CH₃CN和水中。随后，利用冷冻干燥法去除溶剂，得到产物84.3mg。MS：458[M+H⁺]。¹H NMR(DMSO-d6)：8.15(s，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(t，J＝7.0Hz，1H)，3.81(s，1H)，3.46(s，2H)，3.10-2.80(m，3H)，2.78-2.75(m，1H)，2.02-2.00(m，1H)，1.90-1.86(m，6H)，1.38-1.20(m，6H)，1.11(d，J＝5.8Hz)，1.04(d，J＝6.0Hz)。

实例53

制备化合物281

如实例52中关于化合物292所述，使用环己酮，以0.13mmol的规模制备本化合物。产量：15mg。MS：498[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.00-2.15(m，23H)，2.57-2.98(m，3H)，3.00-3.19(m，1H)，3.40-3.56(m，2H)，3.76-3.94(m，1H)，4.42-4.91(br，1H)，6.99-7.10(t，1H)，7.10-7.19(d，1H)，7.36-7.52(br，1H)，7.52-7.64(d，1H)，7.78-7.91(d，1H)，8.16(s，1H)。

实例54

制备化合物281

如实例52中关于化合物292所述，使用丙醛，以0.13mmol的规模制备本化合物。产量：21mg。MS：458[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.86-1.01(t，3H)，1.15-2.12(m，15H)，2.57-2.71(m，2H)，2.71-2.84(m，1H)，2.84-3.01(m，1H)，3.01-3.19(m，1H)，3.42-3.54(m，2H)，3.65-3.97(m，1H)，4.32-4.96(br，1H)，7.01-7.12(t，1H)，7.12-7.19(d，1H)，7.42-7.52(d，1H)，7.54-7.67(d，1H)，7.79-7.90(d，1H)，8.15(s，1H)。

实例55

制备化合物282

如实例52中关于化合物292所述，使用丙醛，以0.13mmol的规模制备本化合物。产量：20mg。MS：500[M+H⁺].¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.12-2.17(m，17H)，2.69-2.98(m，3H)，3.00-3.16(m，1H)，3.36-3.40(m，1H)，3.41-3.54(m，2H)，3.76-3.95(m，3H)，4.40-4.87(br，1H)，7.01-7.12(t，1H)，7.12-7.17(d，1H)，7.38-7.49(br，1H)，7.55-7.68(m，2H)，7.80-7.90(d，1H)，8.14(s，1H)。

实例56

制备化合物276

如实例52中关于化合物292所述，使用丙酮，以0.13mmol的规模制备本化合物。产量：26mg。MS：458[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.97-1.07(d，3H)，1.07-1.15(d，3H)，1.16-1.46(m，4H)，1.52-1.95(m，7H)，1.95-2.10(m，2H)，2.70-2.82(m，1H)，2.82-3.15(m，3H)，3.40-3.54(m，2H)，3.74-3.87(m，1H)，4.43-4.87(br，1H)，7.01-7.10(t，1H)，7.10-7.17(d，1H)，7.38-7.51(br，1H)，7.56-7.64(d，1H)，7.79-7.87(d，1H)，8.14(s，1H)。

实例57

制备化合物279

如实例52中关于化合物292所述，使用环丁酮(20eq)，以0.23mmol的规模制备本化合物。产量：20mg。MS：470[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.13-1.47(m，5H)，1.47-1.90(m，11H)，1.90-2.09(m，3H)，2.09-2.29(m，2H)，2.69-2.83(m，1H)，2.83-2.98(m，1H)，3.00-3.17(m，1H)，3.41-3.57(m，2H)，3.66-3.77(m，1H)，4.35-4.95(br，1H)，6.99-7.09(t，1H)，7.09-7.17(d，1H)，7.33-7.46(d，1H)，7.55-7.66(d，1H)，7.77-7.90(d，1H)，8.15(s，1H)。

实例58

制备化合物280

如实例52中关于化合物292所述，使用外消旋的4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯盐酸盐和环庚酮(15eq)，以0.23mmol的规模制备本化合物。产量：26mg。MS：484[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.10-1.59(m，8H)，1.59-1.94(m，10H)，1.94-2.15(m，3H)，2.70-2.85(m，1H)，2.85-3.00(m，1H)，3.01-3.16(m，1H)，3.18-3.32(m，2H)，3.41-3.56(m，2H)，3.66-3.80(m，1H)，4.39-4.98(br，1H)，6.98-7.10(t，1H)，7.10-7.20(d，1H)，7.34-7.50(d，1H)，7.55-7.66(d，1H)，7.76-7.90(d，1H)，8.15(s，1H)。

实例59

制备化合物278

如实例52中关于化合物292所述，使用异丁醛，以0.23mmol的规模制备本化合物。产量：25mg。MS：472[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.80-1.00(d，6H)，1.10-1.51(m，4H)，1.51-1.94(m，8H)，1.94-2.14(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，2.70-2.83(m，1H)，2.83-2.98(m，1H)，2.99-3.15(m，1H)，3.39-3.54(m，2H)，3.59-3.80(m，1H)，4.27-4.95(br，1H)，6.97-7.11(t，1H)，7.11-7.18(d，1H)，7.42-7.55(d，1H)，7.55-7.66(d，1H)，7.77-7.92(d，1H)，8.15(s，1H)。

实例60

制备化合物288

如实例51中关于化合物287所述，使用1，5-二溴庚烷，以0.19mmol的规模制备本化合物。产量：29mg。MS：484[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.06-2.12(m，19H)，2.50-2.60(m，2H)，2.71-2.88(m，1H)，2.88-3.10(m，2H)，3.35-3.42(m，2H)，3.41-3.56(m，1H)，3.66-3.94(m，2H)，4.37-4.80(br，1H)，7.00-7.18(m，2H)，7.52-7.61(d，1H)，7.62-7.69(d，1H)，7.71-7.84(d，1H)，8.07(s，1H)

实例61

制备化合物283

如实例51中关于化合物287所述，使用甲氧基乙基溴(1.1eq)，以0.23mmol的规模制备本化合物。产量：13mg。MS：474[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.03-2.30(m，13H)，2.69-2.81(m，1H)，2.98-3.17(s，3H)，3.15-3.30(m，5H)，3.44-3.61(m，2H)，3.61-3.79(m，2H)，4.42-4.66(br，1H)，7.03-7.23(t，1H)，7.24-7.35(d，1H)，7.51-7.71(m，2H)，7.79-7.94(d，1H)，8.20(s，1H)，8.77-9.17(br，1H)，12.45-12.70(br，1H)。

实例62

制备化合物289

如实例51中关于化合物287所述，使用1-(溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷，以0.28mmol的规模制备本化合物。产量：35mg。MS：486[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO)：1.01-1.45(m，4H)，1.45-2.21(m，9H)，2.70-2.86(m，1H)，2.87-3.11(m，2H)，3.37-3.45(m，3H)，3.44-3.68(m，6H)，3.71-3.97(m，2H)，4.42-4.90(br，1H)，7.00-7.12(t，1H)，7.12-7.22(d，1H)，7.49-7.68(dd，2H)，7.71-7.87(d，1H)，8.12(s，1H)，12.29-13.00(br，1H)。

实例63

制备化合物291

如实例52中关于化合物292所述，使用丙醛，以0.70mmol的规模制备本化合物。产量：30mg。MS：458[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.89-0.99(t，3H)，1.08-2.11(m，15H)，2.62-2.83(m，3H)，2.83-3.18(m，2H)，3.42-3.61(m，2H)，3.67-4.20(br，1H)，4.37-4.90(br，1H)，6.98-7.13(t，1H)，7.13-7.27(d，1H)，7.41-7.56(d，1H)，7.56-7.68(d，1H)，7.76-7.90(d，1H)，8.15(s，1H)。

实例64

制备化合物284

如实例52中关于化合物292所述，使用N-BOC-2-氨基乙醛，以0.23mmol的规模制备本化合物。产量：6mg。MS：459[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.00-2.22(m，13H)，2.69-2.82(m，1H)，3.01-3.23(m，3H)，3.23-3.36(m，4H)，3.60-3.75(m，2H)，4.53-4.72(m，1H)，7.06-7.19(br，1H)，7.23-7.34(d，1H)，7.56-7.67(d，1H)，7.67-7.79(b r，1H)，7.80-7.94(d，1H)，8.19(s，1H)，8.23-8.41(s，3H)，9.31-9.64(br，1H)。

实例65

制备化合物285

15-环己基-4-(二甲基氨基)-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：向4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯盐酸盐(60mg，0.13mmol，1.0eq)的溶液中依次添加MeOH(0.5mL)和AcOH(0.1mL)以及甲醛(37％，24μL，0.325mmol，2.5eq)。向溶液中缓慢添加NaBH₄(28mg，0.78mmol)。在室温下搅拌2小时后，在0℃下冷却反应物，并添加饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc。分离各相，并用EtOAc萃取水层。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/丙酮，1/4)纯化残余物，得到产物50mg。

15-环己基-4-(二甲基氨基)-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向甲酯(50mg，0.11mmol，1.0eq)于THF(1.0mL)MeOH(0.5mL)水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(46mg，1.1mmol，10.0eq)。在57℃下将混合物搅拌2小时。通过添加1.0N HCl水溶液，将溶液中和到pH＝6。添加EtOAc并分离各相。用EtOAc萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将固体溶解于CH₃CN和水中。随后，利用冷冻干燥法去除溶剂，得到产物33mg。¹H NMR(400MHz，DMSO)：1.09-2.11(m，12H)，2.23(s，6H)，2.73-2.86(m，1H)，2.89-3.11(m，2H)，3.36-3.45(m，1H)，3.36-3.61(m，1H)，3.66-4.11(m，2H)，4.38-4.99(br，1H)，6.98-7.12(t，1H)，7.12-7.27(br，1H)，7.50-7.69(t，2H)，7.76-7.93(d，1H)，8.16(s，1H)，11.98-12.70(br，1H)。

实例66

制备化合物286

如实例65中关于化合物285所述，使用乙醛制备本化合物。MS：472[M+H⁺]。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：0.93-1.12(t，6H)，1.12-1.48(m，4H)，1.48-1.80(m，4H)，1.80-1.95(m，3H)，1.95-2.11(m，2H)，2.38-2.63(m，4H)，2.72-2.89(m，1H)，2.89-3.15(m，2H)，3.45-3.53(m，1H)，3.53-3.69(m，2H)，4.00-4.14(m，1H)，4.51-4.94(br，1H)，7.05-7.19(m，2H)，7.51-7.66(d，1H)，7.67-7.79(d，1H)，7.79-7.89(d，1H)，8.15(s，1H)，12.37-12.70(br，1H)。

实例67

制备化合物290

如实例65中关于化合物285所述，使用(4R)-4-氨基-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯盐酸盐和乙醛(30eq)，以0.58mmol的规模制备本化合物。产量：13mg。MS：472[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.97-1.07(t，6H)，1.09-1.26(m，1H)，1.29-1.46(m，2H)，1.60-2.10(m，7H)，2.41-2.61(m，2H)，2.74-2.86(m，1H)，2.92-3.10(m，2H)，3.30-3.43(m，4H)，3.44-3.54(m，2H)，3.60-3.90(m，1H)，3.99-4.11(m，1H)，4.60-4.84(m，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.57-7.63(d，1H)，7.70-7.77(d，1H)，7.81-7.88(d，1H)，8.13-8.17(s，1H)。

实例68

制备化合物297

如实例48中关于化合物296所述，以0.13mmol的规模制备本化合物。产量：42mg。MS：556[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.00-2.13(m，17H)，2.37-2.47(m，8H)，2.69-3.07(m，3H)，3.07-3.20(m，2H)，3.41-3.61(m，2H)，4.70-4.94(m，1H)，5.57-5.87(m，1H)，7.01-7.22(m，2H)，7.36(d，1H)，7.68(d，1H)，7.85(d，1H)，8.14(d，1H)，12.6(br，1H)。

实例69

制备化合物295

(4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯：利用手性SFC，将4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯分离成两种对映异构体。向一种对映异构体(260mg，0.56mmol，1.0eq)于CH₂Cl₂(3.0mL)中的溶液中添加DIPEA(144mg，1.12mmol，2.0eq)和(Boc)₂O(146mg，0.67mmol，1.2eq)。随后在室温下搅拌溶液1小时，此后在真空下蒸发溶剂，并利用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到产物310mg。MS：530[M+H⁺]。

(4S)-4-[(叔丁基氨甲酰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸：向甲酯(250mg，0.47mmol，1.0eq)于THF(1.0mL)MeOH(0.5mL)水(1.0mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(56mg，2.36mmol，5.0eq)。在55℃下将混合物搅拌4小时。通过添加1.0N HCl水溶液，将溶液中和到pH＝3。添加EtOAc并分离各相。用EtOAC萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到产物230mg。MS：516[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.05-1.42(m，4H)，1.44(s，9H)，1.60-2.20(m，8H)，2.70-2.85(m，1H)，2.90-3.20(m，2H)，3.40-3.65(m，3H)，4.60-4.90(m，2H)，7.05-7.15(t，1H)，7.15-7.23(d，1H)，7.25-7.36(d，1H)，7.36-7.50(br，1H)，7.55-7.65(d，1H)，7.80-7.93(d，1H)，8.20(s，1H)，12.70(br，1H)。

实例70

制备化合物275

向4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯的一种对映异构体(80mg，0.19mmol，1.0eq)于THF(4.0mL)、MeOH(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(102mg，2.42mmol，13.0eq)。在58℃下搅拌混合物2小时，随后在真空下去除溶剂。通过添加1.0N HCl水溶液，将残余物中和到pH＝4。通过过滤收集沉淀，并将固体溶解于CH₃CN和水中。利用冷冻干燥法去除溶剂，得到产物29mg。MS：416[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.00-1.48(m，4H)，1.62-2.12(m，8H)，2.65-2.81(m，1H)，2.96-3.18(m，2H)，3.42-3.65(m，3H)，4.45-4.62(m，2H)，7.16-7.25(t，1H)，7.25-7.34(d，1H)，7.56-7.67(d，2H)，7.82-7.91(d，1H)，8.18(s，1H)，8.39(br，3H)。

实例71

制备化合物304

如实例21中关于化合物121所述，使用化合物101和环丙烷磺酸酰胺，以0.064mmol的规模制备12-环己基-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]甲基}-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸，得到17mg(产率50％)。MS：532.3[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.17(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8Hz)，7.86(d，1H，J＝4Hz)，7.85(d，1H，J＝4Hz)，7.75(m，3H)，4.51(m，2H)，4.03(dd，1H，J＝4，12Hz)，3.76(m，1H)，2.95(m，1H)，2.46(m，1H)，2.20-1.85(m，6H)，1.79(m，1H)，1.60(m，1H)，1.41(m，3H)，1.20(m，2H)，1.06(m，2H)，0.92(m，2H)。

实例72

制备化合物305

0℃下，向12-环己基-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸(100mg，0.22mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(83mg，0.22mmol)，随后添加DIEA(0.17mL，0.99mmol)，并搅拌15分钟。将二甲胺盐酸盐(54mg，0.96mmol)添加到溶液中。使所得溶液升温到室温，并再搅拌3小时。用EtOAc(100mL)稀释反应物，并用饱和NaHCO₃水溶液(20mL×3)和盐水(20mL×1)洗涤混合物。用MgSO₄干燥EtOAc萃取液，并在真空下去除溶剂。利用快速(ISCO，4g二氧化硅色谱柱，利用溶剂梯度10-30％EtOAc/庚烷)柱色谱法纯化残余物，得到90mg 12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯(产率95％)。

MS：484.2[M+H]+；¹H-NMR(氯仿-d，400MHz)：δ8.19(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8Hz)，7.80(d，1H，J＝8Hz)，7.72(m，1H)，7.22(m，2H)，6.71(s，1H)，4.49(m，1H)，4.19(m，1H)，3.95(s，3H)，3.79(m，1H)，3.41(m，1H)，3.20(m，6H)，2.95-2.84(m，2H)，2.36(m，1H)，2.15-1.95(m，3H)，1.87(m，1H)，1.73(m，2H)，1.64(m，1H)，1.48-1.10(m，3H)。

向乙酸(30ml)中依次添加甲醛(0.69mL，9.3mmol)和乙基甲胺(1.6mL，18.6mmol)。室温下搅拌混合物20分钟。向此混合物中添加12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯(1.5g，3.10mmol)。在60℃下，加热溶液过夜。蒸发混合物至干，随后使用EtOAc(100mL)再溶解，并用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)洗涤有机物，接着用MgSO₄干燥，并浓缩。色谱分离(ISCO，40g二氧化硅色谱柱，利用溶剂梯度0-10％MeOH/DCM)，得到1.03g12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯(产率60％)。MS：555.3[M+H]+；¹H-NMR(氯仿-d，400MHz)：δ8.11(d，1H，J＝4Hz)，7.92(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，7.22(m，2H)，4.32(m，1H)，3.96(m，0.3H)，3.77(s，3H)，3.67(m，2H)，3.48(m，0.7H)，3.22(m，2H)，3.19(s，0.85H)，3.16(s，2.15H)，3.06(s，0.85H)，2.96(s，2.15H)，2.49(m，2H)，2.21-1.67(m，9H)，1.64(m，2H)，1.60(m，1H)1.26(m，2H)，1.12(m，2H)，0.95(m，3H)。

向12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯(100mg，0.18mmol)于MeOH/H₂O/THF(0.6mL∶0.6mL∶0.6mL)中的溶液中添加氢氧化锂(24mg，0.54mmol)，并在58℃下加热混合物3小时。利用真空去除溶剂，并通过添加3当量TFA中和。色谱分离(ISCO，12g二氧化硅色谱柱，利用溶剂梯度0-10％MeOH/DCM)，得到白色固体状粗品。将固体再悬浮于1M HCl中，随后冻干，得到70mg(产率70％)化合物266。MS：541.5[M+H]+；¹H-NMR(DMSO-d₆，600MHz)：δ9.80(bm，1H)，8.14(m，1H)，8.07(m1H)，7.90(dd，1H，J＝4.8，8.4Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(m，1H)，7.25(m，1H)，4.77-4.62(m，2H)，4.26-4.00(m，2H)，3.85-3.53(m，4H)，3.50-3.20(m，4H)，3.10-2.40(m，8H)，2.13-1.92(m，4H)，1.91-1.52(m，4H)，1.44-1.25(m，3H)，1.21-1.04(m，2H)。

实例73

制备化合物306

如实例72中关于化合物305所述，使用化合物12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯和二乙胺，以0.12mmol的规模制备本化合物。产量：13.4mg。MS：555.5[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.19(s，1H)，7.92(m，2H)，7.78(d，1H，J＝8Hz)，7.45(m，1H)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，4.76(d，1H，J＝12Hz)，4.60(m，1H)，4.39-3.65(m，3H)，3.50-2.80(m，13H)，2.15(m，4H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.51-1.12(m，9H)。

实例74

制备化合物307

如实例72中关于化合物305所述，使用化合物12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯和哌啶，以0.124mmol的规模制备本化合物。产量：25.2mg。MS：567.5[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.19(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8Hz)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.78(d，1H，J＝8Hz)，7.44(m，1H)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，4.72(m，1H)，4.61(m，1H)，4.32(m，1.3H)，3.80(m，1.7H)，3.55(m，2H)，3.49(m，1H)，3.30-2.70(m，11H)，2.15(m，4H)，1.93(m，2H)，1.78(m，4H)，1.60-1.10(m，6H)。

实例75

制备化合物308

如实例72中关于化合物305所述，使用化合物12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯和4-氨基吗啉，以0.12mmol的规模制备本化合物。产量：12.5mg。MS：583.5[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.19(s，1H)，7.93(m，2H)，7.78(d，1H，J＝8Hz)，7.44(m，1H)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，4.64(m，2H)，4.30(m，0.86H)，4.15-3.62(m，4.14H)，3.48(m，4H)，3.20(s，0.42H)，3.17(s，2.58H)，3.07(s，0.42H)，2.88(s，2.58H)，2.11(m，8H)，1.93(m，2H)，1.67(m，4H)，1.42(m，2H)，1.18(m，2H)。

实例76

制备化合物309

如实例72中关于化合物305所述，使用化合物12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯和吡咯烷，以0.12mmol的规模制备本化合物。产量：28.1mg。MS：553.5[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.19(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.78(d，1H，J＝8Hz)，7.44(m，1H)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，4.11(m，0.33H)，3.70(m，2.7H)，3.55-2.80(m，11H)，2.19(m，8H)，1.95(m，2H)，1.78(m，2H)，1.64(m，1H)，1.59-1.11(m，4H)。

实例77

制备化合物310

如实例72中关于化合物305所述，使用化合物12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯和环丙烷磺酸酰胺，以0.06mmol的规模制备本化合物。产量：12mg。MS：601.1[M-H]-；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.17(s，1H)，7.94(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8Hz)，7.29(m，2H)，4.57(m，3H)，4.05(m，0.25H)，3.76(m，1.75H)，3.41-2.63(m，6H)，2.57(m，1H)，2.09(m，4H)，2.03(m，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.42(m，3H)，1.28-0.92(m，6H)。

实例78

制备化合物311

如实例72中关于化合物305所述，使用化合物12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯和吗啉，以0.12mmol的规模制备本化合物。产量：31.3mg。MS：569.5[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.19(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.78(d，1H，J＝8Hz)，7.45(m，1H)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，4.82(m，1H)，4.60(m，1H)，4.32(m，0.9H)，4.10(m，2.1H)，3.92-3.44(m，7H)，3.43-2.80(m，10H)，2.17-1.90(m，6H)，1.76(m，2H)，1.61(m，1H)，1.43(m，2H)。

实例79

制备化合物312

如实例8中关于化合物108所述，以0.17mmol的规模制备本化合物。针对所述程序的修改涉及使用C-3′苯甲基受保护的酸。产量：17mg。MS：527.2[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.21(s，1H)，7.94(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8Hz)，7.58(d，1H，J＝8Hz)，7.48(m，1H)，4.60-4.25(m，4H)，3.50-3.15(m，7H)，3.13-2.79(m，6H)，2.23(m，3H)，2.00-1.61(m，5H)，1.48-1.27(m，6H)。

