JP2009544622A - 多環式ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Abstract
式(A)の化合物および組成物、ならびにフラビウイルス(Flaviviridae)科のウイルス感染症を治療するためのそれらの使用が開示される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は2006年7月20日提出の同時係属中の米国特許仮出願第60/832,520号に対する優先権を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は2006年7月20日提出の同時係属中の米国特許仮出願第60/832,520号に対する優先権を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、薬品化学、特に、少なくとも部分的にはフラビウイルス(Flaviviridae)科のウイルスによって媒介される、哺乳動物のウイルス感染症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。
本発明は、薬品化学、特に、少なくとも部分的にはフラビウイルス(Flaviviridae)科のウイルスによって媒介される、哺乳動物のウイルス感染症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。
引用文献
以下の出版物を本出願において引用する。
Szabo, E. et al, Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221(非特許文献1)
Hoofnagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S(非特許文献2)
Thomson B.J. and Finch R.G., Clin Microbial Infect. 2005, 11:86-94(非特許文献3)
Moriishi K. and Matsuura Y., Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297(非特許文献4)
Fried, M.W., et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982(非特許文献5)
Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459(非特許文献6)
Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850(非特許文献7)
Griffith, R. C. et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004(非特許文献8)
Watashi, K. et al., Molecular Cell, 19, 111-122, 2005(非特許文献9)
Horsmans, Y. et al, Hepatology, 42, 724-731, 2005(非特許文献10)
以下の出版物を本出願において引用する。
Szabo, E. et al, Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221(非特許文献1)
Hoofnagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S(非特許文献2)
Thomson B.J. and Finch R.G., Clin Microbial Infect. 2005, 11:86-94(非特許文献3)
Moriishi K. and Matsuura Y., Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297(非特許文献4)
Fried, M.W., et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982(非特許文献5)
Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459(非特許文献6)
Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850(非特許文献7)
Griffith, R. C. et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004(非特許文献8)
Watashi, K. et al., Molecular Cell, 19, 111-122, 2005(非特許文献9)
Horsmans, Y. et al, Hepatology, 42, 724-731, 2005(非特許文献10)
現状
HCVによる慢性感染症は肝硬変、肝細胞癌および肝機能不全に関連する大きな健康問題である。世界中で推定1億7千万人の慢性保菌者が肝疾患発症の危険にさらされている(非特許文献1、2)。米国だけで、270万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年のHCVに関連する死亡数は8,000から10,000の間と推定され、この数はここ数年で著しく増大すると予想される。HCVによる感染症は、長年にわたって臨床症状を経験していないと思われる、慢性的に感染している(および感染性の)保菌者のうち高い割合において潜伏性である。肝硬変は最終的には肝機能不全を引き起こしうる。慢性HCV感染症が原因の肝機能不全は今や肝臓移植の主因として認められている。
HCVによる慢性感染症は肝硬変、肝細胞癌および肝機能不全に関連する大きな健康問題である。世界中で推定1億7千万人の慢性保菌者が肝疾患発症の危険にさらされている(非特許文献1、2)。米国だけで、270万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年のHCVに関連する死亡数は8,000から10,000の間と推定され、この数はここ数年で著しく増大すると予想される。HCVによる感染症は、長年にわたって臨床症状を経験していないと思われる、慢性的に感染している(および感染性の)保菌者のうち高い割合において潜伏性である。肝硬変は最終的には肝機能不全を引き起こしうる。慢性HCV感染症が原因の肝機能不全は今や肝臓移植の主因として認められている。
HCVは動物およびヒトに影響をおよぼすRNAウイルスのフラビウイルス科の一員である。ゲノムはRNAの約9.6キロ塩基の一本鎖で、5'および3'末端両方の非翻訳領域(5'-および3'-UTR)に隣接する約3000アミノ酸のポリタンパク質をコードする一つのオープンリーディングフレームからなる。ポリタンパク質は、後代ウイルス粒子の複製および構築にとって重大な少なくとも10の別々のウイルスタンパク質への前駆体としてはたらく。HCVポリタンパク質における構造および非構造タンパク質の構成は次のとおりである:C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。HCVの複製周期はいかなるDNA中間体も必要とせず、ウイルスは宿主ゲノムに組み込まれないため、HCV感染症は理論的には治癒可能である。HCV感染症の病状は主に肝臓に波及するが、ウイルスは末梢血リンパ球を含む体内の他の細胞型においても見いだされている(非特許文献3、4)。
現在のところ、慢性HCVの標準的治療はインターフェロンα(IFN-α)とリバビリンとの併用であるが、これは少なくとも6ヶ月間の治療を要する。IFN-αは、いくつかの疾患、特にウイルス感染症に反応してほとんどの動物有核細胞によって産生および分泌される、抗ウイルス、免疫調節および抗腫瘍活性などの特徴的生物効果を有する天然の小分子タンパク質のファミリーに属している。IFN-αは細胞連絡および免疫制御に影響をおよぼす成長および分化の重要な調節因子である。インターフェロンによるHCVの治療は疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度脱毛、精神作用および関連障害、自己免疫現象および関連障害ならびに甲状腺機能障害などの有害副作用を伴うことが多かった。リバビリンはイノシン5'一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤で、HCVの治療においてIFN-αの有効性を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、患者の50%以上はインターフェロンα(IFN)およびリバビリンの現行の標準的治療でウイルスが除去されない。これまでに、慢性C型肝炎の標準的治療法はペグIFN-αとリバビリンとの組み合わせに変わってきた。しかし一部の患者には、主にリバビリンに関連する重大な副作用が未だ存在する。リバビリンは現在推奨される用量で治療した患者の10〜20%で著しい溶血を起こし、この薬物は催奇性と胎芽毒性の両方を示す。最近の改善をもってしても、患者のかなりの割合はウイルス負荷の持続的低下を伴う反応を示さず(非特許文献5)、HCV感染症のより有効な抗ウイルス療法が必要であることは明らかである。
ウイルスと戦うためのいくつかのアプローチが探究されている。それらには、例えば、HCV複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用が含まれる。さらに、HCVタンパク質を直接阻害し、ウイルス複製を妨害する低分子量化合物は、HCV感染症を制御するための魅力的な戦略と考えられる。ウイルス標的のうち、NS3/4aプロテアーゼ/ヘリカーゼおよびNS5b RNA依存性RNAポリメラーゼは新しい薬物のための最も有望なウイルス標的であると考えられる(非特許文献6〜8)。
ウイルス遺伝子やそれらの転写および翻訳産物を標的とするほかに、抗ウイルス活性はウイルス複製に必要な宿主細胞タンパク質を標的とすることによって達成することもできる。例えば、Watashiら(非特許文献9)は宿主細胞シクロフィリンを阻害することによってどのように抗ウイルス活性を達成しうるかを示している。または、強力なTLR7アゴニストがヒトにおいてHCV血漿レベルを下げることが示されている(非特許文献10)。
しかし、前述の化合物はいずれも臨床試験の段階を越えることはなかった(非特許文献6、8)。
HCVおよび他のフラビウイルス科の構成員の世界的な流行レベルを考慮し、またさらに限られた治療の選択肢を考慮して、これらのウイルスが原因の感染症を治療するための新しく有効な薬物が強く必要とされている。
Szabo, E. et al, Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221
Hoofnagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S
Thomson B.J. and Finch R.G., Clin Microbial Infect. 2005, 11:86-94
Moriishi K. and Matsuura Y., Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297
Fried, M.W., et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982
Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459
Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850
Griffith, R. C. et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004
Watashi, K. et al., Molecular Cell, 19, 111-122, 2005
Horsmans, Y. et al, Hepatology, 42, 724-731, 2005
本発明は、少なくとも部分的にはHCVなどのフラビウイルス科のウイルスによって媒介される、哺乳動物のウイルス感染症を治療するための新規化合物、組成物、および方法を目的とする。一つの態様において、式(A)の化合物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される:
式中、
環Hおよび環Iは独立に、置換されていてもよい6員アリール、または、NもしくはNHもしくはN-オキシドもしくはOもしくはSからなる群より独立に選択される1もしくは2もしくは3個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;
Tは、C1〜C5アルキレンであり、1または2つの-CH2-基は-NRc-、-S-、または-O-で置換されてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく、ただしTは-O-O-、-S-O-、または-S-S-基を含まず;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
Raは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。
式中、
環Hおよび環Iは独立に、置換されていてもよい6員アリール、または、NもしくはNHもしくはN-オキシドもしくはOもしくはSからなる群より独立に選択される1もしくは2もしくは3個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;
Tは、C1〜C5アルキレンであり、1または2つの-CH2-基は-NRc-、-S-、または-O-で置換されてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく、ただしTは-O-O-、-S-O-、または-S-S-基を含まず;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
Raは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。
もう一つの態様において、式(I)もしくは(II)を有する化合物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される:
式中、
Yは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
JおよびKは、JおよびKが両方ともCXであることはないとの条件で、N、NH、CX、およびN-オキシドからなる群より独立に選択され;
W1、W2、W3、W4、W5、およびW6は、J、K、およびW1〜W6のうち1つ以下がN-オキシドであるとの条件ならびにW4またはW5の一方がC-Yであるとの条件で、N、N-オキシド、またはCXからなる群より独立に選択され;
Xはそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より独立に選択され;
TはC1〜C5アルキレンであり、1または2つの-CH2-基は-NRc-、-S-、または-O-で置換されてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく、ただしTは-O-O-、-S-O-、または-S-S-基を含まず;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
RaおよびRcは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。
式中、
Yは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
JおよびKは、JおよびKが両方ともCXであることはないとの条件で、N、NH、CX、およびN-オキシドからなる群より独立に選択され;
W1、W2、W3、W4、W5、およびW6は、J、K、およびW1〜W6のうち1つ以下がN-オキシドであるとの条件ならびにW4またはW5の一方がC-Yであるとの条件で、N、N-オキシド、またはCXからなる群より独立に選択され;
Xはそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より独立に選択され;
TはC1〜C5アルキレンであり、1または2つの-CH2-基は-NRc-、-S-、または-O-で置換されてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく、ただしTは-O-O-、-S-O-、または-S-S-基を含まず;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
RaおよびRcは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。
式(I)〜(IV)およびそれらの亜属の式の任意の化合物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む式(A)の他の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が提供され、以下の詳細な説明においてさらに記載される。
一つの態様において、薬学的に許容される担体および治療的有効量の式(A)の化合物、互変異性体、または立体異性体を含む、薬学的組成物が提供される。
一つの態様において、少なくとも部分的にはフラビウイルス科のウイルスによって媒介される、哺乳動物のウイルス感染症の治療法であって、該哺乳動物に式(A)の組成物を投与する段階を含む方法が提供される。いくつかの局面において、ウイルス感染症はC型肝炎ウイルスによって媒介される。
発明の詳細な説明
定義
本明細書において用いられる用語は特定の態様を記載するためのものにすぎず、本発明の範囲を限定する意図はないことが理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において、下記の意味を有すると定義されるいくつかの用語に言及する。
定義
本明細書において用いられる用語は特定の態様を記載するためのものにすぎず、本発明の範囲を限定する意図はないことが理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において、下記の意味を有すると定義されるいくつかの用語に言及する。
本明細書において用いられる「アルキル」とは、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味する。この用語はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどの基によって例示される。
「置換アルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜3個、好ましくは1〜2個の置換基を有するアルキル基を意味する。
「アルキレン」とは、1〜5個の炭素原子を有する二価の直鎖アルキル基を意味する。
「アルコキシ」とは、「アルキル-O-」なる基を意味し、これには例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどが含まれる。
「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル-O-」なる基を意味する。
「アシル」とは、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-、および置換複素環-C(O)-なる基を意味する。
「アシルアミノ」とは、-C(O)NRfRgなる基を意味し、ここでRfおよびRgは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、RfおよびRgは一緒になって窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成する。
「アシルオキシ」とは、アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環-C(O)O-、および置換複素環-C(O)O-なる基を意味する。
「アルケニル」とは、2から10個の炭素原子、好ましくは2から6個の炭素原子、より好ましくは2から4個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1、好ましくは1〜2部位のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を意味する。
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基を有するアルケニル基を意味し、ただし任意のヒドロキシル置換はビニル炭素原子に結合していない。
「アルキニル」とは、2から10個の炭素原子、好ましくは2から6個の炭素原子、より好ましくは2から3個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1、好ましくは1〜2部位のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を意味する。
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基を有するアルキニル基を意味し、ただし任意のヒドロキシル置換基はアセチレン炭素原子に結合していない。
「アミノ」とは、-NH2なる基を意味する。
「置換アミノ」とは、-NRhRiなる基を意味し、ここでRhおよびRiは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、RhおよびRiは一緒になってそれらに結合している窒素と共に複素環または置換複素環基を形成し、ただしRhおよびRiが両方とも水素であることはない。Rhが水素であり、Riがアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノと呼ぶこともある。RhおよびRiがアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノと呼ぶこともある。
「アミノアシル」とは、-NRjC(O)アルキル、-NRjC(O)置換アルキル、-NRjC(O)-シクロアルキル、-NRjC(O)置換シクロアルキル、-NRjC(O)アルケニル、-NRjC(O)置換アルケニル、-NRjC(O)アルキニル、-NRjC(O)置換アルキニル、-NRjC(O)アリール、-NRjC(O)置換アリール、-NRjC(O)ヘテロアリール、-NRjC(O)置換ヘテロアリール、-NRjC(O)複素環、および-NRjC(O)置換複素環なる基を意味し、ここでRjは水素またはアルキルである。
「アリール」または「Ar」とは、一つの環(例えばフェニル)または複数の縮合環(例えばナフチルまたはアントリル)を有する、炭素原子6から14個の一価芳香族炭素環基を意味し、この縮合環は結合点が芳香環原子であるとの条件で芳香族であってもなくてもよい(例えば、2-ベンゾキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど)。好ましいアリールにはフェニルおよびナフチルが含まれる。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール-アルキル-なる基を意味し、例えばベンジルが含まれる。
「置換アリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シアノ、チオール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシからなる群より選択される、1〜3個、好ましくは1〜2個の置換基で置換されているアリール基を意味する。
「アリーレン」および「置換アリーレン」とは、前述の定義の二価のアリールおよび置換アリール基を意味する。「フェニレン」は6員の置換されていてもよいアリーレン基であり、例えば、1,2-フェニレ、1,3-フェニレン、および1,4-フェニレンが含まれる。
「アリールオキシ」とは、アリール-O-なる基を意味し、これには例えばフェノキシ、ナフトキシなどが含まれる。
「置換アリールオキシ」とは、置換アリール-O-基を意味する。
「カルボキシ」とは、-C(=O)OHまたはその塩を意味する。
「カルボキシエステル」とは、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アルケニル、-C(O)O-置換アルケニル、-C(O)O-アルキニル、-C(O)O-置換アルキニル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-ヘテロアリール、-C(O)O-置換ヘテロアリール、-C(O)O-複素環、および-C(O)O-置換複素環なる基を意味する。好ましいカルボキシエステルは-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アリール、および-C(O)O-置換アリールである。
「シクロアルキル」とは、1〜3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含んでもよい一つまたは複数の環を有する、炭素原子3から10個の環状アルキル基を意味する。適当なシクロアルキル基には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、3-オキソシクロヘキシルなどが含まれる。複数の縮合環において、環の一つまたは複数はシクロアルキル以外(例えば、アリール、ヘテロアリールまたは複素環)であってもよく、ただし結合点はシクロアルキル基の炭素環原子である。一つの態様において、シクロアルキル基は1〜3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含まない。もう一つの態様において、シクロアルキル基は1〜3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。「エキソ」なる用語はシクロアルキル基の炭素環原子へのカルボニルまたはチオカルボニルの結合を意味することが理解される。
「置換シクロアルキル」とは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1〜5個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。
「シクロアルケニル」とは、1〜3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含んでもよい一つまたは複数の環を有する、炭素原子5から10個の環状アルケニル基を意味するが、芳香族基は意味しない。適当なシクロアルケニル基には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、3-オキソシクロヘキセニルなどが含まれる。複数の縮合環において、環の一つまたは複数はシクロアルケニル以外(例えば、アリール、ヘテロアリールまたは複素環)であってもよく、ただし結合点はシクロアルキル基の炭素環原子である。一つの態様において、シクロアルケニル基は1〜3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含まない。もう一つの態様において、シクロアルケニル基は1〜3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。「エキソ」なる用語はシクロアルケニル基の炭素環原子へのカルボニルまたはチオカルボニルの結合を意味することが理解される。
「置換シクロアルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1〜5個の置換基を有するシクロアルケニル基を意味し、ただしヒドロキシル置換基については、結合点はビニル炭素原子ではない。
「シクロアルコキシ」とは、-O-シクロアルキル基を意味する。
「置換シクロアルコキシ」とは、-O-置換シクロアルキル基を意味する。
「グアニジノ」なる用語は、-NHC(=NH)NH2なる基を意味し、「置換グアニジノ」なる用語は-NRpC(=NRp)N(Rp)2を意味し、ここでRpはそれぞれ独立に水素またはアルキルである。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ハロアルキル」とは、1〜5個のハロゲン基で置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの一例はCF3である。
「ヘテロアリール」とは、環内に炭素原子1〜15個、好ましくは炭素原子1〜10個、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子1〜4個の芳香族基を意味する。好ましくは、そのようなヘテロアリール基は、環内に炭素原子1〜15個、好ましくは炭素原子1〜10個、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子1〜4個の芳香族基である。そのようなヘテロアリール基は、一つの環(例えばピリジルまたはフリル)または複数の縮合環(例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル)を有することができる。ヘテロアリール基における硫黄原子は、酸化されてスルホキシドおよびスルホン部分となってもよい。