实例80

制备化合物313

如实例72中关于化合物305所述，使用化合物12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯和乙胺，以0.057mmol的规模制备本化合物。使胺12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-1-[(甲氨基)甲基]-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯与(2S)-1-(1-甲基乙基)哌啶-2-甲酸偶合，随后脱除保护基。

向(2S)-1-(1-甲基乙基)哌啶-2-甲酸(39mg，0.23mmol)于DMF/DCM(0.2/0.2mL)中的溶液中添加EDCI(43.7mg，0.23mmol)和HOBT(34.9mg，0.23mmol)，随后添加NMM(0.05mL，0.46mmol)，并搅拌15分钟。将胺12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-1-[(甲氨基)甲基]-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯(50mg，0.057mmol)添加到溶液中。将所得溶液搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，并用饱和NaHCO₃水溶液(10mL×3)和盐水(10mL×1)洗涤混合物。用MgSO₄干燥EtOAc萃取液，并在真空下去除溶剂。不经进一步纯化即将残余物用于下一步骤中。将残余物溶解于MeOH/THF/H₂O(0.1/0.1/0.1mL)中，并用LiOH H₂O(10mg，0.228mmol)处理，并且在60℃下搅拌过夜。将粗反应混合物装载到HPLC(0.1％TFA/水/MeCN)上，得到2mg化合物313。MS：666.6[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.18(s，1H)，7.80(d，1H，J＝4Hz)，7.87(d，1H，J＝4Hz)，7.78(dd，1H，J＝2，4Hz)，7.28(m，2H)，5.09(m，1H)，4.80-4.40(m，2H)，4.25-3.60(m，3H)，3.51-2.82(m，17H)，2.20-1.50(m，11H)，1.49-1.00(m，10H)。

实例81

制备化合物314

如实例80中关于化合物313所述制备本化合物。以0.057mmol的规模，使用2-甲基-2-吡咯烷基丙酸与胺12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-1-[(甲氨基)甲基]-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸甲酯偶合，产量：0.8mg。MS：652.5[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.18(s，1H)，7.92(d，1H，J＝4Hz)，7.85(dd，1H，J＝4，8Hz)，7.77(d，1H，J＝8Hz)，7.29(m，2H)，5.15-4.80(m，1H)，4.65(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-2.85(m，12H)，2.25-1.81(m，10H)，1.80-1.10(m，17H)。

实例82

制备化合物315

以0.108mmol的规模，使12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸在HATU条件下与N-二甲基磺酰胺偶合，得到化合物315，产量：27mg。

向酸化合物312，即12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸(600mg，0.11mmol)于THF(2mL)中的溶液中，添加HATU(140mg，0.37mmol)和DMAP(180mg，1.47mmol)，并搅拌15分钟。将N-二甲基磺酰胺(180mg，1.47mmol)添加到溶液中。在70℃下将所得溶液搅拌过夜。利用HPLC(0.1％TFA/水/MeCN)纯化反应混合物，得到化合物315。MS：647.5[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.12(d，1H，J＝4Hz)，7.95(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.44(m，1H)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，4.65(m，1.7H)，4.42(m，0.3H)，4.22(m，1H)，3.85(m，2H)，3.44(m，2H)，3.28-2.69(m，16H)，2.15-1.93(m，6H)，1.76(m，2H)，1.65(m，1H)，1.47-1.13(m，7H)。

实例83

制备化合物316

如实例82中关于化合物315所述，使用12-环己基-2-(二甲基氨甲酰基)-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-9-甲酸和环丙烷磺酸酰胺，以0.11mmol的规模制备本化合物。产量：36mg。MS：553.5[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.13(s，1H)，7.97(m，2H)，7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.45(m，1H)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，4.84(m，0.7H)，4.64(m，1.3H)，4.45(m，0.3H)，4.29-4.10(m，1H)，3.90(m，1.7H)，3.47(m，2H)，3.19(m，5H)，3.06(m，1H)，2.95-2.72(m，6H)，2.13(m，5H)，1.93(m，1H)，1.76(m，2H)，1.64(m，1H)，1.46-1.29(m，7H)，1.21-1.09(m，3H)。

实例84

制备化合物317

通过首先使用乙基甲胺进行曼尼赫反应(Mannich reaction)建立C-3′胺，随后进行胺的一锅式偶合(one-pot coupling)(使用HATU)得到C-2′酰胺，并脱除保护基，得到终产物，由此制备出这些化合物。

向乙酸(5ml)中依次添加甲醛(0.10mL，1.31mmol)和乙基甲胺(0.45mL，5.26mmol)。室温下搅拌混合物20分钟。向此混合物中添加12-环己基-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸(200mg，0.438mmol)。在60℃下加热溶液1小时。将混合物蒸发至干，并利用色谱法(ISCO，12g二氧化硅色谱柱，利用溶剂梯度0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到160mg 12-环己基-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸。MS：526.3[M-H]-；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.18(s，1H)，7.89(m，2H)，7.75(d，1H，J＝8Hz)，7.31(m，2H)，5.15(m，1H)，4.62-4.35(m，4H)，4.10(m，1H)，3.93(s，1H)，3.72(m，1H)，3.31(s，2H)，3.05(m，2H)，2.92(m，2H)，2.70(s，1H)，2.68(s，2H)，2.30-1.85(m，6H)，1.82-0.90(m，8H)。

0℃下，向12-环己基-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸(25mg，0.047mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液中添加HATU(19mg，0.05mmol)，随后添加DIEA(0.03mL，0.17mmol)，并搅拌15分钟。将二乙胺(4mg，0.05mmol)添加到溶液中。使所得溶液升温到室温，并再搅拌3小时。向粗反应混合物中添加MeOH/H₂O(0.2/0.2mL)和LiOH H₂O(6mg，0.14mmol)，并在50℃下搅拌混合物过夜。将反应混合物装载到HPLC(0.1％TFA/水/MeCN)色谱柱上，并纯化，得到13.9mg化合物317。MS：569.6[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.19(s，1H)，7.94(m，2H)，7.78(d，1H，J＝8Hz)，7.45(m，1H)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，5.05-4.60(m，2H)，4.60(m，1H)，4.30-4.00(m，1H)，3.95-2.71(m，12H)，2.10(m，5H)，1.95(m，1H)，1.81(m，2H)，1.62(m，1H)，1.52-1.25(m，6H)，1.23(t，3H，J＝8Hz)，1.01(t，3H，J＝8Hz)。

实例85

制备化合物318

如实例84中关于化合物317所述，使用12-环己基-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸和4-甲基磺酰基哌嗪，以0.047mmol的规模制备本化合物。产量：9.5mg。MS：704.6[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.14(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.88(d，1H，J＝8Hz)，7.75(d，1H，J＝8Hz)，7.40(m，1H)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，4.72-4.55(m，3H)，4.20-3.60(m，6H)，3.55-3.05(m，8H)，3.10-2.69(m，7H)，2.10(m，4H)，1.92(m，1H)，1.85(m，2H)，1.61(m，2H)，1.42(m，3H)，1.16(m，2H)。

实例86

制备化合物319

如实例84中关于化合物317所述，使用12-环己基-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸和环丙胺，以0.047mmol的规模制备本化合物。产量：2.4mg。MS：553.5[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.20(s，1H)，7.94(d，1H，J＝4Hz)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.78(d，1H，J＝8Hz)，7.45(dd，1H，J＝4，8Hz)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，4.72-4.49(m，3H)，4.23(m，1H)，3.78(m，1H)，3.48-3.13(m，3H)，2.98-2.89(m，2H)，2.85(s，3H)，2.10(m，5H)，1.93(m，1H)，1.76(m，2H)，1.60(m，1H)，1.44(m，5H)，1.17(m，1H)，0.86(m，2H)，0.64(m，2H)。

实例87

制备化合物320

如实例84中关于化合物317所述，使用12-环己基-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸和吡咯烷，以0.047mmol的规模制备本化合物。产量：5mg。MS：567.5[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.19(s，1H)，7.95(m，2H)，7.77(d，1H，J＝12Hz)，7.42(m，1H)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，4.60(m，2H)，4.20(m，1H)，4.18(m，1H)，3.68(m，4H)，3.42(m，3H)，3.19(m，2H)，3.10-2.60(m，4H)，2.00(m，9H)，1.76(m，1H)，1.63(m，1H)，1.50-1.05(m，7H)。

实例88

制备化合物321

如实例84中关于化合物317所述，使用12-环己基-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸和N-二甲基磺酰胺，以0.05mmol的规模制备本化合物。产量：11mg。MS：620.5[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.21(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，7.74(m，2H)，4.82-4.41(m，4H)，3.77(m，1H)，3.41(m，2H)，3.31-2.75(m，10H)，2.17(m，5H)，1.94(m，1H)，1.78(m，2H)，1.62(m，1H)，1.44-1.19(m，7H)。

实例89

制备化合物322

如实例84中关于化合物317所述，使用12-环己基-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸和环丙烷磺酸酰胺，以0.05mmol的规模制备本化合物。产量：22mg。MS：617.4[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.20(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.77(d，1H，J＝8Hz)，7.43(m，2H)，4.79(m，1H)，4.62(m，2H)，3.77(m，1H)，3.42-3.14(m，11H)，2.98-2.75(m，4H)，2.17(m，5H)，1.94(m，1H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.42(m，5H)，1.22(m，2H)，1.12(m，3H)。

实例90

制备化合物323

如实例84中关于化合物317所述，使用12-环己基-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸和N-甲基-1-苯基甲胺，以0.047mmol的规模制备本化合物。产量：10.6mg。MS：617.3[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.15(m，1H)，7.93(m，2H)，7.75(m，1H)，7.45(m，6H)，7.15(m，1H)，5.11-4.77(m，2H)，4.72-4.40(m，3H)，4.21-3.52(m，3H)，3.50-2.50(m，10H)，2.23-1.95(m，5H)，1.80(m，1H)，1.72(m，2H)，1.60(m，1H)，1.44-0.90(m，5H)。

实例91

制备化合物324

如实例84中关于化合物317所述，使用12-环己基-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸和N，N-二甲基哌啶-4-胺，以0.047mmol的规模制备本化合物。产量：14.5mg。MS：624.3[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.19(m，1H)，7.97(m，2H)，7.77(m，1H)，7.45(m，1H)，7.39(m，1H)，4.62(m，2H)，4.41-4.10(m，1H)，4.05-3.61(m，2H)，3.50(m，5H)，3.20-2.65(m，12H)，2.39-1.75(m，9H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.51-1.05(m，7H)。

实例92

制备化合物325

如实例84中关于化合物317所述，使用12-环己基-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸和1-乙酰基哌嗪，以0.047mmol的规模制备本化合物。产量：12mg。MS：624.2[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.16(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.90(d，1H，J＝8Hz)，7.76(d，1H，J＝12Hz)，7.42(m，1H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，4.66(m，2H)，4.15(m，1H)，3.92(m，2H)，3.84(m，3H)，3.62(m，1H)，3.50-3.10(m，7H)，2.95(m，1H)，2.77(m，3H)，2.76-1.94(m，8H)，1.86(m，1H)，1.76(m，2H)，1.57(m，1H)，1.43(m，5H)，1.15(m，1H)。

实例93

制备化合物326

如实例84中关于化合物317所述，使用12-环己基-1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-9-(甲氧基羰基)-5，6-二氢-4H-[1，5]二氮杂环辛间四烯并[1，2-a：5，4，3-h′i′]二吲哚-2-甲酸和N[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺，以0.047mmol的规模制备本化合物。产量：14mg。MS：624.2[M+H]+；¹H-NMR(甲醇-d₄，400MHz)：δ8.15(s，1H)，7.92(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8Hz)，7.41(m，1H)，7.35(m，1H)，4.62(m，2H)，4.48-4.09(m，2H)，3.95(m，1H)，3.70(m，2H)，3.61-3.15(m，6H)，2.95(m，1H)，2.72(m，3H)，2.60-1.64(m，10H)，1.78(m，3H)，1.60(m，1H)，1.49-0.95(m，6H)。

实例94

制备化合物404

向7-溴-1H-吲哚-2-甲酸(1g，4.2mmol)于40ml DMF中的溶液中，添加苯甲基溴(0.599mL，5.04mmol)和碳酸钾(580mg，4.2mmol)。室温下搅拌反应物过夜。浓缩反应物，并添加400ml水。用300ml乙酸乙酯萃取水性混合物，随后用盐水干燥，用硫酸镁干燥，浓缩并用P₂O₅干燥。产量：800mg(58％)。H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)11.96(s，1H)，7.68(d，1H，J＝9Hz)，7.50(m，3H)，7.41(m，4H)，7.03(m，1H)，5.39(s，2H)。

向7-溴-1H-吲哚-2-甲酸苯甲酯(390mg，1.18mmol)于18ml二噁烷中的溶液中，添加4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧硼戊环基](599mg，2.36mmol)、双-三苯基膦氯化钯(II)(83mg，0.118mmol)和乙酸钾(347mg，3.54mmol)。随后使反应混合物脱气，并在氮气下，于130℃下回流25分钟。浓缩完成的反应物，并经由硅胶色谱法纯化。产量：900mg(100％产物+硼烷试剂，如利用NMR观察到的)。H¹-NMR(DMSOd₆)：δ(ppm)9.79(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.62(dd，1H，J＝6.9Hz，1.2Hz)，7.41(m，6H)，7.15(m，1H)，5.39(s，2H)，1.36(s，12H)。

室温下，向上述2-溴-1H-吲哚(1.5g，4.46mmol)于90mL DMF中的溶液中，添加60％NaH(196mg，4.91mmol)于矿物油中的悬浮液。通过保持适度真空持续15分钟，抽出放出的氢气，此时添加(3-溴-丙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(10.3mL，44.6mmol)。反应在1小时时完成。随后将其蒸发至干，并用500mL水稀释所得油状产物，并用500mL乙酸乙酯萃取，接着用盐水干燥，用硫酸镁干燥，浓缩并用P2O5干燥。产量：2.12g(94％)。MS(M+Na⁺)：531.2；H¹-NMR(DMSOd₆)：δ(ppm)8.07(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.4Hz，1.5Hz)，4.34(m，2H)，3.85(s，3H)，3.60(m，2H)，2.84(m，1H)，1.82(m，9H)，1.38(m，3H)，0.889(m，9H)，0.051(m，6H)。

将2-溴-1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(850mg，1.67mmol)、7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸苯甲酯(1.26g，3.34mmol)、Pd(PPh₃)₄(193mg，0.167mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)添加到30mL DMF中。使混合物脱气，并在氩气下，于130℃下回流25分钟。随后浓缩完成的反应物，并经由硅胶色谱法纯化。产量：800mg(71％)。MS(M+H⁺)：679.4；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)11.88(s，1H)，8.10(d，1H，J＝1.2Hz)，7.81(m，2H)，7.66(m，1H)，7.39(m，7H)，7.21(m，2H)，5.33(m，3H)，4.07(m，1H)，3.87(s，1H)，3.80(m，1H)，3.37(m，2H)，1.37(m，15H)，0.70(s，9H)，-0.16(s，6H)。

将1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-3-环己基-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6，2′-二甲酸2′-苯甲酯6-甲酯(800mg，1.18mmol)溶解于3∶1∶1的乙酸∶水∶THF(100mL)中，并加热到55℃，保持90分钟。随后，将完成的反应物浓缩成油状物，与甲苯共蒸发3次，并用二氯甲烷形成泡沫。产量：800mg(100％+)。MS(M+H⁺)：565.3。

将1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-3-环己基-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6，2′-二甲酸2′-苯甲酯6-甲酯(750mg，1.33mmol)和三乙胺(0.74mL，5.32mmol)悬浮于无水二氯甲烷中，并将温度降低到0℃。逐滴添加甲烷磺酰氯(0.21mL，2.66mmol)，并且反应立即完成。随后，用二氯甲烷稀释反应物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。产量：820mg(96％)。MS(M+H⁺)：643.2。

将3-环己基-1-(3-甲烷磺酰基氧基-丙基)-1H，1′H-[2，7′]联吲哚基-6，2′-二甲酸2′-苯甲酯6-甲酯(750mg，1.17mmol)溶解于7.5mL DMF中。将温度降低到0℃，并添加60％NaH(51mg，1.29mmol)于矿物油中的悬浮液。反应在12分钟内完成，此时，添加5mL冷饱和碳酸氢钠溶液以中止反应。用75mL水稀释反应物，并用100mL乙酸乙酯萃取。随后用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。产量：600mg(94％)。MS(M+H⁺)：547.3。

将上述二酯(560mg，1.02mmol)溶解于35mL THF中，随后添加250mg Pd/C 10％。在氢气球下，搅拌反应物3小时，此后过滤反应物，并浓缩。产量：500mg(100％)。MS(M+H⁺)：457.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.16(s，1H)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝6.9Hz，2.4Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.4Hz，1.2Hz)，7.37(s，1H)，7.27(m，2H)，5.02(m，1H)，4.67(m，1H)，4.13(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(m，1H)，3.60(m，1H)，3.18(m，1H)，2.85(m，1H)，1.89(m，7H)，1.15(m，3H)。

将上述酸(100mg，0.219mmol)和HATU(167mg，0.438mmol)悬浮于2.5mL DMF中，并添加DIEA(0.138mL，1.10mmol)。在室温下搅拌反应物5分钟，随后添加2-氨基乙基哌啶(0.062mL，0.438mmol)。持续搅拌反应物过夜，此时浓缩完成的反应物，在水中沉淀，并用五氧化磷干燥，随后以原样用于下一步骤中。MS(M+H⁺)：567.3。

在50℃下，用10mL含LiOH(46mg，1.10mmol)的2∶1∶1的THF∶H₂O∶MeOH溶液皂化上述酯，历时3小时。随后经由RP HPLC纯化完成的反应物，接着将其转化成盐酸盐。产量：35mg。MS(M+H⁺)：553.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.80(s，1H)，8.95(t，1H，J＝5.4Hz)，8.14(s，2H)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.81(m，1H)，7.66(m，1H)，7.26(m，3H)，4.83(m，1H)，4.62(m，1H)，3.65(m，3H)，3.37(m，2H)，3.22(m，3H)，2.93(m，2H)，1.91(m，14H)，1.38(m，6H)。

实例95

制备化合物405

如实例94中所述，在第一步骤中使用二甲胺，合成化合物405。产量：44mg。MS：470.3(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.12(d，1H，J＝0.9Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(dd，1H，J＝7.8Hz，1.2Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.4Hz，1.5Hz)，7.20(m，2H)，6.82(s，1H)，4.63(dd，1H，J＝15.3Hz，5.4Hz)，4.10(m，1H)，3.60(m，1H)，3.10(m，7H)，2.86(m，1H)，2.00(m，6H)，1.69(m，2H)，1.56(m，1H)，1.36(m，2H)，1.12(m，1H)。

实例96

制备化合物406

如实例94中所述，在第一步骤中使用哌啶，合成化合物406。产量：31mg。MS：510.3(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.12(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(dd，1H，J＝7.5Hz，1.2Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.4Hz，1.2Hz)，7.25(t，1H，J＝7.5Hz)，7.16(m，1H)，6.75(s，1H)，4.63(m，1H)，4.06(m，1H)，3.50(m，3H)，3.20(m，1H)，2.86(m，1H)，1.82(m，17H)，1.22(m，3H)。

实例97

制备化合物407

使用与实例94相同的程序，皂化化合物407。产量：47mg。MS：443.2(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.14(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(dd，1H，J＝6.6Hz，1.8Hz)，7.67(m，1H)，7.37(s，1H)，7.27(m，2H)，5.00(m，1H)，4.62(m，1H)，3.61(m，1H)，3.21(m，1H)，2.86(m，1H)，1.98(m，6H)，1.63(m，3H)1.23(m，3H)。

实例98

制备化合物408

如实例94中所述，在第一步骤中使用4-二乙胺，合成化合物408。产量：99mg。MS：581.4(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.13(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.1Hz，1.2Hz)，7.66(dd，1H，J＝8，4Hz，1.2Hz)，7.27(t，1H，J＝7.2Hz)，7.18(m，1H)，6.86(s，1H)，4.65(m，1H)，4.08(m，1H)，3.63(m，1H)，2.95(m，9H)，1.80(m，13H)，1.24(m，10H)。

实例99

制备化合物409

如实例94中所述，在第一步骤中使用1-甲基哌嗪，合成化合物409。产量：62mg。MS：525.3(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.13(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.5Hz，0.6Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.4Hz，1.5Hz)，7.28(t，1H，J＝7.2Hz)，7.20(m，1H)6.92，(s，1H)，4.65(m，1H)，4.15(m，1H)，3.64(m，1H)，3.45(m，1H)，3.20(m，4H)，2.79(m，5H)，1.55(m，13H)。

实例100

制备化合物410

室温下，在2mL冰乙酸中搅拌甲醛(0.06mL，0.744mmol)和乙基甲胺(0.066mL，0.744mmol)10分钟。随后，将化合物405添加到反应混合物中，并在60℃下搅拌2小时。浓缩完成的反应物，经由RP HPLC纯化，并转化成盐酸盐。产量：51mg。MS：541.3(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.09(m，2H)，7.93(m，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.Hz，1.2Hz)，7.38(t，1H，J＝7.5Hz)，7.25(m，1H)，4.70(m，1H)，4.10(m，1H)，3.71(m，2H)，3.14(m，3H)，2.79(m，5H)，2.59(m，1H)，1.80(m，9H)，1.27(m，6H)。

实例101

制备化合物411

将上述酸(300mg，0.66mmol)溶解于6mL THF中。添加1M BH₃THF络合物的THF溶液(6.6mL，6.6mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜，随后用2M HCl(3.3mL)中止反应。接着浓缩完成的反应物，并经由RP HPLC纯化。产量：170mg(58％)。MS：443.2(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.16(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(m，2H)，7.16(t，1H，J＝7.5Hz)，7.06(m，1H)，6.52(s，1H)，4.66(m，3H)，4.20(m，1H)，3.88(s，3H)，3.59(m，1H)，2.86(m，1H)，2.04(m，6H)，1.69(m，2H)，1.55(m，1H)，1.23(m，4H)。