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義した置換基と同じ群より選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
特定のヘテロアリールが「置換(されている)」と定義される、例えば置換キノリンの場合、そのようなヘテロアリールは1〜3個の前述の置換基を含むことが理解される。
「ヘテロアリーレン」および「置換ヘテロアリーレン」とは、前述の定義の二価のヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリールなる基を意味し、「置換ヘテロアリールオキシ」とは、-O-置換ヘテロアリールなる基を意味する。
「複素環」または「複素環(の)」または「ヘテロシクリル」とは、環内に炭素原子1〜10個、および窒素、硫黄または酸素からなる群より選択されるヘテロ原子1〜4個の、一つの環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和基を意味するが、芳香族基は意味せず、この環は1〜3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含んでいてもよい。好ましくは、そのような複素環基は、環内に炭素原子1〜10個、および窒素、硫黄または酸素からなる群より選択されるヘテロ原子1〜4個の、一つの環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和基である。ヘテロアリール基における硫黄原子は、酸化されてスルホキシドおよびスルホン部分となってもよい。
複数の縮合環において、環の一つまたは複数は複素環以外(例えば、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル)であってもよく、ただし結合点は複素環原子である。一つの態様において、複素環基は1〜3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含まない。好ましい態様において、複素環基は1〜3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。「エキソ」なる用語は複素環基の炭素環原子へのカルボニルまたはチオカルボニルの結合を意味することが理解される。
「置換複素環」とは、置換シクロアルキルについて定義したものと同じ1〜3個の置換基で置換されている複素環基を意味する。置換複素環の好ましい置換基には、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1〜5個の置換基を有する複素環基が含まれる。
特定の複素環が「置換(されている)」と定義される、例えば置換モルホリノの場合、そのような複素環は1〜3個の前述の置換基を含むことが理解される。
複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも呼ぶ)、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
「ヘテロシクリルオキシ」とは、-O-複素環なる基を意味し、「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、-O-置換複素環なる基を意味する。
「チオール」とは、-SHなる基を意味する。
「同配体」は、異なる分子式を有するが、同じまたは類似の性質を示す、異なる化合物である。例えば、テトラゾールとカルボン酸は非常に異なる分子式を有するにもかかわらず、テトラゾールはカルボン酸の性質に似ているため、テトラゾールはカルボン酸-COOHの同配体である。テトラゾールはカルボン酸の多くの可能な等配電子置換物の一つである。本発明の他のカルボン酸同配体には、-SO3H、-SO2HNRk、-PO2(Rk)2、-CN、-PO3(Rk)2、-ORk、-SRk、-NHCORk、-N(Rk)2、-CON(Rk)2、-CONH(O)Rk、-CONHNHSO2Rk、-COHNSO2Rk、および-CONRkCNが含まれ、ここでRkは水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、置換スルホニル、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、およびCO2Rmから選択され、Rmはアルキルまたはアルケニルである。加えて、カルボン酸同配体には、任意の化学的に安定な酸化状態のCH2、O、S、またはNの任意の組み合わせを含む5〜7員炭素環または複素環であって、この環構造の任意の原子は一つまたは複数の位置で置換されていてもよい、環が含まれうる。下記の構造は本発明によって企図される好ましい同配体の非限定例である:
式中、この環構造の原子は一つまたは複数の位置でRkにより置換されていてもよい。本発明は、化学置換基をカルボン酸同配体に付加する場合、本発明の化合物がカルボン酸同配体の性質を保持することを企図する。本発明は、カルボン酸同配体がRkから選択される一つまたは複数の部分で置換されていてもよい場合、置換が本発明の化合物のカルボン酸同配体の性質を除去しえないことを企図する。本発明は、カルボン酸同配体上の一つまたは複数のRk置換基の置き換えが、そのような置換基が本発明の化合物のカルボン酸同配体の性質を破壊するであろう場合には、本発明の化合物のカルボン酸同配体の性質を維持する、またはその性質にとって絶対必要である一つまたは複数の原子では許容されないことを企図する。
式中、この環構造の原子は一つまたは複数の位置でRkにより置換されていてもよい。本発明は、化学置換基をカルボン酸同配体に付加する場合、本発明の化合物がカルボン酸同配体の性質を保持することを企図する。本発明は、カルボン酸同配体がRkから選択される一つまたは複数の部分で置換されていてもよい場合、置換が本発明の化合物のカルボン酸同配体の性質を除去しえないことを企図する。本発明は、カルボン酸同配体上の一つまたは複数のRk置換基の置き換えが、そのような置換基が本発明の化合物のカルボン酸同配体の性質を破壊するであろう場合には、本発明の化合物のカルボン酸同配体の性質を維持する、またはその性質にとって絶対必要である一つまたは複数の原子では許容されないことを企図する。
「カルボン酸バイオ同配体」は、生物学的条件下でカルボン酸の同配体として挙動する化合物である。
本明細書において具体的に例示または記載しない他のカルボン酸同配体も本発明によって企図される。
「代謝物」とは、親化合物の投与後に被験者において生成される任意の誘導体を意味する。代謝物は親化合物から、例えば、酸化、還元、加水分解、または抱合などの被験者における様々な生化学的変換によって生成されうる。代謝物には、例えば、酸化物および脱メチル誘導体が含まれる。
「チオカルボニル」とは、-C(=S)-なる基を意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は当技術分野において周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、単なる例としてナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;および分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩が含まれる。
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝されて本発明の化合物またはその活性代謝物を提供する、一つまたは複数の官能基への当技術分野において認められている改変を意味する。ヒドロキシルおよび/またはアミノ置換のためのアシル基、一つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基がアルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシまたは置換アリールオキシ基に変換されている1、2および3リン酸のエステルなどを含む、そのような官能基は当技術分野において周知である。
疾患を「治療すること」または「治療」とは、1)疾患の素因を有するか、もしくはまだその症状を示していない患者で疾患が起こるのを防止すること;2)疾患を阻害する、もしくはその発生を停止すること;または3)疾患を改善する、もしくはその退行を引き起こすことを意味する。「患者」とは、哺乳動物を意味し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。
「互変異性体」とは、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの環-NH-部分および環=N-部分に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の交替可能な形を意味する。
特に記載がないかぎり、本明細書において明確に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部分を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することにより行う。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-なる基を意味し;「アルキルアリールオキシ」なる用語はアルキル-アリール-O-なる基を意味し;「アリールアルキルオキシ」なる用語はアリール-アルキル-O-なる基を意味し、「チオアルキル」とはHS-アルキル-を意味し;「アルキルチオ」とはアルキル-S-を意味するなどである。様々な置換基が別の名前であるが、等価の名前も有しうる。例えば、2-オキソ-エチルなる用語およびカルボニルメチルなる用語はいずれも-C(O)CH2-基を意味する。
前述の定義の置換されている基すべてにおいて、置換基をそれ自体へのさらなる置換基で規定することにより生じるポリマー(例えば、それ自体置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールであって、最初の置換アリール基は置換アリール基でさらに置換されているなど)は、本明細書への包含が意図されないことが理解される。そのような場合、そのような置換の最大数は3である。例えば、2つの他の置換アリール基による置換アリール基の連続置換は-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに制限される。
同様に、前述の定義は許容されない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されているメチルまたはエテニルもしくはアセチレン不飽和に対してαのヒドロキシル基)を含むことが意図されないことも理解される。そのような許容されない置換パターンは当業者には周知である。
したがって、式(A)の化合物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される:
式中、
環Hおよび環Iは独立に、置換されていてもよい6員アリール、または、NもしくはNHもしくはN-オキシドもしくはOもしくはSからなる群より独立に選択される1もしくは2もしくは3個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;
Tは、C1〜C5アルキレンであり、1または2つの-CH2-基は-NRc-、-S-、または-O-で置換されてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく、ただしTは-O-O-、-S-O-、または-S-S-基を含まず;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
Raは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。
式中、
環Hおよび環Iは独立に、置換されていてもよい6員アリール、または、NもしくはNHもしくはN-オキシドもしくはOもしくはSからなる群より独立に選択される1もしくは2もしくは3個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;
Tは、C1〜C5アルキレンであり、1または2つの-CH2-基は-NRc-、-S-、または-O-で置換されてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく、ただしTは-O-O-、-S-O-、または-S-S-基を含まず;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
Raは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。
もう一つの態様において、式(I)もしくは(II)を有する化合物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される:
式中、
Yは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
JおよびKは、JおよびKが両方ともCXであることはないとの条件で、N、NH、CX、およびN-オキシドからなる群より独立に選択され;
W1、W2、W3、W4、W5、およびW6は、J、K、およびW1〜W6のうち1つ以下がN-オキシドであるとの条件ならびにW4またはW5の一方がC-Yであるとの条件で、N、N-オキシド、またはCXからなる群より独立に選択され;
Xはそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より独立に選択され;
TはC1〜C5アルキレンであり、1または2つの-CH2-基は-NRc-、-S-、または-O-で置換されてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく、ただしTは-O-O-、-S-O-、または-S-S-基を含まず;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
RaおよびRcは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。
式中、
Yは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
JおよびKは、JおよびKが両方ともCXであることはないとの条件で、N、NH、CX、およびN-オキシドからなる群より独立に選択され;
W1、W2、W3、W4、W5、およびW6は、J、K、およびW1〜W6のうち1つ以下がN-オキシドであるとの条件ならびにW4またはW5の一方がC-Yであるとの条件で、N、N-オキシド、またはCXからなる群より独立に選択され;
Xはそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より独立に選択され;
TはC1〜C5アルキレンであり、1または2つの-CH2-基は-NRc-、-S-、または-O-で置換されてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく、ただしTは-O-O-、-S-O-、または-S-S-基を含まず;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
RaおよびRcは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。
もう一つの態様において、Tは-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2NRcCH2-、および-CH2CH2NRcCH2-からなる群より選択される。
もう一つの態様において、式(Ia)または(IIa)を有する化合物が提供される
式中、W7はCH、CH2、NRc、およびOからなる群より選択され;mは0、1、または2であり;
----なる線は、W7がNもしくはCH2である場合は一重結合を表し、またはW7がCHである場合は二重結合を表し;かつ
Z、D、E、Q、Rb、Rc、n、J、K、W1、W2、W3、W4、W5、W6、およびYは先に定義したとおりである。
式中、W7はCH、CH2、NRc、およびOからなる群より選択され;mは0、1、または2であり;
----なる線は、W7がNもしくはCH2である場合は一重結合を表し、またはW7がCHである場合は二重結合を表し;かつ
Z、D、E、Q、Rb、Rc、n、J、K、W1、W2、W3、W4、W5、W6、およびYは先に定義したとおりである。
もう一つの態様において、式(III)もしくは(IV)を有する化合物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される:
式中、
Yは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
JおよびKは、JおよびKが両方ともCXであることはないとの条件で、N、NH、CX、およびN-オキシドからなる群より独立に選択され;
LがCである場合、PはNHであり;
LがNである場合、PはNまたはCXであり、かつW7はCHまたはCH2であり;
W3、W4、W5、およびW6は、J、K、およびW3〜W6のうち1つ以下がN-オキシドであるとの条件ならびにW4またはW5の一方がC-Yであるとの条件で、N、N-オキシド、またはCXからなる群より独立に選択され;
mは0、1、または2であり;
----なる線は、W7がNもしくはCH2である場合は一重結合を表し、またはW7がCHである場合は二重結合を表し;
W7はCH、CH2、およびNRcからなる群より選択され;
Xはそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より独立に選択され;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
RaおよびRcは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;かつ
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。
式中、
Yは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
JおよびKは、JおよびKが両方ともCXであることはないとの条件で、N、NH、CX、およびN-オキシドからなる群より独立に選択され;
LがCである場合、PはNHであり;
LがNである場合、PはNまたはCXであり、かつW7はCHまたはCH2であり;
W3、W4、W5、およびW6は、J、K、およびW3〜W6のうち1つ以下がN-オキシドであるとの条件ならびにW4またはW5の一方がC-Yであるとの条件で、N、N-オキシド、またはCXからなる群より独立に選択され;
mは0、1、または2であり;
----なる線は、W7がNもしくはCH2である場合は一重結合を表し、またはW7がCHである場合は二重結合を表し;
W7はCH、CH2、およびNRcからなる群より選択され;
Xはそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より独立に選択され;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
RaおよびRcは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;かつ
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。
もう一つの態様において、式(IVa)を有する化合物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される:
式中、Z、Q、Rb、n、m、X、およびYは先に定義したとおりであり、
----なる線は一重結合または二重結合を表し、PはNまたはCHであり、かつoは0、1、2、または3である。
式中、Z、Q、Rb、n、m、X、およびYは先に定義したとおりであり、
----なる線は一重結合または二重結合を表し、PはNまたはCHであり、かつoは0、1、2、または3である。
いくつかの態様において、PはCHである。
前述の態様に関連する様々な特徴を以下に示す。これらの特徴は、異なる置換基または変数に言及する場合、互いに、または本出願において記載する任意の他の態様と組み合わせることができる。
いくつかの態様において、JはCHである。
いくつかの態様において、JはNである。
いくつかの態様において、EはSである。他の態様において、DはCHであり、かつEはSである。
いくつかの態様において、Qはシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。いくつかの態様において、Qはシクロアルキルである。もう一つの態様において、Qはシクロヘキシルまたは置換シクロヘキシルである。もう一つの態様において、Qは2-フルオロシクロヘキシルである。
いくつかの態様において、Zはカルボキシまたはカルボキシエステルである。もう一つの態様において、Zは-C(=O)OH、および-C(=O)OR''から選択され、R''はアルキルである。もう一つの態様において、Zはカルボキシ、カルボン酸メチル、およびカルボン酸エチルから選択される。さらにもう一つの態様において、Zは-C(=O)OHである。
もう一つの態様において、Zはカルボン酸同配体である。もう一つの態様において、カルボン酸同配体はカルボン酸バイオ同配体である。もう一つの態様において、カルボン酸同配体は1H-テトラゾール-5-イルおよび5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルから選択される。
もう一つの態様において、Zは-C(=O)NR8R9であり、式中R8は水素であり、かつR9はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。Zが-C(=O)NR8R9であり、かつR8が水素であるもう一つの態様において、R9は置換アルキルである。Zが-C(=O)NR8R9であり、R8が水素であり、かつR9が置換アルキルであるもう一つの態様において、置換アルキルはスルホン酸(SO3H)、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される1〜2個の置換基を含む。Zが-C(=O)NR8R9であり、R8が水素であり、かつR9が置換アルキルであるもう一つの態様において、置換アルキル基は3,4-ジメトキシベンジル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3-メトキシ-4-ヒドロキシベンジル、4-アミノスルホニルベンジル、4-メチルスルホニルベンジル、(1-メチル-ピペリジン-3-イル)メチル、(1-メチル-ピロリジン-3-イル)メチル、フル-2-イルメチル、6-メチルピリジン-2-イルメチル、2-(1-メチル-ピロリジン-3-イル)エチル、1-フェニルエチル、1-(3-メトキシフェニル)-エチル、1-(4-メトキシフェニル)-エチル、N',N'-ジメチルアミノエチル、および2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチルからなる群より選択される。
もう一つの態様において、ZはN-メチルカルボキサミド、N,N-ジメチルカルボキサミド、N-イソプロピル-カルボキサミド、N-アリル-カルボキサミド、および5-ヒドロキシ-トリプトファン-カルボニルから選択される。
もう一つの態様において、Zは-C(=O)NR8R9であり、式中R9はアリールまたは置換アリールである。Zが-C(=O)NR8R9であるもう一つの態様において、R9は置換アリールである。Zが-C(=O)NR8R9であるもう一つの態様において、R9は7-ヒドロキシナフト-1-イル、6-ヒドロキシナフト-1-イル、5-ヒドロキシナフト-1-イル、6-カルボキシナフト-2-イル、(4-HOOCCH2-)フェニル、(3,4-ジカルボキシ)フェニル、3-カルボキシフェニル、3-カルボキシ-4-ヒドロキシフェニルおよび2-ビフェニルからなる群より選択される。
もう一つの態様において、Zは-C(=O)NR8R9であり、式中R9はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。Zが-C(=O)NR8R9であるもう一つの態様において、R9は置換ヘテロアリールである。Zが-C(=O)NR8R9であり、かつR9が置換ヘテロアリールであるもう一つの態様において、置換ヘテロアリールは4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル、1-フェニル-4-カルボキシ-1H-ピラゾール-5-イル、5-カルボキシピリド-2-イル、2-カルボキシピラジン-3-イル、および3-カルボキシチエン-2-イルからなる群より選択される。
もう一つの態様において、Zは-C(=O)NR8R9であり、式中R9は複素環である。Zが-C(=O)NR8R9であり、かつR9が複素環であるもう一つの態様において、複素環基はN-モルホリノ、テトラヒドロフラニル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロチエニルである。
もう一つの態様において、Zは-C(=O)NR8R9であり、式中R8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。Zが-C(=O)NR8R9であり、かつR8およびR9がそれらに結合している窒素原子と一緒になって環を形成するもう一つの態様において、複素環および置換複素環は1〜3個のヘテロ原子を含む4員〜8員環を含む。Zが-C(=O)NR8R9であり、かつR8およびR9がそれらに結合している窒素原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環を形成するもう一つの態様において、1〜3個のヘテロ原子は1〜2個の窒素原子を含む。Zが-C(=O)NR8R9であり、かつR8およびR9がそれらに結合している窒素原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環を形成するもう一つの態様において、複素環または置換複素環はピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペラジン、モルホリノ、置換モルホリノ、チオモルホリノおよび置換チオモルホリノからなる群より選択され、チオモルホリノまたは置換チオモルホリノ環の硫黄原子は酸化されてスルホキシドおよびスルホン部分を提供してもよい。Zが-C(=O)NR8R9であり、かつR8およびR9がそれらに結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環を形成するもう一つの態様において、複素環または置換複素環は4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-3-カルボキシ-イソキノリン-2-イル、4-メチルピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、および2-オキソ-ピペラジニルからなる群より選択される。
もう一つの態様において、Zは-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1である。
もう一つの態様において、Zは-C(O)NHCHR2C(=O)R1である。
もう一つの態様において、Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1であるとき、R2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1であるもう一つの態様において、R2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択される。Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1であるもう一つの態様において、R2は水素、メチル、1-メチルプロパ-1-イル、sec-ブチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエタ-1-イル、4-アミノ-n-ブチル、2-カルボキシエタ-1-イル、カルボキシメチル、ベンジル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、(4-フェニル)ベンジル、(4-フェニルカルボニル)ベンジル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、2-メチルチオエタ-1-イル、イソプロピル、カルバモイルメチル、2-カルバモイルエタ-1-イル、(4-ヒドロキシ)ベンジル、および3-グアニジノ-n-プロピルからなる群より選択される。