将上述醇(100mg，0.226mmol)和戴斯-马丁过碘烷(115mg，0.271mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，并在室温下搅拌15分钟。随后用50mL二氯甲烷稀释完成的反应物，并用水洗涤。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，并以原样用于下一步骤。MS：441.2(M+H⁺)。

将上述醛(99mg，0.226mmol)和1M二甲胺的THF溶液(0.294mL，0.294mmol)溶解于6mL THF中。随后添加三乙酰氧基硼氢化物(73mg，0.339mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。随后用75mL乙酸乙酯稀释完成的反应物，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩并以原样皂化。MS：470.3(M+H⁺)。

如实例92中所述皂化上述酯并转化成盐酸盐。产量：47mg。MS：456.2(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.15(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(dd，1H，J＝7.8Hz，1.2Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.4Hz，1.2Hz)，7.24(t，J＝7.5Hz)，7.14(dd，1H，J＝7.2Hz，1.2Hz)，6.97(s，1H)，4.63(m，2H)，4.51(m，1H)，4.30(m，1H)，3.54(m，1H)，3.22(m，1H)，2.84(m，6H)，1.97(m，6H)，1.68(m，2H)，1.55(m，1H)，1.37(m，2H)，1.11(m，2H)。

实例102

制备化合物412

将化合物409(170mg，0.325mmol)溶解于8mL乙腈中。添加N-氯代琥珀酰亚胺(87mg，0.65mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。浓缩完成的反应物，经由RP HPLC纯化，并转化成盐酸盐。产量：15mg。MS：560.2(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.16(s，1H)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72(m，2H)，7.42(t，1H，J＝7.2Hz)，7.31(m，1H)，4.66(m，2H)，3.97(m，1H)，3.58(m，5H)，2.85(m，5H)，2.07(m，6H)，1.56(m，6H0，1.23(m，4H)。

实例103

制备化合物413

如实例94中所述，在第一步骤中使用氯化铵，合成化合物413。产量：74mg。MS：442.2(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，2.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.5Hz，1.2Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.4Hz，1.5Hz)，7.46(s，1H)，7.23(m，3H)，4.94(m，1H)，4.63(m，1H)，3.60(m，1H)，2.86(m，1H)，2.00(m，6H)，1.58(m，3H)，1.18(m，3H)。

实例104

制备化合物414

如实例101中所述，在第一步骤中使用哌啶，合成化合物414。产量：30mg。MS：496.3(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)9.98(s，1H)，8.17(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.7Hz，1.5Hz)，7.26(t，1H，J＝7.5Hz)，7.16(m，1H)，6.99(s，1H)，4.51(m，4H)，3.49(m，2H)，3.25(m，1H)，3.00(m，2H)，2.86(m，1H)，1.83(m，15H)，1.23(m，3H)。

实例105

制备化合物415

如实例101中所述，在第一步骤中使用1-甲基哌嗪，合成化合物415。产量：36mg。MS：511.3(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)8.10(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz).7.66(dd，2H，J＝8.7Hz)，7.18(t，1H，J＝7.5Hz)，7.09(m，1H)，4.55(m，1H)，4.24(m，1H)，3.38(m，4H)，2.98(m，7H)，2.75(m，4H)，2.03(m，7H)，1.69(m，2H)，1.52(m，1H)，1.34(m，2H)，1.12(m，2H)。

实例106

制备化合物416

如实例94中所述，利用肼，以0.657mmol的规模合成上述酰肼。产量：315mg。MS：471.2(M+H⁺)。

将上述酰肼(150mg，0.319mmol)和三光气(189mg，0.638mmol)溶解于5mLTHF中，并在60℃下加热20分钟。随后浓缩完成的反应物，并将粗油状物以原样进行皂化。MS：497.3(M+H⁺)。

如实例94中所述，皂化上述酯。产量：69mg。MS：456.2(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.73(s，1H)，8.16(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(dd，1H，J＝7.5Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.7Hz)，7.30(m，3H)，4.72(m，2H)，3.64(m，1H)，3.32(m，1H)，2.89(m，1H)，1.96(m，6H)，1.64(m，3H)，1.22(m，3H)。

实例107

制备化合物417

如实例94中所述，在第一步骤中使用2M甲胺的THF溶液，合成化合物417。产量：45mg。MS：456.2(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.61(s，1H)，8.56(m，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(dd，1H，J＝7.5Hz，1.2Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.4Hz，1.2Hz)，7.25(m，2H)，7.12(s，1H)，4.82(m，1H)，4.63(m，1H)，3.60(m，1H)，3.15(m，1H)，3.82(m，4H)，2.04(m，7H)，1.60(m，3H)，1.23(m，4H)。

实例108

制备化合物418

如实例94中所述，合成上述酰胺。MS：456.2(M+H⁺)

如实例101中所述，由相应酰胺合成上述胺。MS：442.3(M+H⁺)。

根据实例94中所述，皂化相应酯(上述)，制得化合物418。产量：25mg。MS：428.3(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.17(d，1H，J＝0.9Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.8Hz)，7.13(m，1H)，6.76(s，1H)，4.65(m，1H)，4.29(s，2H)，4.14(m，1H)，3.55(m，1H)，2.85(m，1H)，2.00(m，7H)，1.61(m，3H)，1.23(m，3H)。

实例109

制备化合物419

将异丙胺(0.376mL，4.38mmol)和甲醛(0.355mL，4.38mmol)一起混入8mL乙酸中，保持10分钟。添加上述酸(400mg，0.876mmol)，并在70℃下加热反应物1小时。完成后，浓缩反应物，与甲苯共蒸发3次，在水中沉淀析出，并用五氧化磷干燥。接着将其以原样使用。MS：528.3(M+H⁺)。

将前一步骤的粗产物连同HATU(666mg，1.75mmol)和二异丙基乙胺(0.552mL，4.38mmol一起溶解于15mL DMF中，并在65℃下加热反应物2小时。随后浓缩完成的反应物，沉淀，并用水洗涤3次，离心形成团块(pellet)，并用五氧化磷干燥。接着将所得粗物质以原样用于下一步骤中。MS：510.2(M+H⁺)。

使用与实例92相同的皂化程序和处理，由上述酯，以0.216mmol的规模合成化合物419。产量：31mg。MS：496.2(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.16(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(dd，1H，J＝7.8Hz，0.9Hz)，7.69(dd，1H，8.4Hz，1.2Hz)，7.33(t，1H，J＝7.2Hz)，7.25(m，1H)，4.72(m，2H)，4.42(m，3H)，3.66(m，1H)，3.10(m，1H)，2.81(m，1H)，1.97(m，6H)，1.60(m，3H)，1.59(m，9H)。

实例110

制备化合物420

根据实例109，在第一步骤中使用4-氨基四氢吡喃，合成化合物420。产量：57mg。MS：538.3(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.16(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝7.8Hz，1.2Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.7Hz，1.2Hz)，7.34(t，1H，J＝7.5Hz)，7.26(m，1H)，4.63(m，2H)，4.52(d，2H，J＝2.7Hz)，4.21(m，1H)，3.95(m，2H)，3.68(m，1H)，3.46(m，1H)，3.11(m，1H)，2.83(m，1H)，1.85(m，12H)，1.57(m，1H)，1.37(m，1H)，1.11(m，1H)。

实例111

制备化合物421

根据实例109，在第一步骤中使用氨基环己烷，合成化合物421。产量：58mg。MS：536.3(M+H⁺)；H¹-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.16(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.1Hz，1.2Hz)，7.69(J＝7.8Hz，1.2Hz)，7.34(t，1H，J＝7.2Hz)，7.26(m，1H)，4.68(m，2H)，4.80(s，2H)，3.96(m，1H)，3.68(m，1H)，3.11(s，1H)，1.57(m，22H)。

实例112

制备化合物427

向反应烧瓶中装入190mg(0.5mmol)上述酯和260mg(1mmol，2eq)二甲磺酸酯。向其中添加5mL DMF和50mg(1.25mmol，2.5eq)NaH(60％于矿物油中)。接着，利用微波将反应混合物加热到160℃，保持20分钟。HPLC和LC-MS分析确定完全转化。随后用水中止反应混合物，并通过旋转蒸发(rotovap)浓缩。将水添加到所得残余物中，沉淀出所需物质。接着通过离心收集固体，再用水洗涤。随后用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解所得物质。利用微波将混合物加热到125℃，保持5分钟。HPLC和LC-MS显示完全转化成所需产物。用0.5mL HCl(2M，水溶液)中和反应混合物，并浓缩。再将水添加到所得残余物中，沉淀出所需产物。通过离心收集固体，再用水洗涤，并在真空下干燥，得到205mg(97％)铁锈色粉末，不经进一步纯化即使用。MS：425.2(M+H⁺)。

向反应容器中装入148μL哌啶(1.5mmol，3eq)和2mL AcOH。随后添加甲醛(125μL，1.5mmol，3eq，37％水溶液)，并在50℃下搅拌混合物5分钟。接着添加上述酸(205mg，0.48mmol)，并在50℃下持续搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物，并用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到23mg(9％)灰白色粉末状化合物427。MS：522.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，8.02(d，J＝7.5，1H)，7.95(d，J＝8.6，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.36(t，J＝7.5，1H)，7.19(d，J＝6.9，1H)，4.57-4.44(m，2H)，4.15-3.88(m，3H)，3.56-3.35(m，2H)，3.06-2.77(m，3H)，2.12-1.11(m，16H)，1.01-0.98(m，1H)，0.84-0.80(m，1H)，0.70-0.59(m，2H)。

实例113

制备化合物428

向反应容器中装入91μL乙基甲胺(1.06mmol，3eq)和2mL AcOH。随后添加甲醛(90μL，1.06mmol，3eq，37％水溶液)，并在50℃下搅拌混合物5分钟。接着添加上述酸(150mg，0.35mmol)，并在50℃下持续搅拌反应混合物2.5小时。浓缩反应混合物，并用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到43mg(25％)灰白色粉末状化合物428。MS：437.2(M⁺-58[NEtMe])；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，8.00(d，J＝8.3，1H)，7.95(d，J＝8.6，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.36(t，J＝7.7，1H)，7.20(d，J＝7.1，1H)，4.64-4.43(m，2H)，4.15-3.87(m，3H)，3.41-3.30(m，2H)，3.14-3.08(m，1H)，2.86-2.75(m，3H)，2.12-1.15(m，13H)，1.01-0.98(m，1H)，0.82(br s，1H)，0.70-0.58(m，2H)。

实例114

制备化合物429

向反应烧瓶中装入3g(7.3mmol)上述酯，并用365mL EtOAc溶解。向其中添加1.79g N-碘代琥珀酰亚胺(8mmol，1.1eq)。接着，在室温下搅拌反应混合物。通过HPLC分析监测反应，并再逐份(每份0.1eq)添加NIS，直到无原料剩余。接着浓缩反应混合物，并利用SiO₂色谱法(含10％→30％EtOAc的己烷)纯化，得到2.9g(74％)碘吲哚。MS：539.1(M+H⁺)；¹HNMR(DMSO-d6)：δ8.20(d，J＝1.1，1H)，7.97(d，J＝8.5，1H)，7.71(dd，J＝8.3，1.1，1H)，7.68(s，1H)，7.47(dd，J＝8.0，1.1，1H)，7.33(t，J＝7.4，1H)，7.22(dd，J＝7.1，1.1，1H)，4.67(dd，J＝14.2，3.4，1H)，4.21(d，J＝14.0，1H)，3.68-3.57(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.05-1.11(m，12H)。

向反应容器中装入108mg碘吲哚(0.2mmol)、7mg Pd(PPh₃)₄(0.01mmol，0.05eq)和4mg CuI(0.02mmol，0.1eq)。随后添加二乙胺(2mL)，并密封反应容器，脱气并用氩气回填。利用注射器添加二乙基炔丙胺(55μL，0.4mmol，2eq)，并在50℃下搅拌反应容器，直到HPLC分析确定反应完成。接着将水添加到反应混合物中，沉淀出所需物质。通过离心收集固体，再用水洗涤，在真空下干燥，并不经进一步纯化即使用。MS：522.3(M+H⁺)。

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约104mg(0.2mmol)。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC分析确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并使用温水浴浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂0酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到59mg(56％)浅棕色粉末状化合物429。MS：526.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，8.41(dd，J＝7.2，0.9，1H)，8.20(s，1H)，7.96(d，J＝8.3，1H)，7.72(dd，J＝8.3，1.4，1H)，7.46(t，J＝7.5，1H)，7.28(d，J＝6.3，1H)，4.72(dd，J＝14.7，5.5，1H)，4.27(d，J＝12.1，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.48-3.18(m，9H)，2.93-2.77(m，1H)，2.19-1.11(m，18H)。

实例115

制备化合物430

向反应容器中装入108mg上述碘吲哚(0.2mmol)、7mg Pd(PPh₃)₄(0.01mmol，0.05eq)和4mg CuI(0.02mmol，0.1eq)。随后添加异丙胺(2mL)，并密封反应容器，脱气并用氩气回填。利用注射器添加炔丙基氯(29μL，0.4mmol，2eq)，并在50℃下搅拌反应容器，直到HPLC分析确定反应完成。接着将水添加到反应混合物中，沉淀出所需物质。通过离心收集固体，再用水洗涤，在真空下干燥，并不经进一步纯化即使用。MS：508.3(M+H⁺)。

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约102mg上述炔(0.2mmol)。随后在35℃下将混合物搅拌过夜。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并使用温水浴浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到40mg(39％)浅褐色粉末状化合物430。MS：512.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.94(br s，2H)，8.55(s，1H)，8.41(dd，J＝8.0，0.9，1H)，8.20(s，1H)，7.96(d，J＝8.5，1H)，7.72(dd，J＝8.5，1.4，1H)，7.46(t，J＝7.7，1H)，7.28(d，J＝6.3，1H)，4.71(dd，J＝14.5，4.8，1H)，4.32(d，J＝13.4，1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.45-3.26(m，7H)，2.83(br s，1H)，2.12-1.11(m，18H)。

实例116

制备化合物431

向反应容器中装入108mg上述碘吲哚(0.2mmol)、7mg Pd(PPh₃)₄(0.01mmol，0.05eq)和4mg CuI(0.02mmol，0.1eq)。随后添加哌啶(2mL)，并密封反应容器，脱气并用氩气回填。利用注射器添加炔丙基氯(28μL，0.4mmol，2eq)，并在50℃下搅拌反应容器，直到HPLC分析确定反应完成。接着将水添加到反应混合物中，沉淀出所需物质。通过离心收集固体，再用水洗涤，在真空下干燥，并不经进一步纯化即使用。MS：534.3(M+H⁺)。

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约107mg上述炔(0.2mmol)。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并使用冷水浴浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到86mg(77％)白色粉末状化合物431。MS：556.3(M+H⁺)，558.3(M+2+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ9.81(br s，1H)，8.19(d，J＝1.1，1H)，8.07(d，J＝8.1，1H)，7.96(d，J＝8.5，1H)，7.93(s，1H)，7.72(dd，J＝8.5，1.4，1H)，7.42(t，J＝7.3，1H)，7.27(d，J＝6.8，1H)，6.43(t，J＝7.1，1H)，4.70(dd，J＝14.4，5.4，1H)，4.28(d，J＝14.4，1H)，4.16(t，J＝4.8，1H)，3.64-3.03(m，7H)，2.84(br s，1H)，2.12-1.12(m，18H)。

实例117

制备化合物432

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约102mg上述酯(0.2mmol)。随后在35℃下将混合物搅拌过夜。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并使用温水浴浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到50mg(49％)白色粉末状化合物432。MS：508.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ10.19(br s，1H)，8.18(d，J＝1.1，1H)，7.95(d，J＝8.3，1H)，7.92(s，1H)，7.77(dd，J＝7.7，0.9，1H)，7.71(dd，J＝8.3，1.4，1H)，7.39(t，J＝7.2，1H)，7.25(dd，J＝7.2，0.9，1H)，4.68(dd，J＝14.1，4.6，1H)，4.50(s，2H)，4.23(d，J＝14.7，1H)，3.77-3.23(m，6H)，2.85-2.84(m，1H)，2.12-1.12(m，18H)；¹³C NMR(DMSO-d6)：δ168.02，136.84，134.90，134.54，134.47，129.38，126.29，123.52，120.69，120.09，119.95，119.67，118.78，118.64，114.63，111.73，93.93，82.69，80.18，47.00，43.94，41.83，36.44，32.88，32.57，28.68，26.70，25.58，9.14。

实例118

制备化合物436

向Parr氢化容器中装入102mg化合物432(0.2mmol)、催化量的PtO₂和30mLMeOH。密封容器，脱气并用H₂回填(3次)。接着向容器中装入40psi H₂，并振荡，直到HPLC分析指示完全转化。接着过滤反应混合物并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到77mg(75％)灰白色粉末状化合物436。MS：512.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ10.23(br s，1H)，8.16(d，J＝0.8，1H)，7.94(d，J＝8.5，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.30(s，1H)，7.23(t，J＝7.3，1H)，7.13(d，J＝6.5，1H)，4.63(dd，J＝15.0，4.8，1H)，4.11(d，J＝14.4，1H)，3.65-3.56(m，1H)，3.27-3.10(m，7H)，2.87-2.82(m，3H)，2.12-1.23(m，20H)。

实例119

制备化合物433

向Parr氢化容器中装入102mg上述炔(0.2mmol)、催化量的PtO₂和30mL MeOH。密封容器，脱气并用H₂回填(3次)。接着向容器中装入40psi H₂，并振荡，直到HPLC分析指示完全转化。接着过滤反应混合物并浓缩。用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解所得残余物。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到46mg(46％)灰白色粉末状化合物433。MS：498.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.79(br s，2H)，8.16(s，1H)，7.94(d，J＝8.6，1H)，7.74(d，J＝8.0，1H)，7.70(d，J＝8.6，1H)，7.28-7.07(m，3H)，4.64(d，J＝10.6，1H)，4.12(d，J＝14.6，1H)，3.65-2.77(m，8H)，2.06-1.13(m，20H)。

实例120

制备化合物434

向Parr氢化容器中装入107mg上述炔(0.2mmol)、催化量的PtO₂和30mL MeOH。密封容器，脱气并用H₂回填(3次)。接着向容器中装入40psi H₂，并振荡，直到HPLC分析指示完全转化。接着过滤反应混合物并浓缩。用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解所得残余物。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到52mg(50％)灰白色粉末状化合物434。MS：524.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ9.95(br s，1H)，8.16(d，J＝0.9，1H)，7.94(d，J＝8.4，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.29(s，1H)，7.23(t，J＝7.2，1H)，7.14(d，J＝6.6，1H)，4.64(dd，J＝14.7，4.9，1H)，4.10(d，J＝14.1，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.47(d，J＝11.2，2H)，3.28-3.11(m，3H)，2.93-2.77(m，5H)，2.19-1.12(m，20H)。

实例121

制备化合物435

向反应容器中装入108mg上述酯(0.2mmol)、7mg Pd(PPh₃)₄(0.01mmol，0.05eq)和4mg CuI(0.02mmol，0.1eq)。随后添加吡咯烷(2mL)，并密封反应容器，脱气并用氩气回填。利用注射器添加炔丙基氯(28μL，0.4mmol，2eq)，并在50℃下搅拌反应容器，直到HPLC分析确定反应完成。接着将水添加到反应混合物中，沉淀出所需物质。接着通过离心收集固体，再用水洗涤。随后用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解所得残余物。随后在35℃下将混合物搅拌过夜。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，浓缩，并且不经进一步纯化即使用。MS：506.3(M+H⁺)。

向Parr氢化容器中装入101mg上述炔(0.2mmol)、催化量的PtO₂和30mL MeOH。密封容器，脱气并用H₂回填(3次)。接着向容器中装入40psi H₂，并振荡，直到HPLC分析指示完全转化。接着过滤反应混合物并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到66mg(65％)灰白色粉末状化合物435。MS：510.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ10.48(br s，1H)，8.16(d，J＝1.1，1H)，7.94(d，J＝8.5，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.29(s，1H)，7.23(t，J＝7.4，1H)，7.13(d，J＝6.3，1H)，4.62(m，1H)，4.11(d，J＝13.1，1H)，3.62-3.54(m，3H)，3.28-3.20(m，3H)，3.05-3.00(m，2H)，2.92-2.83(m，3H)，2.14-1.39(m，20H)。

实例122

制备化合物437

向反应容器中装入104mg上述酯(0.25mmol)、三光气(148mg，0.5mmol，2eq)和2.5mL THF。密封容器，并加热到50℃，直到HPLC分析指示完全转化。接着经由滴管小心添加吡咯烷(0.41mL，5mmol，20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5分钟后，HPLC分析指示完全加成。接着浓缩反应混合物，并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体，再用水洗涤，并不经进一步纯化即使用。MS：510.2(M+H⁺)。

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约127mg上述酯(0.25mmol)。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到79mg(64％)灰白色粉末状化合物437。MS：496.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.28(d，J＝8.0，1H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(d，J＝8.3，1H)，7.71(d，J＝8.6，1H)，7.31(t，J＝7.1，1H)，7.19(d，J＝6.9，1H)，4.67(dd，J＝14.3，3.7，1H)，4.26(d，J＝13.7，1H)，3.69-3.42(m，5H)，3.30-3.23(m，1H)，2.86(br s，1H)，2.11-1.10(m，16H)。

实例123

制备化合物438

向反应容器中装入104mg上述酯(0.25mmol)、三光气(148mg，0.5mmol，2eq)和2.5mL THF。密封容器，并加热到50℃，直到HPLC分析指示完全转化。接着经由滴管小心添加二乙胺(0.52mL，5mmol，20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5分钟后，HPLC分析指示完全加成。接着浓缩反应混合物，并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体，再用水洗涤，并不经进一步纯化即使用。MS：512.3(M+H⁺)。

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约128mg上述酯(0.25mmol)。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到85mg(69％)灰白色粉末状化合物438。MS：498.2(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，7.95(d，J＝8.5，1H)，7.92(d，J＝7.3，1H)，7.74(s，1H)，7.71(d，J＝8.5，1H)，7.30(t，J＝7.6，1H)，7.18(d，J＝7.1，1H)，4.68(d，J＝16.1，1H)，4.27(d，J＝13.8，1H)，3.70-3.51(m，5H)，3.30-3.22(m，1H)，2.87(br s，1H)，2.08-1.13(m，18H)。

实例124

制备化合物439

向反应容器中装入104mg上述酯(0.25mmol)、三光气(148mg，0.5mmol，2eq)和2.5mL THF。密封容器，并加热到50℃，直到HPLC分析指示完全转化。接着经由滴管小心添加1-甲基哌嗪(0.56mL，5mmol，20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5分钟后，HPLC分析指示完全加成。接着浓缩反应混合物，并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体，再用水洗涤，并不经进一步纯化即使用。MS：539.3(M+H⁺)。

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约135mg上述酯(0.25mmol)。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到102mg(78％)灰白色粉末状化合物439。MS：525.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ10.70(br s，1H)，8.19(d，J＝0.9，1H)，7.97-7.93(m，3H)，7.71(dd，J＝8.3，1.1，1H)，7.36(t，J＝7.5，1H)，7.22(d，J＝6.6，1H)，4.70(dd，J＝13.8，4.3，1H)，4.50(d，J＝13.5，2H)，4.25(d，J＝14.4，1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.51-3.13(m，7H)，2.93-2.77(m，4H)，2.12-1.13(m，12H)。

实例125

制备化合物440

向反应容器中装入104mg上述酯(0.25mmol)、三光气(148mg，0.5mmol，2eq)和2.5mL THF。密封容器，并加热到50℃，直到HPLC分析指示完全转化。接着经由滴管小心添加1-甲基哌嗪(0.56mL，5mmol，20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5分钟后，HPLC分析指示完全加成。接着浓缩反应混合物，并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体，再用水洗涤，并不经进一步纯化即使用。MS：527.3(M+H⁺)。

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约132mg上述酯(0.25mmol)。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到37mg(29％)白色粉末状化合物440。MS：513.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ10.42(br s，1H)，8.53(t，J＝1H)，8.39(d，J＝8.1，1H)，8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，7.97(d，J＝8.4，1H)，7.73(dd，J＝1.0，1H)，7.37(t，J＝7.4，1H)，7.22(d，J＝7.1，1H)，4.69(dd，J＝14.3，4.7，1H)，4.15(d，J＝12.1，1H)，3.75-3.25(m，6H)，2.93-2.77(m，7H)，2.14-1.13(m，12H)。

实例126

制备化合物441

向反应容器中装入104mg上述酯(0.25mmol)、三光气(148mg，0.5mmol，2eq)和2.5mL THF。密封容器，并加热到50℃，直到HPLC分析指示完全转化。接着经由滴管小心添加1-甲基哌嗪(0.56mL，5mmol，20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。长时间搅拌后，HPLC分析指示完全加成。接着浓缩反应混合物，并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体，再用水洗涤，并不经进一步纯化即使用。MS：540.3(M+H⁺)。

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约135mg上述酯(0.25mmol)。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到100mg(76％)白色粉末状化合物441。MS：526.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.19(d，J＝1.0，1H)，7.96(d，J＝8.7，1H)，7.82(dd，J＝7.7，1.0，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.3，1H)，7.61(s，1H)，7.30(t，J＝7.4，1H)，7.19(d，J＝6.4，1H)，4.68(d，J＝12.8，1H)，4.24(d，J＝14.4，1H)，4.03(br s，2H)，3.72-3.61(m，1H)，3.32-3.22(m，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.11-1.18(m，24H)。

实例127

制备化合物442

向反应容器中装入104mg上述酯(0.25mmol)、三光气(148mg，0.5mmol，2eq)和2.5mL THF。密封容器，并加热到50℃，直到HPLC分析指示完全转化。接着经由滴管小心添加1-甲基哌嗪(0.56mL，5mmol，20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5分钟后，HPLC分析指示完全加成。接着浓缩反应混合物，并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体，再用水洗涤，并不经进一步纯化即使用。MS：514.2(M+H⁺)。

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约128mg上述酯(0.25mmol)。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到83mg(66％)白色粉末状化合物442。MS：500.3(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.37(dd，J＝8.1，1.0，1H)，8.19(d，J＝1.0，1H)，8.07(s，1.0，1H)，8.04(t，J＝5.0，1H)，7.96(d，J＝8.4，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.3，1H)，7.35(t，J＝7.4，1H)，7.21(d，J＝7.1，1H)，4.68(dd，J＝14.4，4.7，1H)，4.14(d，J＝14.4，1H)，3.71-3.60(m，1H)，3.56-3.41(m，4H)，3.33(s，3H)，3.33-3.23(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)，2.07-1.13(m，12H)。

实例128

制备化合物443

向反应容器中装入104mg上述酯(0.25mmol)、三光气(148mg，0.5mmol，2eq)和2.5mL THF。密封容器，并加热到50℃，直到HPLC分析指示完全转化。接着经由滴管小心添加1-甲基哌嗪(0.56mL，5mmol，20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5分钟后，HPLC分析指示完全加成。接着浓缩反应混合物，并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体，再用水洗涤，并不经进一步纯化即使用。MS：498.3(M+H⁺)。

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约124mg上述酯(0.25mmol)。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到100mg(76％)白色粉末状化合物443。MS：484.2(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.36(dd，J＝8.2，1.2，1H)，8.19(d，J＝1.2，1H)，8.08(s，1H)，7.96(d，J＝8.5，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.34(t，J＝7.3，1H)，7.20(dd，J＝7.3，0.9，1H)，4.68(dd，J＝14.4，4.1，1H)，4.21-4.10(m，2H)，3.71-3.60(m，1H)，3.33-3.23(m，1H)，2.86-2.83(m，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.07-1.12(m，18H)。

实例129

制备化合物444

向反应容器中装入108mg上述酯(0.2mmol)、4mg Pd(OAc)₂(0.02mmol，0.1eq)、22mg Na₂CO₃(0.2mmol，1eq)和18mg K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O(0.044mmol，0.22eq)。随后添加二甲基乙酰胺(0.6mL)，并密封反应容器，脱气并用氩气回填。接着在120℃下搅拌反应混合物，直到HPLC分析确定反应完成。接着将水添加到反应混合物中，沉淀出所需物质。通过离心收集固体，再用水洗涤，在真空下干燥，并不经进一步纯化即使用。MS：438.3(M+H⁺)。

用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解约88mg上述酯(0.2mmol)。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到39mg(46％)白色粉末状化合物444。MS：424.2(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，8.19(d，J＝1.2，1H)，7.96(d，J＝8.7，1H)，7.82(dd，J＝7.8，0.9，1H)，7.71(dd，J＝8.4，1.2，1H)，7.48(t，J＝7.5，1H)，7.32(dd，J＝7.2，0.9，1H)，4.69(dd，J＝14.7，4.9，1H)，4.27(d，J＝14.2，1H)，3.70-3.59(m，1H)，3.34-3.24(m，1H)，2.93-2.77(m，1H)，2.14-1.10(m，12H)。

实例130

制备化合物445

向微波反应容器中装入88mg甲酯(0.2mmol)和208mg Me₃SnN₃(1mmol，5eq)。随后添加1-甲基吡咯烷酮(2mL)并密封反应容器，并且利用微波加热到220℃，保持20分钟。HPLC分析指示完全转化。接着将水添加到反应混合物中，沉淀出所需物质。接着通过离心收集固体，再用水洗涤。随后用6mL THF、2mL MeOH和2mL LiOH(1M，水溶液)溶解酯。接着在55℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到20mg(21％)浅褐色粉末状化合物445。MS：467.2(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.43(d，J＝8.0，1H)，8.20(s，1H)，8.18(s，1H)，7.97(d，J＝8.3，1H)，7.72(d，J＝8.5，1H)，7.46(t，J＝7.4，1H)，7.30(d，J＝7.1，1H)，4.71(d，J＝13.4，1H)，4.33(d，J＝14.0，1H)，3.76-3.65(m，1H)，3.38-3.20(m，1H)，2.93-2.73(m，1H)，2.12-1.13(m，12H)。

实例131

制备化合物446

向反应烧瓶中装入200mg上述酯(0.46mmol)，并用10mL MeOH悬浮。密封容器，冷却到0℃，并用HCl小心使其饱和。在4℃下搅拌混合物1天。随后将溶液转移到较大烧瓶中，并小心浓缩。用甲苯溶解所得残余物，并再次浓缩，并且在高真空下干燥，以去除任何残留的HCl。随后添加NH₃的MeOH浓溶液，并在40℃下搅拌混合物过夜。HPLC和LC-MS分析确定完全转化成所需产物。接着浓缩反应混合物，并不经进一步纯化即使用。MS：455.2(M+H⁺)。

用12mL THF、4mL MeOH和4mL LiOH(1M，水溶液)溶解约88mg上述酯(0.46mmol)。接着在50℃下搅拌混合物，直到HPLC确定反应完成。用1mL HCl(2M，水溶液)中和混合物，并浓缩。用DMF溶解所得残余物，并用TFA酸化。过滤溶液，随后利用反相HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并浓缩。用CH₃CN溶解经过纯化的残余物，并用2M HCl/Et₂O酸化。浓缩酸性溶液，用水悬浮所得残余物，冷冻，并冻干，得到50mg(25％)黄橙色粉末状化合物446。MS：441.2(M+H⁺)；¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.98(br s，2H)，8.91(br s，2H)，8.33(s，1H)，8.21(s，1H)，7.99(d，J＝8.0，1H)，7.97(d，J＝8.6，1H)，7.72(d，J＝8.3，1H)，7.49(t，J＝7.7，1H)，7.32(d，J＝7.1，1H)，4.73(d，J＝10.0，1H)，4.30(d，J＝13.1，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.30(t，J＝12.3，1H)，2.92-2.76(m，1H)，2.17-1.09(m，12H)。

实例132

制备化合物395

在氩气下，将上述腈(567mg，1.08mmol，1eq)于THF(10mL)中的溶液冷却到0℃，随后逐滴添加H₃B*THF(1M的THF溶液，11mL，11mmol，10eq)。将反应物加热到回流，保持1小时。将反应物冷却到室温后，用2N HCl水溶液(27mL，54mmol，50eq)缓慢中止反应，并加热到65℃，保持15分钟。将反应物冷却到室温后，用1N NaOH水溶液(60mL，60mmol，60eq)碱化。将碱性溶液加入EtOAc，随后分离各层。用盐水洗涤有机层1次。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，浓缩并在真空中干燥，得到黄褐色固体状粗胺(413mg，87％)，不经进一步纯化即用于下一步骤。MS：425.2(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.14(bs，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz)，7.76-765(m，2H)，7.42(s，1H)，7.22-7.10(m，2H)，4.65-4.53(m，1H)，3.89-3.80(m，6H)，3.65-3.49(m，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.89-2.72(m，1H)，2.07-1.05(m，12H)。

用NaOH水溶液(4N，2.34mL，9.35mmol，10eq)处理上述胺(413mg，0.935mmol，1eq)的THF/MeOH(2∶1，15mL)溶液，并加热到80℃，保持0.5小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将粗产物加入H₂O中，并用1N HCl水溶液酸化到pH＝7，得到沉淀。通过离心收集沉淀，并通过RP-HPLC纯化。浓缩至干后，将纯固体溶解于ACN(2mL)中，并装入2N HCl/EE(4mL)，得到盐酸盐，通过冻干进行干燥，得到化合物395(31mg)。MS：411.2(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.6(bs，1H)，8.09(s，1H)，8.11-8.00(m，4H)，7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.2Hz)，7.47(s，1H)，7.22(t，1H，J＝7.2Hz)，7.12-7.10(m，1H)，4.61-4.53(m，1H)，4.17-4.08(m，3H)，3.55-3.49(m，1H)，3.17-3.10(m，1H)，2.79(bs，1H)，2.10-1.01(m，12H)。

实例133

制备化合物396

向上述烯烃(30mg，0.0575mmol，1eq)的MeOH(2mL)溶液中装入10％Pd/C(6mg，10mol％)，并在50psi下氢化1小时。使用硅藻土垫滤出催化剂，并用MeOH冲洗。浓缩滤液，并在真空中干燥，得到浅褐色固体状还原产物(30mg，99％)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS：524.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.20(s，1H)，7.96(d，1H，J＝4.2Hz)，7.93(d，1H，J＝4.8Hz)，7.66(d，1H，J＝1Hz)，7.63(s，1H)，7.30(t，1H，J＝7.5Hz)，7.11(d，1H，J＝6.6Hz)，4.60(d，1H，J＝15Hz)，4.48(d，2H，J＝4.8Hz)，4.14(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83-3.77(m，1H)，3.51-3.33(m，3H)，3.00-2.80(m，3H)，2.40(bs，1H)，2.10-1.09(m，16H)，1.02(d，3H，J＝7Hz)。

用NaOH水溶液(4N，480uL，1.91mmol，10eq)处理上述酯(100mg，0.191mmol，1eq)的THF/MeOH(2∶1，3mL)溶液，并加热到50℃，保持2小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将粗产物加入H₂O中，并用1N HCl水溶液酸化到pH＝7，得到沉淀。通过离心收集沉淀，并通过RP-HPLC纯化。浓缩至干后，将纯固体溶解于ACN(2mL)中，并装入2N HCl/EE(4mL)，得到盐酸盐，通过冻干进行干燥，得到化合物396(30mg)。MS：510.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)10.2(bs，1H)，8.09(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.84(d，1H，J＝8.7Hz)，7.61(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz)，7.22(t，1H，J＝7.5Hz)，7.01(d，1H，J＝7.2Hz)，4.49-4.33(m，3H)，4.04-3.98(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.47-3.25(m，3H)，2.83-2.70(m，3H)，2.29(bs，1H)，2.10-1.01(m，16H)，0.947(d，3H，J＝5.4Hz)。

实例134

制备化合物397

向4-哌啶酮·HCl·H₂O(603mg，3.9mmol，3.6eq)中装入HOAc(1.36mL)和TFA(1.82mL)，随后将溶液加热到110℃。逐滴添加上述酯(450mg，1.09mmol，1eq)的HOAc(5.46mL)溶液，并在110℃下加热混合物1小时。随后在冰浴中冷却反应混合物，并用冰水中止反应。用固体NaOH中和到pH＝7后，将中性溶液加入EtOAc中。分离各层。用水和盐水各洗涤有机层1次。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，浓缩并在真空中干燥，得到黄褐色固体状上述胺(511mg，95％)，不经进一步纯化即用于下一步骤。MS：494.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)9.17(bs，1H)，8.07(d，1H，J＝1.2Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.52(s，1H)，7.21(t，1H，J＝7.2Hz)，7.07(d，1H，J＝6.9Hz)，6.12(s，1H)，4.59-4.52(m，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.79(s，3H)，3.71(bs，2H)，3.53-3.44(m，1H)，3.25-3.06(m，3H)，2.80-2.60(m，3H)，1.94-0.672(m，12H)。

用NaOH水溶液(4N，633μL，2.53mmol，10eq)处理上述胺(125mg，0.253mmol，1eq)的THF/MeOH(2∶1，4.2mL)溶液，并加热到80℃，保持1小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将粗产物加入H₂O中，并用1N HCl水溶液酸化到pH＝7，得到沉淀。通过离心收集沉淀，并通过RP-HPLC纯化。浓缩至干后，将纯固体溶解于ACN(2mL)中，并装入2N HCl/EE(4mL)，得到盐酸盐，通过冻干进行干燥，得到化合物397(32mg)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.54(s，1H)，9.26-9.17(m，2H)，8.07(d，1H，J＝1.2Hz)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.53(s，1H)，7.22(t，1H，J＝7.2Hz)，7.08(d，1H，J＝6.9Hz)，6.14(s，1H)，4.58-4.52(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.72(bs，2H)，3.54-3.47(m，1H)，3.28-3.08(m，4H)，2.80-2.60(m，2H)，2.00-0.956(m，12H)。

实例135

制备化合物398

用TES(60uL，0.380mmol，1.5eq)处理上述酯(125mg，0.253mmol，1eq)的TFA(2.53mL)溶液，并在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并在真空中干燥，得到深褐色固体状哌啶产物(143mg，95％)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS：496.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.38(bs，1H)，8.11(d，1H，J＝1.2Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.19(s，1H)，7.18(t，1H，J＝7.2Hz)，7.07(d，1H，J＝6.9Hz)，4.59-4.55(m，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.84(s，3H)，3.75-3.79(m，1H)，3.35(bs，2H)，3.21-3.06(m，4H)，2.49(bs，1H)，2.04-1.05(m，16H)。

用NaOH水溶液(4N，721uL，2.88mmol，10eq)处理上述酯(143mg，0.288mmol，1eq)的THF/MeOH(2∶1，5mL)溶液，并加热到80℃，保持1小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将粗产物加入H₂O中，并用1N HCl水溶液酸化到pH＝7，得到沉淀。通过离心收集沉淀，并通过RP-HPLC纯化。浓缩至干后，将纯固体溶解于ACN(2mL)中，并装入2N HCl/EE(4mL)，得到盐酸盐，通过冻干进行干燥，得到化合物398(35mg)。MS：482.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.5(bs，1H)，9.04-8.95(m，2H)，8.04(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝0.90Hz)，7.13(s，1H)，7.11(d，1H，J＝7.8Hz)，7.02(d，1H，J＝6.9Hz)，4.55-4.45(m，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.55-3.40(m，1H)，3.30(bs，4H)，3.15-2.86(m，2H)，2.81-2.68(m，1H)，2.14-0.955(m，16H)。

实例136

制备化合物399

向上述酯(215mg，0.434mmol，1eq)于MeOH(7mL)中的溶液中添加甲醛(37％水溶液，42uL，0.564mmol，1.3eq)、HOAc(150uL，2.60mmol，6eq)和NaCNBH₃(82mg，1.30mmol，3eq)，并在室温下搅拌反应物4小时。随后用冰水中止反应混合物，并逐滴缓慢添加饱和碳酸氢盐(sat-bicarb)。用EtOAc稀释反应混合物。分离各层。用饱和碳酸氢盐洗涤有机层1次。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，浓缩并在真空中干燥，得到柠檬黄泡沫状物N-甲基哌啶(245mg，90％)，不经进一步纯化即用于下一步骤。MS：510.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.11(d，1H，J＝1.2Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39-7.63(m，2H)，7.15-7.04(m，3H)，4.62-4.55(m，1H)，4.05-3.98(m，1H)，3.84(s，3H)，3.61-3.49(m，1H)，3.30-3.09(m，2H)，2.85-2.69(m，4H)，2.19(s，3H)，2.04-1.05(m，17H)。

用NaOH水溶液(4N，1.20mL，4.8mmol，10eq)处理上述酯(245mg，0.481mmol，1eq)的THF/MeOH(2∶1，8mL)溶液，并加热到80℃，保持1小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将粗产物加入H₂O中，并用1N HCl水溶液酸化到pH＝7，得到沉淀。通过离心收集沉淀，并通过RP-HPLC纯化。浓缩至干后，将纯固体溶解于ACN(2mL)中，并装入2N HCl/EE(4mL)，得到盐酸盐，通过冻干进行干燥，得到化合物399(100mg)。MS：496.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.5(bs，1H)，9.28(bs，1H)，8.07(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63-7.59(m，1H)，7.18(s，1H)，7.16(t，1H，J＝7.2Hz)，7.05(d，1H，J＝7.2Hz)，4.62-4.50(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.55-2.98(m，6H)，2.82-2.69(m，4H)，2.16-1.02(m，17H)。

实例137

制备化合物400

向上述胺(162mg，0.327mmol，1eq)于MeOH(5mL)中的溶液中添加丙酮(72uL，0.981mmol，3eq)、HOAc(113uL，1.96mmol，6eq)和NaCNBH₃(62mg，0.981mmol，3eq)，并在40℃下加热反应物3天。HPLC显示反应物∶产物为34∶66的混合物。随后用冰水中止反应混合物，并逐滴缓慢添加饱和碳酸氢盐。用EtOAc稀释反应混合物。分离各层。用饱和碳酸氢盐洗涤有机层1次。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，浓缩并在真空中干燥，得到黄褐色固体状粗异丙胺(191mg反应物∶产物为34∶66的混合物)，不经进一步纯化即用于下一步骤。MS：538.3(M+H⁺)。

用NaOH水溶液(4N，887uL，3.55mmol，10eq)处理上述酯(191mg，0.355mmol，1eq)的THF/MeOH(2∶1，6mL)溶液，并加热到80℃，保持1小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将粗产物加入H2O中，并用1N HCl水溶液酸化到pH＝7，得到沉淀。通过离心收集沉淀，并通过RP-HPLC纯化。浓缩至干后，将纯固体溶解于ACN(2mL)中，并装入2N HCl/EE(4mL)，得到盐酸盐，通过冻干进行干燥，得到化合物400(40mg)。MS：524.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)10.7(bs，1H)，8.12(d，1H，J＝1.2Hz)，7.91(d，1H，J＝8.7Hz)，7.84(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝1.2Hz)，7.21-7.05(m，3H)，4.62-4.54(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.60-3.38(m，4H)，3.32-3.05(m，3H)，2.82(bs，1H)，2.26-1.09(m，23H)。

实例138

制备化合物401

向上述酯(215mg，0.434mmol，1eq)于MeOH(7mL)中的溶液中添加苯甲氧基乙醛(183uL，1.30mmol，3eq)、HOAc(150uL，2.60mmol，6eq)和NaCNBH₃(82mg，1.30mmol，3eq)，并在室温下搅拌反应物1小时。随后用冰水中止反应混合物，并逐滴缓慢添加饱和碳酸氢盐。用EtOAc稀释反应混合物。分离各层。用饱和碳酸氢盐洗涤有机层1次。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，浓缩并在真空中干燥，得到黄色浆状物苯甲醚(303mg，90％)，不经进一步纯化即用于下一步骤。MS：630.4(M+H⁺)，8.15(d，1H，J＝0.9Hz)，7.95(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72-7.67(m，2H)，7.38-7.24(m，5H)，7.18-7.07(m，3H)，4.60-4.45(m，3H)，3.88(s，3H)，3.60-3.49(m，7H)，3.21-2.56(m，4H)，2.22-2.14(m，1H)，2.04-1.05(m，17H)。