もう一つの態様において、Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1であるとき、R1はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ(N-モルホリノ)、アミノ、および置換アミノからなる群より選択される。Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1であるもう一つの態様において、R1はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ(N-モルホリノ)、アミノ、および置換アミノからなる群より選択され、かつR2およびR3はそれぞれそれらに結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環基を形成する。Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1であるもう一つの態様において、R1はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ(N-モルホリノ)、アミノ、および置換アミノからなる群より選択され、かつR2およびR3はそれぞれそれらに結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、複素環および置換複素環基はピロリジニル、2-カルボキシ-ピロリジニル、2-カルボキシ-4-ヒドロキシピロリジニル、および3-カルボキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルからなる群より選択される。
もう一つの態様において、Zは1-カルボキサミドシクロペンタ-1-イルアミノカルボニル、1-カルボキサミド-1-メチル-エタ-1-イルアミノカルボニル、5-カルボキシ-1,3-ジオキサン-5-イルアミノカルボニル、1-(N-メチルカルボキサミド)-1-(メチル)-エタ-1-イルアミノカルボニル、1-(N,N-ジメチルカルボキサミド)-1-(メチル)-エタ-1-イルアミノカルボニル、1-カルボキシ-1-メチル-エタ-1-イルアミノカルボニル、1-(N-メチルカルボキサミド)-シクロブタンアミノカルボニル、1-カルボキサミド-シクロブタンアミノカルボニル、1-(N,N-ジメチルカルボキサミド)-シクロブタンアミノカルボニル、1-(N-メチルカルボキサミド)-シクロペンタンアミノカルボニル、1-(N,N-ジメチルカルボキサミド)-シクロペンタンアミノカルボニル、1-(カルボキサミド)-シクロペンタンアミノカルボニル、3-[N-(4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)アミノカルボニル]-ピペリジン-3-イルアミノカルボニル、3-カルボキサミド-ピロリジン-3-イルアミノカルボニル、[1-(4-(アクリル酸)-フェニル)アミノカルボニル)-シクロブタン-1-イル]アミノカルボニル、および[1-メチル-1-(4-(アクリル酸)-フェニル)アミノカルボニル)-エタ-1-イル]アミノカルボニルから選択される。
もう一つの態様において、Zは-C(O)NR21S(O)2R4である。Zが-C(O)NR21S(O)2R4であるもう一つの態様において、R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。Zが-C(O)NR21S(O)2R4であるもう一つの態様において、R4はメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニルまたは4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2-アミノエチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-N-ベンジルオキシアミノエチル、ピリジニル、チエニル、2-クロロチエン-5-イル、2-メトキシカルボニルフェニル、ナフチル、3-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、2-クロロフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、6-エトキシベンゾ[d]チアゾ-2-イル、4-クロロフェニル、3-メチル-5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-1-イル、4-アセチルアミノフェニル、キノリン-8-イル、4-t-ブチルフェニル、シクロプロピル、2,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロ-4-ブロモ-チエン-3-イル、2,5-ジクロロ-チエン-3-イル、2,6-ジクロロフェニル、1,3-ジメチル-5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-4-イル、2,6-ジフルオロフェニル、6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル、2-(メチルスルホニル)フェニル、イソキノリン-8-イル、2-メトキシ-4-メチルフェニル、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-フェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、2,4,6-トリメチルフェニル、および2-カルバモイル-エタ-1-イルである。
もう一つの態様において、Zは水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびシアノから選択される。
もう一つの態様において、Zは-C(X2)-N(R3)CR25R26R27であり、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する。
もう一つの態様において、Zは1-(6-(3-カルボキシプロパ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタンアミノカルボニル、3-(6-(3-カルボキシプロパ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-メチルピロリジン-3-アミノカルボニル、1-(1-メチル-6-(3-カルボキシプロパ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタンアミノカルボニル、1-(ベンゾフラン-2-イル)-5-カルボキシ-シクロブタンアミノカルボニル、1-(2-メチルチアゾール-4-イル)-シクロブタンアミノカルボニル、1-(2-アセチルアミノ-チアゾール-4-イル)-シクロブタンアミノ、1-(2-メチルアミノ-チアゾール-4-イル)-シクロブタンアミノカルボニル、1-(2-エチルチアゾール-4-イル)-シクロブタンアミノカルボニル、および1-(シアノ)-シクロブタンアミノカルボニルから選択される。
さらに他の態様において、Zはカルボキシ、カルボキシエステル、カルボン酸同配体、-C(O)NR8R9、または-C(O)NHS(O)2R4であり、式中R8およびR9は前述の定義のとおりであり、かつR4はアルキルまたはアリールである。他の態様において、Zはカルボキシ、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル、6-(β-D-グルクロン酸)エステル、1H-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、N-2-シアノ-エチルアミド、N-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミド、メチルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、またはフェニルスルホニルアミノカルボニルである。さらに他の態様において、Zはカルボキシである。さらに他の態様において、Zは-C(=O)OHである。
いくつかの態様において、Yは置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
いくつかの態様において、Yは以下からなる群より選択される:置換ビフェニル;置換フェニル;フェニル環に縮合してもよく、かつNまたはOまたはSからなる群より独立に選択される1または2または3個のヘテロ原子を有してもよい、置換6員ヘテロアリール環であって、ヘテロ原子NまたはSは酸化されていてもよい、置換6員ヘテロアリール環;および、フェニル環に縮合してもよく、かつNまたはOまたはSからなる群より独立に選択される1または2または3個のヘテロ原子を有してもよい、置換5員ヘテロアリール環であって、ヘテロ原子NまたはSは酸化されていてもよい、置換5員ヘテロアリール環。いくつかの態様において、Yは、フェニル環に縮合してもよく、かつNまたはOまたはSからなる群より独立に選択される1または2または3個のヘテロ原子を有してもよい、置換5員ヘテロアリール環であって、ヘテロ原子NまたはSは酸化されていてもよい、置換5員ヘテロアリール環である。
もう一つの態様において、-Yは-Ar1-(G1)qであり、式中Ar1はアリーレンおよびヘテロアリーレンから選択され、G1はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシおよびカルボキシエステルから選択され;かつqは1〜3の整数である。-Yが-Ar1-(G1)qであるもう一つの態様において、Ar1はフェニル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、およびピロリジニルから選択される。-Yが-Ar1-(G1)qであるもう一つの態様において、G1はブロモ、クロロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトアミド、カルボキシ、およびアミノから選択される。もう一つの態様において、Yは2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、3-ブロモ-4-アミノフェニル、3-アミド-4-ヒドロキシ-フェニル、2-ヒドロキシ-6-メトキシ-フェニル、4-(アセチルアミノ)-フェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジメトキシ-6-ヒドロキシフェニル、および7-ヒドロキシベンゾフラニルから選択される。
もう一つの態様において、Yは-Ar1-Ar2-であり、式中-Ar1-Ar2-基は-アリール-アリール、-アリール-置換アリール、-置換アリール-アリール、-置換アリール-置換アリール、-アリール-ヘテロアリール、-アリール-置換ヘテロアリール、-置換アリール-ヘテロアリール、-置換アリール-置換ヘテロアリール、ヘテロアリール-アリール、ヘテロアリール-置換アリール、置換ヘテロアリール-アリール、置換ヘテロアリール-置換アリール、-アリール-シクロアルキル、-アリール-置換シクロアルキル、-置換アリール-シクロアルキル、-置換アリール-置換シクロアルキル、-アリール-複素環、アリール-置換複素環、置換アリール-複素環、および置換アリール-置換複素環からなる群より選択される。
Yが-Ar1-Ar2-であるもう一つの態様において、-Ar1-Ar2-基は4'-クロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、ビフェン-2-イル、ビフェン-4-イル、4-アミノ-4'-クロロビフェン-2-イル、4'-アミノメチル-4-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-フルオロビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-ニトロビフェン-2-イル、4-(カルバモイルメチル-カルバモイル)ビフェン-2-イル、4-(カルバモイルメチルカルバモイル)-4'-クロロビフェン-2-イル、4-カルボキシ-4'-クロロビフェン-2-イル、3-カルボキシ-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルボキシ-4'-メトキシビフェン-2-イル、4'-カルボキシ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4-カルボキシメトキシビフェン-2-イル、4-カルボキシメトキシ-4'-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(ジメチルアミノエチルカルバモイルビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-エトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、3'-クロロ-4'-フルオロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-フルオロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-ヒドロキシビフェン-2-イル、3'-クロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-メチルカルバモイルビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-ニトロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ビフェン-2-イル、4'-シアノ-4-メトキシビフェン-2-イル、3',4'-ジクロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4,4'-ジメトキシビフェン-2-イル、3',4'-ジメトキシ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4'-ジメチルアミノ-4-メトキシビフェン-2-イル、4-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)ビフェン-2-イル、4'-エトキシ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-フルオロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4-ヒドロキシビフェニル、4-メトキシビフェニル、4-メトキシ-4'-ヒドロキシビフェン-2-イル、4-(2-メトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-メチルビフェン-2-イル、4-メトキシ-3'-ニトロビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-ニトロビフェン-2-イル、4-メチルカルバモイルビフェン-2-イル、3'-メチル-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-ニトロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェン-2-イル、4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ビフェン-2-イル、および4'-トリフルオロメチル-4-メトキシビフェン-2-イルからなる群より選択される。
Yが-Ar1-Ar2-であるもう一つの態様において、-Ar1-Ar2-基は4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル、2-フラン-2-イル-5-メトキシフェニル、5-メトキシ-2-チオフェン-2-イルフェニル、2-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-4-メトキシフェニル、2-(ピリド-4-イル)フェニル、3-アミノ-5-フェニルチオフェン-2-イル、5-(4-クロロフェニル)-2-メチルフラン-2-イル、3-(4-クロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル、3-(3,4-ジクロロ-フェニル)イソキサゾール-5-イル、3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル、5-メチル-2-フェニルチオフェン-3-イル、および1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イルからなる群より選択される。
Yが-Ar1-Ar2-であるもう一つの態様において、-Ar1-Ar2-基は2-シクロヘキシル-N,N-ジメチルアミノ-カルボニルメチル-5-メトキシフェニル、および4-モルホリノフェニルからなる群より選択される。
さらに他の態様において、Yは置換キノリル、置換ベンゾフリル、置換チアゾリル、置換フリル、置換チエニル、置換ピリジニル、置換ピラジニル、置換オキサゾリル、置換イソキサゾリル、置換ピロリル、置換イミダゾリル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イソチアゾリル、置換1,2,3-オキサジアゾリル、置換1,2,3-トリアゾリル、置換1,3,4-チアジアゾリル、置換ピリミジニル、置換1,3,5-トリアジニル、置換インドリジニル、置換インドリル、置換イソインドリル、置換インダゾリル、置換ベンゾチエニル、置換ベンズチアゾリル、置換プリニル、置換キノリジニル、置換キノリニル、置換イソキノリニル、置換シンノリニル、置換フタラジニル、置換キナゾリニル、置換キノキサリニル、置換1,8-ナフチリジニル、および置換プテリジニルからなる群より選択される。いくつかの態様において、Yはアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。さらに他の局面において、Yは2,4-ジメチルチアゾール-5-イルである。
いくつかの態様において、Yは表1の対応するY基から選択される。
いくつかの態様において、nは1であり、かつRbはオキソである。
いくつかの態様において、nは2であり、かつRbは両方ともヒドロキシである。
いくつかの態様において、Rbは-C(O)NR12R13であり、式中R12およびR13は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、-(CH2)0-3R16、および-NR17R18から独立に選択されるか、またはR12およびR13が両方とも水素であることはないとの条件で、R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子は置換もしくは非置換の複素環を形成し;R16はアリール、ヘテロアリール、または複素環であり;かつR17およびR18は独立に水素もしくはアルキルであるか、またはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に結合して4〜7個の環原子をもつ複素環を形成する。いくつかの局面において、R12およびR13は一緒になってモルホリノ環を形成する。
いくつかの態様において、Tは-CH2CH=CH-である。
いくつかの態様において、Tは-CH2CH2CH2-である。
いくつかの態様において、Tは-CH2NRcCH2-である。
いくつかの態様において、Tは-CH2CH2NRcCH2-である。
いくつかの態様において、Tは-CH2CH2CH2CH2-である。
いくつかの態様において、mは0である。
いくつかの態様において、mは1である。
いくつかの態様において、mは2である。
いくつかの態様において、W7はOである。いくつかの局面において、mは1である。
いくつかの態様において、W7はCHである。いくつかの局面において、mは0である。他の局面において、mは1である。
いくつかの態様において、W7はNRcである。いくつかの局面において、mは1である。他の局面において、mは2である。
いくつかの局面において、Rcは水素である。他の局面において、Rcはヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルで置換されているアルキルである。さらに他の局面において、Rcは-C(O)O(アルキル)である。
もう一つの態様において、RcはCνH2ν-C(O)-NR12R13であり、式中νは1、2または3であり;R12およびR13は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシおよび-(CH2)0-3R16から選択され;R16はアリール、ヘテロアリール、複素環、-NR17R18であり;かつR17およびR18は水素、およびアルキルから独立に選択されるか、またはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に結合して4〜7個の環原子をもつ複素環を形成し;あるいはR12およびR13が両方ともアルコキシおよび/または置換アルコキシであることはないとの条件で、R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子は複素環または置換複素環を形成する。もう一つの態様において、νは1である。RcがCνH2ν-C(O)-NR12R13であるもう一つの態様において、NR12R13基はN,N-ジメチルアミノ-カルボニルメチル、[N-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)アミノ]-カルボニルメチル、(シクロプロピルメチルアミノ)-カルボニルメチル、(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、(2-(モルホリノ)エタ-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、(フェニルスルホニルアミノ)-カルボニルメチル、[N-ベンジルアミノ]-カルボニルメチル、(N-(4-メチルスルホニル-ベンジル)アミノ)-カルボニルメチル、(トリプトファニル)-カルボニルメチル、(チロシン)-カルボニルメチル、(N-(1-カルボキシプロパ-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、(N-(2-カルボキシエタ-1-イル)-アミノ)-カルボニルメチル、(N-(4-カルボキシベンジル)-アミノ)-カルボニルメチル、N-[3-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピロリジン-3-イル]アミノ-カルボニルメチル、N-[4-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピペリジン-4-イル]アミノ-カルボニルメチル、[2-(N,N-ジメチルアミノ)エタ-1-イルアミノ]-カルボニルメチル、[(1-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル)アミノ]-カルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(1-メチル-2-カルボキシ-1H-インドール-5-イル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ-カルボニルメチル、[N-(1-メチルピロリジン-3-イル-エチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(4-(アクリル酸)フェニル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ-カルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(4-(2-カルボキシ-フラン-5-イル)フェニル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ-カルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(4-(4-カルボキシ-チアゾール-2-イル)フェニル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ-カルボニルメチル、(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタ-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、[(1-メチルピロリジン-3-イル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、[N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(1-ピペリジン-1-イルシクロペンチル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、(1-(アセチル)-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-カルボニルメチル、[(2-(N,N-ジメチルアミノ)-カルボニル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、[N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-シクロヘキシル-アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-カルボキシメチル-アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-ベンジル-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-フェニル-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-イソプロピル-アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-(N'-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピラジン-2-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(ヒドロキシ)エタ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)エタ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチ、N-メチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エタ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イル)エタ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(ピリジン-4-イル)エタ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[3-(N',N'-ジメチルアミノ)プロパ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-(1-カルボキシ-2-メチルプロパ-1-イル)-アミノ)-カルボニルメチル、(N-エチル-N-プロピル-アミノ)-カルボニルメチル、(N-エチル-N-[2-(メトキシ)エタ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-エチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エタ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、[7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-イル]-カルボニルメチル、(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル-2-イル)-カルボニルメチル、(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-カルボニルメチル、(ピペリジニル)-カルボニルメチル、(4-カルボキシ-ピペリジニル)-カルボニルメチル、(3-カルボキシピペリジニル)-カルボニルメチル、(4-ヒドロキシピペリジニル)-カルボニルメチル、(4-(2-ヒドロキシエタ-1-イル)ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、[4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-カルボニルメチル、(3-(N,N-ジメチルアミノ)-メチルピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-(2-(N,N-ジメチルアミノ)-エタ-1-イル)ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]-カルボニルメチル、(4-ピロリジニル-ピペリジニル)-カルボニルメチル、(3-ピロリジニル-ピペリジニル)-カルボニルメチル、[4-(N,N-ジエチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-カルボニルメチル、(4-(アゼチジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(ピペリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-カルボニルメチル、[(2-(N,N-ジメチルアミノ)-メチル)モルホリノ]-カルボニルメチル、(3,5-ジメチルモルホリノ)-カルボニルメチル、(チオモルホリノ)-カルボニルメチル、モルホリノ-カルボニルメチル、(ピロリジニル)-カルボニルメチル、(2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-(カルボキシ)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-カルボキサミド-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(3-(N',N'-ジメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(3-(N',N'-ジエチルアミノ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(3-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-ピイジン-4-イルピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、ピペラジン-1-イル-カルボニルメチル、(4-メチルピペラジニル)-カルボニルメチル、(4-(カルボキシメチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(2-ヒドロキシエタ-1-イル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(イソプロピル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(2-メトキシエタ-1-イル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(エチル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、および(4-(6-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチルから選択される。