用NaOH水溶液(4N，1.20uL，4.81mmol，10eq)处理上述酯(303mg，0.481mmol，1eq)的THF/MeOH(2∶1，8mL)溶液，并加热到80℃，保持1小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将粗产物加入H2O中，并用1N HCl水溶液酸化到pH＝7，得到沉淀。通过离心收集沉淀，并通过冻干进行干燥，得到浅褐色固体状的相应酸(287mg，97％)，不经进一步纯化即用于下一步骤。MS：616.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.11(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71-7.63(m，2H)，7.35-7.04(m，8H)，4.60-4.45(m，3H)，4.07-3.98(m，1H)，3.61-3.41(m，4H)，3.21-3.09(m，4H)，2.85-2.60(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.32-2.20(m，1H)，2.04-1.05(m，17H)。

向含上述苯甲醚(185mg，0.300mmol，1eq)的MeOH(10mL)和HOAc(5mL)中装入10％Pd/C(65mg，20mol％)，并在50psi下氢化。HPLC显示反应物∶产物为11∶89的混合物。使用硅藻土垫滤出催化剂，并用MeOH冲洗。利用RP-HPLC纯化粗产物。浓缩至干后，将纯固体溶解于ACN(2mL)中，并装入2N HCl/EE(4mL)，得到盐酸盐，通过冻干进行干燥，得到化合物401(50mg)。MS：526.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)9.81(bs，1H)，8.07(d，1H，J＝1.2Hz)，7.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.80(d，1H，J＝6.9Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，7.15-7.04(m，3H)，4.57-4.50(m，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.77-3.41(m，5H)，3.18-3.01(m，6H)，2.85-2.70(m，1H)，2.14-1.01(m，17H)。

实例139

制备化合物402

用H₃PO₄(85％，150uL，2.18mmol，3eq)处理上述酯(300mg，0.727mmol，1eq)于HOAc(6mL)和AC₂O(6mL)中的溶液，并加热到80℃，保持1小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物，并在真空中干燥，得到深紫色固体状的上述酮(328mg，99％)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS：455.2(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.44(s，1H)，8.59(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，8.20(d，1H，J＝1.2Hz)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，7.41(t，1H，J＝7.2Hz)，7.24-7.21(m，1H)，4.71-4.64(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.88(s，3H)，3.68-3.60(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.88-2.72(m，2H)，2.13-1.13(m，15H)。

用NaOH水溶液(4N，357uL，1.43mmol，10eq)处理上述酯(65mg，0.143mmol，1eq)的THF/MeOH(2∶1，3mL)溶液，并加热到80℃，保持1.5小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将粗产物加入H₂O中，并用1N HCl水溶液酸化到pH＝7，得到沉淀。通过离心收集沉淀，利用RP-HPLC纯化，并通过冻干进行干燥，得到化合物402(21mg)。MS：441.2(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.37(s，1H)，8.32(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，8.10(d，1H，J＝1.2Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，7.35(t，1H，J＝7.2Hz)，7.17(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝0.9Hz)，4.62-4.56(m，1H)，4.20-4.02(m，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.27-3.10(m，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.40(s，3H)，2.13-0.987(m，12H)。

实例140

制备化合物403

用TES(253uL，1.58mmol，6eq)处理上述酮(120mg，0.264mmol，1eq)的TFA(5mL)溶液，并在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，并在真空中干燥，得到深紫色半固体状的粗产物(125mg，108％)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS：443.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.44(s，1H)，8.59(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，8.05(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(d，1H，J＝8.1Hz)，7.01(d，1H，J＝6Hz)，6.82(d，1H，J＝7.8Hz)，6.60(t，1H，J＝7.8Hz)，4.55-4.44(m，1H)，3.83-3.50(m，4H)，3.53-3.30(m，2H)，3.28-2.70(m，4H)，1.97-0.989(m，17H)。

用NaOH水溶液(4N，678uL，2.71mmol，10eq)处理上述酯(120mg，0.271mmol，1eq)的THF/MeOH(2∶1，4.5mL)溶液，并加热到80℃，保持3小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将粗产物加入H₂O中，并用1N HCl水溶液酸化到pH＝7，得到沉淀。通过离心收集沉淀，利用RP-HPLC纯化，并通过冻干进行干燥，得到化合物403(26mg)。MS：429.2(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm))8.03(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06(d，1H，J＝7Hz)，6.81(d，1H，J＝7.5Hz)，6.60(t，1H，J＝7.5Hz)，4.55-4.44(m，1H)，3.85-3.48(m，2H)，3.33-3.10(m，2H)，2.90-2.70(m，3H)，2.10-1.20(m，14H)，0.955(t，3H，J＝7.5Hz)。

根据本文所述实例，以类似方式制备以下化合物。

实例141

制备化合物378

MS：411.2(M-C₆H₁₃N+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.6(s，1H)，8.09(bs，2H)，8.06(d，1H，J＝0.9Hz)，7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝1.5Hz)，7.52(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.2Hz)，7.11(d，1H，J＝6.9Hz)，4.61-4.53(m，1H)，4.27-4.08(m，3H)，3.55-3.46(m，1H)，3.37-3.04(m，2H)，2.79(bs，1H)，2.13-0.996(m，22H)。

实例142

制备化合物379

MS：411.2(M-C₄H₁₁N+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.6(s，1H)，8.79-8.60(m，2H)，8.06(bs，1H)，7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝1.5Hz)，7.55(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.2Hz)，7.11(d，1H，J＝6.9Hz)，4.61-4.54(m，1H)，4.27-4.09(m，3H)，3.54-3.46(m，1H)，3.19-3.11(m，2H)，2.75(bs，1H)，2.03-0.840(m，20H)。

实例143

制备化合物380

MS：411.2(M-C₂H₅NO₂+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.6(s，1H)，8.06(bs，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.61(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.2Hz)，7.50(s，1H)，7.24(t，1H，J＝7.8Hz)，7.10(d，1H，J＝7.2Hz)，4.59-4.54(m，1H)，4.30-4.09(m，3H)，3.75(s，2H)，3.55-3.11(m，3H)，2.76(bs，1H)，2.03-0.960(m，12H)。

实例144

制备化合物381

MS：411.2(M-C₃H₉NO+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.6(s，1H)，8.87(bs，2H)，8.06(d，2H，J＝1.2Hz)，7.87(d，1H，J＝5.4Hz)，7.84(d，1H，J＝5.7Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，7.53(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.11(d，1H，J＝6.6Hz)，4.60-4.54(m，1H)，4.27(bs，2H)，4.13-4.08(m，1H)，3.54-3.46(m，4H)，3.24(s，3H)，3.13-3.07(m，2H)，2.75(bs，1H)，2.03-0.956(m，12H)。

实例145

制备化合物382

MS：510.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)9.70-9.60(m，1H)，8.06(bs，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.65(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝1.5Hz)，7.27-7.09(m，1H)，7.11(d，1H，J＝6.9Hz)，4.61-4.10(m，4H)，3.82-3.16(m，4H)，2.77(bs，1H)，2.23-0.947(m，22H)。

实例146

制备化合物383

MS：411.2(M-C₄H₉N+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.6(s，1H)，9.10(bs，2H)，8.07(d，1H，J＝1.2Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝1.5Hz)，7.53(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.11(d，1H，J＝6.6Hz)，4.60-4.54(m，1H)，4.14-4.09(m，2H)，3.74-3.46(m，2H)，3.28(s，1H)，3.17-3.07(m，1H)，2.75(bs，1H)，2.13-0.956(m，18H)。

实例147

制备化合物384

MS：411.2(M-C₆H₁₃NO+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.71(bs，2H)，8.06(d，1H，J＝0.9Hz)，7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝1.5Hz)，7.53(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.5Hz)，7.11(d，1H，J＝6.9Hz)，4.60-4.54(m，1H)，4.29-4.07(m，3H)，3.54-3.26(m，2H)，3.19-2.97(m，2H)，2.75(bs，1H)，2.13-0.956(m，20H)。

实例148

制备化合物385

MS：512.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)10.2(bs，1H)，8.07(s，1H)，7.95-7.82(m，2H)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25(t，1H，J＝7.5Hz)，7.10(d，1H，J＝6.9Hz)，4.60-4.54(m，1H)，4.41-4.35(m，2H)，4.12-4.07(m，1H)，3.85(bs，1H)，3.57-3.00(m，6H)，3.99-2.72(m，2H)，2.10-1.03(m，16H)。

实例149

制备化合物386

MS：519.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)9.52(bs，2H)，8.80(s，1H)，8.65(d，1H，J＝4.8Hz)，8.21(bs，1H)，8.07(s，1H)，7.88(t，1H，J＝8.1Hz)，7.61-7.56(m，3H)，7.25(t，1H，J＝7.2Hz)，7.10(d，1H，J＝6.6Hz)，4.60-4.54(m，1H)，4.36-4.25(m，4H)，4.15-4.02(m，1H)，3.55-3.4(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.84-2.72(m，1H)，2.10-1.03(m，12H)。

实例150

制备化合物387

MS：411.2(M-C₂H₇NO+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.12(s，1H)，7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝7.8Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.43(bs，1H)，7.24(t，1H，J＝7.2Hz)，7.12(d，1H，J＝7.2Hz)，4.66-4.55(m，1H)，4.29-4.07(m，2H)，3.58(bs，5H)，3.27-3.16(m，1H)，2.89-2.60(m，4H)，2.10-1.09(m，12H)。

实例151

制备化合物388

MS：411.2(M-C₂H₇NO+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.6(s，1H)，8.74(bs，2H)，8.06(d，2H，J＝1.2Hz)，7.87(d，1H，J＝5.4Hz)，7.84(d，1H，J＝5.7Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，7.52(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.10(d，1H，J＝6.6Hz)，5.17(bs，1H)，4.61-4.52(m，1H)，4.30(bs，2H)，4.15-4.08(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.31-3.08(m，2H)，3.00-2.91(m，2H)，2.75(bs，1H)，2.03-0.956(m，12H)。

实例152

制备化合物389

MS：411.2(M-CH₅NO+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)11.2(bs，1H)，10.8(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.85(t，2H，J＝7.8Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.2Hz)，7.51(bs，1H)，7.24(t，1H，J＝7.2Hz)，7.12(d，1H，J＝7.2Hz)，4.60-4.45(m，2H)，4.19-4.07(m，1H)，3.50-3.48(m，3H)，3.17-3.11(m，1H)，2.75(bs，1H)，2.05-1.04(m，12H)。

实例153

制备化合物390

MS：498.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)8.14(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68-7.65(m，2H)，7.35(t，1H，J＝9Hz)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，4.70-4.54(m，3H)，4.44-4.37(m，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.59-3.11(m，7H)，2.82(bs，1H)，2.13-0.956(m，14H)。

实例154

制备化合物391

MS：411.2(M-C₃H₉NO₂S+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)12.6(bs，1H)，9.08(bs，2H)，8.06(d，1H，J＝1.2Hz)，7.91(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝0.9Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，7.55(s，1H)，7.26(t，1H，J＝7.2Hz)，7.11(d，1H，J＝6.9Hz)，4.60-4.53(m，1H)，4.37(bs，2H)，4.17-4.08(m，1H)，3.55-3.26(m，6H)，3.08(s，3H)，2.75(bs，1H)，2.03-0.961(m，12H)。

实例155

制备化合物392

MS：510.3(M+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)9.84-9.67(m，1H)，8.06(bs，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.74(d，1H，J＝9.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝1.2Hz)，7.27(t，1H，J＝7.8Hz)，7.11(d，1H，J＝7.2Hz)，4.61-4.28(m，3H)，4.12-4.02(m，1H)，3.92-3.40(m，3H)，3.25-3.10(m，1H)，2.77(bs，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.03-0.947(m，22H)。

实例156

制备化合物393

MS：411.2(M-C₅H₁₃N+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)，8.66(bs，2H)，8.13(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.2Hz)，7.62(s，1H)，7.33(t，1H，J＝7.2Hz)，7.18(d，1H，J＝7.2Hz)，4.70-4.61(m，1H)，4.31-4.13(m，3H)，3.65-3.52(m，1H)，3.28-3.13(m，1H)，2.81(bs，1H)，2.09-0.935(m，23H)。

实例157

制备化合物394

MS：411.2(M-C₄H₉NO₂S+H⁺)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)，8.07(bs，1H)，7.97(d，1H，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.2Hz)，7.27(t，1H，J＝7.5Hz)，7.18(d，1H，J＝7.5Hz)，4.60-4.53(m，3H)，4.15-4.03(m，1H)，3.75-3.42(m，9H)，3.28-3.13(m，1H)，2.75(bs，1H)，2.09-0.937(m，12H)。

实例160

制备化合物329

MS(M+H⁺)：526.3；H¹-NMR(DMSOd₆)：δ(ppm)9.87(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.0(d，1H，J＝7.2Hz)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.65(d，1H，J＝12.4Hz)，7.64(s，1H)，7.30(t，1H，J＝7.4Hz)，7.15(d，1H，J＝7.2Hz)，4.63(d，1H，J＝10.2Hz)，4.48(s，3H)，4.18(d，1H，J＝14.3Hz)，3.60-3.45(m，2H)，3.45-3.30(m，2H)，3.23(d，2H，J＝4.7Hz)，3.12-3.0(m，2H)，2.81(br s，2H)，2.20-1.10(m，16H)。

实例161

制备化合物330

MS(M+H⁺)：526.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.50(br s，1H)，10.23(br s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.4Hz)，7.90(d，1H，J＝8.3Hz)，7.67-7.64(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.7Hz)，7.16(d，1H，J＝7.2Hz)，4.64-4.61(m，3H)，4.25-4.16(m，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.65-3.51(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.28-3.20(m，2H)，2.88-2.65(m，3H)，2.14-1.86(m，6H)，1.75-1.64(m，2H)，1.58-1.50(m，1H)，1.42-1.30(m，3H)，1.15(d，6H，J＝6.3Hz)。

实例162

制备化合物331

MS(M+H⁺)：526.3；H¹-NMR(DMSOd₆)：δ(ppm)9.88(br s，1H)，9.32(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.96(d，1H，J＝7.9Hz)，7.91(d，1H，J＝8.3Hz)，7.68-7.60(m，2H)，7.30(t，1H，J＝6.3Hz)，7.16(d，1H，J＝7.2Hz)，4.68-4.64(m，1H)，4.54-4.42(m，2H)，4.24-4.18(m，1H)，3.72-3.58(m，2H)，3.54-3.40(m，2H)，3.32-3.26(m，2H)，3.12-2.65(m，4H)，2.14-1.08(m，15H)0.95-0.8(m，1H)。

实例163

制备化合物332

MS(M-C₄H₉NO+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSOd₆)：δ(ppm)8.12(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.3Hz)，7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，7.67-7.64(m，1H)，7.47(s，1H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.15-7.10(m，1H)，4.64-4.58(m，2H)，4.50-4.22(m，2H)，4.21-4.16(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.94-2.70(m，3H)，2.14-1.06(m，16H)。

实例164

制备化合物333

MS(M-C₄H₉SN+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.11(br s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.64(m，2H)，7.31(t，1H，J＝7.5Hz)，7.18-7.13(m，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.56-4.50(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.66-3.52(m，1H)，3.28-3.00(m，3H)，2.88-2.76(m，3H)，2.36-0.80(m，14H)。

实例165

制备化合物334

MS(M+H⁺)：510.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.94(br s，2H)，8.14(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.64(m，2H)，7.35-7.27(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.54-4.36(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.32-3.18(m，2H)，2.92-2.70(m，2H)，2.68-2.52(m，1H)，2.14-0.94(m，18H)，0.89(d，3H，J＝4.7Hz)。

实例166

制备化合物335

MS(M+H⁺)：510.3；H¹-NMR(DMSOd₆)：δ(ppm)9.58(br s，2H)，8.14(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.63(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.7Hz)，7.16(d，1H，J＝7.2Hz)，4.68-4.58(m，1H)，4.484.42(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.32-3.18(m，2H)，3.06-2.76(m，3H)，2.14-1.09(m，18H)，0.90(d，3H，J＝6.3Hz)。

实例167

制备化合物336

MS(M-C₃H₉N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.65(br s，2H)，8.13(s，1H)，7.90(d，2H，J＝9.35Hz)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60(s，1H)，7.30(t，1H，J＝7.7Hz)，7.17(d，1H，J＝7.2Hz)，4.68-4.58(m，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，3.28-3.16(m，1H)，2.88-2.70(m，2H)，2.30-1.40(m，9H)，1.33(d，6H，J＝6.3Hz)1.20-0.80(m，3H)。

实例168

制备化合物337

MS(M+H⁺)：470.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.90(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.3Hz)，7.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.65(m，2H)，7.30(t，1H，J＝8.0Hz)，7.16(d，1H，J＝6.6Hz)，4.68-4.38(m，3H)，4.24-4.14(m，1H)，3.66-3.52(m，1H)，3.32-3.18(m，2H)，3.10-2.98(m，1H)，2.90-2.76(m，1H)，2.71(d，3H，J＝4.1Hz)2.18-1.34(m，9H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，1.26-0.80(m，3H)。

实例169

制备化合物338

MS(M-C₅H₉F₂N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSOd₆)：δ(ppm)10.50(br s，1H)，8.14(s，1H)，8.00(d，1H，J＝7.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.65(m，2H)，7.31(t，1H，J＝7.7Hz)，7.16(d，1H，J＝6.9Hz)，4.68-4.54(m，3H)，4.24-4.14(m，1H)，3.78-3.48(m，3H)，3.32-3.16(m，3H)，2.88-2.72(m，1H)，2.44-1.04(m，16H)。

实例170

制备化合物233

MS(M-C₃H₇N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.19(br s，2H)，8.13(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.9Hz)，7.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.60(m，2H)，7.28(t，1H，J＝7.7Hz)，7.15(d，1H，J＝6.6Hz)，4.68-4.58(m，1H)，4.44-4.36(m，2H)，4.22-4.12(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，3.28-3.14(m，1H)，2.88-2.66(m，2H)，2.14-0.70(m，16H)。

实例172

制备化合物341

MS(M+H⁺)：508.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.75(s，br，1H)，8.02(d，1H，J＝0.9Hz)，7.90(d，1H，J＝8.7Hz)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(dd，1H)，J＝8.7和1.2Hz)，7.56(s，1H)，7.25(m，1H)，7.13(d，1H)，5.36(s，1H)，5.20(s，1H)，5.12(d，1H，J＝15.9Hz)，4.60(d，1H，J＝15.3Hz)，4.38(m，2H)，4.18(d，1H，J＝15.9Hz)，3.90(d，1H，J＝15.3Hz)，2.81(m，3H)，2.1-1.0(m，17H)。

实例173

制备化合物343

将47mg化合物337(0.1mmol)溶解于2mL正丙醇与0.5mL 4M HCl/二噁烷的混合物中。在密封管中，于100℃下加热混合物3小时，此时将其蒸发，与正丙醇、乙腈共蒸发各1次，随后溶解于水中，并冻干，以定量产率得到化合物337。MS(M+H⁺)：512.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.61(s，br，1H)，8.08(d，1H，J＝1.2Hz)，7.88(m，2H)，7.62(m，2H)，7.23(m，1H)，7.10(dd，1H)，4.56(m，1H)，4.38(m，2H)，4.18(m，3H)3.52(m，1H)，3.17(m，2H)，2.96(m，1H)，2.75(m，1H)，2.63(d，2H)，2.0-1.0(m，12H，0.93(t，3H，J＝7.2Hz)。

实例174

制备化合物344

MS(M+H⁺)：417.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)12.60(s，1H)，8.11(d，1H，J＝1.2Hz)，7.89(d，1H，J＝8.7Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.4和1.2Hz)，7.45(d，1H，J＝3Hz)，7.02(m，2H)，6.61(d，1H，J＝3Hz)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，3.58(m，1H)，3.20(m，1H)，2.80(m，1H)，2.1-1.0(m，12H)。

实例175

制备化合物345

MS(M+H⁺)：514.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.57(s，br，1H)，8.14(d，1H，J＝1.2Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(m，2H)，7.11(m，2H)，4.63(m，1H)，4.45(d，2H，J＝3.9Hz)，4.20(m，1H)，3.58(m，1H)，3.44(m，2H)，3.22(m，1H)，2.93(m，1H)，2.77(m，1H)，2.1-1.0(m，16H)。

实例176

制备化合物346

MS(M+H⁺)：502.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.24(s，br，1H)，8.08(d，1H，J＝1.2Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(s，1H)，7.61(dd，1H，J＝8.7和0.9Hz)，7.07(m，2H)，4.57(m，1H)，4.42(m，2H)，4.10(m，1H)，3.11(m，5H)，2.70(m，1H)，2.1-1.0(m，19H)。

实例177

制备化合物347

MS(M+H⁺)：488.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.2(s，1H)，8.08(d，1H)，7.85(d，(1H)，7.61(m，2H)，7.07(m，2H)，4.57(m，2H)，4.30(m，1H)，4.15(m，1H)，3.50(m，1H)，3.15(m，1H)，3.09(m，1H)，2.68(m，4H)，2.1-1.0(m，14H)。

实例178

制备化合物348

MS(M+H⁺)：529.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.08(d，1H)，7.84(d，1H)，7.60(dd，2H)，7.04(m，2H)，4.58(m，1H)，4.10(m，1H)4.0-3.0(m，br，17H)，2.1-1.0(m，9H)。

实例179

制备化合物349

MS(M+H⁺)：496.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.21(d，1H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H)7.63(dd，1H，J＝8.4和1.2Hz)，7.38(s，1H)，7.35-7.24(m，2H)，4.40(br，2H)，3.57-2.89(m，10H)，2.20-1.20(m，17H)。

实例180

制备化合物350

MS(M+H⁺)：470.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.18(d，1H)，7.86(m，2H)，7.75(s，1H)，7.59(dd，1H，J＝8.1和1.2Hz)，7.31(m，2H)，4.43(d，2H)，3.29(水下，4H)，3.05(m，5H)，2.2-1.10(m，16H)。

实例181

制备化合物351

MS(M+H⁺)：456.3；H¹-NMR(DMSOd₆)：δ(ppm)8.18(d，1H，J＝1.2Hz)，7.88(m，1H)，7.70(s，1H)，7.59(dd，1H，J＝8.7和1.5Hz)，7.31(m，2H)，4.40(m，2H)，3.4(br水下，4H)，3.3-2.9(m，3H)，2.91(d，3H，J＝4.8Hz)，2.2-1.2(m，13H)。

实例182

制备化合物352

MS(M-C₅H₁₀NF+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSOd₆)：δ(ppm)10.16(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.90(d，1H，J＝8.2Hz)，7.67-7.64(m，2H)，7.29(t，1H，J＝7.6Hz)，7.15(d，1H，J＝6.6Hz)，4.98(d，1H，J＝47.0Hz)，4.68-4.46(m，3H)，4.22-4.12(m，2H)，3.64-3.50(m，2H)，3.30-3.0(m，3H)，2.81(br s，1H)，2.28-1.02(m，16H)。

实例183

制备化合物353

MS(M+H⁺)：514.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.35(br s，1H)，9.81(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.2Hz)，7.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.67-7.62(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝7.1Hz)，5.10(d，1H，J＝44.8Hz)，4.68-4.48(m，3H)，4.26-4.16(m，2H)，3.75-3.60(m，2H)，3.40-2.95(m，3H)，2.81(br s，1H)，2.15-1.02(m，15H)。

实例184

制备化合物354

MS(M-C₄H₈NF+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.73(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.9Hz)，7.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.71-7.64(m，2H，)，7.31(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝6.6Hz)，5.43(d，1H，J＝53.6Hz)，4.68-4.54(m，2H)，4.22-4.12(m，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.65-3.48(m，2H)，3.30-3.18(m，2H)，2.81(m，2H)，2.20-1.00(m，14H)。

实例186

制备化合物356

MS(M+H⁺)：525.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.09(s，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.68-7.63(d，1H J＝7.5Hz)，7.63-7.60(m，2H)，7.24(t，1H，J＝6.4Hz)，7.12-7.07(m，1H)，4.58-4.54(m，3H)，4.13-4.09(m，2H)，3.62-3.46(m，3H)，3.40-3.26(m，3H)，3.24-3.0(m，3H)，2.82-2.70(m，2H)，3.12-3.02(m，1H)，2.0-1.04(m，15H)。

实例187

制备化合物357

MS(M-C₃H₆N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.05(br s，2H)，8.12(s，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.66(d，1H J＝8.5Hz)，7.59(s，1H)，7.28(t，1H，J＝7.4Hz)，7.15(d，1H，J＝6.6Hz)，4.68-4.58(m，1H)，4.46-4.38(m，2H)，4.22-4.12(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，3.28-3.14(m，1H)，2.88-2.70(m，2H)，2.12-1.04(m，12H)，0.94-0.74(m，4H)。

实例188

制备化合物358

MS(M-C₃H₉NS+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSOd₆)：δ(ppm)8.80(br s，2H)，8.13(s，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.66(d，1H J＝8.5Hz)，7.59(s，1H)，7.30(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝6.3Hz)，4.68-4.60(m，1H)，4.42-4.36(m，2H)，4.26-4.16(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，3.28-3.16(m，3H)，2.88-2.72(m，3H)，2.14-1.04(m，15H)。

实例189

制备化合物359

MS(M+H⁺)：512.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.37(br s，1H)，9.33(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.2Hz)，7.88(d，1H J＝8.5Hz)，7.65-7.61(m，2H)，7.27(t，1H，J＝7.4Hz)，7.13(d，1H，J＝7.1Hz)，4.66-4.56(m，1H)，4.50-4.38(m，2H)，4.24-4.12(m，1H)，4.04-3.78(br s，1H)，3.84-3.72(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，3.44-3.16(m，2H)，3.14-2.92(m，1H)，2.88-2.74(br s，1H)，2.66-2.52(m，1H)，2.12-1.02(m，16H)。

实例190

制备化合物360

MS(M-C₅H₁₁NO+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.03(br s，2H)，8.11(s，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.64(d，1H J＝8.2Hz)，7.61(s，1H)，7.27(t，1H，J＝7.4Hz)，7.14(d，1H，J＝6.8Hz)，4.66-4.58(m，1H)，4.34(br s，2H)，4.20-4.12(m，1H)，3.96-3.88(m，2H)，3.62-3.48(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，3.32-3.14(m，2H)，2.79(br s，1H)，2.14-1.0(m，16H)。

实例191

制备化合物361

MS(M+H⁺)：498.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.96(br s，1H)，8.14(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.85(d，1H，J＝7.9Hz)，7.70-7.65(m，2H)，7.32(t，1H，J＝7.4Hz)，7.17(d，1H，J＝7.1Hz)，4.70-4.52(m，2H)，4.42-4.32(m，1H)，4.24-4.14(m，1H)，3.72-3.50(m，2H)，3.32-3.12(m，3H)，2.81(br s，1H)，2.12-1.50(m，10H)，1.45-1.42(m，3H)，1.33(d，6H，J＝6.32)，1.30-1.24(m，2H)。

实例192

制备化合物362

MS(M+H⁺)：544.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.55(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.67-7.64(m，2H)，7.31(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝6.8Hz)，4.68-4.56(m，3H)，4.24-4.16(m，1H)，3.78-3.72(m，3H)，3.62-3.50(m，2H)，3.46-3.36(m，3H)，3.32(d，6H，J＝2.2Hz)，3.32-3.18(m，2H)，2.80(br s，1H)，2.07-1.06(m，12H)。

实例193

制备化合物363

MS(M+H⁺)：516.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.60(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.94(d，1H，J＝7.7Hz)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73-7.64(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝7.1Hz)，4.68-4.58(m，3H)，4.24-4.14(m，1H)，3.88-3.82(m，4H)，3.66-3.38(m，4H)，3.32-3.20(m，4H)，2.82(br s，1H)，2.12-1.06(m，12H)。

实例194

制备化合物364

MS(M-C₇H₁₅N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.70(br s，2H)，8.13(s，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.68-7.58(m，2H)，7.29(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝6.8Hz)，4.67-4.60(m，1H)，4.35(br s，2H)，4.20-4.16(m，1H)，3.62-3.50(m，2H)，3.28-3.16(m，2H)，2.81(br s，1H)，2.22-0.98(m，18H)，0.94(d，3H，J＝6.8Hz)，0.92-0.82(m，2H)。

实例195

制备化合物365

MS(M-C₆H₁₂N₂O+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.82(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.9Hz)，7.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.67-7.64(m，2H)，7.29(t，1H，J＝7.4Hz)，7.15(d，1H，J＝6.8Hz)，4.68-4.58(m，1H)，4.54-4.42(m，3H)，4.26-3.94(m，2H)，3.64-3.36(m，4H)，3.32-3.18(m，1H)，3.14-2.92(m，3H)，2.82(br s，1H)，2.06(s，3H)，1.94-1.02(m，12H)。

实例196

制备化合物366

MS(M-C₃H₉N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.80(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8.2Hz)，7.59(s，1H)，7.28(t，1H，J＝7.4Hz)，7.15(d，1H，J＝6.6Hz)，4.66-4.60(m，1H)，4.38-4.28(m，2H)，4.22-4.14(m，1H)，3.64-3.44(m，2H)，3.28-3.16(m，1H)，2.98-2.72(m，3H)，2.10-1.04(m，14H)，0.92(t，3H，J＝7.4Hz)。

实例197

制备化合物367

MS(M-C₄H₁₁N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.65(br s，2H)，8.11(s，1H)，7.90(d，1H，J＝6.0Hz)，7.88(d，1H，J＝6.6Hz)，7.65-7.62(m，1H)，7.58(s，1H)，7.27(t，1H，J＝7.4Hz)，7.13(d，1H，J＝6.8Hz)，4.66-4.56(m，1H)，4.31(br s，2H)，4.22-4.12(m，1H)，3.62-3.48(m，1H)，3.26-3.14(m，2H)，2.88-2.68(m，3H)，2.08-1.02(m，12H)，0.93(d，6H，J＝6.8Hz)。

实例198

制备化合物368

MS(M+H⁺)：499.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.95(br s，1H)，9.49(br s，2H)，8.13(s，1H)，8.00(d，1H，J＝7.1Hz)，7.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.67-7.65(m，2H)，7.40(s，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.16(d，1H，J＝6.6Hz)，7.07(s，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.41(br s，2H)，4.22-4.12(m，1H)，3.64-3.42(m，2H)，3.28-3.14(m，1H)，2.83(s，6H)，2.14-1.02(m，12H)。

实例199

制备化合物369

MS(M-C₄H₁₀N₂O+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.99(br s，2H)，8.13(s，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8.2Hz)，7.57(s，1H)，7.29(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝6.8Hz)，4.68-4.58(m，1H)，4.40-4.30(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，4.08-4.02(m，2H)，3.64-3.52(m，1H)，3.28-3.16(m，1H)，2.90(d，6H，J＝5.2Hz)，2.86-2.76(m，1H)，2.12-1.04(m，12H)。

实例200

制备化合物370

MS(M-C₅H₁₁NO+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.18(br s，2H)，8.15(s，1H)，7.96(d，1H，J＝7.9Hz)，7.92(d，1H，J＝8.5Hz)，7.70-7.66(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.3Hz)，7.17(d，1H，J＝7.3Hz)，4.70-4.60(m，1H)，4.38(br s，2H)，4.22-4.14(m，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.64-3.56(m，2H)，3.48-3.38(m，1H)，3.28-3.18(m，2H)，2.82(br s，1H)，2.24-1.04(m，16H)。

实例201

制备化合物371

MS(M-C₅H₁₁N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.82(br s，2H)，8.13(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.2Hz)，7.68-7.64(m，1H)，7.60(s，1H)，7.29(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝6.8Hz)，4.68-4.60(m，1H)，4.33(br s，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.64-3.52(m，2H)，3.28-3.16(m，1H)，2.81(br s，1H)，2.12-1.04(m，20H)。

实例202

制备化合物372

MS(M-CH₃N+H⁺)：411.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.69(br s，2H)，8.12(s，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.68-7.64(m，1H)，7.55(s，1H)，7.27(t，1H，J＝7.4Hz)，7.15(d，1H，J＝6.6Hz)，4.68-4.58(m，1H)，4.31(br s，2H)，4.22-4.12(m，1H)，3.62-3.50(m，1H)，3.28-3.14(m，1H)，2.80(br s，1H)，2.58(s，3H)，2.12-1.02(m，12H)。

实例203

制备化合物373

向化合物105(75mg，0.150mmol)于3mL DCM中的溶液中，添加4-(二甲基氨基)吡啶(27.5mg，0.225mmol)和EDC盐酸盐(43.3mg，0.225mmol)。在室温下搅拌反应物10分钟。10分钟后，添加甲烷磺酰胺(42.9mg，0.451mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。浓缩粗产物，并再溶解于DMF(8mL)中。利用HPLC纯化，得到39.3mg标题化合物。MS(M+H⁺)：573.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)11.96(s，1H)，9.99(br s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.9Hz)，7.93(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68-7.62(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝6.8Hz)，4.64-4.52(m，1H)，4.46(br s，2H)，4.26-3.84(m，4H)，3.70-3.58(m，1H)，3.52-3.38(m，1H)，3.30-3.18(m，1H)，2.98-2.78(m，3H)，2.26-1.04(m，18H)。

实例204

制备化合物374

如实例203中所述，使用环丙胺，以0.100mmol的规模制备本化合物。产量：41.8mg；MS(M+H⁺)：535.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)10.20(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.07(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.4Hz)，7.83(d，1H，J＝8.5Hz)，7.66(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.28(t，1H，J＝7.7Hz)，7.14(d，1H，J＝6.8Hz)，4.58-4.50(m，1H)，4.46(br s，2H)，4.22-4.12(m，1H)，3.68-3.54(m，1H)，3.48-3.36(m，2H)，3.32-3.18(m，1H)，2.98-2.78(m，3H)，2.18-1.04(m，18H)，0.76-0.58(m，4H)。

实例205

制备化合物375

如实例203中所述，使用N，N-二甲基磺酰胺，以0.150mmol的规模制备本化合物。产量：42.9mg；MS(M+H⁺)：602.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)11.66(s，1H)，9.88(br s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.9Hz)，7.92(d，1H，J＝8.8Hz)，7.68-7.62(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝6.6Hz)，4.62-4.52(m，1H)，4.48-4.40(m，2H)，4.26-4.16(m，1H)，4.00-3.74(m，1H)，3.68-3.56(m，1H)，3.52-3.38(m，2H)，3.30-3.18(m，1H)，3.02-3.76(m，7H)，2.28-1.04(m，18H)。

实例206

制备化合物376

向化合物337(50mg，0.106mmol)于350μL甲醇中的溶液中，添加4N HCl的二噁烷溶液(37.2μL，0.148mmol)。在70℃下使反应物回流过夜。浓缩粗产物，并再溶解于DMF(8mL)中。利用HPLC纯化，得到30mg标题化合物。MS(M+H⁺)：484.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.44(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.2Hz)，7.69-7.65(m，2H)，7.31(t，1H，J＝7.6Hz)，7.17(d，1H，J＝6.7Hz)，4.70-4.62(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.48-4.38(m，1H)，4.24-4.14(m，1H)，3.86(s，3H)，3.32-3.18(m，2H)，3.10-3.00(m，1H)，2.88-2.76(m，1H)，2.72(d，3H，J＝4.9Hz)，2.12-1.32(m，10H)，1.27(t，3H，J＝7.3Hz)，1.18-1.02(m，2H)。

实例207

制备化合物377

将上述酯(100mg，0.268mmol)、3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(34μL，0.322mmol，1.2eq)和碳酸钾(111mg，0.805mmol，3eq)溶解于DMF(2.7mL)中。在微波合成单元中，在150℃下于5mL小瓶中进行反应15分钟。浓缩所得粗品，并用H₂O沉淀，得到110mg黄色固体状所需烯烃。MS(M+H⁺)：425.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.09(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71-7.65(m，2H)，7.36(d，1H，J＝3.2Hz)，7.19(t，1H，J＝7.3Hz)，7.13-7.10(m，1H)，6.55(d，1H，J＝2.9Hz)，5.39(s，1H)，5.21-5.14(m，1H)，4.64-4.56(m，1H)，4.26-4.18(m，1H)，3.85(s，3H)，3.29(s，2H)，2.82(br s，1H)，2.04-1.06(m，10H)。

在带有搅拌棒的20mL螺旋盖小瓶中，将上述烯烃(100mg，0.235mmol)溶解于THF(1.25mL)中，随后使反应温度降到0℃。在0℃下，添加9-BBN的THF溶液(0.5M溶液，1.41mL，0.706mmol，3eq)，并使反应物缓慢升温到室温，并搅拌过夜。利用LCMS监测反应，并在0℃下，用30％H₂O₂的水溶液(1.06mL，2.35mmol，10eq)中止反应。接着将反应物升温到室温，并搅拌2小时。浓缩粗产物，并再溶解于THF(3mL)、甲醇(1mL)与1M LiOH(1mL)的混合物中，随后加热到50℃。2小时后，通过LCMS/HPLC确定反应完成。浓缩粗产物，并再溶解于DMF(8mL)中。利用HPLC纯化，得到26mg标题化合物-化合物377的非对映异构体混合物。MS(M+H⁺)：429.2；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)8.24-8.13(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，7.09-7.00(m，1H)，6.55-6.53(m，1H)，5.20(br s，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.25-4.12(m，1H)，3.72-3.65(m，1H)，3.55-3.40(m，2H)，3.35-3.22(m，2H)，2.70-2.78(m，2H)，2.32-1.04(m，10H)。

实例208

制备化合物447

在70℃下，加热2-溴-4-氟苯胺(7.6g，40.0mmol，1.0eq)、丙烯酸(4.3g，60.0mmol，1.5eq)与水(10.0mL)的混合物3小时。通过过滤收集沉淀，得到8.6g。MS：264[M+H⁺]。

向含有N-(2-溴-4-氟苯基)-β-丙氨酸(6.5g，24.8mmol，1.0eq)的100ml圆底烧瓶中添加五氧化磷(3.87g，27.3mmol，1.1eq)于甲烷磺酸(65ml)中的溶液。搅拌下，于氮气下将混合物加热到65℃，保持5小时，此后将其倒入50g冰水中。通过添加50％NaOH水溶液，将混合物碱化到pH＝10。向混合物中添加EtOAc，并分离各相。用EtOAc萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩，得到产物5.2g。不经进一步纯化即将粗物质用于下一步骤中。MS：246[M+H⁺]。

向8-溴-6-氟-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮(5.1g，21.0mmol，1.0eq)于MeOH(80.0mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(1.5g，22.1mmol，1.05eq)和吡啶(1.8mL，22.1mmol，1.05eq)。在65℃下搅拌混合物3小时，随后在室温下搅拌16小时。随后，在真空下去除溶剂，并向残余物中添加EtOAc。用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤溶液，用MgSO₄干燥并浓缩，得到产物5.3g。不经进一步纯化即将粗物质用于下一步骤中。MS：261[M+H⁺]。

向0℃下的NaBH₄(1.5g，40mmol，4.0eq)于二甲氧基乙烷(50.0mL)中的浆液中缓慢添加TiCl₄(2.2mL，20.0mmol，2.0eq)，并在室温下搅拌所得混合物1小时。将混合物冷却到0℃，并添加到8-溴-6-氟-N-羟基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-亚胺(2.6g，10.0mmol，1.0eq)于二甲氧基乙烷(20.0mL)中的溶液中。在室温下搅拌24小时后，将溶液冷却到0℃，并添加50％NaOH水溶液直到pH＝10。随后将混合物添加到EtOAc中，并分离各层。用盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥并浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂(100.0mL)中，冷却到0℃，并添加(Boc)₂O(4.1g，18.9mmol，2.0eq)。在室温下搅拌溶液2小时，随后在真空下去除溶剂。接着将残余物溶解于EtOAc中，并用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤所得溶液，用MgSO₄干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，3/1)纯化残余物，得到产物2.1g。

在玻璃管中，用氮气冲洗(8-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.5mmol，1.0eq)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧硼戊环(1.1，4.3mmol，3.0eq)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(32mg，0.043mmol，0.03eq)和乙酸钾(0.43g，4.4mmol，3.0eq)于二甲氧基乙烷(12mL)中的混合物10分钟。密封管，并在微波照射下，于125℃下搅拌混合物35分钟，并在150℃下搅拌35分钟。随后使混合物滤过硅藻土并用庚烷洗涤。浓缩滤液，并利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，3/1)纯化残余物，得到产物650mg。MS：393[M+H⁺]。

向[6-氟-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.65g，1.6mmol，1.0eq)于二噁烷(3.0mL)、EtOH(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加2-溴-1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.63g，1.3mmol，0.78eq)、Pd(PPh₃)₄(0.19g，0.17mmol，0.1eq)和K₂CO₃(0.69g，5.0mmol，3.0eq)。使混合物脱气，并在105℃下搅拌4小时。使混合物滤过硅藻土并用EtOAc洗涤。用盐水洗涤滤液，用MgSO₄干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷，15％)纯化残余物，得到产物370mg。MS：508[M+H⁺]。

0℃下，向2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基}-1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(370mg，0.55mmol，1.0eq)于THF(5.0mL)中的溶液中添加TBAF(1.0M的THF溶液，2.7mmol，5.0eq)。在室温下搅拌所得溶液30分钟，此后通过添加饱和NaHCO₃溶液(5.0mL)中止反应。用EtOAc稀释混合物，并用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤溶液，用MgSO₄干燥，并浓缩，得到产物342mg。MS：566[M+H⁺]。

向0℃下的2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基}-3-环己基-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(340mg，0.6mmol，1.0eq)于CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中添加三乙胺(0.25mL，1.8mmol，3.0eq)和甲烷磺酰氯(0.13mL，1.68mmol，2.8eq)。在0℃下搅拌所得溶液30分钟，此后添加饱和Na₂CO₃水溶液。分离各相，并用CH₂Cl₂萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。将残余物溶解于CH₃CN(30mL)中，并将Cs₂CO₃(0.59g，1.8mmol，3.0eq)添加到溶液中。在75℃下搅拌所得溶液4小时，并在室温下搅拌16小时。随后过滤混合物，并用水洗涤收集到的固体，得到产物280mg。

向Boc-胺(0.28g，0.51mmol，1.0eq)于CH₂Cl₂(5.0mL)中的溶液中添加TFA(0.788mL，10.2mmol，20.0eq)，并在室温下搅拌所得混合物2小时。随后在真空下浓缩混合物，得到240mg产物的TFA盐。MS：448[M+H⁺]。

向甲酯(100mg，0.22mmol)于THF(1.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH(54mg，2.2mmol，10.0eq)于水(0.5mL)中的溶液。在45℃下搅拌4小时后，在真空下浓缩反应混合物。通过添加1.0N HCl水溶液酸化水性残余物，直到pH＝5。通过过滤收集沉淀，并在真空下干燥。由MeOH/CH₃CN再结晶粗物质，得到产物46mg。MS：432[M-H⁺]。¹H NMR(DMSO-d6)：8.17(m，1H)，7.86(m，1H)，7.61(m，1H)，7.45(m，1H)，6.90(m，1H)，4.70(br，2H)，3.94(m，2H)，3.00(m，2H)，2.76(m，2H)，2.18-0.95(m，14H)。

实例209

制备化合物448

如关于化合物447所述，使用2-溴-5-氟苯胺，制备化合物448。MS：432[M-H⁺]。¹H NMR(DMSO-d6)：8.15(m，1H)，7.83(m，1H)，7.61(m，1H)，7.15(m，1H)，6.92(m，1H)，4.68(br，2H)，4.15(m，1H)，2.93(m，2H)，2.72(m，2H)，2.13-1.06(m，14H)。