もう一つの態様において、Rcはモルホリノカルボニルメチル、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル、(4-ピロリジニル-ピペリジン-1-イル)カルボニルメチル、ピペラジニルカルボニルメチルから選択される。いくつかの局面において、Rcはモルホリノカルボニルメチル、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル、(4-ピロリジニル-ピペリジン-1-イル)カルボニルメチル、ピペラジニルカルボニルメチルの酸化物である。
もう一つの態様において、Rcは[(N,N-ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-イル]-カルボニルメチル、(N,N-ジメチルピペリジン-4-アミニウムトリフルオロアセタート)アセチル、2-(N,N-ジメチルピペリジン-4-アミニウムトリフルオロアセタート)モルホリノアセチル、(2-(ジイソプロピル)エタ-1-イル)-カルボニルメチル、(ピリジン-4-イルカルボニルヒドラジノ)-カルボニルメチル、(N-(4-カルボキシベンジル)-アミノ)カルボニルヒドラジノ)-カルボニルメチル、(アセチルヒドラジノ)-カルボニルメチル、((N',N'-ジメチルアミノメチル-カルボニル)ヒドラジノ)-カルボニルメチルから選択される。
さらに他の態様において、Rcは置換アルキルであり、ここで置換アルキルはアミノアルキル、置換アミノアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、-CH2COOH、および-CH2CONR12R13からなる群より選択され、R12およびR13は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、-(CH2)0-3R16、および-NR17R18から独立に選択されるか、またはR12およびR13が両方とも水素であることはないとの条件で、R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子は置換または非置換の複素環を形成し;R16はアリール、ヘテロアリール、または複素環であり;かつR17およびR18は独立に水素もしくはアルキルであるか、またはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に結合して4〜7個の環原子をもつ複素環を形成する。
他の態様において、Rcは-CH2CONR12R13であり、R12またはR13の少なくとも一方はアルキル、置換アルキル、またはヘテロアリールである。いくつかの局面において、R12またはR13の少なくとも一方はメチル、カルボキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-モルホリン-4-イルエチル、またはテトラゾイル-5-イルである。他の局面において、Rは1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-メチル-ピペリジン-3-イルメチル、およびチアゾール-2-イルカルバモイルメチルである。
さらに他の態様において、Rcは-CH2CONR12R13であり、R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子は置換または非置換の複素環を形成する。いくつかの局面において、R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子は置換もしくは非置換のモルホリノ、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のピロリジニル環を形成する。他の局面において、置換または非置換のモルホリノ、ピペリジニル、またはピロリジニル環はモルホリノ、4-ピロリジン-1-イル-ピペリジニル、ピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-カルボキシピペリジニル、4-ジメチルアミノピペリジニル、4-ジエチルアミノピペリジニル、2-メチルピロリジニル、4-モルホリン-4-イル-ピペリジニル、3,5-ジメチル-モルホリン-4-イル、4-メチルピペリジニルからなる群より選択される。
いくつかの態様において、R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子はN,N-ジメチルアミノ、N-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、プロパ-2-イン-1-イルアミノ、2-(モルホリノ)エタ-1-イルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N-ベンジルアミノ、N-(4-メチルスルホニル-ベンジル)アミノ、トリプトファニル、チロシン、N-1-カルボキシプロパ-1-イルアミノ、N-(2-カルボキシエタ-1-イル)-アミノ、N-(4-カルボキシベンジル)-アミノ、N-[3-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピロリジン-3-イル]アミノ、N-[4-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピペリジン-4-イル]アミノ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エタ-1-イルアミノ、(1-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル)アミノ、1-メチル-1-[N-(1-メチル-2-カルボキシ-1H-インドール-5-イル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ、N-(1-メチルピロリジン-3-イル-エチル)-アミノ、1-メチル-1-[N-(4-(アクリル酸)フェニル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ、1-メチル-1-[N-(4-(2-カルボキシ-フラン-5-イル)フェニル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ、1-メチル-1-[N-(4-(4-カルボキシ-チアゾール-2-イル)フェニル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタ-1-イルアミノ、(1-メチルピロリジン-3-イル)メチルアミノ、N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ、(1-ピペリジン-1-イルシクロペンチル)メチルアミノ、1-(アセチル)-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ、(2-(N,N-ジメチルアミノ)-カルボニル)メチルアミノ、N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)メチルアミノ、N-メチル-N-シクロヘキシル-アミノ、N-メチル-N-カルボキシメチル-アミノ、N-メチル-N-ベンジル-アミノ、N-メチル-N-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-アミノ、N-メチル-N-フェニル-アミノ、N-メチル-N-イソプロピル-アミノ、N-メチル-N-(N'-メチルピペリジン-4-イル)アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピラジン-2-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ、N-メチル-N-[2-(ヒドロキシ)エタ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)エタ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エタ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イル)エタ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(ピリジン-4-イル)エタ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-(1-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル)-アミノ、N-メチル-N-[3-(N',N'-ジメチルアミノ)プロパ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-(1-カルボキシ-2-メチルプロパ-1-イル)-アミノ、N-エチル-N-プロピル-アミノ、N-エチル-N-[2-(メトキシ)エタ-1-イル]アミノ、N-エチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エタ-1-イル]アミノ、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-イル、5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル-2-イル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、ピペリジニル、4-カルボキシ-ピペリジニル、3-カルボキシピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-(2-ヒドロキシエタ-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、3-(N,N-ジメチルアミノ)-メチルピペリジン-1-イル、2-(2-(N,N-ジメチルアミノ)-エタ-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-ピロリジニル-ピペリジニル、3-ピロリジニル-ピペリジニル、4-(N,N-ジエチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、4-(アゼチジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(ピペリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(2-(N,N-ジメチルアミノ)-メチル)モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、モルホリノ、ピロリジニル、2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル、2-(カルボキシ)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、2-カルボキサミド-ピロリジン-1-イル、2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル、3-(N',N'-ジメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル、3-(N',N'-ジエチルアミノ)-ピロリジン-1-イル、3-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-1-イル、2-ピイジン-4-イルピロリジン-1-イ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジニル、4-(カルボキシメチル)-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエタ-1-イル)ピペラジン-1-イル、4-(イソプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエタ-1-イル)ピペラジン-1-イル、4-(エチル)ピペラジン-1-イル、4-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-ピペラジン-1-イル、4-(6-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル、および2-ジメチルアミノメチルモルホリン-4-イルから選択される基を形成する。
本発明の好ましい化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、部分塩、もしくは互変異性体には、以下の表Iに示すものが含まれる。
本発明は、式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(Ia)〜(If)、(IIa)〜(IIf)、(IVa)の化合物、または表1の化合物のいずれかの代謝物をさらに提供する。いくつかの局面において、代謝物は酸化物である。
本発明は、薬学的に許容される希釈剤および治療的有効量の本明細書に記載の化合物の一つまたはそのような化合物の一つもしくは複数の混合物を含む、薬学的組成物も目的とする。
本発明はさらに、哺乳動物における、少なくとも部分的にはHCVなどのフラビウイルス科のウイルスによって媒介される、ウイルス感染症の治療法であって、該ウイルス感染症と診断された、または該ウイルス感染症を発生する危険度が高い哺乳動物に、薬学的に許容される希釈剤および治療的有効量の本明細書に記載の化合物の一つまたはそのような化合物の一つもしくは複数の混合物を含む薬学的組成物を投与する段階を含む方法も目的とする。もう一つの局面において、本発明は、前記感染症を治療または予防するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。他の局面において、哺乳動物はヒトである。
本発明のさらにもう一つの態様において、哺乳動物におけるウイルス感染症の治療または予防法であって、本発明の化合物をHCVに対して活性な一種類または複数種類の薬剤の治療的有効量の投与との組み合わせで投与する方法が提供される。HCVに対する活性薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、サイモシンα-1、NS3セリンプロテアーゼの阻害剤、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、単独またはリバビリンもしくはビラミジンとの組み合わせでのインターフェロンα、ペグインターフェロンαが含まれる。好ましくは、HCVに対して活性な追加の薬剤は単独またはリバビリンもしくはビラミジンとの組み合わせでのインターフェロンαまたはペグインターフェロンαである。
一般合成法
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発原料から、下記の一般法および手順を用いて調製することができる。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧など)が示されている場合、特に明記されない限り、他の処理条件も用いうることが理解されるであろう。最適な反応条件は用いる特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は当業者であれば日常的な最適化法によって決定することができる。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発原料から、下記の一般法および手順を用いて調製することができる。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧など)が示されている場合、特に明記されない限り、他の処理条件も用いうることが理解されるであろう。最適な反応条件は用いる特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は当業者であれば日常的な最適化法によって決定することができる。
加えて、当業者には明らかであるとおり、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要であることもある。様々な官能基のための適当な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は、当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびその中の引用文献に記載されている。
本発明の化合物が一つまたは複数のキラル中心を含む場合、そのような化合物は純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体を多く含む混合物として調製または単離することができる。そのような立体異性体(および立体異性体を多く含む混合物)はすべて、特に明記されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または立体異性体を多く含む混合物)は、例えば、光学活性な出発原料または当技術分野において周知の立体選択的試薬を用いて調製しうる。または、そのような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分割剤などを用いて分離することもできる。
スキームA
一つの態様において、本発明の化合物は一般に上のスキームAに示すとおり遷移金属触媒クロスカップリング反応により調製してもよく、スキーム中、LおよびL'は適当なクロスカップリング置換基であり、P'は水素、窒素保護基であり、かつZ、D、E、Q、環H、および環Iは先に定義したとおりである。典型的には、LまたはL'の一方はSn、B、Zr、またはZn系の金属(例えば-BOH2、Sn(CH3)3など)であり、LまたはL'の他方はハロゲンまたはスルホン酸エステルなどの脱離基である。適当なハロゲンおよびスルホン酸エステルには、Cl、Br、I、-OSO2CF3、および-OSO2CH3が含まれる。適当な遷移金属触媒にはPdおよびNi系触媒(例えばPd(PPh3)2Cl2、Pd[P(Ph3)]4など)が含まれる。一つの態様において、A.1またはA.2の一方は-B(OH)2であるLを有し、LまたはL'がハロゲンであるA.1またはA.2の化合物を触媒量の二塩化トリフェニルホスフィンパラジウム(II)存在下、過剰のビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロンで処理することにより調製する。得られたボロン酸をLがハロゲンまたはスルホン酸エステルであるA.1またはA.2の他方と、鈴木カップリング条件下でカップリングさせる。適当なカップリング条件には、Pd[P(Ph)3]4およびNaHCO3を含む還流メタノール中、10から20時間のA.1およびA.2の反応が含まれる。次いで、以下のスキームに例示するとおり、当業者には明らかな方法を用い、カップリング生成物をさらに改変して本発明の化合物を得ることができる。
一つの態様において、本発明の化合物は一般に上のスキームAに示すとおり遷移金属触媒クロスカップリング反応により調製してもよく、スキーム中、LおよびL'は適当なクロスカップリング置換基であり、P'は水素、窒素保護基であり、かつZ、D、E、Q、環H、および環Iは先に定義したとおりである。典型的には、LまたはL'の一方はSn、B、Zr、またはZn系の金属(例えば-BOH2、Sn(CH3)3など)であり、LまたはL'の他方はハロゲンまたはスルホン酸エステルなどの脱離基である。適当なハロゲンおよびスルホン酸エステルには、Cl、Br、I、-OSO2CF3、および-OSO2CH3が含まれる。適当な遷移金属触媒にはPdおよびNi系触媒(例えばPd(PPh3)2Cl2、Pd[P(Ph3)]4など)が含まれる。一つの態様において、A.1またはA.2の一方は-B(OH)2であるLを有し、LまたはL'がハロゲンであるA.1またはA.2の化合物を触媒量の二塩化トリフェニルホスフィンパラジウム(II)存在下、過剰のビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロンで処理することにより調製する。得られたボロン酸をLがハロゲンまたはスルホン酸エステルであるA.1またはA.2の他方と、鈴木カップリング条件下でカップリングさせる。適当なカップリング条件には、Pd[P(Ph)3]4およびNaHCO3を含む還流メタノール中、10から20時間のA.1およびA.2の反応が含まれる。次いで、以下のスキームに例示するとおり、当業者には明らかな方法を用い、カップリング生成物をさらに改変して本発明の化合物を得ることができる。
スキーム1
例示のために、スキーム1は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、TがOHで置換されている-CH2-である化合物の合成を示す。化合物1.4を、1.1および1.2の鈴木カップリングにより中心の5員環を生成し、1.3をNaOHなどの塩基性条件下でけん化した後に生成する。
例示のために、スキーム1は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、TがOHで置換されている-CH2-である化合物の合成を示す。化合物1.4を、1.1および1.2の鈴木カップリングにより中心の5員環を生成し、1.3をNaOHなどの塩基性条件下でけん化した後に生成する。
スキーム2
例示のために、スキーム2は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の6員環を生成する置換アルキレンである化合物の合成を示す。2.1の2.2との鈴木カップリングによりカップリングしたインドール2.3を生じ、これを次いでNaHなどの塩基により脱プロトン化し、2塩化アシル2.4でアルキル化する。得られた塩化物2.5を、n-BuLi処理などにより金属化して分子内閉環を行い、2.6を得る。得られた化合物を塩基性条件下でけん化して2.7を得る。
例示のために、スキーム2は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の6員環を生成する置換アルキレンである化合物の合成を示す。2.1の2.2との鈴木カップリングによりカップリングしたインドール2.3を生じ、これを次いでNaHなどの塩基により脱プロトン化し、2塩化アシル2.4でアルキル化する。得られた塩化物2.5を、n-BuLi処理などにより金属化して分子内閉環を行い、2.6を得る。得られた化合物を塩基性条件下でけん化して2.7を得る。
スキーム3
例示のために、スキーム3は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の6員環を生成するシス二重結合を有する置換アルキレンである化合物の合成を示す。インドール3.1を脱プロトン化し、3.2でアルキル化して、臭化物3.3を得、これを次いで2塩化トリフェニルホスフィンパラジウム(II)などのパラジウム(0)触媒存在下、過剰のビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロンで処理して、ボロン酸3.4に変換する。3.4の3.5との鈴木カップリングと、続く分子内アルドール縮合により、カップリングしたインドール3.6を生じる。得られた化合物を塩基性条件下でけん化して3.7を得る。
例示のために、スキーム3は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の6員環を生成するシス二重結合を有する置換アルキレンである化合物の合成を示す。インドール3.1を脱プロトン化し、3.2でアルキル化して、臭化物3.3を得、これを次いで2塩化トリフェニルホスフィンパラジウム(II)などのパラジウム(0)触媒存在下、過剰のビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロンで処理して、ボロン酸3.4に変換する。3.4の3.5との鈴木カップリングと、続く分子内アルドール縮合により、カップリングしたインドール3.6を生じる。得られた化合物を塩基性条件下でけん化して3.7を得る。
スキーム4
例示のために、スキーム4は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の7員環を生成する置換アルキレンである化合物の合成を示す。ブロモインドール4.1を、ビス(ネオペンチル)ジボロンおよびパラジウム(0)触媒を用いて対応するボロン酸4.2に変換する。ボロン酸4.2のアリル置換臭化アリール4.3との鈴木カップリングにより、ビアリール生成物4.4を生じる。インドール4.4を臭化アリルによる塩基触媒N-アリル化にかけて、ジ-N-アリル生成物4.5を得る。ジ-N-アリル化合物4.5の閉環メタセシス(RCM)反応により、7員カルバサイクリック生成物4.6を得る。この反応は、ジアリル化合物4.5を塩化メチレンなどの溶媒中、約10モル%のルテニウムベンジリデン複合体(Cy3P)2Ru(=CHPh)Cl2で処理するなど、触媒としてメタロカルベンを用いて行い、7員カルバサイクル4.6を生じる。「グラブス触媒」またはベンジリデンビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウムとしても一般に公知のルテニウム触媒は、Sigma Aldrichから市販されている。いくつかの他の市販の、ルテニウムおよびモリブデンなどの金属のメタロカルベン複合体も本反応において用いることができる。4.6の水素添加により4.7を得、これを次いでけん化して4.8とする。
例示のために、スキーム4は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の7員環を生成する置換アルキレンである化合物の合成を示す。ブロモインドール4.1を、ビス(ネオペンチル)ジボロンおよびパラジウム(0)触媒を用いて対応するボロン酸4.2に変換する。ボロン酸4.2のアリル置換臭化アリール4.3との鈴木カップリングにより、ビアリール生成物4.4を生じる。インドール4.4を臭化アリルによる塩基触媒N-アリル化にかけて、ジ-N-アリル生成物4.5を得る。ジ-N-アリル化合物4.5の閉環メタセシス(RCM)反応により、7員カルバサイクリック生成物4.6を得る。この反応は、ジアリル化合物4.5を塩化メチレンなどの溶媒中、約10モル%のルテニウムベンジリデン複合体(Cy3P)2Ru(=CHPh)Cl2で処理するなど、触媒としてメタロカルベンを用いて行い、7員カルバサイクル4.6を生じる。「グラブス触媒」またはベンジリデンビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウムとしても一般に公知のルテニウム触媒は、Sigma Aldrichから市販されている。いくつかの他の市販の、ルテニウムおよびモリブデンなどの金属のメタロカルベン複合体も本反応において用いることができる。4.6の水素添加により4.7を得、これを次いでけん化して4.8とする。
スキーム5
例示のために、スキーム5は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の7員環を生成する-CH2CH2O-である化合物の合成を示す。ボロン酸5.1を臭化物5.2と鈴木カップリング条件下でカップリングして5.3を生じる。5.3をNaHおよび1,2-ジブロモエタンで処理して5.4を得、これを次いでけん化して5.5とする。
例示のために、スキーム5は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の7員環を生成する-CH2CH2O-である化合物の合成を示す。ボロン酸5.1を臭化物5.2と鈴木カップリング条件下でカップリングして5.3を生じる。5.3をNaHおよび1,2-ジブロモエタンで処理して5.4を得、これを次いでけん化して5.5とする。
スキーム6
例示のために、スキーム6は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の7員環を生成する-CH2C(O)NH-である化合物の合成を示す。インドール6.1を脱プロトン化し、6.2でアルキル化して臭化物6.3を生じ、これを次いで2塩化トリフェニルホスフィンパラジウム(II)などのパラジウム(0)触媒存在下、boc(tert-ブチルオキシカルボニル)保護ボロン酸6.4にカップリングする。6.5をTFA(トリフルオロ酢酸)で処理して閉環を行い、ラクタム6.6を生じ、これをLiOHなどの塩基性条件下でけん化して6.7を得る。
例示のために、スキーム6は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の7員環を生成する-CH2C(O)NH-である化合物の合成を示す。インドール6.1を脱プロトン化し、6.2でアルキル化して臭化物6.3を生じ、これを次いで2塩化トリフェニルホスフィンパラジウム(II)などのパラジウム(0)触媒存在下、boc(tert-ブチルオキシカルボニル)保護ボロン酸6.4にカップリングする。6.5をTFA(トリフルオロ酢酸)で処理して閉環を行い、ラクタム6.6を生じ、これをLiOHなどの塩基性条件下でけん化して6.7を得る。
スキーム7
例示のために、スキーム7は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の8員環を生成する化合物の合成を示す。ブロモインドール7.1を、ビス(ネオペンチル)ジボロンおよびパラジウム(0)触媒を用いて対応するボロン酸7.2に変換する。ボロン酸7.2の7.3との鈴木カップリングにより、ビアリール生成物7.4を生じ、続いてアミン7.5およびNaBH3CNで還元的アミノ化を行って7.6を得る。t-ブチルエステル基をトリフルオロ酢酸で加水分解して酸7.7を得、これを次いで環化してアミド7.8を得る。閉環はHATU(N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド)などのアミドカップリング試薬により行うことができる。7.8をLiOHなどの塩基によりけん化して7.9を得る。
例示のために、スキーム7は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIが示したとおりであり、Tが中心の8員環を生成する化合物の合成を示す。ブロモインドール7.1を、ビス(ネオペンチル)ジボロンおよびパラジウム(0)触媒を用いて対応するボロン酸7.2に変換する。ボロン酸7.2の7.3との鈴木カップリングにより、ビアリール生成物7.4を生じ、続いてアミン7.5およびNaBH3CNで還元的アミノ化を行って7.6を得る。t-ブチルエステル基をトリフルオロ酢酸で加水分解して酸7.7を得、これを次いで環化してアミド7.8を得る。閉環はHATU(N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド)などのアミドカップリング試薬により行うことができる。7.8をLiOHなどの塩基によりけん化して7.9を得る。
前述のスキームにおいて用いる様々な出発原料は、当技術分野において公知で、例えば、国際特許出願公報WO03/010141号に開示される、対応する2-ブロモインドール誘導体から調製してもよく、この公報は全体が参照により本明細書に組み入れられる。スキーム8は、2-ブロモインドール誘導体の対応するインドール-2-イルボロン酸への変換を例示する。
スキーム8
具体的には、化合物8.1を触媒量の2塩化トリフェニルホスフィンパラジウム(II)存在下で過剰のビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロンと接触させることにより2-ボロン酸誘導体、化合物8.2に変換する。反応を不活性雰囲気下、DMSOなどの適当な溶媒中、酢酸カリウムなどの適当な塩基存在下で行う。好ましくは、反応を約60℃から約120℃の温度で行う。反応を実質的に完了するまで続け、これは典型的には約0.5から15時間以内に起こる。
具体的には、化合物8.1を触媒量の2塩化トリフェニルホスフィンパラジウム(II)存在下で過剰のビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロンと接触させることにより2-ボロン酸誘導体、化合物8.2に変換する。反応を不活性雰囲気下、DMSOなどの適当な溶媒中、酢酸カリウムなどの適当な塩基存在下で行う。好ましくは、反応を約60℃から約120℃の温度で行う。反応を実質的に完了するまで続け、これは典型的には約0.5から15時間以内に起こる。
スキーム9
前述のスキームにおいて用いる様々な出発原料は上のスキーム9に示すとおりに調製してもよく、スキーム中、例示のために、DはCHであり、EはSであり、ZはCOOPであり、Qはシクロヘキシルであり、Pはアルキルなどのヒドロキシ保護基であり、P'は窒素保護基であり、かつLはハロゲンである。チオフェン9.1を硝酸および硫酸の混合物で処理してニトロ化合物9.2を生成する。ニトロ基を還元し、続いて得られたアミンをt-ブチルオキシカルボニルなどの保護基P'で保護して、化合物9.3を得る。チオフェン9.3をN-ブロモスクシンイミド(NBS)などのハロゲン化剤で処理して臭化物9.4を生成することができる。9.4をトリメチルシリルアセチレン、CuI、およびPdCl2(PPh3)2に曝露してアセチレン9.5を得、これを次いでn-Bu4NFで処理し、マイクロ波照射して、9.6を生成する。化合物9.6を次にエタノール中、還流条件下でシクロヘキサノンおよびナトリウムエトキシドと反応させてシクロヘキセン9.7を得、これを次いでH2およびPd(OH)2/Cまたはトリエチルシランなどの還元剤で還元してシクロヘキサン9.8とする。化合物9.8を次いで保護した後にNBSなどのハロゲン化剤で処理して、保護基P'が除去されていてもよいカップリング相手9.9を生成することもできる。
前述のスキームにおいて用いる様々な出発原料は上のスキーム9に示すとおりに調製してもよく、スキーム中、例示のために、DはCHであり、EはSであり、ZはCOOPであり、Qはシクロヘキシルであり、Pはアルキルなどのヒドロキシ保護基であり、P'は窒素保護基であり、かつLはハロゲンである。チオフェン9.1を硝酸および硫酸の混合物で処理してニトロ化合物9.2を生成する。ニトロ基を還元し、続いて得られたアミンをt-ブチルオキシカルボニルなどの保護基P'で保護して、化合物9.3を得る。チオフェン9.3をN-ブロモスクシンイミド(NBS)などのハロゲン化剤で処理して臭化物9.4を生成することができる。9.4をトリメチルシリルアセチレン、CuI、およびPdCl2(PPh3)2に曝露してアセチレン9.5を得、これを次いでn-Bu4NFで処理し、マイクロ波照射して、9.6を生成する。化合物9.6を次にエタノール中、還流条件下でシクロヘキサノンおよびナトリウムエトキシドと反応させてシクロヘキセン9.7を得、これを次いでH2およびPd(OH)2/Cまたはトリエチルシランなどの還元剤で還元してシクロヘキサン9.8とする。化合物9.8を次いで保護した後にNBSなどのハロゲン化剤で処理して、保護基P'が除去されていてもよいカップリング相手9.9を生成することもできる。
スキーム10
例示のために、スキーム10は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIがベンズイミダゾール基を形成し、Tがmが0、1、または2であるアルキレン鎖である化合物の合成を示す。国際公開公報第2003010141号に記載のとおりに合成した臭化物10.1をビス(ピナコラト)ジボロンおよび触媒量のPd(PPh3)2Cl2と反応させてエステル10.2を得、これを次いで2-ブロモベンズイミダゾールと鈴木カップリング条件下でカップリングさせて10.3を得る。10.3をNaHなどの塩基およびジヨージオアルカンなどのジハロアルカンで処理して環化中間体を得、これを次いでけん化して10.4を生成する。
例示のために、スキーム10は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIがベンズイミダゾール基を形成し、Tがmが0、1、または2であるアルキレン鎖である化合物の合成を示す。国際公開公報第2003010141号に記載のとおりに合成した臭化物10.1をビス(ピナコラト)ジボロンおよび触媒量のPd(PPh3)2Cl2と反応させてエステル10.2を得、これを次いで2-ブロモベンズイミダゾールと鈴木カップリング条件下でカップリングさせて10.3を得る。10.3をNaHなどの塩基およびジヨージオアルカンなどのジハロアルカンで処理して環化中間体を得、これを次いでけん化して10.4を生成する。
スキーム11
例示のために、スキーム11は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIがインドール基を形成し、Tがmが0、1、または2であるアルキレン鎖である化合物の合成を示す。臭化物10.1をインドールボロン酸および触媒量のPd(PPh3)2Cl2と鈴木カップリング条件下で反応させて11.2を得る。11.2をNaHなどの塩基およびジヨージオアルカンなどのジハロアルカンで処理して環化中間体を得、これを次いでけん化して11.3を生成する。
例示のために、スキーム11は、ZがCOOHであり、Qがシクロヘキシルであり、環HおよびIがインドール基を形成し、Tがmが0、1、または2であるアルキレン鎖である化合物の合成を示す。臭化物10.1をインドールボロン酸および触媒量のPd(PPh3)2Cl2と鈴木カップリング条件下で反応させて11.2を得る。11.2をNaHなどの塩基およびジヨージオアルカンなどのジハロアルカンで処理して環化中間体を得、これを次いでけん化して11.3を生成する。
投与および薬学的組成物
本発明は、C型肝炎ウイルスなどのフラビウイルス科のウイルスを含む抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、RNA依存性RNAポリメラーゼを含む複製に関与する酵素を阻害することにより、ウイルス複製を阻害する。これらはフラビウイルス科のウイルスの活性または増殖において用いられる他の酵素も阻害しうる。
本発明は、C型肝炎ウイルスなどのフラビウイルス科のウイルスを含む抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、RNA依存性RNAポリメラーゼを含む複製に関与する酵素を阻害することにより、ウイルス複製を阻害する。これらはフラビウイルス科のウイルスの活性または増殖において用いられる他の酵素も阻害しうる。
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を提供する薬剤に対して認められている任意の投与様式により、治療的有効量で投与することになる。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療する疾患の重症度、被験者の年齢および相対的健康、用いる化合物の効力、投与の経路および様式、ならびに他の因子などの多くの因子に依存することになる。薬物は1日に複数回、好ましくは1日に1回または2回投与することができる。
本発明の化合物の治療的有効量は1日に受容者の体重1kgあたり約0.01〜50mg;好ましくは約0.01〜25mg/kg/日、より好ましくは約0.1〜10mg/kg/日の範囲でありうる。したがって、70kgの人に投与するためには、用量範囲は最も好ましくは1日に約7〜70mgとなる。
本発明は任意の特定の組成物または薬学的担体に限定されることはなく、したがって変動しうる。一般に、本発明の化合物は以下の経路のいずれか一つにより薬学的組成物として投与することになる:経口、全身(例えば、経皮、鼻内または坐剤による)、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内または皮下)投与。好ましい投与様式は、苦痛の程度に応じて調節することができる都合のよい1日投与計画を用いての経口投与である。組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル、または任意の他の適当な組成物の形を取ることができる。本発明の化合物のもう一つの好ましい投与様式は吸入である。
製剤の選択は薬物の投与様式および薬物のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。吸入による送達のために、化合物を溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として製剤し、投与用の適当なディスペンサーに充填することができる。いくつかの型の薬学的吸入装置-ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器(MDI)およびドライパウダー吸入器(DPI)がある。ネブライザー装置は、治療薬(液体で製剤されている)を患者の気道に運ばれるミストとして噴霧させる、高速の空気流を生じる。MDIは典型的には圧縮ガスと共に包装された製剤である。作動後、装置は圧縮ガスにより測定した量の治療薬を放出し、したがって信頼性のある一定量の薬剤の投与法を提供する。DPIは、装置による呼吸中に、患者の吸気流中に分散しうる流動性粉末の形で治療薬を投与する。流動性粉末を得るために、治療薬を乳糖などの賦形剤と共に製剤する。治療薬の測定量をカプセルの形で保存し、各作動時に投与する。
近年、表面積を大きくする、すなわち、粒径を小さくすることによりバイオアベイラビリティを増大させうるという原理に基づき、特にバイオアベイラビリティの低い薬物のための薬学的製剤が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が高分子の架橋マトリックス上に支持されている、粒径10から1,000nmの範囲の粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、薬物を表面調節剤存在下でナノ粒子(平均粒径400nm)に粉砕し、次いで液体媒質中に分散させて顕著に高いバイオアベイラビリティを示す薬学的製剤を得る、薬学的製剤の製造を記載している。
組成物は一般に、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物からなる。許容される賦形剤は、非毒性で、投与を助け、特許請求される化合物の治療上の利益に有害な影響を与えない。そのような賦形剤は任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合は、当業者には一般に入手可能なガス賦形剤でありうる。
固体薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源のものを含む様々な油、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、などから選択しうる。特に注射用液剤のために好ましい液体担体には、水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
本発明の化合物をエアロゾルの形に分散するために、圧縮ガスを用いてもよい。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。他の適当な薬学的賦形剤およびそれらの製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。
製剤中の化合物の量は当業者によって用いられる全範囲内で変動しうる。典型的には、製剤は、重量パーセント(重量%)ベースで、全製剤の約0.01〜99.99重量%の本発明の化合物を含むことになり、残りは一つまたは複数の適当な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は約1〜80重量%のレベルで存在する。代表的な薬学的製剤を以下の製剤実施例の項に記載する。
加えて、本発明は本発明の化合物の治療的有効量をRNA依存性RNAウイルス、特にHCVに対するもう一つの活性薬剤の治療的有効量と組み合わせて含む、薬学的組成物を目的とする。HCVに対して活性な薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、サイモシンα-1、HCV NS3セリンプロテアーゼの阻害剤、またはイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、インターフェロン-α、ペグ化インターフェロン-α(ペグインターフェロン-α)、インターフェロン-αとリバビリンの組み合わせ、ペグインターフェロン-αとリバビリンの組み合わせ、インターフェロン-αとレボビリンの組み合わせ、およびペグインターフェロン-αとレボビリンの組み合わせが含まれるが、それらに限定されるわけではない。インターフェロン-αには、組換えインターフェロン-α2a(Hoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なROFERONインターフェロンなど)、インターフェロン-α2b(Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なIntron-Aインターフェロンなど)、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン-α生成物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。リバビリンおよびHCVに対するその活性の議論については、J.O. Saunders and S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential, "Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)参照。
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤には、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV構築、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、およびイノシン5'一リン酸デヒドロゲナーゼを阻害する薬剤も含まれる。他の薬剤にはHCV感染症治療のためのヌクレオシド類縁体が含まれる。さらに他の化合物には、国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号、ならびにその中で引用されている参照文献に開示されているものが含まれる。特許出願国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
具体的な抗ウイルス剤には、Omega IFN(BioMedicines Inc.)、BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、Summetrel(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、Roferon A(F. Hoffman-La Roche)、Pegasys(F. Hoffman-La Roche)、Pegasys/Ribaravin(F. Hoffman-La Roche)、CellCept(F. Hoffman-La Roche)、Wellferon(GlaxoSmithKline)、Albuferon-α(Human Genome Sciences Inc.)、Levovirin(ICN Pharmaceuticals)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)、IP-501(Indevus Pharmaceuticals)、Actimmune(InterMune Inc.)、Infergen A(InterMune Inc.)、ISIS 14803(ISIS Pharamceuticals Inc.)、JTK-003(Japan Tobacco Inc.)、Pegasys/Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、Intron A/Zadaxin(RegeneRx)、Levovirin(Ribapharm Inc.)、Viramidine(Ribapharm Inc.)、Heptazyme(Ribozyme Pharmaceuticals)、Intron A(Schering-Plough)、PEG-Intron(Schering-Plough)、Rebetron(Schering-Plough)、Ribavirin(Schering-Plough)、PEG-Intron/Ribavirin(Schering-Plough)、Zadazim(SciClone)、Rebif(Serono)、IFN-β/EMZ701(Transition Therapeutics)、T67(Tularik Inc.)、VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、VX-950/LY-570310(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、Omniferon(Viragen Inc.)、XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、SCH 503034(Schering-Plough)、isatoribineとそのプロドラッグANA971およびANA975(Anadys)、R1479(Roche Biosciences)、Valopicitabine(Idenix)、NIM811(Novartis)、ならびにActilon(Coley Pharmaceuticals)が含まれる。
いくつかの態様において、本発明の組成物および方法は本発明の化合物およびインターフェロンを含む。いくつかの局面において、インターフェロンはインターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球性インターフェロンタウからなる群より選択される。
他の態様において、本発明の組成物および方法は本発明の化合物を含み、抗HCV活性を有する化合物はインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される。
さらに他の態様において、抗HCV活性を有する化合物はリバビリン、レボビリン、ビラミジン、サイモシンα-1、NS3セリンプロテアーゼの阻害剤、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、単独またはリバビリンもしくはビラミジンとの組み合わせでのインターフェロン-α、またはペグインターフェロン-αである。
もう一つの態様において、抗HCV活性を有する化合物はHCVに対して活性な前記薬剤は単独またはリバビリンもしくはビラミジンとの組み合わせでのインターフェロン-αまたはペグインターフェロン-αである。
実施例
以下の実施例および前述の合成スキームにおいて、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、その略語は一般に認められた意味を有する。
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモル濃度
μg=マイクログラム
NMR=核磁気共鳴
br=幅広
d=二重線
δ=化学シフト
dd=二重線の二重線
DMEM=ダルベッコ改変イーグル培地
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DTT=ジチオスレオトール
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
ESI=エレクトロスプレーイオン化
g=グラム
hまたはhr=時間
HCV=C型肝炎ウイルス
HPLC=高性能液体クロマトグラフィ
Hz=ヘルツ
IPTG=イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド
IU=国際単位
IC50=50%阻害時の阻害濃度
J=カップリング定数(特に記載がないかぎりHzで示す)
m=多重線
M=モル濃度
M+H+=親質量スペクトルピーク+H+
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
MS=質量スペクトル
nm=ナノメートル
nM=ナノモル濃度
ng=ナノグラム
NTA=ニトリロ三酢酸
NTP=ヌクレオシド三リン酸
PCR=ポリメラーゼ連鎖反応
ppm=百万分率
psi=ポンド/平方インチ
Rp-HPLC=逆相高性能液体クロマトグラフィ
s=一重線
t=三重線
tetrakisまたはtetrakis palladium=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Tris=トリス(ヒドロキシメンチル)アミノメタン
UTP=ウリジン三リン酸
以下の実施例および前述の合成スキームにおいて、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、その略語は一般に認められた意味を有する。
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモル濃度
μg=マイクログラム
NMR=核磁気共鳴
br=幅広
d=二重線
δ=化学シフト
dd=二重線の二重線
DMEM=ダルベッコ改変イーグル培地
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DTT=ジチオスレオトール
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
ESI=エレクトロスプレーイオン化
g=グラム
hまたはhr=時間
HCV=C型肝炎ウイルス
HPLC=高性能液体クロマトグラフィ
Hz=ヘルツ
IPTG=イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド
IU=国際単位
IC50=50%阻害時の阻害濃度
J=カップリング定数(特に記載がないかぎりHzで示す)
m=多重線
M=モル濃度
M+H+=親質量スペクトルピーク+H+
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
MS=質量スペクトル
nm=ナノメートル
nM=ナノモル濃度
ng=ナノグラム
NTA=ニトリロ三酢酸
NTP=ヌクレオシド三リン酸
PCR=ポリメラーゼ連鎖反応
ppm=百万分率
psi=ポンド/平方インチ
Rp-HPLC=逆相高性能液体クロマトグラフィ
s=一重線
t=三重線
tetrakisまたはtetrakis palladium=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Tris=トリス(ヒドロキシメンチル)アミノメタン
UTP=ウリジン三リン酸
以下の実施例において、本発明の化合物を調製するために有用な化合物および中間体を示す。これらの化合物を調製するために用いる合成プロトコルの概要は上に示している。
実施例1
化合物225の合成
段階1. 3-シクロヘキシル-6-メチルカルボキシレート-1H-インドール-2-ボロン酸ピナコルエステル(10.2)
250mLの反応フラスコに10.1 3g(8.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン6.8g(26.8mmol、3当量)、酢酸カリウム2.6g(26.5mmol、3当量)およびPd(PPh3)2Cl2 312mg(0.45mmol、0.05当量)を加えた。次いで、混合物を60mLジオキサンと懸濁し、続いて脱気してアルゴンでパージ(3×)した。次いで、反応混合物を90℃で16.5時間ゆるやかに加熱した。HPLC分析により10.1の完全な消費を確認した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮した。粗製残渣をEtOAcに溶解し、SiO2クロマトグラフィ(ヘキサン中10→20%EtOAc)で2回精製して10.2 1.76mg(52%)を白色粉末で得た。MS: 384.2 (M+H+).