实例210

制备化合物449

将化合物123(75mg，0.136mmol)溶解于THF(6mL)中，并在室温下，向溶液中添加硼氢化钠(102.7mg，2.72mmol)。随后逐滴添加三氟乙酸(0.2mL)。将混合物加热到回流，保持24小时。将粗产物冷却到室温，在真空中浓缩，随后用EtOAc和水稀释。萃取并利用HPLC纯化，得到26mg(36％)化合物449。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.047(s，1H)，7.825(d，1H，J＝8.4Hz)，7.718(m，1H)，7.59(d，1H，J＝8.1Hz)7.21(s，1H)，7.146(t，1H，J＝7.8Hz)，7.04(d，1H，J＝6.9Hz)，4.54(m，1H，)，4.00(m，1H)，3.58-3.05(m，14H)，2.749(m，4H)，2.00-1.75(m，6H)，1.70-1.55(m，2H)，1.50-0.95(m，4H)；MS(M+1)：525.3。

实例211

制备化合物214

将上述二酮基酰胺(67mg，0.134mmol)溶解于THF(6mL)中，并在室温下，向溶液中添加硼氢化钠(101.38mg，2.7mmol)。随后逐滴添加三氟乙酸(0.21mL)。将混合物加热到回流，保持24小时。将粗产物冷却到室温，在真空中浓缩，随后用EtOAc和水稀释。萃取并利用HPLC纯化，得到26mg(40％)化合物450。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：9.937(s，1H)，8.047(s，1H)，7.835(d，1H，J＝8.4Hz)，7.712(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)7.23(s，1H)，7.154(t，1H，J＝7.8Hz)，7.04(d，1H，J＝6.9Hz)，4.53(m，1H，)，4.02(m，1H)，3.58-3.05(m，6H)，2.749(m，7H)，2.00-1.75(m，6H)，1.70-1.6(m，2H)，1.50-0.95(m，4H)；MS(M+1)：470.3。

根据本文所述实例，以类似方式制备以下化合物。

实例212

制备化合物451

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：9.901(s，1H)，8.048(s，1H)，7.826(d，1H，J＝8.4Hz)，7.712(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)7.22(s，1H)，7.152(t，1H，J＝7.8Hz)，7.04(d，1H，J＝6.9Hz)，4.53(m，1H，)，4.02(m，1H)，3.58-3.05(m，8H)，3.0-2.70(m，3H)，2.00-0.95(m，18H)；MS(M+1)：510.3。

实例213

制备化合物452

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：9.913(s，1H)，8.043(s，1H)，7.826(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)7.26(s，1H)，7.156(t，1H，J＝7.8Hz)，7.04(d，1H，J＝6.9Hz)，4.53(m，1H，)，4.02(m，1H)，3.506(m，1H)，3.168(m，7H)，2.76(m，1H)，2.00-1.75(m，6H)，1.70-1.6(m，2H)，1.50-0.95(m，10H)；MS(M+1)：498.3。

实例214

制备化合物453

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.215(d，1H，J＝7.8Hz)，8.143(s，1H)，8.082(s，1H)，7.850(d，1H，J＝8.1Hz)，7.608(d，1H，J＝8.7Hz)，7.385(t，1H，J＝7.8Hz)，7.20(d，1H，J＝6.9Hz)，4.59(m，1H，)，4.30(m，1H)，3.58(m，1H)，3.40-3.05(m，5H)，2.76(m，1H)，2.05-1.70(m，6H)，1.70-1.58(m，2H)，1.55-1.00(m，10H)；MS(M+1)：526.3。

实例215

制备化合物454

向上述吲哚原料(100mg，0.24mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加氯乙酰氯(191μL，2.4mmol)和二乙基氯化铝(1M，1.44mL，1.44mmol)。室温下搅拌反应物过夜。用水中止反应，并用CH₂Cl₂萃取。将有机层浓缩至干，并利用HPLC纯化，得到57mg(48％)氯甲基中间体。MS(M+H⁺)：489.2。

向中间体(57mg，0.121mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加哌啶(115.4μL，1.2mmol)，并在室温下搅拌反应物2小时。随后将混合物浓缩至干，并再溶解于10mL1∶2∶1比率甲醇、THF与水的混合物中。在50℃下，利用LiOH皂化2小时，提供目标分子。利用HPLC纯化，得到31mg(51％)化合物454。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)：9.75(s，1H)，8.494(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，8.095(s，1H)，7.855(d，1H，J＝8.7Hz)，7.624(d，1H，J＝8.7Hz)，7.415(t，1H，J＝7.8Hz)，7.22(d，1H，J＝6.9Hz)，4.633(m，3H，)，4.18(m，1H)，3.55(m，1H)，3.50-2.90(m，5H)，2.706(m，1H)，2.19-0.95(m，18H)；MS(M+1)：524.3。

实例216

制备化合物455

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.06(d，1H，J＝1.2Hz)，7.845(d，1H，J＝8.4Hz)，7.560(m，3H)，7.239(t，1H，J＝7.8Hz)7.11(d，1H，J＝6.9Hz)，4.53(m，1H，)，4.035(m，1H)，3.524(m，1H)，3.38-3.08(m，1H)，2.738(m，1H)，2.05-1.75(m，6H)，1.70-1.55(m，2H)，1.54-1.25(m，3H)，1.05(m，1H)；MS(M+1)：433.2。

实例217

制备化合物456

使用巴图利吲哚合成条件(Bartoli indole synthesis con dition)(四面体通讯(Tetrahedron Letters)，1989，第30卷，2129-2132)，由1-溴-4-氯-2-硝基苯和乙烯基溴化镁制备7-溴-4-氯-1H-吲哚。将上述硼戊环(1.24g，2.2mmol)、7-溴-4-氯-1H-吲哚(752mg，3.26mmol)、Pd(PPh₃)₄(131mg，0.11mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(2.2mL)添加到8.7mL DMF中。使混合物脱气，并在微波中于140℃下反应15分钟。随后浓缩粗产物，并经由硅胶色谱法纯化。产量700mg(55％)。MS(M+H⁺)：579.3。¹H NMR(CDCl3，300MHz)：8.337(s，1H)，8.24(s，1H)，7.933(m，2H)，7.359(m，2H)，7.16(d，1H，J＝7.5Hz)，6.844(m，1H)，4.173(m，1H，)，4.06(s，3H)，4.002(m，1H)，3.535(t，1H，J＝5.4Hz)，2.60(m，1H)，2.09-0.95(m，12H)，0.888(s，9H)，0.02(s，3H)，0.00(s，3H)。

将上述硅烷(700mg，1.2mmol)溶解于3∶1∶1的乙酸∶水∶THF溶液(50mL)中，并加热到60℃，保持60分钟。随后将完成的反应物浓缩成油状物，与DMF共蒸发3次，并直接用于下一步骤中。产量：338mg(60％)。MS(M+H⁺)：465.2。将醇(338mg，0.73mmol)和三乙胺(0.3mL，2.18mmol)溶解于无水THF(15mL)中，并在室温下逐滴添加甲烷磺酰氯(0.17mL，2.18mmol)。反应立即完成。随后，用EtOAc稀释反应物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到粗产物：396mg(100％)。MS(M+H⁺)：543.2。

将上述甲磺酸酯(396mg，0.73mmol)溶解于5mL DMF中，并添加60％的NaH(58.4mg，1.46mmol)于矿物油中的悬浮液。反应在30分钟内完成，此时，添加5mL冷饱和碳酸氢钠溶液以中止反应。用7mL水稀释反应物，并用40mL乙酸乙酯萃取。随后用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物产量：293mg(90％)。MS(M+H⁺)：447.2。

在50℃下，用10mL含LiOH(120mg，5mmol)的2∶1∶1的THF∶H2O∶MeOH溶液皂化上述酯，历时2小时。随后经由RP HPLC纯化完成的反应物，得到275mg(97％)化合物456。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：12.597(s，1H)，8.133(d，1H，J＝1.2Hz)，7.901(d，1H，J＝8.4Hz)，7.665(d，1H，J＝8.7Hz)，7.521(d，1H，J＝3.0Hz)，7.272(d，1H，J＝7.5Hz)，7.07(d，1H，J＝7.8Hz)，6.589(d，1H，J＝3.3Hz)，4.610(m，1H，)，4.165(m，1H)，3.574(m，1H)，3.50-2.90(m，1H)，2.79(m，1H)，2.19-0.95(m，12H)；MS(M+1)：433.3。

实例218

制备化合物457

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：9.082(s，1H)，8.088(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.713(s，1H)，7.606(d，1H，J＝8.7Hz)，7.292(d，1H，J＝7.8Hz)，7.07(d，1H，J＝7.8Hz)，4.58(m，3H，)，4.12(m，1H)，3.574-2.90(m，6H)，2.674(m，1H)，2.09-0.95(m，18H)；MS(M+1)：530.2。

实例219

制备化合物458

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.088(s，1H)，7.845(d，1H，J＝8.4Hz)，7.609(m，2H)，7.260(d，1H，J＝7.8Hz)，7.04(d，1H，J＝7.8Hz)，4.58(m，1H，)，4.08(m，1H)，3.574-3.0(m，12H)，2.724(m，4H)，2.09-0.95(m，12H)；MS(M+1)：545.3。

实例220

制备化合物459

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：9.115(s，1H)，8.092(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.725(s，1H)，7.606(d，1H，J＝8.7Hz)，7.292(d，1H，J＝7.8Hz)，7.077(d，1H，J＝7.8Hz)，4.8-4.38(m，3H，)，4.12(m，1H)，3.574-2.90(m，4H)，2.8-2.6(m，4H)，2.09-0.95(m，15H)；MS(M+1)：504.2。

实例221

制备化合物460

将上述硅氧烷(silyloxane)(865mg，2.14mmol)、硼戊环(821mg，2.14mmol)、Pd(PPh₃)₄(125.3mg，0.107mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)添加到8.6mL DMF中。使混合物脱气，并在微波条件下，于140℃下反应15分钟。随后过滤完成的反应物，浓缩并直接用于下一步骤中。粗产物产量：1.23g(100％)。MS(M+H⁺)：575.3。将产物(1.23g，2.14mmol)溶解于3∶1∶1的乙酸∶水∶THF溶液(50mL)中，并加热到60℃，保持90分钟。随后将完成的反应物浓缩成油状物，与DMF共蒸发2次，并直接用于下一步骤中。粗产物产量：0.98g(100％)。MS(M+H⁺)：461.2。将产物(1.15g，2.14mmol)和三乙胺(0.9mL，6.42mmol)溶解于无水THF(15mL)中，并在室温下逐滴添加甲烷磺酰氯(0.5mL，26.42mmol)。反应立即完成。随后，用EtOAc稀释反应物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到粗砜：1.15g(100％)。MS(M+H⁺)：539.2。

将上述砜(750mg，1.17mmol)溶解于6mL DMF中，并添加60％的NaH(171mg，4.28mmol)于矿物油中的悬浮液。反应在180分钟内完成，此时，添加5mL冷饱和碳酸氢钠溶液以中止反应。用7mL水稀释反应物，并用30mL乙酸乙酯萃取。随后用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物产量：541mg(4个步骤57％)。MS(M+H⁺)：443.3。

在50℃下，用10mL含LiOH(86mg，3.66mmol)的2∶1∶1的THF∶H2O∶MeOH溶液皂化上述酯，历时3小时。随后经由RP HPLC纯化完成的反应物，得到281mg(54％)相应酸。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：12.488(s，1H)，8.02(d，1H，J＝1.2Hz)，7.803(d，1H，J＝8.4Hz)，7.572(d，1H，J＝8.7Hz)，7.20(d，1H，J＝3.0Hz)，6.949(d，1H，J＝7.8Hz)，6.648(d，1H，J＝8.1Hz)，6.456(d，1H，J＝3.3Hz)，4.510(m，1H，)，4.03(m，1H)，3.878(s，3H)，3.513(m，1H)，3.128(m，1H)，2.79(m，1H)，2.09-0.95(m，12H)；MS(M+1)：429.2。

实例222

制备化合物461

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：9.152(s，1H)，8.048(s，1H)，7.815(d，1H，J＝8.4Hz)，7.585(d，1H，J＝8.7Hz)，7.45(s，1H)，7.018(d，1H，J＝7.8Hz)，6.76(d，1H，J＝7.8Hz)，4.58-4.32(m，3H，)，4.063(m，1H)，3.931(s，3H)，3.504(m，1H)，3.4-3.04(m，3H)，2.873(m，2H)，2.74(m，1H)，2.09-0.95(m，18H)；MS(M+1)：526.3。

实例223

制备化合物462

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.828(s，1H)，8.048(s，1H)，7.815(d，1H，J＝8.7Hz)，7.585(d，1H，J＝8.4Hz)，7.455(s，1H)，7.029(d，1H，J＝7.8Hz)，6.768(d，1H，J＝7.8Hz)，4.64(m，2H，)，4.25(m，1H)，4.066(m，1H)，3.917(s，3H)，3.504(m，1H)，3.4-3.04(m，3H)，2.72(m，1H)，2.63(m，3H)，2.09-0.95(m，15H)；MS(M+1)：500.3。

实例224

制备化合物463

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.53(s，1H)，8.053(s，1H)，7.825(d，1H，J＝8.7Hz)，7.600(d，1H，J＝8.4Hz)，7.407(s，1H)，7.029(d，1H，J＝7.8Hz)，6.768(d，1H，J＝7.8Hz)，4.54(m，1H)，4.298(m，2H)，4.086(m，1H)，3.909(s，3H)，3.504(m，1H)，3.4-3.04(m，3H)，2.72(m，1H)，2.09-0.95(m，18H)；MS(M+1)：500.3。

实例225

制备化合物464

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.625(d，1H，J＝6.6Hz)，8.6-8.34(m，3H)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，7.8(d，1H，J＝8.4Hz)，4.86(m，1H)，4.61(m，2H)，4.48(m，1H)，3.902(m，1H)，3.309(m，1H)，2.99-2.86(m，4H)，2.42(m，1H)，2.19-0.95(m，18H)；MS(M+1)：497.3。

实例226

制备化合物465

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.605(d，1H，J＝6.6Hz)，8.6-8.34(m，3H)，8.105(d，1H，J＝8.4Hz)，7.8(d，1H，J＝8.4Hz)，4.852(m，1H)，4.658(m，2H)，4.48(m，1H)，3.902(m，1H)，3.6-3.1(m，4H)，2.92(m，1H)，2.42(m，1H)，2.19-0.95(m，18H)；MS(M+1)：485.3。

实例227

制备化合物466

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：12.579(s，1H)，8.09(d，1H，J＝1.2Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(d，1H，J＝8.7Hz)，7.43(m，2H)，6.849(m，1H)，6.498(d，1H，J＝2.7Hz)，4.560(m，1H，)，4.085(m，1H)，3.549(m，1H)，3.4-3.08(m，1H)，2.763(m，1H)，2.09-1.0(m，12H)；MS(M+1)：417.2。

实例228

制备化合物467

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：9.926(s，1H)，8.113(s，1H)，7.867(m，2H)，7.643(m，2H)，6.905(d，1H，J＝9.3Hz)，4.60(m，1H，)，4.351(m，2H)，4.10(m，1H)，3.558(m，1H)，3.4-3.04(m，3H)，2.823(m，3H)，2.09-1.0(m，18H)；MS(M+1)：514.3。

实例229

制备化合物468

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：10.04(s，1H)，8.236(s，1H)，7.930(d，1H，J＝8.4Hz)，7.795(s，1H)，7.650(d，1H，J＝8.4Hz)，7.319(m，1H)，7.170(m，1H)，4.43(m，3H，)，3.50-3.25(m，5H)，3.043(m，1H)，2.823(m，2H)，2.20-1.0(m，16H)；MS(M+1)：500.3。

实例230

制备化合物469

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.05(s，1H)，7.815(d，1H，J＝8.7Hz)，7.585(d，1H，J＝8.4Hz)，7.481(s，1H)，7.025(d，1H，J＝7.8Hz)，6.774(d，1H，J＝7.8Hz)，4.564(m，3H，)，4.068(m，1H)，3.948(s，3H)，3.752-3.04(m，10H)，2.72(m，4H)，2.09-0.95(m，12H)；MS(M+1)：541.3。

实例231

制备化合物470

制得非对映异构体混合物。产量：40mg；MS(M+H⁺)：526.3；H¹-NMR(DMSO d₆)：δ(ppm)9.53(br s，1H)，8.22-8.11(m，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.64-7.49(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，7.13-7.04(m，1H)，4.66-4.52(m，1H)，4.44-4.38(m，2H)，4.22-4.08(m，1H)，3.74-3.52(m，3H)，3.48-3.12(m，4H)，2.92-2.72(m，4H)，2.30-1.02(m，16H)。

实例232

制备化合物496

(S)-N-[(1E)-(3-溴-2-硝基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

向3-溴-2-硝基苯甲醛(四面体通讯(Tetrahedron)，2008，64，856-865)(1.5g，6.5mmol，1.0eq)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g，9.8mmol，1.5eq)于THF(5.0mL)中的溶液中添加Ti(OEt)₄(4.1mL，19.6mmol，3.0eq)，并将所得混合物加热到70℃，保持1小时。在室温下冷却后，在快速搅拌下，将混合物倒入盐水溶液中。过滤所得悬浮液，并用EtOAc洗涤。分离各相，并用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，1/1)纯化残余物，得到产物1.6g。MS：335[M+H⁺]。

(3R)-3-(3-溴-2-硝基苯基)-3-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-2，2-二甲基丙酸甲酯和(3S)-3-(3-溴-2-硝基苯基)-3-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-2，2-二甲基丙酸甲酯

向0℃下的DIPA(0.44mL，3.1mmol，3.5eq)于THF(3.0mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.1mL，2.5M，2.9mmol，3.2eq)，并在0℃下搅拌所得溶液10分钟。随后将溶液放入干冰/丙酮浴中，并添加异丁酸甲酯(0.31mL，2.7mmol，3.0eq)。在此温度下搅拌15分钟后，向溶液中添加TiCl(OCHMe₂)₃(5.7mL，1.0M，5.7mmol，6.4eq)，并在-78℃下搅拌所得溶液30分钟。随后向溶液中添加(S)-N-[(1E)-(3-溴-2-硝基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.90mmol，1.0eq)，并在-78℃下搅拌溶液1小时。在-78℃下，通过添加饱和NH₄Cl水溶液中止反应。升温到室温后，用EtOH稀释混合物，并滤过硅藻土垫。随后在真空下去除溶剂，并利用硅胶柱色谱法(庚烷/丙酮，2/1)纯化残余物，得到产物320mg。MS：437[M+H⁺]。

(S)-N-[(4S)-8-溴-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-[(4R)-8-溴-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在室温下，向3-(3-溴-2-硝基苯基)-3-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-2，2-二甲基丙酸甲酯(1.4g，3.2mmol，1.0eq)于AcOH(20.0mL)中的溶液中添加铁粉(1.1g，19.3mmol，6.0eq)，并在100℃下加热混合物1小时。随后用EtOAc稀释混合物，并过滤。在真空下浓缩滤液，并利用硅胶柱色谱法(庚烷/丙酮，1/1)纯化残余物，得到两种非对映异构体的混合物。第一洗脱部分610mg，第二洗脱部分530mg。MS：375[M+H⁺]。

2-[(4S)-4-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基]-3-环己基-1-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯

向前一步骤的第一部分产物(0.53g，1.42mmol，1.0eq)于二噁烷(5.0mL)和EtOH(5.0mL)中的溶液中添加3-环己基-1-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.80g，1.70mmol，1.2eq)、Pd(PPh₃)₄(0.16g，0.14mmol，0.1eq)和K₂CO₃(2.0M的水溶液，2.1mL，4.2mmol，3.0eq)。使混合物脱气，并在95℃下搅拌3小时。随后，在真空下去除溶剂，并用EtOAc稀释残余物。用水、盐水洗涤溶液，用Na₂SO₄干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法(庚烷/丙酮，1/1)纯化粗物质，得到产物0.71g。MS：638[M+H⁺]。

2-{(4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基}-3-环己基-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯

向2-[(4S)-4-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基]-3-环己基-1-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.71g，1.1mmol，1.0eq)于MeOH(4.0mL)中的溶液中，添加4.0N HCl的二噁烷溶液(4.17mL)。在室温下搅拌溶液1小时，随后在真空下去除溶剂。将粗物质再溶解于CH₂Cl₂和庚烷中。在真空下去除溶剂后，将残余物溶解于CH₂Cl₂(4.0mL)中，并向溶液中添加DIPEA(0.39mL，2.2mmol，2.0eq)和(Boc)₂O(0.32g，1.4mmol，1.3eq)。随后在0℃下搅拌混合物40小时，此后在真空下去除溶剂，并利用硅胶柱色谱法(庚烷/丙酮，1/1)纯化残余物，得到产物0.60g。MS：590[M+H⁺]。

(4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，5-二甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯

向2-{(4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基}-3-环己基-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.60g，1.0mmol，1.0eq)于CH₂Cl₂(5.0mL)中的溶液中添加Et₃N(0.29mL，2.0mmol，2.0eq)和MsCl(0.10mL，1.3mmol，1.3eq)。在0℃下搅拌20分钟后，通过添加冰/水混合物中止反应。用CH₂Cl₂稀释混合物，并分离各相。用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。不经进一步纯化即将粗物质用于下一步骤中。

将前一步骤的产物溶解于DMF(5.0mL)中，并添加Cs₂CO₃(994mg，3.0mmol，3.0eq)。在室温下搅拌混合物18小时，此后过滤混合物。在真空下去除溶剂后，利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，1/1)纯化残余物，得到产物550mg。MS：572[M+H⁺]。

(4S)-4-氨基-15-环己基-5，5-二甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氨杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸

向甲酯(100mg，0.18mmol，1.0eq)于THF(2.0mL)中的溶液中添加MeOH(1.0mL)、水(1.0mL)和LiOH·H₂O(110mg，2.6mmol，15.0eq)。在58℃下搅拌2小时后，在真空下浓缩混合物，并向残余物中添加1.0N HCl水溶液，直到pH＝5。向混合物中添加EtOAc，并分离各相。用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。不经进一步纯化即将所述物质用于下一步骤中。

将前一步骤的产物溶解于二噁烷(1.5mL)中，并向溶液中添加4.0N HCl的二噁烷溶液(4.0mL)。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩混合物。向残余物中添加CH₂Cl₂/庚烷，且再次在真空下去除溶剂。将残余物溶解于CH₃CN/水中，并利用冷冻干燥法去除溶剂，得到产物80mg。MS：458[M+H⁺]。¹H NMR(DMSO-d₆)：12.6(s，1H)，8.55(br，2H)，8.24(s，1H)，7.89(d，1H)，7.68(d，1H)，7.58(d，1H)，7.43(m，2H)，5.00(br，1H)，4.40(br，1H)，4.19(br，2H)，3.70(br，1H)，2.75(m，1H)，1.60-2.06(m，6H)，1.44-1.60(m，1H)，1.20(s，6H)，0.74-1.02(m，3H)。

实例233

制备化合物497

(4R)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，5-二甲基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯

向(4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，5-二甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯(100mg，0.17mmol，1.0eq)于THF(5mL)中的溶液中添加BH₃·THF(10.5mL，1.0M，10.5mmol，60.0eq)和Me₃SiCl(0.1mL)。在45℃下搅拌混合物5小时，随后在真空下去除溶剂。利用硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc，1/1)纯化残余物，得到产物15mg。MS：558，[M+H⁺]。

(4R)-4-氨基-15-环己基-5，5-二甲基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸

向(4R)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-15-环己基-5，5-二甲基-5，6，8，9-四氢-4H-吲哚并[1′，2′：4，5][1，4]二氮杂卓并[6，7，1-ij]喹啉-12-甲酸甲酯(15mg，0.03mmol，1.0eq)于THF(0.6mL)中的溶液中添加MeOH(0.3mL)、水(0.3mL)和LiOH·H₂O(45.2mg，1.0mmol，40.0eq)。在57℃下搅拌2小时后，过滤混合物并通过HPLC纯化。

将前一步骤的产物溶解于二噁烷(1.0mL)中，并向溶液中添加4.0N HCl的二噁烷溶液(1.5mL)。在室温下搅拌2.5小时后，在真空下浓缩混合物。向残余物中添加CH₂Cl₂/庚烷，且再次在真空下去除溶剂。将所得固体溶解于CH₃CN/水中，并利用冷冻干燥法去除溶剂，得到产物9mg。MS：444[M+H⁺]。¹H NMR(DMSO-d₆)：8.15(br，4H)，7.86(d，1H)，7.62(d，1H)，7.37(d，1H)，7.24(d，1H)，6.95(t，1H)，4.65(br，1H)，4.09(br，1H)，3.41-3.75(m，5H)，2.96-3.10(m，1H)，2.82-2.96(m，1H)，1.90-2.09(m，2H)，1.52-1.86(m，3H)，1.10-1.51(m，2H)，1.05(s，6H)，0.73-1.00(m，2H)。

实例234

制备化合物498

如关于化合物496所述，使用(S)-N-[(4R)-8-溴-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，制备本化合物。MS：458[M+H⁺]。¹H NMR(DMSO-d₆)：12.7(s，1H)，8.55(br，2H)，8.24(s，1H)，7.89(d，1H)，7.68(d，1H)，7.58(d，1H)，7.43(m，2H)，5.00(br，1H)，4.40(br，1H)，4.19(br，2H)，3.70(br，1H)，2.75(m，1H)，1.60-2.06(m，6H)，1.44-1.60(m，1H)，1.20(s，6H)，0.74-1.05(m，3H)。

实例235

制备化合物499

如关于化合物467所述，使用(S)-N-[(4R)-8-溴-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，制备本化合物。MS：444[M+H⁺]。¹H NMR(DMSO-d₆)：12.6(br，1H)，8.15(br，3H)，7.86(d，1H)，7.62(d，1H)，7.37(d，1H)，7.24(d，1H)，6.95(t，1H)，4.65(br，1H)，4.09(br，1H)，3.41-3.75(m，5H)，2.96-3.10(m，1H)，2.82-2.96(m，1H)，1.90-2.09(m，2H)，1.52-1.86(m，3H)，1.10-1.51(m，2H)，1.05(s，6H)，0.73-1.00(m，2H)。

生物实例

生物实例1.抗丙型肝炎活性

化合物可通过抑制HCV聚合酶、通过抑制复制循环中所需的其它酶，或通过其它路径，展现出抗丙型肝炎活性。已经公开了多种评估这些活性的分析。美尔斯(Miles)等人提出的美国专利第5,738,985号中公开了一种评估培养物中HCV病毒的总增加量的一般方法。费拉瑞(Ferrari)等人，病毒学杂志(Jnl.of Vir.)，73：1649-1654，1999；埃西利(Ishii)等人，肝脏病学(Hepatology)，29：1227-1235，1999；罗哈曼(Lohmann)等人，生物化学杂志(Jnl of Bio.Chem.)，274：10807-10815，1999；和山下(Yamashita)等人，生物化学杂志(Jnl.of Bio.Chem.)，273：15479-15486，1998中已经报导了数种体外分析。

1996年9月27日申请的WO 97/12033(发明人：C.哈格罗恩(C.Hagedorn)和A.雷诺达斯(A.Reinoldus)，埃默里大学(Emory University))主张1995年9月申请的美国临时专利申请案第60/004,383号的优先权，描述了一种能用于评价本文所述化合物的活性的HCV聚合酶分析。巴斯洛蒙兹(Bartholomeusz)等人，使用克隆的HCV非结构蛋白的丙型肝炎病毒(HCV)RNA聚合酶分析(Hepatitis C Virus(HCV)RNA polymeraseassay using cloned HCV non-structural proteins)；抗病毒疗法(Antiviral Therapy)1996：1(第4增补版)18-24中报导了另一种HCV聚合酶分析。

测量由HCV药物引起的激酶活性的降低量的筛选法公开于以下专利中：美国专利第6,030,785号，卡特兹(Katze)等人；美国专利第6,228,576号，戴维奇奥(Delvecchio)；和美国专利第5,759,795号，朱宾(Jubin)等人。测量所提出的HCV药物的蛋白酶抑制活性的筛选法公开于以下专利中：美国专利第5,861,267号，苏(Su)等人；美国专利第5,739,002号，德弗朗西斯科(De Francesco)等人；和美国专利第5,597,691号，霍格顿(Houghton)等人。

生物实例2.复制子分析

使用细胞系ET(Huh-lucubineo-ET)筛选可抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶的化合物。用带有I₃₈₉luc-ubi-neo/NS3-3′/ET的RNA转录物，一种具有萤火虫荧光素酶-泛素-新霉素(firefly luciferase-ubiquitin-neomycin)磷酸转移酶融合蛋白和含细胞培养物适应性突变(E1202G；T1280I；K1846T)的EMCV-IRES驱动的NS3-5B多聚蛋白的复制子(克雷格(Krieger)等人，2001，尚未发表)，稳定转染ET细胞系。使ET细胞在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、青霉素(Penicillin)(100IU/mL)/链霉素(100μg/mL)、1×非必需氨基酸和250μg/mL G418(“遗传霉素(Geneticin)”)的杜贝卡氏改良伊格氏培养基(Dulbeco′s Modified Eagle′s Medium，DMEM)中生长。所有试剂都是从生命技术公司(Life Technologies；马里兰州贝塞斯达(Bethesda，MD))获得。在96孔板中，以0.5-1.0×10⁴个细胞/孔涂布细胞，并培育24小时，随后添加测试化合物。将化合物添加到细胞中，达到0.1nM到50μM的最终浓度和0.5％的最终二甲亚砜(DMSO)浓度。48到72小时后，通过添加溶解缓冲液(lysis buffer)和底物(目录号光亮溶解缓冲液(Glo-lysis buffer)E2661和Bright-Glo荧光素酶系统E2620，普洛麦格公司(Promega)，威斯康星州麦迪逊(Madison，WI))，来测量荧光素酶活性。分析期间，细胞汇合度不应过高。以复制抑制百分比的数据相对于无化合物对照组作图。在相同条件下，使用细胞增殖试剂WST-1(罗氏公司(Roche)，德国(Germany))测定化合物的细胞毒性。选择显示出抗病毒活性，但无明显细胞毒性的化合物来测定EC₅₀值和TC₅₀值，即观察到最大抑制的50％的有效浓度和毒性浓度。对于这些测定值，使用各化合物的10点、2倍连续稀释液，其浓度范围跨度为1000倍。用各浓度下的抑制％拟合以下方程，计算出EC₅₀值，并以类似方式计算TC₅₀值：

抑制％＝100％/[(EC₅₀/[I])^b+1]

其中b为希尔系数(Hill′s coefficient)。

在一些方面中，当根据实例2的分析法测试式(I)化合物时，某些化合物展现的EC₅₀值等于或小于50μM。在其它方面中，EC₅₀值等于或小于10μM。而在其它方面中，EC₅₀值等于或小于1μM。

生物实例3.克隆和表达重组HCV-NS5b

利用PCR技术，使用WO 2005/012288第266页上显示的引物，由V.罗哈曼(Lohmann，V.)等人(1999)，科学(Science)285，110-113中所述的pFKI₃₈₉luc/NS3-3′/ET克隆NS5b蛋白的编码序列。

所克隆的片段中缺失C端21个氨基酸残基。将克隆的片段插入IPTG诱导性(异丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷)表达质粒中，所述表达质粒在所述蛋白质的羧基端提供(His)6表位标签。

在XL-1细胞中表达重组酶，并且在诱导表达后，使用亲和色谱法，在镍-NTA(氨基三乙酸)色谱柱上纯化蛋白质。存储条件是10mM Tris-HCl(pH 7.5)、50mM NaCl、0.1mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM DTT(二硫苏糖醇)、20％甘油，-20℃。

生物实例4.使用杂聚物底物的HCV-NS5b酶分析

使用生物素化的杂聚物模板(包括一部分HCV基因组)，通过测量RNA产物中放射性标记的UTP的并入量，来分析聚合酶活性。通常，分析混合物(50μL)含有10mMTris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl₂、0.2mM EDTA、10mM KCl、1个单位/μL RNAsin、1mM DTT、10μM各种NTP(三磷酸核苷，包括[³H]-UTP，即三磷酸尿苷)和10ng/μL杂聚物模板。起初将测试化合物溶解于100％DMSO中，再稀释于含有5％DMSO的水性缓冲液中。通常，所测试的化合物的浓度介于1nM与100μM之间。通过添加酶起始反应，并在37℃继续反应2小时。用8μL 100mM EDTA中止反应，并将反应混合物(30μL)转移到涂布抗生蛋白链菌素的闪烁亲近微量滴定盘(scintillation proximity microtiterplate，FlashPlates)中，并在室温下培育过夜。利用闪烁计数法测定放射性的并入量。

生物实例5.使用均聚物底物的HCV-NS5b酶分析

使用生物素化的均聚物模板，通过测量RNA产物中放射性标记的UTP的并入量，来分析聚合酶活性。将腺苷均聚物与5′经生物素基团封端的尿苷20-mer(生物素-U²⁰)以1∶4比率粘接，形成模板。通常，分析混合物(50μL)含有25mM Tris-HCl(pH 7.5)、40mM KCl、0.3mM MgCl₂、0.05mM EDTA、0.2个单位/μL Superase RNAse抑制剂、5mM DTT、30μM UTP(三磷酸尿苷，包括0.4μCi/μL[³H]-UTP，即三磷酸尿苷，最终浓度为1μM)和50nM均聚物模板。起初将测试化合物溶解于100％DMSO中，再稀释于含有5％DMSO的水性缓冲液中。通常，所测试的化合物的浓度介于2nM与50μM之间。通过添加酶起始反应，并在30℃继续反应90分钟。用8μL 100mM EDTA中止反应，并将反应混合物(30μL)转移到涂布抗生蛋白链菌素的闪烁亲近微量滴定盘(FlashPlates)中，并在室温下培育过夜。利用闪烁计数法测定放射性的并入量。

添加测试化合物于100％DMSO中的10点、2倍连续稀释液(最终反应浓度为5％)，来测定抑制剂IC₅₀值。以抑制％对化合物浓度作图，并将数据拟合到约束的四参数S型曲线(相当于“四参数罗杰斯特方程(four parameter logistic equation)”)，计算出IC₅₀值：

Y = Bottom + \frac{(Top - Bottom)}{(1 + (10^{({(\log EC 50 - X)}^{*} Hillslope)}))}

其中Bottom是最小Y值，Top是最大Y值，而Hillslope是半对数曲线中线性部分的斜率。Top和Bottom分别被约束为值0％和100％。使用Graphpad Prism 4.0版(格拉夫德软件公司(Graphpad Software，Inc.))结合DS Accord for EXCEL 6.0(艾斯瑞微软公司(Accelrys，Microsoft Corp.))进行这些分析。

下表列出使用均聚物底物测定的化合物的IC₅₀值。

化合物编号	IC₅₀(μM)
		105	0.131
106	0.128
		107	0.019
108	0.083
		109	0.113
110	0.096
		111	0.106
112	0.109
		113	0.084
114	0.089
		115	0.087
116	0.138
		117	0.108
118	0.048

119	0.114
		120	0.085
121	0.049
		122	0.051
123	0.1554
		124	0.114
125	0.068
		126	0.096
127	0.2905
		128	0.101
129	0.096
		130	0.111
131	0.208
		132	0.223
204	0.118
		214	0.278
276	0.065
		277	0.056
281	0.061
		282	0.059
285	0.079
		329	0.087
330	0.113

337	1.292
		341	0.135
344	0.133
		345	0.127
346	0.119
		347	0.122
348	0.143
		349	0.098
350	0.065
		351	0.056
352	0.089
		353	0.109
354	0.11
		356	0.12
357	0.208
		358	0.153
359	0.155
		360	0.149
361	0.176
		362	0.337
363	0.124
		364	0.277
365	0.088

366	0.121
		367	0.158
368	0.303
		369	0.171
370	0.094
		371	0.109
372	0.106
		373	0.153
374	0.365
		375	0.177
376	0.641
		377	0.28
378	0.199
		379	0.117
380	0.093
		381	0.117
382	0.141
		383	0.085
384	0.065
		385	0.133
386	0.196
		387	0.18
388	0.159

389	0.197
		390	0.237
391	0.211
		392	0.105
393	0.138
		394	0.159
395	0.14
		396	0.126
397	0.218
		398	0.204
399	0.22
		400	0.25
401	0.14
		402	0.168
403	0.207
		404	0.257
405	0.139
		406	0.136
407	0.253
		408	0.142
409	0.114
		410	0.384
411	0.277

412	0.179
		413	0.105
414	0.098
		415	0.17
416	0.146
		417	0.099
418	0.144
		419	0.18
421	0.472
		427	0.121
428	0.166
		429	0.099
430	0.073
		431	0.201
432	0.324
		433	0.181
434	0.172
		435	0.171
436	0.333
		437	0.151
438	0.069
		439	0.182
440	0.107

441	0.271
		442	0.123
443	0.121
		444	0.215
445	0.103
		446	0.169
447	0.059
		449	0.253
452	0.325
		453	0.212
454	0.348
		455	0.16
456	0.125
		457	0.195
458	0.196
		459	0.16
460	0.211
		461	0.368
462	0.414
		463	2.061
464	0.96
		465	1.72
466	0.085

467	0.095
		468	0.084
469	0.662

生物实例6

同样，使用生物素化的低聚G13(oligoG13)引物和聚胞苷酸RNA模板(polycytidylicacid RNA template)，通过测量RNA产物中放射性标记的GTP的并入量，来分析聚合酶活性。通常，分析混合物(40μL)含有50mM HEPES(pH 7.3)、2.5mM乙酸镁、2mM氯化钠、37.5mM乙酸钾、5mM DTT、0.4U/mL RNasin、2.5％甘油、3nM NS5B、20nM聚胞苷酸RNA模板(polyC RNA template)、20nM生物素-低聚G13引物和0.2μM氚化三磷酸鸟苷。起初将测试化合物溶解并稀释于100％DMS0中，再稀释于水性缓冲液中，产生5％DMS0的最终浓度。通常，所测试的化合物的浓度介于0.2nM与10μM之间。通过添加氚化三磷酸鸟苷起始反应，并在30℃继续反应2小时。用100μL含有10mM EDTA和1μg/mL涂布抗生蛋白链菌素的闪烁亲近珠粒的终止缓冲液中止反应。在4℃下培育反应板10小时，随后利用闪烁计数法测定放射性的并入量。下表列出使用本程序测定的化合物的IC₅₀值。

化合物编号	IC₅₀(μM)
		261	0.003
265	0.009
		266	0.011
267	0.010
		269	0.021
270	0.026
		271	0.015
272	0.030
		273	0.0043922
274	0.0024472

275	0.0101305
		278	0.002574
279	0.004021
		280	0.002183
283	0.0043015
		284	0.006223
286	0.004331
		287	0.002708
288	0.001798
		289	0.002031
290	0.001623
		291	0.001941
292	0.00202
		293	0.001712
294	0.0015535
		295	0.008471
296	0.001008
		297	0.001672
298	0.0071685
		299	0.0010015
300	0.000769
		301	0.003354
302	0.002684

303	0.006815
		304	0.009
306	0.008
		307	0.004
308	0.007
		309	0.006
310	0.006
		311	0.005
312	0.004
		313	0.002
314	0.011
		315	0.002
316	0.005
		317	0.005
318	0.009
		319	0.011
320	0.003
		321	0.008
322	0.009
		323	0.009
324	0.006
		325	0.007
326	0.006

448	0.005053
		496	0.200
497	0.023
		498	0.020
499	0.004

调配物实例

以下为含有式(I)化合物的代表性药物调配物。

调配物实例1

片剂调配物

将以下成分充分混合并压成单刻痕片剂。

调配物实例2

胶囊调配物

将以下成分充分混合，并装填于硬壳明胶胶囊中。

调配物实例3

悬浮液调配物

混合以下成分，形成供口服的悬浮液。

调配物实例4

可注射调配物

混合以下成分，形成可注射调配物。

调配物实例5

栓剂调配物

混合所述化合物与

(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；锐奇-尼尔森公司(Riches-Nelson，Inc.)，纽约(New York))来制备总重量为2.5g的栓剂，其具有以下组成：

Claims

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐

其中：

表示单键或双键；

e是0或1；

f是0或1；

n为0、1或2；

R²与R³独立地选自由以下组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、脒基、卤烷基、酰基、酰基-C(O)-、酰氨基、氨基羰基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基氨基、(羧基酯)氨基、羧基、羧基酯、氰基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和氧代基，或者两个R²或两个R³一起形成稠合或螺环烷基、经取代环烷基、杂环基、或经取代杂环基环或稠合芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基环；

p为0、1、2或3；

Z选自由以下组成的群组

(a)羧基和羧基酯；

R³¹选自氢和烷基，或当R³²和R³³不在一起形成环时并且当R³²或R³³和R¹⁷或R¹⁸不连接形成杂环基或经取代杂环基时，则R³¹连同其所侧接的氮原子可与R³²和R³³中的一者一起形成杂环基或经取代杂环基；

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)，或其药学上可接受的盐

其中：

Z、Q、L、R^b、R¹、R²、R³、p、v、s和

如先前所定义；K是N或C；和

3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IIa)，或其药学上可接受的盐

其中：

4.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)，或其药学上可接受的盐

其中：

Z、Q、L、R¹、R²、R³、p、v和s如前文所定义；R^3a是H或R³；并且对于(IIb)和(IIc)，R²、R³或R^3a中至少一者选自由以下组成的群组：经取代烷基、酰基、氨基羰基、酰氨基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和氧代基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)，或其药学上可接受的盐

其中：

6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中L是-CH₂(CH₂)_nCH₂-，其中n是0、1或2。

7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中L是任选经R^a取代的C₂到C₄亚烷基，其中一个-CH₂-基团是-NR^b-。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R^b选自由以下组成的群组

9.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中L经R^a取代，并且R^a选自由以下组成的群组：经取代烷基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、杂环基、羟基和经取代烷氧基。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中R^a选自由以下组成的群组：

其中xx各独立地为0、1、2、3或4；和

11.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中R³选自由以下组成的群组：经取代烷基、氨基、经取代氨基、酰基、酰基-C(O)-、杂环基、羟基和经取代烷氧基，或者两个R³一起形成螺环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基环。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R³选自由以下组成的群组：

13.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中R²选自由经取代烷氧基和杂芳基组成的群组。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中R²为

15.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中Z是羧基、羧基酯、羧酸电子等排体、-C(O)NR¹⁸R¹⁹或-C(O)NHS(O)₂R⁴，其中R¹⁸和R¹⁹如权利要求1所定义，并且R⁴是烷基或芳基。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中Z是羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、6-(β-D-葡糖醛酸)酯、1H-四唑-5-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基、N-2-氰基-乙酰胺、N-2-(1H-四唑-5-基)乙酰胺、甲磺酰基氨基羰基、三氟甲磺酰基氨基羰基、环丙基磺酰基氨基或苯磺酰基氨基羰基。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中Z为羧基。

18.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中Q是环烷基或经取代环烷基。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中Q是环己基或经氟取代的环己基。

20.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中p为0。

21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：

22.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自表1。

23.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自表2。

24.一种药学组合物，其包含药学上可接受的载剂和治疗有效量的根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物。

25.一种根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制备供治疗患者的至少部分由黄病毒科(Flaviviridae family)病毒介导的病毒感染的药剂。

26.根据权利要求25所述的用途，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒介导的病毒感染。

27.根据权利要求26所述的用途，其中所述药剂与治疗有效量的一种或多种对丙型肝炎病毒具活性的药剂组合使用。

28.根据权利要求27所述的用途，其中所述对丙型肝炎病毒具活性的药剂是HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV放出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶的抑制剂。

29.根据权利要求27所述的用途，其中所述对丙型肝炎病毒具活性的药剂是干扰素。

30.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗患者的至少部分由黄病毒科病毒介导的病毒感染。