化合物225の合成
段階1. 3-シクロヘキシル-6-メチルカルボキシレート-1H-インドール-2-ボロン酸ピナコルエステル(10.2)
250mLの反応フラスコに10.1 3g(8.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン6.8g(26.8mmol、3当量)、酢酸カリウム2.6g(26.5mmol、3当量)およびPd(PPh3)2Cl2 312mg(0.45mmol、0.05当量)を加えた。次いで、混合物を60mLジオキサンと懸濁し、続いて脱気してアルゴンでパージ(3×)した。次いで、反応混合物を90℃で16.5時間ゆるやかに加熱した。HPLC分析により10.1の完全な消費を確認した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮した。粗製残渣をEtOAcに溶解し、SiO2クロマトグラフィ(ヘキサン中10→20%EtOAc)で2回精製して10.2 1.76mg(52%)を白色粉末で得た。MS: 384.2 (M+H+).
段階2. 2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(10.3)
反応容器に10.2 100mg(0.26mmol)、2-ブロモベンズイミダゾール64mg(0.33mmol、1.25当量)およびPd(PPh3)4 15mg(0.013mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン4mLおよびNaHCO3(飽和水溶液)1mLを加えた。反応混合物を脱気してアルゴンでパージ(2×)し、次いで90℃で4時間ゆるやかに加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.2の完全な消費を確認した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮した。冷H2Oを加えて所望のメチルエステルを沈澱させ、遠心沈降により回収した。10.3を減圧下で乾燥し、それ以上精製せずに用いた。MS: 374.1 (M+H+).
反応容器に10.2 100mg(0.26mmol)、2-ブロモベンズイミダゾール64mg(0.33mmol、1.25当量)およびPd(PPh3)4 15mg(0.013mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン4mLおよびNaHCO3(飽和水溶液)1mLを加えた。反応混合物を脱気してアルゴンでパージ(2×)し、次いで90℃で4時間ゆるやかに加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.2の完全な消費を確認した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮した。冷H2Oを加えて所望のメチルエステルを沈澱させ、遠心沈降により回収した。10.3を減圧下で乾燥し、それ以上精製せずに用いた。MS: 374.1 (M+H+).
段階3. 化合物225の合成
反応容器に10.3 97mg(0.26mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(31mg、0.78mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,3-ジヨードプロパン(37μL、0.33mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。1時間後、HPLCおよびLC-MS分析により10.3の完全な消費を確認した。反応混合物を50mLフラスコに加えて濃縮した。冷H2Oを加えて沈澱を誘導することにより、メチルエステルを単離した。次いで、得られた固体を遠心沈降により回収し、THF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。反応混合物を50℃で撹拌し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物225 19mg(16%)を白色粉末で得た。
反応容器に10.3 97mg(0.26mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(31mg、0.78mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,3-ジヨードプロパン(37μL、0.33mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。1時間後、HPLCおよびLC-MS分析により10.3の完全な消費を確認した。反応混合物を50mLフラスコに加えて濃縮した。冷H2Oを加えて沈澱を誘導することにより、メチルエステルを単離した。次いで、得られた固体を遠心沈降により回収し、THF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。反応混合物を50℃で撹拌し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物225 19mg(16%)を白色粉末で得た。
実施例2
化合物226の合成
反応容器に10.3 97mg(0.26mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(31mg、0.78mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(43μL、0.33mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。4時間の間にNaHおよび1,4-ジヨードブタン両方を追加し、その後、HPLCおよびLC-MS分析により10.3の完全な消費を確認した。反応混合物を50mLフラスコに加えて濃縮した。冷H2Oを加えて沈澱を誘導することにより、メチルエステルを単離した。次いで、得られた固体を遠心沈降により回収し、THF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。反応混合物を50℃で撹拌し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物226 20mg(19%)を白色粉末で得た。
化合物226の合成
反応容器に10.3 97mg(0.26mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(31mg、0.78mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(43μL、0.33mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。4時間の間にNaHおよび1,4-ジヨードブタン両方を追加し、その後、HPLCおよびLC-MS分析により10.3の完全な消費を確認した。反応混合物を50mLフラスコに加えて濃縮した。冷H2Oを加えて沈澱を誘導することにより、メチルエステルを単離した。次いで、得られた固体を遠心沈降により回収し、THF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。反応混合物を50℃で撹拌し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物226 20mg(19%)を白色粉末で得た。
実施例3
化合物227の合成
段階1. 3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(11.2)
マイクロ波反応容器に10.1 100mg(0.30mmol)、1-Boc-インドール-2-ボロン酸97mg(0.37mmol、1.25当量)およびPd(PPh3)4 17mg(0.015mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン4mLおよびK3PO4(1M水溶液)1mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により120℃で10分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。反応混合物を室温まで冷却し、50mLフラスコに移して濃縮した。得られた残渣をTFA 4mLに溶解し、室温で撹拌した。30分後、HPLC分析により完全な脱保護が示された。次いで、反応混合物を濃縮した。冷H2Oを加えて所望のメチルエステルを沈澱させ、遠心沈降により回収した。化合物11.2を減圧下で乾燥し、それ以上精製せずに用いた。MS: 373.1 (M+H+).
化合物227の合成
段階1. 3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(11.2)
マイクロ波反応容器に10.1 100mg(0.30mmol)、1-Boc-インドール-2-ボロン酸97mg(0.37mmol、1.25当量)およびPd(PPh3)4 17mg(0.015mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン4mLおよびK3PO4(1M水溶液)1mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により120℃で10分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。反応混合物を室温まで冷却し、50mLフラスコに移して濃縮した。得られた残渣をTFA 4mLに溶解し、室温で撹拌した。30分後、HPLC分析により完全な脱保護が示された。次いで、反応混合物を濃縮した。冷H2Oを加えて所望のメチルエステルを沈澱させ、遠心沈降により回収した。化合物11.2を減圧下で乾燥し、それ以上精製せずに用いた。MS: 373.1 (M+H+).
段階2. 化合物227の合成
反応容器に11.2 111mg(0.30mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(36mg、0.89mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,3-ジヨードプロパン(43μL、0.37mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。70分後、HPLCおよびLC-MS分析により11.2の完全な消費を確認した。この時点でNaOH(2M水溶液)1mLを加えた。混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)1mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、227 11mg(9%)をオフホワイト粉末で得た。
反応容器に11.2 111mg(0.30mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(36mg、0.89mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,3-ジヨードプロパン(43μL、0.37mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。70分後、HPLCおよびLC-MS分析により11.2の完全な消費を確認した。この時点でNaOH(2M水溶液)1mLを加えた。混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)1mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、227 11mg(9%)をオフホワイト粉末で得た。
実施例4
化合物228の合成
反応容器に11.2 111mg(0.30mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(36mg、0.89mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(49μL、0.37mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を35℃で撹拌し続けた。125分後、HPLCおよびLC-MS分析により11.2の完全な消費を確認した。この時点でNaOH(2M水溶液)1mLを加えた。混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物を高速減圧により濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物228 31mg(25%)をオフホワイト粉末で得た。
化合物228の合成
反応容器に11.2 111mg(0.30mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(36mg、0.89mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(49μL、0.37mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を35℃で撹拌し続けた。125分後、HPLCおよびLC-MS分析により11.2の完全な消費を確認した。この時点でNaOH(2M水溶液)1mLを加えた。混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物を高速減圧により濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物228 31mg(25%)をオフホワイト粉末で得た。
実施例5
化合物229の合成
反応容器に11.2 110mg(0.30mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(35mg、0.89mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードペンタン(55μL、0.37mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。70分後、HPLCおよびLC-MS分析により11.2の完全な消費を確認した。この時点でNaOH(2M水溶液)1mLを加えた。混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物229 13mg(10%)をオフホワイト粉末で得た。
化合物229の合成
反応容器に11.2 110mg(0.30mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(35mg、0.89mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードペンタン(55μL、0.37mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。70分後、HPLCおよびLC-MS分析により11.2の完全な消費を確認した。この時点でNaOH(2M水溶液)1mLを加えた。混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物229 13mg(10%)をオフホワイト粉末で得た。
実施例6
化合物230の合成
段階1. 4'-ベンジルオキシ-3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(12.2a)
マイクロ波反応容器に10.1 150mg(0.45mmol)、1-Boc-4-ベンジルオキシインドール-2-ボロン酸213mg(0.58mmol、1.3当量)およびPd(PPh3)4 26mg(0.022mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン6mLおよびK3PO4(1M水溶液)1.5mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により80℃で10分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。反応混合物を室温まで冷却し、高速減圧により濃縮した。得られた残渣をTFA 2mLに溶解し、室温でHPLC分析により完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥した。化合物12.2aをそれ以上精製せずに用いた。MS: 479.1 (M+H+).
化合物230の合成
段階1. 4'-ベンジルオキシ-3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(12.2a)
マイクロ波反応容器に10.1 150mg(0.45mmol)、1-Boc-4-ベンジルオキシインドール-2-ボロン酸213mg(0.58mmol、1.3当量)およびPd(PPh3)4 26mg(0.022mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン6mLおよびK3PO4(1M水溶液)1.5mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により80℃で10分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。反応混合物を室温まで冷却し、高速減圧により濃縮した。得られた残渣をTFA 2mLに溶解し、室温でHPLC分析により完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥した。化合物12.2aをそれ以上精製せずに用いた。MS: 479.1 (M+H+).
段階2. 化合物230の合成
反応容器に12.2a 107mg(0.22mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(27mg、0.67mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(37μL、0.28mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。60分後、HPLCおよびLC-MS分析により12.2aの完全な消費を確認した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oでメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、THF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。次いで、混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物230 12mg(10%)をオフホワイト粉末で得た。
反応容器に12.2a 107mg(0.22mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(27mg、0.67mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(37μL、0.28mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。60分後、HPLCおよびLC-MS分析により12.2aの完全な消費を確認した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oでメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、THF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。次いで、混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物230 12mg(10%)をオフホワイト粉末で得た。
実施例7
化合物231の合成
段階1. 5'-ベンジルオキシ-3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(12.2b)
マイクロ波反応容器に10.1 100mg(0.30mmol)、1-Boc-5-ベンジルオキシインドール-2-ボロン酸120mg(0.33mmol、1.3当量)およびPd(PPh3)4 17mg(0.015mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン4mLおよびK3PO4(1M水溶液)0.8mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により70℃で15分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。次いで、反応容器を再度密封し、マイクロ波により160℃まで加熱してBoc基を切断した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oで所望のメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、減圧下で乾燥した。12.2bをそれ以上精製せずに用いた。MS: 479.1 (M+H+).
化合物231の合成
段階1. 5'-ベンジルオキシ-3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(12.2b)
マイクロ波反応容器に10.1 100mg(0.30mmol)、1-Boc-5-ベンジルオキシインドール-2-ボロン酸120mg(0.33mmol、1.3当量)およびPd(PPh3)4 17mg(0.015mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン4mLおよびK3PO4(1M水溶液)0.8mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により70℃で15分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。次いで、反応容器を再度密封し、マイクロ波により160℃まで加熱してBoc基を切断した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oで所望のメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、減圧下で乾燥した。12.2bをそれ以上精製せずに用いた。MS: 479.1 (M+H+).
段階2. 化合物231の合成
反応容器に12.2b 142mg(0.30mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(36mg、0.89mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(49μL、0.37mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。80分後、HPLCおよびLC-MS分析により12.2bの完全な消費を確認した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oでメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、THF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。次いで、混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物231 20mg(17%)を黄色粉末で得た。
反応容器に12.2b 142mg(0.30mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(36mg、0.89mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(49μL、0.37mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。80分後、HPLCおよびLC-MS分析により12.2bの完全な消費を確認した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oでメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、THF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。次いで、混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物231 20mg(17%)を黄色粉末で得た。
実施例8
化合物232の合成
段階1. 6'-ベンジルオキシ-3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(12.2c)
マイクロ波反応容器に10.1 150mg(0.45mmol)、1-Boc-6-ベンジルオキシインドール-2-ボロン酸213mg(0.58mmol、1.3当量)およびPd(PPh3)4 26mg(0.022mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン6mLおよびK3PO4(1M水溶液)1.5mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により80℃で10分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。反応混合物を室温まで冷却し、高速減圧により濃縮した。得られた残渣をTFA 2mLに溶解し、室温でHPLC分析により完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oで所望のメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、追加のH2Oで洗浄(2×)した。化合物12.2cを減圧下で乾燥し、それ以上精製せずに用いた。MS: 479.1 (M+H+).
化合物232の合成
段階1. 6'-ベンジルオキシ-3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(12.2c)
マイクロ波反応容器に10.1 150mg(0.45mmol)、1-Boc-6-ベンジルオキシインドール-2-ボロン酸213mg(0.58mmol、1.3当量)およびPd(PPh3)4 26mg(0.022mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン6mLおよびK3PO4(1M水溶液)1.5mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により80℃で10分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。反応混合物を室温まで冷却し、高速減圧により濃縮した。得られた残渣をTFA 2mLに溶解し、室温でHPLC分析により完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oで所望のメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、追加のH2Oで洗浄(2×)した。化合物12.2cを減圧下で乾燥し、それ以上精製せずに用いた。MS: 479.1 (M+H+).
段階2. 化合物232の合成
反応容器に12.2c 107mg(0.22mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(27mg、0.67mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(37μL、0.28mmol、1.25当量)をシリンジから加え、HPLCおよびLC-MS分析により12.2cの完全な消費が確認されるまで反応混合物を室温で撹拌し続けた。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oでメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、THF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。次いで、混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物232 10mg(9%)をオフホワイト粉末で得た。
反応容器に12.2c 107mg(0.22mmol)を加え、DMF 10mLに溶解した。次いで、NaH(27mg、0.67mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(37μL、0.28mmol、1.25当量)をシリンジから加え、HPLCおよびLC-MS分析により12.2cの完全な消費が確認されるまで反応混合物を室温で撹拌し続けた。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oでメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、THF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。次いで、混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物232 10mg(9%)をオフホワイト粉末で得た。
実施例9
化合物233の合成
段階1. 3-シクロヘキシル-5'-メトキシ-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(13.2a)
マイクロ波反応容器に10.1 250mg(0.74mmol)、1-Boc-5-メトキシインドール-2-ボロン酸646mg(2.22mmol、3当量)およびPd(PPh3)4 43mg(0.04mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン10mLおよびK3PO4(1M水溶液)2.5mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により60℃で40分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。次いで、反応容器を再度密封し、マイクロ波により160℃で10分間加熱してBoc基を切断した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oで所望のメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、減圧下で乾燥した。化合物13.2aをそれ以上精製せずに用いた。MS: 403.2 (M+H+).
化合物233の合成
段階1. 3-シクロヘキシル-5'-メトキシ-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(13.2a)
マイクロ波反応容器に10.1 250mg(0.74mmol)、1-Boc-5-メトキシインドール-2-ボロン酸646mg(2.22mmol、3当量)およびPd(PPh3)4 43mg(0.04mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン10mLおよびK3PO4(1M水溶液)2.5mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により60℃で40分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。次いで、反応容器を再度密封し、マイクロ波により160℃で10分間加熱してBoc基を切断した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oで所望のメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、減圧下で乾燥した。化合物13.2aをそれ以上精製せずに用いた。MS: 403.2 (M+H+).
段階2. 化合物233の合成
段階2a:反応フラスコに13.2a 298mg(0.74mmol)を加え、DMF 30mLに溶解した。次いで、NaH(89mg、2.22mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(122μL、0.925mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。2.5時間の間にNaHおよび1,4-ジヨードブタン両方を0.5当量追加し、その後、HPLCおよびLC-MS分析により13.2aの完全な消費を確認した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oでメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、2部に分けた。段階2b:段階2aからの一部をTHF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。次いで、混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和し、高速減圧で濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物233 24mg(15%)を黄色粉末で得た。
段階2a:反応フラスコに13.2a 298mg(0.74mmol)を加え、DMF 30mLに溶解した。次いで、NaH(89mg、2.22mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(122μL、0.925mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。2.5時間の間にNaHおよび1,4-ジヨードブタン両方を0.5当量追加し、その後、HPLCおよびLC-MS分析により13.2aの完全な消費を確認した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oでメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、2部に分けた。段階2b:段階2aからの一部をTHF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。次いで、混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和し、高速減圧で濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物233 24mg(15%)を黄色粉末で得た。
実施例10
化合物234の合成
化合物233の調製の段階2aの後、段階2aからの第二部をCH2Cl2 5mLに溶解し、BBr3(1M、CH2Cl2)1.8mLをシリンジから注意深く加えた。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をHCl(2M水溶液)2mLに加え、濃縮した。次いで、残渣をEtOAcで希釈し、NaOH(2M水溶液)で2回抽出した。合わせた水相をHCl(濃水溶液)で酸性化し、EtOAcで抽出した。次いで、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物234 8mg(5%)をオフホワイト粉末で得た。
化合物234の合成
化合物233の調製の段階2aの後、段階2aからの第二部をCH2Cl2 5mLに溶解し、BBr3(1M、CH2Cl2)1.8mLをシリンジから注意深く加えた。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をHCl(2M水溶液)2mLに加え、濃縮した。次いで、残渣をEtOAcで希釈し、NaOH(2M水溶液)で2回抽出した。合わせた水相をHCl(濃水溶液)で酸性化し、EtOAcで抽出した。次いで、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物234 8mg(5%)をオフホワイト粉末で得た。
実施例11
化合物235の合成
段階1. 3-シクロヘキシル-6'-メトキシ-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(13.2b)
マイクロ波反応容器に10.1 250mg(0.74mmol)、1-Boc-6-メトキシインドール-2-ボロン酸646mg(2.22mmol、3当量)およびPd(PPh3)4 43mg(0.04mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン10mLおよびK3PO4(1M水溶液)2.5mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により60℃で40分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。次いで、反応容器を再度密封し、マイクロ波により160℃で10分間加熱してBoc基を切断した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oで所望のメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、減圧下で乾燥した。化合物13.2bをそれ以上精製せずに用いた。MS: 403.2 (M+H+).
化合物235の合成
段階1. 3-シクロヘキシル-6'-メトキシ-1H,1'H-[2,2']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル(13.2b)
マイクロ波反応容器に10.1 250mg(0.74mmol)、1-Boc-6-メトキシインドール-2-ボロン酸646mg(2.22mmol、3当量)およびPd(PPh3)4 43mg(0.04mmol、0.05当量)を加えた。これにジオキサン10mLおよびK3PO4(1M水溶液)2.5mLを加えた。反応容器を密封し、続いて脱気し、アルゴンでパージ(1×)した。次いで、反応混合物をマイクロ波により60℃で40分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により10.1の完全な消費を確認した。次いで、反応容器を再度密封し、マイクロ波により160℃で10分間加熱してBoc基を切断した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oで所望のメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、減圧下で乾燥した。化合物13.2bをそれ以上精製せずに用いた。MS: 403.2 (M+H+).
段階2. 化合物235の合成
段階2a:反応フラスコに13.2b 298mg(0.74mmol)を加え、DMF 30mLに溶解した。次いで、NaH(89mg、2.22mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(122μL、0.925mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。2.5時間の間にNaHおよび1,4-ジヨードブタン両方を0.5当量追加し、その後、HPLCおよびLC-MS分析により13.2bの完全な消費を確認した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oでメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、2部に分けた。段階2b:段階2aからの一部をTHF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。次いで、混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和し、高速減圧で濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物235 28mg(17%)をオフホワイト粉末で得た。
段階2a:反応フラスコに13.2b 298mg(0.74mmol)を加え、DMF 30mLに溶解した。次いで、NaH(89mg、2.22mmol、3当量、鉱油中60%)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、1,4-ジヨードブタン(122μL、0.925mmol、1.25当量)をシリンジから加え、反応混合物を室温で撹拌し続けた。2.5時間の間にNaHおよび1,4-ジヨードブタン両方を0.5当量追加し、その後、HPLCおよびLC-MS分析により13.2bの完全な消費を確認した。次いで、反応混合物を濃縮し、H2Oでメチルエステルを沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、2部に分けた。段階2b:段階2aからの一部をTHF 3mL、MeOH 1mLおよびLiOH(1M水溶液)1mLに溶解した。次いで、混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、HPLC分析で監視した。完了すれば、反応混合物をHCl(2M水溶液)0.5mLで中和し、高速減圧で濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物235 28mg(17%)をオフホワイト粉末で得た。
実施例12
化合物236の合成
化合物235の調製の段階2aの後、段階2aからの第二部をCH2Cl2 5mLに溶解し、BBr3(1M、CH2Cl2)1.8mLをシリンジから注意深く加えた。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をHCl(2M水溶液)2mLに加え、濃縮した。次いで、残渣をEtOAcで希釈し、NaOH(2M水溶液)で2回抽出した。合わせた水相をHCl(濃水溶液)で酸性化し、EtOAcで抽出した。次いで、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物236 8mg(5%)をオフホワイト粉末で得た。
化合物236の合成
化合物235の調製の段階2aの後、段階2aからの第二部をCH2Cl2 5mLに溶解し、BBr3(1M、CH2Cl2)1.8mLをシリンジから注意深く加えた。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をHCl(2M水溶液)2mLに加え、濃縮した。次いで、残渣をEtOAcで希釈し、NaOH(2M水溶液)で2回抽出した。合わせた水相をHCl(濃水溶液)で酸性化し、EtOAcで抽出した。次いで、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。次いで、溶液をろ過し、逆相HPLCで精製して、化合物236 8mg(5%)をオフホワイト粉末で得た。
実施例13
化合物237の合成
段階1. 6-ブロモ-5-ニトロ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン(14.2)
6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン14.1(2.5g、7.83mmol)を濃H2SO4(50mL)に溶解し、90%硝酸(2mL)を0℃で滴下した。添加後、混合物を0℃で10分間と、室温で1時間撹拌した。混合物を氷水(300mL)中に加え、CH2Cl2-MeOH(8:1)(100mL×5)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(100mL×2)、水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、14.2を得た(2.33g、82%)。
生成物をそれ以上精製せずに次の段階の反応で用いた。
化合物237の合成
段階1. 6-ブロモ-5-ニトロ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン(14.2)
6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン14.1(2.5g、7.83mmol)を濃H2SO4(50mL)に溶解し、90%硝酸(2mL)を0℃で滴下した。添加後、混合物を0℃で10分間と、室温で1時間撹拌した。混合物を氷水(300mL)中に加え、CH2Cl2-MeOH(8:1)(100mL×5)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(100mL×2)、水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、14.2を得た(2.33g、82%)。
生成物をそれ以上精製せずに次の段階の反応で用いた。
段階2. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-5-ニトロ-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(14.4)
MeOH中の化合物14.2(0.25g、0.685mmol)、3-シクロヘキシル-2-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル14.3(0.253g、0.685mmol)およびPd(PPh3)4(63mg、0.0548mmol)の混合物をNaHCO3飽和水溶液(2.25mL)存在下、150℃、アルゴン雰囲気下、およびマイクロ波照射下で10分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィによりCH2Cl2-MeOH(28:1)で溶出して精製し、14.4(0.28g、76%)を得た。MS (M+H+): 541.2.
MeOH中の化合物14.2(0.25g、0.685mmol)、3-シクロヘキシル-2-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル14.3(0.253g、0.685mmol)およびPd(PPh3)4(63mg、0.0548mmol)の混合物をNaHCO3飽和水溶液(2.25mL)存在下、150℃、アルゴン雰囲気下、およびマイクロ波照射下で10分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィによりCH2Cl2-MeOH(28:1)で溶出して精製し、14.4(0.28g、76%)を得た。MS (M+H+): 541.2.
段階3. 2-[5-アミノ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(14.5)
化合物14.4(0.28g)をMeOH-EtOAc(1:2)(15mL)に溶解し、10%Pd/C(0.1g)と共に40psiのH2雰囲気下、室温で2時間振盪した。セライトを通してろ過した後、ろ液を蒸発させて14.5を定量的収率で得た。MS (M+H+): 511.2.
化合物14.4(0.28g)をMeOH-EtOAc(1:2)(15mL)に溶解し、10%Pd/C(0.1g)と共に40psiのH2雰囲気下、室温で2時間振盪した。セライトを通してろ過した後、ろ液を蒸発させて14.5を定量的収率で得た。MS (M+H+): 511.2.
段階4. 2-[5-(2-クロロ-アセチルアミノ)-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(14.6)
無水THF(15mL)中の14.5(0.264g、0.517mmol)およびAcONa(46.7mg、0.568mmol)の混合物に、AcOH(32.6μL、0.568mmol)存在下、塩化クロロアセチル(45.3μL、0.568mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(50mL)を加え、混合物をEtOAc(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)および水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、化合物14.6を得た(0.293g、97%)。MS (M+H+): 587.2. この化合物をそれ以上精製せずに次の段階の反応で用いた。
無水THF(15mL)中の14.5(0.264g、0.517mmol)およびAcONa(46.7mg、0.568mmol)の混合物に、AcOH(32.6μL、0.568mmol)存在下、塩化クロロアセチル(45.3μL、0.568mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(50mL)を加え、混合物をEtOAc(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)および水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、化合物14.6を得た(0.293g、97%)。MS (M+H+): 587.2. この化合物をそれ以上精製せずに次の段階の反応で用いた。
段階5. 化合物14.7の合成
無水DMF(5mL)中の14.6(0.293g、0.499mmol)の溶液にNaH(26.3mg、1.1mmol)を0℃、アルゴン雰囲気下で加えた。混合物を0℃で20分間と、室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を氷水(50mL)に加えた。沈澱を遠心沈降により回収し、水で洗浄し、乾燥して、化合物14.7(0.275g、99%)を得た。MS (M+H+): 551.2.
無水DMF(5mL)中の14.6(0.293g、0.499mmol)の溶液にNaH(26.3mg、1.1mmol)を0℃、アルゴン雰囲気下で加えた。混合物を0℃で20分間と、室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を氷水(50mL)に加えた。沈澱を遠心沈降により回収し、水で洗浄し、乾燥して、化合物14.7(0.275g、99%)を得た。MS (M+H+): 551.2.
段階6. 化合物237の合成
化合物14.7(48mg)をMeOH-THF(1:1)(1.5mL)に溶解し、2M LiOH(0.5mL)を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を2N HClでpH7に中和した。溶媒を蒸発させた後、残渣を逆相HPLCで精製して、化合物237(26mg、56%)を得た。
化合物14.7(48mg)をMeOH-THF(1:1)(1.5mL)に溶解し、2M LiOH(0.5mL)を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を2N HClでpH7に中和した。溶媒を蒸発させた後、残渣を逆相HPLCで精製して、化合物237(26mg、56%)を得た。
生物学的実施例
生物学的実施例1. 抗C型肝炎活性
化合物は、HCVポリメラーゼを阻害することにより、複製周期において必要な他の酵素を阻害することにより、または他の経路により、抗C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するためにいくつかのアッセイが発表されている。培養中のHCVウイルスの全増加を評価する一般法がMilesらの米国特許第5,738,985号に開示された。インビトロアッセイはFerrari et al. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999;Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999;Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999;およびYamashita et al., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998に報告されている。
生物学的実施例1. 抗C型肝炎活性
化合物は、HCVポリメラーゼを阻害することにより、複製周期において必要な他の酵素を阻害することにより、または他の経路により、抗C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するためにいくつかのアッセイが発表されている。培養中のHCVウイルスの全増加を評価する一般法がMilesらの米国特許第5,738,985号に開示された。インビトロアッセイはFerrari et al. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999;Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999;Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999;およびYamashita et al., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998に報告されている。
Emory Universityによる、C. Hagedorn and A. Reinoldusを発明者として記載している、1996年9月27日提出の国際公開公報第97/12033号は、1995年9月提出の米国特許仮出願第60/004,383号に対する優先権を主張しており、本明細書に記載の化合物の活性を評価するために用いることができるHCVポリメラーゼアッセイを記載した。もう一つのHCVポリメラーゼアッセイはBartholomeusz, et al., Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1(Supp 4) 18-24によって報告されている。
HCV薬物からキナーゼ活性の低下を調べる評価法が、Katzeらの米国特許第6,030,785号、Delvecchioの米国特許第6,228,576号、およびJubinらの米国特許第5,759,795号に開示された。提唱されるHCV薬物のプロテアーゼ阻害活性を調べる評価法は、Suらの米国特許第5,861,267号、De Francescoらの米国特許第5,739,002号、およびHoughtonらの米国特許第5,597,691号に開示された。
生物学的実施例2. レプリコンアッセイ
HCV RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害について化合物をスクリーニングするために細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)を用いた。ET細胞株に、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET、すなわちホタルルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質と、細胞培養適応的突然変異(E1202G;T1280I;K1846T)を含むEMCV-IRES駆動性NS3-5Bポリタンパク質とを含むレプリコンを有するRNA転写物を安定に形質移入した(Krieger at al, 2001および未発表)。ET細胞を、10%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1×可欠アミノ酸、および250μg/mL G418(「ジェネティシン」)を補足したDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)中で培養した。試薬はすべてLife Technologies(Bethesda, MD)から入手可能である。細胞を96穴プレートに0.5〜1.0×104細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベートした後、試験化合物を加えた。化合物を細胞に加えて最終濃度0.1nMから50μMおよび最終DMSO(ジメチルスルホキシド)濃度0.5%とした。ルシフェラーゼ活性を、48〜72時間後に溶解緩衝液および基質(カタログ番号Glo-lysis buffer E2661およびBright-Glo luciferase system E2620 Promega, Madison, WI)を加えて測定した。細胞はアッセイ中にコンフルエントすぎてはならない。複製の阻害パーセントデータを無化合物対照に対してプロットする。同じ条件下で、化合物の細胞毒性を、細胞増殖試薬、WST-1(Roche, Germany)を用いて評価した。抗ウイルス活性を示すが、著しい細胞毒性のない化合物を選択し、EC50およびTC50、すなわち最大阻害の50%が観察される有効濃度および毒性濃度をもとめた。これらの評価のために、各化合物について10点の2倍連続希釈を用い、これは1000倍の濃度範囲にわたる。EC50および同様にTC50値を、各濃度の阻害%を下記の式にあてはめることにより計算した:
阻害%=100%/[(EC50/[I])b+1]
式中、bはヒル係数である。
HCV RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害について化合物をスクリーニングするために細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)を用いた。ET細胞株に、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET、すなわちホタルルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質と、細胞培養適応的突然変異(E1202G;T1280I;K1846T)を含むEMCV-IRES駆動性NS3-5Bポリタンパク質とを含むレプリコンを有するRNA転写物を安定に形質移入した(Krieger at al, 2001および未発表)。ET細胞を、10%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1×可欠アミノ酸、および250μg/mL G418(「ジェネティシン」)を補足したDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)中で培養した。試薬はすべてLife Technologies(Bethesda, MD)から入手可能である。細胞を96穴プレートに0.5〜1.0×104細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベートした後、試験化合物を加えた。化合物を細胞に加えて最終濃度0.1nMから50μMおよび最終DMSO(ジメチルスルホキシド)濃度0.5%とした。ルシフェラーゼ活性を、48〜72時間後に溶解緩衝液および基質(カタログ番号Glo-lysis buffer E2661およびBright-Glo luciferase system E2620 Promega, Madison, WI)を加えて測定した。細胞はアッセイ中にコンフルエントすぎてはならない。複製の阻害パーセントデータを無化合物対照に対してプロットする。同じ条件下で、化合物の細胞毒性を、細胞増殖試薬、WST-1(Roche, Germany)を用いて評価した。抗ウイルス活性を示すが、著しい細胞毒性のない化合物を選択し、EC50およびTC50、すなわち最大阻害の50%が観察される有効濃度および毒性濃度をもとめた。これらの評価のために、各化合物について10点の2倍連続希釈を用い、これは1000倍の濃度範囲にわたる。EC50および同様にTC50値を、各濃度の阻害%を下記の式にあてはめることにより計算した:
阻害%=100%/[(EC50/[I])b+1]
式中、bはヒル係数である。
いくつかの局面において、式(A)の化合物は、実施例2のアッセイに従って試験した場合に、50μM以下のEC50を有することになる。他の局面において、EC50は10μM以下である。さらに他の局面において、EC50は5μM以下である。
生物学的実施例3. 組換えHCV-NS5bのクローニングおよび発現
NS5bタンパク質のコード配列を、Lohmann, V., et al (1999) Science 285, 110-113に記載のとおり、国際公開公報第2005/012288号の266ページに示されているプライマーを用いて、pFKI389luc/NS3-3'/ETからPCRによりクローニングした。
NS5bタンパク質のコード配列を、Lohmann, V., et al (1999) Science 285, 110-113に記載のとおり、国際公開公報第2005/012288号の266ページに示されているプライマーを用いて、pFKI389luc/NS3-3'/ETからPCRによりクローニングした。
クローニングした断片はC末端21アミノ酸残基を欠失している。クローニング断片を、タンパク質のカルボキシ末端にエピトープタグ(His)6を提供するIPTG誘導性(イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド)発現プラスミドに挿入した。
組換え酵素をXL-1細胞中で発現させ、発現誘導後、タンパク質をニッケル-NTA(ニトリロ三酢酸)カラムでのアフィニティクロマトグラフィを用いて精製する。保存条件は-20℃で10mM Tris-HCl pH7.5、50mM NaCl、0.1mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、1mM DTT(ジチオスレイトール)、20%グリセロールである。
生物学的実施例4. HCV-NS5b酵素アッセイ
放射性標識したUTPのRNA生成物への取り込みを、HCVゲノムの一部を含む、ビオチン化ヘテロポリマー鋳型を用いて測定することにより、ポリメラーゼ活性をアッセイした。典型的には、アッセイ混合物(50μL)は10mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1単位/μL RNAsin、1mM DTT、各10μMの[3H]-UTP(ウリジン三リン酸)を含むNTP(ヌクレオシド三リン酸)、および10ng/μLヘテロポリマー鋳型を含む。試験化合物を最初100%DMSOに溶解し、5%DMSOを含む水性緩衝液中でさらに希釈した。典型的には、化合物を1nMから100μMの間の濃度で試験した。反応を酵素の添加により開始し、37℃で2時間続けた。反応を100mM EDTA 8μLで停止し、反応混合物(30μL)をストレプトアビジンコーティングしたシンチレーション近接マイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、4℃で終夜インキュベートした。放射能の取り込みをシンチレーション計数で定量した。
放射性標識したUTPのRNA生成物への取り込みを、HCVゲノムの一部を含む、ビオチン化ヘテロポリマー鋳型を用いて測定することにより、ポリメラーゼ活性をアッセイした。典型的には、アッセイ混合物(50μL)は10mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1単位/μL RNAsin、1mM DTT、各10μMの[3H]-UTP(ウリジン三リン酸)を含むNTP(ヌクレオシド三リン酸)、および10ng/μLヘテロポリマー鋳型を含む。試験化合物を最初100%DMSOに溶解し、5%DMSOを含む水性緩衝液中でさらに希釈した。典型的には、化合物を1nMから100μMの間の濃度で試験した。反応を酵素の添加により開始し、37℃で2時間続けた。反応を100mM EDTA 8μLで停止し、反応混合物(30μL)をストレプトアビジンコーティングしたシンチレーション近接マイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、4℃で終夜インキュベートした。放射能の取り込みをシンチレーション計数で定量した。
製剤実施例
下記は式(A)の化合物を含む代表的な薬学的製剤である。
下記は式(A)の化合物を含む代表的な薬学的製剤である。
Claims (54)
- 式(A)の化合物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩:
式中、
環Hおよび環Iは独立に、置換されていてもよい6員アリール、または、NもしくはNHもしくはN-オキシドもしくはOもしくはSからなる群より独立に選択される1もしくは2もしくは3個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;
Tは、C1〜C5アルキレンであり、1または2つの-CH2-基は-NRc-、-S-、または-O-で置換されてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく、ただしTは-O-O-、-S-O-、または-S-S-基を含まず;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
Raは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。 - 式(I)もしくは(II)を有する請求項1記載の化合物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩:
式中、
Yは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
JおよびKは、JおよびKが両方ともCXであることはないとの条件で、N、NH、CX、およびN-オキシドからなる群より独立に選択され;
W1、W2、W3、W4、W5、およびW6は、J、K、およびW1〜W6のうち1つ以下がN-オキシドであるとの条件ならびにW4またはW5の一方がC-Yであるとの条件で、N、N-オキシド、またはCXからなる群より独立に選択され;
Xはそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より独立に選択され;
TはC1〜C5アルキレンであり、1または2つの-CH2-基は-NRc-、-S-、または-O-で置換されてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく、ただしTは-O-O-、-S-O-、または-S-S-基を含まず;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
RaおよびRcは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。 - Tが-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2NRcCH2-、および-CH2CH2NRcCH2-からなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
- JがCHである、請求項2記載の化合物。
- JがNである、請求項2記載の化合物。
- 式(III)もしくは(IV)を有する請求項1記載の化合物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩:
式中、
Yは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
JおよびKは、JおよびKが両方ともCXであることはないとの条件で、N、NH、CX、およびN-オキシドからなる群より独立に選択され;
LがCである場合、PはNHであり;
LがNである場合、PはNまたはCXであり、かつW7はCHまたはCH2であり;
W3、W4、W5、およびW6は、J、K、およびW3〜W6のうち1つ以下がN-オキシドであるとの条件ならびにW4またはW5の一方がC-Yであるとの条件で、N、N-オキシド、またはCXからなる群より独立に選択され;
mは0、1、または2であり;
----なる線は、W7がNもしくはCH2である場合は一重結合を表し、またはW7がCHである場合は二重結合を表し;
W7はCH、CH2、およびNRcからなる群より選択され;
Xはそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より独立に選択され;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
DもしくはEの一方はC-Raであり、DもしくはEの他方はSであるか;またはZ、D、Eおよびそれらが結合している原子が一緒になって残りの分子と共に下記の縮合6員環を形成するように、DはCHであり、かつEは-CH=CH-であり、
RaおよびRcは水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立に選択され;
Rbはハロ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシ、および=Oからなる群より選択され;
nは0、1、または2であり;かつ
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR8R9、式中X4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR8およびR9は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環基を形成する;
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4、式中X3は=O、=NR24、および=Sから選択され、R24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、R21、R22およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒に結合して、置換されていてもよい複素環基を形成する;
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1、式中X2は=O、=S、および=NR11から選択され、R11は水素またはアルキルであり、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R8およびR9は前述の定義のとおりであり;
R2およびR2'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義のとおりのR2およびR2'は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R2もしくはR2'の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R7およびそれに結合している酸素原子もしくはR8およびそれに結合している窒素原子のいずれかに結合して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R3は水素およびアルキルから選択されるか、または、R2およびR2'が一緒になって環を形成しない場合ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8が結合して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R3はそれに結合している窒素原子と一緒に、R2およびR2'の一方と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい;
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27、式中X2およびR3は上で定義されており、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26は、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する;および
(f)(a)〜(e)において定義したものではない、カルボン酸同配体。 - PがCHである、請求項13記載の化合物。
- Zがカルボキシ、カルボキシエステル、カルボン酸同配体、-C(O)NR8R9、または-C(O)NHS(O)2R4であり、R8およびR9は請求項1において定義したとおりであり、かつR4はアルキルまたはアリールである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- Zがカルボキシ、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル、6-(β-D-グルクロン酸)エステル、1H-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、N-2-シアノ-エチルアミド、N-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミド、メチルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニルアミノ、またはフェニルスルホニルアミノカルボニルである、請求項15記載の化合物。
- Zがカルボキシである、請求項16記載の化合物。
- Qがシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- Qがシクロヘキシルまたは置換シクロヘキシルである、請求項19記載の化合物。
- Qが2-フルオロシクロヘキシルである、請求項20記載の化合物。
- Yが以下からなる群より選択される、請求項2から14のいずれか一項記載の化合物:置換ビフェニル;置換フェニル;フェニル環に縮合してもよく、かつNまたはOまたはSからなる群より独立に選択される1または2または3個のヘテロ原子を有してもよい、置換6員ヘテロアリール環であって、ヘテロ原子NまたはSは酸化されていてもよい、置換6員ヘテロアリール環;および、フェニル環に縮合してもよく、かつNまたはOまたはSからなる群より独立に選択される1または2または3個のヘテロ原子を有してもよい、置換5員ヘテロアリール環であって、ヘテロ原子NまたはSは酸化されていてもよい、置換5員ヘテロアリール環。
- Yが、4'-クロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、ビフェン-2-イル、ビフェン-4-イル、4-アミノ-4'-クロロビフェン-2-イル、4'-アミノメチル-4-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-フルオロビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-ニトロビフェン-2-イル、4-(カルバモイルメチル-カルバモイル)ビフェン-2-イル、4-(カルバモイルメチルカルバモイル)-4'-クロロビフェン-2-イル、4-カルボキシ-4'-クロロビフェン-2-イル、3-カルボキシ-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルボキシ-4'-メトキシビフェン-2-イル、4'-カルボキシ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4-カルボキシメトキシビフェン-2-イル、4-カルボキシメトキシ-4'-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(ジメチルアミノエチルカルバモイルビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-エトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、3'-クロロ-4'-フルオロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-フルオロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-ヒドロキシビフェン-2-イル、3'-クロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-メチルカルバモイルビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-ニトロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ビフェン-2-イル、4'-シアノ-4-メトキシビフェン-2-イル、3',4'-ジクロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4,4'-ジメトキシビフェン-2-イル、3',4'-ジメトキシ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4'-ジメチルアミノ-4-メトキシビフェン-2-イル、4-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)ビフェン-2-イル、4'-エトキシ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-フルオロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4-ヒドロキシビフェン-2-イル、4-メトキシビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-ヒドロキシビフェン-2-イル、4-(2-メトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-メチルビフェン-2-イル、4-メトキシ-3'-ニトロビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-ニトロビフェン-2-イル、4-メチルカルバモイルビフェン-2-イル、3'-メチル-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-ニトロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェン-2-イル、4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ビフェン-2-イル、および4'-トリフルオロメチル-4-メトキシビフェン-2-イルからなる群より選択される、請求項22記載の化合物。
- 置換フェニルが、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項22記載の化合物。
- Yが、置換キノリル、置換ベンゾフリル、置換チアゾリル、置換フリル、置換チエニル、置換ピリジニル、置換ピラジニル、置換オキサゾリル、置換イソキサゾリル、置換ピロリル、置換イミダゾリル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イソチアゾリル、置換1,2,3-オキサジアゾリル、置換1,2,3-トリアゾリル、置換1,3,4-チアジアゾリル、置換ピリミジニル、置換1,3,5-トリアジニル、置換インドリジニル、置換インドリル、置換イソインドリル、置換インダゾリル、置換ベンゾチエニル、置換ベンズチアゾリル、置換プリニル、置換キノリジニル、置換キノリニル、置換イソキノリニル、置換シンノリニル、置換フタラジニル、置換キナゾリニル、置換キノキサリニル、置換1,8-ナフチリジニル、および置換プテリジニルからなる群より選択される、請求項22記載の化合物。
- Yが、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項25記載の化合物。
- Yが2,4-ジメチルチアゾール-5-イルである、請求項26記載の化合物。
- nが1であり、かつRbがオキソである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- nが2であり、かつRbがどちらもヒドロキシである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- Rbが-C(O)NR12R13であり、R12およびR13は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、-(CH2)0-3R16、および-NR17R18から独立に選択されるか、または、R12およびR13が両方とも水素であることはないとの条件で、R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子は置換もしくは非置換の複素環を形成し;R16はアリール、ヘテロアリール、または複素環であり;かつR17およびR18は独立に水素もしくはアルキルであるか、またはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に結合して4〜7個の環原子をもつ複素環を形成する、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R12およびR13が一緒になってモルホリノ環を形成する、請求項30記載の化合物。
- Tが-CH2CH=CH-である、請求項2記載の化合物。
- Tが-CH2CH2CH2-である、請求項2記載の化合物。
- mが2である、請求項4記載の化合物。
- mが1である、請求項4記載の化合物。
- W7がOである、請求項4記載の化合物。
- W7がNRcである、請求項4記載の化合物。
- Rcが水素である、請求項1記載の化合物。
- Rcがヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルで置換されているアルキルである、請求項1記載の化合物。
- Rcが-C(O)O(アルキル)である、請求項1記載の化合物。
- Rcが-CH2C(O)NR12R13であり、式中R12およびR13は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、-(CH2)0-3R16、および-NR17R18から独立に選択されるか、または、R12およびR13が両方とも水素であることはないとの条件で、R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子は置換もしくは非置換の複素環を形成し;R16はアリール、ヘテロアリール、または複素環であり;かつR17およびR18は独立に水素もしくはアルキルであるか、またはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に結合して4〜7個の環原子をもつ複素環を形成する、請求項1記載の化合物。
- R12またはR13の少なくとも一方がアルキル、置換アルキル、またはヘテロアリールである、請求項41記載の化合物。
- R12またはR13の少なくとも一方がメチル、カルボキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-モルホリン-4-イルエチル、またはテトラゾイル-5-イルである、請求項41記載の化合物。
- R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子が置換または非置換の複素環を形成する、請求項41記載の化合物。
- R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子が置換もしくは非置換のモルホリノ環、置換もしくは非置換のピペリジニル環、または置換もしくは非置換のピロリジニル環を形成する、請求項41記載の化合物。
- 置換または非置換のモルホリノ環、ピペリジニル環、またはピロリジニル環が、モルホリノ、4-ピロリジン-1-イル-ピペリジニル、ピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-カルボキシピペリジニル、4-ジメチルアミノピペリジニル、4-ジエチルアミノピペリジニル、2-メチルピロリジニル、4-モルホリン-4-イル-ピペリジニル、3,5-ジメチル-モルホリン-4-イル、4-メチルピペリジニルからなる群より選択される、請求項45記載の化合物。
- R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子が、N,N-ジメチルアミノ、N-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、プロパ-2-イン-1-イルアミノ、2-(モルホリノ)エタ-1-イルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N-ベンジルアミノ、N-(4-メチルスルホニル-ベンジル)アミノ、トリプトファニル、チロシン、N-1-カルボキシプロパ-1-イルアミノ、N-(2-カルボキシエタ-1-イル)-アミノ、N-(4-カルボキシベンジル)-アミノ、N-[3-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピロリジン-3-イル]アミノ、N-[4-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピペリジン-4-イル]アミノ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エタ-1-イルアミノ、(1-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル)アミノ、1-メチル-1-[N-(1-メチル-2-カルボキシ-1H-インドール-5-イル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ、N-(1-メチルピロリジン-3-イル-エチル)-アミノ、1-メチル-1-[N-(4-(アクリル酸)フェニル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ、1-メチル-1-[N-(4-(2-カルボキシ-フラン-5-イル)フェニル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ、1-メチル-1-[N-(4-(4-カルボキシ-チアゾール-2-イル)フェニル)アミノカルボニル]エタ-1-イルアミノ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタ-1-イルアミノ、(1-メチルピロリジン-3-イル)メチルアミノ、N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ、(1-ピペリジン-1-イルシクロペンチル)メチルアミノ、1-(アセチル)-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ、(2-(N,N-ジメチルアミノ)-カルボニル)メチルアミノ、N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)メチルアミノ、N-メチル-N-シクロヘキシル-アミノ、N-メチル-N-カルボキシメチル-アミノ、N-メチル-N-ベンジル-アミノ、N-メチル-N-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-アミノ、N-メチル-N-フェニル-アミノ、N-メチル-N-イソプロピル-アミノ、N-メチル-N-(N'-メチルピペリジン-4-イル)アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピラジン-2-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ、N-メチル-N-[2-(ヒドロキシ)エタ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)エタ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エタ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イル)エタ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(ピリジン-4-イル)エタ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-(1-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル)-アミノ、N-メチル-N-[3-(N',N'-ジメチルアミノ)プロパ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-(1-カルボキシ-2-メチルプロパ-1-イル)-アミノ、N-エチル-N-プロピル-アミノ、N-エチル-N-[2-(メトキシ)エタ-1-イル]アミノ、N-エチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エタ-1-イル]アミノ、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-イル、5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル-2-イル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、ピペリジニル、4-カルボキシ-ピペリジニル、3-カルボキシピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-(2-ヒドロキシエタ-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、3-(N,N-ジメチルアミノ)-メチルピペリジン-1-イル、2-(2-(N,N-ジメチルアミノ)-エタ-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-ピロリジニル-ピペリジニル、3-ピロリジニル-ピペリジニル、4-(N,N-ジエチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、4-(アゼチジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(ピペリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(2-(N,N-ジメチルアミノ)-メチル)モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、モルホリノ、ピロリジニル、2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル、2-(カルボキシ)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、2-カルボキサミド-ピロリジン-1-イル、2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル、3-(N',N'-ジメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル、3-(N',N'-ジエチルアミノ)-ピロリジン-1-イル、3-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-1-イル、2-ピイジン-4-イルピロリジン-1-イ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジニル、4-(カルボキシメチル)-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエタ-1-イル)ピペラジン-1-イル、4-(イソプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエタ-1-イル)ピペラジン-1-イル、4-(エチル)ピペラジン-1-イル、4-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-ピペラジン-1-イル、および4-(6-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イルから選択される基を形成する、請求項41記載の化合物。
- 表1から選択される請求項1記載の化合物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 薬学的に許容される担体および治療的有効量の請求項1〜14または48のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 少なくとも部分的にはフラビウイルス(Flaviviridae)科のウイルスによって媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための医薬を調製するための、請求項1〜14または48のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 少なくとも部分的にはフラビウイルス科のウイルスによって媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、該哺乳動物に請求項49記載の組成物を投与する段階を含む方法。
- ウイルス感染症がC型肝炎ウイルスによって媒介される、請求項51記載の方法。
- C型肝炎ウイルスに対して活性な一種類または複数種類の薬剤の治療的有効量と組み合わせた、請求項51記載の方法。
- C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤が、HCVプロテアーゼの、HCVポリメラーゼの、HCVヘリカーゼの、HCV NS4Bタンパク質の、HCV侵入の、HCV構築の、HCV放出の、HCV NS5Aタンパク質の、またはイノシン5'一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項53記載の方法。
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